FI71137C - Foerfarande foer framstaellning av nya cardiovasculaert aktiva1-(2-propynyloxi)-2-amino-3-propanoleterderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya cardiovasculaert aktiva1-(2-propynyloxi)-2-amino-3-propanoleterderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71137C FI71137C FI803996A FI803996A FI71137C FI 71137 C FI71137 C FI 71137C FI 803996 A FI803996 A FI 803996A FI 803996 A FI803996 A FI 803996A FI 71137 C FI71137 C FI 71137C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- lower alkyl
- compounds
- phenyl
- propynyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1 71137
Menetelmä uusien, kardiovaskulaarisesti aktiivisten 1-(2-propynyylioksi)-2~amino-3-propanolieetterijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, kardiovaskulaa-
riaktiivisten 1-(2-propynyylioksi)-2-anino-3-propanolieetteri johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R1^ ^ c - r3 10 (I) R ' 0 - CH_ - CH - CH_ - 0 - R,
/ L· | C. O
/N\ R4 Rs jossa R^ ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta, alempaa 15 alkyyliä tai fenyyliä tai R^ ja R^ merkitsevät yhdessä hiili-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, sykloalkyyliä, jossa on 3-7 hiiliatomia; R^ on vety, alempi alkyyli tai fenyy-li; R^ ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia, ja merkitsevät kumpikin alempaa alkyyliä, tai R^ ja R^ merkitsevät yhdessä 20 typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklis-tä aminoryhmää, kuten pyrrolidinyyli- tai morfolinoryhmää, ja Rg on alempi alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai 1-etynyyli-sykloheksyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
25 Alemmalla alkyylillä R^:n, R2:n, R^rn R^:n, R^-rn ja
Rg:n määritelmässä tarkoitetaan alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, iso-propyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä, heksyyliä.
30 Sykloalkyyli R^:n ja R£:n määritelmässä on edullisesti sykloheksyyli tai sykloheptyyli.
Heterosyklisellä aminoryhmällä, käytettynä R4:n ja RgSn määritelmässä tarkoitetaan 5- tai 6-jäsenistä, typen sisältävää rengasta, joka voi vapaavalintaisesti sisältää 35 yhden lisä-heteroatomin, kuten pyrrolidinyyli- tai morfoli- 71137 noryhmää. Pyrrolidinyyliryhmä on edullisena pidetty ryhmä.
ja merkitsevät edullisesti metyyliä, fenyyliä tai sykloheksyyliä.
R^ on edullisesti vety, metyyli tai fenyyli. R^ on edul-5 lisesti isobutyyli.
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat esimerkissä 5 esitetyn taulukon B yhdisteet 1 ja 6.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on epäsymmetrinen hiiliatomi silloin kun R^ ja R2:t ovat erilaisia. Tällaisessa 10 tapauksessa sekä kaavan I mukaisen yhdisteen rasemaaninen seos että sen erilliset optiset enantiomeerit kuuluvat keksinnön yhdisteisiin. Optisia enantiomeerejä voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla hajoittamalla raseeminen seos tai käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita.
15 Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää sydämen toimintahäiriöiden hoidossa, erityisesti ihmisellä.
Tunnetaan lukuisia aryylioksi-amino-propanoleja, jotka ovat peräisin 1-isopropyyliamino-3-(1-naftyylioksi)-2-propa-20 noli-(propanoli)-rakenteesta, yhdiste, joka on tunnettu β-salpaavista ominaisuuksistaan. Tämän rakenteen modifikaatiot tarkoittavat joko naftyyliradikaalia (toisen tyydyttämättömän ryhmän substituutiolla ja/tai liittämisellä) tai amino-propanoliketjua itseään (eetteröinnillä ja/tai isomerisoin-25 nilla).
Määrätyissä tapauksissa saadut yhdisteet säilyttävät /3-salpaavan aktiviteetin; näin on laita esimerkiksi 2,3-cis-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-tert.-butyyli-amino-propoksi)-2,3-naftaleeni-diolin (DE-patenttijulkaisu 30 2 258 995) tapauksessa.
Toisissa tapauksissa ei odotettua /“-salpaavaa aktiviteettia voida osoittaa, ja yhdisteet vaikuttavat keskushermosto-systeemiin; tätä esiintyy esimerkiksi 2-isopropyy-liamino-3-(1-naftyylioksi)-1-propanolin, propanololin asema-35 isomeerin tapauksessa £r. Med. Chem. 13 (1970) 398J.
3 71137
Yhdisteillä, joiden yleinen rakenne vastaa aikaisemmin mainitun yhdisteen eettereitä, ei myöskään ole fi-salpaavia ominaisuuksia, mutta ne vaikuttavat keskushermosto-systeemin (US-patenttijulkaisu 4 060 613).
5 Vastakohtana tälle, on nyt havaittu, että yhdisteillä, joiden yleisen rakenteen voidaan katsoa muistuttavan niiden yhdisteiden rakennetta, joita kuvattiin US-patenttijulkaisussa 4 060 613, mutta joissa amino-propaaniketju ei ole enää substituoitu aryylioksiryhmällä on mielenkiintoisia 10 /^-saplaavia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle näiden kaava I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
R c.^C-*3 C (II)
Rj OH
jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
20 4\ N - CH - CH - CH, - OR, (III) '/ 2 I db
R5 X
tai sen suolan kanssa, 25 jolloin R^, R,. ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja X on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni tai sulfonyylioksiryh-mä.
Edullisesti reaktio suoritetaan faasinsiirtokatalyysiä käyttäen vahvan emäksen, kuten natriumhydroksidin läsnäollessa, 30 jolloin X on halogeeni, edullisesti kloori.
Tämä reaktio, joka on saatu aikaan immonium ionin avulla, johtaa amino-funktion -NR^R,. uudelleenjärjestelyyn.
Tässä synteesissä käytetty halogenoitu kaavan III mukainen johdannainen voidaan valmistaa esimerkiksi US-patent-35 tijulkaisussa 3 663 566 esitetyillä menetelmillä.
4 711 37
Edullisena pidetty reaktio suoritetaan lisäämällä pieni määrä halogenoitua kaavan III mukaista johdannaista liuokseen, joka koostuu sopivasta asetyleenisidoksellisesta alkoholista, ekvivalenttisesta määrästä tai pienestä ylimäärästä 5 emästä, edullisesti natriumhydroksidista ja faasinsiirtokata-lysaattorista, kuten bentsyylitrietyyliammoniumkloridista. Tarpeen vaatiessa, reaktioväliaineen ollessa liian viskoosia, lisätään liuotinta, kuten bentseeniä tai metyleenikloridia ennen palautusjäähdytyskuumentamista. Saatu yhdiste uutetaan 10 sitten tavanomaisella tavalla, esim. eetterin avulla.
Halogenoitu kaavan III mukainen halogenoitu johdannainen voidaan korvata vastaavalla sulfonaatilla, joka on valmistettu tavanomaisella tavalla aminoalkoholista N(R4R5)-CH2-CH(OH)-CH2OR6 ja sulfonyylihalogenidista, kuten 15 mesyylikloridista tai tosyylikloridista. Tätä vaihtoehtoa käytetään edullisesti, jos Ritilä on toimintoja, joihin halo-genointiaineet, joita on käytetty halogenoidun kaavan III mukaisen johdannaisen aikaansaamiseen, vaikuttavat alentavasti.
20 Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden kardiovaskulaari- aktiviteetti osoitettiin koiralla seuraavan menetelmän mukaisesti.
Eläin nukutettiin kloraloosilla ja rekisteröitiin: - valtimotiheys reisivaltimosta koettimella, joka oli 25 liitetty Bellet and Howel-paine-kennoon, - sydämen supistustiheys (supistuskykyinen voima) ve-nymäanturilla, joka on kiinnitetty neljällä ompeleella sydämen suurelle akselille vasemman kammion ulkokalvoon, sen jälkeen kun on suoritettu rintaontelon avaus viidennestä 30 vasemmanpuoleisesta kylkivälistä.
/^-sympatolyyttistä reaktiviteettia testattiin myös rekisteröimällä takykardian (sydämen tiheälyöntisyyden), joka saatiin aikaan injisoimalla isoprenaliinia (0,5 g/kg intravenöösisti) ennen testattavan tuotteen antoa, ja sitten 35 5 minuuttia sen annon jälkeen, sekä sitten joka 15. minuut ti, estyminen.
5 71137
Taulukossa A ovat yhteenkoottuina mittaustulokset, jotka on saatu näillä eri parametreillä. Tulokset on ilmaistu prosentteina maksimipoikkeamista, jolloin vertailuun on käytetty arvoja, jotka on saatu ennen hoitoa. Kaikkia keksinnön 5 mukaisia yhdisteitä annettiin 5 mg/kg intravenöösisti, poikkeuksena kuitenkin yhdiste no. 3, jota annettiin 1 mg/kg intravenöösisti.
Taulukko A
10 Yhdiste Sydämen Valtimon Supistumisky- Takykardian »o · 1__lyöntitiheys paine__kyinen voima estyminen 1 -15 % -28,3 % +28 % -58,7 % 2 -28 % -36 % -45 % -18 % 3 -44 % -38 % -50 % -62 % 15 4 -19 % 0 -11 % -23 % j 6 -17,7 % -18,2 % +70,7 % -62,2 % ! 7 -19,7 % -15,7 % -34,7 % -59,7 % j 8 -11,5 % -25 % +53,3 % -53,5 % j 9 +18,3 % -34,2 S -11,5 % -30,8 % j 20 11 -20 % -18,6 % -14,5 % -18,8 % j I · 13 I -10,7 % -16,6 % -15,3 % -34,3 % 14 | 19,5 % +18,6 % +14 % -41,9 %
Yhdisteiden kemiallinen rakenne on esitetty taulukossa B, 25 esimerkkien yhteydessä.
Näillä uusilla yhdisteillä on osoitettu olevan vähäinen toksisuus, esimerkiksi yhdisteiden 6 ja 7 oraaliset LD,.,.- 5 u arvot hiirillä ovat suuremmat kuin 600 mg/kg.
Näiden ominaisuuksien johdosta voidaan keksinnön mu-30 kaisia yhdisteitä suositella käytettäviksi kardiovaskulaari-sina lääkeaineina erityisesti angina pectoriksen hoidossa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa enteraali-sesti tai parenteraalisesti, edullisesti päivättäisen annoksen ollessa 1-10 mg/kg ruumiin painoa kohden. Edulliset an-35 nokset ihmisillä ovat 100-600 mg päivää kohden.
6 71137
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sopivien apuaineiden kanssa sekoitettuina tiivistää kiinteiksi annosyksiköiksi kuten pillereiksi, tableteiksi, kalvotableteiksi tai ne voidaan valmistaa kapseleiksi. Niitä voidaan antaa myös injek-5 tiona tai oraalisina valmisteina nesteinä, suspensioina tai emulsioina.
Esimerkki 1 1-/1-(1-propynyyli)-sykloheksyylioksi7-2-(N-pyrroli-dinyyli)-3-lsobutoksipropaani 10 33 g 1-pyrrolidinyyli-2-kloori-3-isobutoksipropaania lisättiin vähitellen reaktoriin, joka sisälsi 41,4 g 1-propy-nyylisykloheksanolia, 30 g natriumhydroksidia liuotettuna sitä ennen 30 ml:aan vettä ja 3,1 g:aan bentsyylitrietyyli-ammoniumkloridia, hyvin sekoittaen. Kun lisäys oli päättynyt, 15 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut tuote uutettiin eetterillä. Eetterifaasi suodatettiin, dekantoitiin ja pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Sen jälkeen kun jäännös oli tislattu, saatiin 20 22 g otsikon tuotetta kirkkaan keltaisena nesteenä.
kpQ 5 = 130-135°C, np° = 1,483.
Esimerkki 2 1-(1-metyyli-1-fenyyli-2-propynyylloksi)-2-(N-pyrroli-dinyyli)-3-isobutoksi-propaani 25 Vastaavalla tavalla kuten edellisessä esimerkissä ku vattiin saatiin 6 g nestemäistä otsikon tuotetta kuumentamalla 5 tuntia palautusjäähdyttäen seosta, joka koostui 14,6 g:sta 2-fenyyli-3-butyn-2-olia, 10 g:sta natriumhydroksidia 10 mltssa vettä, 1,1 g:sta bentsyylitrietyyliammonium-30 kloridia ja 11 g:sta 1-pyrrolidinyyli-2-kloori-3-isobutoksi-propaania.
kpQ 5 = 143-145°C; n^° = 1,502.
Näin saatu nestemäinen emäs muutettiin hydrokloridi-suolaksi.
71137
Sulamispiste HCl-suola: 154°C.
Alkuaine-analyysi: C % H %_N %
Teoreettisesti 68,92 8,81 3,83 5 Havaittu 67,62 8,63 3,79
Esimerkki 3 1-(1-metyyli-1-fenyyli-2-propynyylloksi)-2-(N-pyrroll-dinyyli)-3-fenokslpropaani 27,5 g 1-pyrrolidinyyli-2-kloori-3-fenoksi-propaania 10 lisättiin vähitellen reaktoriin, joka sisälsi 29,2 g 2-fenyy-li-3-butyn-2-olia, 20 g natriumhydroksidia 20 ml:ssa vettä ja 2,27 g bentsyylitrietyyliamoniumia, hyvin sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä reaktioväline oli hyvin paksua ja siihen lisättiin 20 ml bentseeniä, minkä jälkeen kuumennettiin 5 15 tuntia palautusjäähdyttäen. Tuote uutettiin eetterillä, suodatettiin, pestiin ja kuivattiin kuten esimerkissä 1. Tislauksen jälkeen kerättiin 21 g otsikontuotetta, jonka kpQ = 19C°C ja taitekerroin n^ = 1,550.
Esimerkki 4 20 1-(1-metyyll-1-fenyyli-2-propynyylioksi)-2-(N-pyrroli- dinyyli)-3-(1-etynyylisykloheksyylioksi)-propaani
Aluksi mesylaatti valmistettiin lisäämällä tipoittain 23 ml mesyylikloridia 56 g:aan 1-(1-etynyylisykloheksyyli-oksi)-3-(N-pyrrolidinyyli)-propan-2-olia 135 ml:ssa pyridii-25 niä keskimääräisen reaktiolämpötilan ollessa 0°C:een ja -5°C:een välillä. Reaktion päätyttyä muodostunut mesylaatti uutettiin kloroformilla ja sitten eetterillä.
Puhdistamisen ja eetterin poistamisen jälkeen saatu lähtöainetta käytettiin seuraavaan reaktiovaiheeseen.
30 16 g 1-(1-etynyylisykloheksyylioksi)-3-(N-pyrrolidi nyyli) -propan-2-olin mesylaattia lisättiin tipoittain ympäristön lämpötilassa reaktoriin, joka sisälsi 10 g 2-fenyyli- 3-butyn-2-olia, 10 g natriumhydroksidia 10 ml:ssa vettä ja 1,1 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia. Lisäyksen päätyt-35 tyä, reaktioväliaine oli melko paksua; kuumennus palautus-jäähdyttäen suoritettiin sitten varoen, sekoittaen samalla 8 71137 kohtuullisesti. Kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 14 tuntia ja jäähdyttämisen jälkeen otsikon tuote uutettiin eetterillä, kuten esimerkissä 1. Tislauksen jälkeen kerättiin 20 24 g tuotetta, jonka taitekerroin nD oli 1,523.
5 Esimerkki 5 yhdisteet, joiden ominaisuudet on esitetty taulukossa B valmistettiin analogisesti esimerkissä 4 kuvatulla tavalla: 9 71137 I I-1—^—Ί— -^-----------------· ' I i ψ~\ in
U Y
nu %-vd oo m no n in <- m σ; ", Λ ncN in τ- ο·ι oooooocNCNoocTiLnJj
-03 r-m m m in 4J
1 ~ __. *, * *. ^ * ·* m 0’£ II τ- | τ- τ- r-
h II j II 11 II II n I....... " » I
-.-1 (— ffiOiOO O OO O O O O O O IH
' CL a S Q CX <N Q n D m Q CM Q CN Q nj a ™ Q m Q m Q nJ O OJ Q <n Ο £ W-PC W cjCC C CC CCCCCjC^ ------------------------1------1—-
pj CM <n| (N <n <N| <N IN
n —. m m; m m m1 mm
m KmKSCiKEC'ffiiaEK
O UECUUjUU UUU
id sc fPPl r'^i k ~ ‘m K j K k ! ec k π « g IOJ _ UK ~ u ! u u o u u af* B ! Kl if »" *" δ afl af s'1 =T af' af 7 5j^ V § vv vvjvvvvv ””in j i f 9 i" v? 7 ζ>ζ> d9?0999 OQ 1 μ-i fY-
^ pT te sc a; tc w Vkk [O |(Oj ffifoj x K
I ί r
m m EC EC
V u cm m m m m m ro| ^ « K E EC EG K I ® . mffi, υυυου ι V 'TmVi I I I I I 1 ^ 1 i ffi cn ml
UKK
.............................-Qpdp-b--- ^ ί g g" I ' ' ’ —------------------- » nj m τ- 0 ·Η ·Η ·Ή ·Η C X X *
X X XX
φ S-i Μ ^ >-ι 4J αι φ φ φ 03 τ— £ nj m S ^ m 6 U) Ε ι^ οο <τ> ο τ— cn m Η -Η ·Η ·Η -Η τ- τ- r- r- Ό 03 03 03 03 £ φ φ Φ Φ
Claims (5)
1. Menetelmä uusien» kardiovaskulaariaktiivisten 1 — (2— propynyylioksi)-2-amino-3-propanolieetteri johdannaisten val-5 mistamiseksi, joilla on kaavan I 1\ / 3 C r/ O - CH- - CH - CH„ - O - R, (I) 2 2 | 2 6 N 10 / \ R4 R5 jossa R^ ja R2 merkitsev^t toisistaan riippumatta, alempaa alkyyliä tai fenyyliä tai R^ ja R2 merkitsevät yhdessä hiili-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, sykloalkyyliä, jos-15 sa on 3-7 hiiliatomia; R^ on vety, alempi alkyyli tai fenyy-li; R^ ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia, ja merkitsevät kumpikin alempaa alkyyliä, tai R^ ja R,. merkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklis-tä aminoryhmää, kuten pyrrolidinyyli- tai morfolinoryhmää 20 ja Rg on alempi alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai 1-etynyyli-sykloheksyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II
25 R1\ / C= C “ R3 >c\ (II) r2 oh jossa R.j, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 30 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III N - CH0 - CH - CH- - OR, (III) / 2 I 2 6 IV X 35 tai sen suolan kanssa, 11 71137 jolloin R4/ Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä ja X on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni tai sulfonyylioksiryh-mä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 5. e t t u siitä, että valmistetaan 1-(1-metyyli-1-fenyyli-2-propynyylioksi)-2-(N-pyrrolidinyyli)-3-isobutoksipropaani.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-/Ί-(1-propynyyli)-syk-loheksyylioksi7-2-(N-pyrrolidinyyli)-3-isobutoksipropaani.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reaktio suoritetaan faasinsiirtokata-lyysiä käyttäen vahvan emäksen läsnäollessa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan III mukaista yhdis-15 tettä, jossa poistuva ryhmä X on kloori tai mesyylioksi. 12 71137
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7932008A FR2472567A1 (fr) | 1979-12-28 | 1979-12-28 | Ethers de 1- (2-propynyloxy)-2-amino-3-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR7932008 | 1979-12-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803996L FI803996L (fi) | 1981-06-29 |
| FI71137B FI71137B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71137C true FI71137C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=9233299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803996A FI71137C (fi) | 1979-12-28 | 1980-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya cardiovasculaert aktiva1-(2-propynyloxi)-2-amino-3-propanoleterderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4430332A (fi) |
| EP (1) | EP0031771B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56103140A (fi) |
| AT (1) | ATE2786T1 (fi) |
| AU (1) | AU531550B2 (fi) |
| CA (1) | CA1142926A (fi) |
| DE (1) | DE3062375D1 (fi) |
| DK (1) | DK155519C (fi) |
| ES (1) | ES498150A0 (fi) |
| FI (1) | FI71137C (fi) |
| FR (1) | FR2472567A1 (fi) |
| GR (1) | GR72514B (fi) |
| HU (1) | HU180644B (fi) |
| IE (1) | IE50639B1 (fi) |
| PT (1) | PT72244B (fi) |
| YU (1) | YU327980A (fi) |
| ZA (1) | ZA807711B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| JP2506564Y2 (ja) * | 1987-03-23 | 1996-08-14 | ソニー株式会社 | テ−ププレ−ヤ−におけるテ−プエンド検出機構 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795735A (fr) | 1972-03-06 | 1973-06-18 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire |
| FR2173869B1 (fi) | 1972-04-13 | 1975-12-26 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | |
| CA1085841A (en) * | 1976-05-19 | 1980-09-16 | Jean-Marie Ferland | Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof |
| US4060613A (en) | 1976-05-19 | 1977-11-29 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | 3-Aryloxy-2(4-loweralkyl-1-piperazinyl)propanols, their alkylethers, and use thereof |
-
1979
- 1979-12-28 FR FR7932008A patent/FR2472567A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-12-09 ZA ZA00807711A patent/ZA807711B/xx unknown
- 1980-12-15 AU AU65394/80A patent/AU531550B2/en not_active Ceased
- 1980-12-19 AT AT80401829T patent/ATE2786T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-19 EP EP80401829A patent/EP0031771B1/fr not_active Expired
- 1980-12-19 DE DE8080401829T patent/DE3062375D1/de not_active Expired
- 1980-12-19 DK DK544480A patent/DK155519C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-19 PT PT72244A patent/PT72244B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-19 US US06/218,176 patent/US4430332A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-12-22 FI FI803996A patent/FI71137C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 IE IE2727/80A patent/IE50639B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 CA CA000367499A patent/CA1142926A/en not_active Expired
- 1980-12-24 ES ES498150A patent/ES498150A0/es active Granted
- 1980-12-24 GR GR63760A patent/GR72514B/el unknown
- 1980-12-25 YU YU03279/80A patent/YU327980A/xx unknown
- 1980-12-26 JP JP18932180A patent/JPS56103140A/ja active Granted
- 1980-12-28 HU HU80803126A patent/HU180644B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56103140A (en) | 1981-08-18 |
| ZA807711B (en) | 1981-12-30 |
| DK544480A (da) | 1981-06-29 |
| EP0031771B1 (fr) | 1983-03-16 |
| FI71137B (fi) | 1986-08-14 |
| FR2472567A1 (fr) | 1981-07-03 |
| ES8203869A1 (es) | 1982-04-16 |
| PT72244A (en) | 1981-01-01 |
| JPS6313426B2 (fi) | 1988-03-25 |
| PT72244B (en) | 1981-11-05 |
| DK155519C (da) | 1989-09-04 |
| FR2472567B1 (fi) | 1983-03-11 |
| GR72514B (fi) | 1983-11-16 |
| AU531550B2 (en) | 1983-08-25 |
| EP0031771A1 (fr) | 1981-07-08 |
| IE50639B1 (en) | 1986-05-28 |
| ES498150A0 (es) | 1982-04-16 |
| FI803996L (fi) | 1981-06-29 |
| DE3062375D1 (en) | 1983-04-21 |
| IE802727L (en) | 1981-06-28 |
| CA1142926A (en) | 1983-03-15 |
| AU6539480A (en) | 1981-07-02 |
| DK155519B (da) | 1989-04-17 |
| YU327980A (en) | 1983-02-28 |
| HU180644B (en) | 1983-03-28 |
| US4430332A (en) | 1984-02-07 |
| ATE2786T1 (de) | 1983-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73670B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-on derivat. | |
| US3318952A (en) | Dibenzylsulfamides | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| US4159335A (en) | Substituted anilino-2-thiazolines | |
| IL96815A (en) | 2-Aminopyrimidine 4-Carboxamide Compounds, Preparation and Use in Drugs | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| FI71137B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya cardiovasculaert aktiva1-(2-propynyloxi)-2-amino-3-propanoleterderivat | |
| FI65616C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat | |
| FI82454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| FI77243C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-alkynyloxi-2-hydroxipropyl)piperazin-1- yl-n-fenylacetamidderivat. | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| CS214841B2 (en) | Method of making the tetrahydrochinolines | |
| CZ173294A3 (en) | Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
| US6071911A (en) | 4-amino-1-arylpyridin-2-ones and process for making | |
| JPS6391374A (ja) | 炭酸水素イミダゾリウム | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| GB2060620A (en) | 3-Aryl-3-aryloxypropylamines | |
| US3829572A (en) | Analgesic composition | |
| RU2128180C1 (ru) | (s)- или (r)-энантиомеры, способы их получения, промежуточный продукт | |
| EP0027977A1 (de) | Aminoderivate des 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| JPH0346472B2 (fi) | ||
| KR800001249B1 (ko) | 치환된 n-[1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-프로필(2)]-n-치환된 페닐피페라진의 제조방법 | |
| US3222365A (en) | 4-halophenyl-2-alkyl-1(2)-phthalazinones | |
| EP1351950B1 (en) | Isoquinolinyl aroyl pyrrole compounds for the treatment of central nervous system disorders | |
| JPS6050792B2 (ja) | インド−ル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CENTRE EUROPéEN DE RECHERCHES MAUVERNEY |