EA020307B1 - Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents

Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе Download PDF

Info

Publication number
EA020307B1
EA020307B1 EA201000643A EA201000643A EA020307B1 EA 020307 B1 EA020307 B1 EA 020307B1 EA 201000643 A EA201000643 A EA 201000643A EA 201000643 A EA201000643 A EA 201000643A EA 020307 B1 EA020307 B1 EA 020307B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
fifty
cis
amino
methyl
Prior art date
Application number
EA201000643A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000643A1 (ru
Inventor
Марина Николаевна Протопопова
Ричард Эдвард Ли
Ричард Эллан Слэйден
Клифтон Е. Берри III
Лео Эйнк
Original Assignee
Дипартмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисез
Сиквилла, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/147,587 external-priority patent/US6951961B2/en
Application filed by Дипартмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисез, Сиквилла, Инк. filed Critical Дипартмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисез
Publication of EA201000643A1 publication Critical patent/EA201000643A1/ru
Publication of EA020307B1 publication Critical patent/EA020307B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/14—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным производным этилендиамина формулыгде значения радикалов раскрыты в формуле изобретения, к фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые выше соединения для лечения микобактериальных инфекций, и к медикаментам для лечения инфекционных заболеваний, включающим эффективное количество упомянутых соединений необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Description

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения заболевания, вызванного микроорганизмами, в частности туберкулеза. Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, обладающим улучшенной противомикобактериальной активностью, а именно, к композициям, содержащим новые замещенные производные этилендиамина.
Предпосылки изобретения
Микобактериальные инфекции часто проявляются в виде заболеваний, таких как туберкулез. Инфекции человека, вызванные микобактериями, широко распространены с древних времен и на сегодняшний день туберкулез остается главной причиной смертности. Хотя параллельно с повышением стандартов жизни с середины девятнадцатого века число случаев заболевания уменьшилось, микобактериальные заболевания до сих пор являются основной причиной заболеваемости и смертности в странах с ограниченными медицинскими возможностями. Кроме того, микобактерильные заболевания могут вызывать сильнейшее диссеминированное заболевания у больных с нарушениями иммунной системы. Несмотря на многократные попытки многочисленных всемирных организаций здравоохранения ни разу не удалось добиться уничтожения микобакериальных инфекций, а также ликвидировать угрозу заражения. Около одной третьей населения планеты инфицировано комплексом МусоЬас1епит !иЬегси1ок1к, обычно называемым туберкулез (ТБ), при этом ежегодно с туберкулезом связывают приблизительно 8 млн новых случаев и от двух до трех миллионов смертей. Туберкулез (ТБ) является причиной наибольшего числа смертей, вызыванных одним этилогическим агентом (см. Буе е! а1., 1 Ат. Меб. АккоОайоп, 282, 677-686, (1999) и 2000 νΗΟ/ОМС Ргекк Ве1еаке).
После уменьшения количества заболеваний в течение нескольких десятилетий в настоящее время число больных туберкулезом увеличивается. В Соединенных Штатах заражены, вероятно, до 10 млн человек. В 1990 сообщалось о почти 28000 новых случаях, что составляет увеличение на 9,4% по сравнению с 1989. С 1985 по 1990 наблюдалось увеличение числа случаев тубрекулеза на шестнадцать процентов. Проживание в перенаселенных условиях и общее воздушное пространство особенно способствуют распространению туберкулеза, содействуя в некоторых случаях росту заболеваемости, наблюдающемуся среди заключенных тюрем и среди бездомных в больших городах США. Приблизительно половина всех пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) приобретут микобактериальную инфекцию, а туберкулез у таких пациентов является особенно изнуряющим осложнением. Больные СПИДом в наибольшей степени подвержены риску развития клинического туберкулеза, и противотуберкулезное лечение представляется менее эффективным, чем у пациентов, не больных СПИДом. Поэтому инфекция часто прогрессирует до фатального диссемированного заболевания.
Микобактерии, отличные от М. !иЬегси1ок1к, все чаще и чаще обнаруживаются при оппортунистических инфекциях, которые поражают больных СПИДом. Организмы комплекса М. аушт-т1гасе11и1аге (МАС), особенно серотипы четыре и восемь, составляют 68% микобактериальных штаммов, выделенных у больных СПИДом. У больных СПИДом было обнаружено огромное количество МАС (до 1010 кислотоустойчивых бацилл на грамм ткани), и, следовательно, прогноз для таких больных является неудовлетворительным.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) продолжает содействовать борьбе против туберкулеза, предлагая профилактические инициативы, такие как Ехрапбеб Ргодгат οη [ттишхаНоп (ЕР1) (Расширенная программа иммунизации) и программы по соблюдению курса лечения Бйесбу ОЬкегуеб Тгеа1теп! 8йой-Соигке (БОТ8) (Контролируемое краткосрочный курс лечения). Для уничтожения туберкулеза в равной мере значимыми являются диагностика, лечение и профилактика. Быстрое обнаружение больных туберкулезом приведет к раннему лечению, при котором предполагается приблизительно 90% излечение. Таким образом, ранняя диагностика крайне важна для борьбы с туберкулезом. Кроме того, соблюдение курса лечения будет гарантировать не только уничтожение инфекции, но также снижение опасности появления штаммов с устойчивостью к лекарственным препаратам.
Появление штаммов М. 1иЬегси1ок1к, устойчивых к лекарственным препаратам, является черезвычайно тревожным феноменом. Доля новых случаев туберкулеза ТБ с подтвержденной устойчивостью, по крайней мере, к одному стандартному препарату, увеличилась на 10% в начале 1980-х и на 23% в 1991. Соблюдение курса лечения, следовательно, также является важным компонентом в стремлении уничтожить туберкулез и предотвратить появление штаммов, устойчивых к действию лекарственных препаратов. В равной степени важна разработка новых терапевтических агентов, которые эффективны в качестве вакцины и в качестве лекарственных средств при заболевании, вызванном штаммами микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам.
Хотя было идентифицировано более 37 видов микобактерий, более 95% всех инфекций человека вызывают шесть видов микобактерий: М. !иЬегси1ок1к, М. Аушт 1п(гасе11и1аге, М капкаки, М Гойийит, М. сйе1опае и М. 1ергае. Наиболее распространенным микобактериальным заболеванием человека является туберкулез (ТБ), который преимущественно вызывают виды микобактерий, включающие М. 1иЬегси1ок1к, М. Ьоу1к или М. аГпсапиш (Мегск Мапиа1 1992). Инфекция обычно возникает при вдыхании инфекционных частиц, которые, в конце концов, попадают в легкие. После того как бациллы поглощаются альвео
- 1 020307 лярными макрофагами, они могут легко реплицироваться, в конечном итоге, разрушая фагоцитарные клетки. Происходит каскадный эффект, при котором деструкция фагоцитарных клеток вызывает миграцию дополнительных макрофагов и лимфоцитов к месту инфекции, что, в конечном счете, также приводит к их уничтожению. На начальных стадиях заболевание далее диссеминируется, инфицируя макрофаги, которые попадают в местные лимфоузлы, а также в поток крови и другие ткани, такие как костный мозг, селезенка, почки, кости и центральная нервная система (см. Миггау е! а1. Мебюа1 МюгоЬю1оду, ТНе С. V. МовЬу Сотрапу 219-230 (1990)).
До сих пор до конца не известны факторы, которые вносят вклад в вирулентность микобактерий. Многие исследователи полагают, что в морфологию колоний и вирулентность вносят вклад липиды клеточной стенки и поверхности бактерий. Имеющиеся данные показывают, что С-микозиды, находящиеся на поверхности некоторых микобактериальных клеток, играют важную роль в выживании организма внутри макрофагов. Другие микобактерии содержат трегалозу 6,6' димиколат, фактор жгутообразования.
Взаимосвязь между морфологией колонии и вирулентностью особенно явно прослеживается у бацилл М. аущт. М. аущт по нескольким различиям в формах колоний. Бациллы, которые растут как прозрачные, или шероховатые, колонии на обычных лабораторных средах, способны размножаться в макрофагах в тканевой культуре, вирулентны при введении восприимчивым мышам и устойчивы к антибиотикам. Шероховатые или бесцветные колонии бацилл, которые растут на лабораторной культуральной среде, часто спонтанно становятся непрозрачными колониями, В-форма колонии, при этом они не способны размножаться в макрофагах, не вируленты у мышей и очень чувствительны к антибиотикам. Различие морфологии колоний у бесцветных, шероховатых и матовых штаммов М. аущт почти всегда связано с наличием гликолипидного слоя на поверхности бесцветных и шероховатых бактерий, который действуют как защитная капсула. Эта капсула или слой, прежде всего, состоит из С-микозидов, которые, вероятно, защищают вирулентные бактерии М. аущт от лизосомальных ферментов и антибиотиков. Напротив, неверулентные, непрозрачные формы М. аущт имеют очень мало С-микозида на своей поверхности. И резистентность к антибиотикам, и устойчивость к уничтожению макрофагами характерны для гликолипидного барьера на поверхности М. аущт.
Диагноз микобактериальная инфекции подтверждается путем выделения и идентификации патогена, хотя обычная диагностика основывается на мазке мокроты, рентгеновском исследовании грудной клетки (СХВ) и клинических симптомах. Выделение микобактерий в среде занимает от четырех до восьми недель.
Идентификация вида занимает более двух недель. Существует несколько других способов определения микобактерии, например, полимеразная цепная реакция (РСВ), прямой метод определения микобактерии туберкулеза или прямой метод определения амплифицированных микобактерий туберкулеза (МТИ) и анализы определения, в которых используются радиоактивные метки.
Одним из диагностических тестов, который широко используется для определения инфекционных заболеваний, вызванных М. 1иЬегси1о515, является проба Манту. Хотя существует большое количество вариаций этого теста, проводимого на коже, обычно используется один из двух препаратов туберкулиновых антигенов: старый туберкулин (ОТ) или очищенное производное белка (РРИ). Препарат антигена либо вводят в кожу чрезкожным путем, либо наносят местно, и затем инвазивно транспортируют в кожу, используя специальный ланцет (тест Тте инъекционная кожная проба). При проведении диагностического кожного теста сталкиваются с несколькими трудностями. Например, тест Тте не может широко применяться, так как количество вводимого антигена в интрадермальный слой нельзя точно контролировать (см. Миггау е! а1. Меб1са1 МюгоЬю1оду, ТНе С. V. МовЬу Сотрапу 219-230 (1990)).
Хотя туберкулиновые пробы широко используются, для получения их результатов обычно требуется два, три дня, и часто результаты бывают ошибочны из-за ложноположительных результатов, которые иногда наблюдают у пациентов, которые подвергаются действию микобактериальной инфекции, но при этом здоровы. Кроме того, часто встречаются случаи ошибочного диагностирования, так как положительный результат наблюдается не только у пациентов с активным ТБ, но также и у людей, привитых бациллами Кальметта-Герена (ВСО), и у людей, зараженных микобактериями, но у которых нет проявлений заболевания. Следовательно, с помощью туберкулиновой пробы сложно отличить пациентов с активным ТБ от других, например от пациентов, контактирующих с зараженными ТБ на бытовом уровне. Кроме того, туберкулиновая проба часто дает перекрестную реакцию у тех пациентов, которые инфицированы другими микобактериями, не М. 1иЬегси1о515 (МОТТ). Следовательно, в настоящее время доступная диагностика с использованием кожных проб часто дает ошибку и погрешности.
Стандартное лечение туберкулеза, вызванного чувствительными к лекарственному препарату бактериями, представляет собой шестимесячный курс, заключающийся во введении четырех препаратов, назначаемых в течение двух месяцев, а затем двух препаратов, назначаемых в течение четырех месяцев. Двумя самыми важными препаратами, назначаемыми на протяжении шестимесячного курса, являются изониазид и рифампин. Хотя курс относительно прост, его осуществление является весьма сложным. В течение первой фазы терапии часто требуется ежедневный прием восьми или девяти пилюль; трудная и неприятная перспектива. Даже у пациентов в тяжелейшем состоянии после нескольких недель лечения часто исчезают симптомы, а через несколько месяцев кажется, что они почти здоровы. Однако, если ле
- 2 020307 чение не продолжается до полного завершения, у пациента может развиться рецидив, и степень рецидива у пациента, не получившего полный курс лечения, является высокой. Для того, чтобы обеспечить строгое соблюдение курса лечения, используются различные виды помощи, ориентированной на пациента. Самым эффективным способом, гарантирующим лечение пациентов, является контролируемая терапия, которая заключается в том, что член медицинской бригады следит за приемом пациентом каждой дозы каждого препарата. Контролируемая терапия может осуществляться в клинике, по месту жительства пациента, или в любом месте, определяемом по взаимному согласию. Почти все больные туберкулезом, вызванным бактериями, чувствительными к лекарственным препаратам и которые прошли полный курс лечения, будут вылечены и риск рецидива у них очень низкий (Епбтд Ые§1ес1: ТИе ЕНтшаИоп оГ ТиЬегси1о818 ΐη 1Ие Ипйеб 81а1ез еб. Б. Сейег СоттШее оп 1Ие Ейттайоп оГ ТиЬегси1оы8 ΐη 1Ие ипйеб 81а1ез Πίνίδίοπ оГ НеаНИ Рготойоп апб Эшеазе Ргеуепйоп, Ιηδΐίΐπΐβ оГ Меб1С1пе. Неопубликовано.).
Необходимы эффективные курсы лечения, которые включают в себя усовершенствованную вакцинацию и протоколы лечения. На сегодняшний день доступные способы лечения не всегда эффективны из-за трудностей с проведением полного курса лечения, и эти трудности способствуют появлению штаммов микобактерий, устойчивых к действию лекарственных препаратов.
Этамбутол (ЕМВ) представляет собой антибиотик, широко применяющийся для лечения ТБ, более 300 миллион доз которого было использовано для лечения туберкулеза в 1988.
Этамбутол, разработанный лабораториями Бебег1е БаЬога1опе8 в 1950-ых годах, обладает низкой токсичностью и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако этамбутол имеет относительно высокую минимальную концентрацию ингибирования (М1С), приблизительно 5 мкг/мл, и может вызывать неврит зрительного нерва. Таким образом, существует нарастающая необходимость в новых, более эффективных терапевтических композициях (см. например, патент США № 3176040, патент США № 4262122; патент США № 4006234; патент США № 3931157; патент США № 3931152; патент США Ке. 29358 и Наиз1ег е! а1., Вюогдашс & Меб1С1па1 СИет181гу Бейегз 11 (2001) 1679-1681). 3а десятилетия после обнаружения лечебных эффектов этамбутола был достигнут небольшой прогресс в фармакологическом лечении ТБ. Кроме того, в связи с одновременным появлением штаммов, устойчивых к лекарственным препаратам, и большим распространением микобактериальной инфекции, становится очевидно, что наиболее значимыми в борьбе против туберкулеза являются новые терапевтические композиции.
Необходимы абсолютно эффективные курсы лечения, которые включают в себя усовершенствованную вакцинацию и протоколы лечения. Желательно получение терапевтической вакцины, которая могла бы предотвратить появление туберкулеза, и таким образом исключить необходимость лечения. Хотя в настоящее время доступные терапевтические средства, такие как этамбутол, являются эффективными, появление штаммов, устойчивых к лекарственным препаратам, требует разработки новых фармацевтических препаратов и композиций, более универсальных, чем этамбутол. В данный момент доступные терапевтические средства не всегда эффективны из-за сложностей проведения полного курса лечения, что дает возможность появлению штаммов микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам. Необходимы новые противотуберкулезные препараты, которые обеспечат высокоэффективное лечение и сократят или упростят химиотерапию при туберкулезе.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам и композициям, содержащим производные этилендиамина, эффективные для лечения инфекционного заболевания. Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, содержащим производные этилендиамина, с улучшенной активностью против микобактерий, включая замещенные этилендиамины, обладающие улучшенной противотуберкулезной активностью.
Настоящее изобретение охватывает замещенные этилендиамины, которые могут быть производными различных аминосоединений. В настоящем изобретении замещенные этилендиамины основаны на следующей структуре:
Замещенный этилендиамин
Замещенные производные этилендиамина, описанные здесь, синтезированы и подвергнуты скринингу на их активность следующим образом. Химическую библиотеку замещенных этилендиаминов получали на твердой полистирольной подложке, используя методы смешения и разделения. Этот метод
- 3 020307 позволяет синтезировать разнообразные замещенные этилендиамины. Эти диамины подвергают скринингу на противотуберкулезную активность, используя биологические анализы ίη νίΐτο, включая технологию высокоэффективного скрининга (НТ8), основанную на недавно расшифрованной геномной последовательности М. 1иЬсгси1о515. и анализе минимальной концентрации ингибирования (М1С).
Способы и композиции, описанные здесь, включают в себя замещенные этилендиамины, которые являются эффективными в отношении заболевания, вызванного инфекционными агентами, включая, но этим не ограничиваясь, бактерии и вирусы. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к способам и композициям, содержащим замещенные этилендиамины, которые являются эффективными в отношении микобактериальной инфекции. Другой вариант осуществления данного изобретения относится к способам и композициям для лечения микобактериальной инфекции, содержащим замещенные этилендиамины, имеющим М1С, равную 50 мкМ или меньше. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к замещенным этилендиаминам для лечения микобактериальной инфекции, имеющим М1С 25 мкМ или меньше. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к замещенным этилендиаминам для лечения микобактериальной инфекции, имеющим М1С 12,5 мкМ или меньше. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к замещенным этилендиаминам для лечения микобактериальной инфекции, имеющим М1С 5 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, способы и композиции содержат замещенные этилендиамины с активностью Ьис НТ8 равной 10% или больше. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения способы и композиции содержат замещенные этилендиамины, где одна аминогруппа получена из первичного амина, а другая аминогруппа получена из первичного или вторичного амина. В другом варианте осуществления настоящего изобретения способы и композиции содержат замещенные этилендиамины, где один амин получен из цис-(-)миртаминламина, циклооктиламина, 2,2дифенилэтиламина, 3,3-дифенилпропиламина, (+)-борниламина, 1-адамантанметиламина, (+)изопинокамфеиламина или (-)-изопинокамфеиламина.
Настоящее изобретение охватывает различные комплексы солей и другие замещенные производные замещенных этилендиаминов. Настоящее изобретение также охватывает энантиомеры и другие стереоизомеры замещенных этилендиаминов и их замещенных производных. Настоящее изобретение также включает в себя лечение животных, включая, но этим не ограничиваясь, людей.
Соответственно, объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики заболеваний, вызванных микроорганизмами.
Соответственно, объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики микобактериальной инфекции, включая, но этим не ограничиваясь, туберкулез.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики микобактериальной инфекции, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С, равную 50 мкМ или меньше.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С, равную 25 мкМ или меньше.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С, равную 12,5 мкМ или меньше.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С, равную 5 мкМ или меньше.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет активность НТЗ/Ьис, равную 10% или больше.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где одна аминогруппа получена из первичного амина, а другая аминогруппа получена из первичного или вторичного амина.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и про
- 4 020307 филактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где один амин получен из цис-(-)миртаниламина, циклооктиламина, 2,2-дифенилэтиламина, 3,3дифенилпропиламина, (+)-борниламина, 1-адамантанметиламина, (+)-изопинокамфеиламина; или (-)изопинокамфеиламина.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются композиции для терапевтического препарата для лечения и профилактики микобактериальной инфекции.
Другим объектом настоящего изобретения являются композиции для терапевтического препарата для лечения и профилактики микобактериальной инфекции, вызванной М. 1нЬегсн1о515 сотр1ех, М. Ανίит 1и!гасе11и1аге, М каикаш, М Гойийит, М. Сйе1оиае, М. 1ергае, М. айпсашт, М. ткгой или М. όονίδ.
Эти и другие объекты, особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны после рассмотрения следующего далее подробного описания вариантов осуществления и прилагаемой формулы изобретения.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена схема процесса, показывающая различные варианты твердофазного синтеза, использующегося для получения замещенных этилендиаминов.
На фиг. 2(а)-2(с) показаны химические структуры различных первичных аминов.
На фиг. 3(а)-3(Г) показаны химические структуры различных нециклических вторичных аминов.
На фиг. 4(а)-4(1) показаны химические струкутуры различных циклических вторичных аминов.
На фиг. 5 представлена схема характерной реакционной смеси десяти замещенных этилендиаминов.
На фиг. 6 представлен график обсчета люминисценции в секунду (ЬСР8) относительно концентрации, показывающий результаты анализа НТ8 Ьис для объединенных замещенных соединений этилендиамина.
На фиг. 7 представлен график ЬСР8 относительно концентрации, показывающий результаты анализа НТ8 Ьис для каждого замещенного производного этилендиамина.
На фиг. 8 представлен график ЬСР8 относительно концентрации, показывающий результаты анализа НТ8 Ьис для каждого замещенного производного этилендиамина.
На фиг. 9 представлена гистограмма, показывающая суммарные М1С активности для определенных замещенных производных этилендиаминов.
На фиг. 10 представлена гистограмма, показывающая суммарную люциферазную активность некоторых замещенных этилендиаминов с активностью по крайней мере 10% относительно этамбутола при 3,1 мкМ.
На фиг. 11 представлена гистограмма, показывающая частоту встречаемости выбранных аминомономеров в замещенных производных этилендиамина, которые были активны против туберкулеза. Аминомономеры представлены цифровым обозначением.
На фиг. 12 представлен технологически процесс, схематически показывающий синтез Ν-геранилМ'-(2-адамантил)этан-1,2-диамина (соединения 109).
На фиг. 13 представлен технологический процесс, схематически показывающий синтез Ν(циклооктил)-№-(1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокармфеилэтан-1,2-диамина в виде гидрохлорида (соединение 59).
На фиг. 14 показаны параметры масс-спектра одного характерного образца в лунке, содержащей объединенные замещенные производные этилендиаминов.
На фиг. 15 показаны параметры масс-спектра соединения 109, №геранил-№-(2-адамантил)этан-1,2диамина.
На фиг. 16 показаны данные протонного ЯМР для соединения 109, №геранил-№-(2-адамантил)этан1,2-диамина.
На фиг. 17 представлена гистограмма данных анализа колониеобразующих единиц/легкие (СЕИ/легкие), показывающая увеличение СЕИ/легкие в течение времени в днях для различных соединений.
На фиг. 18 представлена гистограмма данных анализа СЕИ/легкие, показывающая увеличение СЕИ/легкие в течение времени в днях для различных соединений.
На фиг. 19 представлена гистограмма данных анализа СЕИ/легкие, показывающая увеличение СЕИ/легкие в течение времени в днях для различных соединений.
На фиг. 20 представлена гистограмма данных анализа поражения, показывающая видимые поражения в течение времени после лечения различными соединениями.
На фиг. 21 представлена схема, демонстрирующая идентификацию кандидатного лекарственного препарата.
На фиг. 22 представлены соединения, которые исследовали на эффективность ίη νί\Ό.
На фиг. 23 представлен график, показывающий результаты исследований ίη νί\Ό соединений 73 и 109 при дозах 1 и 10 мг/кг (селезенка).
На фиг. 24 представлен график, показывающий результаты исследований ίη νί\Ό соединений 73 и 109 при дозах 1 и 10 мг/кг (легкие).
На фиг. 25 представлен график, показывающий исследования ίη νί\Ό соединений 59 и 111 при дозе
- 5 020307 и 10 мг/кг (селезенка).
На фиг. 26 показан график, показывающий исследования ίη νίνο соединений 59 и 111 при дозе 1 и 10 мг/кг (легкие).
На фиг. 27 показан график, показывающий результаты исследования эффективности соединений 58, 73, 109 и 111 у мышей С57ВЬ.6, инфицированных М. 1иЬегси1о515 Η37Κν (селезенка). Мышей в. в. инфицировали 5х106 СЕИ М. 1иЬегси1о515 Н37К.У; лечение лекарственными препаратами начинали через 18 дней после инфицирования. Ранний контроль ЕС-ЕС, СЕИ в легких мышей в день начала химиотерапии. Мыши получали: 1 - необработанная мышь, 2 - ΙΝΗ (25 мг/кг), 3 - ЕМВ (100 мг/кг), 4 - соед. 109 (25 мг/кг), 4* - соед. 109 (10 мг/кг), 4** - соед. 109 (0,1 мг/кг), 5 - соед. 58 (25 мг/кг), 6 - соед. 73 (25 мг/кг), 7 соед. 111 (25 мг/кг).
На фиг. 28 представлен график, показывающий результаты исследования эффективности соединений 58, 73, 109 и 111 у мышей С57ВЬ.6, инфицированных М. 1иЬегси1о515 Η37Βν (легкие). Мышей в. в. инфицировали 5 х 106 СЕИ М. 1иЬегси1о515 Η37Βν; лечение лекарственными препаратами начинали через 18 дней после инфицирования. Ранний контроль ЕС-ЕС, СЕИ в легких мышей в день начала химиотерапии. Мыши получали: 1 - необработанная мышь, 2 -ΙΝΗ (25 мг/кг), 3 - ЕМВ (100 мг/кг), 4 - соед. 109 (25 мг/кг), 4* - соед. 109 (10 мг/кг), 4** - соед. 109 (0,1 мг/кг), 5 -соед. 58 (25 мг/кг), 6 - соед. 73 (25 мг/кг), 7 соед. 111 (25 мг/кг).
На фиг. 29 представлены данные ЬС/МС исследуемых соединений.
На фиг. 30 представлен график, показывающий результаты фармако-кинетических (ФК) анализов с кассетным введением исследуемых препаратов мышам. Пероральное введение. Соединение N80 722039 в исследовании показано как соединение 37, №С 722040 - соединение 59, Ν8ϋ 722041 - соединение 109.
На фиг. 31 представлен график, показывающий результаты фармако-кинетических (ФК) анализов с кассетным введением исследуемых препаратов мышам. Внутрибрюшинное введение. Соединение Ν8ϋ 722039 в исследовании показано как соединение 37, №С 722040 - соединение 59, Ν8ί.’ 722041 - соединение 109.
На фиг. 32 представлен график, показывающий результаты фармако-кинетических (ФК) анализов с кассетным введением исследуемых препаратов мышам. Внутривенное введение. Соединение Ν8ϋ 722039 в исследовании показано как соединение 37, №С 722040 - соединение 59, Ν8ϋ 722041 - соединение 109.
На фиг. 33 представлен график, показывающий результаты фармако-кинетических (ФК) анализов соединения 109 у мышей.
Фиг. 34 - тканевое распределение соединения 109 у мышей (в.в., 3 мг/кг).
Фиг. 35 - тканевое распределение соединения 109 у мышей (п.о., 25 мг/кг).
Фиг. 36 - метаболизм соединения 109 в моче мыши.
Фиг. 37 - в моче мыши не было обнаружено глюкоронидазных метаболитов соединения 109.
Фиг. 41 - схема 1. Синтез библиотеки 100000 соединений аналогов этамбутол на твердой подложке.
Фиг. 41 - схема 2. Эксперименты синтеза 8ΟΒΐ5Λ6 на твердой подложке.
На фиг. 42 представлена структура характерных заданных диаминов, полученных путем ацилирования аминокислот.
На фиг. 43 представлена табл. 25, суммирующая данные плашек с синтезированными диаминами для получения библиотеки 20000 заданных аналогов этамбутола.
На фиг. 44 представлена схема 5, показывающая синтез библиотеки диамина, используя в качестве линкеров аминокислоты.
На фиг. 45 схематически показано положение аминомономеров в соединениях с физиологической эффективностью, которые были получены в основной библиотеке 100000 соединений аналогов ЕМВ.
На фиг. 46 схематически показано структурное разнообразие первичных аминов.
На фиг. 47 представлена табл. 26, в которой перечислены аминокислоты, которые использовались при получении библиотеки диаминов.
На фиг. 48 представлены карбонильные соединения, которые используются в качестве агентов в синтезе библиотеки диаминов.
На фиг. 49 представлена табл. 27, в которой показаны карбонильные соединения, используемые в плашках для синтеза библиотеки диаминов.
На фиг. 50 представлены представительные примеры данных М1С и Ьих для библиотеки диаминов.
На фиг. 51 схематически показано расположение алкилированных мономеров в конечных диаминовых продуктах с противотуберкулезной активностью.
На фиг. 52 представлено расположение на характерной 96-луночной плашке для разделения.
На фиг. 53 предоставлен список целевых соединений и их структуры для диаминовой библиотеки с модифицированным линкером.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение будет более понятно из следующего далее подробного описания приведен
- 6 020307 ных здесь конкретных осуществлений. Однако, хотя настоящее изобретение описано со ссылками на конкретные детали некоторых его осуществлений, эти детали не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения. Текст указанных здесь ссылок включен здесь в полном объеме, включая патентную заявку США, серийный № 10/147587, поданную 17 мая 2002, и предварительную заявку США, серийный № 60/381220 поданную 17 мая 2002.
Заболеваемость микобактериальными инфекциями, такими как инфекции, вызывающие туберкулез, которая, как казалось, уменьшилась, снова увеличивается и составляет серьезную угрозу для здоровья. Туберкулез (ТБ) является наиболее частой причиной смерти людей при заражении одним этилогическим агентом, ежегодно умирает от двух до трех миллионов человек, зараженных туберкулезом. В местах скопления большого числа людей, или местах проживания в помещениях, не соответствующих стандартам проживания, все чаще можно обнаружить лиц, страдающих микобактериальной инфекцией. Люди с пораженной иммунной системой подвержены большему риску заражения микобактериальной инфекцией и гибели от нее. Кроме того, появление штаммов микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам, привело к трудностям лечения таких инфицированных людей.
Много людей, зараженных микобактериями, являются бедными, или проживают в областях с ограниченными медицинскими возможностями. В результате различных проблем (экономические проблемы, низкий уровень образования и тому подобное), многие из этих индивидуумов не способны соблюдать предписанный курс лечения. В конечном счете, непрерывное несоблюдение этими и другими индивидуумами курса лечения привело к распространению болезни. Такое несоблюдение курса лечения часто приводит к возникновению штаммов микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам. Необходимы эффективные композиции и вакцины, направленные на различные штаммы микобактерий, для того, чтобы взять под контроль возрастающее количество заболеваний туберкулезом.
Химиотерапия является обычным способом лечения туберкулеза. В настоящее время при некоторых используемых способах химиотерапии требуется сочетание трех или четырех препаратов, вводимых ежедневно в течение двух месяцев, или введение два раза в неделю в течение от четырех до двенадцати месяцев. На табл. 1 показано несколько схем лечения при стандартных курсах лечения туберкулеза.
Таблица 1. Схемы лечения при стандартных курсах лечения туберкулеза
Стандартный курс лечения Фаза индукции Схема доз Длительность ► Препарат Фаза пролонгирования, Схема дозирования Длительность
Изониазид Ежедневно, ΌΟΤ 8 недель Изониазид 2/недели, ϋΟΤ 16 недель
Рифампицин Ежедневно, ΌΟΤ 8 недель Рифампицин 2/недели, ϋΟΤ 16 недель
Пиразинамид Ежедневно, ΌΟΤ 8 недель
Этамбутол или стрептомицин Ежедневно, ΌΟΤ 8 недель
Десятилетия неправильного приема существующих антибиотиков и недостаточное соблюдение длительных и сложных курсов лечения привели к мутациям микобактерий туберкулеза и возникновению эпидемии туберкулеза, устойчивого к лекарственным препаратам, которая угрожает контролю над туберкулезом во всем мире. В период от 1950 до 1970-ых гг. было разработано огромное количество использующихся в настоящее время лекарственных препаратов, включая наиболее активно применяемые препараты, такие как изониазид, рифампин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Таким образом, ранее разработанная химиотерапия туберкулеза не использует участие геномной последовательности МусоЬас1епиш 1иЬегси1о818, революцию, свершившуюся в последние десять лет в разработке фармацевтических препаратов, и применение национальных программ тестирования лекарств и комбинаторной химии.
Следовательно, для лечения больных со штаммами М. 1иЬегси1о§18, устойчивых к действию лекарственного препарата, и скрытыми туберкулезными инфекциями требуются новые противотуберкулезные препараты, которые обеспечивают высокоэффективное лечение и сокращают и упрощают химиотерапию туберкулеза. Кроме того, желательно, чтобы эти препараты можно было бы синтезировать недорогим способом, так как демографические данные болезни показывают, что цена является существенным фактором.
Настоящее изобретение относится к способам и композициям, содержащим класс замещенных этилендиаминовых соединений, эффективных для лечения и профилактики заболевания, вызванного микроорганизмами, включая, но не ограничиваясь, бактерии. В частности, способы и композиции по настоящему изобретению эффективны для ингибирования роста микроорганизмов, М. 1иЬегси1о818. Способы и
- 7 020307 композиции по настоящему изобретению предназначены для лечения микобактериальных инфекций у человека, а также животных. Например, настоящее изобретение может, в частности, использоваться для лечения коров, инфицированных М. Βονΐδ.
Как используется здесь, термин туберкулез включает в себя заболевания, обычно связанные с инфекциями, вызванными видами микобактерий, включая М. ШЪегси1оз18 сот1ех. Термин туберкулез также связан с микобактериальными инфекциями, вызванными микобактериями, иначе чем М. ШЪегси1оδΐδ (МОТТ). Другие виды микобактерий включают в себя М. аν^ит-^ηΐ^асе11и1а^8, М. капзагн, Μ. ГоНшШт, М. с11е1опае, М. 1ергае, М. аГпсапит и М. тюгой, М. аν^ит рагаШЪегси1оз18, М. тйасе11и1аге, М. зсгоТи1асеит, М. хепор1, М. талпит, М. и1сегапз.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам и композициям, эффективным для лечения инфекционного заболевания, включая, но ими не ограничиваясь, заболевания, которые вызваны бактериальными, микологическими, паразитическими и вирусными агентами. Примеры таких инфекционных агентов включают в себя следующие: стафилококки, стрептококки, нейссерии, кокки, энтеробактерии, псевдомонады, вибрионы, кампилобактер, представители семейства Раз1еиге11асеае, бордетелла, франциселла, бруцелла, легионеллы, бактероиды, грамотрицательные бациллы, клостридии, коринебактерии, пропионобактерии, грамположительные бациллы, бацилла сибирской язвы, актиномицеты, нокардия, микобактерии, трептонема, боррелии, лептоспира, микоплазма, уреплазма, рикеттсии, хламидии, системные микозы, оппортунистические микозы, протозоя, нематоды, трематоды, цестодии, аденовирусы, вирусы герпеса, поксвирусы, паповирусы, вирусы гепатита, ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы, реовирусы, тогавирусы, флавивирусы, бунья-вирусы, рабдовирусы, вирусы иммунодефицита человека и ретровирусы.
Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, которые эффективны для лечения инфекционного заболевания, включая, но ими не ограничиваясь, туберкулез, лепра, болезнь Крона, синдром приобретенного иммунодефицита, болезнь Лима, болезнь от кошачьих царапин, пятнистая лихорадка Скалистых гор и грипп.
Способы и композиции для лечения инфекций по настоящему изобретению содержат одно или несколько замещенных производных этилендиамина. В частности, эти производные охватывают большое разнообразие замещенных производных этилендамина со следующей общей формулой:
где ΚΐΝΗ обычно является производным первичного амина, и Κ2Κ3Ν обычно является производным перичного или вторичного амина. Этилендиамины по настоящему изобретению получали с помощью модульного подхода, используя в качестве строительных блоков первичные и вторичные амины, и путем взаимодействия аминогрупп со строительным блоком этиленового линкера. Характерные первичные амины, нециклические вторичные амины и циклические вторичные амины показаны на фиг. 2, 3 и 4 соответственно.
Обычно химические группы Κι, К2 и К3 производных этилендиамина по настоящему изобретению независимо выбраны из Н, С1-С8алкила; фенила; толила; ксилила; бензила; нафтила; С2-С4алкенила; С2С4алкинила; аралкенила; аралкинила; С4-С6циклоалкила и С8циклоалкила; С4-С6циклоалкенила; гетероалкила; пиридинила; фуранила; тетрагидро-1-нафтила; пиперидинила; индолила; индолинила; пирролидинила; пиперазинила; хинолинила; хинолила; галогена; 2-(метоксиметил)пирролидинила; триазинила; морфолинила; пиразолила; инданила; индолила; пиразолила; тиадиазолила; роданинила; тиолактонила; дибензофуранила; бензотиазолила; гомопиперидинила; тиазолила; хинонуклидинила; изоксазолидинонила; изопинокамфенила; борнила; норборнила; алкилированного 1,3-диоксолана и тому подобное, включая их производные с прямой или разветвленной цепью, их циклические производные, их замещенные производные, их производные, содержащие гетероатом, их гетероциклические производные, их производные с функциональными группами, их соли, включая, но ими не ограничиваясь, например, гидрохлориды и ацетаты, их изомеры или их сочетания. Например, гетероциклические группы, содержащие азот, включают в себя, но ими не ограничиваются, группы, такие как пиридинил (полученный из пиридина и присоединенные через углерод кольца), пиперидинил (полученный из пиперидина и присоединенный атом азота кольца или углерода кольца) и пирролидинил (полученный из пирролидина и присоединенный через атом азота кольца или углерода кольца).
Примеры химических групп Κ1, Κ2 и Κ3 по настоящему изобретению включают в себя, но ими не ограничиваются, Н; метил; этил; пропил; бутил; пентил; гексил; гептил; октил; этенил; пропенил; бутенил; этинил; пропинил; бутинил; циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклооктил; циклобутенил; циклопентенил; циклогексенил; фенил; толил; ксилил; бензил; нафтил; пиридинил; фуранил; тетрагидро-1-нафтил; пиперидинил; индолил; индолинил; пирролидинил; 2(метоксиметил)пирролидинил; пиперазинил; хинолинил; хинолил; алкилированный 1,3-диоксолан; триа
- 8 020307 зинил; морфолинил; фенилпиразолил; инданил; индонил; пиразолил; тиадиазолил; роданинил; тиолактонил; дибензофуранил; бензотиазолил; гомопиперидинил; тиазолил; хинонуклидинил; изоксазолидинонил; любые его изомеры, производные или замещенные аналоги; или любые замещенные или незамещенные химические радикалы, такие как спирт, простой эфир, тиол, тиоэфир, третичный амин, вторичный амин, первичный амин, сложный эфир, сложный тиоэфир, карбоновая кислота, диол, диэфир, акриловая кислота, акриловый эфир, этиловый эфир метионина, этиловый эфир бензил-1-цистеина, имин, альдегид, кетон, амид или диен. Другие примеры химических групп К1, К2 и К3 по настоящему изобретению включают в себя, но ими не ограничиваются, следующие радикалы или замещенные или алкилированные производные следующих радикалов, ковалентно связанных с азотом амина: фуран; тетрагидрофуран; индол; пиперазин; пирролидин; пирролидинон; пиридин; хинолин; антрацен; тетрагидрохинолин; нафтален; пиразол; имидазол; тиофен; пирролидин; морфолин; и тому подобное. Характерной чертой указанных радикалов или замещенных или алкилированных производных этих радикалов является то, что они могут ковалентно связываться с азотом амина любым путем, включая через заместитель или алкильную группу, через гетероатом, если он присутствует, или через атом кольца, если он присутствует, что понятно специалисту в данной области.
Химические группы К1, К2 и К3 по настоящему изобретению также включают в себя, но ими не ограничиваются, циклические алканы и циклические алкены, и включают в себя кольца с внутренним мостиком или без него. Примеры колец с внутренним мостиком включают в себя, но ими не ограничиваются, следующие группы: изопинокамфенил; борнил; норборнил; адамантанететил; цис-(-)миртанил; адамантил; норадамантил; 6-азабицикло[3,2,1]октан; экзонорборнан и тому подобное.
В одном из воплощений настоящего изобретения, ΝΚ2Κ3 получены из циклического вторичного амина. Примеры циклической химической группы, ΝΚ2Κ3, по настоящему изобретению включают в себя, но ими не ограничиваются, 4-бензилпиперидин; 3-пиперидинметанол; пиперидин; триптамин; морфолин; 4-пиперидинопиперидин; этил 1-пиперазин карбоксилат; 1-(2-аминоэтил)пиперазин; декагидрохинолин; 1,2,3,4-тетрагидропиридоиндол (взаимодействие на любом амине); 3-амино-5-фенилпиразол; 3аминопиразол; 1-(2-фторфенил)пиперазин; 1-пролинметиловый эфир; гистидинол; 1пиперонилпиперазин; гексаметилимин; 4-гидроксипиперидин; 2-пиперидинметанол; 1,3,3-триметил-6азабицикло[3,2,1]октан; 3-пирролидинол; 1-метилпиперазин; (8)-(+)-(2-пиролидинилметил)пирролидин; 1-метилгомопиперазин; 2-этилпиперидин; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 1-(4-фторфенил)пиперазин; метиловый эфир 0,1-триптофана; трет-бутил (15,45)-(-)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат; изонипекотамид; гептаметиленимин; альфа-метилтриптамин; 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин; 3-аминопирролидин; 3,5-диметилпиперидин; 2,6-диметилморфолин; 1,4-диоксо8-азаспиро[4,5]декан; 1-метил-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2Нпиридо( 1,2-А)пиримидин; 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; 1 -(2-метоксифенил)пиперазин; 1 -(2-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин; (8)-(+)-2-(аминометил)пирролидин; (38(3а,4АЬ),8АЬ)-№трет-бутил-О-экагидро3-изохинолинкарбоксамид; (К)-циклосерин; гомопиперазин; 2,6-диметилпиперазин (взаимодействие на любом амине); иминодибензил; 5-метокситриптамин; 4,4'-бипиперидин; 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин; 4метилпиперидин; 1-гистидинметиловый эфир; или метил пипеколат.
Заместитель Κ3ΗΝ получали из первичного амина. Заместитель Κ2Κ3Ν обычно получали из первичного или вторичного амина, но также может быть получен из аминокислоты или предшественника аминокислоты. Аминокислота может преобразовываться в аминоспирт. Если в качестве источника Κ2Κ3Ν группы используется аминокислота, соединение-предшественник может быть выбрано, среди прочих, из следующих соединений и их производных: метиловый эфир 0,1-триптофана; этиловый эфир 1метионина; метиловый эфир 1-лизина (посредством взаимодействия любого первичного амина); этиловый эфир (8)-бензил-1-цистеина; метиловый эфир 1-аргинина (посредством реакции любого первичного амина); этиловый эфир 1-глютаминовой кислоты; метиловый эфир 1-гистидина; или (38(3а,4АЬ),8АЬ)-№ трет-бутил-О-экагидро-3-изохинолинкарбоксамида.
Группа К4 у замещенных производных зтилендиамина по настоящему изобретению обычно выбрана из Н, С3-С8алкила или фенила, но К4 также может быть С2-С4алкенилом, С2-С4алкинилом, толилом, ксилилом, бензилом, нафтилом, С4-С8циклоалкилом, С4-С8циклоалкенилом. Примеры химической группы К4 включают в себя, но ими не ограничиваются: Н; метил; этил; пропил; бутил; пентил; гексил; гептил; октил; этенил; пропенил; бутенил; этинил; пропинил; бутинил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклобутенил; циклопентенил; циклогексенил; фенил; толил; ксилил; бензил; нафтил; их производные с прямой или разветвленной цепью. Обычно К4 выбран из Н, метила, этила, бутила или фенила. Однако, если К4 представляет собой Н, то этилендиамин не охватывает соединений следующих формул:
- 9 020307
Большинство производных этилендиамина, описанных здесь, получали, используя твердофазный синтез, как указано на одной из характерных схем взаимодействия, показанных на фиг. 1. Однако, когда Н4 представляет собой Н, то взаимодействие проходит неудовлетворительно, если для Κ1ΝΗ2 используются пространственно затрудненные амины, или если для Κ1ΝΗ2 используются диамины, такие как аминоалкиленморфолин или аминоалкиленпиперидины. Если К4 является метилом или фенилом, то использование пространственно затрудненных аминов для Κ3Κ2ΝΗ является нежелательным из-за пространственного затруднения на участке взаимодействия реакции. В этом случае конкурентная реакция гидролиза с получением соответствующих аминоспиртов, и неполное восстановление амидоэтилендиаминов будут препятствовать прохождению реакции по схеме. В результате выход желаемых продуктов диаминов будет низким.
Получение этилендиаминов предпочтительно осуществляют в шесть стадий, используя кислую смолу Ринка. На первой стадии синтеза происходит превращение кислой смолы Ринка в хлорид смолы Ринка путем обработки трифенилфосфином и гексахлорэтаном в тетрагидрофуране (ТГФ). После этой стадии следует добавление первичного амина в присутствии основания Хунига (ΕϊΝ(ι-Ργ)2) в дихлорэтане. На третьей стадии происходит ацилирование амина, присоединенного к смоле, используя любой из двух путей ацилирования, показанных на фиг. 1. Стадию ацилирования предпочтительно проводить, используя любое соединение из следующих: хлорид α-хлорацетила, ацетилбромид α-бром-а-метила, бромид α-бром-а-этилацетила, ацетилбромид α-бром-а-бутила или ацетилхлорид α-хлор-а-фенила, каждый в присутствии пиридина в ТГФ. Также могут быть использованы другие агенты ацилирования, известные специалистам в данной области, однако галогениды α-бромацетила дают низкий выход продуктов, что может быть связано с элиминированием НВг. Ацилирование также можно осуществлять путем механизма пептидного присоединения, используя α-бром-а-метилуксусную кислоту или α-хлор-аметилуксусную кислоту в присутствии гексафторфосфата бензотриазола-1-илокси-триспирролидинофосфония (РуВгор) и уУдиизонронилэтиламина (ΕϊΝ(ι-Ργ)2) в дихлорметане (ДХМ) и диметилформамиде (ДМФ). Опять же, можно использовать другие агенты ацилирования, известные специалисту в данной области. Стадию ацилирования предпочтительно осуществлять дважды для большего выхода ацилированных продуктов.
Введение вторичной аминогруппы предпочтительно осуществляли в присутствии основания Хунига в диметилформамиде (ДМФ). Восстановление промежуточного амин-амида проводили, используя Кеб-Л1 (3,4 М раствор бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле). Конечный продукт отщепляли от полимерной подложки, используя 10% раствор (по объему) трифторуксусной кислоты (ТФУ) в дихлорметане (ДХМ). Растворитель упаривали, и полученную соль ТФУ диаминовых продуктов анализировали с помощью масс-спектроскопии, и подвергали скринингу на активность против М. 1иЬегси1о818. Некоторые замещенные этилендиамины, полученные вышеописанным методом твердофазного синтеза, также получали, используя синтез в жидкой фазе, как описано ниже.
Получение библиотеки замещенных этилендиаминов
Для получения библиотеки замещенных этилендиаминов предпочтительно используют твердофазный синтез, показанный на фиг. 1. Твердофазный синтез дает по крайней мере три основных преимущества: (1) сокращает необходимость использования хроматографических методов, (й) использует избыток реагентов для проведения реакции с большим выходом и (ш) использует методы объединения и разделения для синтеза большого количества соединений. Твердофазный синтез библиотек 1,2-диамина ранее проводили путем восстановления коротких пептидов (Сиегуо е! а1., Рерйбез 1994: Ргосеебшдз о£ Фе Еигореап Рерйбе Зушрозшш; Ма1а Н8Е Еб., Езош: ЕеИеп, 1995, 465-466). Однако, как описано здесь, библиотеку этиленаминов получали, используя амины, а не простые аминокислоты, для большего разнообразия блоков мономеров для строительства. Первые три стадии каждого твердофазного синтеза: активацию кислой смолы Ринка, добавление первого амина и стадию ацилирования, проводили в 10 мл-ых пробирках на синтезаторе ^υЕ8Τ® 210, производство ΆΚΟΘΝΆυΤ ΤΕΟΗΝΟΕΟΟΙΕδ®, 1пс., Еоз!ег Сйу, Са11£огша. В синтезаторе осуществляется до двадцати одновременных взаимодействий в 5 или 10 мл-ых ре
- 10 020307 акционных сосудах для быстрого синтеза целевых соединений. В синтезаторе предусмотрен программируемый температурный контроль и перемешивание, и автоматизированная доставка растворителей в реакционные сосуды. Добавление второго амина, восстановление с помощью Ке0-Л1 и отщепление от твердой подложки осуществляли в 2 мл-ых лунках 96-луночной химически устойчивой плашки.
До твердофазного синтеза каждый амин с номерами 1-288, как показано на фиг. 2, 3 и 4, растворяли в ДМФ как одномолярный раствор и помещали в три 96-луночные плашки (один амин на лунку) с получением трех основных плашек этих аминов. В первых трех стадиях твердофазного синтеза из каждого первичного амина образовывались отдельные галогенацетиламиды и особая В4 группа. Отдельные галогенацетиламиды затем объединяли в группы из десяти или тридцати. Суспензию объединенных полимеров в смеси 2:1 ДХМ/ТГФ равномерно распределяли в одной, двух или трех реакционных плашках с получением 15-20 мг суспензии на лунку. Число используемых реакционных плашек соответствовало числу имеющихся суспензий. Объединенные полимеры в каждой лунке взаимодействовали с соответствующим амином из основных плашек. На фиг. 5 показана схема характерного объединения. Каждое взаимодействие осуществляется в отдельной лунке в присутствии основания Хунига в ДМФ при 70-75°С в течение 16-20 ч. Каждый получаемый амин-амид восстанавливали, используя 65 + мас.% Ре0-Л1 при комнатной температуре. После восстановления проводили отщепление 10% об. ТФУ в ДХМ. Растворители в каждой реакционной лунке упаривали и соли ТФУ диаминов анализировали (масс-спектр) и проводили скрининг на активность против М. ЮЬегсЫоМ. Одну из плашек с объединенными диаминами скринировали на активность против М. 5тедта115. Два наугад выбранных ряда каждой плашки; то есть 24 образца на 96-луночную плашку или 25% библиотеки анализировали с помощью масс-спектроскопии. Конкретные методики и подробное описание способов даны в примерах ниже.
Скрининг на активность против М. 1и1)егси1омх
Всю библиотеку синтезированных замещенных этилендиаминов (заданное число соединение составляет около 100000), полученную как описано выше, подвергали скринингу ίη νίίτο на активность против М. 1иЬегси1о818 в этамбутоле (ЕМВ) в чувствительном Ьис-анализе. Также определяли М1С (минимальную ингибирующую концентрацию). М1С представляет собой минимальную ингибирующую концентрацию ингибитора роста, в данном случае замещенного этилендиамина, при которой не происходит размножения микроорганизмов при исследовании. Скрининг проводили, используя технологию высокоэффективного скрининга Ьис (НТ8) с рекомбинантной микобактерией, содержащей промоторную конструкцию люциферазы под ЕВ-индуцибильным геном (Ьис-анализ). Ьис-анализ и анализ М1С подробно описаны ниже. Эти анализы хорошо известны специалисту в данной области. На основании этого первоначального скрининга была показана противотуберкулезная активность смеси 300+ соединений. На фиг. 6 показаны характерные данные анализа в штамме с репортерным геном люциферазы, содержащем Ρν0341 ЕМВ-индуцибильный промотор. На фиг. 6 показан процент максимального числа импульсов люминисценции в секунду (% Мах. ЬСР8) для смеси объединенных соединений в одном ряду (ряд Ό) в одной из 96-луночных плашек.
Разделение реакционных плашек
Скрининг на активность против М. 1иЬегси1о818 выявил смеси приблизительно 300 активных соединений, которые были отобраны для исследований. В частности, лунки с активностью, равной приблизительно < 12,5 мкМ в НТ8 Ьис-анализе и/или с М1С, равной приблизительно < 12,5 мкМ, были отобраны общим числом 336 лунок.
Разделение осуществляли путем отдельного повторного синтеза каждого замещенного производного этилендиамина в каждой активной смеси соединений. Объединенные соединения в каждой активной лунке синтезировали отдельно и подвергали скринингу. Синтез заданных производных диамина в каждой активной лунке выполняли в 96-луночных плашках, используя хранящийся архив αгалогенацетиламидов (полимеры с присоединенными галогенациламидами), в соответствии с ранее описанными стадиями реакции (добавление второго амина, восстановление с помощью Ре0-Л1 и отщепление от твердой подложки). Полимеры архива хранили в виде отдельных соединений при 4°С. 96-луночные плашки использовали для оставшихся стадий синтеза, как описано выше.
Каждое полученное разделением соединение подвергали скринингу, анализу М1С и НТ8 Ьисанализу. Характерные данные люминисценции полученных разделением соединений показаны на фиг. 7 и 8. На фиг. 7 и 8 показано количество импульсов люминисценции в секунду (ЬСР8) для каждого соединения.
Краткое описание результатов скрининга
В целом результаты скрининга разделенных производных показали, что приблизительно 2000 производных этилендиамина обладают ингибиторной активностью в отношении М. 1иЬегси1о818. Более 150 из этих соединений демонстрируют значения М1С, равные или меньше приблизительно 12,5 мкМ. На фиг. 9 суммированы данные М1С для всех синтезированных отдельных соединений с М1С, равной 50 мкМ или ниже. На фиг. 10 суммированы данные Ьис-анализа для всех соединений, которые демонстрируют по крайней мере 10%-ную активность при каждой концентрации (результаты не кумулятивны). Значение М1С и Ьис активности получали для неочищенных образцов с химическим выходом, равным
- 11 020307 приблизительно 20%, на основании предполагаемого 80% выхода на каждой стадии реакции. В Ьисанализе 32 соединения показали активность при 1,56 мкМ и в анализе М1С по крайней мере 11 соединений имели М1С, равную 3,13 мкм.
Частота встречаемости основных тринадцати аминов, которые усиливают активность замещенных этилендиаминов, показана на фиг. 11, где каждый амин показан со своим цифровым обозначением. Эти амины включают в себя следующие соединения:
#11 2,3 -Диметилциклогексиламины #18 3,3-Дифенилпропиламин #44 1 -Адамантанметилметиламин #47 2,2-Дифенилэтиламин #63 (8)-2-Амино-1-бутанол #74,1 (-)-цис-Миртаниламин #77,1 Циклооктиламин #78,1 2-Адамантамин #105а (1 К,2К,3К, 5 8)-(-)-Изопинокамфеиламин #231 2-Метоксифенетиламин #255 (8)-Циклогексилэтиламин #266 Ундециламин #272 Гераниламин
Другие амины, которые усиливают активность замещенных этилендиаминов, показаны на табл. 2. Соединения в табл. 2 расположены по результатам своей М1С. Некоторые соединения, синтезированные в больших количествах (2-60 мг) на синтезаторе Риез!® и очищенные с помощью ВЭЖХ, используя полупрепаративную колонку С18, показаны в табл. 3. Как правило, конечная чистота каждого соединения в табл. 3 составляла по крайней мере 90%.
Таблица 2. Синтезированные замещенные диэтилендиамины, классифицированные по минимальной ингибирующей концентрации
N1 N2 К4 М1С (мкМ) % индукции
3,3-Дифенилпропиламин экзо-Аминонорборнан Водород 3,13 53,70
2,2-Дифениламин (+)-Изопинокамфеиламин Водород 3,13 93,94
2,2-Дифениламин цис-(-)-Миртаниламин Водород 3,13 64,49
2,2-Дифениламин Циклооктиламин Водород 3,13 63,44
2,2-Дифениламин 3,4-Дигидроксинорэфедрин Водород 3,13 42,80
- 12 020307
5-Аминохинолин Циклогексиламин Водород 3,13 18,33
5-Аминохинолин трет-Октиламин Водород 3,13 20,85
5-Аминохинолин 4-Метилциклогексиламин Водород 3,13 26,33
цис-(-)-Миртаниламин (+)-Бомиламин Водород 3,13 100,00
цис-(-)-Миртаниламин 1-Адамантанметиламин Водород 3,13 85,20
цис-(-)-Миртаниламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 3,13 60,94
1-Адамантанметил ами н трет-Октиламин Водород 4,7 9,81
3,4- Диметоксифенетиламин 1-Адамантанметиламин Водород 6,25 11,45
3,4- Диметоксифенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25 0
3,4- Диметоксифене тиламин Дегидроабиетиламин Водород 6,25 0
3,3-Дифенилпропиламин 1-Адамантанметиламин Водород 6,25 9,53
3,3-Дифенилпропиламин 2-Метилциклогексиламин (смесь цис и транс) Водород 6,25 50,08
3,3-Дифенилпропиламин 1,3-Диметилбутиламин Водород 6,25 39,40
3,3-Дифенилпропиламин 1-(1-Адамантил)этиламин НС1 Водород 6,25 45,14
3,3-Дифенилпропиламин (3)-(-)- Циклогексилэтиламин Водород 6,25 43,49
3,3-Дифенилпропиламин (К)-(-)- Циклогексилэтиламин Водород 6,25 34,54
3,3-Дифенилпропиламин 1-Адамантанметиламин Метил 6,25 16, 14
Пропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25 0
Фенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25 0
Ь-Метилфенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25 0
Ь-Метилфенетиламин Ундециламин Водород 6,25 0
2,2-Дифениламин (+)-Борниламин Водород 6,25 87,86
2,2-Дифениламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 6,25 77,80
2,2-Дифениламин Альфа-Метилтриптамин Водород 6,25 55,07
2,2-Дифениламин альфа-Метилтриптамин Водород 6,25 23,08
2,2-Дифениламин 4-Фенилбутиламин Водород 6,25
2,2-Дифениламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 6,25
2,2-Дифениламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 6,25
2,2-Дифениламин 2 -(2-Аминометил) фенилтио)бензиловый спирт Водород 6,25
2,2-Дифениламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 6,25 7,20
- 13 020307
Вератрил амин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 6,25
Вератрил амин 2-(2-Аминометил) фенилтио)бензиловый спирт Водород 6,25
5-Аминохинолин 2-Аминогептан Водород 6,25 26,22
5-Аминохинолин 1-Адамантанамин Водород 6,25 18,91
1-Аминометил-1- циклогексанол, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25
цис-(-)- Миртаниламин 2,3- Диметилциклогексиламин Водород 6,25 100,00
цис-(-)-Миртаниламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 6,25 87,78
цис-(-)-Миртаниламин (+)-Изопинокамфеиламин Водород 6,25 93,10
цис-(-)-Миртаниламин 2,2-Дифениламин Водород 6,25 81,84
цис-(-)-Миртаниламин цис-(-)-Миртаниламин Водород 6,25 68,24
цис-(-)-Миртаниламин 1,3,З-Триметил-6- азабицикло[3.2.1]октан Водород 6,25 68,18
цис-(-)-Миртаниламин 1-Адамантанметиламин Метил 6,25 24,22
цис-(-)-Миртаниламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 6,25 44,14
Циклооктиламин 2,2-Дифенилпропиламин Водород 6,25 100,00
Циклооктиламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 6,25 59,13
втор-Бутиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25
3 -Метилбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25
3-Метилбензиламин Ундециламин Водород 6,25
Гераниламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 6,25 25,66
1-Адамантанметиламин 4-Бензилпиперидин Водород 9,4 0
1-Адамантанметиламин 2,3- Диметилциклогексиламин Водород 9,4 0
1-Адамантанметиламин 2,3-Дифенилпропиламин Водород 9,4 40,06
1-Адамантанметиламин 1-Адамантанметиламин Водород 9,4 15,25
1-Адамантанметиламин 2,2-Дифениламин Водород 9,4 0
1-Адамантанметиламин 1,3,3-Триметил-6- азабицикло[3.2.1]октан Водород 9,4 0
1-Адамантанметиламин 138 Водород 9,4 0
3-Фенил-1-пропиламин 138 Водород 9,4
2,2-Дифениламин 1-Адамантанметиламин Водород 9,4 65,89
2,2-Дифениламин 138 Водород 9,4
Фурфуриламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
3,4,5- Гексетидин (смесь Водород 12,5 0
- 14 020307
Триметоксибензиламин изомеров)
1-Метил-З- фенилпропиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
Циклобутиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
2-Фторбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
2-Фторбензиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
3,4- Диметоксифене тиламин Ундециламин Водород 12,5 0
3,3-Дифенилпропиламин экзо-Аминонорборнан Водород 12,5 14,38
3,3-Дифенилпропиламин Декагидрохинолин Водород 12,5 22,52
3,3-Дифенилпропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
3,3-Дифенилпропиламин 4-Фенилбутиламин Водород 12,5 0
3,3-Дифенилпропиламин 2-Метоксифенетилэтиламин Водород 12,5 6,82
3,3-Дифенилпропиламин 2,4-Дихлорфенетилэтиламин Водород 12,5 0
3,3-Дифенилпропиламин 1-Аминоиндан Водород 12,5 18,05
3,3-Дифенилпропиламин Ундециламин Водород 12,5 0
3,3-Дифенилпропиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
3,3-Дифенилпропиламин 2- (1- Циклогексенил)этиламин Метил 12,5 9,5
3,3-Дифенилпропиламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 12,5 18,41
3,3-Дифенилпропиламин Циклооктиламин Метил 12,5 20,84
Пропиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
Фенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
Циклогексиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
3-Амино-1-пропанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
Ь-Метилфенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
4-Метоксифенетиламин 4-Фторфенетиламин Водород 12,5 16,78
4-Метоксифенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
Тетрагидрофурфуриламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
Амиламин 4-Фторфенетиламин Водород 12,5 0
3-Фенил-1-пропиламин 2-(1-Циклогексенил)- этиламин Водород 12,5
3-Фенил-1-пропиламин 4-Фторфенетиламин Водород 12,5 12,94
2,2-Дифениламин трет-Амиламин Водород 12,5 9,05
- 15 020307
2,2-Дифениламин Ундециламин Водород 12,5
2,2-Дифениламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
2,2-Дифениламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 12,5 45,18
1-(3-Аминопропил)-2пирролидинон (тех) 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
1- (3-Аминопропил)-2пирролидинон (тех) 2- (2- Аминометил)фенилтио)- бензиловый спирт Водород 12,5
4- (Трифторметил)бензил- амин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
4- (Трифторметил)бензилам ин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 12,5
Вератрил амин 4-Фенилбутиламин Водород 12,5
5-Амино-1-пентанол 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
5-Амино-1-пентанол 2- (2- Аминометил)фенилтио)- бензиловый спирт Водород 12,5
2- (1- Циклогексенил)этиламин 2- (1- Циклогексенил)этиламин Водород 12,5
2- (1- Циклогексенил)этиламин 4-Фторфенетиламин Водород 12,5
2- (1- Циклогексенил)этиламин 4-Фенилбутиламин Водород 12,5
2- (1- Циклогексенил)этиламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
2- (1- Циклогексенил)этиламин 2- (2- Аминометил)фенилтил)бензи ловый спирт Водород 12,5
1-Аминометил-1циклогексанол, НС1 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
3-Фторбензиламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
4-Амино-1-бутанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
2-Этоксибензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
цис-(-)-Миртаниламин Циклооктиламин Водород 12,5 67,73
цис-(-)-Миртаниламин 4-Метилциклогексиламин Водород 12,5 18,39
цис-(-)-Миртаниламин 1-Адамантанамин Водород 12,5 60,16
цис-(-)-Миртаниламин 3,3-Дифенилпропиламин Метил 12,5 22,32
Циклооктиламин (+)-Изопинокамфеиламин Водород 12,5 57,83
- 16 020307
Циклооктиламин (+)-Борниламин Водород 12,5 100,00
Циклооктиламин 1-Адамантанметиламин Водород 12,5 52,95
Циклооктиламин 2,2-Дифениламин Водород 12,5 71,43
Циклооктиламин цис-(-)-Миртаниламин Водород 12,5 84,56
Циклооктиламин Циклооктиламин Водород 12,5 59,21
Циклооктиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
Циклооктиламин Аминодифенилметан Водород 12,5
Циклооктиламин Ундециламин Водород 12,5 5,61
Циклооктиламин 3,3-Дифенилпропиламин Метил 12,5 53,92
Циклооктиламин (+)-Изопинокамфеиламин Метил 12,5
Циклооктиламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 12,5 33,89
4-Хлорфенилаланинол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
(-)-Изопинокамфеиламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 12,5 23,68
(-)-Изопинокамфеиламин (+)-Борниламин Водород 12,5 44,85
(-)-Изопинокамфеиламин 2-Амино-1-пропанол, ά, 1 Водород 12,5 46,19
(-)-Изопинокамфеиламин цис-(-)-Миртаниламин Водород 12,5 33,87
(-)-Изопинокамфеиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 12,5 24,29
(-)-Изопинокамфеиламин Аминодифенилметан Водород 12,5 48,35
Аллиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
3-Этоксипропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
втор-Бутиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
2-Аминогептан Дегидроабиетиламин Водород 12,5
Этаноламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
3-Метилбензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 12,5
3-Метилбензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 12,5
3-Метилбензиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
Пиперониламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
Пиперониламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
2-Метоксиэтиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
4-Фторфенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
З-о-Метилдопамин, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
З-о-Метилдопамин, НС1 Ундециламин Водород 12,5
3-о-Метилдопамин, НС1 Дегидроабиетиламин Водород 12,5
- 17 020307
3-Фторфенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
3-Фторфенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
2-Метоксифенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
2-Метоксифенетиламин Аминодифенилметан Водород 12,5 34,67
2-Фторэтиламин, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
2-Амино-1-фенилэтанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
2-Амино-1-фенилэтанол Дегидроабиетиламин Водород 12,5
2,5- Диметоксифенетиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 12,5 22,18
2- (2- Хлорфенил)этиламин Ν-Аллилциклопентиламин Водород 12,5 62,31
2- (2- Хлорфенил)этиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
3-Гидрокситирамин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
4-(Трифторметокси)бензиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 12,5 28,34
Гераниламин (+)-Борниламин Водород 12,5
Гераниламин 1,3,З-Триметил-6- азабицикло[3,2,1]октан Водород 12,5 37,42
Гераниламин 2 -Этилпиперидин Водород 12,5 29,81
Гераниламин 1-Адамантанамин Водород 12,5 16,63
Гераниламин N-Аллилциклопентиламин Водород 12,5 74,86
Гераниламин Аминодифенилметан Водород 12,5 57,93
Гераниламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
1-Адамантанметиламин Декагидрохинолин Водород 18,8 0
1-Адамантанметиламин 1-Адамантанамин Водород 18,8 0
2,2-Дифениламин 2,3- Диметилциклогексиламин Водород 18,8 23,60
2,2-Дифениламин трет-Октиламин Водород 18,8 19,29
2,2-Дифениламин Декагидрохинолин Водород 18,8 8,96
4-Метилбензиламин Фурфуриламин Водород 25 13,46
4-Метилбензиламин Бензиламин Водород 25 17,07
4-Метилбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
4-Метилбензиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Циклопентиламин Гексетидин (смесь Водород 25 0
- 18 020307
изомеров)
Циклопентиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Фурфуриламин Фурфуриламин Водород 25 0
1-Метил-З- фенилпропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
1-Метил-З- фенилпропиламин Ундециламин Водород 25 0
1,2,3,4-Тетрагидро-1- нафтиламин Ундециламин Водород 25 6,24
1,2,3,4-Тетрагидро-1- нафтиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
2,3- Диметилциклогексиламин Ундециламин Водород 25 0
2,3- Диметилциклогексиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Тирамин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
Тирамин У нде циламин Водород 25 0
Тирамин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Тирамин цис-(-)-Миртаниламин Метил 25 0
2-Фторбензиламин Ундециламин Водород 25 0
(К)-2-Амино-1-бутанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
3,3-Дифенилпропиламин (3)- ( + )-1-Амино-2- пропанол Водород 25 0
3,3-Дифенилпропиламин 2 -Этилпиперидин Водород 25 11,32
3,3-Дифенилпропиламин Ν-Аллилциклопентиламин Водород 25 11,63
3,3-Дифенилпропиламин Аминодифенилметан Водород 25 0
3,3-Дифенилпропиламин 3,5-Диметилпиперидин (цис- и транс-) Водород 25 30,28
3,3-Дифенилпропиламин Аллилциклогексиламин Водород 25 9,10
Пропиламин Ундециламин Водород 25 0
Фенетиламин Ундециламин Водород 25 0
Триптамин (5)- ( + )-1-Амино-2- пропанол Водород 25 0
Триптамин 2-Амино-2-метил-1- пропанол Водород 25 0
Циклогексиламин Ундециламин Водород 25 0
Циклогексиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
(+)-Изопинокамфеиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Бензиламин Гексетидин (смесь Водород 25
- 19 020307
изомеров)
Бензиламин Ундециламин Водород 25
3-Амино-1-пропанол Дегидроабиетиламин Водород 25 0
2 -Фторфенетиламин 2-Фторфенетиламин Водород 25 0
2 -Фторфенетиламин Вератрил амин Водород 25 0
2-Фторфенетиламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 25 0
2 -Фторфенетиламин 2-Амино-2-метил-1- пропанол Водород 25 0
2 -Фторфенетиламин 4-Фторфенетиламин Водород 25 0
2-Фторфенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
2-Фторфенетиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 25 0
2 -Фторфенетиламин 1-Адамантанметиламин Метил 25 3,21
2-Фторфенетиламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 25 4,89
Ь-Метилфенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25 0
Ь-Метилфенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25 0
Ь-Метилфенетиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 25 0
4 -Метоксифенетиламин 1-Адамант анме тиламин Водород 25 0
4 -Метоксифенетиламин 1-(3-Аминопропил)-2пирролидинон (тех) Водород 25 0
4-Метоксифенетиламин Вератрил амин Водород 25 0
4-Метоксифенетиламин Ундециламин Водород 25 0
4-Метоксифенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Тетрагидрофурфуриламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Амиламин 2-Фторфенетиламин Водород 25 0
Амиламин 2- (1- Циклогексенил)этиламин Водород 25 0
Амиламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 25 0
3 -Фенил-1-пропиламин 2-Фторфенетиламин Водород 25
3-Фенил-1-пропиламин 1-Адамантанметиламин Водород 25
3-Фенил-1-пропиламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 25
3-Фенил-1-пропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
3 -Фенил-1-пропиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
3 -Фенил-1-пропиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
3-Фенил-1-пропиламин Ундециламин Водород 25
3-Фенил-1-пропиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
2,2-Дифениламин 4-(2-Аминоэтил)морфолин Водород 25
2,2-Дифениламин 1-(3-Аминопропил)-2пирролидинон (тех) Водород 25
2,2-Дифениламин 2- (1- Водород 25
- 20 020307
Циклогексенил)этиламин
2,2-Дифениламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 25
2,2-Дифениламин 4 -(3-Аминопропил)морфолин Водород 25
2,2-Дифениламин 4-Фторфенетиламин Водород 25
2,2-Дифениламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
2,2-Дифениламин (3)-(-)- Циклогексилэтиламин Водород 25
2,2-Дифениламин 1-Адамантанметиламин Метил 25 5,84
1-(3-Аминопропил)-2пирролидинон (тех) 4-Фенилбутиламин Водород 25
4- (Трифторметил)бензил- амин 1-Адамантанметиламин Водород 25
4- (Трифторметил)бензил- амин трет-Амиламин Водород 25
4- (Трифторметил)бензил- амин альфа-Метилтриптамин Водород 25 6,06
4- (Трифторметил)бензил- амин 4-Фенилбутиламин Водород 25
4- (Трифторметил)бензил- амин 2- (2- Аминометил)фенилтио)бен- зиловый спирт Водород 25 5,13
4- (Трифторметил)бензил- амин Ундециламин Водород 25
4- (Трифторметил)бензил- амин (-)-3,4- Дигидроксинорэфедрин Водород 25
4- (Трифторметил)бензил- амин Дегидроабиетиламин Водород 25
Вератрил амин трет-Амиламин Водород 25
5-Амино-1-пентанол 4-Фенилбутиламин Водород 25
2- (1- Циклогексенил)этиламин 2-Фторфенетиламин Водород 25
2- (1- Циклогексенил)этиламин 1-Адамантанметиламин Водород 25
1-Аминометил-1- 4-Фенилбутиламин Водород 25
- 21 020307
циклогексанол, НС1
3-Фторбензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
3-Фторбензиламин 2- (2- Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт Водород 25
2,4- Диметоксибензиламин 1-Адамантанамин Водород 25
2,4- Диметоксибензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
2,4- Диметоксибензиламин Ундециламин Водород 25
2,4- Диметоксибензиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
2-Этоксибензиламин 1-Адамантанамин Водород 25
2-Этоксибензиламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 25
2-Этоксибензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
2-Этоксибензиламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 25 3,89
2-Этоксибензиламин Ундециламин Водород 25
2-Этоксибензиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин 2-(1-Циклогексенил)этиламин Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин Аминодифенилметан Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин ¢3)-(-)- Циклогексилэтиламин Водород 25 28,94
цис-(-)-Миртаниламин Ундециламин Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин (+)-Изопинокамфеиламин Метил 25
цис-(-)-Миртаниламин Циклооктиламин Метил 25 24,92
Циклооктиламин 2,3- Диметилциклогексиламин Водород 25 50,55
Циклооктиламин (3)-2-Амино-1-бутанол Водород 25 100,00
Циклооктиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 29,61
Циклооктиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
Циклооктиламин 2-Хлорбензиламин Водород 25
Циклооктиламин 2-Аминоиндан, НС1 Водород 25
Циклооктиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
Циклооктиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 25 4,62
Циклооктиламин 1-Адамантанметиламин Метил 25 14,20
2,3- Гексетидин (смесь Водород 25
- 22 020307
Диметоксибензиламин изомеров)
2,3- Диметоксибензиламин Ундециламин Водород 25
2,3- Диметоксибензиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
4-Метилциклогексиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
4-Метилциклогексиламин Ундециламин Водород 25
4-Метилциклогексиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
4-Фторбензиламин Дибензиламин Водород 25 27,98
транс-2- Фенилциклопропиламин, НС1 Циклооктиламин Водород 25 32,80
транс-2- Фенилциклопропиламин, НС1 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 18,99
транс-2- Фенилциклопропиламин, НС1 1-Адамантанамин Водород 25 18,84
Тиомикамин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
(К)-1-Амино-2-пропанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
4-Хлорфенилаланинол 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
4-Хлорфенилаланинол Ундециламин Водород 25
4-Хлорфенилаланинол Дегидроабиетиламин Водород 25
1-Леуцинол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1-Леуцинол 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
1-Леуцинол Дегидроабиетиламин Водород 25
(-)-Изопинокамфеиламин 2-Метоксифенетиламин Водород 25 29,59
(-)-Изопинокамфеиламин Ундециламин Водород 25
Аллиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
3-Амино-1,2-пропандиол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
3-Этоксипропиламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 25
3-Этоксипропиламин Ундециламин Водород 25
3-Этоксипропиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
втор-Бутиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
втор-Бутиламин Ундециламин Водород 25
2-Аминогептан Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
- 23 020307
2-Аминогептан 4-Фенилбутиламин Водород 25
2-Аминогептан 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
1-Нафталенметиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1-Нафталенметиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
1-Нафталенметиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
1-Нафталенметиламин Ундециламин Водород 25
Этаноламин Дегидроабиетиламин Водород 25
Пиперониламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
1-Этилпропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1-Этилпропиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
Изопропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
4-Фторфенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
4-Фторфенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
4-Фторфенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
3-Фторфенетиламин Ундециламин Водород 25
2-Тиофенетиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 19,09
2-Метилциклогексиламин (смесь цис и транс) Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
2-Метилциклогексиламин (смесь цис и транс) Дегидроабиетиламин Водород 25
2-Метоксифенетиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 26,77
2-Метоксифенетиламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 25 31,95
2-Метоксифенетиламин 1-Адамантанамин Водород 25 24,38
2-Метоксифенетиламин Ν-Аллилциклопентиламин Водород 25 14,56
2-Метоксифенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
2-Метоксифенетиламин Ундециламин Водород 25
2-Метоксифенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
2-Фторэтиламин, НС1 Ундециламин Водород 25
2-Фторэтиламин, НС1 Дегидроабиетиламин Водород 25
2-Аминоиндан, НС1 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 17,72
2-Амино-1-фенилэтанол Ундециламин Водород 25
2,5- Диметоксифенетиламин (+)-Борниламин Водород 25 25,78
2,5- Диметоксифенетиламин Норадамантамин, НС1 Водород 25 11,73
2,5- Диметоксифене тил амин 1-Адамантанамин Водород 25 12,57
2- (2- 4-Фенилбутиламин Водород 25
- 24 020307
Хлорфенил)этиламин
2- (2- Хлорфенил)этиламин Ундециламин Водород 25
2- (2- Хлорфенил)этиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 25
2- (2- Аминометил)фенилтио) бензиловый спирт Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
2- (2- Аминометил)фенилтио) бензиловый спирт 4-Фенилбутиламин Водород 25
2- (2- Аминометил)фенилтио) бензиловый спирт Ундециламин Водород 25
1-Аминоиндан Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1-Аминоиндан Ундециламин Водород 25
1-Аминоиндан Дегидроабиетиламин Водород 25
1,3-Диметилбутиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1,3-Диметилбутиламин Ундециламин Водород 25 5,92
1,3-Диметилбутиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
(3) - (-) - Циклогексилэтиламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 25 19,31
(3)-(-)- Циклогексилэтиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
(3)-(-)- Циклогексилэтиламин Ундециламин Водород 25 10,88
(3) - (-) - Циклогексилэтиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
(5)-(-)-2-Амино-3 - фенил-1-пропанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
(3)-(-)-2-Амино-3- фенил-1-пропанол Ундециламин Водород 25
(3)-(-)-2-Амино-3 - фенил-1-пропанол Дегидроабиетиламин Водород 25
(13,25)-(+)-2-Амино-3- метокси-1-фенил-1- пропанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
Октадециламин (+)-Борниламин Водород 25
Октадециламин 1-Адамантанамин Водород 25
Гераниламин 2,3- Водород 25 14,53
- 25 020307
Диметилциклогексиламин
Гераниламин трет-Октиламин Водород 25 15,22
Гераниламин 1-Адамантанметиламин Водород 25 4,37
Гераниламин Декагидрохинолин Водород 25 31,79
Гераниламин Дибензиламин Водород 25 6,48
Гераниламин Ν-Бутилбензиламин Водород 25 16,44
Гераниламин Циклооктиламин Водород 25 12,37
Гераниламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 25 8,95
Гераниламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 25 32,95
Гераниламин Ундециламин Водород 25
Гераниламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 25
Амиламин 1-Адамантанамин Водород 37,5 0
3-Фенил-1-пропиламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 37,5
3-Фенил-1-пропиламин 2,2-Дифениламин Водород 37,5
3 - Фенил-1-пропиламин 1-Адамантанамин Водород 37,5 18,65
2,2-Дифениламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 37,5
2,2-Дифениламин 2,2-Дифениламин Водород 37,5 5,56
2,2-Дифениламин 1,3,3-Триметил-6 азабицикло[3,2,1]октан Водород 37,5 8,67
2,2-Дифениламин 1-Адамантанамин Водород 37,5 58,10
4- (Трифторметил)бензил- амин трет-Октиламин Водород 37,5 7,47
4- (Трифторметил)бензил- амин 138 Водород 37,5
4 -Метилбензиламин 2-Фторбензиламин Водород 50 22,10
4 -Метилбензиламин 4-Фторбензиламин Водород 50 14,62
4 -Метилбензиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
4 -Метилбензиламин Ундециламин Водород 50 0
Циклопентиламин Ундециламин Водород 50 0
Фурфуриламин 2-Фторбензиламин Водород 50 0
Фурфуриламин Бензиламин Водород 50 0
Фурфуриламин 4-Фторбензиламин Водород 50 0
Фурфуриламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
Фурфуриламин Ундециламин Водород 50 0
Фурфуриламин Дегидроабиетиламин Водород 50 0
Фурфуриламин Фурфуриламин Водород 50 0
3,4,5- Триметоксибензиламин 2-Фторбензиламин Водород 50 0
- 26 020307
3,4,5- Триметоксибензиламин Бензиламин Водород 50 0
3,4,5- Триметоксибензиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
3,4,5- Тримет оксибензил амин Ундециламин Водород 50 0
3,4,5- Тримет оксибензил амин Дегидроабиетиламин Водород 50 0
1-Метил-З- фенилпропиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
1-Метил-З- фенилпропиламин Октадециламин Водород 50 0
Циклобутиламин Октадециламин Водород 50 0
Циклобутиламин Ундециламин Водород 50 0
Циклобутиламин Дегидроабиетиламин Водород 50 0
1,2,3,4-Тетрагидро-1- нафтиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50 0
1,2,3,4-Тетрагидро-1- нафтиламин Аминодифенилметан Водород 50 4,31
1,2,3,4-Тетрагидро-1- нафтиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
1,2,3,4-Тетрагидро-1- нафтиламин 2-Метоксифенетиламин Водород 50 0
2,3- Диметилциклогексиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50 0
2,3- Диметилциклогексиламин Аминодифенилметан Водород 50 3,64
2,3- Диметилциклогексиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
Тирамин Фурфуриламин Водород 50 0
Тирамин 2-Фторбензиламин Водород 50 4,07
Тирамин Бензиламин Водород 50 0
Тирамин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
2-Фторбензиламин Аминодифенилметан Водород 50 0
2-Фторбензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50 0
2-Фторбензиламин 2-Метоксифенетиламин Водород 50 0
2-Фторбензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
2-Фторбензиламин 1,3-Диметилбутиламин Водород 50 0
2-Фторбензиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50 0
(К)-2-Амино-1-бутанол Дегидроабиетиламин Водород 50 0
3,4- Аминодифенилметан Водород 50 0
- 27 020307
Диметоксифенетиламин
3,4- Диметоксифенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50 0
3,4- Диметоксифенетиламин 2-Метоксифенетиламин Водород 50 0
3,4- Диметоксифенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
3,4- Диметоксифенетиламин 1,3-Диметилбутиламин Водород 50 0
3,3-Дифенилпропиламин Пиперидин Водород 50 0
3,3-Дифенилпропиламин 2,3- Диметилциклогексиламин Метил 50 7,81
3,3-Дифенилпропиламин (-)-Изопинокамфениламин Метил 50 13,06
Пропиламин (3)-(+)-1-Амино-2- пропанол Водород 50 0
Фенетиламин (5)-(+)-1-Амино-2- пропанол Водород 50 0
Фенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50 0
Фенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
Фенетиламин 1,3-Диметилбутиламин Водород 50 0
Фенетиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50 0
Фенетиламин 1- (1-Нафтил)этиламин Водород 50 0
4- (2- Аминоэтил)морфолин 2 -Амино-2-метил-1- пропанол Водород 50 0
Циклогексиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
экзо-Аминонорборнан Бензиламин Водород 50 0
(+)-Изопинокамфеиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50 0
(+)-Изопинокамфеиламин Аминодифенилметан Водород 50 5,07
(+)-Изопинокамфеиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50 0
(+)-Изопинокамфеиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
(+)-Изопинокамфеиламин Ундециламин Водород 50 0
Бензиламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 50
Бензиламин 2-Амино-2-метил-1- пропанол Водород 50
Бензиламин 1- (1-Нафтил)этиламин Водород 50
Бензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
3-Амино-1-пропанол Ундециламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин 1-Адамантанметиламин Водород 50 0
- 28 020307
2-Фторфенетиламин 1-(3-Аминопропил)-2- пирролидинон (тех) Водород 50 0
2-Фторфенетиламин Декагидрохинолин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин 1-Адамантанамин Водород 50 24,34
2-Фторфенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин Ундециламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин 2- (1- Циклогексенил)этиламин Метил 50 0
2-Фторфенетиламин Циклооктиламин Метил 50 5,81
Ь-Метилфенетиламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин трет-Октиламин Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин 2- (1- Циклогексенил)этиламин Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин 2-Ам14НО-2-метил-1- пропанол Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин 4-Фторфенетиламин Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин Гераниламин Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин 5-Метокситриптамин Водород 50 0
4-Метоксифенетиламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 50 0
4-Метоксифенетиламин 2-Амино-2-метил-1- пропанол Водород 50 0
4-Метоксифенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
4-Метоксифенетиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50 0
Ь-Метионинол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50 0
Тетрагидрофурфуриламин 1-Адамантанметиламин Водород 50 0
Тетрагидрофурфуриламин 2- (1- Циклогексенил)этиламин Водород 50 0
Тетрагидрофурфуриламин 4-Фторфенетиламин Водород 50 0
Тетрагидрофурфуриламин Ундециламин Водород 50 0
Амиламин 1-Адамантанметиламин Водород 50 0
Амиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50 0
Амиламин Ундециламин Водород 50 0
Амиламин Дегидроабиетиламин Водород 50 0
1-Адамантанметиламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 50 0
3-Фенил-1-пропиламин 4-(2-Аминоэтил)морфолин Водород 50
3-Фенил-1-пропиламин 1-(3-Аминопропил)-2пирролидинон (тех) Водород 50
3-Фенил-1-пропиламин Вератрил амин Водород 50
- 29 020307
3-Фенил-1-пропиламин Аминодифенилметан Водород 50
3-Фенил-1-пропиламин 2- (2- Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт Водород 50
2,2-Дифениламин 2-Фторфенетиламин Водород 50
2,2-Дифениламин 3,3-Дифенилпропиламин Метил 50
2,2-Дифениламин (+)-Изопинокамфеиламин Метил 50
2,2-Дифениламин (+)-Борниламин Метил 50
2,2-Дифениламин Циклооктиламин Метил 50
2,2-Дифениламин (-)-Изопинокамфеиламин Метил 50 3,81
4-(Трифторметил)бензиламин 4 -(2-Аминоэтил)морфолин Водород 50
4-(Трифторметил)бензиламин 2- (1- Циклогексенил)этиламин Водород 50
4-(Трифторметил)бен- зиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
4-(Трифторметил)бензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
4-(Трифторметил)бензиламин (3)-(-)- Циклогексилэтиламин Водород 50
Вератрил амин 1-Адамантанметиламин Водород 50
Вератрил амин 2- (1- Циклогексенил)этиламин Водород 50
Вератрил амин 4-Фторфенетиламин Водород 50
Вератрил амин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
Вератрил амин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
Вератрил амин (3)-(-)- Циклогексилэтиламин Водород 50
Вератрил амин Ундециламин Водород 50
Вератрил амин Дегидроабиетиламин Водород 50
Вератрил амин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50
5-Амино-1-пентанол 1-Адамантанметиламин Водород 50
5-Амино-1-пентанол Дибензиламин Водород 50
5-Амино-1-пентанол цис-(-)-Миртаниламин Водород 50 12,97
2- (1- Циклогексенил)этиламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 50
1-Аминометил-1циклогексанол, НС1 трет-Амиламин Водород 50
1-Аминометил-1циклогексанол, НС1 2- (2- Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт Водород 50
- 30 020307
1-Аминометил-1циклогексанол, НС1 Ундециламин Водород 50
1-Аминометил-1- циклогексанол, НС1 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50
3-Фторбензиламин трет-Амиламин Водород 50
3-Фторбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
3-Фторбензиламин Ундециламин Водород 50
4-Амино-1-бутанол Ундециламин Водород 50
4-Амино-1-бутанол Дегидроабиетиламин Водород 50
2, 4-Диметоксибензиламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
2, 4-Диметоксибензил- амин Аминодифенилметан Водород 50
2,4-Диметоксибензил- амин 4-Фенилбутиламин Водород 50
2,4-Диметоксибензил- амин 2-Хлорбензиламин Водород 50
2, 4-Диметоксибензил- амин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
2, 4-Диметоксибензиламин 2 -(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50
2,4-Диметоксибензил- амин 4-(Трифторметокси)бензиламин Водород 50
2-Этоксибензиламин Аминодифенилметан Водород 50
2-Этоксибензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
2-Этоксибензиламин 2-Хлорбензиламин Водород 50
2-Этоксибензиламин 2-Аминоиндан, НС1 Водород 50
2-Этоксибензиламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 50
2-Этоксибензиламин 4 -(Трифторметокси)бензиламин Водород 50
2-Этоксибензиламин 1- (1-Нафтил)этиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 4-(2-Аминоэтил)морфолин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 2-Фторфенетиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 1-(3-Аминопропил)-2пирролидинон (тех) Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин Вератрил амин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин Ν-Бутилбензиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 1,2,3,4- Тетрагидропиридоиндол Водород 50
- 31 020307
цис-(-)-Миртаниламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50 3,91
цис-(-)-Миртаниламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50 10,85
цис-(-)-Миртаниламин (К)-(-)- Циклогексилэтиламин Водород 50 5,89
цис-(-)-Миртаниламин Дегидроабиетиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин (+)-Борниламин Метил 50 4,04
Циклооктиламин 4-Метилциклогексиламин Водород 50 4,55
Циклооктиламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
Циклооктиламин 4- (Гексациламино)бензиламин Водород 50
Циклооктиламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 50
Циклооктиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 3,36
Циклооктиламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50 9,15
Циклооктиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50 10,62
Циклооктиламин (3)- (-) - Циклогексилэтиламин Водород 50 5,85
Циклооктиламин (Н)-(-)- Циклогексилэтиламин Водород 50
Циклооктиламин 4-(Трифторметокси)бензиламин Водород 50 4,54
2-Адамантанамин, НС1 цис-(-)-Миртаниламин Водород 50 49,73
4-Метилциклогексил амин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
4-Метилциклогексил амин 4-Фенилбутиламин Водород 50
4-Фторбензиламин Ы-Бензил-2-фенетиламин Водород 50
4-Фторбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
4-Фторбензиламин Ундециламин Водород 50
4-Фторбензиламин Дегидроабиетиламин Водород 50
транс-2- Фенилциклопропиламин, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
транс-2- Фенилциклопропиламин, НС1 Ундециламин Водород 50
транс-2- Фенилциклопропил- Дегидроабиетиламин Водород 50
- 32 020307
амин,НС1
(В.) -1-Амино-2-пропанол 4-(Гексиламино)бензиламин Водород 50
(В)-1-Амино-2-пропанол Ундециламин Водород 50
(К)-1-Амино-2-пропанол Дегидроабиетиламин Водород 50
1-Леуцинол Ундециламин Водород 50
(-)-Изопинокамфеиламин 2-Этоксибензиламин Водород 50 27,27
(-)-Изопинокамфеиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
(-)-Изопинокамфеиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
(-)-Изопинокамфеиламин Дегидроабиетиламин Водород 50
(-)-Изопинокамфеиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50
Аллиламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 50
Аллиламин 2-Амино-1-пропанол, ά, 1 Водород 50
Аллиламин Ундециламин Водород 50
3-Амино-1,2-пропандиол Дегидроабиетиламин Водород 50
3-Этоксипропиламин 2,2-Дифениламин Водород 50 95,81
3-Этоксипропиламин цис-(-)-Миртаниламин Водород 50
2-аминогептан 2- (2- Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт водород 50
1-Нафталенметиламин Гераниламин Водород 50
1-Нафталенметиламин Дегидроабиетиламин Водород 50
1-Аминопирролидине, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
1-Аминопирролидине, НС1 Ундециламин Водород 50
1-Аминопирролидине, НС1 Дегидроабиетиламин Водород 50
Этаноламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 50
3-Метилбензиламин Гераниламин Водород 50
3-Метилбензиламин 5-Метокситриптамин Водород 50
Пиперониламин Аминодифенилметан Водород 50
Пиперониламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
Пиперониламин 2- (2- Аминометил)фенилтио)бен- зиловый спирт Водород 50
Изоопропиламин Дегидроабиетиламин Водород 50
4-Фторфенетиламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 50
4-Фторфенетиламин Аминодифенилметан Водород 50
4-Фторфенетиламин 2- (2- Аминометил)фенилтио)бен- Водород 50
- 33 020307
зиловый спирт
4-Хлорамфетамин, НС1 N-Аллилциклопентиламин Водород 50 10,25
4-Хлорамфетамин, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
4-Хлорамфетамин, НС1 4-Фенилбутиламин Водород 50
4-Хлорамфетамин, НС1 2-Метоксифенетиламин Водород 50
4-Хлорамфетамин, НС1 Ундециламин Водород 50
4-Хлорамфетамин, НС1 Дегидроабиетиламин Водород 50
3-Фторфенетиламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 50
3-Фторфенетиламин 1-Адамантамин Водород 50 8,59
3-Фторфенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
2-Метилциклогексиламин (смесь цис и транс) Ундециламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин (+)-Борниламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин трет-Октиламин Водород 50 20,46
2-Метоксифенетиламин 1-Адамантанметиламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин Дибензиламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин Ν-Бутилбензиламин Водород 50 5,20
2-Метоксифенетиламин 1,3,З-Триметил-6- азабицикло[3,2,1]октан Водород 50 8,59
2-Метоксифенетиламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
2-Метоксифенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50 3,61
2-Аминоиндан, НС1 (+)-Борниламин Водород 50
2-Аминоиндан, НС1 Норадамантамин, НС1 Водород 50 7,43
2- (2- Хлорфенил)этиламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
2- (2- Хлорфенил)этиламин Аминодифенилметан Водород 50
2- (2- Хлорфенил)этиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
2- (2- Хлорфенил)этиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50
2- (2- Хлорфенил)этиламин Дегидроабиетиламин Водород 50
2-(2-Аминометил)фенилтио ) бензиловый спирт 2,5-Метоксифенетиламин Водород 50
- 34 020307
2- (2-Аминометил)фенилтио) бензиловый спирт 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 50
2- (2-Аминометил)фенилтио) бензиловый спирт 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50
2-(2-Аминометил)фенилтио) бензиловый спирт 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50
2-(2-Аминометил)фенилтио) бензиловый спирт Дегидроабиетиламин Водород 50
1-Аминоиндан 4-Фенилбутиламин Водород 50
1-Аминоиндан 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
1,3-Диметилбутиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
(3)-(-)- Циклогексилэтиламин Аминодифенилметан Водород 50
(3)- (-) - Циклогексилэтиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
(3)-(-)- Циклогексилэтиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
(3) - (-) - Циклогексилэтиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50
(15,23)-(+)-2-Амино-Зметокси-1-фенил-1пропанол Дегидроабиетиламин Водород 50
Октадециламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 50
3-Гидрокситирамин (1К,28)-(-)-2-Амино-1,2- дифенилэтанол Водород 50
3-Гидрокситирамин Дегидроабиетиламин Водород 50
Гераниламин 3,3-Дифенилпропиламин Водород 50
Гераниламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
Гераниламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
Гераниламин 2-Тиофенетиламин Водород 50
Гераниламин 2-Метоксифенетиламин Водород 50
Гераниламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 50
Гераниламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
Гераниламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50
2-Фторфенетиламин 2,3- Диметилциклогексиламин Метил > 50 2,07
4- (Трифторметил)бензиламин 2,3- Диметилциклогексиламин Водород > 50 8,20
4- (Трифторметил)бензиламин 1-Адамантанамин Водород > 50 32,02
5-Аминохинолин экзо-Аминонорборнан Водород > 50 17,87
- 35 020307
Таблица 3. Соединения, синтезируемые в больших количествах для дополнительной оценки ίη \'Пго
Ν Название Структура Количест- во, мг Выход %
1 Ν-(4-метилфенил)-Ν' - (фурфурил)этан-1,2-диамин 23 25
2 Ν-(4-метилфенил)-Ν'- (бензил)этан-1,2-диамин 27 29
3 Ν-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтален)-Ν'-(ундеценил)этан-1,2-диамин ?~ν'η мн+ 'с„н23 11 10
4 Ν-[2-(3,4-диметоксифенил)этил-Ν'-(1-метиладамантил)этан-1,2-диамин -Ах 13 11
5 Ν-[2 -(3,4-диметокси- фенил) этил-Ν'-(норборнил)- этан-1,2-диамин МеО ι 9 8
6 Ν-(1-адамантилметил)-Ν'- (3,3-дифенилпропил)пропан- 1,2-диамин 55 36
7 Ν-(1-адамантилметил)-Ν'- (3,3-дифенилпропил)этан-1,2- диамин у--\ /—ΝΗ νη*/ ) 28 22
8 Ν-[2-(циклогексен-1- ил)этил]-Ν'-(3,3дифенилпропил)-пропан-1,2диамин Ме °8 Ъ 46 37
10 Ν-(-)-цис-миртанил-Ν'-(3,3дифенилпропил)этан-1,2диамин 14 11
11 Ν-циклооктил-Ν'-(3,3дифенилпропил)этан-1,2диамин Ме °δΌ 22 18
13 Ν-βππηπ-Ν'-циклопентил-Ν- (3,3-дифенилпропил)этан-1,2- диамин °Г'о 33 27
- 36 020307
14 Ν- (3,3-дифенилпропил)-Ν' ехо-(2-норборнил)этан-1,2диамин 17 16
15 1-{2-[Ν-(3,3- дифенилпропил)]аминоэтил}- 3,5-диметилпиперидин Ме 6,2 5
17 Ν-2-(2-метоксифенил)этил-Ν' - (3,3-дифенилэтил)этан-1,2- диамин 50 40
21 Ν-(3,3-дифенилпропил)-Ν'- (13)-(1-этилциклогексан)- этан-1,2-диамин 5 4
22 Ν-(3,3-дифенилпропил)-Ν'- (1К)-(1-этилциклогексан)- этан-1,2-диамин 21 17
23 И-аллил-Ы-циклогексил-Ы'- (3,3-дифенилпропил)этан-1,2- диамин °еГб' 6 5
24 Ν-2-(2-метоксифенил)этил-Ν(4-фторфенилэтил)-этан-1,2диамин МеО 10 9
27 Ν- (3-фенилпропил)-Ν' -(1адамантил)этан-1,2-диамин ύ 11 10
28 Ν- (3-фенилпропил)-Ν'-(4фторфенил)этан-1,2-диамин 11 10
29 Ν-(2,2-дифенилэтил)-Ν' -(2,3диметилциклогексил)этан-1,2диамин \ /—ΝΗ С? νηΖ^а 4,5 4
31 N-(2,2-дифенилэтил)-Ν'-(13)- (1-этилциклогексан)этан-1,2- диамин \ г- ΝΗ ΝΗ-/ Ме ό 24 20
32 Ν-(2,2-дифенилэтил)-Ν'-(В)( + ) - МеХ_^Ме \=8е/ Ме 58 48
33 N-(2,2-дифенилэтил)-Ν'- (1,1,3,3-тетраметилбутил)- этан-1,2-диамин —\ !—ΝΗ /а νη-Ζа—. \ 7 Ме / \ Ме Ме \/ Ме' Ме 11 9
- 37 020307
34 Ν-(2,2-дифенилэтил)-Ν' -(1- метиладамантил)этан-1,2- диамин \ !—ΝΗ ύ 6,8 6
35 Ν-(2,2-дифенилэтил)-Ν'- {1,1,З-триметил-6- азабицикло- [3,2,1]октил}этан-1,2-диамин Ζ /Д ΝΗ-/ Ме \1 ХеаУ /-*Μθ Ме 38 30
36 N-{2-[Ν' -(2,2- Дифенилэтил)]аминоэтил}- декагидрохинолин 28 24
37 Ν-(2,2-дифенилэтил)-Ν'-(-)цис-(миртанил)этан-1,2диамин ~\ /—ΝΗ ,5> /Д Νη7 АД-Ме \«/ ® Ме 54 38
38 Ν-(-)-цис-(миртанил)-Ν'- (2,2-дифенилэтил)пропил-1,2 - диамин Ме ΖΧ /“^ ο* ΛΑ νηΖ Μβ \==/ ί5> Μ© 39 30
40 Ν-(2,2-дифенилэтил)-Ν'(1К,2К,ЗК,55)-(-)изопинокамфенилэтан-1,2 диамин Π, ® Ме ζ У ГГАм® /—у /— “β 33 23
41 Ν-(-)-цис-(миртанил)-Ν'(2,3- диметилциклогексил)этан-1,2диамин “ЧмЛ “θ “θ Мв Я 66 62
42 Ν-(3,3-дифенилпропил)-Ν'- (-)-цис-миртанилэтан-1,2- диамин Ζπ V « > Μθ 11 9
43 Ν- ( -)-цис-миртанил-Ν'(13,23, 33,5К)- ( + )изопинокамфеилэтан-1,2диамин Ме /я; Ме /%Г> ® Ме£.....131 \-А, ι« А/\т 4 Ме г~νη ΗΝ—' 31 27
47 Ν-(-)-цис-миртанил-Ν'- (1К,2К,ЗК,53)-(-)изопинокамфеилэтан-1,2диамин Ме Ме Ме—,Ικιη ΠΝ-7 Ме 42 33
- 38 020307
51 Ν-(циклооктил)-Ν' -(2,3диметилциклогексил)этан-1,2диамин >--( г— ΝΗ „ Ме 5,1 2
52 Ν-(циклооктил)-Ν'-(3,3дифенилпропил)этан-1,2диамин /•’Д ι—\ /—νη о о 20 18
53 Ы-циклооктил-Ы'- (13,23,38,5К)-(+)- изопинокамфеилэтан-1,2- диамин Ме М Г^Ме 65) ( / /®Ае !—ΝΗ 7,4 7
54 Ы-циклооктил-Ы'-(В)-(+)борнилэтан-1,2-диамин ( \ Μθ\__Ме Ме 17 16
55 Ν-(циклооктил)-Ν' -(1метиладамантил)этан-1,2диамин о^.. ΝΗ -/ \ ю 7 6
56 Ν- (циклооктил)-Ν'-(23)-[2- (1-гидроксибутил)]этан-1,2- диамин —( /—ΝΗ ΝΗ-/ \ .Ме ОН 1,1 1
57 Ν-(-)-цис-миртанил-Ν'- (циклооктил)этан-1,2-диамин /—Ν(1 111 мнУ ^Щ-Ме ® Ме 18 18
58 Ν-(циклооктил)-Ν'-(2адамантил)этан-1,2-диамин О - 25 23
59 Ν- (циклооктил)-Ν'(1К,2К,ЗВ,53)-(-)изопинокамфеилэтан-1,2диамин Ме Н ГТр-Ме рг—'гА \_/ Ме 15 14
61 Ν-(циклооктил)-Ν' -[1-этил- (1-нафтил)]этан-1,2-диамин СА„НЭ н О 16 14
- 39 020307
62 Ν-(-)-цис-миртанил-Ν'-(13)- (1-этилциклогексан)этан-1,2- диамин Ме СХ ΝΗ—' <»\-иМе О 48 46
63 Ν-(циклооктил)-Ν'-транс-(2фенилциклопропил)этан-1,2диамин о X ΛΗΝ ΝΗ-/ 47 46
64 Ν-(2-адамантил)-Ν'-транс-(2фенилциклопропил)этан-1,2диамин р\А —\ Ан X 49 46
65 Ν-(1-адамантил)-Ν'-транс-(2фенилциклопропил)этан-1,2диамин Р\А ν-X ,—ΝΗ <р 18 16
66 N-(3,3-дифенилпропил)-Ν'(1К,2К,ЗК,53)-(-)изопинокамфеилэтан-1,2диамин 2,3 2
68 Ν- (+/-)-[2-(1гидроксибутил)] -Ν' - (1К,2К,ЗК,53)-(-)изопинокамфеилэтан-1,2диамин н'А νη7 аа ΑίΑθ м° Ме 0,8 1
71 Ν-(1,1-дифенилметил)-Ν' (1К,2К,ЗК,53)- (-)изопинокамфеилэтан-1,2 диамин \ /—( /—ΝΗ ΝΗ-/ «О ΑχΛ-Μβ 2,9 2
73 Ν-(2-адамантил)-Ν'-[2-(2метоксифенил)этил]этан-1,2диамин Ρ МеО '—\ /—ΝΗ ΝΗ-/ \___ 21 19
76 Ы-аллил-Ы-циклопентил-Ы' - [2- (2-метоксифенил)этил]этан- 1,2-диамин Μβ<\π /-<Α А Ъ 8 7
77 Ν-(1,1-дифенилметил)-Ν'-[2- (2-метоксифенил)этил]этан- 1,2-диамин ме0\=о Он г\ 32 27
- 40 020307
Ы-2-адамантил-Ы' дигидро-1Н-инден-2-ил-этан1.2-диамин
Ν-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-Ν'-(К)-(+)-борнилэтан1,2-диамин
Ν,Ν'-бис(циклооктил этан1,2-диамин
Ν-(2, 2-дифенилэтил)-Ν-(3этоксипропил)этан-1,2-диамин адамантил)этан-1,2-диамин
Ν-[2-(Ν'-геранил)аминоэтил]2-этилпиперидин циклопентил)этан-1,2-диамин
Ы-геранил-Ы'-(1,1-дифенилметил)этан-1.2-диамин
Ν-2-(2-хлорфенил)этил-Ν'аллил-Ν'-(циклопентил)этан1,2-диамин
Ν-2-(2-хлорфенил)этил-Ν'-[2(3-фторфенил)этил]этан-1,2диамин миртанилпропан-1,2-диамин
Ν-[2-(Ν'-2,2-дифенилэтил)аминоэтил]-(-)-3,4дигидроксинорэфедрин
Ν-[2-(2-метокси)фенилэтил]изопинокамфеилэтан-1,2диамин [2-(4-метокси)фенилэтил)-1фенилэтан-1,2-диамин (3-фенилпропил)-1-фенилэтан1,2-диамин
Ν1-[2-(4-фторфенил)этил]-Ν2Настоящее изобретение также относится к новой библиотеке производных диамина, которые эффективны в отношении инфекционных заболеваний. Для большего структурного разнообразия ранее
- 41 020307 полученных производных диамина, была разработана схема синтеза для введения аминокислот в связывающий линкер между двумя аминокомпонентами. Применение аминокислот, которые могут увеличивать разнообразие линкерных элементов, а также хиральность, показано на фиг. 42 для характерных примеров. Производные диамина получали в 96-луночном формате в смеси из 10 соединений на лунку (для подавляющего большинства плашек). На табл. 25 (фиг. 43) суммированы данные синтезированных плашек.
Последующая схема реакции показана на фиг. 44.
В твердофазном синтезе использовали смолу Ринка. Готовили двадцать одну 96-луночную плашку. Шестистадийный синтез начинался со смолы Ринка, сходной с той, которую использовали для создания первой библиотеки, состоящей из 100000 соединений (схема 1, фиг. 41), которую использовали для получения заданных диаминов (схема 5, фиг. 44). В целом все стадии этой схемы сходны, за исключением одной (стадия 4), когда происходит образование второй функциональной аминогруппы. На схеме 1 второй амин вводят в молекулу в виде целого синтона посредством нуклеофильного замещения С1функциональной группы линкера, тогда как на схеме 5 это происходит путем модификации существующей аминогруппы карбонильными соединениями.
Присоединение первого амина к подложке осуществляли в соответствии с протоколом СапщраО. Кислотную смолу Ринка (Νοναόίοοίιοιη) преобразовывали до хлоридной смолы Ринка путем обработки трифенилфосфином и дихлорметаном в ТГФ. Эту активированную смолу затем насыщали, добавляя амин N1 в присутствии основания Хунига в дихлорметане. Амин N1 включает в себя, но ими не ограничивается, алкильные и арильные первичные амины. Из 177 первичных аминов, которые до этого использовали в качестве N1 при получении библиотеки из 100000 диаминов, для этой схемы были выбраны только 30, на основании данных активности ίη νίΐτο их производных этилендиамина (из ранее описанной библиотеки их -100000 производных), а также структурного разнообразия (фиг. 45 и 46).
На следующей стадии проводили реакцию ацилирования посредством пептидного взаимодействия с РМОС защищенными аминокислотами в присутствии НАТИ (гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол1-ил)-ННН^тетраметилурония) и ΕΐΝ(ίδο-Ρτ)2 в смеси ДХМ/ДМФ при комнатной температуре. Взаимодействие осуществляли дважды для лучшего выхода продукта. Список использовавшихся аминокислот для создания этой библиотеки показан в таблице 26 (фиг. 47).
Удаление защиты (удаление группы ЕМОС) проводили путем взаимодействия с пиперидином при комнатной температуре. Получение производных аминогруппы достигали путем восстановительного алкилирования с различными карбонильными соединениями, такими как альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты в присутствии NаΒСNНз при комнатной температуре в течение 72-96 ч. Выбор карбонильных соединений производили таким образом, чтобы конечные диаминовые продукты могли бы нести те же или сходные типы заместителей, которые наблюдали в наиболее эффективных соединениях, полученных из предыдущей библиотеки аналогов этамбутола, а также по структурному разнообразию (фиг. 48). Полный перечень использовавшихся карбонильных соединений показан в табл. 27 (фиг. 49).
Восстановление аминоэтилендиаминов до соответствующих диаминов осуществляли, используя растворимый восстанавливающий агент 65 + мас.% Кеб-А1 при комнатной температуре. Отделение продуктов от смолы осуществляли с помощью 10% раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане, что приводило к образованию солей ТФУ диаминов.
Для получения библиотеки первые три стадии схемы синтеза (активация смолы, насыщение амином и ацилирование) осуществляли, используя синтезатор Опей 210 в количестве 0,1-0,15 г смолы на пробирку. После ацилирования полученные полимеры тщательно промывали, сушили и затем группы из десяти полимеров объединяли вместе. Перед объединением небольшое количество каждого полимера (-0,05 г) архивировали для облегчения повторного синтеза и разделения активных соединений.
Удаление защитной группы ЕМОС, добавление карбонильного компонента, восстановление и отделение осуществляли в 96-луночных реакционных плашках, используя систему СотЬю1атр§ от \νΐι;·ιΙιη;·ιη Ро1уП11гошс5 или систему Е1ехСйет от КоЬЬтк 8с1еп(1Г1с. Суспензию объединенных полимеров в смеси 2:1 ДХМ/ТГФ равномерно распределяли в одной реакционной плашке, получая приблизительно 10 мг полимера на лунку. 96 разнообразных карбонильных соединений распределены на одной 96-луночной плашке-эталоне и добавлены одно карбонильное соединение на лунку к каждой отдельной группе из десяти полимеров, приводя к ожидаемым 960 диаминам, полученным на плашке. Восстановление осуществляли таким же методом, а отделение и фильтрацию в плашки для хранения осуществляли путем упаривания ТФУ перед биологическим анализом.
Оценку качества полученных соединений осуществляли с помощью электрораспылительной ионизирующей масс спектрометрии, используя два случайным образом выбранных ряда (16 образцов) на плашке, 17% от общего числа. Успешное получение соединения определялось по появлению иона рассчитанной массы. В зависимости от используемой аминокислоты, процентный состав предполагаемых ионов, и, таким образом, образование предполагаемых соединений, менялось в пределах 5-60% (табл. 25, фиг. 43). На основе данных анализа МС из целевых 20000 соединений в действительности было получено 4500 диаминов.
- 42 020307
Композиции
Терапевтические композиции, включая композиции, содержащие замещенные производные этилендиамина по настоящему изобретению, могут быть получены в физиологически приемлемых смесях, например в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, используя известные способы. Например, замещенное производное этилендиамина объединяют с фармацевтически приемлемым эксципиентом с получением терапевтической композиции.
Композиции по настоящему изобретению могут вводиться в твердой, жидкой форме или в виде аэрозоля. Примеры твердых композиций включают в себя пилюли, кремы, мыла и имплантируемые лекарственные формы. Пилюли могут вводиться перорально. Лечебные кремы и противомикобактериальные мыла могут наноситься местно. Имплантируемые лекарственные формы могут вводиться локально, например, в легкие, или могут имплантироваться для системного воздействия терапевтической композиции, например, подкожно. Примеры жидких композиций включают в себя препараты, подходящие для внутримышечной, подкожной, внутривенной, внутриартериальной инъекции и препараты для местного нанесения и введения в глаза. Примеры аэрозольных композиций включают в себя ингаляторные препараты для введения в легкие.
Материал, обеспечивающий продолжительное высвобождение, как используется здесь, представляет собой материал, сделанный из веществ, обычно полимеров, разлагающихся под действием ферментов или кислого/основного гидролиза, или растворяются. При введении в организм материал подвергается действию ферментов или жидкостей организма. Материал, обеспечивающий продолжительное высвобождение, по желанию выбран из биосовместимых веществ, включая, но ими не ограничиваясь, лизосомы, полилактиды, полигликолид (полимер гликолевой кислоты), полилактид согликолид (сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты), полиангидриды, сложные поли(орто)эфиры, полипептиды, гиалуроновую кислоту, коллаген, хондроитин сульфат, карбоновые кислоты, жирные кислоты, фосфолипиды, полисахариды, нуклеиновые кислоты, полиаминокислоты, аминокислоты, такие как фенилаланин, тирозин, изолейцин, полинуклеотиды, поливинил пропилен, поливинилпирролидон и силикон. Предпочтительным биодеградируемым материалом является материал, который является либо полилактидом, либо полигликолидом, либо полилактид α-гликолидом.
Доза композиции будет зависеть от состояния, при котором проводится лечение, конкретной используемой композиции и других клинических факторов, таких как вес и состояние пациента, и пути введения. Походящие уровни доз могут находиться в диапазоне от 100 до 0,1 мг/кг. Более предпочтительно уровни доз могут находиться в диапазоне от 50 до 0,2 мг/кг. Более предпочтительные уровни доз могут находиться в диапазоне от 25 до 0,5 мг/кг. Таблетки или другие формы средства могут содержать от 1 до 1000 мг замещенного этилендиамина. Могут использоваться уровни доз и схема приема, сходные с уровнями доз и схемой приема этамбутола или других противотуберкулезных препаратов.
Композиция может вводиться в сочетании с другими композициями и процедурами лечения других заболеваний, существующих наряду с микобактериальной инфекцией. Например, часто туберкулез встречается как вторичное осложнение, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом). Лечение больных направлено на лечение СПИДа, которое включает в себя такие процедуры как хирургическое вмешательство, облучение или химеотерапия, может быть более эффективным при применении терапевтических способов и композиций, описанных здесь.
Следующие конкретные примеры иллюстрируют данное изобретение применительно к конкретным схемам синтеза замещенных производных этилендиамина и демонстрируют ίη У11то и ίη у1уо подавление роста колоний М. ТиЬетси1о818. Кроме того, способы, описанные К. Ьее е! а1. 1. СотЬ. СНет 2003, 5, 172187, приведены здесь в качестве ссылки в своем полном объеме. Специалисту в данной области будет очевидно, что существуют другие примеры, в том числе с незначительными модификациями химических процедур, и что изобретение не ограничивается этими конкретными примерами, приведенными в качестве иллюстрации.
Пример 1. Получение библиотеки этилендиаминов
Кислотную смолу Ринка получали от фирмы ИОУАБЮСНЕМ® 1пс., Зап И1едо, СаНГогша. Растворители: ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид, этилендихлорид, метанол и тетрагидрофуран были закуплены у фирмы АЕИШСН®, МП\уаикее. \У18соп81п, и использовались в том виде, в каком были получены. Все другие реагенты были закуплены у фирмы ЗЮМА-АЬПШСН®, \Уе81 Мопгое Н1дН1апб, 1111по18. Твердофазный синтез осуществляли на синтезаторе ЦИЕЗТ® 210, производства фирмы АКСОΝΑυΤ ТЕСНИОЕО61ЕЗ®, Ео81ет СНу, СаНГогша, с помощью оборудования комбинаторной химии, производство фирмы ХУНАТМАШ® РОЬУНЬТКОМСЗ® (Кеп!, Епд1апй; Коск1апб, Ма88асНи8ей8) и КОВΒΙΝ3 ЗС1Е№ПЕ1С®, Зиппууа1е, СаНГогша. Упаривание растворителей осуществляли с помощью ЗРЕЕИУАС® АЕЗ, производство фирмы ЗАУАЭТ®, Но1Ьгоок, №\ν Уотк. Все необходимые хроматографические разделения выполняли на системе УАТЕКЗ' АШАУЕ НТ ЗУЗТЕМ®, МПотй, Ма88асНи8е118. Тонкослойную аналитическую хроматографию проводили на плашках с силикагелем МЕКСК® 60Е254, которые покупали у фирмы ЗЮМА-АЬПШСН®, ХУе81 Мопгое Н1§Н1апй, 111шо18.
Активация кислотной смолы Ринка, добавление первого амина и стадию ацилирования осуществ
- 43 020307 ляли в 10 мл-ых пробирках, используя синтезатор ОиЕБТ® 210. Добавление второго амина, взаимодействие с Кеб-АЬ и отщепление от твердой подложки проводили в 96-луночной (объем 2 мл) химически устойчивой плашке.
A. Активация кислотной смолы Ринка
Кислотная смола Ринка содержит 0,43-0,63 ммоль линкера на грамм смолы. От четырех до пяти грамм этой смолы суспендировали в 80 мл смеси 2:1 дихлорметана и тетрагидрофурана (ТГФ), и распределяли в десять 10 мл-ых пробирок с 8 мл суспензии смолы на пробирку. Суспензию каждой пробирки фильтровали и промывали дважды ТГФ. Получали раствор трифенилфосфина (3,80 г, 14,5 ммоль) в 30 мл ТГФ, и в каждую пробирку добавляли 3 мл этого раствора, после чего добавляли 3 мл раствора гексахлорэтана в ТГФ (3,39 г/14,3 ммоль гексахлорэтана в 30 мл ТГФ). После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре активированную смолу каждой пробирки дважды промывали ТГФ и дважды дихлорметаном.
B. Добавление первого амина
В каждую пробирку, содержащую активированную смолу Ринка, помещали 3 мл дихлорэтана, 0,3 мл (1,74 ммоль) ΝιΝ-диизопропилэтиламин (ΕΐΝ(ίΡτ)2) и соответствующий амин (около 1 ммоль). Если выбранный амин был твердым при комнатной температуре, то его добавляли в виде раствора или суспензии в ДМФ. В каждую пробирку добавляли достаточное количество дихлорэтана до конечного объема 8 мл. Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 6-8 ч. Полимеры фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл), затем метанолом (2x8 мл) и затем сушили в атмосфере аргона в течение 10 мин.
C. Ацилирование галогенацилхлоридом
a) Ацилирование хлоридом хлорацетила.
Каждый полимер еще раз промывали ТГФ (2x8 мл) и затем отделяли с помощью ТГФ (8 мл), пиридина (0,3 мл, 3,67 ммоль) и хлорида хлорацетила (0,25 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 45°С и затем в течение 6-8 ч при комнатной температуре. Каждый полимер фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметан/метанол (1x8 мл), метанолом (2x8 мл) и ТГФ (2x8 мл). Ацилирование повторяли, используя то же количество реагентов, но более короткое время реакции, 4 ч при 45°С и 2 ч при комнатной температуре. Каждый полимер затем фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл) и затем метанолом (3x8 мл). Каждый полимер сушили в атмосфере аргона в течение 10 мин. Каждый полимер затем переносили в пробирку и сушили в эксикаторе под вакуумом в течение 1 ч.
b) Ацилирование с помощью хлорида а-фенил-а-хлорацетила.
Использовали ту же процедуру, описанную для ацилирования с помощью хлорида хлорацетила. Использовали 2,5 ммолярный избыток хлорида а-фенил-а-хлорацетила, относительно ммолярного количества линкера в кислотной смоле Ринке.
c) Ацилирование с помощью а-галоген-а-метила; α-галоген-а-этила и бромида а-галоген-абутилацетила.
Смесь 1:1:1 (по объему) а-бромпропонилбромида (Кд = Ме), а-бромбутирилбромида (Кд = Εΐ) и абромгексаноилбромида (К4 = Ви) использовали для получения молярного отношения 0,52:0,56:0,42 (в ммолях). Это давало молярный избыток 1,65, 1,75 и 1,31, соответственно, если начальное насыщение полимера составляло 0,63 ммоль/г (0,5 г смолы на пробирку), и 2,4, 2,6 и 1,9, если начальное насыщение полимеров составляло 0,43 ммоль/г (0,5 г полимера на пробирку).
б) Ацилирование с помощью а-хлор-а-метилуксусной кислоты.
Каждый полимер предварительно промывали дихлорметаном. В каждую пробирку добавляли 3 мл раствора РуВгор (0,29 г, 0,62 ммоль) в дихлорметане, раствора а-хлор-а-метилуксусной кислоты (0,095 г, 0,62 ммоль) в 3 мл ДМФ и ΕΐΝ(ίΡτ)2 (0,2 мл, 1,2 ммоль). Каждую реакционную смесь оставляли для взаимодействия в течение 16-18 ч при комнатной температуре. Каждый полимер затем фильтровали, промывали дихлорметаном (2x8 мл) и метанолом (2x8 мл) и ацилирование повторяли. Каждый полимер затем фильтровали, промывали дихлорметаном (2x8 мл), метанолом (3x8 мл) и сушили в атмосфере аргона в течение около 10 мин. Каждый полимер затем переносили в пробирку и сушили в эксикаторе под вакуумом в течение одного часа.
И. Добавление второго амина
Десять или тридцать полученных а-галогенацетиламидных полимеров с первых трех стадий объединяли вместе, оставляя 0,05-0,10 г каждого отдельного полимера для нужд разделения. Суспензию объединенной полимерной смеси в 100 мл смеси 2:1 дихлорметан и ТГФ распределяли в одной, двух или трех, 96-луночных реакционных плашках. Для одной реакционной плашки использовали полимер в количестве от 1,7 до 2,0 г. Для второй реакционной плашки использовали полимер в количестве от 3,0 до 3,3 г, и для третьей реакционной плашки использовали полимер в количестве от 4,7 до 5,0 г. Распределенную суспензию затем фильтровали, используя устройство для фильтрации, небольшое легкое устройство, которое обычно используют для извлечения растворителей и реагентов из камер 96-луночных реакционных плашек. Реакционные плашки переносили в СОМВТСЬАМРБ® (НипОпдЮп. \Уез1 Упд1ша) и
- 44 020307 добавляли 10% ΕίΝ(ίΡΓ)2 в ДМФ в количестве 0,2 мл на лунку (0,21 ммоль ΕΙΝ(ιΡγ)2 на лунку), а затем добавляли 1,0 М раствор соответствующего амина из соответствующей основной плашки, 0,1 мл на лунку (0,1 ммоль амина на лунку). СОМВ1СЬАМР§® использовали для размещения 96-лучных реакционных плашек во время синтеза, позволяя добавлять агенты в плашки и подходящим образом герметизировать, чтобы поддерживать реагенты и растворители в течение нескольких часов при повышенных температурах. Эти крепежи состоят из верхней и нижней крышки со сменными химически устойчивыми уплотнительными прокладками. Они сконструированы для размещения 96-лучных реакционных плашек между верхней и нижней крышкой. Реакционные плашки герметизировали и оставляли в термостате при 70-75°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДХМ/метанола (1x1 мл), метанолом (2x1 мл) и затем сушили в эксикаторе в вакууме в течение 2 ч.
Ε. Восстановление с помощью Ее0-А1
Реакционные плашки помещали в СОМВ1СЬАМР§®. Смесь 1:6 Ке0-А1 (65 + мас.% в толуоле) и добавляли ТГФ в количестве 0,6 мл на лунку (0,28 ммоль Ке0-А1 на лунку) и оставляли взаимодействовать в течение 4 ч. Каждый полимер затем фильтровали, промывали ТГФ (2x1 мл) и метанолом (3x1 мл). Добавление метанола необходимо проводить с осторожностью. Каждый полимер затем сушили под вакуумом.
Е. Выделение конечного соединения этилендиамина
Эту стадию осуществляли, используя устройство для отделения, алюминий, покрытый Тейоп, вакуумное устройство для фильтрации/сбора, разработанной для восстановления отделенных продуктов из реакционных плашек в плашки для сбора. Устройство разработано для того, чтобы обеспечить переход фильтрата из каждой лунки в соответствующую лунку принимающей 96-луночной плашки для сбора. В реакционные плашки (помещенные на крышки плашек для сбора в этом устройстве) помещали смесь 10:85:5 ТФУ, дихлорметана и метанола (0,5 мл смеси на лунку). Через пятнадцать минут растворы фильтровали и собирали в соответствующие лунки плашек для сбора. Процедуру повторяли. Растворители упаривали на 8ΡΕΕΌ УАС®, Но1Ьгоок, Νον Уогк, и образцы остатков (соли ТФУ) исследовали без дополнительной очистки.
Пример II. Разделение
Разделение активных лунок осуществляли повторным синтезом отдельных соединений из находящихся в архиве α-галогенацетиламидных полимеров (10 полимеров, 0,05-0,10 г каждый), которые оставляли в конце стадии ацилирования перед объединением. Каждому полимеру отводили отдельную колонку (1, 2, 3 и так далее) в 96-луночной плашке, оснащенной фильтром, и распределяли между рядами X (А, В, Си так далее), где X представляет собой номер соединений с физиологической активностью, которая была обнаружена при скрининге первоначальной плашки. В каждую лунку ряда добавляли выбранный Ν2 (Κ3Κ2ΝΗ) амин с физиологической активностью (0,1 ммоль), ДМФ (180 мл) и ΕΙΝιΡγ2 (20 мл): первый выбранный амин добавляли к полимерам ряда А, второй амин добавляли к полимерами ряда В, третий амин добавляли к полимерам ряда С и так далее. Расположение в типичной 96-луночной плашке показано в табл. 4.
Реакционные плашки герметизировали и оставляли в термостате при 70-75°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры остатки фильтровали, промывали смесью 1:1 ДХМ и метанола (1x1 мл), метанолом (2x1 мл) и сушили в эксикаторе в вакууме в течение 2 ч. Восстановление и отделение осуществляли в соответствии со стадиями 5 и 6 основного протокола синтеза. Лунки с продуктом после отщепления анализировали с помощью ΕΞΙ-МС (масс-спектроскопией с ионизацией распылением) для того, чтобы подтвердить идентичность активностей, и тестировали в тех же анализах Ьис и М1С.
- 45 020307
Таблица 4. Расположение в типичной 96-луночной плашке с устройством для фильтрации
А1 А2 АЗ Ά4 А5 А6 А7 А8 А9 А10 Выбранный амин N2, добавляемый к А1-А10
В1 В2 вз В4 В5 В6 В7 В8 В9 В10 Выбранный амин N2, добавляемый к В1-В10
С1 С2 СЗ С4 С5 Сб С7 С8 С9 СЮ Выбранный амин N2, добавляемый к С1-С10
Ό1 Ό2 Ό3 Ώ4 ϋ5 ϋ6 ϋ7 Ό8 Ό9 Ώ10 Выбранный амин N2, добавляемый к ϋ1-ϋ10
Е1 Е2 ЕЗ Е4 Е5 Еб Е7 Е8 Е9 ЕЮ Выбранный амин N2, добавляемый к Е1-Е10
Р1 Р2 РЗ Р4 Р5 Р6 Р7 Р8 Р9 РЮ Выбранный амин N2, добавляемый к Е1-Р10
01 02 03 С4 05 Об 07 08 09 ОЮ Выбранный амин N2, добавляемый к 01-010
Н1 Н2 нз Н4 Н5 Нб Н7 Н8 Н9 НЮ Выбранный амин N2, добавляемый к Н1-Н10
*Х* выбранные амины N2 для добавления на стадии 4 Отдельные
ΐ—1 сч со Ч’ иг СР г- со σι о Г—1 полимеры
* =н= =й= =#= =#= =#= =й= =«= ## 1-ю
Л Л Ои СЬ а Л сь а а предварительно
ф Ф Ф Ф ф ф ф ф ф ф
2 2 2 *-« 2 «г* 2 2 насыщенные
ς А ч Л ч Л ς ч ς Σ ч § ч Ч соответствующим
о с о С о с о к о с О с о С о с о с о к амином N1
Пример III. Твердофазный синтез выбранных замещенных производных этилендиамина, используя синтезатор ΡΠΕ8Τ® 210
Протокол твердофазного синтеза, описанный выше в примере I, использовали для более масштабного синтеза выбранных замещенных производных этилендиамина. В данном случае все реакционные стадии, начиная с активации кислотной смолы Ринка и заканчивая отделением окончательного продукта, проводили с использованием только аппарата ΡϋΕ8Τ®, который позволял одновременно осуществлять двадцать параллельных реакций синтеза. Очистку всех сырых образцов осуществляли с помощью ВЭЖХ с получением желаемых продуктов со степенью чистоты более 90%. В табл. 3 перечислены производные замещенных этилендиаминов, которые получали в большем масштабе. В данном случае в качестве примера ниже описан синтез одного из активных соединений, Ы-геранил-Ы'-(2-адамантил)этан-1,2-диамина.
Получение Ы-геранил-Ы'-(2-адамантил)этан-1,2-диамина (соединение 109) показано на фиг. 12.
1. Активация кислотной смолы Ринка.
Синтез смолы Ринка-С1.
Кислотную смолу Ринка, насыщенную (линкер) от 0,43 до 0,63 ммоль/г (0,8 г, 0,5 ммоль), помещали в одну из 10 мл-ых пробирок синтезатора ΡϋΕ8Τ® 210 и дважды промывали ТГФ. Добавляли раствор трифенилфосфина (0,380 г, 1,45 ммоль) в ТГФ (3 мл), а затем добавляли раствор гексахлорэтана (0,4 г, 1,43 ммоль) в ТГФ (3 мл). ТГФ добавляли до объема пробирки (приблизительно 2 мл). Через 6 ч полимер фильтровали, промывали ТГФ (2x8 мл) и дихлорметаном (2x8 мл).
2. Добавление первого амина.
Синтез полимера с присоединенным гераниламином.
В пробирку с активированным полимером добавляли 3 мл дихлорэтана, ΕϊΝ(ϊΡγ)2 (0,3 мл, 1,74 ммоль) и гераниламина (0,230 г, 1,5 ммоль). Дихлорэтан добавляли до объема 8 мл. Реакцию проводили в течение 8 ч при 45°С и в течение 6-8 ч при комнатной температуре. Полимер, насыщенный гераниламином, фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл), затем метанолом (2x8 мл) и сушили отсасыванием в течение 10 мин в атмосфере аргона.
- 46 020307
3. Ацилирование хлорацетилхлорида.
Синтез полимера с присоединенным Ν-геранил-а-хлорацетамидом.
Полимер заранее промывали ТГФ (2x8 мл). В пробирку добавляли 8 мл ТГФ, пиридина (0,3 мл, 3,67 ммоль) и хлорацетилхлорида (0,2 моль, 2,5 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 8 ч при 45°С и в течение 6-8 ч при комнатной температуре. После окончания реакции полимер фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл), метанолом (2x8 мл) и ТТФ, и ацилирование повторяли, используя то же количество реагентов, но более короткое время реакции: 4 ч при 45°С и 2 ч при комнатной температуре. В конце полимер, насыщенныйа-хлорацетамидом, фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл), метанолом (3x8 мл) и сушили отсасыванием в течение 15 мин в атмосфере аргона.
4. Добавление второго амина.
Синтез полимера с присоединенным №геранил-№-(2-адамантил) ацетамидом.
В пробирку с полимером помещали ДМФ (3 мл) и ΕΙΝ(ϊΡγ)2 (0,6 мл, 4,4 ммоль), а затем добавляли суспензию 2-адамантамина гидрохлорида (2,0 г, 1,1 ммоль) в ДМФ (4 мл) и оставляли перемешиваться при 70-75 °С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, полимер фильтровали, промывали смесью 1:1 ДХМ и метанола (1x8 мл), метанолом (2x8 мл) и сушили отсасыванием в течение 15 мин в атмосфере аргона.
5. Восстановление с помощью Веб-А1.
Синтез полимера с присоединенным №геранил-№-(2-адамантил)этан-1,2-диамином. Полученный полимер суспендировали в безводном ТГФ (3 мл) в пробирке и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли коммерчески доступный Веб-А1, 65 + мас.% в толуоле (2,0 мл, 6,4 ммоль), а затем добавляли 2-3 мл безводного ТГФ (до заполнения объема пробирки). Смесь оставляли взаимодействовать в течение 4 ч. После взаимодействия полимер фильтровали, промывали ТГФ (1x8 мл), смесью 1:1 ТГФ и метанолом (1x8 мл) (добавление МеОН должно производиться с осторожностью), метанолом (3x8 мл) и затем сушили.
6. Отделение от полимера и очистка.
Синтез №геранил-№-(2-адамантил)этан-1,2-диаминацетата. Для этой последней стадии синтеза пробирку с полимером наполняли смесью 10:90 ТФУ и дихлорметана и полученную светло-красную суспензию оставляли перемешиваться в течение 30 мин. После добавления МеОН (0,5 мл), бесцветную суспензию фильтровали и фильтрат собирали в чистую пробирку. Процедуру повторяли и растворители упаривали на 8РЕЕ^VΑС®. Половинное количество сырого №геранил-№-(2-адамантил)этана-1,2диамина (в форме соли трифторуксусной кислоты) очищали с помощью ВЭЖХ, используя следующие условия: колонка С18, скорость потока 4 мл/мин, время пробега 30 мин, градиент от 5% АсОН/МеОН (100%) до ацетонитрила (100%). Получали: 27 мг №геранил-№-(2-адамантил)этан-1,2-диаминдиацетата, 24% выход, по данным ЯМР степень чистоты 98%.
Пример IV. Типичный жидкофазный синтез активных соединений
Получение №(циклооктил)-№-(1В,2В,3В, 58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамина в виде гидрохлорида (соединение 59) показано на фиг. 13.
Бромциклооктилацетиламид.
К смеси циклооктиламина (3,3 г, 0,026 моль) и пиридина (2,42 г, 0,031 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при 0°С по каплям шприцем добавляли бромацетилбромид (5,78 г, 0,029 моль). Температуру реакции поддерживали с помощью ледяной бани. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Остаток удаляли фильтрацией, промывали этиловым эфиром (1x30 мл) и фильтрат концентрировали досуха на роторном испарителе.
Бромциклооктилацетиламид переносили на вторую стадию без дополнительной очистки.
№(Циклооктил)-№-(1В,2В,3В,58)-(-)-изопинокамфеил-1-карбонилэтан-1,2-диамин.
К раствору бромциклооктилацетиламида в ДМФ (60 мл) добавляли основание Хунига (4,64 г, 0,036 моль) и (1В,2В,3В,58)-(-)-изопинокамфеиламин (4,5 г, 0,029 моль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 150 мл этилового эфира и промывали 1М раствором ΝηΟΙ I (2x50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1x50 мл), сушили над М§8О4 и концентрировали досуха на роторном испарителе. Остаток (11,04 г) в виде коричневого масла очищали на СОМВ1ЕЬА8К® (1§ео, Ьтео1п, №Ьгазка, ϋ8Α), используя картридж 8Шеаде1, коммерчески доступный от фирмы В1ОТАОЕ® (Е) (Вю1аде,
- 47 020307
1пс. О£ Эуах Согр, Уа, ϋ8Ά), и со следующим градиентом подвижной фазы: время пробега 30 мин, начиная от ДХМ, 100%, и заканчивая смесью ДХМ:МеОН:ХН4ОН (600:400:10). Конечный продукт (7,29 г) получали в виде коричневого масла; 76% выход, степень очистки 90%.
Х-(Циклооктил)-Х'-(1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамин.
К раствору амида с предыдущей стадии в безводном ТГФ (160 мл) по каплям шприцем добавляли коммерчески доступный (8ЮМА-АЕПК1СН®) Кеб-А1, в виде 65 мас.% раствора в ТГФ (28 мл, 0,09 моль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 1,5М ХаОН (200 мл) и экстрагировали этиловым эфиром (2x100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1x100 мл), сушили над Мд8О4 и упаривали досуха на роторном испарителе с выходом 7,2 г сырого продукта в виде коричневого масла. Очистка хроматографией сырого продукта, используя те же устройство и условия как на предыдущей стадии, давала 3,5 г диамина. Диамин обрабатывали 2,0М раствором НС1 в этиловом эфире (25 мл) и хранили в морозильной камере в течение ночи. Образовывалось темножелтое твердое вещество (4,2 г), и его отфильтровывали и перекристализовывали из МеОН и этилового эфира с выходом 1,5 г диамина в виде соли НС1 (степень чистоты более 98%, имеются данные ЯМР и МС), суммарный выход 19%.
Пример V. Масс-спектроскопический анализ
Данные масс-спектра получали способом ионизации распылением на РЕККШЕЕМЕ®г/8С1ЕХ®, АР1-300, Т(9\1С с автоматической пипеткой, производство фирмы 8С1ЕХ®, Тогоп1о, Сапаба.
А. Библиотека замещенных этилендиаминов
Масс-спектроскопия служила способом мониторинга результатов взаимодействия библиотеки эти лендиамина.
Осуществляли масс-спектроскопию двух наугад выбранных рядов (24 образца) на реакционной плашке, приблизительно 28000 соединений в смеси 10 или 30 соединений на лунку. Таким образом, если было синтезировано десять соединений на лунку, то масс-спектр каждой лунки должен был бы содержать десять сигналов, соответствующих характерным молекулярным ионам каждого соединения. Присутствие или отсутствие специфичного сигнала показывало, был ли выполнен конкретный синтез. Основываясь на данных масс-спектра и на общем анализе реакционной способности различных аминов, было определено, что получено 67000 соединений из 112000 соединений. На фиг. 14 представлены типичные характеристики масс-спектра для одной лунки с образцами. Масс-спектр для типичного производного этилендиамина показан на фиг. 15. На табл. 5-8 ниже в качестве иллюстрации перечислены примеры данных масс-спектроскопии для характерных лунок с реакционно-способными соединениями, где каж дая лунка содержит десять замещенных этилендиаминов.
Таблица 5. Иллюстративные примеры данных масс-спектра для представительных этилендиаминов (десять соединений на лунку)
Κ1ΝΗ2 в 1-ом положении (смесь 10 полимеров) Κ2Κ3ΝΗ во 2-ом положении (из основной плашки аминов) [М+1]+ продукта К1ЫНСН2СН2ПВ2Кз
Плашка #4-034-2, лунка 010 1- (2-Аминоэтил)пиперидин Фенетиламин 4- (2-Аминоэтил)морфолин Триптамин Циклогексиламин Экзо-2-Аминонорбоман Бензиламин 2- Фторфенетиламин 2-Метилфенетиламин 4-Метоксифенетиламин 2-Аминогептан 270 отсутствует 263 272 отсутствует 302 241 253 249 281 277 293
Плашка #4-56-1, лунка С4 4-Метилбензиламин Циклопентиламин 2-(Аминометил)пиперидин Фурфуриламин 3,4,5-Триметоксибензиламин 1- Метил-3-фенилпропиламин Циклобутиламин 1,2,3,4-Тетрагидро-1-нафтиламин 2,3-Диметилциклогексиламин 2- Амино-1-бутанол Экзо-2-Аминонорборнан 259 223 246 низ.интенсив. 235 335 287 209 258 265 227 низ.интенсив.
Плашка #4-44-2, лунка <31 Вератриламин 2- (1-Циклогексенил)этиламин 5-Аминохинолон 1-(1-Нафтил)этиламин 4-Фторфенетиламин 333 291 310 отсутствует 337 отсутствует
- 48 020307
1- Аминопиперидин 3-Фторбензиламин 2,4-Диметоксибензиламин 3- Амино-1,2,4-триазин 2- Этоксибензиламин 4- (3-Аминопропил)морфолин 266 291 333 262 отсутствует 317 310 отстутствует
Таблица 6. Данные масс-спектрального анализа для синтезированных этилендиаминов ίγΑ'ν
Оч> н
ΗιΝΗ2 в 1-ом положении [М+1] + продуктов, К.4 = н [М+1]+ продуктов, К4 = РЬ
Диамины, 1 Аминоспирты, 13
Тирамин 308 384 258 образован.
2-Адамантамин 321 отсутствует 398 отсутств. 272 образован.
Цис-Миртаниламин 324 400 274 образован.
3-Амино-1-пропанол 246 322 196 отсутств.
Ь-Метионинол 305 отсутствует 382 отсутств. 256 отсутств.
Циклооктиламин 298 374 248 образован.
(15,23)-2-Амино-1- 337 отсутствует 414 отсутств. 288 отсутств.
фенил-1,3-пропандиол
1-Адамантанметиламин 336 412 отсутств. 286 образован.
2,2 -Дмфенилэтиламин 368 44 318 образован.
5-Амино-1-пентанол 274 350 224 образован.
Таблица 7. Данные масс-спектроскопии для синтезированных этилендиаминов, К4 = Н и Ме
Н
ΚχΝΗ2 в 1-ом положении [М+1] + продуктов, К4 = н [М+1]+ продуктов, К4 = Ме
Диамины, 1 Аминоспирты, 13
Тирамин 278 293 196 образован.
2-Адамантамин 293 отсутствует 307 отсутств. 210низ.интенс.
Цис-Миртаниламин 293 309 212 образован.
3-Амино-1-пропанол 217 231 134 отсутств.
Ь-Метионинол 277 отсутствует 291 отсутств. 194 образован.
Циклооктиламин 269 269 отсутств. 186 отсутств.
(15,23)-2-Амино-1- 309 низ.интенс. 323 отсутств. 226 образован.
фенил-1,3-пропандиол
1-Адамантанметиламин 307 321 224 образован.
2,2-Дмфенилэтиламин 339 353 256 образован.
5-Амино-1-пентанол 245 259 162 образован.
Таблица 8. Данные масс-спектроскопии для синтезированных этилендиаминов, К4 = Н и Ме
ΚΧΝΗ2 в 1-ом положении | [М+1]+ ) [М+1] + продуктов, К4 = Ме
продуктов, Н4 = Н Диамины, 1 Аминоспирты, 13
Тирамин 278 292 отсутств. 196 отсутств.
2-Адамантамин 292 отсутствует 306 отсутств. 210 образован.
Цис-Миртаниламин 294 308 отсутств. 212 образован.
3-Амино-1-пропанол 216 230 отсутств. 134 отсутств.
Ь-Метионинол 276 отсутствует 290 отсутств. 194 отсутств
Циклооктиламин 268 282 отсутств. 186 отсутств.
(15,25)-2-Амино-1- 308 322 отсутств. 226 образован.
фенил-1,3-пропандиол
1-Адамантанметиламин 306 отсутствует 320 отсутств. 224 образован.
2,2-Дмфенилэтиламин 338 352 отсутств. 256 образован.
5-Амино-1-пентанол 244 358 отсутств. 162 образован.
Примеры VI. 'Н-ЯМР спектроскопия
Данные протонной ЯМР регистрировали на спектрометре ядерно-магнитного резонанса νΆΚΙΆΝ® (Ра11о Л11о, СаНГогша) при 500 МГц.
Представительные замещенные этилендиамины очищали с помощью ВЭЖХ и анализировали с помощью протонной ЯМР. Характерные параметры протонной ЯМР показаны на фиг. 16. Данные ЯМР и
- 49 020307
МС некоторых характерных соединений, обладающих физиологической активностью, показаны ниже.
Соединение 6.
Ν2-( 1 -Адамантилметил)-М'-(3,3-дифенилпропил)пропан-1,2-диамин.
мг, 36% выход. 1Н ЯМР: δ 7,28-7,15 (м, 5Н), 3,95 (т, ί = 7,9 Гц, 1Н), 2,94 (ушир. С, 4Н), 2,71 (дд, ί = 7,6, 9,8 Гц, 2Н), 2,41 (с, 2Н), 2,32 (дд, ί = 7,6, 7,9 Гц, 2Н), 2,16 (с), 2,08-1,98 (м, 4Н), 1,72 (м, 6Н), 1,62 (м, 6Н), 1,51 (д, 1= 2,4 Гц, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 417.
Соединение 7.
Ы-(3,3-Дифенилпропил)-М'-( 1 -адамантилметил)этан-1,2-диамин.
мг, 22% выход. '11 ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,12 (м, 10Н); 3,95 (т, ί = 7,6 Гц, 1Н); 2,91 (д, ί = 1,2 Гц, 4Н); 2,70 (дд, ί = 7,6 и 1,2 Гц, 2Н); 2,40 (д, ί = 1,3 Гц, 2Н); 2,32 (кв, ί = 8,0 Гц, 2Н); 1,98 (ушир.д, ί = 1,7 Гц, 4Н); 1,72 (д, ί = 12,2 Гц, 4Н); 1,62 (д, м, ί = 12,2 Гц, 4Н); 1,51 (ушир. с, 6Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 403,6.
Соединение 10.
Ы-(-)-Цис-миртанил-М'-(3,3-дифенилпропил)этан-1,2-диамин.
мг, 11% выход. Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,10 (м, 10Н); 3,95 (м, 1Н); 2,92-2,83 (м, 4Н); АВ: 2,80 (д, ί = 7 Гц, 1Н); 2,76 (д, ί = 8 Гц, 1Н); 2,65 (дд, ί = 9,6 и 7,6 Гц, 2Н); 2,42-2,20 (м, 4Н) , 2,29 (д, ί = 8 Гц, 2Н) , 1,90 (м, 8Н) ; 1,42 (м, 1Н); 1,19 (м, 2Н); 1,17 (с, 3Н) ; 0,95 (с, 3Н) ; 1,00-0,8 (м, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 391,3.
Соединение 14.
Ы-(3,3-Дифенилпропил)-М'-экзо-(2-норборнил)этан-1,2-диамин.
мг, 16% выход. Ή ЯМР (500 МГц) 5 7,30-7,15 (м, 10Н); 3,95 (т, ί = 7,9 Гц, 1Н); 2,86 (дд, ί = 11,5 и
1.5 Гц, 4Н); 2,73 (дд, ί = 8,0 и 3,3 Гц, 1Н); 2,64 (т, ί = 7,6 Гц, 2Н); 2,29 (т, ί = 7,5 Гц, 2Н), 2,31-2,26 (м, 2Н);
2,30 1,96 (с, 3Н); 1,63 (ддд, ί = 13,1, 7,9 и 2,5 Гц, 1Н); 1,60-1,50 (м, 1Н); 1,50-1,43 (м, 2Н); 1,30 (дкв, ί = 4,0 и 13,5 Гц, 1Н); (1Н, м); 1,20 (дд, ί = 10,4 и 1,1 Гц, 1Н); 1,11 (дд, ί = 2,0, и 8,5 Гц, 1Н); 1,08 (дд, ί = 2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 1,10 (дкв, ί = 8,3 и 2,1, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 349,1.
Соединение 21.
Ы-(3,3-Дифенилпропил)-М'-( 18)-(1 -этилциклогексан)этан-1,2-диамин.
мг, 4% выход.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 365,5.
Соединение 32.
Ы-(2,2-Дифенилэтил)-М'-®-(+)-борнилэтан-1,2-диамин.
мг, 48% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,10 (м, 10Н); 4,18 (т, ί = 6,8 Гц, 1Н); 3,34 (д, ί = 7,6 Гц, 2Н); 3,02 (м, 4Н); 2,95-2,90 (м, 1Н); 2,15-2,08 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,72-1,65 (м, 2Н); 1,48-1,30 (м, 2Н); 1,27-1,10 (м, 2Н); 1,06 (дд, ί = 13,6 и 4,1 Гц, 1Н); 0,82 (с, 3Н); 0,81 (с, 3Н); 0,78 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 377,2.
Соединение 34.
Ы-(2,2-Дифенилэтил)-М'-( 1 -адамантилметил)этан-1,2-диамин.
6,8 мг, 6% выход. Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,15 (м, 10Н); 4,15 (т, ί = 7,6 Гц, 1Н); 3,24 (дд, ί = 7,9 и 1,2 Гц, 2Н); 2,79 (т, ί = 6,5 Гц, 2Н); 2,74 (т, ί = 6,0 Гц, м, 2Н); 1,95 (м, 8Н); 1,69 (д, ί = 12,5 Гц, 4Н); 1,59 (д, ί = 11,9 Гц, 4Н); 1,40 и 1,39 (ушир.с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 389,0.
Соединение 37.
N-(2,2 -Дифенилэтил) -Ν'-(-) -цис -миртанилэтан-1,2 -диамин.
мг, 38% выход.
Ή ЯМР δ 7,31-7,18 (м, 10Н), 4,13 (т, ί = 7,6 Гц, 1Н), 3,26 (д, ί = 7,6 Гц, 2Н), 2,86 (дд, ί = 4,3, 8,0 Гц, 4Н), 2,76 (дд, ί = 7,6, 12,2 Гц, 2Н), 2,37 (ддд, ί = 1,8, 9,0, 12,5 Гц, 1Н), 2,12 (дкв, ί = 1,8, 7,6 Гц, 1Н), 1,98 (ушир.с, 2Н), 1,98-1,84 (м, 4Н), 1,39 (ддд, ί = 2,4, 4,0, 6,1 Гц, 1Н), 1,18 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н), 0,91 (д, ί = 10,0 Гц, 1Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 377,2.
Соединение 38.
№(-)-цис-Миртанил-№-(2,2-дифенилэтил)пропан-1,2-диамин.
мг, 30% выход. Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,15 (м, 10Н); 4,13 (т, ί = 8,0 Гц, 1Н); АВ: 3,28 (д, ί =
7.5 Гц, 1Н); 3,24 (д, ί = 7,5 Гц, 1Н); 3,26 (д, ί = 6,1 Гц, 2Н); 2,96 (м, 1Н); 2,88-2,75 (м, 2Н); 2,71 (ддд, ί = 4,5, 9,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,58 (ддд, ί = 7,0, 10,0, 14,0 Гц, 1Н); 2,35 (м, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 2,00-1,80 (м, 6Н); 1,40-1,20 (м, 1Н); 1,17 (с, 3Н); 0,93 (с, 3Н); 0,89 (дд, ί = 9,7 и 4,2 Гц, 1Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 391,0.
Соединение 40.
№(2,2-Дифенилэтил)-№-(1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокмфеилэтан-1,2-диамин.
мг, 23% выход. Ή ЯМР δ 7,31-7,18 (м, 10Н), 4,13 (т, ί = 7,5 Гц, 1Н), 3,27 (д, ί = 8,0 Гц, 2Н), 3,14 (дт, ί = 6,0, 10 Гц, 1Н), (4Н), 2,36 (квд, ί = 2,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,34 (дт, ί = 2,0, 10 Гц, 1Н), 2,07-1,96 (м, 3Н), 1,82 (дт, ί = 2,0, 6,0 Гц, 1Н), 1,71 (ддд, ί = 2,5, 5,5, 13,5 Гц, 1Н), 1,22 (с, 3Н), 1,09 (д, ί = 7,0 Гц, 3Н), 0,96 (д, ί = 10,5 Гц, 1Н), 0,91 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 377,3.
- 50 020307
Соединение 47.
№(-)-цис-Миртанил-№-(1Я,2К,3К,58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамин.
мг, 33% выход. 1Н ЯМР δ 3,35-3,20 (м, 6Н), 2,93 (дд, I = 4,6, 2,0 Гц, 2Н), 2,45-2,33 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,06 (квинт, I = 7,0 Гц, 1Н), 2,0-1,9 (м, 6Н), 1,90 (дд, I = 2,1, 5,2 Гц, 1Н), 1,87 (дт, I = 1,8, 4,6 Гц, 1Н), 1,51 (ддд, I = 4,6, 10,0, 13,0 Гц, 1Н), 1,23 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н), 1,12 (д, I = 8 Гц, 3Н), 1,03 (д, I = 10,3 Гц, 1Н), 0,98 (с, 3Н), 0,94 (д, I = 9,8 Гц, 1Н), 0,94 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) ш//(МН)+ 333,6.
Соединение 52.
№(3,3-Дифенилпропил)-№-циклооктилэтан-1,2-диамин.
мг, 18% выход. Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,10 (м, 10Н); 3,96 (т, I = 7,9 Гц, 1Н); 3,00 (м, 1Н); 2,90 (дд, ί1 = 12 = 5,5 Гц, 2Н); 2,84 (дд, ί1 = 12 = 5,0 Гц, 2Н); 2,61 (т, I = 7,3 Гц, 2Н), 2,27 (кв, I = 7,6 Гц, 2Н); 1,83 (м, 2Н); 1,74 (м, 2Н); 1,65-1,40 (м, 10Н).
Соединение 55.
N-(1 -Адамантилметил)-№-циклооктилэтан-1,2-диамин.
6,7 мг, 6% выход. 1Н ЯМР (500 МГц) δ 3,08-3,02 (м, 1Н), 3,02-2,98 (м, 2Н); 2,97-2,92 (м, 2Н); 2,36 (с, 2Н); 1,98 (м, 2Н); 1,93-1,86 (м, 2Н); 1,80-1,50 (м, 19Н).
Соединение 57.
№(-)-цис-Миртанил-№-(циклооктил)этан-1,2-диамин.
мг, 18% выход. 1Н ЯМР (500 МГц) δ 3,05-2,95 (м, 4Н); АВ: 2,76 (д, I = 7,5 Гц, 1Н), 2,23 (д, I = 8,0 Гц, 1Н); 2,76 (дд, I = 11,6 и 7,3 Гц, 1Н); 2,73 (дд, I = 11,9 и 8,2 Гц, 1Н); 2,40-2,34 (м, 1Н); 2,28 (квинтет, I = 8,0 Гц, 1Н); 1,97 (с, 3Н); 2,00-1,84 (м, 6Н); 1,80-1,70 (м, 2Н); 1,68-1,38 (м, 11Н); 1,18 (с, 3Н); 0,97 (с, 3Н); 0,92 (д, I = 9, 8 Гц, 1Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 307,5.
Соединение 58.
N-(2 -Адамантил) -Ν' -циклооктилэтан-1,2 -диамин.
мг, 23% выход. 1Н ЯМР δ 3,06 (м, 1Н), 3,00 (т, I = 6,1 Гц, 2Н), 2,93 (т, I = 5,5 Гц, 2Н), 2,83 (ушир. с, 1Н), 1,96 (с, 3Н), 1,92-1,80 (м, 10Н), 1,80-1,50 (м, 20Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН) + 305,1.
Соединение 59.
№(Циклооктил)-№-(1К,2Я,3К,58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамин.
мг, 14% выход. 1Н ЯМР (400 МГц) δ 3,47 (дт, I = 6,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,40-3,28 (м, 7Н), 2,44 (ткв, I = 2,0, 10,0 Гц, 1Н), 2,36 (дтд, I = 2,0, 6,0, 10,0 Гц, 1Н), 2,09 (дкв, I = 2,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,00-1,90 (м, 3Н), 1,881,78 (м, 2Н), 1,78-1,63 (м, 4Н 1,16 (с, 3Н), 1,17 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 0,90 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 307,4.
Соединение 62.
№(-)-цис-Миртанил-№-(8)-(1-этилциклогексан)этан-1,2-диамин.
мг, 46% выход. 1Н ЯМР (500 МГц) δ 3,06-3,00 (м, 1Н); 2,98-2,95 (м, 2Н); 2,92-2,84 (м, 1Н); 2,79 (дд, I = 11,9 и 7,0 Гц, 1Н); 2,75 (дд, I = 11,9 и 7,9 Гц, 1Н)/ 2,73 (м, 1Н); 2,39 (м, 1Н); 2,28 (квинтет, I = 8,5 Гц, 1Н); 2,00-1,86 (м, 6Н); 1,82-1,76 (м, 2Н); 1,68 (м, 2Н); 1,54-1,42 (м, 2Н); 1,32-1,10 (м, 6Н); 1,19 (с, 3Н); 1,13 (д, I = 6,7 Гц, 3Н); 1,07 (дд, I = 12 и 3 Гц, 2Н); 1,02 (дд, I = 12 и 3 Гц, 2Н); 0,98 (с, 3Н); 0,93 (д, I = 9,7 Гц, 1Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 306,9.
Соединение 65.
№транс-(2-фенилциклопропил)-№-( 1 -адамантил)этан- 1,2-диамин.
мг, 16% выход.
Масс-спектр (Ε8Ι) тй(МН)+ 311,3.
Соединение 66.
№(3,3-Дифенилпропил)-№-(1Я,2К,3К,58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамин.
мг, 2% выход. 1Н ЯМР (500 МГц) δ 7,26 (м, 10Н); 3,96 (т, I = 7,6 Гц, 1Н); 3,09 (м, 1Н); 2,92 (м, 1Н); 2,84 (м, 2Н); 2,62 (м, 2Н); 2,35 (м, 4Н); 1,97 (с, 3Н); 1,82 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н); 1,21 (с, 3Н); 1,12 (д, I = 7,3 Гц; 3Н); 1,01 (м, 1Н); 0,92 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 391,4.
Соединение 73.
№(2-Адамантил)-№-[2-(2-метоксифенил)этил]этан-1,2-диамин.
мг, 19% выход. 1Н ЯМР δ 7,22 (дд, I = 8,2, 7,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, I = 7,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, I = 7,1, Гц, 1Н), 6,87 (д, I = 8,2, Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,06 (т, I = 7,1 Гц, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н), 2,93 (т, I = 7,1, 2Н), 1,95 (ушир. с, 2Н), 1,90-1,80 (м, 7Н), 1,78-1,66 (м, 6Н), 1,59 (д, I = 2,5 Гц, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 329,4.
Соединение 78.
№2-Адамантил-№-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил-этан-1,2-диамин.
4,3 мг, 3% выход. 1Н ЯМР δ 7,20 (дд, I = 4,9, 8,5 Гц, 2Н), 7,14 (дд, I = 5,5, 2,1 Гц, 2Н), 3,71 (квмнтет, I = 6,1 Гц, 2Н), 3,19 (дд, I = 5,8, 15,9 Гц, 2Н), 3,13 (ушир. с, 1Н), 3,05 (м, 4Н), 2,86 (дд, I = 4,8, 15,8 Гц, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 2,00 (м, 6Н), 1,96-1,88 (м, 4Н), 1,88-1,80 (м, 3Н), 1,74 (м, 4Н), 1,68-1,60 (м, 2Н). Массспектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 303,4.
Соединение 109.
№Геранил-№-(2-адамантил)этан-1,2-диамин.
- 51 020307 мг, 24% выход. !Н ЯМР (400 МГц) δ 5,40 (т, I = 7,2 Гц, 1Н), 4,78 (ушир. с, 2Н), 3,64 (д, I = 7,6 Гц, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 2,08-1,95 (м, 4Н), 1,95-1,85 (м, 4Н), 1,82 (м, 2Н), 1,884,70 (м, 4Н), 1,70-1,62 (м, 3Н), 1,67 (с, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 307,4.
Соединение 111.
№Геранил-№-(2-этилпиперидин)этан-1,2-диамин. 44 мг, 42% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 5,22 (т, I = 6,1 Гц, 1Н); 5,04 (м, 1Н), 3,52 (д, I = 7,3 Гц, 2Н); 3,05-2,85 (м, 4Н); 2,66 (м, 1Н); 2,44 (м, 2Н); 2,08 (м, 4Н); 1,80-1,50 (м, 2Н); 1,70 (с, 3Н); 1,65 (с, 3Н); 1,58 (с, 3Н); 1,50-1,35 (м, 2Н), 0,89 (т, I = 7,3, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 293,4.
Соединение 116.
Ν-Г еранил-№-аллил-№-(циклопентил)этан-1,2-диамин.
мг, 42% выход. Ή ЯМР δ 5,86 (ддд, I = 10,0, 16,1, 6,7 Гц, 1Н), 5,28 (д, I = 15,9 Гц, 1Н), 5,25 (д, I = 8,7 Гц, 1Н), 5,23 (т, I = 7,3 Гц, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 3,59 (д, I = 7,3 Гц, 2Н), 3,28 (ушир. д, I = 6,4 Гц, 2Н), 3,16 (квинтет, I = 8,2 Гц, 1Н), 3,02 (м, 2Н) , 2,95-2,86 (м, 2Н), 1,884,80 (м, 4Н), 1,70 (с, 3Н), 1,74-1,66 (м, 3Н), 1,65 (с, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 1,56-1,50 (2Н), 1,50-1,40 (м, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 305,3.
Соединение 117.
№Геранил-№-дифенилметилэтан-1,2-диамин. 24 мг, 20% выход. 1Н ЯМР (500 МГц) δ 7,40 (д, ί = 7,2 Гц, 4Н); 7,29 (т, I = 7,3 Гц, 4Н); 7,21 (т, I = 7,0 Гц, 2Н); 5,15 (т, I = 7,5, 1Н); 5,01 (м, 1Н); 4,89 (ушир. с , 1Н); 3,42 (д, I = 7,0 Гц, 2Н); 3,00-2,78, 2,93 (м, 4Н); 2,20-2,00, 2,17 (м, 4Н); 1,63 (с, 3Н); 1,59 (с, 3Н); 1,56 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 363,3.
Соединение 125.
^№-бис-(-)-цис-Миртанилпропан-1,2-диамин. 82 мг, 70% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 3,62 (м, 1Н); 3,18 (дд, I = 13,7 и 3,7 Гц, 1Н); 3,05 (дт, I = 11,5 и 7,5 Гц, 1Н); 3,06-2,92 (м, 2Н); 2,86 (дт, I = 12,2 и 7,3 Гц, 1Н); 2,40 (м, 4Н); 2,06-1,84 (м, 10Н); 1,56-1,46 (м, 2Н); 1,37 и 1,36 (два д, I = 6,7 и I =7,0 Гц, 3Н); 1,20 (с, 3Н); 1,19 (м, 3Н), 0,99 и 0,98 (два с, 3Н); 0,97 (с, 3Н); 0,94 (два д, I = 10,1 Гц, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 346,9.
Соединение 151.
№[2-(2-Метокси)фенилэтил]-№-(1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамин.
мг, 60% выход. Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,23 (т, I = 5,8 Гц, 1Н); 7,13 (дд, I = 5,8 и 1,8 Гц, 1Н); 6,88 (м, 2Н); 3,81 (с, 3Н); 3,13 (м, 1Н); 3,1-3,0 (м, 3Н); 3,01 (т, I = 7,0 Гц, 2Н); 2,89 (т, I = 7,0 Гц, 2Н); 2,42-2,35 (м, 2Н); 2,00 (м, 3Н); 1,82 (дт, I = 6, 0 и 2,0 Гц , 1Н); 1,72 (ддд, I = 2,5, 5,5, 13,5 Гц, 1Н); 1,22 (с, 3Н) 1,13 (д, I = 7,3 Гц, 3Н), 0,99 (д, I = 10,1 Гц, 1Н); 0,93 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН+) 331,5.
№2-(2-Метоксифенил)этил-№-аллил-№-циклопентилэтан-1,2-диамин. 8 мг, 7% выход.
Ή ЯМР δ 7,26 (дд, I = 7,3, 8,5, 1Н), 7,18 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 5,61 (ддд, I = 6,7, 17,0, 9,4 Гц, 1Н), 5,13 (д, I = 15,3 Гц, 1Н), 5,10 (д, I = 9,2 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,13 (дд, I = 7,0, 6,7 Гц, 2Н), 3,10 (д, I = 6,7 Гц, 1Н), 3,00 (д, I = 7,3 Гц, 1Н), 3,05-2,90 (м, 2Н), 2,97 (дд, I = 8,2, 6,1 Гц, 2Н), 2,75 (т, I = 6,1 Гц, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,22 (м, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 311,4.
^-(3-Фенилпропил)-№-[2-(4-фторфенил)этил]-1-фенилэтан-1,2-диамин. 23 мг, 19% выход.
Ή ЯМР δ 7,35 (д, I = 7,6 Гц, 2Н), 7,34 (квартет, I = 7 Гц, 1Н), 7,26 (д, I = 6,4 Гц, 3Н), 7,23 (д, I = 7,6 Гц, 2Н), 7,17 (дд, I = 7,3, 6,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, I = 7,0 Гц, 2Н), 3,21 (м, 1Н), 3,03 (ддд, I = 4,2, 8,0, 12,8 Гц, 4Н), 2,86 (т, I = 8,0 Гц, 2Н), 2,85-2,79 (м, I = 12 Гц, 2Н), 2,74-2,64 (м, 4Н), 2,61 (т, I = 7,7 Гц, 2Н), 1,96 (квинтет, I = 7,6 Гц, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι)ιη/ζ (МН)+ 377,3.
Пример ΥΙΙ. М. ТиЬегси1о818 Κν0341ρ Ьиск Эгид Гекронке
Замещенные этилендиамины, описанные здесь, анализировали на МусоЬас!етшт !иЬегси1о818, используя технологию высокоэффективного скрининга с рекомбинантным микобактериальным промоторным комплексом лициферазы под ЕМВ-индуцибельным промотором Κν0341. Этот анализ быстро и достоверно идентифицирует противомикобактериальную активность в смеси соединений и/или у отдельных соединений. В этом анализе биолюминесцениция повышалась тогда, когда микобактерии анализировали в отношении активных соединений, или смеси активных соединений. В процессе этого анализа для каждого неочищенного замещенного этилендиамина предполагалось, что теоретический выход составит 100%, и активность каждого образца сравнивали с коммерчески доступным этамбутолом (степень очистки 99,0%). Результаты приведены в ЬСР8 и % Мах. ЬСР8, на основании активности ЕМВ при 3,1 мкМ.
Замещенные этилендиамины анализировали следующим способом. Диамины сушили на 8реей\ас до приблизительной концентрации 6,3 ммоль на лунку. Каждый диамин или смесь диаминов затем вновь суспендировали или растворяли в 200 мкл метанола до концентрации 31,5 мМ диамина(ов). Раствор диамина(ов) разводили до концентрации 200 мкМ в бульонной питательной среде 7Н9 (разведение 1:15,75
31,5 мМ основного раствора, а затем разведение 1:10; каждое разведение в бульонной питательной среде 7Н9). Затем 50 мкл разведенного раствора диамина(ов) добавляли к первой лунке ряда из двенадцати лунок в непрозрачной 96-луночной плашек. Бульонную питательную среду 7Н9, 25 мкл, добавляли к каждой оставшейся лунке (#2-12) в ряду. Делали серийные разведения раствора диамина(ов) лунки один, перенося 2 5 мкл из лунки один в лунку два и повторяя перенос 25 мкл из лунки два в лунку три и так далее до лунки одиннадцать. В лунке одиннадцать дополнительные 25 мкл удаля
- 52 020307 ли. Лунку двенадцать использовали как контроль роста для определения величины фоновой активности исследуемого штамма. Плашку затем накрывали и инкубировали при 37°С в течение 24 ч. Непосредственно перед анализом готовили следующие среды: буферный раствор, содержащий 50 мМ ΗΕΡΕΞ при рН 7,0 и 0,4% ТгПоп Х-100. Затем к 5 мл буферного раствора добавляли 0,25 мл 1М ОТТ и 14 мкл 10 мг/мл люциферина в ДМСО. Этот конечный раствор (50 мкл) добавляли к каждой из двенадцати лунок сразу после окончания инкубационного периода. Люминесценцию каждой лунки измеряли в течение 20 минут после добавления люциферина в качестве субстрата, используя люминометр ТОРСОИИТ® (Оо\\пег5. Сгоуе, ПНпоЬ) NXТ (55/лунок).
На фиг. 6-8 показаны типичные данные анализа для люциферазного репортерного штамма, содержащего ЕМВ-индуцибельный промотор Κν0341, с серийным разведением 12 лунок (1 ряд) 96-луночной плашки с библиотекой. На фиг. 10 показан номер замещенных этилендиаминов в люциферазной активностью по крайней мере 10%, исходя из активности этамбутола при 3,1 мкМ.
На фиг. 6 представлены типичные данные анализа люциферазного репортерного штамма, содержащего ЕМВ-индуцибельный промотор Κν0341. Данные представляют собой величины, полученные в анализе НТ8 Ьис смесей соединений первого ряда (ряд Ό) в 96-луночной библиотеки. Ряд Ό подвергали нескольким серийным разведениям. Эффективность смеси соединений в анализе измеряли с помощью интенсивности люминисценции и сравнивали с этамбутолом (интенсивность 100%, степень очистки 99%) при 3,1 мкМ. На каждой кривой фиг. 6 показана одна лунка или десять соединений. Результаты представлены в виде процента максимального числа импульсов люминисценции в секунду (% Мах. ЬСР8). В процессе скрининга для каждого неочищенного соединения предполагали теоретический химический выход 100%. Концентрации даны для одного соединения. Исходя из этого начального скрининга, 300+ смесей соединений демонстрировали противотуберкулезную активность.
Пример VIII. Характерный эксперимент по определению М1С
Минимальной концентрацией ингибирования (МГС) является концентрацией ингибитора роста, в данном случае замещенного этилендиамина, при которой не происходит размножения начальных клеток. Для определения МК' замещенных этилендиаминов, при которых происходит ингибирование роста МусоЬас!егшт 1иЬегси1о818 ίη νίΙΐΌ, использовали способ микроразведений. В характерном эксперименте по определению МТС, бактерии штамма Η37Κν МусоЬас!егшт 1иЬегси1о818 (М. ТБ) культивировали в среде 7Н9 до плотности 0,2 ОЭ (оптическая плотность) при 600 нм.
Бактериальную культуру затем разводили 1:100 в бульонной питательной среде 7Н9. Готовили основные растворы изониазида и этамбутола, каждый с концентрацией 32 мкг/мл в среде 7Н9. Готовили растворы изонизида и этамбутола, каждый с концентрацией 3,2 мг/мл в воде. Растворы затем фильтровали и разводили 1:100 средой 7Н9. Каждый препарат, приобретенный у 81дта, был с пометкой только для лабораторного применения. Готовили 10 мМ раствора каждого замещенного этилендиамина в метаноле. Затем в каждую лунку 96-луночной плашки (ряды (от А до Н) х колонку (от 1 до 12) добавляли 100 мкл среды 7Н9. В первые лунки рядов С-Н дополнительно добавляли 80 мкл среды 7Н9. К лунке А1 добавляли раствор изониазида, 100 мкл, а к лунке В1 добавляли раствор этамбутола, 100 мкл. К лункам С1Н1 (колонка 1) добавляли шесть замещенных этилендиаминов, 20 мкл каждого соответственно. В каждом ряду осуществляли серийные разведения каждого замещенного этилендиамина и контролей, изониазида и этамбутола. Например, серийные разведения в ряду С1-С12 осуществляли смешиванием и переносом 100 мкл предыдущей лунки в следующую по счету лунку. В каждой лунке колонки 12 удаляли 100 мкл конечного разведения. Затем к каждой лунке добавляли 100 мкл разведенного штамма Η37Κν М.ТБ. 96-Луночную плашку затем закрывали и инкубировали при 37°С в течение 10 дней. Плашку анализировали на бактериальный рост или отсутствие роста, используя инвертированное считывающее устройство для плашек. МК'.' определяли как самую низкую концентрацию замещенного этилендиамина при которой происходит инкубирование видимого роста М. ТБ.
Типичное распределение в плашке, с указанием концентрации каждой плашки, показано в таблице 9. В табл. 10 перечислены данные МК' и ЬИ50 выбранных соединений. ЬИ50 является концентрацией замещенного этилендиамина при которой погибает 50% клеток (штамм Η37Κν М. ТБ) . В табл. 11 показаны данные МК' для очищенных замещенных этилендиаминов по сравнению с этамбутолом (ЕМВ). На фиг. 9 показан номер замещенных производных этилендиамина с активностью МК' при различных уровнях концентрации.
- 53 020307
Таблица 9. Концентрация в каждой лунке (мкМ) для колонок 1-12
Таблица 10. Индекс селективности для выбранных соединений
Соединение М1С (мкМ) 1ЛЭ50 (мкМ) МИ М1С (мкг/мл) 11)50 (мкг/мл) 31
6 7,813 20 536 4,187768 10,72 2,559836
34 7,813 32 508 3,969004 16,256 4,095738
37 15,652 32 496 7,75 15,872 2,048
47 15,652 25 452 7,0625 11,3 1,6
57 15,652 18 426 6,65625 7,668 1, 152
59 15,652 32 426 6,65625 13,632 2,048
65 15,652 60 430 6,71875 25,8 3,84
109 1, 953 32 450 0,87885 14,4 16,38505
111 7,813 44 412 3,218956 18,128 5,63164
151 7,813 41 450 3,51585 18,45 5,247664
Вышеуказанная процедура также использовалась для анализа партий соединений (10 соединений на лунку). Синтезированные партии замещенных этилендиаминов сушили в 8реебуас и затем вновь суспендировали в ДМСО или стерильной воде до концентрации 2,5 мг/мл.
Таблица 11. Данные М1С для очищенных образцов Распределение в плашке
ΙΝΗ
58,25 29,125 14,56 7,28 3,64 1,82 0,91 0,45 0,23
ЕМВ
28,75 14,375 7,1875 3,594 1,797 0,898 0,449 0,2245 0,1125
СМРБ
500 250 125 62,5 31,25 15,625 7,813 3,9063 1,953
Ауд ΙΝΗ М1С (мкМ) Ауд ΙΝΗ М1С (мкМ)
0,91 0,91
Ауд ЕМВ М1С (мкМ) Ауд ЕМВ М1С (мкМ) Ауд ЕМВ Ауд ЕМВ
7,1875 8,37 7,25 7,25
- 54 020307
Соед. ΜΙ С (мкМ) ВАСТЕС (ЕМВ: 2,5 мкг/мл)
1 250 250 125 125
2 250 250 250 250
3 31,25 62,5 15,6 15,6
4 125 62,5 62,5 62,5
5 >500 500 500 500
6 7,813* 7,813 3,9 3,9
7 15,625* 7,813 3,9 3,9
8 125 125 31,25 31,25
10 7,813* 15,625 7,8 7,8
11 31,25 загрязненный 3,9 3,9
13 31,25 31,25 15,6 15,6 15
14 15,625 15,625 7,8 7,8
15 >500 >500 250 500
17 62,5 62,5 15,6 15,6
21 15,625* 31,25 7,8 7,8
22 31,25 31,25 7,8 15,6
23 31,25 31,25 15,6 15,6
24 125 125 31,25 31,25
27 125 62,5 15,6 31,25
28 125 62,5 31,25 31,25
29 62,5 62,5 31,25 62,5
31 31,25 61,25 15,6 15,6
32 15,625* 15,625 7,8 7,8
33 62,5 62,5 31,25 31,25
34 7,813* 7,813 3,9 3,9
- 55 020307
35 62,5 62,5 15,6 31,25
36 31,25 62,5 15,6 15,6
37 15,625* 15,625 3,9 7,8 1,25
38 7,813 7,813 3,9 7,8
40 15,625* 15,625 7,8 7,8
41 31,25 15,625 15,6 15,6
42 31,25 31,25 1,95 3,9
43 31,25 31,25 3,9 7,8 12,5
47 15,625* 15,625 1,95 7,8 5
51 31,25 250 31,25 31,25
52 15,625* 15,625 3,9 3,9
53 31,25 31,25 31,25 31,25
54 31,25 31,25 15,6 31,25
55 15,625* 15,625 15,6 15,6 25
56 500 >500 500 500
57 15,625* 7,813 7,8 7,8
58 15,625* 15,625 7,8 7,8 5
59 15,625* 31,25 15,6 15,6 12,5
61 62,5 62,5 31,25 31,25
62 15,625* 31,25 15,6 31,25
63 62,5 62,5 31,25 62,5
64 31,25 31,25 31,25 31,25
65 15,625* 31,25 31,25 31,25
66 15,625* 15,625 7,8 7,8
68 500 500 500 500
71 62,5 62,5 31,25 31,25
73 62,5 15,6 15,6
76 62,5 62,5 31,25 31,25
77 31,25 31,25 15,6 15,6
78 15,625* 31,25 15,6 15,6
79 31,25 31,25 15,6 15,6
103 31,25 31,25 62,5 62,5
107 500 500 250 250
109 1,953* 1, 953 1,95 1,95 0,63
111 7,813* 7,813 7,8 7,8 5
116 15,625* 15,625 7,8 15,6 12,5
117 7,813 15,625 7,8 7,8
118 31,25 62,5 31,25 Нет данных
119 125 загряз. 62,5 Загряз. Нет данных
125 15,625* 15,625 Загряз. Нет данных 6,25
134 >500 >500 500 Нет данных
151 15,625* 7,813 Загряз. Нет данных 6,25
164 62,5 125 Загряз. Нет данных
165 62,5 62,5 15,6 15,6
Пример IX. Вторичный скрининг и оценка замещенных этилендиаминов в отношении устойчивых к действию препаратов изолятов пациентов
Вторичный скрининг осуществляли на некоторых замещенных соединениях этилендиамина для оценки их активности против трех устойчивых к действию препаратов изолятов МОК больных. Штамм МОК ΤΝ57 6 классифицируют как штамм №1 (8ТРК, 1ХНК, КШК, ЕМВК, ЕТНК, ΚΑΝκ, САРК), штамм ΤΝ587 классифицируют как штамм А (8ТРК 1ХНК, К1ЕК, ЕМВК, ΚΑΝκ) и третий штамм ΤΝ308 6 класси
- 56 020307 фицируют как штамм \1 (8ΤΡκ, ΣΝΗκ, ΚΣΕκ, ЕМВк, ΚΑΝκ). Каждый штамм МОК является высокоустойчивым в отношении этамбутола со значениями МШ, превышающими 12,5-25 мкМ. МГС следующих замещенных этилендиаминов, МР 116, МР 117, КБ 241, соединения #59 и #109, определяли для всех трех изолятов пациентов.
Результаты этих экспериментов показаны в табл. 12-13. В табл. 14 приводится описание каждого штамма МОК в зависимости от его устойчивости.
Таблица 12. Скрининг замещенных этилендиаминов в отношении устойчивых к действию лекарственных средств изолятов пациентов (значение М!С дано в мкг/мл)
ИТ 576 587 3806
ЕМВ 3,12 (или 11,1 мкМ) 12,5-25 12,5-25 12,5-25
МР 116 6,25 3,15 6,25 3,15
МР 117 6,25 3,15 3,15 3,15
КЪ 241 1,5 (или 3,34 мкМ) 1,5 1,5 1,5
\\Τ = дикий тип М.ТБ ЕМВ в виде соли 2НС1 КЕ241 в виде соли 2НС1
- 57 020307
Таблица 13. Скрининг замещенных этилендиаминов в отношении устойчивых к действию лекарственных средств изолятов пациентов (значение М1С дано в мкг/мл)
ТОТ 576 587 3806
ЕМВ 1,6-1,8 50 50 50
Соединение #59 0,05 (или 0,13 мкМ) 0,1 0,05 0,05
Соединение #109 0,10 (или 0,18 мкМ) 0,2 0,2 0,1
Соед.#59 в виде соли 2НС1
Соед.#109 в виде соли 2СГ3СООН
Таблица 14. Устойчивость к действию лекарственного препарата для каждому штамма МЭВ
Штамм ЗТР ЗТР 2 ΝΗ ΙΝΗ 2 Ρί£ ЕтЬ ЕЪй Кап С1р Сар Сус
576 ТО1 К К К К Н К К К 3 К 3
587 ТО К К К К К к 3 к Б 3 Б
3806 ТО1 К К к к 3 к
К= устойчив = чувствителен
ЗТР = Стрептомицин
ΙΝΗ = Изониазид
Κϊ£= Рифампицин
ЕтЬ = Этамбутол
Е£й = Этионамид
Кап = Канамицин
Стр = Ципрофлоксацин
Сар = Капреомицин
Сус = Циклосерин
Пример X. Исследования ίη у1уо на животных
Модели животных использовались на конечных стадиях цикла разработки препарата для оценки противомикробной активности некоторых замещенных производных этилендиамина в показательной системе болезненного состояния человека. Подходы исследований ίη у1уо включают в себя инокуляцию мышей С57ВЬ/6 в возрасте сорока шести недель с помощью аэрозоля, содержащего приблизительно 200 колониеобразующих единиц М. 1иЬегеи1о818 Н37В^
A. Исследование СГИ легкого
Мышей, инокулированных М. ШЬегеи1о818 Н37Ву с помощью аэрозоля, исследовали в течение 10-12 недель после инокуляции. Препараты (замещенные этилендиамины) вводили через эзофагальную канюлю (зонд) 7 дней/неделю, начиная либо с 14, либо с 21 дня после инъекции. Количество бактерий в легких пяти мышей в группе определяли с приблизительно одним недельным интервалом путем подсчета различных колоний. Исследуемые препараты непосредственно сравнивали с основным противотуберкулезным препаратом изониазидом и со вторым по применяемости препаратом этамбутолом. Изониазид и этамбутол тестировали при 25 и 100 мг/кг соответственно. Каждый из подходящих этилендиаминов, соединение 37, соединение 59 и соединение 109, исследовали при 1 и 10 мг/кг. На фиг. 17-19 показаны данные трех независимых исследований СГИ легкого. В каждом эксперименте число колониеобразующих единиц (СГИ), которые могли быть восстановлены и культивированы, определяли в различные временные интервалы (дни).
B. Исследование поражения
Способность соединения 59 и соединения 109 предотвращать развитие явной патологии в результате бактериальной нагрузки, определяли в соответствии с исследованием СГИ/легкого. Явную патологию определяли по видимым количественным поражениями на поверхности легких. Количественный анализ путем обследования является хорошей заменой определения СГИ, и напрямую связан с бактериальной нагрузкой, как было определено по фактическим колониеобразующим единицам. Сначала исследовали поражение, а затем легкие обрабатывали и подвергали количественному анализу СГИ. Исследование поражения показало способность препарата предотвращать развитие патологии заболевания. На фиг. 20 представлены данные исследования поражения. Соответствующие результаты СГИ показаны на фиг. 19.
C. Исследование токсичности
Токсичность оценивали, используя исследование увеличения дозы. Это исследование проводили с десятью мышами С57ВЬ/6 на кандидатном соединении. Каждые два дня мышам вводили увеличенную
- 58 020307 концентрацию препарата и осуществляли мониторинг отрицательных эффектов. Схема введения была 50, 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг/кг. Верхний предел 1000 кг/мг основывался на цели увеличения дозы и растворимости лекарственных препаратов в носителе. Соединение 37 было токсичным для мыши при 100 кг/мг. Соединение 59 и соединение 109 были толерантными для мыши при 1000 и 800 мг/кг соответственно.
Понятно, что вышеописанное относится только к предпочтительным воплощениям настоящего изобретения и что могут быть внесены многочисленные изменения или модификации, не выходя за рамки и сущность данного изобретения. Полный текст каждой указанной здесь ссылки приведен здесь в качестве ссылки в полном объеме.
Пример XI. Индексы токсичности и селективности ίη уйго для соединений с физиологической активностью
Двадцать шесть соединений (включая 37, 59 и 109) исследовали в моделях ίη νίίΐΌ токсичности, используя клетки почек обезьяны (Уего) и раковые клетки шейки матки человека (НеЬа), способами, хорошо известными специалисту в данной области. Данные этой исследуемой токсичности и данные М1С использовали для расчета индекса селективности (81), отношения 1С50:М1С (табл. 15). Индексы селективности находились в области от 1,76 до 16,67. Соединение 109 имело наилучший индекс селективности.
Таблица 15. Ιη у'йго данные характерных соединений
Соединение М1С (мкМ) Уего 1С50 (мкМ) 31 (1С50:М1С)
66 15,6 28 1,76
40 15,6 25 1,88
41 3,13 19 2,05
59 15,6 36 2,30
55 15,6 34 2,32
57 11,7 22 2,40
37 7,8 32 4,10
38 6,25 33 5,28
111 7,81 45 5,76
73 12,5 81 6,48
58 12,5 82 6,56
78 15,6 130 8,33
109 1,56 26 16,67
Пример XII. Эффективность аналогов этамбутола ίη νί\-Ό
Соединения 58, 59,73, 109 и 111 были выбраны для анализа эффективности ίη νί\-Ό на модели туберкулеза у мыши. Соединения 58 и 59 имели одинаковый циклооктиловый фрагмент в их молекулах; соединения 58, 73 и 109 имели группу адамантила, а 109 и 111 имели фрагмент геранила (фиг. 22).
В этих исследованиях самкам мышей С57ВБ/6, полученных имбринигом, в возрасте 8 недель, внутривенно инфицировали М. 1иЬегси1ок1к. Через 3 недели после инфицирования начинали проводить лечение лекарственным препаратом (приведен подробный протокол). Лекарственные препараты вводили перорально с помощью зонда. Мышей убивали для проведения эксперимента через три временных промежутка (15, 30 и 45 дней после инфицирования), и определяли СГИ в селезенке и легких (фиг. 23 и 24). Эти исследования показали, что соединение 109 обладает активностью при дозах 1 и 10 мг/кг, которые эквивалентны дозам этамбутола при 100 мг/кг.
Вещества и способы
Мыши. Самки мышей С57ВБ/6 в возрасте 8 недель получали от фирмы СИаг1ек Ктуег (Ка1ещй, КС), размещали в приспособления В8Б-2 ВЮСАЪ, 1пс. (КоскуШе, МБ) и оставляли для акклиматизации по крайней мере на 4 дня до инфицирования.
Микробактерии. Пример замороженных и размороженных М. 1иЬегси1ок1к Η37Κν Рак!еиг добавляли к 5 мл бульонной питательной среды 7Н10 с 0,5% БСА и 0,05% Τ^^η 80, инкубировали в течение 1 недели при 37°С и затем 1 мл добавляли в 25 мл среды (второй перенос в течение 2 недель). Культуру дважды промывали и вновь суспендировали в РВ8 с 0,5% БСА и 0,05% Τ^^η 80, разделяли на аликвоты и замораживали при -80°С. Для определения СГИ культуральные аликвоты размораживали и 10-кратные разведения помещали на агар 7Н9, а 20 дней спустя подсчитывали СГИ.
Инфицирование: Замороженный образец культуры размораживали и разводили до концентрации около 10б СГи/мл. Мышей инфицировали внутривенным введением в латеральную вену хвоста соответствующей дозы в 0,2 мл РВ8 М. 1иЬегси1ок1к Η37Κν.
Антимикробные агенты. ΙΝΗ, ЕМВ, аналоги этамбутол.
Протокол введения лекарственного препарата: Лечение мышей соединениям начинали через 20 дней после инфекции. Соединения растворяли в 10% этанола в воде и вводили через зонд (0,2 мл на мышь). Лечение проводили 5 дней в неделю и продолжали в течение четырех или шести недель. Через две, четыре и шесть недель после начала химиотерапии мышей (6 мышей на группу) убивали для проведения эксперимента, легкие и селезенки удаляли и гомогенизировали в стерильном РВ8, 2 мл с 0,05% Т^ееш80. Осуществляли серийные разведения гомогенатов и помещали в агаровые чашки 7Н10 и инкубировали при 37°С. Через три недели подсчитывали СГИ.
- 59 020307
Статистический анализ
Для анализа результатов СЕи в органах осуществляли тест АNОУА; достоверность различий оценивали с помощью анализа Стьюдента, р < 0,05 считали статистически значимой.
Результаты
Эффективность новых соединений ш у1уо. Эффективность этих соединений представлена на фиг. 21-24. В экспериментах, представленных на фиг. 21 (селезенка) и 22 (легкие), мышей инфицировали 5 х 105 СЕи М. 1иЬетси1о818 Н37Ку и начинали химиотерапию через 20 дней после инфицирования. Мышам вводили ΙΝΉ (25 мг/кг), ЕМВ (100 мг/кг), соединения 73 и 109 (оба по 1 и 10 мг/кг). Результаты показывают, что в случае селезенки, соединения 73 и 109 обладают эффективностью, которая эквивалентна эффективности ЕМВ при 100 мг/кг (фиг. 21). В селезенке не было статических различий между эффективностями этих соединений при 1 мг/кг или 10 мг/кг. Для легких, соединение 109 при концентрации 10 мг/кг через 4 и 6 недель более эффективны, чем ЕМВ при 100 мг/кг. Для легких, статистически значимое различие наблюдалось у соединения 109 при концентрациях 1 и 10 мг/кг (фиг. 22). ΙΝΉ был наиболее эффективными лекарственным препаратом как в селезенке, так и в легких.
Соединения 73 и 109 также исследовали на более короткой модели, используя наивысшие дозы инфицирования (фиг. 23 и 24). Мышей инфицировали 5 х 106 СЕи М. 1нЬегсн1о818 Н37Ку и химиотерапию начинали через 15 дней после инфицирования. Мышам вводили ΙΝΉ (25 мг/кг), ЕМВ (100 мг/кг), соединение 109 (0,1, 10 и 25 мг/кг), 58, 73 и 111 (все по 25 мг/кг). Мышей обрабатывали в течение 4 недель. Как в селезенке, так и в легких соединение 109 при концентрациях 10 и 25 мг/кг обладали эффективностью, которая эквивалентна эффективности ЕМВ при 100 мг/кг и при концентрации 0,1 мг/кг, через 4 недели лечения возникала минимальная, но достаточная, разница с контролем, при котором не проводили лечение (фиг. 23 и 24). Были определены статистически значимые различия между соединениями 73 (25 мг/кг) и 109 (25 мг/кг). В легких не наблюдалось статистически значимых различий между эффективностью этих соединений. Соединения 58 и 111 являются эффективными ш у1уо как в селезенке, так и в легких; однако соединения 73 и 109 являются предпочтительными. Результаты этих экспериментов показывают, что соединения 73 и 109 при низкой концентрации имеют эффективность, которая эквивалентна эффективности ЕМВ при 100 мг/кг, и в некоторых случаях соединение 109 имеет большую активность.
Исследование соединений 111 и 59 осуществляли на мышах В6, инфицированных 5 х 105 СЕи М. 1иЬетси1о818 Н37Ку и начинали химиотерапию через 20 дней после инфицирования (фиг. 25 и 26). Оба соединения имели противотуберкулезную активность при концентрации 10 мг/кг, в сравнении с активностью ЕМВ при 100 мг/кг.
Во всех экспериментах ШН имел эффективность больше, чем эффективность ЕМВ, и другие соединения снижали количество бактерий в органах на 2-3 логарифма в течение 4-6 недель химиотерапии; новые соединения, сходные с ЕМВ (100 мг/кг), понижали количество бактерий на 1,0-2,0 логарифма. Среди замещенных соединений 73 и 109 являются наиболее предпочтительными из-за высокой способности снижать количество микобактерий в организме и их параметров токсичности и кинетических фармакологических параметров.
Пример XIII. Токсичность ш у1уо
Предварительные исследования по подбору доз у мышей показали, что соединение 109 может быть достаточно толерантно при дозах до 800 мг/кг, а соединение 59 - до 1000 мг/кг. Соединение 37 было фатально при дозах 100 мг/кг (СНГ Ваггу, ΝΙΛΙΩ, неопубликованные результаты).
Соединение 109 главным образом использовали в форме гидрохлорида в пяти различных дозах, и 37 только в виде гидрохлорида в двух дозах.
Мышам вводили однократную дозу соединений при концентрациях 100, 300 или 1000 мг/кг, используя зонд. Каждая дозу каждого соединения вводили одной группе из 3 мышей. Мониторинг мышей проводили два раза в день в течение эксперимента. Мышей, выживших через неделю после введения препарата, умерщвляли; необходимые органы асептически удаляли и обследовали на патологию и симптомы токсичности препарата. МТЭ (мг/кг) является наивысшей дозой, которая не давала летальности/патологии ткани.
Способы:
1. Лечение мышей: Самкам мышей С57ВБ/6 (возраст 6-8 недель) вводили однократно дозу соединения с концентрацией 100, 300 или 1000 мг/кг, используя зонд. Соединения разбавляли с соответствующей концентрацией этанола в дистиллированной воде и вводили в объеме 0,2 мл на мышь.
2. Обследование мыши: Мышей наблюдали через 4 и 6 ч после введения, затем дважды в день в течение одной недели. На протяжении всего эксперимента непосредственно контролировали выживаемость и массу тела мышей.
3. Оценка токсичности лекарственного препарата: Мышей с признаками любой видимой патологии или патологией поведения или тех, которые остались в группе, в которой другие мыши не выжили, на 7 день убивали для проведения эксперимента по оценки токсичности лекарственного препарата. Важные органы асептически удаляли и обследовали; ткань печени, сердца и почек экстрагировали и помещали в
- 60 020307
10% раствор формалина. Эти фиксированные ткани рассекали и оценивали на патологию в результате лекарственной токсичности.
Эти исследования показывают, что максимально толерантная доза соединения 109 составляет 600 мг/кг (табл. 16). В органах не было видимых изменений. Доза 800 мг/кг была фатальна: в группе из 3 мышей двое животных умирали в течение 3 дней (табл. 17). Соединение 37 было достаточно толерантно при дозах 100 и 300 мг/кг. В органах не было видимых изменений. Для оценки максимальной толерантной дозы и эффективности ίη νίνο соединения 37 проводили дополнительные эксперименты.
Таблица 16. Определение максимальной толерантной дозы для соединений 109 и 37 у мышей
109 при 100 мг/кг 109 при 300 мг/кг 109 при 600 мг/кг 109 при 1000 мг/кг 3 7 при 100 мг/кг
1 День Мыши День гибели Мыши День гибели Мыши День гибели Мыши День гибели Мыши День гибели
04.08.03 1 3 3 3 3 2-4ч 1
04.09.03 2 3 3 3 2 2 2
04.10.03. 3 3 3 3 2 2
04.11.03 4 3 3 3 1 4 2
04.13.03 6 3 3 3 0 6 2
04.14.03 7 3 3 3 - 2
Таблица 17. Определение максимальной толерантной дозы соединений 109 и 37 у мышей
Дата 37 при 100 мг/кг 3 7 при 300 мг/кг 109 в виде соли НС1 при 800 мг/ кг 109 в виде соли ТФУ при 800 мг/кг
День Мыши День гибели Мыши День гибели Мыши 1 : День гибели 1 Мыши День гибели
04.29.03 1 3 3 3 1
04.30.03 2 3 3 2/1 2 1
05.01.03. 3 3 3 1/1 3 1
05.02.03 4 3 3 1 1
05.03. 5 3 3 1 1
05.04. 6 3 3 1 1
05.05.03 7 3 3 1 1
Пример XIV. Фармакокинетические исследования соединений 37, 59 и 109
В начале были разработаны аналитические способы определения соединений, которые позволяли осуществлять все ФК исследования, смотри фиг. 29. Здесь приводится кратное описание эксперимента: (1) добавляли плазму с исследуемыми соединениями и 10 мкл терфенадина или образцы плазмы (200 мкл); (2) к выпавшему белку добавляли АСN (2 мл) и центрифугировали при 2500 об/мин; (3) досуха упаривали супернатант; (4) добавляли 200 мкл раствора для разбавления: метанол (с 0,1% трифторуксусной кислотой): ацетат аммония (80/20); (5) перемешивали встряхиванием, центрифугировали и использовали супернатант; (6) прогоняли ЬС/МС/МС на 8с1ех ΑΡΙ 3000.
Исследования биостабильности соединений в плазме осуществляли, используя концентрации 1 и 15 мг/мл. Соединения инкубировали в течение 1, 2, 3 и 6 ч при 37°С (табл. 18). Кроме того, было обнаружено, что все исследуемые соединения были стабильны в плазме при 24°С, рН 2 и 7,4 до 24 ч.
Таблица 18. Биостабильность исследуемых соединений в плазме
Соединение Человек Собака Крыса Мышь
37 20%| стабильный 35%1 стабильный
59 стабильный стабильный стабильный стабильный
109 3 0% 1 40%1 стабильный стабильный
Предварительный ФК анализ соединений 37, 59 и 109 у мышей проводили, используя кассетное введение соединений: все три аналога получали вместе с физиологическим раствором при 1,5 мг/мл и вводили одновременно мышам перорально при 25 мг/кг, внутрибрюшинно при 6 мг/кг и внутривенно. Было обнаружено, что дозы 15 и 7,5 мг/кг вызывают смерть мышей, 3,75 мг/кг сразу после введения вызывали летаргию, но через несколько минут спустя все возвращалось к норме; при 3 мг/кг не наблюда
- 61 020307 лось побочных реакций и поэтому использовали как внутривенную дозу. Полученные данные представлены на фиг. 30, 31 и 32 (исследуемые соединения анализировали в условиях ΝίΠ индексации Ν8Ο) и суммированы в табл. 19.
Таблица 19. ФК параметры исследуемых соединений 37, 59 и 109 после кассетного введения мышам.
Ν/Α - не определялось.
Путь В.в. В.в. В.в. В.б. В.б В.б П.о. П.о. П.о.
Соединения 37 59 109 37 59 109 37 59 109
Доза (мг/кг) 3 3 3 6 6 6 25 25 25
АИС (нг'ч/мл) 954 384 1006 1372 272 1099 1602 169 655
Стах (НГ/МЛ) 970 296 1192 630 217 935 263 28,7 227
Т И (ч) 4,8 6,4 5,5 4,9 9,7 4,4 Ν/Α Ν/Α Ν/Α
СЬ (мл/кг/ч) 3530 8043 3240
Биодоступность (%) 72 35 55 3,3 0,9 2,7
Экскреция мочи (%) 0,71 1,9 0,92 <0,01 <0,01 <0,01 Ν/Α Ν/Α Ν/Α
Проведенные фармакокинетические исследования показали, что соединение 59 (№8С 722040 по индексу ΝΟ) имеет относительно слабый ФК профиль (АиС, Стах), и дополнительные анализы этого соединения не проводили. На основании предварительных данных токсичности соединение 37 также было исключено как возможно кандидатное соединение. Следовательно, соединение 109 (№8С 722041 по ΝΟ) было выбрано для проведения дополнительных ФК анализов.
Было показано, что соединение 8Р109 достигает и превышает свою минимальную бактерицидную концентрацию МВС (313 нг/мл) в плазме при введении либо внутривенно (в.в.), либо перорально (п.о.), период его полураспада составляет 5,2 ч и общий клиренс меньше чем поток крови через печень (фиг. 33, табл. 20).
Таблица 20. Фармакокинетические параметры соединения 109
Параметры В.В. П.О.
Доза (мг/кг) 3 25
АиС (нг-ч/мл) 792 254
Т И (ч) 3,5 5,2
Стах (НГ/МЛ) 1038 135
^тах (Ч) 0 0,31
СЬ (мл/кг/ч) 3788
νά33 (мл/кг) 11826
Биодоступность (%) 3,8
Пероральная биодоступность соединения 109 составляет только 3,8% при введении перорально, но это объясняется его уникальными параметрами распределения в тканях. Изучения тканевого распределения показали, что 8Р10 9 первоначально распределяется в легких и селезенке (фиг. 34 и 35), что является крайне выгодно при инфекции, которая обычно проявляется как заболевание легких.
Используя способ ультрацентрифугирования было обнаружено, что белок плазмы, связывающий соединение 109, зависит от концентрации и изменяется от 15% (20 нг/мл) до 74% (200 нг/мл) до 48% (2000 нг/мл). После внутривенного введения (3 мг/кг) соединение распределяется в плазме и эритроцитах в пропорции 70,6:29,4.
Немногое известно о метаболическом пути соединения в организме, так как общее количество соединения после экстракции (моча и фекалии) не превышает 3% от введенной дозы (табл. 21).
- 62 020307
Таблица 21. Общее количество соединения 109, экскретируемое мочой и фекалиями у мыши после однократного введения
Доза/путь Образцы Период после введения (часы)
Общее 0-4 4-8 8-24 24-32 0-32
3 мг/кг Моча < 0,01 < 0,01 0,03 0,01 0,04
В . В . Фекалии < 0,01 0,01 0,04 < 0,01 0,06
2 5 мг/кг Моча - - - -
П.о. фекалии 0,48 0,31 1,12 0,08 2,0
В первоначальных опытах идентификации метаболитов соединения 109 в моче не было признаков продуктов распада, фиг. 36. Например, не было данных об образовании конъюгированных метаболитов (М+ 521) в моче мышей в первые 24 ч после введения соединения, фиг. 37. Конъюгированные метаболиты представляют собой продукты обычного метаболического пути Ν-глюкоронидазных метаболитов, образующихся путем взаимодействия с глюкуроновой кислотой (Ό. А. \!Шаш8 апб Τ. Ь. 1.ешке ίη Еоуе'8 Рг1пс1ра18 оГ Мед1ста1 СЬеш18£гу, 5111 Εά., стр. 202).
Пример XV. Фармакокинетические исследования ίη νίΐίο соединения 109
Фармакология ίη νίΐίο и ранние исследования А^ΜΕΤ (АЬ8Огрйоп, ΌΪ8ΐπδυΐίοη, Ме£аЬо118ш, Ехсгеΐίοη, ^хюНу) соединение 109 были переданы СЕКЕР (15318 ΝΕ 9511' 8йееЦ Кебто^, \А 98052, И8А, м'^'жсегер. сот, тел. 425 895 8666) по договору об обслуживании и включали исследования в отношении 30 стандартных рецепторов (см. СЕКЕР табл. 22 и 23, фиг. 38 и 39, пять ферментов СУР450, ЬЕКО (К+ канал), растворимость в воде, заранее рассчитанная проницаемость кишечника и метаболическая стабильность (данные представлены на фиг. 40 табл. 24 (а-т)).
Пример XVI. Бис-(2-адамантил)этилендиамин, 8РВ18А6
Соединения с лучшим индексом селективности, такие как 109, 58, 73, 78 (табл. 15) и удовлетворительными данными ίη νίνΌ имели одинаковый фрагмент адамантана (фиг. 20). Рассматривалось соединение, которое содержит исключительно этот фрагмент (на обоих сторонах этиленового линкер). Во время получения заданной библиотеки из 100000 аналогов этамбутола, было подтверждено получение 70000 соединений, а 30000 получить не удалось. Это конкретное соединение сначала не было обнаружено, так как было синтезировано с очень низким выходом или из-за того, что никогда не образовывалось из-за стерических факторов.
На схеме синтеза, которую использовали для получения библиотеки схемы 1 (фиг. 41), стерически затрудненные амины на второй стадии редко давали продукты. В результате анализа данных МС на число исходных плашек можно утверждать, что 2-адамантанамин, если он используется как Κ1ΝΗ2, редко дает выход желаемым продуктам и это может объяснять присутствие стерического затруднения в реакционном сайте на стадии 2 или стадии 3 схемы синтеза 2 (фиг. 41).
Соединение 8рВ18Ад может быть получено «мокрым химическим способом», используя тот же путь, что и на схеме 3 (фиг. 41), документально известно, что 2-адамантамин (используется в качестве коммерчески доступного гидрохлорида) дает продукты, если используется на 1 и 2 стадиях. Благодаря своей симметрической природе соединение может быть синтезировано альтернативными путями. Авторы данного изобретения получали 8РВ18А6 путем восстановительного алкилирования этилендиамина с помощью 2-адамантанона, используя цианоборгидрид натрия. МГС (минимальная концентрация ингибирования) окончательного продукта была такой же или лучше, чем соединения 109.
Пример VIII. Получение библиотеки диамина с модифицированным линкером
Основные способы:
Все агенты были получены от фирмы 81дта-А1дпсЬ. Кислотная смола Ринка была предоставлена NονаΒ^οсЬет, Шс. Растворители ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид, дихлорид этилена, метанол и тетрагидрофуран были представлены А1дпсй и использовались в полученном виде. Твердофазный синтез осуществляли на синтезаторе Рие8( 210 (АгдомШ ΤесЬηο1οд^е8) и устройствах комбинаторной химии (\Ьаΐтаη Ро1уйЕгошс8 аηά КоЬЬт8 ЗаейШс). Упаривание растворителей осуществляли с помощью 8реес1\'ас АЕ8 (8аνаηΐ). Данные масс-спектра получали, используя способы ионизации распылением, на Регкт Е1тег/8с1ех, АРЕ300, ΤΌλΚ' с автоматической пипеткой.
Активацию кислотной смолы Ринка, добавление первого амина и стадию ацилирования осуществляли в 10 мл-ых пробирках, используя синтезатор ρυΕ8Τ 210. Удаление группы ЕМОС, реакцию восстановительного алкилирования с карбонильными соединениями, восстановление с помощью Кей-АБ и
- 63 020307 отщепление от твердой подложки проводили в 96-луночной (объем 2 мл) химически устойчивой плашке.
Стадия 1. Активация кислотной смолы Ринка
Суспензию кислотной смолы Ринка (насыщение 0,43-0,63 ммоль/г), 6 г (до 3,78 ммоль) в 80 мл смеси 2:1 дихлорметана и ТГФ распределяли в двадцать пробирок, 4 мл на пробирку, фильтровали и дважды промывали ТГФ. Добавляли раствор трифенилфосфина (5,7 г, 21,75 ммоль) в 40 мл ТГФ, 2 мл/пробирка, после чего добавляли раствор гексахлорэтана (5,09 г, 21,45 ммоль) в 20 мл ТГФ, 1 мл/пробирка. После перемешивания в течение 6 часов полимеры промывали ТГФ (2x4 мл) и дихлорметаном (2x4 мл).
Стадия 2. Добавление первого амина
В каждую пробирку помещали 3 мл дихлорэтана, Ε1ΝιΡγ2 (0,2 мл, 1,15 ммоль) и соответствующий амин (1 ммоль). (Если выбранный амин был твердым, то его добавляли в виде раствора или суспензии в ДМФ). В каждую пробирку добавляли дихлорэтан до конечного объема 4 мл. Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 8 ч и на 6-8 ч оставляли при комнатной температуре. Полимеры фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x4 мл), затем метанолом (2x4 мл) и сушили отсасыванием.
Стадия 3. Ацилирование Гтос-защищенной аминокислоты
Полимер предварительно промывали дихлорметаном (2x4 мл). В каждую пробирку добавляли 2 мл дихлорметана, НАТИ (2 молярный избыток для насыщения полимера, 0,14 г, 0,39 ммоль, растворенного в 1 мл ДМФ) и 0,47 ммоль (2,5 молярный избыток для насыщения полимера) аминокислоты, растворенной в 1 мл ДМФ и оставляли перемешиваться в течение 8 ч при 45°С и 6-8 ч при комнатной температуре. Через 16 ч полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДМФ и дихлорметана (1x3 мл), дихлорметаном (1x3 мл) и ацилирование повторяли с теми же количествами реагентов. В конце полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДМФ и дихлорметана (1x3 мл) и метанолом (3x3 мл), сушили отсасыванием (оп ОпеЧ) в течение 30 мин и переносили в пробирки (один полимер на пробирку) и сушили в эксикаторе в вакууме в течение 1 ч. После этой стадии все полимеры подвергали качественному контролю, используя МС спектр.
Стадия 4. Алкилирование аминогруппы.
Удаление защиты.
Десять полученных полимеров из первых трех стадий объединяли вместе, оставляя приблизительно 0,05 г каждого полимера в отдельных пробирка для всех нужд разделения. Суспензию полимерной смеси (2,0-2,5 г) в 100 мл смеси 2:1 дихлорметана и ТГФ распределяли в две 96-луночные плашки, оснащенные фильтром, и фильтровали, используя устройство для фильтрации. Реакционные плашки переносили в СотЪ1с1атр8 и добавляли 0,2 мл 20% раствора пиперидина в ДМФ для удаления защитной группы Гтос и оставляли отстаиваться в течение 10 мин. Через 10 мин плашку фильтровали, промывали 0,2 мл ДМФ и удаление защиты повторяли с 0,2 мл 20% раствора пиперидин в ДМФ и оставляли отстаиваться в течение 20 мин. После фильтрации плашку промывали ДМФ (0,2 мл на лунку) и дихлорметаном (2x0,5 мл на лунку).
Восстановление карбонильных соединений.
Каждую лунку ряда А реакционной плашки наполняли 0,1 мл дихлорметана, 0,08 мл ~1,0 М раствора соответствующей кислоты в ДМФ из основной плашки, 0,05 мл раствора ДМФ РуВгор (0,015 г, 0,03 ммоль, 2,5 молярный избыток для насыщения полимера) и 0,05 мл Ε1ΝιΡγ2 в дихлорметане (0,022 мл, 0,13 ммоль, 10 молярный избыток для насыщения полимера). Каждую лунку в ряду В-Н наполняли 0,1 мл ТГФ, 0,160 мл 1,0 М раствора соответствующего альдегида или кетона в ДМФ из основной плашки и оставляли взаимодействовать в течение 30 мин. Через 30 мин добавляли 0,075 мл (0,075 ммоль) 1,0 М раствора NаВСNΗз. Реакционные плашки герметизировали и выдерживали при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце полимеры фильтровали, промывали ТГФ, ДХМ (1x1 мл), метанолом (2x1 мл) и сушили в эксикаторе в вакууме в течение 2 ч.
Стадия 5. Восстановление с помощью Реб-А1
Реакционные плашки помещали в СОМВ1СЕАМР8. Смесь 1:6 Кеб-А1 (65 + мас.% в толуоле) и ТГФ добавляли в количестве 0,6 мл на лунку (0,28 ммоль Кеб-А1 на лунку), и оставляли взаимодействовать в течение 4 ч. Каждый полимер затем фильтровали, промывали ТГФ (2x1 мл) и метанолом (3x1 мл) и затем в устройстве для фильтрации.
Стадия 6. Отделение
Эту стадию осуществляли, используя устройство для отделения. В реакционные плашки (помещенные на крышки плашек для сбора в этом устройстве) помещали смесь 10:85:5 ТФУ, дихлорметана и метанола, 0,5 мл на лунку. Через 15 мин растворы фильтровали и собирали в соответствующие лунки плашек для сбора. Процедуру повторяли. Растворители упаривали на 8РЕЕЭ УАС, и образцы остатков были готовы к анализу.
Пример разделения
Разделение активных лунок осуществляли повторным синтезом отдельных соединений из находящихся в архиве ГМОС-защищенных α-аминоацетамидных полимеров (10 полимеров, 0,05-0,10 г каждый), которые оставляли в конце стадии ацилирования перед объединением. Каждому полимеру отводи
- 64 020307 ли отдельную колонку (1, 2, 3 и так далее) в 96-луночной плашке, оснащенной фильтром, и распределяли между рядами X (А, В, Си так далее), где X представляет собой номер соединений с физиологической активность, которая была обнаружена при скрининге первоначальной плашки. В каждую лунку ряда добавляли выбранное карбонильное соединение (присутствует в соединениях с физиологической активностью) вместе с другими необходимыми реагентами: первое выбранное карбонильное соединение добавляли к полимерам ряда А, второе карбонильное соединение добавляли к полимерами ряда В, третье карбонильное соединение добавляли к полимерам ряда С и так далее. Расположение в типичной 96луночной плашке показано в табл. 28, фиг. 52.
Реакционные плашки герметизировали и оставляли при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце полимеры фильтровали, промывали смесью ТГФ, ДХМ (1 ж 1 мл), метанолом (2x1 мл) и сушили в эксикаторе в вакууме в течение 2 ч. Восстановление и отделение осуществляли в соответствии со стадиями 5 и 6 протокола синтеза. Лунки с продуктом после отщепления анализировали с помощью ЕБ1-МС (масс-спектроскопией с ионизацией распылением) для того, чтобы подтвердить идентичность активностей, и тестировали в анализе М1С. Краткое изложение данных ЕБ1-МС представлено ниже. Список соединений с физиологической активностью и их структуры даны в таблице 30, фиг. 53.
Соединение 673.
^-[(2-метокси-1 -нафтил)метил] -3 -фенил-Ν1 -(3 -фенилпропил)пропан-1,2-диамин.
Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+. 439,2
Соединение 674.
Ν2- [2-(бензилокси)этил] -Ν1 -(3,3 -дифенилпропил) -4-(метилтио)бутан-1,2-диамин.
Масс-спекрт (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 463,4.
Соединение 675.
№-(3,3-дифенилпропил)-4-(метилтио)-Ы2- (3-фенилпропил)бутан-1,2-диамин. Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 447,2.
Соединение 676. ^-(циклогексилметил)-№-(3,3-дифенилпропил)-4-(метилтил)бутан-1,2-диамин. Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 425,1.
Соединение 677.
Ν1 -(3,3-дифенилпропил)-И2-(2-этоксибензил)-4-(метилтио)бутан-1,2-диамин.
Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 463,1.
Соединение 678.
^-[2-(бензилокси)этил] -Ν1 -[(6,6-диметилбицикло [3.1.1]гепт-2-ил)метил] -4-(метилтио)бутан-1,2диамин.
Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 405,3.
Соединение 679.
№-[(6,6-диметилбицикло [3.1.1]гепт-2-ил)метил] -4-(метилтио)-И2-(3 -фенилпропил)бутан-1,2диамин.
Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 389,5.
Соединение 680. ^-(2-хлор-4-фторбензил)-4-метил-№-(4-метилбензил)пентан-1,2-диамин. Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 363,3, 365,5; (МСН3С^ 403,3, 405,3.
Соединение 681. ^-[2-(бензилокси)этил]-№-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-метилпентан-1,2-диамин. Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 385,1.
Соединение 682. ^-[3-(4-хлорфенокси)бензил]-№-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-метилпентан-1,2-диамин. Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 467,1, 469,2.
Соединение 683.
Ν2- (4-изопропилбензил)-№-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-метилпентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 383,3.
Соединение 684.
№-[2-(4-метоксифенил)этил] -4-метил-И2-[(2Е)-3 -фенилпроп-2-енил]пентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 367,3; [М-(СН2СН=СНРБ)2Н]+ 251.
Соединение 685.
Ν2- [2-(бензилокси)этил] -4-метил-№ -(3 -фенилпропил)пентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 369,1.
Соединение 686. ^-(2-хлор-4-фторбензил)-4-метил-№-(3-фенилпропил)пентан-1,2-диамин. Масс-спектр (ЕБ1) т/ζ (МН)+ 377,2, 378,9.
Соединение 687. ^-[3-(4-хлорфенокси)бензил]-4-метил-№-(3-фенилпропил)пентан-1,2-диамин.
- 65 020307
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (ΜΗ)+ 451,1, 453,3.
Соединение 688.
Х-^-изопропилбензилЩ-метил-Х1 -(3 -фенилпропил)пентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (ΜΗ)+ 367,3.
Соединение 689.
4-метнл-Ы2-[(2Е)-3 -фенилпроп-2-енил] -Ν1 -(3 -фенилпропил)пентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (ΜΗ)+ 351,2.
Соединение 690.
Н:-(2-этоксибензил)-4-метил-'Н1 -(3 -фенилпропил) пентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (ΜΗ)+ 369,1.
Соединение 691.
Н2-декагидронафтален-2-ил-Н|-|2-(4-(|)торфенил)этил| -3 -тиен-3 -илпропан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (ΜΗ)+ 415,3.
Ссылки
1. Эуе С.; 8скее1е 8.; Όοΐίη Р.; Ра1кайа V.; КауЩюие, ΜΌ., Соикеикик к!а1етей. С1оЬа1 Вигкеи οί ТиЬегси1ок1к: ΕκΙίιηηΚ [ис1кеисе. Ртеуа1еисе, аик ΜοΠηΙιΙ}' Ву Соии1ту. \νΗΘ С1оЬа1 8игуакаисе аик Μοηί1опид Ргсдеск 1. Ат Μек Аккос1акои 1999, 282, 677-686.
2. Вакк ЕВ.; Еатет Ь.8.; ИорезуеП Р.С.; О'Втеш К.; 1асоЬк К.Р.; КиЬеи Р.; 8шкет Ό.Ε.Ιτ.; Ткотйои С., Ттеа1теи1 οί ТиЬегси1ок1к аик ТиЬегси1ок1к IиГескοи ш Акикк аик Сккктеи. Тке Ателсаи Ткотай 8ос1е1у аик 1ке Сайетк Гог Экеаке Сои1то1 аик Ртеуеикои, Ат. 1. Кекрк. Сл1. Саге Μек. 1994, 149, 1359-1374.
3. Рагтег Р.; Вауоиа 1.; Весегга Μ.; Рили 1.; Чету С; Шай Η.; К1т 1. Υ.; Μί^κΕ С; №гке11 Ε.; 8к1и 8., Тке Окетта οί ΜΌΚ-ТВ т !ке С1оЬа1 Επί, Ιώ. 1. ТиЬегс. Ьиид Э1к. 1998, 2, 869-876.
4. РаЬ1οк-Μеикеζ А.; кл/дИоие Μ.Ο.; Ьа^1о А.; Вшкт Ν.; К1екег Η.Ε.; Вик1гео Р.; Соки Ό.Ε.; ЬатЬгед1к уаи VеекеиЬеек, С.8.; К1т, 8.Е; Скаи1е1, Р.; Νιπιπ, Р., С1оЬа1 8шуе111аисе Гог АййиЬегси1ок1к-кгид КекЫаисе, 1994-1997. Ν. Би§1. 1. Μек 1998,535,1641-1649. [БпаСит, Ν. Би§1. 1. Μек. 1998,339, 139].
5. Скаи-Таск Κ.Μ., АййиЬегсйокк-кгид Кек1к1аисе,К Επ§1. 1. Μек. 1998, 339, 1079.
6. Со1е 8. Т.; Вгокск К.; РатккШ 1.; Сат1ет Т.; Скитскет С; Шипк Ό.; Согкои 8. V.; Ε^д1те^е^ К.; Сак
8.; Ватту С. Ε. 3е13; Тека1а; Ваксоск К.; Ваккат Ό.; Вго\уи Ό.; СЫШид^окк, Т.; Соииог, К.; Оау1ек, К.; Όονки К.; Ее11\\е11, Т.; Сеикек 8.; ИашНи Ν.; ^коук 8.; ИогикЬу Т.; 1аде1к К.; Вагге11 В. С., Оеаркелид 1ке Вю1оду οί Μ\ΌΟ^κΚπι.ιιη 1иЬегси1ок1к Егот Тке Сотр1е1е Сеиоте 8едиеисе [риЬкккек еггайип арреагк т№1иге 1998 Νον 12; 396, 190]; Х/Пиге 1998, 393, 537-544.
7. О'Вйеи К.Е, 8с1еикйс В1иерпи1 ίοτ ТиЬегси1ок1к Эгид 00^+^111^111/ Тке С1оЬа1 АШаисе ίοτ ТВ Огид Ое^'е^ртей, кс. 2001.
8. Валу СИ. ΙΙΙ; 81аукеи К.А.; 8атркои Ά.Ε.; Ьее Κ.Ε., Ике οί Сеиоплск аик СотЬта1ола1 Скетщку 1и 1ке ^еνе1οртеиΐ οί №\ν АиктусоЬас1ег1а1 Эгидк, Вюскет. Ркагтасо1 2000,59, 221.
9. Суиатои Μ. Η.; К1сшсик 8. Р.; 8кагре, С А.; Скаке, 8., АскзЕек οί 8е\'ега1 Nονе1 Оxаζο1^к^иοиек Ада1ий Μ\ΌΟ^+Κπι.ιιη ТиЬегси1ок1к к А Μιιπικ Μοке1, АикткгоЬ Адейк Скето1кет. 1999,43, 1189-91.
10. 8керагк К.С.; Ваидки С; Сайгак Μ.Ε.; Соокйет В.; Ткотак ЕР.; Аккткои К.С., 8кийигеаскйу 8й.1к1ек Ьеактд То ΕΐкатЬйο1, А №\ν Туре οί Аий1иЬегси1ок1к Сотроиик, Аии, Ν. Υ. Асак. 8с1 1966, 1 35, 686.
11. Оеид Ь.; Μ^киκονа К.; КоЬиск К. С.; 8скегтаи Μ.; Вгеииаи Р. 1., ΜсNе^1 Μ. К., Кесодйкои οί Μи1ί^р1е БЕГссй οί ΕΐкатЬйο1 ои ΜеίаЬο1^κт οί ΜусοЬасΐела1 Се11 Εиνе1οре, АйпйсгоЬ. Адейк Скето!кег. 1995, 39,694-701.
12. Ьее К. Ε.;. ΜΠα^ον, К.; Вгеииаи Р.1. аик Векга С.8.; 8уйкек1к οί !ке ΜусοЬасΐела1 АгаЬтоке Όοиог В-О-АгаЬто1игаиоку1-1-тоиоркокркогу1-кесаргеио1, ^еνе1οртей οί а Вакс АгаЬтоку1-каи^егаке Аккау, аик ^ι·!^^^!'! οί ΕΐкатЬйο1 Ак Аи АгаЬтоку1 ТгаикГегаке ΙπΗί^ΙΟΓ, 1. Ат. Скет. 8ос. 1995,7, 11829-11832.
13. Ве1аидег А.Б.; Векка С.8.; Еогк Μ.Ε.; Μ^кикονа К.; Вейк1е ЕТ.; Вгеииаи Р.Е; Iиат^ие ΕΜ, Тке ΕтЬΆВ Сеиек οί Μ\ΌΟ^+^πι.ιιη аν^ит Εисοке Аи АгаЬтоку1 Тгаийегаке ^окек т Се11 Vа11 АгаЬтаи Вюкуйкекк Тка1 1к Тке Тагде! Гог Тке АийтусоЬайела1 Эгид ΕΐкатЬйο1, Ргос. №И1. Асак. 8с1 И8А 1996, 93, 11919.
14. Те1еик А.; Ркккр ν.Ε; 8^ееνаΐκаи 8.; Вегиаксош С; 81оскЬаиег ΙΧ.Ε.; А1е1ек В.; Μ^^τ ΕΜ.; 1асоЬк ν.Κ. 1г., Тке ΕтЬ Орегои, А Сеие С1ик1ег οί Μ\+ο^κ^πι.ιιη ТиЬегси1ок1к Титокек т Кеяйаисе 1о ΕΐкатЬйо1, ΝΛ. Μек. 1997, 3, 567.
15. Сие1Уо ΕΗ.; Vей1 Р.; Ок1ге1ск ΕΜ.; КатакЕи МТ; Шитк А.Ь.; ^идк^и К.А. т Рерккек 1994: Ргосеектдк οί !ке кт-ореан Реркке 8утрокшт; Μηίη Η8Ε йк., Εκοт: Ьехкеи, 1995, 465-466.
16. 811еи ЕЬ; Ьи А.Т.; 8о1ак,О.А.; Соге ΜΑ; Μас1еаи Ό.; 8как Ν.Η.; СоГйи ΕΜ.; В11к1келуа1а Ν.8.; Vаид Υ.; Ткйкш К.Т.; Ьоок С.С.; СатрЬе11 Э.А.; ΗηΚ К.Ь.; №1\тс Μ.; Ое1иса-Р1акег1у С.К., 8сгеешид Рог Nονе1 Аикт1сгоЫа1к Егот Εисοкек СотЬта1ола1 ЫЬгалек Ьу Иктд а Тзуо-Оппеийошк Адаг колпак АикткгоЬ. Адейк Скето1кет. 1998, 42, 1147.
17. Си^акои С.К.; Ва1кто С.М.; О'Ооиие1 Μ.-Μ.Ε.; 8ке1кои А.; Тагка К.Е; νΌΠ'ΐί, С.Е; Сойеи О.Б., 'Тисогрогакои οί СатЬокукта1ек аик Рерккек кк Ьатде Т^^аζ^ие-Ьакек 8сгеешид ЫЬгалек Имид АйоптИек
- 66 020307
Рага11е1 8уп1кез1з, Текакебгоп 1998, 54, 4067.
18. Н. Ктк Текакебгоп Ьек. 1987, 28, 3787.
19. Сапд1рак К.У., КеадеШз £ог СотЬта1опа1 Огдашс 8уп!кез1з: Ргерагакоп апб Изез о£ Кткск1опбе, Текакебгоп Ьек. 1997, 38, 6807.
20. Вго^п Ώ.8.; К_е\'Ш £М.; 8ки!е, К.Е. Метйе1б, А1рка-Ме1кохуркепу1 (МАМР) Кезт; А \е\с Уег5аГ11е 8окб 8пррог1 £ог Тке 8уп1кез1з о£ 8есопбагу Атшез, Тейакебгоп Ьей 1998, 39, 8533.
21. /искегтапп Κ.Ν.; Кегг 8.В.Н.; Мооз А.Н., Е££1с1еп! Ме1коб £ог Тке Ргерагакоп о£ РерАбз [окдоЩ-зиЬзШЩеб д1устез)] Ьу 8иктопотег 8окб-рказе 8уп1кез1з, I. Ат. Скет. 8ос. 1992, 114, 1064610647.
22. Согбоп ОЛУ.; 81ее1е 1,Вебиск\е А1ку1акоп оп а 8окб Рказе: 8уп1кез1з о£ а Р1рега71бюпе СотЬ1паЮпа1 ПЬгагу, Вюогд. Меб. Скет. ЬеП. 1995,5, 47.
23. Ьш С.; Е11тап !А., А Сепега1 8окб-рказе 8уп1кез1з 81га1едс £ог Тке Ргерагакоп о£ 2Руггокбтете1капо1 Пдапбз,! Огд. Скет. 1995, 60, 7712.
24. Магск I., Αбνаηсеб Огдашс Скет1зйу, 3гб Еб., \У11еу, Хе\\' Уогк, р. 916.
25. Ьикпкзкп Уо\з1., Кизз. Скет. Ке\, 1969, 38, 487-494.
26. Ьее М.Н.; Разсоре11а Ь.; ,1асоЬз У.К.; НаЙиП С.Р. 81ке 8рес1£1с ЬиедгаРоп о£ МусоЬаЩепоркаде Ь5: ЬиедгаИоп-РгоГюеп! УесЮгз £ог МусоЬаЛепит зтедтаИз, МусоЬаЩепит шЬегси1оз1з, апб ЬасШ1 Са1теке-Сиепп, Ргос.Мак Асаб. 8с1 И8А 1991, 55, 3111.
27. 8ка^аг К.М.; НитЬ1е ϋ.Ι; Уап ОаР'зеп !М.; 81о\ег С.К.; Н1скеу М.1; 81ее1е 8.; Мкзскег Ь.А.; Вакег У. Кар1б 8сгеептд о£ Ха1пга1 Ргобис!з £ог АпИтссоЬас1епа1 АсИсИс Ву Изтд Ьис1£егазе-Ехргеззтд 8катз о£ МусоЬаЩепит Ьо\1з ВСС апб МусоЬаЩепит ткасе11и1аге, АпИппсгоЬ. Адеп1з Скето!кег. 1997, 47, 570-574.
28. Агат Т.М.; Кезсош А.Е.; Н1скеу М.1; 81о\'ег С.К., Вю1иттезепсе 8сгеешпд 1п Укго (Вю-81\) Аззауз £ог Н1дк-Уо1ите АпИтссоЬас1епа1 Эгид [кзсосегс, АпИппсгоЬ. Адеп1з Скето!кег. 1996, 40, 15361541.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенное производное этилендиамина формулы где К4 выбран из Н, С2-С8алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С4-С6циклоалкила, С4С8циклоалкенила, фенила, толила, ксилила, бензила и нафтила;
    и где Κι, К2 и К3 независимо выбраны из Н, С1-С8алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С4С6циклоалкила и С8циклоалкила, С4-С6циклоалкенила, галогенида, толила, ксилила, бензила, нафтила, пиридинила, фуранила, тетрагидро-1-нафтила, пиперидинила, индолила, индолинила, пирролидинила, 2(метоксиметил)пирролидинила, пиперазинила, хинолинила, хинолила, алкилированного 1,3-диоксолана, триазинила, морфолинила, фенила, пиразолила, инданила, индонила, тиадиазолила, роданинила, тиолактонила, дибензофуранила, бензотиазолила, гомопиперидинила, тиазолила, хинонуклидинила, изоксазолидинонила, изопинокамфенила, борнила, норборнила, адамантанететила, цис-(-)миртанила, 6азабицикло[3,2,1]октана, экзонорборнана или их комбинации и/или где ΝΚ2Κ3 представляет собой 4-бензилпиперидин; 3-пиперидинметанол; пиперидин; триптамин; морфолин; 4-пиперидинопиперидин; этил 1-пиперазин карбоксилат; 1-(2-аминоэтил)пиперазин; декагидрохинолин; 1,2,3,4-тетрагидропиридоиндол; 3-амино-5-фенилпиразол; 3-аминопиразол; 1-(2фторфенил)пиперазин; 1-пролинметиловый эфир; гистидинол; 1-пиперонилпиперазин; гексаметилимин; 4-гидроксипиперидин; 2-пиперидинметанол; 1,3,3-триметил-6-азабицикло[3,2,1]октан; 3-пирролидинол; 1-метилпиперазин; (8)-(+)-(2-пиролидинилметил)пирролидин; 1-метилгомопиперазин; 2-этилпиперидин;
    1.2.3.4- тетрагидроизохинолин; 1-(4-фторфенил)пиперазин; метиловый эфир б,1-триптофана; трет-бутил (15,45)-(-)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат; изонипекотамид; гептаметиленимин; альфаметилтриптамин; 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 3-аминопирролидин; 3,5диметилпиперидин; 2,6-диметилморфолин; 1,4-диоксо-8-азаспиро[4,5]декан; 1-метил-6,7-дигидрокси-
    1.2.3.4- азаспиро[4,5]декан; 1-метил-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 1,3,4,6,7,8-гексагидро2Н-пиридо(1,2-А)пиримидин; 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; 1-(2-метоксифенил)пиперазин; 1-(2-(2гидроксиэтокси)этил)пиперазин; (8)-(+)-2-(аминометил)пирролидин; (38(3а,4ΑЬ),8ΑЬ)-N-трет-бутил-^экагидро-3-изохинолинкарбоксамид; (К)-циклосерин; гомопиперазин; 2,6-диметилпиперазин; иминодибензил; 5-метокситриптамин; 4,4'-бипиперидин; 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин; 4-метилпиперидин; 1гистидинметиловый эфир или метилпипеколат, 1-адамантанметиламин, 2,2-дифенилэтиламин, 3,3дифенилпропиламин, 2-амино-1-бутанол, цис-(-)миртаниламин, циклооктиламин, адамантамин, (+)борниламин, циклогексилэтиламин, ундециламин, гераниламин, (+)-изопинокамфенил или (-)- 67 020307 изопинокамфенил;
    где ΝΗΚ1 или ΝΚ2Κ3, но не оба, могут иметь следующие химические структуры:
    при условии, что если ΝΗΚ1 или ΝΚ2Κ3 представляет собой или то К1, К2 и К3 не являются аралкилом или циклическим алкилом, и если ΝΗΚ1 или ΝΚ2Κ3 представляет собой то К1, К2 и К3 не являются алкилом, содержащим 1-3 атома углерода;
    и где, если К1, К2 или К3 представляют собой третичный алкил, то оставшиеся из К1, К2 и К3 не являются водородом или алкилом, содержащим более 4 атомов углерода, или алкенилом, содержащим менее 10 атомов углерода;
    и где, если К2 или К3 представляет собой водород, то К1 и оставшийся из К2 или К3 не являются низшим алкилом или циклоалкилом, состоящим из 6 или менее атомов углерода;
    и где К1, К2 и К3 не являются алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода, -СН(С2Н5)-СН2-О-Н, -СН(С2Н5)-СН2-О-СН3, -СН(С2Н5)-СН2-О-С2Н5 или -СН(С2Н5)-СН2-О-С6Н5;
    и если К4 представляет собой Н, производное этилендиамина не является соединением формулы
  2. 2. Соединение по п.1, где ΝΗΚ1 или ΝΚ2Κ3 имеет формулу
  3. 3. Соединение по п.1, где ΝΗΚ1 или ΝΚ2Κ3 замещенного производного этилендиамина имеет фор
    - 68 020307 мулу
  4. 4. Соединение по п.1, где ΝΉΕ4 или ΝΚ2Κ3 имеет формулу
  5. 5. Соединение по п.1, где ΝΉΕ4 или ΝΚ2Κ3 замещенного производного этилендиамина имеет фор- мулу
  6. 6. Соединение по п.5, где замещенное производное этилендиамина представляет собой
  7. 7. Соединение по п.1, где Κι выбран из 1-адамантанметиламина, 2,2-дифенилэтиламина, 3,3дифенилпропиламина, 2-амино-1-бутанола, цис-(-)миртаниламина, циклооктиламина, 2-адамантанамина, (+)-борниламина, циклогексэтиламина, ундециламина, гераниламина, (+)-изопинокамфеиламина, (-)изокамфеиламина или их комбинации.
  8. 8. Соединение по п.1, где ΝΚ2Κ3 выбран из 1-адамантанметиламина, 2,2-дифенилэтиламина, 3,3дифенилпропиламина, 2-амино- 1 -бутанола, цис-(-)миртаниламина, циклооктиламина, 2-адамантанамина, (+)-борниламина, циклогексэтиламина, ундециламина, гераниламина, (+)-изопинокамфеиламина, (-)изопинокамфеиламина или их комбинации.
  9. 9. Соединение по п.1, где Κ1? К2 и К3 выбраны из изопинокамфенила, борнила, норборнила, цис-(-)миртанила,
    6-азабицикло[3.2.1]октана или экзонорборана.
  10. 10. Замещенное производное этилендиамина, выбранное из группы, состоящей из
    - 69 020307
  11. 11. Замещенное производное этилендиамина, выбранное из группы, состоящей из
    - 70 020307
    - 71 020307
  12. 12. Замещенное производное этилендиамина, выбранное из группы, состоящей из
    - 72 020307
  13. 13. Замещенное производное этилендиамина, выбранное из группы, состоящей из
    - 73 020307
    - 74 020307
    - 75 020307
  14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения микобактериальных заболеваний, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.14, пригодная для местного применения, перорального применения, внутрибрюшинного применения, подкожного применения, внутримышечного применения, внутриглазного применения, внутриартериального применения, внутривенного применения или местного введения, используя имплантируемые лекарственные формы.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.14, где композиция находится в форме аэрозоля, жидкой форме или твердой форме.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая от 1 до 1000 мг замещенного производного этилендиамина.
  19. 19. Лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, включающее эффективное количество соединения по любому из пп.1-13, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
  20. 20. Лекарственное средство по п.19, где инфекционные заболевания вызваны бактериальным, микологическим, паразитическим или вирусным возбудителем.
  21. 21. Лекарственное средство по п.20, где бактериальный возбудитель представляет собой микобак
    - 76 020307 терию.
  22. 22. Лекарственное средство по п.21, где микобактерия представляет собой микобактериальный штамм, устойчивый к лекарственным средствам.
EA201000643A 2002-05-17 2003-05-19 Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе EA020307B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38122002P 2002-05-17 2002-05-17
US10/147,587 US6951961B2 (en) 2002-05-17 2002-05-17 Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000643A1 EA201000643A1 (ru) 2010-08-30
EA020307B1 true EA020307B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=29552723

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000643A EA020307B1 (ru) 2002-05-17 2003-05-19 Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе
EA200401522A EA013965B1 (ru) 2002-05-17 2003-05-19 Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401522A EA013965B1 (ru) 2002-05-17 2003-05-19 Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе

Country Status (9)

Country Link
US (4) US20040033986A1 (ru)
EP (1) EP1513825B1 (ru)
JP (1) JP4667862B2 (ru)
CN (1) CN1665801B (ru)
AU (1) AU2003233610B2 (ru)
CA (1) CA2485592C (ru)
EA (2) EA020307B1 (ru)
WO (1) WO2003096989A2 (ru)
ZA (1) ZA200409169B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2687254C1 (ru) * 2018-10-03 2019-05-08 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) N-гетероциклические производные борниламина в качестве ингибиторов ортопоксвирусов

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3433986A (en) * 1966-06-13 1969-03-18 Reda Pump Co Oil filled elongated submergible electric motor
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7338969B2 (en) * 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
CN101404986B (zh) * 2002-05-17 2011-09-28 赛奎拉公司 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US20070093534A1 (en) * 2003-05-06 2007-04-26 Aldo Ammendola Modulation of Pathogenicity
US7884097B2 (en) * 2003-09-05 2011-02-08 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
CN1865259B (zh) * 2005-05-19 2010-09-29 北京德众万全医药科技有限公司 一种哌啶衍生物的制备方法
US20090281054A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Venkata Reddy Compositions and methods comprising capuramycin analogues
CN101468958B (zh) * 2008-08-26 2012-05-02 上海阳帆医药科技有限公司 乙二胺衍生物
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
CA2812683C (en) 2009-09-25 2017-10-10 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
CN102947265B (zh) 2010-04-19 2015-07-29 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
NZ609769A (en) * 2010-10-27 2015-02-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Diterpenoid derivatives endowed of biological properties
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PL2678307T3 (pl) * 2011-02-23 2018-11-30 Université D'aix-Marseille Zastosowanie pochodnych poliaminoizoprenylu w leczeniu antybiotykami lub środkami antyseptycznymi
US20140329833A1 (en) * 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
EP3736265A1 (en) 2011-10-20 2020-11-11 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
RS58475B1 (sr) 2011-10-20 2019-04-30 Oryzon Genomics Sa Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori
CN104684895B (zh) * 2012-06-08 2017-09-15 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 Fbxo3抑制剂
WO2015035234A2 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Anti-microbial compounds and compositions
US9849098B2 (en) 2013-12-09 2017-12-26 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compositions and methods for treating respiratory injury or disease
EP3230254B1 (en) 2014-12-10 2021-09-22 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Compositions and methods for treating diseases and conditions
RU2649406C1 (ru) * 2017-09-21 2018-04-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
JP2022515869A (ja) * 2018-12-26 2022-02-22 アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ エチレンジアミン化合物及びこれらの使用
CN111870594B (zh) * 2020-08-27 2022-03-22 首都医科大学附属北京胸科医院 苯乙肼在制备抗偶发分枝杆菌感染的药物中的应用

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2709169A (en) * 1955-05-24 X c chs
US526391A (en) 1894-09-25 Harry c
FR913169A (fr) * 1941-12-10 1946-08-30 Rhone Poulenc Sa Procédé de préparation de diamines arylaliphatiques
US2483434A (en) * 1946-04-08 1949-10-04 Parke Davis & Co Disubstituted amino-alkyl benzhydryl amines
DE831249C (de) * 1948-02-09 1952-02-11 Ciba A G Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Diaminochinazoline
NL70218C (ru) * 1948-02-09
US2627491A (en) * 1950-07-15 1953-02-03 Wyeth Corp Penicillin salts of substituted alkylene diamines
FR1067944A (fr) 1951-08-21 1954-06-21 Bayer Ag Production de 4-aminotoluènes substitués
US2876236A (en) * 1952-08-26 1959-03-03 American Home Prod Heterocyclic diamines and salts thereof
US2767161A (en) * 1956-07-02 1956-10-16 Bristol Lab Inc Dehydroabietyl-ethylenediamine
FR915M (ru) * 1960-03-14 1961-11-06
NL112366C (ru) * 1960-06-02
GB919177A (en) * 1960-09-14 1963-02-20 Ici Ltd Substituted ethylenediamines
NL274367A (ru) * 1961-02-07
AT252890B (de) 1961-02-07 1967-03-10 American Cyanamid Co Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxydiaminen
NL126233C (ru) * 1963-02-18
NL6410363A (ru) * 1964-09-05 1966-03-07
GB1157143A (en) 1966-06-21 1969-07-02 Du Pont Adamantane Derivatives
US3553257A (en) * 1966-09-16 1971-01-05 American Cyanamid Co Preparation of d-2-amino-1-butanol salts
GB1198923A (en) * 1968-04-18 1970-07-15 Zoja Lab Chim Farm Process for the Preparation of the Dextrorotatory 2, 2', (Ethylenediimino)-di-1-butanoldihydrochloride
US3876702A (en) * 1968-04-26 1975-04-08 Rudolf Theodor Petersen N,n-bis-(diphenylalkyl)-alkylendiamine and their salts
DE1768297B1 (de) * 1968-04-26 1971-12-16 Beiersdorf Ag Substituierte Alkylendiamine und deren Salze
DE1768612A1 (de) * 1968-06-06 1971-11-18 Zoja Lab Chim Farm Verfahren zur Herstellung von sehr reinem,pharmazeutisch geeignetem rechtsdrehenden 2,2'-(AEthylendiimin)-di-1-butanoldihydrochlorid
US3682922A (en) * 1969-01-16 1972-08-08 Searle & Co N-acyl-n-{8 (n{40 ,n{40 -disubstituted amino)-alkyl{9 -1-adamantylmethylamines
BR6915423D0 (pt) 1969-03-21 1973-06-14 Farmaceutici Italia Processo para preparacao de etambutol
ES369952A1 (es) * 1969-07-28 1971-07-16 Ferrer Labor Procedimiento de fabricacion de un nuevo derivado dihidra- cinico de accion antituberculosa.
US3629333A (en) * 1969-08-28 1971-12-21 Du Pont Polymethylenebis admantane amines
US3789073A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Adamantylalkylaminoalkyl benzamides
US3716040A (en) * 1970-08-21 1973-02-13 I Herpin Fuel additive inductor for internal combustion engine
US3769347A (en) * 1971-02-11 1973-10-30 American Cyanamid Co Production of d,d'-2,2'-(ethylenediimino) di-1-butanol hydrochloride
US3878201A (en) * 1971-04-05 1975-04-15 American Cyanamid Co 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidinohydrazone salts and method of preparing the same
YU35869B (en) * 1971-12-30 1981-08-31 Farmaceutici Italia Process for preparing (+)-2,2-(1,2-ethylene-diimino)-dibutane-1-ole
YU35103B (en) * 1972-06-09 1980-09-25 Pliva Zagreb Process for preparing d-n,n-bis-(1-hydroxymethylpropyl)-ethylenediamine
USRE29358E (en) 1973-03-01 1977-08-16 American Cyanamid Company 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidino hydrazone salts and method of preparing the same
US3855300A (en) * 1973-09-05 1974-12-17 Sankyo Chem Ind Ltd Process for the production of 2-amino-1-butanol
JPS5318006B2 (ru) * 1973-09-28 1978-06-13
GB1438125A (en) * 1973-11-29 1976-06-03 Lepetit Spa Preparation of a-aminoalcohols
US3931152A (en) 1974-01-29 1976-01-06 American Cyanamid Company 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones
US4204998A (en) * 1974-03-28 1980-05-27 Siegfried Aktiengesellschaft N-Amino indole derivatives having pharmacological activity
US3944616A (en) 1974-10-29 1976-03-16 American Cyanamid Company Purification of d,d'-2,2'(ethylenediimino)di-1-butanol dihydrochloride
US4006234A (en) 1974-12-18 1977-02-01 American Cyanamid Company Substituted 2-benzofuranyl propenones as anti-tubercular agents
US3931157A (en) 1974-12-18 1976-01-06 American Cyanamid Company Substituted 2-benzofuranyl propenones and method of preparation
US4150030A (en) * 1975-12-22 1979-04-17 American Cyanamid Company 3-Acyl-4-ethyl-2-oxazolones and oxazolidinones
US3944618A (en) * 1976-02-20 1976-03-16 American Cyanamid Company Synthesis of ethambutol
SU803348A1 (ru) 1979-10-12 1981-09-30 Предприятие П/Я В-2343 Оксиэтиламмониевые производные адамантана,обладающие антивирусной активностью
SU805605A1 (ru) 1979-10-12 1981-09-30 Предприятие П/Я В-2343 N-(1-адамантилметил-)-2-хлорацетамид как полупродукт дл синтеза гидрогалогенидов N-(2-оксиэтил)-аминоалкильных производных 1-адамантилметиламина
US4262122A (en) 1980-02-19 1981-04-14 American Cyanamid Company Preparation of 5,5-dimethyl-2-hydrazino-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine hydrohalide
CA1157774A (en) * 1980-07-30 1983-11-29 Anthony Cerami Method for the reduction of mucin viscosity
KR820002345B1 (ko) * 1981-07-07 1982-12-23 한국과학기술원 에탐부톨술폰산 유도체의 제조방법
DE3213067A1 (de) * 1982-04-07 1983-10-20 Chem. pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH, 4670 Lünen N,n-dialkyl-n'-(omega),(omega)-diphenylalkyl-1,2-aethandiamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel
US4457931A (en) * 1982-09-27 1984-07-03 Selvi & C. S.P.A. Piperazine derivatives with anticholinergic and/or antihistaminic activity
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
DE3916417A1 (de) * 1989-05-19 1990-11-22 Saarstickstoff Fatol Gmbh Kombinationspraeparate enthaltend rifampicin und thioacetazon sowie gegebenenfalls isonicotinsaeurehydrazid als aktive wirkstoffe
US4985560A (en) 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
RU2145233C1 (ru) * 1990-07-02 2000-02-10 Дзе Аризона Борд оф Риджентс Неупорядоченная библиотека пептидов, способ ее получения и способ идентификации пептида, синтезированного твердофазным синтезом
DE69129907T2 (de) * 1990-11-30 1998-12-10 Idemitsu Kosan Co Organische elektroluminszente vorrichtung
KR930702307A (ko) * 1991-08-23 1993-09-08 오오쓰까 아끼히꼬 카르보스티릴 유도체 및 혈소판 응집 억제제
JP2614408B2 (ja) 1991-11-12 1997-05-28 ファイザー・インコーポレーテッド サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体
US6300061B1 (en) * 1992-02-07 2001-10-09 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Mycobacterial species-specific reporter mycobacteriophages
CA2131024A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 Arsalan Kharazmi Treatment and prophylaxis of diseases caused by parasites, or bacteria
US5256391A (en) * 1992-09-11 1993-10-26 Mobil Oil Corporation Method for synthesizing microporous crystalline material
US5576355A (en) 1993-06-04 1996-11-19 Mobil Oil Corp. Diamondoid derivatives for pharmaceutical use
EP0650728B1 (en) * 1993-10-29 2002-02-27 Council of Scientific and Industrial Research Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug
DK0815105T3 (da) * 1995-03-15 2002-01-21 Aventis Pharma Inc Heterocyklisk substituerede piperazinonderivater som tachykininreceptor-antagonister
US5922282A (en) * 1995-06-07 1999-07-13 Ledley; Robert S. Super fast tuberculosis diagnosis and sensitivity testing method
AU3906997A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocycle compositions
WO1999051213A2 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Theodore Toney Ilenchuk The use of polyamines in the treatment of dermatological symptoms
ID27955A (id) * 1998-07-09 2001-05-03 Sankyo Co Senyawa-senyawa antimikroba yang baru
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
CN1249081C (zh) * 1998-12-23 2006-04-05 施万制药 糖肽衍生物或含有它们的药物组合物
TWI245047B (en) * 1999-08-20 2005-12-11 Sankyo Co Novel A-500359 derivatives
CA2385747A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Gavin C. Hirst Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2001068042A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-20 Novozymes A/S Method for dyeing dry hair
GB0012874D0 (en) * 2000-05-27 2000-07-19 Ufc Limited 4-Aminoquinolines
DE60143098D1 (de) 2000-05-31 2010-10-28 Santen Pharmaceutical Co Ltd (Pyridinyl)alkyl-Amide oder -Harnstoffe als TNF-alpha Bildung Inhibitoren
RU2168986C1 (ru) * 2000-08-03 2001-06-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезным действием
WO2003008379A1 (fr) * 2001-06-08 2003-01-30 Mitsubishi Chemical Corporation Composes azasucre
CA2468704C (en) * 2001-11-30 2011-06-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives as angiogenesis inhibitors
AU2003202115A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
ES2334990T3 (es) * 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US6951961B2 (en) * 2002-05-17 2005-10-04 Marina Nikolaevna Protopopova Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US7884097B2 (en) * 2003-09-05 2011-02-08 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Database CA on STN, Chemical Abstracts, (Columbus, OH, USA), No. 122:281435, ROARK, W.H. ''Bioisosterism in drug design: identification of and structure-activity relationships in a series of glycine anilide ACAT inhibitors'', abstract, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1995. *
Lee R.E., ''Combinatorial lead optimization of [1,2]-diamines based on ethambutol as potential antituberculosis preclinical candidates'', J. Comb. chem. January 2003, vol. 5, pages 172-187. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2687254C1 (ru) * 2018-10-03 2019-05-08 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) N-гетероциклические производные борниламина в качестве ингибиторов ортопоксвирусов

Also Published As

Publication number Publication date
CA2485592C (en) 2013-07-16
EA013965B1 (ru) 2010-08-30
US20110118307A1 (en) 2011-05-19
JP4667862B2 (ja) 2011-04-13
AU2003233610B2 (en) 2010-06-17
EA201000643A1 (ru) 2010-08-30
ZA200409169B (en) 2005-11-30
US20060020041A1 (en) 2006-01-26
WO2003096989A3 (en) 2004-09-16
EP1513825A4 (en) 2011-01-05
US7842729B2 (en) 2010-11-30
EP1513825A2 (en) 2005-03-16
US8268894B2 (en) 2012-09-18
JP2005526129A (ja) 2005-09-02
CN1665801B (zh) 2011-05-11
US20040019117A1 (en) 2004-01-29
AU2003233610A1 (en) 2003-12-02
EP1513825B1 (en) 2016-10-05
CA2485592A1 (en) 2003-11-27
US20040033986A1 (en) 2004-02-19
EA200401522A1 (ru) 2005-10-27
CN1665801A (zh) 2005-09-07
WO2003096989A2 (en) 2003-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020307B1 (ru) Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе
US7456222B2 (en) Anti tubercular drug: compositions and methods
US6951961B2 (en) Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
CN110678205B (zh) 治疗精神分裂症的方法
EP3587394B1 (en) Aminocarbonylcarbamate compounds and their use in the treatment of hyperkinetic disorders such as adhd
MX2011000971A (es) Compuestos antipaludicos.
KR20170041662A (ko) 화합물, 약학적 조성물 및 신경 퇴행성 질환 치료에서의 이들의 용도
AU2003228240B2 (en) Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US8198303B2 (en) Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious diseases
Slater Synthesis and Evaluation of Polyamines as Antimalarial Agents
EP0518216A2 (en) N-/Arylethyl/-N-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for CNS disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ