KR20170041662A - 화합물, 약학적 조성물 및 신경 퇴행성 질환 치료에서의 이들의 용도 - Google Patents

화합물, 약학적 조성물 및 신경 퇴행성 질환 치료에서의 이들의 용도 Download PDF

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KR20170041662A
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페트리시아 멜닉
페트릭 베흐메쉬
파스칼 카하토
베네딕트 옥솜브헤-방트겜
헬렌 제피어
마리옹 도니에르-마레샬
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위니베르시떼 드 릴르 2 드루아 에 상떼
쌍트르 오스삐딸리에 헤지오날 위니베르씨떼르 드 릴
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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물, 약학적 조성물 및 신경 퇴행성 질환 치료에서의 이들의 용도{Compounds, Pharmaceutical Composition and Their Use in Treating Neurodegenerative Diseases}
본 발명은 시그마-1 수용체 (sigma-1, σ1R 또는 Sig-1R)의 조절제, 유리하게는 효현제이며 특히 신경 퇴행성 질환의 치료, 예방 및/또는 진단에서 치료 화합물로 유용한 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 신규한 화합물에 관한 것이다.
시그마-1 수용체는 미토콘드리아-관련 ER 막(MAM)이라고도 불리는 소포체 (ER)-미토콘드리아 계면에 특히 존재하는 세포내 샤프론 단백질이다. 이는 미세 아교 세포, 림프구, 신경 세포 및 희소 돌기 아교 세포의 중추 신경계(CNS)에서 발현되고, 다수의 신경전달물질의 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다.
중추 신경계 (CNS)에서, Sig-1R는 코카인 또는 메타암페타민 중독, 학습과 기억, 통증 및 우울증을 포함하는 복잡한 생물학적 과정에서 역할을 한다. 분자 생물학적 침묵 방식을 사용하는 일부 보고서는 이들 수용체가 알츠하이머병, 뇌졸중, 및 HIV 감염으로 인한 신경 퇴행과 같은 신경 퇴행성 장애에 관련이 있음을 나타내었다.
Sig-1R는 따라서 여러 CNS 질환에 잠재적인 치료 대상이며 다양한 Sig-1R 효현제와 길항제가 기술되었다.
Anavex 2-73(1-(2,2-다이페닐테트라하이드로퓨란-3-일)-N,N-다이메틸메테인아민 하이드로클로라이드)은 시그마-1 수용체에 높은 친화성과 선택성을 나타내며 무스카린 및 콜린 수용체와 함께 상승 작용을 나타낸다. 추가의 활성은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체에 대해 입증되었다. 마우스의 생체외 및 생체내 임상 연구 동안, Anavex 2-73은 신경보호 및 항-기억상실 특성을 나타내었다. Anavex 2-73은 뉴런을 손상시키고 파괴하며 알츠하이머병의 주요 원인인 것으로 생각되는 산화성 스트레스로부터 보호를 제공하는 것으로 나타났다. Anavex 2-73은 현재 1단계 임상 실험 중이다.
Anavex 1-41(1-(5,5-다이페닐테트라하이드로퓨란-3-일)-N,N-다이메틸메테인아민 하이드로클로라이드)는 시그마-1 및 무스카린 성분 모두의 조절에 관여하는 혼합 약리학적 활성을 제공하여 낮은 시그마-1 효현제 복용량에서 탁월한 항-기억상실, 항-우울 효과를 나타낸다. 또한, 이는 나트륨과 염화물 채널의 조절에 관여하는 혼합 약리학적 활성을 제공한다.
도네페질((RS)-2-[(1-벤질-4-피페리딜)메틸]-5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로인덴-1-온)은 비 선택적 시그마-1 효현제 활성을 갖는 아세틸콜린 에스테라제 억제제이다. 도네페질은 무스카린 및 니코틴 수용체의 효현제이며 알츠하이머 병의 완화 치료에 사용된 시판 약물이다.
Sig-1R의 친화성을 갖는 다른 분자들이 알려져 있지만, 이들은 Sig-2R에 대한 아형 선택성이 부족하거나 Anavex 1-41 및 2-73, 및 도네페질과 같이 다른 수용체 부위에 대해 높은 친화성을 가진다.
나쁜 선택성(즉, 다중 수용체의 활성을 조절)을 가진 약물은 특히 이미 다른 약물을 복용중인 환자에서 해로운 부작용을 유발하는데 더 민감하다.
따라서 시그마 수용체 관련 질환, 특히 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경 퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 가치의 시그마-1 수용체 활성의 새로운 선택적 조절제, 특히 효현제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물뿐만 아니라 화합물 또는 조절제, 특히 시그마-1 수용체 활성의 효현제로서 이런 화합물을 포함하는 조성물의 사용 방법을 포함한다.
일반적인 양태에서, 본 발명은 일반식 I의 화합물:
Figure pct00001
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용해물을 제공하며,
여기서
X 1 및 X 5 는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 사이아노, 나이트로, 다이(C1-C4 알킬)아미노, -NHCOOR ' 및 -COOR '로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R'는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, iso-프로필, iso-부틸 또는 tert-부틸이며;
X 2 , X 3 , X 4 는 수소, 클로로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 사이아노, 나이트로, 다이(C1-C4-알킬)아미노, -NHCOOR ' 및 -COOR '로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R'는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, iso-프로필, iso-부틸 또는 tert-부틸이며; 단, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 의 적어도 하나는 수소가 아니고 X 2 , X 3 , X 4 중 적어도 하나가 C1-C4- 알콕시가 아니다;
L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -NH-이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R 1 은 H 또는 알킬이며,
R 2 는 5원 또는 6원 아릴알킬, 5원 또는 6원 사이클로알킬알킬이며, 상기 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기의 사이클릭 모이어티는 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; 또는
R 1 및 R 2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 헤테로사이클일기를 형성하며, 이는 5원 또는 6원 아릴기에 융합되며 선택적으로 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, 얻어진 헤테로사이클릭 모이어티는 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 하나 이상, 또는 전부가 아니다:
N-[3-[벤질(메틸)아미노]프로필]-4-클로로벤즈아마이드;
N-[3-[벤질(메틸)아미노]프로필]벤즈아마이드;
N-[3-[벤질(메틸)아미노]프로필]-4-플루오로벤즈아마이드;
N-[3-[벤질(메틸)아미노]프로필]-4-브로모벤즈아마이드;
N-[3-[벤질(메틸)아미노]프로필]-4-메톡시벤즈아마이드;
N'-벤질-N-[(4-클로로페닐)메틸]-N'-메틸프로페인-1,3-다이아민; 및
N-[3-[벤질(메틸)아미노]프로필]-4-클로로벤젠설폰아마이드.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 항원보강제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 시그마-1 수용체 활성의 조절제, 바람직하게는 시그마-1 수용체의 효현제로서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 약물로서 상기 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용해화물의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 약물은 시그마-1 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1. 화합물 3.1.10에 대한 자발적 교대 (a) 및 수동 회피 분석법 (b)의 결과.
도 2. 화합물 3.1.10의 σ1 작용의 유효성 검사. 데이터는 SEM ± 평균으로 제공된다.
도 3. 화합물 3.1.10, 예방 치료 모델에 의한 EAE의 개선. 데이터는 SEM ± 평균으로 제공된다.
도 4. 화합물 3.1.10, 치유 치료 모델에 의한 EAE의 개선. 데이터는 SEM ± 평균으로 제공된다.
상기한 대로, 본 발명은 일반식 I의 화합물뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 염 및 용해화물에 관한 것이다.
일반식 I의 바람직한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 용매화물은 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , L, n, m, R 1 , 및 R 2 의 하나 이상이 다음과 같이 정의된 것들이다.
X 1 및 X 5 는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 다이(C1-C2-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 X 1 및 X 5 는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 X 1 및 X 5 는 수소, 플루오로, 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱더 바람직하게는 X 1 및 X 5 는 수소, 클로로, 트라이플루오로메틸 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
X 2 , X 3 , X 4 는 수소, 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, 사이아노, 나이트로 및 다이(C1-C2-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 X 2 , X 3 , X 4 는 수소, 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이아노, 나이트로 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 X 2 , X 3 , X 4 는 수소, 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱더 바람직하게는 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 는 수소, 클로로, 트라이플루오로메틸, 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 단 항상 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 의 적어도 하나는 수소가 아니며 X 2 , X 3 , X 4 의 적어도 하나는 C1-C2-알콕시/메톡시가 아니다;
n은 0이고 L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-로부터 선택되며, 바람직하게는 L은 -C(O)NH-이며;
n은 1이고 L은 -NH- 또는 -NHC(O)-이며;
m은 2, 3 또는 4이며, 바람직하게는 m은 2 또는 3이며;
R 1 은 H 또는 C1-C4-알킬이며, 바람직하게는 R 1 은 H 또는 C1-C2-알킬, 더욱 바람직하게는 R 1 은 C1-C2-알킬이며, 더욱더 바람직하게는 R 1 은 메틸이며;
R 2 는 5원 또는 6원 아릴-C1-C2-알킬, 5원 또는 6원 사이클로알킬-C1-C2-알킬이며, 상기 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기의 사이클릭 모이어티는 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 R 2 는 벤질, 페닐에틸 또는 사이클로헥실메틸이며, 상기 치환체의 각각의 사이클릭 모이어티는 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 더욱 바람직하게는 R 2 는 벤질 또는 페닐에틸이며, 상기 치환체의 각각의 사이클릭 모이어티는 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 더욱더 바람직하게는 R 2 는 벤질이며, 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; 유리하게는 R 2 는 5원 또는 6원 아릴-C1-C2-알킬이며, 상기 치환체의 각각의 사이클릭 모이어티는 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 R 2 는 벤질 또는 페닐에틸이며, 상기 치환체의 각각의 사이클릭 모이어티는 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 더욱 바람직하게는 R 2 는 벤질이며, 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R 1 및 R 2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 헤테로사이클일기를 형성하며, 이는 5원 또는 6원 페닐기에 융합되며 선택적으로 C1-C2 알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, 얻어진 헤테로사이클릭 모이어티는 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 R 1 및 R 2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C1-C2 알킬, 바람직하게는 메틸 및 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아이소인돌린일기를 형성한다.
위에서 정의된 일반식 I의 다른 바람직한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 가 다음과 같이 정의된 것들이다:
X 1 , X 2 , X 4 , X 5 는 수소이고 X 3 는 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, 사이아노, 나이트로 또는 다이알킬아미노이며, 바람직하게는 X 3 는 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이아노, 나이트로 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 3 는 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸 또는 메톡시이며, 더욱 바람직하게는 X 3 는 클로로 또는 트라이플루오로메틸이며, 더더욱 바람직하게는 X 3 는 클로로이며;
X 2 , X 3 , X 4 , X 5 는 수소이고 X 1 은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, 사이아노, 나이트로 또는 다이알킬아미노이며, 바람직하게는 X 1 은 플루오로, 클로로, 브로모, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 1 은 플루오로, 클로로, 브로모, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸 및 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 1 은 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸 또는 다이메틸아미노이며, 더욱더 바람직하게는 X 1 은 클로로 또는 브로모이며;
X 1 , X 3 , X 4 , X 5 는 수소이고 X 2 는 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, 사이아노, 나이트로 또는 다이알킬아미노이며, 바람직하게는 X 2 는 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이아노, 나이트로 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 2 는 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 2 는 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시 또는 다이메틸아미노이며, 더욱더 바람직하게는 X 2 는 클로로 또는 다이메틸아미노이며;
X 3 , X 4 , 및 X 5 는 수소이며 X 1 및 X 2 는 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 X 1 및 X 2 는 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 X 1 및 X 2 는 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 X 1 및 X 2 는 클로로, 트라이플루오로메틸 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱더 바람직하게는 X 1 및 X 2 는 모두 클로로이며;
X 2 , X 4 , 및 X 5 는 수소이며 X 1 및 X 3 는 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, 사이아노, 나이트로 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 X 1 및 X 3 는 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 X 1 및 X 3 는 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱더 바람직하게는 X 1 및 X 3 는 클로로, 트라이플루오로메틸 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱더 바람직하게는 X 1 및 X 2 는 모두 클로로이며;
X 1 , X 4 , 및 X 5 는 수소이며 X 2 및 X 3 는 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, 사이아노, 나이트로 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 X 2 및 X 3 는 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이아노, 나이트로 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 X 2 및 X 3 는 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 X 2 및 X 3 는 클로로, 트라이플루오로메틸 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱더 바람직하게는 X 2 및 X 3 는 모두 클로로이며; 또는
X 1 , X 3 , 및 X 5 는 수소이며 X 2 및 X 4 는 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, 사이아노, 나이트로 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 X 2 및 X 4 는 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이아노, 나이트로 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 X 2 및 X 4 는 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 X 2 및 X 4 는 클로로, 트라이플루오로메틸 및 다이메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 더욱더 바람직하게는 X 2 및 X 4 는 모두 클로로이다.
한 실시태양에서, 일반식 I의 바람직한 화합물은 일반식 II의 화합물:
Figure pct00002
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이며,
여기서
X 3 , m, R 1 , 및 R 2 는 일반식 I 및 이의 실시태양 중 임의의 것에 대해 위에 정의된 것이며, 단 X 3 는 수소가 아니다.
한 실시태양에서, 일반식 II의 화합물은 X 3 가 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, 사이아노, 나이트로 또는 다이알킬아미노이며, 바람직하게는 X 3 가 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이아노, 나이트로 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 3 가 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 3 가 클로로, 트라이플루오로메틸, 또는 다이메틸아미노이며, 더욱더 바람직하게는 X 3 가 클로로이며 및/또는 m이 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2 또는 3이며, 및/또는 R 1 은 메틸이며, 및/또는 R 2 는 할로겐, 바람직하게는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 벤질인 화합물이다.
한 실시태양에서, 일반식 I의 바람직한 화합물은 일반식 III의 화합물:
Figure pct00003
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이며,
여기서
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , L, n 및 m은 일반식 I 및 이의 실시태양 중 임의의 것에 대해 위에 정의된 것이며;
p는 1 또는 2, 바람직하게는 1이며; 및
X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 은 H, 할로겐, 바람직하게는 플루오로로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 은 모두 H이다.
한 실시태양에서, 일반식 III의 화합물은 일반식 III-a의 화합물:
Figure pct00004
III-a
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이며,
여기서
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , L, n, m 및 p는 일반식 III에 대해 위에 정의된 것이다.
한 실시태양에서, 일반식 III-a의 화합물은 일반식 III-a-1의 화합물:
Figure pct00005
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이며,
여기서
X 3 는 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, 사이아노, 나이트로 또는 다이알킬아미노이며, 바람직하게는 X 3 는 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이아노, 나이트로 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 3 는 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 3 는 클로로, 트라이플루오로메틸, 또는 다이메틸아미노이며, 더욱더 바람직하게는 X 3 는 클로로이며;
m은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1 또는 3, 더욱 바람직하게는 3이며; 및/또는
p는 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
한 실시태양에서, 일반식 III-a의 화합물은 일반식 III-a-2의 화합물이며:
Figure pct00006
여기서
X 3 는 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, 사이아노, 나이트로 또는 다이알킬아미노이며, 바람직하게는 X 3 는 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이아노, 나이트로 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 3 는 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 3 는 클로로, 트라이플루오로메틸, 또는 다이메틸아미노이며, 더욱더 바람직하게는 X 3 는 클로로이며;
L은 -NHC(O)- 또는 -SO2NH-이며; 및/또는
m은 2 또는 3, 바람직하게는 3이다.
한 실시태양에서, 일반식 III-a의 바람직한 화합물은 일반식 III-a-3의 화합물이며:
Figure pct00007
여기서
X 3 는 클로로, C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, 사이아노, 나이트로 또는 다이알킬아미노이며, 바람직하게는 X 3 는 클로로, C3-C4-알킬, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이아노, 나이트로 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 3 는 클로로, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 또는 다이메틸아미노이며, 더욱 바람직하게는 X 3 는 클로로, 트라이플루오로메틸, 또는 다이메틸아미노이며, 더욱더 바람직하게는 X 3 는 클로로이며;
L은 -NHC(O)- 또는 -NH-이며; 및/또는
m은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2 또는 3이다.
일반식 III-a-3의 바람직한 화합물은 L이 -NHC(O)-이며 m은 2이거나 L은 -NH-이며 m은 3인 화합물이다.
한 실시태양에서, 일반식 I의 화합물은 일반식 IV의 화합물이며:
Figure pct00008
여기서
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , 및 m은 일반식 I 및 이의 실시태양 중 임의의 것에 대해 위에 정의된 것이다.
일반식 IV의 바람직한 화합물은 일반식 IV-a의 화합물이며:
Figure pct00009
여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 및 X 5 는 일반식 IV에 대해 위에 정의된 것이다.
일반식 IV 및 IV-a의 바람직한 화합물은 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 및 X 5 이 수소, 클로로, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 화합물이며; 단 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 및 X 5 의 적어도 하나는 수소가 아니다.
한 실시태양에서, 일반식 I의 화합물은 일반식 V의 화합물이며:
Figure pct00010
여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 및 m은 일반식 I 및 이의 실시태양의 임의의 것에 대해 위에 정의된 것이다.
일반식 V의 바람직한 화합물은 일반식 V-a의 화합물이며:
Figure pct00011
여기서 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 및 X 5 는 일반식 V에 대해 위에 정의된 것이다.
일반식 V 및 V-a의 바람직한 화합물은 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 및 X 5 이 수소, 클로로, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 화합물이며; 단 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , 및 X 5 의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 이하의 표 1에 나열된 화합물이다:
Cpd no. 화학명
3.1.2 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-프로필벤즈아마이드
3.1.3 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-부틸벤즈아마이드
3.1.4 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-tert부틸벤즈아마이드
3.1.5 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-트라이플루오로메틸벤즈아마이드
3.1.6 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-플루오로벤즈아마이드
3.1.7 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-2-클로로벤즈아마이드
3.1.8 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3-클로로벤즈아마이드
3.1.9 N-[3-(2-(N-메틸벤질)아미노)에틸]-4-클로로벤즈아마이드
3.1.10 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-클로로벤즈아마이드
3.1.11 N-[4-(벤질메틸아미노)부틸]-4-클로로벤즈아마이드
3.1.12 N-[3-(N-메틸-2-페닐에틸아미노)프로필]-4-클로로벤즈아마이드
3.1.15 N-[3-(아이소인돌린-2-일)메틸아미노)프로필]-4-클로로벤즈아마이드
3.1.20 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-2-브로모벤즈아마이드
3.1.23 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-2,3-다이클로로벤즈아마이드
3.1.24 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-2,4-다이클로로벤즈아마이드
3.1.25 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3,4-다이클로로벤즈아마이드
3.1.26 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3,5-다이클로로벤즈아마이드
3.1.28 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3-메톡시벤즈아마이드
3.1.29 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-메톡시벤즈아마이드
3.1.30 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3-다이메틸아미노벤즈아마이드
3.1.31 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-사이아노벤즈아마이드
3.1.32 N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-나이트로벤즈아미이드
3.1.33 N-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-3-클로로벤즈아마이드
3.1.34 N-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-2,4-다이클로로벤즈아마이드
3.1.36 N-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-4-사이아노벤즈아마이드
3.1.37 N-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-4-나이트로벤즈아마이드
3.2a N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-클로로벤젠설폰아마이드
3.3a 4-(벤질메틸아미노)-N-(4-클로로페닐)부탄아마이드
3.4a N-(4-클로로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드
3.4b N-(4-나이트로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드
3.4c N-(4-사이아노벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드
3.4d N-(2,4-다이클로로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드
3.4e N-(3-클로로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드
3.5a N-(4-클로로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아민
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 반응에 의해 상이한 방식으로 제조 될 수 있다. 실시예 부분에 기재된 반응식은 예로서 상이한 가능한 접근법을 예시한다.
본 발명의 화합물은 실제로 조절제, 바람직하게는 시그마-1 수용체의 효현제이다. 이들은 상기 시그마-2 수용체에 대해 선택적이 되는 장점이 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이들의 시그마-1 수용체의 효현제로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
따라서, 특히 바람직한 한 실시태양에서, 본 발명은 시그마-1 효현제로서 일반식 I 및 특히 상기 표 1의 하위일반식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
응용분야
본 발명의 화합물은 따라서 시그마-1 수용체 관련 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 시그마-1 수용체 관련 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 화합물에 관한 것이다. 또는 다른 측면에서, 본 발명은 또한 필요한 환자에 대한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하여, 시그마-1 수용체 관련 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 환자는 온혈 동물, 더욱 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 의미 내에서 시그마-1 수용체 관련된 질환 또는 장애는 신경 퇴행성 질환, 정신 질환, 약물 중독, 통증 및 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 의미 내에서 신경 퇴행성 질환은 다발성 경화증(MS), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 뇌졸중 및 알츠하이머병 (AD), 혈관성 치매, 전측두엽 치매, 의미 치매와 루이체 치매를 포함하나 이에 제한되지 않는 치매를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 신경 퇴행성 질환은 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 및 뇌졸중이다. 특정 바람직한 실시태양에서, 신경 퇴행성 질환은 다발성 경화증이다.
본 발명의 의미 내에서 정신 장애는 정신 분열증, 우울증 및 불안 장애를 을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 상기 본 발명은 또한 시그마-1 수용체 관련 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 약물의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 환자는 온혈 동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 시그마-1 수용체 관련 질환 또는 장애는 바람직하게는 위에 정의된 것이다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하여, 이런 치료가 필요한 환자에서 시그마-1 수용체 활성을 조절하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 다른 측면에서, 본 발명은 또한 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하여, 이런 치료가 필요한 환자에서 시그마-1 수용체 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 온혈 동물, 더욱 바람직하게는 인간이다.
한 실시태양에 따르면, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 병용 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 이외에, 추가 치료제 및/또는 활성 성분을 함유하는 조성물과 약물의 동시투여가 본 발명의 실시태양의 범위 내에 포함된다. 종종 병용 요법으로 불리는 이런 다중 약물 요법은 모든 시그마-1 수용체 관련 질환 또는 장애, 특히 위에 정의된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 치료 방법 및 약학적 조성물은 단일요법의 형태로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 채용할 수 있지만, 상기 방법 및 조성물은 또한 일반식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 공동 투여되는 다중 요법의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 항원보강제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 전술한 바와 같이, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 이외에, 추가 치료제 및/또는 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약물이다.
일반적으로, 약학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 항원보강제 및 선택적으로 하나 이상의 추가 약학적으로 활성인 화합물을 포함하는 약학적 제제로 제형화될 수 있다.
비 제한적인 예로서, 이러한 제형은 경구 투여, 비 경구 투여(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 정맥내 주입), 국소 투여(안구 포함), 뇌 투여, 흡입 투여, 스킨 패치 투여, 임플란트 투여, 좌약 투여 등에 적합한 형태일 수 있다. 투여 방식에 따라 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있는 이런 적절한 투여 형태뿐만 아니라 이의 제제에 사용하기 위한 방법 및 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 명백할 것이며; Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판을 참조한다.
본 발명의 화합물은 또한 시그마-1 수용체 관련 질환 또는 장애를 진단하기 위한 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 사용하여 진단될 수 있는 시그마-1 수용체 관련 질환 또는 장애는 상기한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 시그마-1 수용체 관련 질환 또는 장애의 진단, 특히 생체내 진단에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 진단은 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)에 의해 수행된 생체내 진단이다. 이런 방법에 사용된 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 11C, 13N, 15O, 및 18F, 더욱 바람직하게는 18F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동위원소에 의해 방사성동위원소 표지화된다.
본 실시태양의 변형예에서, 본 발명의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 일반식 I 및 상기 하부일반식의 것들이며, R 2 의 사이클릭 모이어티는 방사성 할로겐 동위원소, 바람직하게는 18F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나 R 1 및 R 2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클일기를 형성하며, 이는 5원 또는 6원 아릴기에 융합되며 선택적으로 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, 얻어진 헤테로사이클릭 모이어티는 방사성 할로겐 동위원소, 바람직하게는 18F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 항원보강제를 포함하는 진단 조성물, 특히 진단 조영 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 진단 조성물은 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)용 진단 조성물이다. 본 실시태양에서 특히 유용한 화합물은 PET 또는 SPECT에 의해 수행된 생체내 진단에서 본 발명의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 대해 위에서 기술된 화합물이다.
정의
이하의 정의 및 설명은 명세서와 청구항 모두를 포함하는, 전체 명세서 도처에 사용된 용어에 대한 것이다.
달리 언급하지 않는 한 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 의미한다.
본 발명의 화합물을 기술할 때, 사용되는 용어는, 달리 언급하지 않는 한, 다음의 정의에 따라 해석되어야 한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로 및 클로로이며, 플루오로가 특히 바람직하다.
자체로서 또는 다른 치환체의 일부로서 용어 "알킬"은 n은 1 이상의 숫자인 일반식 CnH2n +1의 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
단독으로 또는 조합으로 용어 "할로알킬"은 위에서 정의된 의미를 가진 알킬 라디칼을 의미하며 여기서 하나 이상의 수소가 위에서 정의된 할로겐으로 대체된다. 이런 할로알킬 라디칼의 비 제한적인 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1,1,1-트라이플루오로에틸 등을 포함한다. 바람직한 할로알킬 라디칼은 트라이플루오로메틸이다.
본 발명에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 일가, 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이클릭 탄화수소기이다. 사이클로알킬기는 고리에서 3개 이상 탄소 원자를 포함하며, 본 발명에 따라 일반적으로 3 내지 10개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 8개 탄소 원자, 더욱더 바람직하게는 3 내지 6개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 기의 지체 또는 일부로서 본 발명에 사용된 용어 "헤테로사이클일", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로"는 적어도 하나의 탄소 원자-함유 고리에 적어도 하나의 이형원자를 가지는 비-방향족, 완전 포화 또는 부분 불포화 사이클릭기(예를 들어, 3 내지 7원 모노사이클릭, 7 내지 11원 바이사이클릭 또는 전체 3 내지 10개 고리 원자를 함유)를 지칭한다. 이형원자를 함유하는 헤테로사이클릭기의 각 고리는 질소, 산소 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개 이형원자를 가질 수 있으며, 질소 및 황 이형원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 이형원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릭기는 원자가가 허용되는 고리 또는 고리 시스템의 임의의 이형원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "아릴"은 통상적으로 5 내지 12개 원자; 바람직하게는 6 내지 10개 원자를 함유하는 단일 고리(즉, 페닐) 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리(예를 들어, 나프틸)를 의미하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다.
자체로서 또는 다른 기의 일부로서 본 발명에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 12개 탄소 원자 방향족 고리 또는 통상적으로 5 내지 6개 원자를 함유하는 함께 융합되는 1 내지 2개 고리를 함유하는 고리 시스템을 지칭하나 이에 제한되지 않으며; 이의 적어도 하나는 방향족이며, 이 고리의 하나 이상의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 및/또는 황 원자로 대체되며 여기서 질소 및 황 이형원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 이형원자는 선택적으로 4차화될 수 있다.
염기성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 형태 일 수 있다. 하나 이상의 염기성 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 이의 산 첨가 염을 포함한다. 적절한 산 첨가 염은 무 독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예들은 아세테이트, 아디페이트, 아스 파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트를 포함한다.
일반식 I 및 하부일반식의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 다음과 같이 제조될 수 있다:
(i) 일반식 I 또는 이의 하부일반식의 임의의 화합물과 원하는 산을 반응시키는 단계; 또는
(ⅱ) 일반식 I 또는 이의 하부일반식의 임의의 화합물의 한 염을 적절한 산과의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 다른 염으로 전환하는 단계.
모든 이들 반응은 전형적으로 용액 중에서 실행된다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서의 이온화 정도는 완전 이온화부터 거의 비 이온화까지 달라질 수 있다.
"용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하는데 본 발명에 사용된다. 상기 용매가 물인 경우에 용어 "수화물"이 사용된다.
본 발명의 화합물은 모든 다형체 및 결정벽(crystal habits), 전구약물 및 이의 이성질체(광학, 기하 및 호변이성질체)를 포함하는 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다.
또한, 일반적으로 본 발명의 화합물의 염에 대해, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 넓은 의미에서 본 발명은 또한 예를 들어 본 발명의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있는 비 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 주목해야한다. 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기로 형성된 염은 본 발명의 화합물의 광학 활성 이성체의 분리를 용이하게 할 수 있는 부분입체 이성질체 염을 형성하는 데 사용될 수 있다.
용어 "환자"는 진료를 대기하거나 받고 있는 또는 의학적 절차의 대상이 될 온혈 동물, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "인간"은 남녀이며 임의의 발단 단계(즉, 신생아, 유아, 소아, 청소년, 성인)에 있는 피험자를 의미한다. 한 실시태양에서, 인간은 청소년 또는 성인, 바람직하게는 성인이다.
본 발명에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 이상 또는 질환 및/또는 이의 부수적 증상을 완화 또는 종료하는 것을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어는 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 이상 또는 질환 및/또는 이의 부수적 증상의 개시를 지연 또는 방해하는 방법, 환자가 이상 또는 질환을 걸리는 것을 저지하거나 환자가 이상 또는 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "치료학적 유효량"(또는 더 간단하게 "유효량")은 투여되는 개인에서 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 성취하기에 충분한 활성 약물 또는 활성 성분(예를 들어, σ1R 효현제)의 양을 의미한다.
용어 "투여", 또는 이의 변형(예를 들어, "투여하는")은 이상, 증상 또는 질환이 치료되거나 예방될 환자에게 약학적으로 허용가능한 조성물의 단독으로 또는 일부로서 활성 약물 또는 활성 성분(예를 들어, σ1R 효현제)을 제공하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은 약학 조성물의 성분들이 서로 상용가능하며 환자에게 해롭지 않은 것을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "효현제"은 수용체에 결합할 때 세포내 반응을 활성화하는 리간드를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "약학적 비히클"은 약학적 활성 약물이 제형화 및 / 또는 투여되는 용매 또는 희석제로 사용되는 담체 또는 불활성 매체를 의미한다. 약학적 비히클의 비 제한적인 예는 크림, 겔, 로션, 용액, 및 리포좀을 포함한다.
본 발명은 다음 실시예 및 도면을 참조하여 잘 이해될 것이다. 이런 실시예는 본 발명의 특정 실시예를 나타내며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
화학 실시예
달리 언급되지 않는 한 모든 온도는 ℃로 표현되며 모든 반응은 실온에서 (RT)에서 실행하였다.
1H-, 및 13C 스펙트럼은 300MHz 브루커 분광기에서 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 내부 표준 용매에 대해 ppm으로 제공된다. LC/MS 크로마토그램은 Waters Alliance 2695 시스템(X-테라 컬럼, 이온화 질량 분석기)에 기록되었다. 일부 화합물의 경우 질량 스펙트럼은 MALDI-TOF Voyager-DE-STR(어플라이드 바이오시스템즈) 장치에 기록되었다.
용매, 시약 및 출발 물질은 예를 들어 시그마 알드리치, 아크로스 오가닉, 플로오로켐, 유리소탑, VWR 인터내셔널, 소파켐 및 폴리머 랩과 같은 잘 알려진 화학 물질 공급업체로부터 구입하고, 하기 약어가 사용된다:
DCM : 다이클로로메탄,
DIEA : N,N- 다이아이소프로필에틸아민,
DMF : N,N-다이메틸포름아마이드,
EtOH : 에탄올,
MeOH: 메탄올,
RT : 실온,
HOBt : 하이드록시벤조트라이아졸,
HBtu : 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3- 테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트,
LCMS : 액체 크로마토그래피-질량 분석,
TLC : 박층 크로마토그래피,
MW : 분자량,
eq : 당량.
반응식 1: 다이아민 중간체의 제조
Figure pct00012
시약: (a): 다이-tert-부틸카보네이트, 트라이에틸아민, CH2Cl2; (b): HNR1R2, 탄산칼륨, DMF 또는 CH3CN; (c): 마른 다이옥세인 속 3M 염산; (d): HNR1R2, 탄산칼륨, DMF; (e): H2NNH2.H2O, EtOH 96°; (F): 브로모클로로알킬 유도체, 탄산칼륨, CH3CN; (g): HNCH3 40%, 탄산칼륨, CH3CN.
반응식 2: 아릴 중간체의 제조
Figure pct00013
시약: (a): 브로모알킬아민, CH2Cl2; (b): 클로로알킬아실 클로라이드, CH2Cl2.
반응식 3: 본 발명의 화합물의 제조
Figure pct00014
시약: (a): 트라이에틸아민, CH2Cl2(Y = Cl), 절차 E1; (b): HOBt, HBtu, DIEA, CH2Cl2(Y = OH), 절차 E2; (c): HNR1R2, E3 절차 (d): NaBH4, 메탄올, 절차 E4.
2. 다이아민 중간체의 제조(화합물 1.4-1.7): 반응식 1
단계 1: tert -부틸-3- 브로모프로필카바메이트(화합물 1.2)의 제조
3- 브로모프로필아민(13.70 mmol, 3.0 g)을 다이클로로메탄 80 mL에 용해시켰다. 트라이에틸아민(16.4 mmol, 2.32 mL)의 및 다이-tert-부틸카보네이트(13.70 mmol, 3.0 g)의 첨가 후 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후에, 이를 2 x 60 mL의 시트르산 용액 (5%) 및 50 mL의 포화 식염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 다음 단계에서 정제 없이 사용하기에 충분한 순도의 황색 오일로서 원하는 생성물을 얻었다. 수율: 97%.
단계 2: 화합물 1.3의 제조
30 mL의 DMA 속 tert-부틸-3-브로모프로필카바메이트 1.2(5.6 mmol, 1.3 eq, 1.3 g) 및 N, N-이치환 아민(4.3 mmol, 1 eq)의 혼합물에 탄산칼륨(13.0 mmol, 3 eq, 1.8 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 가열하였다. 그런 후에, 용매를 감압하에서 제거하고 물(80 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 미정제 생성물을 3 × 60 mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 혼합 유기 부분을 물 60 mL로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 황색 오일로서 수집하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH(NH3), 9.7:0.3(v/ v))에 의해 정제를 수행하였다.
실시예 1: tert -부틸-3-[ 벤질(메틸)아미노 ]프로필 카바메이트 (화합물 1.3a )
화합물 1.3a를 tert-부틸-3-브로모프로필카바메이트 1.2(8.44 mmol, 2.0 g) 및 N-메틸벤질아민(6.50 mmol, 0.9 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 74%. LCMS m/z 279.1 [M+H]+, 223.1 [M+H-tertBut]+.
실시예 2: tert -부틸-3-[N- 메틸 -N-(2- 페닐에틸 )아미노]프로필 카바메이트 (화합물 1.3b)
화합물 1.3b를 tert-부틸-3-브로모프로필카바메이트 1.2(8.44 mmol, 2.0 g) 및 N-메틸페닐에틸아민(6.50 mmol, 1.0 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 81%. LCMS(ESI+ - tertBut): 237.0.
실시예 3: tert -부틸-3-( 아이소인돌린 -2-일)- 프로필카바메이트(화합물 1.3c)의 제조
화합물 1.3c를 tert-부틸-3-브로모프로필카바메이트 1.2(8.44 mmol, 2.0 g) 및 2-아이소인돌린(6.50 mmol, 0.9 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 65%. LCMS m/z 221.0 [M+H-tertBut]+.
단계 3: 화합물 1.4의 제조
화합물 1.3(1 eq)을 마른 1,4-다이옥세인 속 72 mL의 3M의 염산에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후에, 용매를 감압하에서 제거하여 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도의 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 1 : N 1 - 벤질 - N 1 - 메틸프로페인 -1,3- 다이아민 다이하이드로클로라이드 (화합물 1.4a)의 제조
화합물 1.4a를 tert-부틸-3-[벤질메틸아미노]프로필카바메이트 1.3a(7.18 mmol, 1.8 g)를 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 98%. LCMS m/z 179.0 [M+H]+.
실시예 2 : N 1 - 벤질 - N 1 -(2- 페닐에틸 )프로페인-1,3- 다이아민 다이하이드로클로 라이드(화합물 1.4b)의 제조
화합물 1.4b를 tert-부틸-3-[N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노]프로필카바메이트 1.3b(7.18 mmol, 1.8 g)를 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 88%. LCMS m/z 193.0 [M+H]+.
실시예 3: 3 -( 아이소인돌린 -2-일)프로판-1- 아민 다이하이드로클로라이드(화합물 1.4c)의 제조
화합물 1.4c를 tert-부틸-3-(아이소인돌린-2-일)프로필카바메이트 1.3c(7.18 mmol, 2.0 g)를 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 83%. LCMS m/z 177.0 [M+H]+.
단계 4 : 화합물 1.5의 제조
30 mL의 DMF 속 N-(브로모알킬)프탈이미드(1 eq) 및 N,N-이치환 아민(1.2 eq)의 혼합물에 탄산칼륨(11.80 mmol, 2 eq, 1.6 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 그런 후에, 무기물을 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH(NH3), 9.9:0.1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다.
실시예 1: 2 -[2-( 벤질메틸아미노 )에틸]-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -1,3-다이온(화합물 1.5a)의 제조
화합물 1.5a를 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(5.9 mmol, 1.50 g) 및 N-메틸벤질아민 (7.1 mmol, 0.9 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 52%. LCMS의 m/z 295.0 [M+H]+.
실시예 2: 2 -[4-( 벤질메틸아미노 )부틸]-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -1,3-다이온(화합물 1.5b)의 제조
화합물 1.5b를 N-(4-브로모부틸)프탈이미드(5.9 mmol, 1.66 g) 및 N-메틸벤질아민 (7.1 mmol, 0.9 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 53%. LCMS의 m/z 323.0 [M+H]+.
실시예 3: 2 -[2-(N- 메틸 -N-(2- 페닐에틸 )아미노)에틸]-2,3- 다이하이드로 -1H-아이소인돌-1,3-다이온 (화합물 1.5c )의 제조
화합물 1.5c를 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (5.9 mmol, 1.50 g) 및 N-메틸-N-(2-페닐에틸)아민 (7.1 mmol, 0.9 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 64%. LCMS m/z 308.98 [M+H]+.
단계 5: 화합물 1.4의 제조
50mL의 에탄올 96°에, 2-[N,N-이치환아미노알킬]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온 (1 eq) 및 히드라진 수화물 (10 eq)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용액을 감압하에 제거하였다. 무기물을 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 유성 정제 생성물을 EtOAc에 용해시키고 기체 HCl로 포화된 에터를 첨가하였다. 상응하는 하이드로클로라이드 생성물을 여과하였다.
실시예 1: N 1 - 벤질 - N 1 - 메틸에테인 -1,2- 다이아민 다이하이드로클로라이드(화합물 1.4d)의 제조
화합물 1.4d를 2-[2-(벤질(메틸)아미노)에틸]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온(3.06 mmol, 0.9 g) 및 하이드라진 수화물 (30.60 mmol, 1.5 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 55%. LCMS m/z 165.0[M+H]+.
실시예 2: N 1 - 벤질 - N 1 - 메틸부테인 -1,4- 다이아민 다이하이드로클로라이드(화 합물 1.4e)의 제조
화합물 1.4e를 2-[4-(벤질(메틸)아미노)에틸]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온(6.2 mmol, 2.0 g) 및 하이드라진 수화물 (62.0 mmol, 3.1 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 73%. LCMS m/z 193.0[M+H]+.
실시예 3: N 1 -(2- 페닐에틸 )- N 1 - 메틸에테인 -1,2- 다이아민 다이하이드로클로라 이드(화합물 1.4f)의 제조
화합물 1.4f를 2-[2-(N-메틸-N-(2-페닐에틸)아미노)에틸]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온(3.06 mmol, 0.94 g) 및 하이드라진 수화물 (30.60 mmol, 1.5 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 67%. LCMS m/z 179.09[M+H]+.
단계 6: 화합물 1.6의 제조
40mL의 DMF 속 N,N-이치환아민(1 eq) 및 브로모클로로알킬(1 eq)의 혼합물에 탄산칼륨(1 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하루 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에 제거하였다. 그런 후에, 무기물을 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 제거하여 유성 잔류물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH(NH3), 9.8:0.2(v/v))에 의해 정제를 수행하였다.
실시예 1: 3 - 클로로프로필 - N - 벤질메틸아민(1.6a)의 제조
화합물 1.6a를 N-메틸벤질아민(33.0 mmol, 4.0 mL) 및 1-브로모-3-클로로프로페인(33.0 mmol, 9.7 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 95%. LCMS m/z 196.0, 198.0[M+H]+.
단계 7: 화합물 1.7의 제조
5mL의 CH3CN에 클로로알킬-N,N-이치환아민(1 eq) 및 40% 메틸아민 (20 eq)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 용액을 감압하에서 제거하여 유성 잔류물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다.
실시예 1: N 1 - 벤질 - N 1 , N 2 - 다이메틸프로페인 -1,3- 다이아민(화합물 1.7a)의 제조
화합물 1.7a를 3-클로로프로필-N-벤질메틸아민(10.1 mmol, 2.0 g) 및 40% 메틸아민(202.0 mmol, 15.6 mL)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율 88%. LCMS m/z 193.0[M+H]+.
3. 중간체 아릴 유도체(화합물 2.1-2.3)의 제조: 반응식 2
N -(3- 브로모프로필 )-4- 클로로벤즈아마이드(화합물 2.1)의 제조
0℃의 10mL 다이클로로메테인 속 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (2.86 mmol, 625 ㎎)의 용액에 5mL 다이클로로메테인 속 4-클로로벤조일클로라이드(2.86 mmol, 363 μL)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 후에, 용액을 다이클로로메테인으로 희석하고 HCl (2M) 용액, NaHCO3 포화 용액 및 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물 2.1을 컬럼 크로마토 그래피(DCM: 사이클로헥세인, 5:5(v/v))에 의해 정제하였다. 수율: 65%.
4- 클로로 - N -(4-클로로페닐)부티르아마이드(화합물 2.2)의 제조
0℃의 15mL 다이클로로메테인 속 4-클로로아닐린(7.8 mmol, 1.0 g)의 용액에 5mL 다이클로로메테인 속 4-클로로부티릴 클로라이드(7.8 mmol, 878 μL)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 후에 반응물을 25 mL의 물로 급랭시키고 생성물을 3 × 25 mL의 DCM으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 다음 단계에서 정제 없이 사용하기에 충분한 원하는 생성물 2.2를 얻었다. 수율: 87%.
화합물 2.3의 제조
AcOEt/H2O (20 mL/15 mL) 속 치환 벤질아민(6.5 mmol, 1 eq)의 용액에 탄산 칼륨(13.1 mmol, 1.8 g, 2 eq) 및 3-클로로프로피온일 클로라이드(7.8 mmol, 753 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 HCl(2M) 용액(20 mL), 물(20 mL)로 연속적으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 2.3을 헵테인으로 세척하고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1: N -(4- 클로로벤질 )-3- 클로로프로판아마이드(화합물 2.3a)의 제조
화합물 2.3a를 4-클로로벤질아민(6.5 mmol, 0.92 g)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 60%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.30 (m, 2H, Haro); 7.25-7.20 (m, 2H, Haro); 5.94 (br s, 1H, NH); 4.45 (d, J = 6Hz, 2H, CH 2); 3.84 (t, J = 6Hz, 2H, CH2); 2.67 (t, J = 6Hz, 2H, CH2).
실시예 2: N -(4- 나이트로벤질 )-3- 클로로프로판아마이드(화합물 2.3b)의 제조
화합물 2.3b를 4-나이트로벤질아민(6.5 mmol, 1.00 g)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 69%. LCMS m / z 240.8[M-H]-.
실시예 3 : N -(4- 사이아노벤질 )-3- 클로로프로판아마이드(화합물 2.3c)의 제조
화합물 2.3c를 4-사이아노벤질아민(6.5 mmol, 0.86 g)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 65%. LCMS m / z 220.9[M-H]-.
실시예 4 : N -(2,4- 다이클로로벤질 )-3- 클로로프로판아마이드(화합물 2.3d)의 제조
화합물 2.3d를 2,4-다이클로로벤질아민 (6.5 mmol, 1.14 g)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 79%. LCMS m / z 263.8, 265.8, 267.9[M-H]-.
실시예 5 : N -(3- 클로로벤질 )-3- 클로로프로판아마이드(화합물 2.3e)의 제조
화합물 2.3e를 3-클로로벤질아민 (6.5 mmol, 0.92 g)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 73%. LCMS m / z 231.9, 233.9, 235.9[M+H]+.
실시예 6 : N -(3- 브로모벤질 )-3- 클로로프로판아마이드(화합물 2.3f)의 제조
화합물 2.3f를 3-브로모벤질아민(6.5 mmol, 1.21 g)을 사용함으로써 절차에 따라 합성하였다. 수율: 67%. LCMS m / z 275.8, 277.8, 279.8[M+H]+.
4. 일반적인 절차 E : 본 발명의 화합물의 합성: 반응식 3
일반적인 절차 E1:
10mL의 다이클로로메테인 속 N,N-이치환알킬아민 1.4(1 eq) 및 트라이에틸아민(3eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 5mL의 다이클로로메테인 속 치환 벤조일클로라이드(1 eq)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에서 증발시켰다. 3% 수산화 나트륨(20 mL)의 수용액을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 분획을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 오일성 생성물을 얻었다. 잔류물을 후층 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제하였다.
일반적인 절차 E2:
반응을 질소 분위기하에서 실행했다. 10mL의 다이클로로메테인에, 벤조산 (1 eq), HOBt(1.2 eq) 및 HBtu(1.2 eq)을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메테인 속 N,N-이치환알킬아민 1.4(1 eq) 및 DIEA(15 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반 후, 용매를 감압하에서 제거하고 다이클로로메테인을 잔류물에 첨가하였다. 이 용액을 NaHCO3(5%)의 용액으로 세척하고 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 후층 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적인 절차 E3:
이치환아민 HNR1R2(6 eq) 속 화합물 2.2 또는 2.3 (1 eq)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 5mL의 헥세인을 첨가하고 이치환아민 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고 후층 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적인 절차 E4:
MeOH(10mL) 속 치환벤조일클로라이드(1 eq) 및 N,N-이치환알킬아민 1.4(1 eq)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후에, 소듐 보로하이드라이드(1.5 eq)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5mL)로 급랭하고 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 후층 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 1: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 프로필벤즈아마이드(화합물 3.1.2)의 합성
화합물 3.1.2를 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.55 mmol, 138 ㎎) 및 4-프로필벤조일클로라이드(0.55 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 61%. 1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ: 7.90 (br s, 1H, NH); 7.60 (d, J = 8.2 ㎐, 2H, H2, H6); 7.29-7.20 (m, 5H, Haro); 7.13 (d, J = 8.1Hz, 2H, H3, H5); 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 3.50 (S, 2H, CH2); 2.60 (m, 4H, 2CH2); 2.23 (s, 3H, CH3); 1.80 (p, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 1.62 (s, J = 7.5 Hz, 2H, CH2); 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH3). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ: 167.2(CO); 146.1(Caro); 138.4(Caro); 132.2(Caro); 129.3(Caro); 128.5(Caro); 128.4 (Caro); 127.2(Caro); 126.9(Caro); 63.3(CH2); 57.1(CH2); 42.1(CH3); 40.2(CH2); 37.9 (CH2); 25.5(CH2); 24.3(CH2); 14.2(CH3).LCMS m / z 325.0[M+H]+.
실시예 2: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 부틸벤즈아마이드(화합물 3.1.3)의 합성
화합물 3.1.3을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.65 mmol, 163 ㎎) 및 4-부틸벤조일클로라이드(0.55 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 30%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.97 (br s, 1H, NH); 7.60 (d, J = 8.2 ㎐, 2H, H 2, 6 H); 7.29-7.23 (m, 5H, Haro); 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H3, H5); 3.56 (m, 4H, 2CH2); 2.64 (m, 4H, 2CH 2); 2.28 (s, 3H, CH3); 1.83 (p, J = 6.1 Hz, 2H, CH2); 1.62 (m, 2H, CH2); 1.35 (m, 2H, CH2); 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 167.7 (CO); 146.7 (Caro); 138.0 (Caro); 132.5 (Caro); 129.8 (2 Caro); 128.8 (4 Caro); 127.9 (Caro); 127.3 (2 Caro); 63.5 (CH2); 57.1 (CH2); 41.9 (CH3); 40.3 (CH2); 35.9 (CH2); 33.7 (CH2); 25.7 (CH2); 22.6 (CH2); 14.3 (CH3). LCMS m / z 339.0[M+H]+.
실시예 3: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- tert - 부틸벤즈아마이드(화합물 3.1.4)의 합성
화합물 3.1.4를 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.60 mmol, 150 ㎎) 및 4-tert부틸벤조일클로라이드(0.60 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 27%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.03 (br s, 1H, NH); 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H2, H6); 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H3 H5); 7.29-7.24 (m, 5H, Haro); 3.57 (m, 4H, 2CH2); 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 2.28 (s, 3H, NCH3); 1.84 (p, J = 5.9 Hz, 2H, CH2); 1.32 (s, 9H, 3CH3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 167.1 (CO); 154.4 (Caro); 137.8 (Caro); 131.8 (Caro); 129.5 (2 Caro); 128.4 (2 Caro); 127.4 (Caro); 126.8 (2 Caro); 125.3 (2 Caro); 63.1 (CH2); 56.9 (CH2); 41.5 (CH3); 40.1 (CH2); 34.8 (C); 31.2 (CH3); 25.3 (CH2). LCMS m / z 339.0[M+H]+.
실시예 4: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 트라이플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 3.1.5)
화합물 3.1.5를 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.48 mmol, 120 ㎎) 및 4-트라이플루오로메틸벤조일클로라이드(0.48 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 57%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.50 (br s, 1H, NH); 7.78 (d, J = 8.2 ㎐, 2H, H2, H6); 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H3, H5); 7.28-7.21 (m, 5H, Haro); 3.63-3.55 (m, 4H, 2CH2); 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 2.30 (s, 3H, CH3); 1.85 (p, J = 5.7 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 165.8 (CO); 138.0 (Caro); 129.5 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 127.7 (Caro); 127.4 (2 Caro); 125.5 (2 Caro); 125.4 (2 Caro); 62.9 (CH2); 57.1 (CH2); 41.3 (CH3); 40.5 (CH2); 24.8 (CH2). LCMS m/z 351.0, 352.0[M+H]+.
실시예 5: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 플루오로벤즈아마이드(화합물 3.1.6)의 합성
화합물 3.1.6을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.67 mmol, 170 ㎎) 및 4-플루오로벤조산(0.67 mmol, 90 ㎎)를 사용함으로써 절차 E2에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 58%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.20 (br s, 1H, NH); 7.66 (m, 2H, H2, H6); 7.28-7.24 (m, 5H, Haro); 7.00 (t, J = 9.1 ㎐, 2H, H3, H5); 3.60-3.52 (m, 4H, 2 CH2); 2.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2); 2.28 (s, 3H, CH3); 1.83 (p, J = 6.0 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.1 (CO); 164.5 (Caro); 137.6 (Caro); 130.8 (Caro); 129.5 (2 Caro); 129.2 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 127.6 (Caro); 115.3 (2 Caro); 63.1 (CH2); 57.1 (CH2); 41.4 (CH 3); 40.3 (CH2); 25.0 (CH2). LCMS m / z 301.1, 302.1[M+H]+.
실시예 6: N-[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-2- 클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.7)의 합성
화합물 3.1.7을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.57 mmol, 143 ㎎) 및 2-클로로벤조일클로라이드(0.57 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 46%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.52 (dd, J = 7.0 ㎐, J = 1.9 ㎐, 1H, H6); 7.39-7.25 (m, 4H, NH, H3, H4, H5); 7.17-7.09 (m, 5H, Haro); 3.54 (Q, J = 6.2 Hz, 2H, CH2); 3.49 (s, 2H, CH2); 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2); 2.21 (s, 3H, NCH3); 1.83 (p, J = 6.2 Hz에서, 2H, CH 2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.7 (CO); 137.9 (Caro); 136.0 (Caro); 130.8 (Caro); 130.7 (Caro); 130.1 (Caro); 129.5 (Caro); 128.9 (2 Caro); 128.3 (2 Caro); 127.2 (Caro); 126.9 (Caro); 62.6 (CH2); 56.0 (CH2); 41.8 (CH3); 39.7 (CH2); 25.3 (CH2). LCMS m/z 317.0, 319.0[M+H]+.
실시예 7: N-[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-3- 클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.8)의 합성
화합물 3.1.8을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.57 mmol, 143 ㎎) 및 3-클로로벤조일클로라이드(0.57 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 8%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.22 (br s, 1H, NH); 7.78 (dd, J = 1.5 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, H2); 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H6); 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H4); 7.52 (t, J = 7.3 ㎐, 1H, H5); 7.32-7.22 (m, 5H, Haro); 3.58-3.51 (m, 4H, 2CH2); 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2); 2.30 (s, 3H, CH3); 1.84 (P, J = 6.4 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 165.8 (CO); 136.5 (Caro); 134.6 (Caro); 131.2 (Caro); 129.7 (Caro); 129.4 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 127.7 (2 Caro); 127.5 (Caro); 125.0 (Caro); 63.1 (CH2); 56.7 (CH2); 41.6 (CH3); 40.4 (CH2); 24.8 (CH2). LCMS m / z 317.0, 319.0[M+H]+.
실시예 8: N-[3-(2-(N- 메틸 )아미노)에틸]-4- 클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.9)의 합성
화합물 3.1.9를 N 1 -벤질-N 1 -메틸에테인-1,2-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4d(0.57 mmol, 135 ㎎) 및 4-클로로벤조일클로라이드(0.57 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 20%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.67 (d, J = 8.6 ㎐, 2H, H2, H6); 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H3, H5); 7.23-7,33 (m, 5H, Haro); 6.78 (br s, 1H, NH); 3.56 (S, 2H, CH2); 3.51 (Q, J = 5.2 Hz, 2H, CH2); 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2); 2.31 (s, 3H, NCH3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.4 (CO); 138.6 (Caro); 137.5 (Caro); 133.1 (Caro); 129.4 (2 Caro); 129.1 (2 Caro); 128.9 (2 Caro); 128.7 (2 Caro); 127.4 (Caro); 62.3 (CH2); 54.9 (CH2); 42.1 (CH3); 37.1 (CH2). LCMS m/z 303.0, 305.0[M+H]+.
실시예 9: N-[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.10)의 합성
화합물 3.1.10을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.57 mmol, 143 ㎎) 및 4-클로로벤조일클로라이드(0.57 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 55%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.25 (br s, 1H, NH); 7.60 (d, J = 9㎐, 2H, H2, H6); 7.33-7,21 (m, 7H, H3, H5, Haro); 3.62-3.51 (m, 4H, 2CH2); 2.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2); 2.27 (s, 3H, NCH 3); 1.83 (p, J = 5.5 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.0 (CO) 137.8 (Caro); 137.3 (Caro); 133.1 (Caro); 129.4 (2 Caro); 128.6 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 128.4 (2 Caro); 127.5 (Caro); 63.2 (CH2); 57.2 (CH2); 41.5 (CH3); 40.5 (CH2); 25.0 (CH2). LCMS m/z 316.9, 318.9 [M+H]+.
실시예 10: N-[4-( 벤질메틸아미노 )부틸]-4- 클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.11)의 합성
화합물 3.1.11을 N 1 -벤질-N 1 -메틸부테인-1,4-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4e(0.57 mmol, 151 ㎎) 및 4-클로로벤조일클로라이드(0.57 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 25%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.60 (d, J = 9.2 ㎐, 2H, H2, H6); 7.41 (br s, 1H, NH); 7.33-7,26 (m, 7H, H3 H5, Haro); 3.53 (s, 2H, CH2); 3.45 (q, J = 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH2); 2.17 (s, 3H, NCH3); 1.73-1.62 (m, 4H, 2CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.6 (CO); 137.7 (Caro); 137.3 (Caro); 133.3 (Caro); 129.3 (2 Caro); 128.6 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 128.4 (2 Caro); 127.4 (Caro); 61.8 (CH2); 56.7 (CH2); 42.1 (CH3); 39.9 (CH2); 27.1 (CH2); 24.8 (CH2). LCMS m/z 331.0, 333.0[M+H]+.
실시예 11: N-[3-(N- 메틸 -2- 페닐에틸아미노 )프로필]-4- 클로로벤즈아마이드 (화합물 3.1.12)의 합성
화합물 3.1.12를 N 1 -벤질-N 1 -(2-페닐에틸)프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4b(0.57 mmol, 151 ㎎) 및 4-클로로벤조일클로라이드(0.57 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 69%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.25 (br s, 1H, NH); 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H2, H6); 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H3, H5); 7.26-7.12 (m, 5H, Haro); 3.53 (Q, J = 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.82 (m, 2H, CH2); 2.75 (m, 2H, CH2); 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 2.35 (s, 3H, NCH3); 1.80 (p, J = 5.9 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 165.9 (CO) 139.5 (Caro); 137.2 (Caro); 133.1 (Caro); 128.6 (4 Caro); 128.5 (2 Caro); 128.3 (2 Caro); 126.3 (Caro); 59.6 (CH2); 57.1 (CH2); 41.7 (CH3); 40.4 (CH2); 33.3 (CH2); 24.3 (CH2). LCMS m/z 331.0, 333.0[M+H]+.
실시예 12: N -[3-( 아이소인돌린 -2-일) 메틸아미노 )프로필]-4- 클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.15)의 합성
화합물 3.1.15를 3-(아이소인돌린-2-일)프로페인-1-아민 다이하이드로클로라이드 1.4c(0.57 mmol, 140 mg) 및 4-클로로벤조일클로라이드(0.57 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 36%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 9.00 (br s, 1H, NH); 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H2, H6); 7.31-7.21 (m, 4H, Haro); 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H3, H5); 4.02 (s, 4H, 2CH2); 3.63 (Q, J = 5.0 Hz, 2H, CH2); 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 1.89 (p, J = 5.8 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 165.6 (CO); 139.2 (2 Caro); 137.1 (Caro); 132.6 (Caro); 128.4 (2 Caro); 128.2 (2 Caro); 127.2 (2 Caro); 122.4 (2 Caro); 58.6 (2 CH2); 55.3 (CH2); 40.8 (CH2); 25.9 (CH2). LCMS m/z 315.0, 317.0[M+H]+.
실시예 13: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-2- 브로모벤즈아마이드(화합물 3.1.20)의 합성
화합물 3.1.20을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.45 mmol, 113 ㎎) 및 2-브로모벤조일클로라이드(0.45 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 52%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.56 (dd, J = 7.8 ㎐, J = 1.3 ㎐, 1H, H6); 7.47 (br s, 1H, NH); 7.37 (dd, J = 7.4 ㎐, J = 2.0 ㎐, 1H, H3); 7.31 (td, J = 7.3 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, Haro); 7.24 (td, J = 7.4 ㎐, J = 1.9 ㎐, 1H, Haro); 7.16-7.07 (m, 5H, Haro); 3.52 (q, J = 6.2 Hz, 2H, CH2); 3.48 (s, 2H, CH2); 2.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2); 2.19 (s, 3H, NCH3); 1.80 (p, J = 6.2 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 167.8 (CO); 138.6 (Caro); 138.0 (Caro); 133.2 (Caro); 130.8 (Caro); 129.0 (2 Caro); 128.9 (2 Caro); 128.3 (Caro); 127.4 (Caro); 127.1 (Caro); 119.5 (Caro); 62.6 (CH2); 56.1 (CH2); 41.8 (CH3); 39.6 (CH2); 25.3 (CH2). LCMS m/z 361.0, 363.0[M+H]+.
실시예 14: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-3- 브로모벤즈아마이드(화합물 3.1.21)의 합성
화합물 3.1.21을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.45 mmol, 113 ㎎) 및 3-브로모벤조일클로라이드(0.45 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 53%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.27 (br s, 1H, NH); 7.82 (t, J = 1.8 ㎐, 2H, H2); 7.55 (m, 1H, H5); 7.28-7.17 (m, 7H, H4, H6, Haro); 3.55 (m, 4H, 2CH2); 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 2.30 (s, 3H, NCH3); 1.83 (p, J = 5.9 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 165.7 (CO); 137.6 (Caro); 136.7 (Caro); 134.0 (Caro); 130.3 (aro); 129.9 (aro); 129.4 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 127.6 (Caro); 125.4 (Caro); 122.6 (Caro); 63.1 (CH2); 56.8 (CH2); 41.8 (CH3); 40.4 (CH2); 24.9 (CH2). LCMS m / z 361.0, 363.0[M+H]+.
실시예 15: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 브로모벤즈아마이드(화합물 3.1.22)의 합성
화합물 3.1.22를 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.65 mmol, 164 ㎎) 및 4-플루오로벤조산(0.65 mmol, 130 ㎎)을 사용함으로써 절차 E2에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 67%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.29 (br s, 1H, NH); 7.54 (d, J = 9.1 ㎐, 2H, H2, H6); 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H, H3, H5); 7.33-7.20 (m, 5H, Haro); 3.65-3.47 (m, 4H, 2 CH2); 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH 2); 2.29 (s, 3H, CH3); 1.84 (p, J = 5.8 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.2 (CO); 137.5 (Caro); 133.5 (Caro); 131.6 (2 Caro); 129.5 (2 Caro); 128.6 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 127.7 (Caro); 125.7 (Caro); 63.0 (CH2); 57.0 (CH2); 41.4 (CH3); 40.3 (CH2); 24.9 (CH2). LCMS m/z 360.9, 362.9[M+H]+.
실시예 16: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-2,3- 다이클로로 벤즈아마이드(화합물 3.1.23)의 합성
화합물 3.1.23을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.48 mmol, 120 ㎎) 및 2,3-다이플루오로벤조일클로라이드(0.48 mmol, 100 ㎎)을 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 66%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.58 (br s, 1H, NH); 7.51 (dd, J = 7.9 ㎐, J = 1.6 ㎐, 1H, H6); 7.32 (dd, J = 7.7 ㎐, J = 1.6 ㎐, 1H, H4); 7.25 (m, 1H, H5); 7.17-7.07 (m, 5H, Haro); 3.55 (q, J = 6.7 Hz, 2H, CH2); 3.48 (s, 2H, CH2); 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2); 2.21 (s, 3H, NCH3); 1.82 (p, J = 6.0 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.2 (CO); 138.6 (Caro); 137.8 (Caro); 133.7 (Caro); 131.3 (Caro); 128.9 (Caro); 128.3 (2 Caro); 127.6 (2 Caro); 127.5 (Caro); 127.3 (Caro); 127.0 (Caro); 62.7 (CH2); 56.0 (CH2); 41.8 (CH3); 39.7 (CH2); 25.1 (CH2). LCMS m/z 351.0, 353.0[M+H]+.
실시예 17: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-2,4- 다이클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.24)의 합성
화합물 3.1.24를 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.48 mmol, 120 ㎎) 및 2,4-다이클로로벤조일클로라이드(0.48 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 41%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.70 (br s, 1H, NH); 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H6); 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H3); 7.26 (dd, J = 8.3 ㎐, J = 2.0 Hz, 1H, H5); 7.19-7.07 (m, 5H, Haro); 3.53 (q, J = 5.6 Hz, 2H, CH2); 3.47 (s, 2H, CH2); 2.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.20 (s, 3H, NCH3); 1.81 (p, J = 6.0 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 165.7 (CO); 137.9 (Caro); 136.1 (Caro); 134.5 (Caro); 131.6 (Caro); 130.5 (Caro); 129.9 (Caro); 128.9 (2 Caro); 128.3 (2 Caro); 127.3 (Caro); 127.2 (Caro); 62.6 (CH2); 56.2 (CH2); 41.8 (CH3); 39.9 (CH2); 25.1 (CH2). LCMS m/z 351.0, 353.0[M+H]+.
실시예 18: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-3,4- 다이클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.25)의 합성
화합물 3.1.25를 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.78 mmol, 197 ㎎) 및 3,4-다이클로로벤조산(0.78 mmol, 150 ㎎)을 사용함으로써 절차 E2에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 31%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.44 (br s, 1H, NH); 7.82 (d, J = 2.0 ㎐, 1H, 2H); 7.47 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, H6); 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H5); 7.31-7.22 (m, 5H, Haro); 3.60 (S, 2H, CH2); 3.56 (q, J = 6.1 Hz, 2H, CH2); 2.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2); 2.33 (s, 3H, CH3); 1.86 (p, J = 6.2 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.9 (CO); 135.4 (Caro); 134.5 (Caro); 132.9 (Caro); 130.4 (2 Caro); 129.5 (2 Caro); 129.3 (Caro); 128.6 (2 Caro); 127.8 (Caro); 126.1 (Caro); 62.8 (CH2); 56.7 (CH2); 41.4 (CH3); 40.3 (CH2); 24.7 (CH2). LCMS m/z 350.9, 352.9[M+H]+.
실시예 19: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-3,5- 다이클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.26)의 합성
화합물 3.1.26을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.78 mmol, 197 ㎎) 및 3,5-다이클로로벤조산(0.78 mmol, 150 ㎎)을 사용함으로써 절차 E2에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 34%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.42 (br s, 1H, NH); 7.55 (m, 2H, H2, H6); 7.44 (m, 1H, H4); 7.28-7.20 (m, 5H, Haro); 3.57-3.51 (m, 4H, 2 CH2); 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2); 2.32 (s, 3H, CH 3); 1.82 (p, J = 6.0 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 164.6 (CO); 137.7 (Caro); 137.5 (Caro); 135.3 (Caro); 130.9 (2 Caro); 129.3 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 127.6 (Caro); 125.7 (2 Caro); 63.0 (CH2); 56.7 (CH2); 41.8 (CH3); 40.7 (CH2); 24.8 (CH2). LCMS m/z 351.0, 353.0[M+H]+.
실시예 20: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 브로모 -2- 플루오로벤즈아마이드(화합물 3.1.27)의 합성
화합물 3.1.27을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.42 mmol, 105 ㎎) 및 4-브로모-2-플루오로벤조일클로라이드(0.42 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 22%. 1H NMR (300 MHz, MeOD), δ: 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H6); 7.50 (m, 1H, Haro); 7.44 (m, 1H, Haro); 7.22-7.34 (m, 5H, Haro); 3.59 (s, 2H, CH2); 3.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH 2); 2.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2); 2.28 (s, 3H, CH3); 1.85 (p, J = 7.0 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 162.5 (CO); 132.9 (Caro); 129.5 (Caro); 128.7 (Caro); 128.4 (2 Caro); 128.1 (2 Caro); 125.1 (Caro); 119.8 (Caro); 119.4 (Caro); 62.4 (CH2); 55.3 (CH2); 41.4 (CH3); 29.7 (CH2); 25.4 (CH2). LCMS m/z 379.0, 381.0[M+H]+.
실시예 21: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-3- 메톡시벤즈아마이드(화합물 3.1.28)의 합성
화합물 3.1.28을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.59 mmol, 148 ㎎) 및 3-메톡시벤조일클로라이드(0.59 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 35%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.10 (br s, 1H, NH); 7.35 (m, 1H, H2); 7.28-7.14 (m, 7H, H5, H6, Haro); 7.11 (m, 1H, H4); 3.78 (s, 3H, OCH3); 3.55 (m, 4H, 2CH2); 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH 2); 2.28 (s, 3H, NCH3); 1.83 (p, J = 6.4 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 165.3 (CO) 159.7 (Caro); 137.6 (Caro); 136.2 (Caro); 129.4 (3 Caro); 128.4 (2 Caro); 127.4 (Caro); 118.8 (Caro); 117.6 (Caro); 112.1 (Caro); 63.0 (CH2); 56.8 (CH2); 55.3 (OCH3); 41.5 (NCH3); 40.2 (CH2); 25.2 (CH2). LCMS m/z 313.0[M+H]+.
실시예 22: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 메톡시벤즈아마이드(화합물 3.1.29)의 합성
화합물 3.1.29를 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.98 mmol, 247 ㎎) 및 4-메톡시벤조산(0.98 mmol, 150 ㎎)을 사용함으로써 절차 E2에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 73%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.97 (br s, 1H, NH); 7.67 (m, 2H, H2, H6); 7.32-7.24 (m, 5H, Haro); 6.84 (m, 2H, H3, H5); 3.84 (s, 3H, OCH3); 3.60-3.52 (m, 4H, 2 CH2); 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 2.29 (s, 3H, CH3); 1.85 (p, J = 6.1 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.9 (CO) 162.0 (Caro); 137.2 (Caro); 129.6 (2 Caro); 128.8 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 127.7 (Caro); 125.0 (Caro); 113.6 (2 Caro); 62.9 (CH2); 56.7 (CH2); 55.4 (OCH3); 41.4 (CH3); 39.9 (CH2); 25.3 (CH2). LCMS m/z 313.1[M+H]+.
실시예 23: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-3-다이메틸아미노벤즈아마이드(화합물 3.1. 30)의 합성
화합물 3.1.30을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.55 mmol, 138 ㎎) 및 3-다이메틸아미노벤조일클로라이드(0.55 mmol, 100 ㎎)을 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 11%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.90 (br s, 1H, NH); 7.28-7.24 (m, 5H, Haro); 7.22-7.19 (m, 2H, H2, H5); 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H6); 6.82 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.2 Hz, 1H, H4); 3.62-3.51 (m, 4H, 2 CH2); 2.95 (S, 6H, 2 CH3); 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 2.31 (s, 3H, CH3); 1.85 (p, J = 5.8 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ: 162.4 (CO); 138.5 (Caro); 133.1 (2 Caro); 129.0 (2 Caro); 128.2 (2 Caro); 128.0 (2 Caro); 127.1 (Caro); 119.7 (Caro); 119.4 (Caro); 63.0 (CH2); 55.9 (CH2); 50.9 (CH2); 41.9 (3 CH3); 39.9 (CH2); 25.6 (CH2). LCMS m/z 326.0[M+H]+.
실시예 24: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 사이아노벤즈아마이드(화합물 3.1.31)의 합성
화합물 3.1.31을 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.60 mmol, 150 ㎎) 및 4-사이아노벤조일클로라이드(0.60 mmol, 100 ㎎)을 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 7%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.61 (br s, 1H, NH); 7.71 (d, J = 8.2 ㎐, 2H, H2, H6); 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H3, H5); 7.30-7.20 (m, 5H, Haro); 3.62 (q, J = 6.4 Hz, 2H, CH2); 3.55 (s, 2H, CH2); 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 2.27 (s, 3H, CH3); 1.84 (p, J = 6.0 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 165.3 (CO) 138.4 (Caro); 136.8 (Caro); 132.2 (2 Caro); 129.6 (2 Caro); 128.6 (2 Caro); 127.7 (2 Caro); 118.2 (Caro); 114.6 (Caro); 63.3 (CH2); 57.6 (CH2); 41.5 (CH3); 40.9 (CH2); 25.1 (CH2). LCMS m/z 308.0[M+H]+.
실시예 25: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 나이트로벤즈아마이드(화합물 3.1.32)의 합성
화합물 3.1.32를 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.53 mmol, 133 ㎎) 및 4-나이트로벤조일클로라이드(0.53 mmol, 100 ㎎)을 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 50%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.68 (br s, 1H, NH); 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H2, H6); 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H3, H5); 7.32-7.22 (m, 5H, Haro); 3.65-3.56 (m, 4H, 2CH2); 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2); 2.32 (s, 3H, NCH3); 1.88 (p, J = 5.7 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 166.7 (CO); 149.3 (Caro); 140.1 (Caro); 137.1 (Caro); 129.6 (2 Caro); 128.6 (2 Caro); 128.1 (2 Caro); 127.8 (Caro); 123.6 (2 Caro); 63.5 (CH2); 57.6 (CH2); 41.7 (CH3); 41.1 (CH2); 25.0 (CH2). LCMS m/z 328.0[M+H]+.
실시예 26: N -[3-( 벤질메틸아미노 )프로필]-4- 클로로벤젠설폰아마이드(화합물 3.2a)의 합성
화합물 3.2a를 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드 1.4a(0.47 mmol, 118 ㎎) 및 4-클로로벤조 설폰아마이드 클로라이드(0.47 mmol, 100 ㎎)를 사용함으로써 절차 E1에 따라 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:DCM:MeOH(NH3), 5:4:1(v/v))에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 60%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.76 (d, J = 9.1 ㎐, 2H, H2, H6); 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H, H3, H5); 7.36-7.22 (m, 5H, Haro); 3.46 (s, 2H, CH2); 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2); 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2); 2.18 (s, 3H, CH3); 1.67 (p, J = 7.0 Hz, 2H, CH 2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 138.8 (Caro); 138.7 (Caro); 137.9 (Caro); 129.3 (2 Caro); 129.0 (2 Caro); 128.6 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 127.4 (Caro); 62.8 (CH2); 56.8 (CH2); 44.0 (CH3); 41.9 (CH2); 24.7 (CH2). LCMS m/z 353.0, 355.0[M+H]+.
실시예 27: 4 -( 벤질메틸아미노 )- N -(4-클로로페닐)부탄아마이드(화합물 3.3a)의 합성
화합물 3.3a를 4-클로로-N-(4-클로로페닐)부티르아마이드 2.2(1.29 mmol, 300 ㎎) 및 N-벤질메틸아민(7.75 mmol, 1 mL)을 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(사이클로헥세인: 에틸 아세테이트: MeOH(NH3), 4.5:4.5:1 (v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 수율: 70%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.63 (br s, 1H, NH); 7.45 (d, J = 9.1 ㎐, 2H, H2, H6); 7.34-7.27 (m, 5H, Haro); 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H3, H5); 3.69 (s, 2H, CH2); 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2); 2.35 (s, 3H, CH3); 1.96 (p, J = 6.1 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.4 (CO); 137.2 (Caro); 135.9 (Caro); 129.7 (2 Caro); 128.8 (2 Caro); 128.7 (2 Caro); 128.5 (2 Caro); 128.0 (Caro); 120.8 (Caro); 62.2 (CH2); 56.5 (CH2); 41.4 (CH3); 36.2 (CH2); 22.2 (CH2). LCMS m/z 317.2, 319.2[M+H]+.
실시예 28: N -(4- 클로로벤질 )-3- (벤질메틸아미노)프로판아마이드(화합물 3.4a)의 합성
화합물 3.4a를 N-(4-클로로페닐)-3-클로로프로판아마이드 2.3(0.21 mmol, 50 ㎎) 및 N-벤질메틸아민(1.29 mmol, 166 μL)을 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(사이클로헥세인: 에틸 아세테이트: MeOH(NH3), 4.5:4.5:1 (v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 수율: 67%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.65 (br s, 1H, NH); 7.34-7.19 (m, 7H, H2, H6), Haro); 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 2H, H3, H5); 4.38 (d, J = 6.1 Hz, 2H, CH2); 3.57 (s, 2H, CH2); 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 2.25 (s, 3H, CH3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.9 (CO); 137.2 (Caro); 133.1 (Caro); 129.3 (2 Caro); 129.2 (3 Caro); 128.8 (2 Caro); 128.6 (2 Caro); 127.9 (Caro); 62.0 (CH2); 53.0 (CH2); 42.6 (CH2); 40.7 (CH3); 32.4 (CH2). LCMS m/z 316.9, 318.9[M+H]+.
실시예 29: N -(4- 클로로벤질 )-3- (벤질메틸아미노)프로판아마이드(화합물 3.5a)의 합성
화합물 3.5a를 구입가능한 4-클로로벤즈알데하이드(0.55 mmol, 77 ㎎) 및 N 1 -벤질-N 1 -메틸프로페인-1,3-다이아민 1.4a(0.55 mmol, 100 ㎎)을 사용함으로써 절차 E4에 따라 합성하였다. 후층 크로마토 그래피(DCM: MeOH(NH3), 9:1(v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 7.80 (br s, 1H, NH); 7.48 (d, J = 8.4 ㎐, 2H, H2, H6); 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H3, H5); 7.30-7.26 (m, 3H, Haro); 7.13 (m, 2H, Haro); 4.00 (s, 2H, CH2); 3.53 (s, 2H, CH2); 2.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2); 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2); 2.27 (s, 3H, CH3); 2.02 (p, J = 6.2 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 136.5 (Caro); 135.3 (Caro); 131.2 (2 Caro); 130.3 (Caro); 129.4 (2 Caro); 129.3 (2 Caro); 128.6 (2 Caro); 127.8 (Caro); 62.2 (CH2); 55.4 (CH2); 50.9 (CH2); 47.3 (CH2); 41.5 (CH3); 22.6 (CH 2). LCMS m/z 303.0, 305.0[M+H+.
실시예 30: N -(2-( 벤질(메틸)아미노 )에틸)-3- 클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.33)의 합성
화합물 3.1.33을 N-(2-아미노에틸)벤즈아마이드(0.91 mmol, 150 ㎎) 및 3-클로로벤조일 클로라이드(0.91 mmol, 117 μL)를 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM: MeOH(NH3), 9.1:1(v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 2.26 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.56 (q, 2H, J = 5.0 ㎐, J = 7.5 Hz), 3.60 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.35 (t, 1H, J = 7.5 ㎐, J = 7.5 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.93 (m, 2H) 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 44.1, 57.6, 57.9, 64.9, 127.1, 127.8, 128.6, 128.2, 129.7, 130.0, 132.2, 134.4, 135.6, 138.6, 167.3 LCMS m/z 302.1; 303.1[M+H]+.
실시예 31: N -(2-( 벤질(메틸)아미노 )에틸)-2,4- 다이클로로벤즈아마이드(화합물 3.1.34)의 합성
화합물 3.1.34를 N-(2-아미노에틸)벤즈아마이드(0.91 mmol, 150 mg) 및 2,4- 다이클로로벤조일 클로라이드(0.91 mmol, 107 μL)를 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM: MeOH(NH3), 9.1:1(v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 2.26 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.56 (q, 2H, J = 5.0 ㎐, J = 7.5 Hz), 3.60 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.31 (m, 5 H), 7.35 (t, 1H, J = 7.5 ㎐, J = 7.5 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.93 (m, 2H) 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 44.1, 57.6, 57.9, 64.9, 127.1, 127.8, 128.6, 128.2, 129.7, 130.0, 132.2, 134.4, 135.6, 138.6, 167.3 LCMS m/z 302.1; 303.1[M+H]+.
실시예 32: N -(2-( 벤질(메틸)아미노 )에틸)-4- 사이아노벤즈아마이드(화합물 3.1.36)의 합성
화합물 3.1.36을 N-(2-아미노에틸)벤즈아마이드(0.91 mmol, 150 ㎎) 및 4-사이아노벤조일 클로라이드(0.91 mmol, 150 ㎎)를 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9.1:1(v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 수율: 33%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.34 (s, 3H), 2.65 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.55 (q, 2H, J = 5.1 ㎐, J = 6.3 Hz), 3.59 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.35 (m, 5 H), 7.52 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.29 (d, 2H, J = 9Hz) 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 43.9, 57.5, 58.0, 64.7, 115.7, 118.0, 126.9, 128.0, 128.5, 131.7, 139.1, 167.9 LCMS m/z 294.1 [M+H]+.
실시예 33: N -(2-( 벤질(메틸)아미노 )에틸)-4- 나이트로벤즈아마이드(화합물 3.1.37)의 합성
화합물 3.1.37을 N-(2-아미노에틸)벤즈아마이드(0.91 mmol, 150 ㎎) 및 4-나이트로벤조일 클로라이드(0.91 mmol, 110 ㎎)를 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9.1:1(v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 수율: 52%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.34 (s, 3H), 2.65 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.55 (q, 2H, J = 5.1 ㎐, J = 6.3 Hz), 3.59 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.52 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.29 (d, 2H, J = 9Hz) 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 43.9, 57.5, 58.0, 64.7, 115.7, 118.0, 126.9, 128.0, 128.5, 131.7, 139.1, 167.9 LCMS m/z 294.1[M+H]+.
실시예 34: N -(4- 나이트로벤질 )-3- (벤질메틸아미노)프로판아마이드(화합물 3.4b)의 합성
화합물 3.4b를 N-(4-클로로벤질)-3-클로로프로판아마이드 2.3b(0.91 mmol, 150 ㎎) 및 N-벤질메틸아민(0.41 mmol, 100 ㎎)을 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9.7:0.3(v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 수율: 37%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 9.00 (br s, 1H, NH); 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Haro); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Haro); 7.20 (m, 3H, Haro) 7.10 (m, 2H, Haro); 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 3.50 (s, 2H, CH2); 2.70 (t d, J = 6.2 Hz, 2H, CH2) 2.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.25 (s, 3H, CH3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 172.6 (CO); 146.5 (Caro); 146.2 (Caro); 137.3 (Caro); 129.1 (Caro); 128.5 (Caro); 128.1 (Caro); 127.6 (Caro); 123.8 (Caro); 62.2 (CH2); 52.8 (CH2); 42.3 (CH3); 41.1 (CH2); 32.5 (CH2); 29.7 (CH2). LCMS m/z 328.9[M+H]+.
실시예 35: N -(4- 사이아노벤질 )-3- (벤질메틸아미노)프로판아마이드(화합물 3.4c)의 합성
화합물 3.4c를 N-(4-클로로벤질)-3-클로로프로판아마이드 2.3c(0.44 mmol, 100 ㎎) 및 N-벤질메틸아민(4.4 mmol, 579 μL)을 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9.7:0.3(v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 수율: 80%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.90 (br s, 1H, NH); 7.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H, Haro); 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Haro); 7.21 (m, 3H, Haro); 7.07 (m, 2H, Haro); 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H, CH2); 3.48 (s, 2H, CH2); 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2); 2.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2); 2.21 (s, 3H, CH3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 172.7 (CO); 144.4 (Caro); 137.5 (Caro); 132.4 (Caro); 129.0 (Caro); 128.5 (Caro); 128.1 (Caro); 127.5 (Caro); 118.8 (Caro); 110.9 (Caro); 62.2 (CH2); 52.9 (CH2); 42.5 (CH3); 41.1 (CH2); 32.6 (CH2). LCMS m/z 308.0[M+H]+.
실시예 36: N -(2,4- 다이클로로벤질 )-3- (벤질메틸아미노)프로판아마이드(화합물 3.4d)의 합성
화합물 3.4d를 N-(4-클로로벤질)-3-클로로프로판아마이드 2.3d(0.37 mmol, 100 ㎎) 및 N-벤질메틸아민(3.7 mmol, 483 μL)을 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9.7:0.3(v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 수율: 80%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.90 (br s, 1H, NH); 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Haro); 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Haro); 7.27-7.15 (m, 4H, Haro); 7.10 (m, 2H, Haro); 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 3.50 (s, 2H, CH2); 2.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH2); 2.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2); 2.18 (s, 3H, CH3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 172.5 (CO) 137.5 (Caro); 134.8 (Caro); 134.3 (Caro); 133.7 (Caro); 131.1 (Caro); 129.2 (Caro); 129.0 (Caro); 128.4 (Caro); 127.5 (Caro); 127.3 (Caro); 62.2 (CH2); 53.1 (CH2); 41.0 (CH3); 40.5 (CH2); 32.6 (CH2). LCMS m/z 350.97, 354.96, 352.93[M+H]+.
실시예 37: N -(3- 클로로벤질 )-3-( 벤질메틸아미노 ) 프로판아마이드 (화합물 3.4e)의 합성
화합물 3.4e를 N-(4-클로로벤질)-3-클로로프로판아마이드 2.3e(0.43 mmol, 100 ㎎) 및 N-벤질메틸아민(4.3 mmol, 555 μL)을 사용함으로써 절차 E3에 따라 합성하였다. 후층 크로마토그래피(DCM:MeOH(NH3), 9.7:0.3(v/v))에 의해 정제를 실행하였다. 수율: 68%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ: 8.80 (br s, 1H, NH); 7.30-7.00 (m, 9H, Haro); 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H, CH2); 3.50 (s, 2H, CH2); 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2); 2.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2); 2.20 (s, 3H, CH3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 172.5 (CO) 140.8 (Caro); 137.5 (Caro); 134.4 (Caro); 129.9 (Caro); 129.0 (Caro); 128.5 (Caro); 127.8 (Caro); 127.5 (Caro); 127.4 (Caro); 125.9 (Caro); 62.2 (CH2); 53.1 (CH2); 42.5 (CH3); 40.1 (CH2); 32.6 (CH2). LCMS m/z 317.1, 319.1[M+H]+.
화합물은 MeOH에서 용해하고, pH = 1까지 HCl 1M으로 처리하고 동결건조하여 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다.
생물학 실시예
1. σ 수용체에 대한 결합 분석
σ 결합 분석을 가나파티 등에 따라 실행하였다(Ganapathy, M.E.; Prasad, P.D.; Huang, W.; Seth, P.; Leibach, F.H.; Ganapathy, V. Molecular and ligand-binding characterization of the sigma-receptor in the Jurkat human T lymphocyte cell line. J. Pharmacol . Exp . Ther . 1999, 289, 251-260). σ 결합 분석을 주르카트 세포막(튜브당 10-20mg 단백질)을 [3H](+)-펜타조신(15 nM) 및 일정 농도 범위의 테스트 화합물로 37℃에서 2시간 동안, 5 mM Tris/HCl 완충액 (pH = 7.4)에서 배양함으로써 실행하였다. σ 결합 분석을 σ1 수용체를 포화하는 (+)-펜타 조신(1 μM)의 존재하에서 [3H]-DTG (25 nM) 및 일정 농도 범위의 테스트 화합물로 실온에서 1시간 동안 5 mM Tris/HCl 완충액 (pH = 7.4)에서 배양함으로써 실행하였다. 최종 분석 부피는 0.5 mL이었다. 결합은 결합된 방사성을 액체 섬광 계수를 사용하여 측정하기 전에 5 x 1 mL 얼음-냉각 NaCl 용액으로 세척되고 건조된 와트만 GF/B 필터를 통한 급속 여과에 의해 종료되었다. 비특이적 결합은, 두 분석에서, 10 μM 비표지화 할로페리돌이 존재하는 가운데, 유사한 조건하에서 측정되었다. 억제 상수(Ki)는 쳉 및 프르소프의 방법에 따라 IC50 값으로부터 계산하였다(Cheng, Y.; Prusoff, W.H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol. 1973, 22 (23), 3099-108):
Figure pct00015
여기서 IC50 = 50%에서 억제 농도
L = 방사성리간드의 농도
Kd = 방사성리간드의 친화력 상수
σ1 결합 분석을 방사성리간드로서 [3H](+)-펜타조신 (L = 15 nM, Kd = 16 nM)을 사용하여 실행하였고 σ2 결합 분석을 [3H]-DTG (L = 25 nM, Kd = 80.84 nM)으로 실행하였다.
시그마-1 및 시그마-2 결합 분석의 결과(즉 10% 미만의 편차를 가진 2 또는 3회 독립 실험에 대한 평균 Ki 값)의 결과는 아래 표 2, 3 및 4에 도시된다.
Figure pct00016
화합물 No.* X m - NR 1 R 2 시그마 1
K i (nM) 		시그마 2
K i (nM) 		비
σ 2 / σ 1
3.1.2 4-n-Pr 3
Figure pct00017
 3.7 160 43
3.1.3 4-n-Bu 3
Figure pct00018
 7.3 49 7
3.1.4 4-t-Bu 3
Figure pct00019
 1.6 nd
3.1.5 4-CF3 3
Figure pct00020
 1.4 98 70
3.1.6 4-F 3
Figure pct00021
 20 470 24
3.1.7 2-Cl 3
Figure pct00022
 47 >1200 >26
3.1.8 3-Cl 3
Figure pct00023
 10 340 34
3.1.9 4-Cl 2
Figure pct00024
 3.6 850 236
3.1.10 4-Cl 3
Figure pct00025
 3.2 190 60
3.1.11 4-Cl 4
Figure pct00026
 1.7 20 12
3.1.12 4-Cl 3
Figure pct00027
 4.3 200 47
3.1.15 4-Cl 3
Figure pct00028
 19 nd
3.1.20 2-Br 3
Figure pct00029
 42 >1200 >29
3.1.21 3-Br 3
Figure pct00030
 3.9 350 90
3.1.22 4-Br 3
Figure pct00031
 2.1 160 76
3.1.23 2,3-Cl 3
Figure pct00032
 10 310 31
3.1.24 2,4-Cl 3
Figure pct00033
 1.3 310 238
3.1.25 3,4-Cl 3
Figure pct00034
 1.1 59 54
3.1.26 3,5-Cl 3
Figure pct00035
 23 48 2
3.1.27 2-F-4-Br 3
Figure pct00036
 2.9 nd
3.1.28 3-OCH3 3
Figure pct00037
 40 >1200 >30
3.1.29 4-OCH3 3
Figure pct00038
 37 >1000 >27
3.1.30 3-N(CH3)2 3
Figure pct00039
 1.9
3.1.31 4-CN 3
Figure pct00040
 24 >1200 >50
3.1.32 4-NO2 3
Figure pct00041
 4.3 360 84
3.1.34 3,4-Cl 2
Figure pct00042
 6.5 110 17
3.1.36 4-CN 2
Figure pct00043
 1.2 170 142
3.1.37 4-NO2 2
Figure pct00044
 3.6 1400 389
*: 화합물은 하이드로클로라이드 염으로 평가된다.
Figure pct00045
화합물 No.* L m 시그마 1
K i (nM) 		시그마 2
K i (nM) 		비
σ 2 / σ 1
3.2a SO2NH 3 5.8 200 35
3.3a NHCO 3 6.5 170 26
3.4a CH2NHCO 2 1.7 410 241
3.5a CH2NH 3 2.9 nd -
*: 화합물은 하이드로클로라이드 염으로 평가된다.
화합물 No.* (X) n 시그마 1
K i (nM) 		시그마 2
K i (nM) 		비
σ 2 / σ 1
3.4b 4-NO2 2.3 6500 2826
3.4c 4-CN 5.6 1800 321
3.4d 2,4-Cl 2.3 120 52
3.4e 3-Cl 0.63 200 317
*: 화합물은 하이드로클로라이드 염으로 평가된다.
본 연구는 본 발명의 화합물은 양호한 시그마 1의 친화력을 가지고 시그마 2에 대해 선택적이라는 것을 나타낸다. 특히 화합물 3.1.9, 3.1.24, 3.4b 및 3.5a가 나노분자 범위(1.3 내지 3.6 nM)에서 시그마 1 친화력을 가지며 236과 2826 사이의 뛰어난 시그마 2/시그마 1 선택성을 가진다.
2. 디조실핀-유도 학습 결손 시험에서 시그마-1 수용체 리간드 3.1.10의 효현제 활성
화합물 3.1.10의 활성을 두 행동 시험을 사용하여 측정된 디조실핀-유도 학습 결손의 방지에 대해 평가하였다. 본 실험은 항-기억 상실 활성이 기준 시그마 -1 수용체 길항제 NE-100에 의한 전처리에 의해 차단될 수 있는지를 시험하였다.
2.1 연구 계획 - 프로토콜 및 재료
2.1.1. 실험 설계
- o 육십 마리 (60) 생쥐를 사용하였다. 동물이 AMYLGEN 동물 시설에 도착 1주 후에 행동 시험을 개시하였다.
- o 5개 치료 그룹을 다음과 같이 설계하고 사용하였다:
치료 그룹 n
1. 비히클 1 + 비히클 2 12
2. 디조실핀 + 비히클 2 12
3. 디조실핀 (0.15 mg/kg i.p.) + Cpd. 3.1.10 (0.5 mg/kg) 12
4. 디조실핀 (0.15 mg/kg i.p.) + Cpd. 3.1.10 (0.5 mg/kg) + 12
5. 디조실핀 (0.15 mg/kg i.p.) + NE-100 (3 mg/kg) 12
전체 생쥐 60
- 비히클 1은 화합물 3.1.10에 대한 물 속 DMSO 2%인 디조실핀에 대한 생리학적 식염수이었다
- 동물들을 Y-미로 시험에 1일에 사용하였고 2 및 3일에 수동 회피 시험(passive avoidance test)에 사용하였고 2일에 훈련하고 3일에 기억시켰다.
- 시험 화합물, 화합물 3.1.10 및/또는 NE-100을 디조실핀(0.15 mg/kg i.p.) 또는 비히클 10분 전에 투여하였다.
- 디조실핀 또는 비히클 1을 1일에 Y-미로 시험 세션 20분 전에 투여하였다.
- o 디조실핀 또는 비히클 1을 2일에 수동 회피 훈련 세션 20분 전에 투여하였다.
3일에 기억 세션 전에 약물을 주사하지 않았다.
- 전체 실험 프로그램을 1회 연속 실험으로 실행하였다.
- 치료를 임의로 추출하였다.
2.1.2 동물
잰비어(Saint Berthevin, France)로부터의 6주령이며 몸무게 30-35g의 수컷 스위스 생쥐를 그룹으로 수용하며 실험 동안을 제외하고 음식과 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 이들을 12h/12h 낮:밤 사이클(7:00am에 낮)로 온도와 습도 제어 동물 시설에 놓았다. 행동 실험은 생쥐가 적어도 30분 동안 익숙하게 된, 소리가 약화되고 공기-조절된 실험실에서 09:00am 내지 05:00pm 사이에 실행하였다. 수동 회피 기억 세션 직후 희생되자마자 생쥐에 영구적 마커를 사용하여 꼬리에 표시함으로써 번호를 매겼다.
2.1.3. 시험 화합물
- 상기 실시예 10의 화합물 3.1.10.
- 디조실핀((+)-MK-801 말리에이트, CAS #77086-22-7, batch 9A/124751)을 Tocris Bioscience로부터 구입하였다.
- NE-100 하이드로클로라이드(CAS #149409-57-4,batch 1B/124951)를 Tocris Bioscience로부터 구입하였다.
모든 화합물은 5mL/kg에 해당하는 체중의 20g당 100μL의 부피로 복강으로(i.p.) 주사하였다.
2.14. 치료의 임의 추출
연속으로 시험된 동물이 받은 치료는 부족함이 보충되었다.
2.1.5. 사망률
주사 이후 또는 행동 시험 동안 사망한 동물은 없다.
2.2. 행동 분석
2.2.1 자발적 교차 능력
Y-미로에서 공간 활동 기억력의 지수인 자발적 교차 능력에 대해 동물들을 시험하였다. Y-미로는 회색 폴리바이닐클로라이드로 제조된다. 각 암은 길이 40cm, 높이 13cm, 하부가 3cm 넓이, 상부가 10cm 넓이이며 동일한 각도에서 수렴된다. 각 생쥐를 한 암의 말단에 배치하고, 8분 세션 동안 미로를 통해 자유롭게 이동시켰다. 동일한 암 속으로 가능한 귀환을 포함하는 일련의 암 입장을 눈으로 확인하였다. 교차는 연속적으로 일어나는 전체 3개의 암 속으로 입장으로 정의되었다. 교차의 최대 횟수는 따라서 암 입장의 총 숫자에서 2를 뺀 것이며 교차의 백분율은 (실제 교차 / 최대 교차) x 100으로 계산되었다. 매개 변수는 교차의 백분율 (기억 지수) 및 암 입장의 총 수(탐사 지수)를 포함하였다.
극단적인 행동(교차 <20 % 또는 > 90% 또는 암 입장의 수 <10)을 나타내는 동물은 보통 계산에서 제외된다. 따라서 2마리 동물이 제외되었다.
2.2.2 스텝- 스루 (Step-through) 수동 회피 시험
이 장치는 두 구획(15 × 20 × 15cm 높이) 박스이며 하나는 흰 폴리바이닐클로라이드 벽으로 조명되며 다른 하나는 검은 폴리바이닐클로라이드 벽과 격자 박닥으로 어둡게 된다. 단두대 문은 각 구획을 분리한다. 장치 40cm 위에 위치된 60 W 램프가 실험 동안 흰 구획을 비춘다. 무질서한 발전기쇼크(Scrambled footshocks)(3초 동안 0.3 mA)가 전기쇼크 발생 스크램블러(Lafayette Instruments, Lafayette, USA)를 사용하여 격자 바닥에 전달될 수 있다. 단두대 문은 훈련 세션 동안 처음에는 폐쇄된다. 각 생쥐를 흰 구획에 넣었다. 5초 후, 문을 올렸다. 생쥐가 어두운 구획에 들어가서 격자 바닥에 발 전체를 놓았을 때, 문을 폐쇄하고 3초 동안 발전기쇼크를 전달하였다. 스텝-스루 대기시간(어두운 구획에 들어가는데 소비된 대기시간) 및 발성 횟수를 기록하였다. 24h 시간 후 기억 시험을 실행하였다. 각 생쥐를 흰 구획에 다시 넣었다. 5초 후, 문을 열었다. 스텝-스루 대기시간을 300초까지 기록하였다. 생쥐가 어두운 구획에 들어갔거나 300초가 경과했을 때(따라서 생쥐들은 손으로 어두운 구획에 넣어진다), 탈출 대기시간(어두운 구획으로부터 탈출하는데 대기시간)을 300초까지 기록하였다.
2.2.3. 통계 분석
수동 회피 대기시간을 제외한 모든 값은 평균±S.E.M으로 표현하였다. 통계 분석은 유전자형과 펩타이드 치료를 독립 인자로 사용하여 투-웨이 ANOVA(F 값)를 사용하고, 던의 사후 다중 비교 시험(Dunn's post-hoc multiple comparison test)을 사용하여 실행하였다.
수동 회피 대기시간은 가우스 분포를 따르지 않는데, 이는 상단 컷-오프 시간이 설정되어 있기 때문이다. 이들은 따라서 크루스칼-왈리스 비-매개변수(Kruskal-Wallis non-parametric) ANOVA (H 값)을 사용하고, 던의 다중 비교 시험을 사용하여 분석하였다.
p <0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.
2.3. 결과
자발적 교차 및 수동적 회피 분석의 결과는 도 1a 및 1b에 표시된다.
화합물 3.1.10은 Y-미로 시험 및 수동 회피 시험에서 0.5 ㎎/㎏으로, 디조실핀-유도 학습 결손을 현저하게 약화시켰다. 두 시험에서 화합물 3.1.10의 유익한 효과는 자체 효과 없이, 3 ㎎/㎏으로 시그마-1 길항제 NE-100으로 처리하여 방해되었다.
이런 결과는 화합물 3.1.10의 시그마-1 수용체 효과를 입증한다.
3. 설치류 MS 모델에서 3.1.10 화합물의 활성을 평가하는 생체내 분석
실험 자가면역 뇌척수염(EAE)은 반응성 T 및 B 세포의 부적절한 영향을 특징으로 하는 중추신경계의 탈수초 불능 질환인 다발성 경화증(MS)의 명백한 동물 모델이다.
재료 및 방법
동물. SJL/J 생쥐는 잰비어(Le Genest-St-Isle, France)에서 구입하고 파스퇴르 연구소(Lille, France)에서 통상적인 장벽 보호하에서 자랐다. 모든 실험 프로토콜과 절차는 1986년 11월 24일의 유럽 공동체 위원회 지침(86/609/EEC)을 준수했고 지방 윤리 위원회(CEEA 102009R)에 의해 승인되었다. 사용된 동물의 숫자와 이들의 고통을 최소화하도록 노력했다. 심한 뒷다리 마비(임상 등급 3)에 도달한 동물을 분리하였고 수분 및 음식 접근을 용이하게 하였다.
EAE 유도 및 치료. EAE 유도 방법은 이전에 공개된 방법(Lee-Chang et al., Immunol Lett. 2011 Mar 30; 135(1-2):108-17)과 유사하였다. 임의 추출된 9주령 암컷 SJL / J 생쥐는 100㎍의 미엘린 프로테오지질 단백질(PLP)139 -151 펩티드를 함유하는 에멀젼 및 4 ㎎/ml의 열-불활성화 결핵균 H37RA(Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)을 함유하는 동일한 부피의 프로인트 완전 항원보강제(FCA)를 0일에 목의 피하(s.c.)에 접종하였다. 또한, 생쥐는 0일과 3일에 0.3 μg의 보르데 텔라 백일해 독소(BPT)(Sigma-Aldrich, Saint Louis, MI, USA)를 복강(i.p.)으로 투여받았다. 가짜 동물은 생리 식염수만 투여받았다. FCA와 BPT만 투여받은 SJL / J 생쥐는 실험에 포함되었다.
화합물 3.1.10을 생리 식염수에 용해시켰다. 대조군 동물은 생리 식염수(비히클)를 1회 투여받았다.
σ1 작용의 평가를 위해서, 사전치료 BD1047(N'-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-N,N,N'-trimethylethane-1,2-diamine; Costa B.R., Radesca L., Di Paolo L., Bowen W.D. J. Med. Chem. 1992, 35, 38-47) or saline, i.p.)을 화합물 3.1.10을 투여(i.p.)받기 20분 전에 투여하였다. 주사를 EAE(즉, 등급 = 2)의 발병시에 실행하였고 이후 14일 동안 지속하였다. 임상 코스가 35일 동안 이어졌다. 3개의 다른 그룹, EAE-비히클, EAE-화합물 3.1.10(1 ㎎/㎏), 및 EAE-DB1047(10 ㎎/㎏) 화합물(1 ㎎/㎏)을 치료 그룹당 당 7마리 동물 실험당 사용하였다.
예방 치료를 위해, 단일 화합물 3.1.10 i.p. 주사를 0일(D0)에 수행하였다. 3개의 다른 그룹, EAE-비히클, EAE-화합물 3.1.10(0.5㎎/㎏), 및 EAE-화합물 3.1.10(1 ㎎/㎏)을 치료 그룹당 13-15 동물 실험당 사용하였다.
치유 치료를 위해, p.o. 투여를 EAE(즉, 등급 = 2)의 발병시에 실행하였고 이후 14일 동안 지속하였다. 임상 코스가 70일 동안 이어졌다. 3개의 다른 그룹, EAE-비히클, EAE-화합물 3.1.10(0.5 ㎎/㎏), 및 EAE-화합물 3.1.10(1 ㎎/㎏)을 치료 그룹당 당 7마리 동물 실험당 사용하였다.
생쥐는 어떠한 치료 프로토콜의 명백한 독성 부작용을 나타내지 않았다.
임상 평가. 체중과 EAE의 임상 신호를 매일 관찰 하였다. 임상 증상의 심각성은 다음과 같이 EAE에 대한 표준 신경학적 채점 체계에 기초하여 매겼다: 등급 0, 질환 없음; 등급 1, 중간 꼬리 근력 저하 및/또는 약간 서투른 걸음걸이; 등급 2, 꼬리 무력증 및/또는 서투른 걸음걸이; 등급 3, 심한 뒷다리 마비; 등급 4, 하반신 마비; 등급 5, 사지마비. 채점은 블라인드 방식으로 수행하였다.
혈청 항- PLP 효소-연결 면역 분석법 (ELISA). 생쥐를 펜토바르비탈의 i.p. 주사로 깊이 마취시켰다. 혈청 시료를 관류 직전에 심장 천자에 의해 얻은 말초 혈액으로부터 제조하였다. 전술한 바와 같이, 활성 예방접종은 항-PLP139 -151 IgG 항체 (Ab)를 측정함으로써 확인하였다(El Behi et al., (2007), J Neuroimmunol 182:80-8).
결과
σ1 작용 분석의 유효성은 본 발명의 화합물이 σ1 수용체를 통해 활성화된다는 것을 확인시킨다. 결과는 도 2에 표시된다.
예방 치료에서 화합물 3.1.10을 사용하는 분석은 본 발명의 화합물이 생쥐에서 EAE의 발병을 지연하는데 유용하다는 것을 입증한다. 결과는 도 3에 표시된다.
치유 치료에서 화합물 3.1.10을 사용한 분석은 본 발명의 화합물이 생쥐에서 EAE의 증상 완화에 유용하다는 것을 입증준다. 결과는 도 4에 표시된다.
EAE는 반응성 T 및 B 세포의 부적절한 영향을 특징으로 하는 중추신경계의 탈수초 불능 질환인 다발성 경화증(MS)의 명백한 동물 모델이며, 상기 결과는 특히 다발성 경화증(MS) 및 일반적으로 σ1 수용체 관련 질환의 치료 및 예방에서 본 발명의 화합물, 특히 화합물 3.1.10의 유용성을 보여준다.
본 발명의 실시태양이 예시되고 설명되었지만, 이들 실시태양은 본 발명의 모든 가능한 형태를 예시하고 설명하는 것은 아니다. 오히려, 명세서에 사용된 단어는 제한하기보다는 설명하는 단어이며 다양한 변경이 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다고 이해된다.

Claims (18)

  1. 일반식 I의 화합물:
    Figure pct00047

    및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
    여기서
    X 1 및 X 5 는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 사이아노, 나이트로, 다이(C1-C4 알킬)아미노, -NHCOOR ' 및 -COOR '로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R'는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, iso-프로필, iso-부틸 또는 tert-부틸이며;
    X 2 , X 3 , X 4 는 수소, 클로로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 사이아노, 나이트로, 다이(C1-C4-알킬)아미노, -NHCOOR ' 및 -COOR '로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, R'는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, iso-프로필, iso-부틸 또는 tert-부틸이며; 단, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 의 적어도 하나는 수소가 아니고 X 2 , X 3 , X 4 중 적어도 하나가 C1-C4 알콕시가 아니다;
    L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- 또는 -NH-이며;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    R 1 은 H 또는 알킬이며,
    R 2 는 5원 또는 6원 아릴알킬, 5원 또는 6원 사이클로알킬알킬이며, 상기 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬기의 사이클릭 모이어티는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; 또는
    R 1 및 R 2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5원 헤테로사이클일기를 형성하며, 이는 5원 또는 6원 아릴기에 융합되며 선택적으로 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, 얻어진 헤테로사이클릭 모이어티는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n은 0이며 L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-로부터 선택되며, 바람직하게는 L은 -C(O)NH-이며; 또는
    n은 1이며 L은 -NH- 또는 -NHC(O)-인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R 1 은 메틸인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 는 5원 또는 6원 아릴-C1-C2-알킬인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 2, 3 또는 4인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 II를 가진 화합물:
    Figure pct00048

    및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
    여기서
    X 3 , m, R 1 , 및 R 2 는 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 것이며, 단 X 3 는 수소가 아니다.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에
    일반식 III을 가진 화합물:
    Figure pct00049

    및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물,
    여기서
    X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , L, n 및 m은 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 대해 위에 정의된 것이며;
    p는 1 또는 2이며;
    X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 은 H, 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제 1 항에 있어서
    일반식 IV을 가진 화합물
    Figure pct00050

  9. 제 1 항에 있어서,
    일반식 V을 가진 화합물
    Figure pct00051
  10. 제 1 항에 있어서,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-프로필벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-부틸벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-tert부틸벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-트라이플루오로메틸벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-플루오로벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-2-클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3-클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(2-(N-메틸벤질)아미노)에틸]-4-클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-클로로벤즈아마이드,
    N-[4-(벤질메틸아미노)부틸]-4-클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(N-메틸-2-페닐에틸아미노)프로필]-4-클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(아이소인돌린-2-일)메틸아미노)프로필]-4-클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-2-브로모벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-2,3-다이클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-2,4-다이클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3,4-다이클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3,5-다이클로로벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3-메톡시벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-메톡시벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-3-다이메틸아미노벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-사이아노벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-나이트로벤즈아미이드,
    N-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-3-클로로벤즈아마이드,
    N-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-2,4-다이클로로벤즈아마이드,
    N-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-4-사이아노벤즈아마이드,
    N-(2-(벤질(메틸)아미노)에틸)-4-나이트로벤즈아마이드,
    N-[3-(벤질메틸아미노)프로필]-4-클로로벤젠설폰아마이드,
    4-(벤질메틸아미노)-N-(4-클로로페닐)부탄아마이드,
    N-(4-클로로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드,
    N-(4-나이트로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드,
    N-(4-사이아노벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드,
    N-(2,4-다이클로로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드,
    N-(3-클로로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아마이드, 및
    N-(4-클로로벤질)-3-(벤질메틸아미노)프로판아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 항원보강제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 약물로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 시그마-1 수용체 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    시그마-1 수용체 관련 질환은 신경퇴행성 질환인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    신경 퇴행성 질환은 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭 경화증로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 시그마-1 수용체 관련 질환의 진단에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 및/또는 항원보강제를 포함하는 진단 조영 조성물.
  18. 시그마-1 수용체 활성의 조절제로서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
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