EA031123B1 - Соединения, фармацевтические композиции и их применение при лечении нейродегенеративных заболеваний - Google Patents

Соединения, фармацевтические композиции и их применение при лечении нейродегенеративных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA031123B1
EA031123B1 EA201790020A EA201790020A EA031123B1 EA 031123 B1 EA031123 B1 EA 031123B1 EA 201790020 A EA201790020 A EA 201790020A EA 201790020 A EA201790020 A EA 201790020A EA 031123 B1 EA031123 B1 EA 031123B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzylmethylamino
propyl
caro
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201790020A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790020A1 (ru
Inventor
Патрисия Мельник
Патрик Вермерш
Паскаль Карато
Бенедикт Оксомбр-Вантегем
Элен Зефир
Марион Донье-Марешаль
Original Assignee
Юниверсите Де Лилль 2 Друа Э Санте
Сантр Оспиталье Режьональ Э Юниверситер Де Лилль (Схру)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юниверсите Де Лилль 2 Друа Э Санте, Сантр Оспиталье Режьональ Э Юниверситер Де Лилль (Схру) filed Critical Юниверсите Де Лилль 2 Друа Э Санте
Publication of EA201790020A1 publication Critical patent/EA201790020A1/ru
Publication of EA031123B1 publication Critical patent/EA031123B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где X-X, L, R, R, n, m имеют значения, как определено в формуле изобретения, их фармацевтически приемлемым солям и их применению в качестве модулятора активности рецепторов сигма-1.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I)
X5
X2 (I), где X1-X5, L, R1, R2, n, m имеют значения, как определено в формуле изобретения, их фармацевтически приемлемым солям и их применению в качестве модулятора активности рецепторов сигма-1.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым соединениям, включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, которые являются модуляторами, преимущественно агонистами рецептора сигма-1 (сигма-1, n1R или Sig-1R) и применимы в качестве терапевтических соединений, в частности, при лечении, предупреждении и/или диагностике нейродегенеративных заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Рецептор сигма-1 представляет собой внутриклеточный шаперонный белок, который размещается специфически на поверхности раздела эндоплазматического ретикулума (ЭПР (ER)) и митохондрий, называемой ассоциированной с митохондрией мембраной ЭПР (МАМ). Он экспрессируется в центральной нервной системе (ЦНС) в микроглии, лимфоцитах, нейронах и олигодендроцитах и, как известно, вовлекается в регуляцию многочисленных нейротрансмиттеров.
В центральной нервной системе (ЦНС) Sig-1R принимают участие в сложных биологических процессах, которые включают привыкание к кокаину или метамфетамину, обучение и запоминание, боль и депрессию. Некоторые работы с использованием подхода молекулярного биологического подхода сайленсинга связывают такие рецепторы с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера, удар и дегенерация нервов из-за ВИЧ-инфекции.
Поэтому Sig-1R являются потенциальными мишенями при многих заболеваниях ЦНС, и описан ряд ангонистов и антагонистов Sig-1R.
Anavex 2-73 (гидрохлорид 1-(2,2-дифенилтетрагидрофуран-3-ил)-Ы,Ы-диметилметанамина) проявляет высокую аффинность и селективность в отношении рецепторов сигма-1 и синергичное действие с мускариновыми и холинергическими рецепторами. Показана дополнительная активность в отношении рецепторов N-метил-О-аспартата (NMDA). Во время преклинических исследований in vitro и in vivo на мышах Anavex 2-73 показал нейропротекторные и антиамнестические свойства. Показано, что Anavex 273 обеспечивает защиту от окислительного стресса, который повреждает и разрушает нейроны, и, как полагают, является основной причиной болезни Альцгеймера. В настоящее время Anavex 2-73 находится в фазе I клинических испытаний.
Anavex 1-41 (гидрохлорид 1-(5,5-дифенилтетрагидрофуран-3-ил)-Ы,Ы-диметилметанамина) демонстрирует смешанную фармакологическую активность, включающую модуляцию как сигма-1, так и мускариновых компонентов, показывая заметное антиамнестическое и антидепрессантное действие в низких сигма-1-агонистических дозах. Кроме того, он демонстрирует смешанную фармакологическую активность, включающую модуляцию натриевых и хлоридных каналов.
Донепезил ((КЛ)-2-[(1-бензил-4-пиперидил)метил]-5,6-диметокси-2,3-дигидроинден-1-он) является ингибитором ацетилхолинэстеразы, имеющим неселективную сигма-1-агонистическую активность. Донепезил также является агонистом мускариновых и никотиновых рецепторов и является продаваемым лекарственным средством, используемым при паллиативном лечении болезни Альцгеймера.
Известны и другие молекулы, обладающие аффинностью к Sig-1R, но они или не имеют селективности относительно Sig-2R, или имеют высокую аффинность в отношении сайтов других рецепторов, как у Anavex 1-41 и Anavex 2-73 и донепезила.
Лекарственные средства, имеющие плохую селективность (т.е. модуляцию активности нескольких рецепторов), более подвержены индукции вредного побочного действия, в частности, у пациентов, которые уже принимают другие лекарственные средства.
Поэтому все еще существует потребность в новых селективных модуляторах, в особенности, агонистов активности рецепторов сигма-1, терапевтической ценности для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с рецепторами сигма-1, в особенности нейродегенеративных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и боковой амиотрофический склероз.
Сущность изобретения
Изобретение охватывает соединения общей формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, а также способы применения таких соединений или композиций, включающих такие соединения, в качестве модуляторов, в особенности агонистов активности рецепторов сигма-1.
В главном аспекте изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
- 1 031123 и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, где X1 и X5 выбирают независимо из группы, включающей водород, галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, циано, нитро, ди(С1-С4-алкил)амино, -NHCOOR' и -COOR', при этом R' представляет собой метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил или трет-бутил;
X2, X3 и X4 выбирают независимо из группы, включающей водород, хлор, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, С1-С4-алкокси, циано, нитро, ди(С1-С4-алкил)амино, -NHCOOR' и ^OOR', при этом R' представляет собой метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил или трет-бутил; при условии, что по меньшей мере один из X1, X2, X3, X4, X5 не является водородом и что по меньшей мере один из X2, X3 и X4 не является С1-С4-алкокси;
L представляет собой -QO)NH-, -NHQO)-, SO2NH-, NHSO2- или -NH-;
n равен 0, 1 или 2;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R1 представляет собой Н или алкил;
R2 представляет собой 5- или 6-членный арилалкил, 5- или 6-членный циклоалкилалкил, при этом циклическая группа указанного арилалкила или циклоалкилалкила необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членную гетероциклильную группу, которая конденсирована с 5- или 6-членной арильной группой и которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из С1-С3-алкила, предпочтительно метила, и при этом полученная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора.
В одном воплощении соединение формулы (I) не является одним, больше или всеми соединениями из следующих соединений:
N-|3-| бензил( метил )амино | пропил]-4-хлорбензамид;
N-|3-| бензил( метил )амино | пропил] бензамид;
Ы-[3-[бензил(метил)амино]пропил]-4-фторбензамид;
N-|3-| бензил( метил )амино | пропил]-4-бромбензамид;
Ы-[3-[бензил(метил)амино]пропил]-4-метоксибензамид; N'-бензил-N-[(4-хлорфенил)метил]-N'-метилпропан-1,3-диамин и N-[3-[бензил(метил)амино]пропил]-4-хлорбензолсульфонамид.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или адъювант.
Изобретение также относится к применению вышеописанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в качестве модуляторов активности рецепторов сигма-1, предпочтительно, в качестве агонистов рецепторов сигма-1.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве лекарственного средства. Предпочтительно лекарственное средство применяют для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с сигма-1.
Подробное описание изобретения
Как отмечалось выше, изобретение относится к соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Предпочтительными соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями и 1 2 3 4 5 1 2 сольватами являются соединения, в которых один или больше из X , X , X , X , X , L, n, m, R и R имеют значения, указанные ниже.
X1 и X5 выбирают независимо из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, циано, нитро и ди(С1-С2-алкил)амино, предпочтительно X1 и X5 выбирают независимо из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, С3-С4-алкил, трифторметил, циано, нитро и диметиламино, предпочтительнее X1 и X5 выбирают независимо из группы, включающей водород, фтор, хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил и диметиламино, еще предпочтительнее X1 и X5 выбирают независимо из группы, включающей водород, хлор, трифторметил и диметиламино;
X2, X3, X4 выбирают независимо из группы, включающей водород, хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-алкокси, циано, нитро и ди(С1-С2-алкил)амино, предпочтительно X2, X3, X4 выбирают независимо из группы, включающей водород, хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, метокси, циано, нитро и диметиламино, предпочтительнее X2, X3, X4 выбирают независимо из группы, включающей водород, хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси и диметиламино, еще предпочтительнее X1, X2, X2, X3, X4, X5 выбирают независимо из группы, включающей водород, хлор, трифторметил и диметиламино; всегда при условии, что по меньшей мере один из X1, X2, X3, X4, X5 не является водородом и что по меньшей мере один из X2, X3, X4 не является С1-С2-алкокси/метокси;
n равен 0 и L выбирают из -QO)NH-, -NHQO)-, SO2NH-, предпочтительно L представляет собой -QO)NH-;
n равен 1 и L представляет собой -NH- или -NHQO)-;
- 2 031123 m равен 2, 3 или 4, предпочтительно m равен 2 или 3;
R1 представляет собой Н или С1-С4-алкил, предпочтительно R1 представляет собой Н или С1-С2-алкил, предпочтительнее R1 представляет собой С|-С2-алкил. еще предпочтительнее R1 представляет собой метил;
R2 представляет собой 5- или 6-членный арил-С1-С2-алкил, 5- или 6-членный циклоалкил-С1-С2алкил, при этом циклическая группа указанной арилалкильной или циклоалкилалкильной группы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора, предпочтительно R2 представляет собой бензил, фенилэтил или циклогексилметил, при этом циклическая группа каждого из указанных заместителей необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора, предпочтительнее R2 представляет собой бензил или фенилэтил, при этом циклическая группа каждого из указанных заместителей необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора, даже предпочтительнее R2 представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора; преимущественно R2 представляет собой 5- или 6-членный арил-С1-С2-алкил, при этом циклическая группа каждого из указанных заместителей необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора, предпочтительнее R2 представляет собой бензил или фенилэтил, при этом циклическая группа каждого из указанных заместителей необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора, предпочтительнее R2 представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора;
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членную гетероциклильную группу, которая конденсирована с фенильной группой, и которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из С1-С2-алкила, предпочтительно, метила, и при этом полученная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, предпочтительно фтора, предпочтительно R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют изоиндолинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из С1-С2-алкила, предпочтительно метила, и галогена, предпочтительно фтора.
Другими предпочтительными соединениями формулы (I), определенной выше, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами являются соединения, в которых X1, X2, X3, X4, X5 имеют значения, указанные далее.
X1, X2, X4, X5 представляют собой водород, и X3 представляет собой хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-алкокси, циано, нитро или диалкиламино, предпочтительно X3 представляет собой хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, метокси, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X3 представляет собой хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил или метокси, предпочтительнее X3 представляет собой хлор или трифторметил, даже предпочтительнее X3 представляет собой хлор;
X2, X3, X4, X5 представляют собой водород, и X1 представляет собой фтор, хлор, бром, йод, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, циано, нитро или диалкиламино, предпочтительно X1 представляет собой фтор, хлор, бром, С3-С4-алкил, трифторметил, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X1 представляет собой фтор, хлор, бром, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил и диметиламино, предпочтительнее X1 представляет собой хлор, бром, трифторметил или диметиламино, даже предпочтительнее X1 представляет собой хлор или бром;
X1, X3, X4, X5 представляют собой водород, и X2 представляет собой хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-алкокси, циано, нитро или диалкиламино, предпочтительно X2 представляет собой хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, метокси, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X2 представляет собой хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси и диметиламино, предпочтительнее X2 представляет собой хлор, трифторметил, метокси или диметиламино, даже предпочтительнее X2 представляет собой хлор или диметиламино;
X3, X4 и X5 представляют собой водород, и X1 и X2 выбирают независимо из группы, включающей хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, циано, нитро и диалкиламино, предпочтительно X1 и X2 выбирают независимо из группы, включающей хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X1 и X2 выбирают независимо из группы, включающей хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил и диметиламино, предпочтительнее X1 и X2 выбирают независимо из группы, включающей хлор, трифторметил и диметиламино, даже предпочтительнее X1 и X2 оба представляют собой хлор;
X2, X4 и X5 представляют собой водород, и X1 и X3 выбирают независимо из группы, включающей хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, циано, нитро и диалкиламино, предпочтительно X1 и X3 выбирают независимо из группы, включающей хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X1 и X3 выбирают независимо из группы, включающей хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил и диметиламино, еще предпочтительнее X1 и X3 выбирают независи
- 3 031123 мо из группы, включающей хлор, трифторметил и диметиламино, даже предпочтительнее X1 и X3 оба представляют собой хлор;
X1, X4 и X5 представляют собой водород, и X2 и X3 выбирают независимо из группы, включающей хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-алкокси, циано, нитро и диалкиламино, предпочтительно X2 и X3 выбирают независимо из группы, включающей хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, метокси, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X2 и X3 выбирают независимо из группы, включающей хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси и диметиламино, предпочтительнее X2 и X3 выбирают независимо из группы, включающей хлор, трифторметил и диметиламино, даже предпочтительнее X2 и X3 оба представляют собой хлор; или
X1, X3 и X5 представляют собой водород, и X2 и X4 выбирают независимо из группы, включающей хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-алкокси, циано, нитро и диалкиламино, предпочтительно X2 и X4 выбирают независимо из группы, включающей хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, метокси, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X2 и X4 выбирают независимо из группы, включающей хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси и диметиламино, предпочтительнее X2 и X4 выбирают независимо из группы, включающей хлор, трифторметил и диметиламино, даже предпочтительнее X2 и X4 оба представляют собой хлор.
В одном воплощении предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (II)
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, при этом в указанной формуле
X3, m, R1 и R2 имеют значения, указанные выше в связи с формулой (I) и любым из ее воплощений, при условии, что X3 не является водородом.
В одном воплощении соединения формулы (II) представляют собой соединения, в которых X3 представляет собой хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-алкокси, циано, нитро или диалкиламино, предпочтительно X3 представляет собой хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, метокси, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X3 представляет собой хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси или диметиламино, предпочтительнее X3 представляет собой хлор, трифторметил или диметиламино, даже предпочтительнее X3 представляет собой хлор, и/или m равен 2, 3 или 4, предпочтительно 2 или 3, и/или R1 представляет собой метил, и/или R2 представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, предпочтительно фтор.
В одном воплощении предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (III)
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где X1, X2, X3, X4, X5, L, n и m имеют значения, указанные выше в связи с формулой (I) и любым из ее воплощений;
p равен 1 или 2, предпочтительно 1;
X6, X7, X8, X9, X10 выбирают независимо из H, галогена, предпочтительно фтора, предпочтительно X6, X7, X8, X9, X10 все представляют собой Н.
- 4 031123
В одном воплощении соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (III-а)
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где X1, X2, X3, X4, X5, L, n, m и р имеют значения, указанные выше в связи с формулой (III).
В одном воплощении соединения формулы III-а представляют собой соединения формулы (Ш-а-1)
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где X3 представляет собой хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-алкокси, циано, нитро или диалкиламино, предпочтительно X3 представляет собой хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, метокси, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X3 представляет собой хлор, н-пропил, н-бутил, третбутил, трифторметил, метокси или диметиламино, предпочтительнее X3 представляет собой хлор, трифторметил или диметиламино, даже предпочтительнее X3 представляет собой хлор;
m равен 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 3, предпочтительнее 3 и/или p равен 1 или 2, предпочтительно 1.
В одном воплощении соединения формулы III-а представляют собой соединения формулы (Ш-а-2)
в которой X3 представляет собой хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-алкокси, циано, нитро или диалкиламино, предпочтительно X3 представляет собой хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, метокси, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X3 представляет собой хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси или диметиламино, предпочтительнее X3 представляет собой хлор, трифторметил или диметиламино, даже предпочтительнее X3 представляет собой хлор;
L представляет собой -NHC(O)- или -SO2NH-; и/или m равен 2 или 3, предпочтительно 3.
В одном воплощении соединения формулы (III-а) представляют собой соединения формулы (Ш-а-3)
в которой X3 представляет собой хлор, С1-С4-алкил, С1-С2-галогеналкил, С1-С2-алкокси, циано, нитро или диалкиламино, предпочтительно X3 представляет собой хлор, С3-С4-алкил, трифторметил, меток
- 5 031123 си, циано, нитро или диметиламино, предпочтительнее X3 представляет собой хлор, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси или диметиламино, предпочтительнее X3 представляет собой хлор, трифторметил или диметиламино, даже предпочтительнее X3 представляет собой хлор;
L представляет собой -NHC(O)- или -NH- и/или m равен 1, 2 или 3, предпочтительно 2 или 3.
Предпочтительными соединениями формулы Ш-а-3 являются соединения, в которых L представляет собой -NHC(O)-, и m равен 2, или L представляет собой -NH-, и m равен 3.
В одном воплощении соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (IV) х5 о
х2 (IV) в которой X1, X2, X3, X4, X5 и m имеют значения, указанные выше в связи с формулой (I) и любым из ее воплощений.
в которой X1, X2, X3, X4 и X5 имеют значения, указанные выше в связи с формулой (IV).
Предпочтительными соединениями формул IV и IV-a являются соединения, в которых X1, X2, X3, X4 и X5 выбирают независимо из водорода, хлора, нитро и трифторметила; при условии, что по меньшей мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 не является водородом.
В одном воплощении соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (V)
в которой X1, X2, X3, X4, X5 и m имеют значения, указанные выше в связи с формулой (I) и любым из ее воплощений.
Предпочтительными соединениями формулы V являются соединения формулы V-a
в которой X1, X2, X3, X4 и X5 имеют значения, указанные выше в связи с формулой (V).
- 6 031123
Предпочтительными соединениями формул V и V-a являются соединения, в которых X1, X2, X3, X4, X5 выбирают независимо из водорода, хлора, нитро и трифторметила; при условии, что по меньшей мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 не является водородом.
Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения перечисленные ниже в табл. 1.
Таблица 1
Соед. № Химическое название
3.1.2 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-пропилбензамид
3.1.3 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-бутилбензамид
3.1.4 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-трет-бутилбензамид
3.1.5 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-трифторметилбензамид
3.1.6 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-фторбензамид
3.1.7 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-2-хлорбензамид
3.1.8 N- [3 -(Бензилметиламино)пропил] -3 -хлорбензамид
3.1.9 Х-[3-(2-(Т4-Метилбензил)амино)этил]-4-хлорбензамид
3.1.10 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-хлорбензамид
3.1.11 Т4-[4-(Бензилметиламино)бутил]-4-хлорбензамид
3.1.12 И-[3-(18[-Метил-2-фенилэтиламино)пропил]-4-хлорбензамид
3.1.15 Т4-[3-(Изоиндолин-2-ил)метиламино)пропил]-4-хлорбензамид
3.1.20 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-2-бромбензамид
3.1.23 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-2,3-дихлорбензамид
3.1.24 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-2,4-дихлорбензамид
3.1.25 М-[3-(Бензилметиламино)пропил]-3,4-дихлорбензамид
3.1.26 N- [3 -(Бензилметиламино)пропил] -3,5 -дихлорбензамид
3.1.28 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-3-метоксибензамид
3.1.29 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-метоксибензамид
3.1.30 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-3-диметиламинобензамид
3.1.31 Х-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-цианобензамид
3.1.32 Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-нитробензамид
3.1.33 Т4-(2-(Бензил(метил)амино)этил)-3-хлорбензамид
3.1.34 Ь1-(2-(Бензил(метил)амино)этил)-2,4-дихлорбензамид
3.1.36 Т4-(2-(Бензил(метил)амино)этил)-4-цианобензамид
3.1.37 Т4-(2-(Бензил(метил)амино)этил)-4-нитробензамид
3.2а Т4-[3-(Бензилметиламино)пропил]-4-хлорбензолсульфонамид
3.3а 4-(Бензилметиламино)-М-(4-хлорфенил)бутанамид
3.4а Ь1-(4-Хлорбензил)-3-(бензилметиламино)пропанамид
3.4Ь Т4-(4-Нитробензил)-3-(бензилметиламино)пропанамид
3.4с Т4-(4-Цианобензил)-3-(бензилметиламино)пропанамид
3.4d Т4-(2,4-Дихлорбензил)-3-(бензилметиламино)пропанамид
3.4е N-(3 -Хлорбензил)-3 -(бензилметиламино)пропанамид
3.5а М-(4-Хлорбензил)-3-(бензилметиламино)пропанамид
Соединения по изобретению можно получить различными путями с помощью реакций, известных специалисту в данной области техники. Реакционные схемы, описанные в разделе Примеры, поясняют примеры различных возможных подходов.
Соединения по изобретению действительно являются модуляторами, предпочтительно агонистами, рецептора сигма-1. Они имеют дополнительное преимущество, являясь селективными над рецептором сигма-2. Таким образом, изобретение также относится к применению соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в качестве агонистов рецептора сигма-1.
Соответственно, в особенно предпочтительном воплощении изобретение относится к применению соединений формулы (I) и подформул, в частности, указанных выше в табл. 1, или их фармацевтически приемлемых солей и сольватов в качестве агонистов рецептора сигма-1.
Применения
Итак, соединения по изобретению применимы при предупреждении и/или лечении заболеваний или расстройств, связанных с рецептором сигма-1.
Таким образом, изобретение также относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении и/или предупреждении заболевания или расстройства, связанного с рецептором сигма-1. Или иными словами, изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения заболевания или расстройства, связанного с рецептором сигма-1, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата пациенту, нуждающемуся в этом. Предпочтительно пациентом является теплокровное животное, предпочтительнее человек.
- 7 031123
Связанные с рецептором сигма-1 заболевания или расстройства в пределах цели изобретения включают, но не ограничиваются перечисленным, нейродегенеративные заболевания, психические расстройства, привыкание к лекарственным средствам, боль и рак.
Психические расстройства в пределах цели изобретения включают, но не ограничиваются перечисленным, рассеянный склероз (MS), болезнь Паркинсона (PD), болезнь Гентингтона (HD), боковой амиотрофический склероз (ALS), удар и деменцию, причем последняя включает, без ограничения указанным, болезнь Альцгеймера (AD), сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, семантическую деменцию и деменцию с тельцами Леви. Предпочтительными нейродегенеративными заболеваниями являются рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона. боковой амиотрофический склероз и удар. В особенно предпочтительном воплощении нейродегенеративное заболевание представляет собой рассеянный склероз.
Психические расстройства в пределах цели изобретения включают, но не ограничиваются перечисленным, шизофрению, депрессию и тревожные расстройства.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольватов для изготовления лекарственного средства для применения при лечении и/или предупреждении заболевания или расстройства, связанного с рецептором сигма-1. Предпочтительно пациентом является теплокровное животное, предпочтительнее человек. Связанные с рецептором сигма-1 заболевания или расстройства предпочтительно являются указанными выше.
Согласно другой особенности настоящего изобретения оно относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при модуляции активности рецепторов сигма-1 у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающем введение указанному пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Иными словами, изобретение также относится к способу модуляции активности рецептора сигма-1 у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Предпочтительно пациентом является теплокровное животное, и даже предпочтительнее человек.
Согласно одному воплощению соединения по изобретению, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты можно вводить как часть комбинированной терапии. Таким образом, в объем воплощений настоящего изобретения включено совместное введение и композиции и лекарственные средства, которые содержат, кроме соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве активного ингредиента, дополнительные терапевтические средства и/или активные ингредиенты. Такие схемы с несколькими лекарственными средствами, которые обычно называют комбинированной терапией, можно использовать при лечении и/или предупреждении любого связанного с рецептором сигма-1 заболевания или расстройства, в частности, указанных выше.
Таким образом, в способах лечения и фармацевтических композициях по настоящему изобретению соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты можно использовать в форме монотерапии, но указанные способы и композиции также можно использовать в форме множественной терапии, в которой одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты вводят в комбинации совместно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или адъювант. Как указано выше, изобретение также распространяется на фармацевтические композиции, которые содержат, кроме соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве активного ингредиента, дополнительные терапевтические средства и/или активные ингредиенты.
Другой целью настоящего изобретения является лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Как правило, для фармацевтического применения соединения по изобретению можно приготовить в виде фармацевтическго препарата, включающего по меньшей мере одно соединение по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или адъювант и, необязательно, одно или больше дополнительных фармацевтически активных соединений.
Не являющиеся ограничивающими примерами такого препарата могут быть препараты в форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (такого как внутривенная, внутримышечная или подкожная инъекция или внутривенная инфузия), для топического введения (включая глазное), церебрального введения, для введения ингаляцией, с помощью пэтча в кожу, с помощью импланта, суппозитория и т.д. Такие подходящие для введения формы, которые могут представлять собой твердое вещество, полутвердое вещество или жидкость, в зависимости от способа введения, а также способы и носители, разбавители и эксципиенты для применения в таком препарате будут понятны для специалиста в данной области техники; ссылка дается на самое последнее издание Remington's Pharmaceuti
- 8 031123 cal Sciences.
Соединения по изобретению также применимы в качестве диагностических средств для диагностики заболеваний или расстройств, связанных с рецептором сигма-1. Связанные с рецептором сигма-1 заболевания или расстройства, которые можно диагностировать с использованием соединений по изобретению, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, являются заболеваниями или расстройствами, описанными выше.
Таким образом, изобретение также относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при диагностике, в особенности, при диагностике in vivo, заболевания или расстройства, связанного с рецептором сигма-1.
В одном воплощении диагностика представляет собой диагностику in vivo, выполняемую с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) или одиночных фотонов эмиссионной томографии (SPECT). Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, используемые в таких методах, мечены радиоизотопами, предпочтительно изотопом, выбранным из группы, включающей 11C, 13N, 12O и 18F, предпочтительно 18F.
В варианте такого воплощения соединения по изобретению, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются соединениями формулы (I) и указанных выше субформул, в которых циклическая группа R2 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из радиоактивных изотопов галогена, предпочтительно 18F, или при этом когда R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая необязательно конденсирована с 5- или 6-членной арильной группой, и которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из C|-CT-алкила, предпочтительно метила, полученная гетероциклическая группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из радиоактивных изотопов галогена, предпочтительно 18F.
Изобретение также относится к диагностической композиции, в особенности, композиции для диагностики с визуализацией изображения, включающей соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или адъювант.
В одном воплощении диагностическая композиция представляет собой диагностическую композицию для позитронной эмиссионной томографии (PET) или одиночных фотонов эмиссионной томографии (SPECT). Соединения, которые особенно применимы в таком воплощении, являются соединениями, описанными выше в связи с применением соединений по изобретению, их фармацевтически приемлемых солей и сольватов в диагностике in vivo, выполняемой с помощью PET или SPECT.
Определения
Ниже приводятся определения и пояснения терминов, используемых во всей заявке, включая как описание, так и формулу изобретения.
Если не указано иное, любая ссылка на соединения по изобретению в настоящем описании относится к соединению как таковому, а также к его фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
При описании соединений по изобретению используемые термины должны истолковываться согласно следующим далее определениям, если не указано иное.
Термин гало или галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогеногруппами являются фтор и хлор, причем фтор является особенно предпочтительным.
Термин алкил сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородному радикалу формулы CnH2n+1, где n равен целому числу, превышающему или равному 1.
Термин галогеналкил один или в комбинации относится к алкильному радикалу, имеющему значение, указанное выше, в котором один или больше атомов водорода заменены на галоген, определенный выше. Неограничивающие примеры таких галогеналкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п. Предпочтительным галогеналкильным радикалом является трифторметил.
Термин циклоалкил, используемый в настоящем описании, обозначает одновалентную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу. Циклоалкильные группы могут включать 3 или больше атомов углерода в цикле, и как правило, согласно изобретению, включают от 3 до 10, предпочтительнее от 3 до 8 атомов углерода, еще предпочтительнее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термины гетероциклил, гетероциклоалкил или гетероцикло, используемые в настоящем описании сами по себе или как части других групп, относятся к неароматическим полностью насыщенным или частично ненасыщенным циклическим группам (например, 3-7-членным моноциклическим, 7-11членным бициклическим или содержащим в целом 3-10 циклических атомов), которые имеют по меньшей мере один гетероатом в по меньшей мере в цикле, содержащем по меньшей мере один атом углерода. Каждый цикл гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены, и гетероатомы азота могут необязательно быть кватернизованы. Гетероцикличе
- 9 031123 ская группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода цикла или циклической системы, где допускает валентность.
Термин арил, используемый в настоящем описании, относится к полиненасыщенной ароматической углеводородной группе, имеющей один цикл (т.е. фенилу) или несколько конденсированных ароматических циклов (как, например, нафтил), типично содержащей 5-12 атомов, предпочтительно, 6-10, при этом по меньшей мере один цикл является ароматическим.
Термин гетероарил, используемый в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится, но не ограничивается указанным, к содержащим 5-12 атомов углерода ароматическим циклам или циклическим системам, содержащим 1-2 цикла, которые являются конденсированными, типично содержащими 5-6 атомов; из которых по меньшей мере один является ароматическим, где один или несколько атомов углерода в одном или больше таких циклах заменены атомами кислорода, азота и/или серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены, и гетероатомы азота могут необязательно быть кватернизованы.
Соединения по изобретению, содержащие основную функциональную группу, могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению, содержащих одну или больше основных функциональных групп, включают, в частности, их соли присоединения кислот. Подходящие соли присоединения кислот образуются с кислотами, которые имеют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изэтионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) и ее субдформул могут быть получены, например, следующим образом:
(i) взаимодействием соединения формулы (I) или любой из ее субформул с нужной кислотой; или (ii) превращением одной соли соединения формулы (I) или любой из ее субформул в другую путем взаимодействия с соответствующей кислотой или с помощью подходящей ионообменной колонки.
Все такие реакции обычно выполняют в растворе. Соль можно высадить из раствора и собрать фильтрацией или можно извлечь путем выпаривания растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полной ионизации до почти отсутствия ионизации.
Термин сольват используется в настоящем описании для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по изобретению и одну или больше молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используют, когда указанным растворителем является вода.
Соединения по изобретению включают соединения по изобретению, определенные в настоящем описании ранее, включая все их полиморфы и кристаллические формы, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры) и меченные изотопами соединения по изобретению.
Кроме того, в отношении солей соединений по изобретению, хотя, как правило, предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли, следует отметить, что изобретение в своем широком смысле также включает фармацевтически неприемлемые соли, которые можно использовать, например, при выделении и/или очистке соединений по изобретению. Например, соли, образованные с оптически активными кислотами или основаниями, можно использовать для образования диастереомерных солей, что может облегчить выделение оптически активных изомеров соединений по изобретению.
Термин пациент относится к теплокровному животному, предпочтительнее человеку, которое/который ожидает или получает медицинскую помощь или будет являться или является объектом медицинской процедуры.
Термин человек относится к субъектам обоих полов и на любой стадии развития (т.е. ребенку, подростку, взрослому). В одном воплощении человек является подростком или взрослым человеком, предпочтительно взрослым.
Термины лечить, лечащий и лечение, используемые в настоящем описании, предназначены для включения облегчения или избавления от состояния или заболевания и/или связанных с ним симптомов.
Термины предупредить, предупреждающий и предупреждение, используемые в настоящем описании, относятся к способу отсрочки или предотвращения начала состояния или заболевания и/или связанных с ним симптомов, ограждения пациента от приобретения состояния или заболевания или уменьшения опасности для пациента приобрести состояние или заболевание.
Термин терапевтически эффективное количество (или проще эффективное количество), используемый в настоящем описании, обозначает количество активного средства или активного ингредиента (например, агониста n1R), которое является достаточным для достижения желательного терапевтическо
- 10 031123 го или профилактического действия у уиндивидуума, которому его вводят.
Термин введение или его вариант (например, вводимый) означает предоставление активного средства или активного ингредиента (например, агониста O1R), одного или как части фармацевтически приемлемой композиции, пациенту, у которого необходимо лечить или предупредить состояние, симптом или заболевание.
Термин агонист, используемый в настоящем описании, обозначает лиганд, который активирует внутриклеточную реакцию, когда он связывается с рецептором.
Термин фармацевтическая среда, используемый в настоящем описании, обозначает носитель или инертную среду, используемые как растворитель или разбавитель, в который активное средство включено и/или в котором вводится. Неограничивающие примеры фармацевтических сред включают кремы, гели, лосьоны, растворы и липосомы.
Настоящее изобретение будет легче понять при обращении к следующим далее примерам и фигурам. Предполагается, что эти примеры являются характерными специфическими воплощениями изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Фигуры
Фиг. 1 - результаты спонтанной альтернации (а) и анализов на пассивное избегание (b) для соединения 3.1.10;
фиг. 2 - подтверждение действия соединения 3.1.10 на σ1. Данные приводятся в виде среднее ± sem;
фиг. 3 - ослабление интенсивности ЕАЕ с помощью соединения 3.1.10, модель превентивного лечения. Данные приводятся в виде среднее ± sem;
фиг. 4 - ослабление интенсивности ЕАЕ с помощью соединения 3.1.10, модель куративного лечения;
Примеры
Химические примеры.
Все температуры выражены в °C, и все реакции выполняют при комнатной температуре (RT), если не указано иное.
Спектры 'И и 13С регистрируют на спектрометре Bruker, 300 МГц. Химические сдвиги приводятся в м.д. относительно растворителя внутреннего стандарта. Хроматограммы ЖХ/МС регистрируют на системе Waters Alliance 2695 (колонка X-Terra, ионизационный масс-спектрометр). Для некоторых соединений масс-спектры регистрируют на приборе MALDI-TOF Voyager-DE-STR (Applied Biosystems).
Растворители, реагенты и исходные материалы закупают у известных поставщиков химикатов, таких как, например, Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem и Polymer labs, и используют аббревиатуры, приведенные далее.
DCM: дихлорметан,
DIEA: Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид,
EtOH: этанол,
МеОН: метанол,
RT: комнатная температура,
HOBt: гидроксибензотриазол,
HBtu: гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,
ЖХМС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,
ТСХ: тонкослойная хроматография,
MW: молекулярная масса, экв: эквивалент.
Схема 1
Получение промежуточных диаминов
Реагенты: (а): ди-трет-бутилкарбонат, триэтиламин, CH2Cl2; (b): HNRXR2, карбонат калия, ДМФА или CH3CN; (с): 3 M HCl в сухом диоксане; (d): HNRXR2, карбонат калия, ДМФА; (е): H2NNH2-H2O, EtOH
- 11 031123
96°; (f): бромхлоралкильное производное, карбонат калия, CH3CN; (g): HNCH3 40%, карбонат калия, CH3CN.
Схема 2
Получение промежуточных арильных производных
Реагенты: (а): бромалкиламин, CH2Cl2; (b): хлоралкилацилхлорид, CH2Cl2.
Схема 3
Получение соединений по изобретению
Реагенты: (а): триэтиламин, CH2Cl2 (Y=Cl), процедура E1; (b): HOBt, HBtu, DIEA, CH2Cl2 (Y=OH), процедура Е2; (с): HNR1R2, процедура E3; (d): NaBH4, MeOH, процедура Е4.
2. Получение промежуточных диаминов (соединений 1.4-1.7). Схема 1.
Стадия 1. Получение трет-бутил-3-бромпропилкарбамата (соединение 1.2).
3-Бромпропиламин (13,70 ммоль, 3,0 г) растворяют в 80 мл дихлорметана. После добавления триэтиламина (16,4 ммоль, 2,32 мл) и ди-трет-бутилкарбоната (13,70 ммоль, 3,0 г) полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывают 2x60 мл раствора лимонной кислоты (5%) и 50 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, концентрируют и получают нужный продукт в виде желтого масла достаточной чистоты для использования на следующей стадии без очистки. Выход 97%.
- 12 031123
Стадия 2. Получение соединений 1.3.
К смеси трет-бутил-3-бромпропилкарбамата 1.2 (5,6 ммоль, 1,3 экв., 1,3 г) и Ν,Ν-дизамещенного амина (4,3 ммоль, 1 экв.) в 30 мл ДМФА добавляют карбонат калия (13,0 ммоль, 3 экв., 1,8 г). Полученную смесь греют при 70°C в течение 24 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду (80 мл). Сырой продукт реакции экстрагируют 3x60 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции промывают 60 мл воды и сушат над сульфатом магния.
Растворитель выпаривают и собирают сырой продукт в виде желтого масла. Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MeOH (NH3), 9,7:0,3 (об./об.)).
Пример 1. Получение трет-бутил-3-[бензил(метил)амино]пропилкарбамата (соединение 1.3 а).
Соединение 1.3а синтезируют согласно процедуре, используя трет-бутил-3-бромпропилкарбамат
1.2 (8,44 ммоль, 2,0 г) и N-метилбензиламин (6,50 ммоль, 0,9 мл). Выход 74%. ЖХМС m/z 279,1 [M+H]+,
223,1 [M+H-трет-But]+.
Пример 2. Получение трет-бутил-3-Щ-метил-№(2-фенилэтил)амино]пропилкарбамата (соединение 1.3b).
Соединение 1.3b синтезируют согласно процедуре, используя трет-бутил-3-бромпропилкарбамат
1.2 (8,44 ммоль, 2,0 г) и N-метилфенилэтиламин (6,50 ммоль, 1,0 мл). Выход 81%. ЖХМС (ESI+-третBut): 237,0.
Пример 3. Получение трет-бутил-3-(изоиндолин-2-ил)пропилкарбамата (соединение 1.3 с).
Соединение 1.3с синтезируют согласно процедуре, используя трет-бутил-3-бромпропилкарбамат
1.2 (8,44 ммоль, 2,0 г) и 2-изоиндолин (6,50 ммоль, 0,9 мл). Выход 65%. ЖХМС m/z 221,0 [M+H-третBut]+.
Стадия 3. Получение соединений 1.4.
Соединение 1.3 (1 экв.) растворяют в 72 мл 3М HCl в сухом диоксане. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, и получают нужный продукт достаточной чистоты для использования на следующей стадии без очистки.
Пример 1. Получение дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина (соединение 1.4а).
Соединение 1.4а синтезируют согласно процедуре, используя трет-бутил-3[бензилметиламино]пропилкарбамат 1.3а (7,18 ммоль, 1,8 г). Выход 98%. ЖХМС m/z 179,0 [M+H]+.
Пример 2. Получение дигидрохлорида №-бензил-№-(2-фенилэтил)пропан-1,3-диамина (соединение 1.4b).
Соединение 1.4b синтезируют согласно процедуре, используя трет-бутил-3-Щ-метил-№(2фенилэтил)амино]пропилкарбамат 1.3b (7,18 ммоль, 2,1 г). Выход 88%. ЖХМС m/z 193,0 [M+H]+.
Пример 3. Получение дигидрохлорида 3-(изоиндолин-2-ил)пропан-1-амина (соединение 1.4с).
Соединение 1.4с синтезируют согласно процедуре, используя трет-бутил-3-(изоиндолин-2ил)пропилкарбамат 1.3с (7,18 ммоль, 2,0 г). Выход 83%. ЖХМС m/z 177,0 [M+H]+.
Стадия 4. Получение соединений 1.5.
К смеси №(бромалкил)фталимида (1 экв.) и N.N-дизамещенного амина (1,2 экв.) в 30 мл ДМФА добавляют карбонат калия (11,80 ммоль, 2 экв., 1,6 г). Полученную смесь греют при 90°C в течение 16 ч. Затем неорганические вещества удаляют фильтрацией и удаляют растворитель при пониженном давлении. Выполняют очистку колоночной хроматографией ((DCM:MeOH (NH3), 9,9:0,1 (об./об.)).
Пример 1. Получение 2-[2-(бензилметиламино)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (соединение 1.5 а).
Соединение 1.5а синтезируют согласно процедуре, используя №(2-бромэтил)фталимид (5,9 ммоль, 1,50 г) и N-метилбензиламин (7,1 ммоль, 0,9 мл). Выход 52%. ЖХМС m/z 295,0 [M+H]+.
Пример 2. Получение 2-[4-(бензилметиламино)бутил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-диона (соединение 1.5b).
Соединение 1.5b синтезируют согласно процедуре, используя №(4-бромбутил)фталимид (5,9 ммоль, 1,66 г) и N-метилбензиламин (7,1 ммоль, 0,9 мл). Выход 53%. ЖХМС m/z 323,0 [M+H]+.
Пример 3. Получение 2-[2-Щ-метил-№(2-фенилэтил)амино)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3диона (соединение 1.5с).
Соединение 1.5с синтезируют согласно процедуре, используя №(4-бромэтил)фталимид (5,9 ммоль, 1,50 г) и №метил-№(2-фенилэтил)амин (7,1 ммоль, 0,9 мл). Выход 64%. ЖХМС m/z 308,98 [M+H]+.
Стадия 5. Получение соединений 1.4.
К 50 мл 96° этанола добавляют смесь 2-Щ,№дизамещенный аминоалкил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1,3-диона (1 экв.) и гидразингидрата (10 экв.). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неорганическое вещество извлекают фильтрацией и промывают этилацетатом. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. Выполняют очистку колоночной хроматографией ((DCM:MeOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Очищенный маслянистый продукт растворяют в EtOAc и добавляют эфир, насыщенный газообразным HCl. Продукт соответствующий гидрохлорид отфильтровывают.
Пример 1. Получение дигидрохлорида №-бензил-№-метилэтан-1,2-диамина (соединение 1.4d).
- 13 031123
Соединение 1.4d синтезируют согласно процедуре, используя 2-[2-(бензил(метил)амино)этил]-2,3дигидро-111-изоиндол-1,3-дион (3,06 ммоль, 0,9 г) и гидразингидрат (30,60 ммоль, 1,5 мл). Выход 55%. ЖХМС m/z 165,0 [M+H]+.
Пример 2. Получение дигидрохлорида №-бензил-№-метилбутан-1,4-диамина (соединение 1.4е).
Соединение 1.4е синтезируют согласно процедуре, используя 2-[4-(бензил(метил)амино)бутил]-2,3дигидро-Ш-изоиндол-1,3-дион (6,2 ммоль, 2,0 г) и гидразингидрат (62,0 ммоль, 3,1 мл). Выход 73%. ЖХМС m/z 193,0 [M+H]+.
Пример 3. Получение дигидрохлорида №-(2-фенилэтил)-№-метилэтан-1,2-диамина (соединение 1.4f).
Соединение 1.4f синтезируют согласно процедуре, используя 2-[2-(Ц-метил-Н-(2фенилэтил)амино)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион (3,06 ммоль, 0,94 г) и гидразингидрат (30,60 ммоль, 1,5 мл). Выход 67%. ЖХМС m/z 179,09 [M+H]+.
Стадия 6. Получение соединений 1.6.
К смеси N.N-дизамещенного амина (1 экв.) и бромхлоралкила (1 экв.) в 40 мл ДМФА добавляют карбонат калия (1 экв.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток. Затем неорганические вещества извлекают фильтрацией, удаляют растворитель при пониженном давлении, и получают маслянистый остаток. Выполняют очистку колоночной хроматографией ((DCM:MeOH (NH3), 9,8:0,2 (об./об.)).
Пример 1. Получение 3-хлорпропил-Л-бензилметиламина (1.6а).
Соединение 1.6а синтезируют согласно процедуре, используя N-метилбензиламин (33,0 ммоль, 4,0 мл) и 1-бром-3-хлорпропан (33,0 ммоль, 9,7 мл). Выход 95%. ЖХМС m/z 196,0, 198,0 [M+H]+.
Стадия 7. Получение соединений 1.7.
К 5 мл CH3CN добавляют смесь хлоралкил-^№дизамещенного амина (1 экв.) и 40% метиламин (20 экв.). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MeOH (NH3), 9:1 (об./об.)).
Пример 1. Получение №-бензил-№,Х2-диметилпропан-1,3-диамина (соединение 1.7а).
Соединение 1.7а синтезируют согласно процедуре, используя 3-хлорпропил-Л-бензилметиламин (10,1 ммоль, 2,0 г) и 40% метиламин (202,0 ммоль, 15,6 мл). Выход 88%. ЖХМС m/z 193,0 [M+H]+.
3. Получение промежуточных арильных производных (соединения 2.1-2.3): схема 2.
Получение Ы-(3-бромпропил)-4-хлорбензамида (соединение 2.1).
К раствору гидробромида 3-бромпропиламина (2,86 ммоль, 625 мг) в 10 мл дихлорметана при 0°C постепенно добавляют раствор 4-хлорбензоилхлорида (2,86 ммоль, 363 мкл) в 5 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем раствор разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают раствором HCl (2 М), насыщенным раствором NaHCO3 и раствором NaCl. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Сырой продукт реакции
2.1 очищают колоночной хроматографией (DCM:циклогексан, 5:5 (об./об.)). Выход 65%.
Получение 4-хлор-Л-(4-хлорфенил)бутирамида (соединение 2.2).
К раствору 4-хлоранилина (7,8 ммоль, 1,0 г) в 15 мл дихлорметана при 0°C постепенно добавляют раствор 4-хлорбутирилхлорида (7,8 ммоль, 878 мкл) в 5 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакцию гасят 25 мл воды, и продукт экстрагируют 3 х 25 мл DCM. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния и концентрируют и получают нужный продукт 2.2 достаточной чистоты для использования без очистки на следующей стадии. Выход 87%.
Получение соединений 2.3.
К раствору замещенного бензиламина (6,5 ммоль, 1 экв.) в смеси АсОЕ/И2О (20 мл/15 мл) добавляют карбонат калия (13,1 ммоль, 1,8 г, 2 экв.) и 3-хлорпропионилхлорид (7,8 ммоль, 753 мкл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой последовательно промывают раствором HCl (2 М) (20 мл) и водой (20 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт 2.3 промывают гептаном и используют на следующей стадии.
Пример 1. Получение Ы-(4-хлорбензил)-3-хлорпропанамида (соединение 2.3.а).
Соединение 2.3.а синтезируют согласно процедуре, используя 4-хлорбензиламин (6,5 ммоль, 0,92 г). Выход 60%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,35-7,30 (м, 2H, Haro); 7,25-7,20 (м, 2H, Haro); 5,94 (ушс, 1H, NH); 4,45 (д, J=6 Гц, 2H, CH2); 3,84 (т, J=6 Гц, 2H, CH2); 2,67 (т, J=6 Гц, 2H, CH2).
Пример 2. Получение Ы-(4-нитробензил)-3-хлорпропанамида (соединение 2.3.b).
Соединение 2.3.b синтезируют согласно процедуре, используя 4-нитробензиламин (6,5 ммоль, 1,00 г). Выход 69%. ЖХМС m/z 240,8 [M-H]-.
Пример 3. Получение Х-(4-цианобензил)-3-хлорпропанамида (соединение 2.3.с).
Соединение 2.3.с синтезируют согласно процедуре, используя 4-цианобензиламин (6,5 ммоль, 0,86 г). Выход 65%. ЖХМС m/z 220,9 [M-H]-.
- 14 031123
Пример 4. Получение П-(2,4-дихлорбензил)-3-хлорпропанамида (соединение 2.3.d).
Соединение 2.3.d синтезируют согласно процедуре, используя 2,4-дихлорбензиламин (6,5 ммоль, 1,14 г). Выход 79%. ЖХМС m/z 263,8, 265,8, 267,9 [M-H]-.
Пример 5. Получение Ы-(3-хлорбензил)-3-хлорпропанамида (соединение 2.3.е).
Соединение 2.3.е синтезируют согласно процедуре, используя 3-хлорбензиламин (6,5 ммоль, 0,92 г). Выход 73%. ЖХМС m/z 231,9, 233,9, 235,9 [M+H]+.
Пример 6. Получение Ы-(3-бромбензил)-3-хлорпропанамида (соединение 2.3.f).
Соединение 2.3.f синтезируют согласно процедуре, используя 3-бромбензиламин (6,5 ммоль, 1,21 г). Выход 67%. ЖХМС m/z 275,8, 277,8, 279,8 [M+H]+.
4. Общие процедуры Е.
Синтез соединений по изобретению: схема 3.
Общая процедура Е1.
Раствор N.N-дизамещенного алкилдиамина 1.4 (1 экв.) и триэтиоамина (3 экв.) в 10 мл дихлорметана охлаждают при 0°C. Постепенно добавляют раствор замещенного бензоилхлорида (1 экв.) в 5 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривают при пониженном давлении. Добавляют водный 3% раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор экстрагируют дихлорметаном. Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, и концентрируют и получают маслянистый продукт. Остаток очищают толстослойной (thick layer) хроматографией или колоночной хроматографией.
Общая процедура Е2.
Реакцию выполняют в атмосфере азота. К 10 мл дихлорметана добавляют бензойную кислоту (1 экв.), HOBt (1,2 экв.) и HBtu (1,2 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученной смеси добавляют раствор Ν,Ν-дизамещенного алкилдиамина 1.4 (1 экв.) и DIEA (15 экв.) в дихлорметане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют дихлорметан. Раствор промывают раствором NaHCO3 (5%) и затем насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают толстослойной хроматографией или колоночной хроматографией.
Общая процедура E3.
Раствор соединения 2.2 или 2.3 (1 экв.) в дизамещенном амине HNR'R2 (6 экв.) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют гексан в количестве 5 мл и белое твердое вещество, идентифицированное как гидрохлорид дизамещенного амина, отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и остаток очищают толстослойной хроматографией или колоночной хроматографией.
Общая процедура Е4.
Раствор замещенного бензоилхлорида (1 экв.) и Ν,Ν-дизамещенного алкилдиамина 1.4 (1 экв.) в МеОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляют борогидрид натрия (1,5 экв.) и перемешивают в течение 3 ч. Смесь гасят водой (5 мл) и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают толстослойной хроматографией или колоночной хроматографией.
Пример 1. Синтез №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-пропилбензамида (соединение 3.1.2).
Соединение 3.1.2 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,55 ммоль, 138 мг) и 4-пропилбензоилхлорида (0,55 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 61%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,90 (ушс, 1H, NH); 7,60 (д, J=8,2 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,29-7,20 (м, 5H, Haro); 7,13 (д, J=8,1 Гц, 2H, H3, Н5); 3,55 (т, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 3,50 (с, 2H, CH2); 2,60 (м, 4H, 2 CH2); 2,23 (с, 3H, CH3); 1,80 (п, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 1,62 (с, J=7,5 Гц, 2H, CH2); 0,95 (т, J=7,3 Гц, 2H, CH3). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 167,2 (CO); 146,1 (Caro); 138,4 (Caro); 132,2 (Caro); 129,3 (Caro); 128,5 (Caro); 128,4 (Caro);
127.2 (Caro); 126,9 (Caro); 63,3 (CH2); 57,1 (CH2); 42,1 (CH3); 40,2 (CH2); 37,9 (CH2); 25,5 (CH2); 24,3 (CH2);
14.2 (CH3). ЖХМС m/z 325,0 [M+H]+.
Пример 2. Синтез №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-бутилбензамида (соединение 3.1.3).
Соединение 3.1.3 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида N1бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,65 ммоль, 163 мг) и 4-бутилбензоилхлорида (0,65 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 30%. 'H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,97 (ушс, 1H, NH); 7,60 (д, J=8,2 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,29-7,23 (м, 5H, Haro); 7,13 (д, J=8,2 Гц, 2H, H3, Н5); 3,56 (м, 4H, 2CH2); 2,64 (м, 4H, 2CH2); 2,28 (с, 3H, CH3); 1,83 (п, J=6,1 Гц, 2H, CH2); 1,62 (м, 2H, CH2); 1,35 (м, 2H, CH2); 0,97 (т, J=7,1 Гц, 2H, CH3). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 167,7 (CO);
146,7 (Caro); 138,0 (Caro); 132,5 (Caro); 129,8 (2 Caro); 128,8 (4 Caro); 127,9 (Caro); 127,3 (2 Caro); 63,5 (CH2); 57,1 (CH2); 41,9 (CH3); 40,3 (CH2); 35,9 (CH2); 33,7 (CH2); 25,7 (CH2); 22,6 (CH2); 14,3 (CH3). ЖХМС m/z 339,0 [M+H]+.
- 15 031123
Пример 3. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-4-трет-бутилбензамида (соединение 3.1.4).
Соединение 3.1.4 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,60 ммоль, 150 мг) и 4-трет-бутилбензоилхлорида (0,60 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 27%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,03 (ушс, 1H, NH); 7,63 (д, J=8,5 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2H, Н3, Н5); 7,29-7,24 (м, 5H, Haro); 3,57 (м, 4H, 2CH2); 2,63 (т, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 2,28 (с, 3H, NCH3); 1,84 (п, J=5,9 Гц, 2H, CH2); 1,32 (с, 9H, 3CH3). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 167,1 (CO); 154,4 (Caro); 137,8 (Caro); 131,8 (Caro); 129,5 (2 Caro); 128,4 (2 Caro); 127,4 (Caro); 126,8 (2 Caro); 125,3 (2 Caro); 63,1 (CH2); 56,9 (CH2); 41,5 (CH3); 40,1 (CH2); 34,8 (С); 31,2 (CH3); 25,3 (CH2). ЖХМС m/z 339,0 [M+H]+.
Пример 4. Синтез №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-трифторметилбензамида (соединение 3.1.5).
Соединение 3.1.5 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,48 ммоль, 163 мг) и 4-трифторметилбензоилхлорида (0,48 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 57%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,50 (ушс, 1H, NH); 7,78 (д, J=8,2 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2H, Н3, Н5); 7,28-7,21 (м, 5H, Haro); 3,63-3,55 (м, 4H, 2 CH2); 2,68 (т, J=5,8 Гц, 2H, CH2); 2,30 (с, 3H, CH3); 1,85 (п, J=5,7 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 165,8 (CO); 138,0 (Caro); 129.5 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,7 (Caro); 127,4 (2 Caro); 125,5 (2 Caro); 125,4 (2 Caro); 62,9 (CH2); 57,1 (CH2); 41,3 (CH3); 40,5 (CH2); 24,8 (CH2). ЖХМС m/z 351,0, 352,0 [M+H]+.
Пример 5. Синтез №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-фторбензамида (соединение 3.1.6).
Соединение 3.1.6 синтезируют согласно процедуре Е2 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,67 ммоль, 170 мг) и 4-фтор бензойной кислоты (0,67 ммоль, 90 мг). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 58%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,20 (ушс, 1H, NH); 7,66 (м, 2H, Н2, Н6); 7,28-7,24 (м, 5H, Haro); 7,00 (т, J=9,1 Гц, 2H, H3, Н5); 3,60-3,52 (м, 4H, 2 CH2); 2,65 (т, J=6,1 Гц, 2H, CH2); 2,28 (с, 3H, CH3); 1,83 (п, J=6,0 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 166,1 (CO); 164,5 (Caro); 137,6 (Caro); 130,8 (Caro); 129,5 (2 Caro); 129,2 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,6 (Caro); 115,3 (2 Caro); 63,1 (CH2); 57.1 (CH2); 41,4 (CH3); 40,3 (CH2); 25,0 (CH2). ЖХМС m/z 301,1, 302,1 [M+H]+.
Пример 6. Синтез №[3-(бензилметиламино)пропил]-2-хлорбензамида (соединение 3.1.7).
Соединение 3.1.7 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,57 ммоль, 143 мг) и 2-хлорбензоилхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 46%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,52 (дд, J=7,0 Гц, J=1,9 Гц, 1H, Н6); 7,39-7,25 (м, 4H, NH, Н3, Н4, Н5); 7,177,09 (м, 5H, Haro); 3,54 (к, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 3,49 (с, 2H, CH2); 2,58 (т, J=6,3 Гц, 2H, CH2); 2,21 (с, 3H, NCH3); 1,83 (п, J=6,2 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 166,7 (CO); 137,9 (Caro); 136,0 (Caro); 130,8 (Caro); 130,7 (Caro); 130,1 (Caro); 129,5 (Caro); 128,9 (2 Caro); 128,3 (2 Caro); 127,2 (Caro); 126,9 (Caro); 62,6 (CH2); 56,0 (CH2); 41,8 (CH3); 39,7 (CH2); 25,3 (CH2). ЖХМС m/z 317,0, 319,0 [M+H]+.
Пример 7. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-3-хлорбензамида (соединение 3.1.8).
Соединение 3.1.8 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида N1бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,57 ммоль, 143 мг) и 3-хлорбензоилхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 8%. 'H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,22 (ушс, 1H, NH); 7,78 (дд, J=1,5 Гц, J=2,0 Гц, 1H, Н2); 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H, H6); 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H, H4); 7,52 (т, J=7,3 Гц, 1H, Н5); 7,32-7,22 (м, 5H, Haro); 3,58-3,51 (м, 4H, 2CH2); 2,63 (т, J=7,5 Гц, 2H, CH2); 2,30 (с, 3H, CH3); 1,84 (п, J=6,4 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ:
165,8 (CO); 136,5 (Caro); 134,6 (Caro); 131,2 (Caro); 129,7 (Caro); 129,4 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,7 (2 Caro);
127,5 (Caro); 125,0 (Caro); 63,1 (CH2); 56,7 (CH2); 41,6 (CH3); 40,4 (CH2); 24,8 (CH2). ЖХМС m/z 317,0, 319,0 [M+H]+.
Пример 8. Синтез Х-[3-(2-(Ы-метилбензил)амино)этил]-4-хлорбензамида (соединение 3.1.9).
Соединение 3.1.9 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилэтан-1,2-диамина 1.4d (0,57 ммоль, 135 мг) и 4-хлорбензоилхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 20%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2H, Н3, Н5); 7,23-7,33 (м, 5H, Haro); 6,78 (ушс, 1H, NH); 3,56 (с, 2H, CH2); 3,51 (к, J=5,2 Гц, 2H, CH2); 2,62 (т, J=5,9 Гц, 2H, CH2); 2,31 (с, 3H, NCH3). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 166,4 (CO); 138,6 (Caro); 137,5 (Caro); 133,1 (Caro); 129,4 (2 Caro);
129,1 (2 Caro); 128,9 (2 Caro); 128,7 (2 Caro); 127,4 (Caro); 62,3 (CH2); 54,9 (CH2); 42,1 (CH3); 37,1 (CH2). ЖХМС m/z 303,0, 305,0 [M+H]+.
Пример 9. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-4-хлорбензамида (соединение 3.1.10).
Соединение 3.1.10 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,57 ммоль, 143 мг) и 4-хлорбензоилхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 55%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,25 (ушс, 1H, NH); 7,60 (д, J=9 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,33-7,21 (м, 7H, Н3, Н5, Haro); 3,62-3,51 (м, 4H, 2CH2); 2,65 (т, J=5,4 Гц, 2H, CH2); 2,27 (с, 3H, NCH3); 1,83 (п, J=5,5 Гц, 2H, CH2).
- 16 031123 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 166,0 (CO); 137,8 (Caro); 137,3 (Caro); 133,1 (Caro); 129,4 (2 Caro); 128,6 (2 Caro);
128,5 (2 Caro); 128,4 (2 Caro); 127,5 (Caro); 63,2 (CH2); 57,2 (CH2); 41,5 (CH3); 40,5 (CH2); 25,0 (CH2). ЖХМС m/z 316,9, 318,9 [M+H]+.
Пример 10. Синтез Ы-[4-(бензилметиламино)бутил]-4-хлорбензамида (соединение 3.1.11).
Соединение 3.1.11 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилбутан-1,3-диамина 1.4е (0,57 ммоль, 151 мг) и 4-хлорбензоилхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 25%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,60 (д, J=9,2 Гц, 2H, Н2, H6); 7,41 (ушс, 1H, NH); 7,33-7,26 (м, 7H, Н3, Н5, Haro); 3,53 (с, 2H, CH2); 3,45 (к, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 2,45 (т, J=6,4 Гц, 2H, CH2); 2,17 (с, 3H, NCH3); 1,731,62 (м, 4H, 2CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 166,6 (CO); 137,7 (Caro); 137,3 (Caro); 133,3 (Caro); 129,3 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 128,4 (2 Caro); 127,4 (Caro); 61,8 (CH2); 56,7 (CH2); 42,1 (CH3); 39,9 (CH2);
27,1 (CH2); 24,8 (CH2). ЖХМС m/z 331,0, 333,0 [M+H]+.
Пример 11. Синтез Ы-[3-(Н-метил-2-фенилэтил)амино)пропил]-4-хлорбензамида (соединение 3.1.12).
Соединение 3.1.12 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-(2-фенилэтил)пропан-1,2-диамина 1.4b (0,57 ммоль, 151 мг) и 4-хлорбензоилхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 69%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,25 (ушс, 1H, NH); 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H, Н3, Н5); 7,26-7,12 (м, 5H, Haro); 3,53 (к, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 2,82 (м, 2H, CH2); 2,75 (м, 2H, CH2); 2,66 (т, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 2,35 (с, 3H, NCH3); 1,80 (п, J=5,9 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 165,9 (CO); 139,5 (Caro); 137,2 (Caro); 133,1 (Caro); 128,6 (4 Caro); 128,5 (2 Caro); 128,3 (2 Caro); 126,3 (Caro); 59,6 (CH); 57,1 (CH2); 41,7 (CH3); 40,4 (CH2); 33,3 (CH2); 24,3 (CH2). ЖХМС m/z 331,0, 333,0 [M+H]+.
Пример 12. Синтез Ы-[3-(изоиндолин-2-ил)метиламино)пропил]-4-хлорбензамида (соединение 3.1.15).
Соединение 3.1.15 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида 3-(изоиндолин-2-ил)пропан-1-амина 1.4с (0,57 ммоль, 140 мг) и 4-хлорбензоилхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 36%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 9,00 (ушс, 1H, NH); 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,31-7,21 (м, 4H, Haro); 7,03 (д, J=8,5 Гц, 2H, H3, Н5); 4,02 (с, 4H, 2CH2); 3,63 (к, J=5,0 Гц, 2H, CH2); 3,05 (т, J=5,8 Гц, 2H, CH2); 1,89 (п, J=5,8 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 165,6 (CO); 139,2 (2 Caro); 137,1 (Caro); 132,6 (Caro); 128,4 (2 Caro); 128,2 (2 Caro); 127,2 (2 Caro); 122,4 (2 Caro); 58,6 (2 CH2); 55,3 (CH2); 40,8 (CH2); 25,9 (CH2). ЖХМС m/z 315,0, 317,0 [M+H]+.
Пример 13. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-2-бромбензамида (соединение 3.1.20).
Соединение 3.1.20 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,45 ммоль, 113 мг) и 2-бромбензоилхлорида (0,45 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 52%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,56 (дд, J=7,8 Гц, J=1,3 Гц, 1H, H6); 7,47 (ушс, 1H, NH); 7,37 (дд, J=7,4 Гц, J=2,0 Гц, 1H, H3); 7,31 (тд, J=7,3 Гц, J=1,2 Гц, 1H, Haro); 7,24 (тд, J=7,4 Гц, J=1,9 Гц, 1H, Haro); 7,16-7,07 (м, 5H, Haro); 3,52 (к, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 3,48 (с, 2H, CH2); 2,57 (т, J=6,1 Гц, 2H, CH2); 2,19 (с, 3H, NCH3); 1,80 (п, J=6,2 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 167,8 (CO); 138,6 (Caro); 138,0 (Caro); 133,2 (Caro); 130,8 (Caro); 129,0 (2 Caro); 128,9 (2 Caro); 128,3 (Caro); 127,4 (Caro); 127,1 (Caro); 119,5 (Caro); 62,6 (CH2); 56,1 (CH2);
41,8 (CH3); 39,6 (CH2); 25,3 (CH2). ЖХМС m/z 361,0, 363,0 [M+H]+.
Пример 14. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-3-бромбензамида (соединение 3.1.21).
Соединение 3.1.21 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,45 ммоль, 113 мг) и 3-бромбензоилхлорида (0,45 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 53%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,27 (ушс, 1H, NH); 7,82 (т, J=1,8 Гц, 2H, Н2); 7,55 (м, 1H, Н5); 7,28-7,17 (м, 7H, Н4, Н6, Haro); 3,55 (м, 4H, 2CH2); 2,62 (т, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 2,30 (с, 3H, NCH3); 1,83 (п, J=5.9 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 165,7 (CO); 137,6 (Caro); 136,7 (Caro); 134,0 (Caro); 130,3 (Caro); 129,9 (Caro); 129,4 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,6 (Caro); 125,4 (Caro); 122,6 (Caro); 63,1 (CH2); 56,8 (CH2); 41,8 (CH3);
40,4 (CH2); 24,9 (CH2). ЖХМС m/z 361,0, 363,0 [M+H]+.
Пример 15. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-4-бромбензамида (соединение 3.1.22).
Соединение 3.1.22 синтезируют согласно процедуре Е2 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,65 ммоль, 164 мг) и 4-фторбензойной кислоты (0,65 ммоль, 130 мг). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 67%. Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,29 (ушс, 1H, NH); 7,54 (д, J=9,1 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,46 (д, J=9,2 Гц, 2H, Н3, Н5); 7,33-7,20 (м, 5H, Haro); 3,65-3,47 (м, 4H, 2 CH2); 2,66 (т, J=5,9 Гц, 2H, CH2); 2,29 (с, 3H, CH3); 1,84 (п, J=5,8 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 166,2 (CO); 137,5 (Caro); 133,5 (Caro); 131,6 (2 Caro); 129,5 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,7 (Caro); 125,7 (Caro); 63,0 (CH2); 57,0 (CH2); 41,4 (CH3); 40,3 (CH2); 24,9 (CH2). ЖХМС m/z 360,9, 362,9 [M+H]+.
- 17 031123
Пример 16. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-2,3-дихлорбензамида (соединение 3.1.23).
Соединение 3.1.23 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,48 ммоль, 120 мг) и 2,3-дихлорбензоилхлорида (0,48 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 66%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,58 (ушс, 1H, NH); 7,51 (дд, J=7,9 Гц, J=1,6 Гц, 1H, Н6); 7,32 (дд, J=7,7 Гц, J=1,6 Гц, 1H, Н4); 7,25 (м, 1H, Н5); 7,17-7,07 (м, 5H, Haro); 3,55 (к, J=6,7 Гц, 2H, CH2); 3,48 (с, 2H, CH2); 2,58 (т, J=5,9 Гц, 2H, CH2); 2,21 (с, 3H, NCH3); 1,82 (п, J=6,0 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 166,2 (CO); 138,6 (Caro); 137,8 (Caro); 133,7 (Caro); 131,3 (Caro); 128,9 (Caro); 128,3 (2 Caro); 127,6 (2 Caro); 127,5 (Caro); 127,3 (Caro); 127,0 (Caro); 62,7 (CH2); 56,0 (CH2); 41,8 (CH3); 39,7 (CH2); 25,1 (CH2). ЖХМС m/z 351,0, 353,0 [M+H]+.
Пример 17. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-2,4-дихлорбензамида (соединение 3.1.24).
Соединение 3.1.24 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,48 ммоль, 120 мг) и 2,4-дихлорбензоилхлорида (0,48 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 41%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,70 (ушс, 1H, NH); 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H, Н6); 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H, Н3); 7,26 (дд, J=8,3 Гц, J=2,0 Гц 1H, Н5); 7,19-7,07 (м, 5H, Haro); 3,53 (к, J=5,6 Гц, 2H, CH2); 3,47 (с, 2H, CH2); 2,56 (т, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 2,20 (с, 3H, NCH3); 1,81 (п, J=6,0 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 165,7 (CO); 137,9 (Caro); 136,1 (Caro); 134,5 (Caro); 131,6 (Caro); 130,5 (Caro); 129,9 (Caro); 128,9 (2 Caro); 128,3 (2 Caro); 127,3 (Caro); 127,2 (Caro); 62,6 (CH2); 56,2 (CH2); 41,8 (CH3); 39,9 (CH2); 25,1 (CH2). ЖХМС m/z 351,0, 353,0 [M+H]+.
Пример 18. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-3,4-дихлорбензамида (соединение 3.1.25).
Соединение 3.1.25 синтезируют согласно процедуре Е2 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,78 ммоль, 197 мг) и 3,4-дихлорбензойной кислоты (0,78 ммоль, 150 мг). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 31%. Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,44 (ушс, 1H, NH); 7.82 (д, J= 2.0 Гц, 1H, Н2); 7.47 (дд, J=8.2 Гц, J= 2,0 Гц, 1H, Н6); 7,38 (д, J= 8,3 Гц, 1H, Н5); 7,31-7,22 (м, 5H, Haro); 3,60 (с, 2H, CH2); 3,56 (к, J=6,1 Гц, 2H, CH2); 2,68 (т, J=6,1 Гц, 2H, CH2); 2,33 (с, 3H, CH3); 1,86 (п, J=6,2 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 164,9 (CO); 135,4 (Caro); 134,5 (Caro); 132,9 (Caro); 130,4 (2 Caro); 129,5 (2 Caro); 129,3 (Caro); 128,6 (2 Caro); 127,8 (Caro); 126,1 (Caro); 62,8 (CH2); 56,7 (CH2); 41,4 (CH3); 40,3 (CH2); 24,7 (CH2). ЖХМС m/z 350,9, 352,9 [M+H]+.
Пример 19. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-3,5-дихлорбензамида (соединение 3.1.26).
Соединение 3.1.26 синтезируют согласно процедуре Е2 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,78 ммоль, 197 мг) и 3,5-дихлорбензойной кислоты (0,78 ммоль, 150 мг). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 34%. Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,42 (ушс, 1H, NH); 7,55 (м, 2H, Н2, Н6); 7,44 (м, 1H, Н4); 7,28-7,20 (м, 5H, Haro); 3,57-3,51 (м, 4H, 2 CH2); 2,63 (т, J=6,1 Гц, 2H, CH2); 2,32 (с, 3H, CH3); 1,82 (п, J=6,0 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 164,6 (CO); 137,7 (Caro); 137,5 (Caro); 135,3 (Caro); 130,9 (2 Caro); 129,3 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,6 (Caro); 125,7 (2 Caro); 63,0 (CH2); 56,7 (CH2); 41,8 (CH3); 40,7 (CH2); 24,8 (CH2). ЖХМС m/z 351,0, 353,0 [M+H]+.
Пример 20. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-4-бром-2-фторбензамида (соединение 3.1.27).
Соединение 3.1.27 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,42 ммоль, 105 мг) и 4-бром-2-фторбензоилхлорида (0,42 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 22%. Ή ЯМР (300 МГц, MEOD) δ: 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H, Н6); 7,50 (м, 1H, Haro); 7,44 (м, 1H, Haro); 7,22-7,34 (м, 5H, Haro); 3,59 (с, 2H, CH2); 3,43 (т, J=6,7 Гц, 2H, CH2); 2,56 (т, J=7,1 Гц, 2H, CH2); 2,28 (с, 3H, CH3); 1,85 (п, J=7,0 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 162,5 (CO); 132,9 (Caro); 129,5 (Caro); 128,7 (Caro); 128,4 (2 Caro); 128,1 (2 Caro); 125,1 (Caro); 119,8 (Caro); 119,4 (Caro); 62,4 (CH2); 55,3 (CH2);
41,4 (CH3); 29,7 (CH2); 25,4 (CH2). ЖХМС m/z 379,0, 381,0 [M+H]+.
Пример 21. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-3-метоксибензамида (соединение 3.1.28).
Соединение 3.1.28 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,59 ммоль, 148 мг) и 3-метоксибензоилхлорида (0,59 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 35%. Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,10 (ушс, 1H, NH); 7,35 (м, 1H, Н2); 7,28-7,14 (м, 7H, Н5, Н6, Haro); 7,11 (м, 1H, Н4); 3,78 (с, 3H, OCH3); 3,55 (м, 4H, 2CH2); 2,63 (т, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 2,28 (с, 3H, NCH3); 1,83 (п, J=6,4 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 165,3 (CO); 159,7 (Caro); 137,6 (Caro);
136,2 (Caro); 129,4 (3 Caro); 128,4 (2 Caro); 127,4 (Caro); 118,8 (Caro); 117,6 (Caro); 112,1 (Caro); 63,0 (CH2); 56,8 (CH2); 55,3 (OCH3); 41,5 (NCH3); 40,2 (CH2); 25,2 (CH2). ЖХМС m/z 313.0 [M+H]+.
Пример 22. Синтез Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-4-метоксибензамида (соединение 3.1.29).
Соединение 3.1.29 синтезируют согласно процедуре Е2 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,98 ммоль, 247 мг) и 4-метоксибензойной кислоты (0,98 ммоль, 150 мг). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1
- 18 031123 (об./об.)). Выход 73%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,97 (ушс, 1H, NH); 7,67 (м, 2H, Н2, Н6); 7,32-7,24 (м, 5H, Haro); 6,84 (м, 2H, Н3, Н5); 3,84 (с, 3H, OCH3); 3,60-3,52 (м, 4H, 2 CH2); 2,65 (т, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 2,29 (с, 3H, CH3); 1,85 (п, J=6,1 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 166,9 (CO); 162,0 (Caro); 137,2 (Caro);
129,6 (2 Caro); 128,8 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,7 (Caro); 125,0 (Caro); 113,6 (2 Caro); 62,9 (CH2); 56,7 (CH2);
55.4 (OCH3); 41,4 (CH3); 39,9 (CH2); 25,3 (CH2). ЖХМС m/z 313.1 [M+H]+.
Пример 23. Синтез №[3-(бензилметиламино)пропил]-3-диметиламинобензамида (соединение 3.1.30).
Соединение 3.1.30 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,55 ммоль, 138 мг) и 3-диметиламинобензоилхлорида (0,55 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 11%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,90 (ушс, 1H, NH); 7,28-7,24 (м, 5H, Haro); 7,22-7,19 (м, 2H, Н2, Н5); 6,92 (д, J=7,5 Гц, 1H, Н6); 6,82 (дд, J=8,1 Гц, J=2.2 Гц, 1H, Н4); 3,62-3,51 (м, 4H, 2 CH2); 2,95 (с, 6H, 2 CH3); 2,64 (т, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 2,31 (с, 3H, CH3); 1,85 (п, J=5,8 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 162,4 (CO); 138,5 (Caro); 133,1 (2 Caro); 129,0 (2 Caro); 128,2 (2 Caro); 128,0 (2 Caro); 127,1 (Caro); 119,7 (Caro); 119,4 (Caro); 63,0 (CH2); 55,9 (CH2); 50,9 (CH2); 41,9 (3 CH3); 39,9 (CH2); 25,6 (CH2). ЖХМС m/z 326,0 [M+H]+.
Пример 24. Синтез №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-цианобензамида (соединение 3.1.31).
Соединение 3.1.31 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,60 ммоль, 150 мг) и 4-цианобензоилхлорида (0,60 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCMMEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 7%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,61 (ушс, 1H, NH); 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H, Н3, Н5); 7,30-7,20 (м, 5H, Haro); 3,62 (к, J=6,4 Гц, 2H, CH2); 3,55 (с, 2H, CH2); 2,69 (т, J=5,8 Гц, 2H, CH2); 2,27 (с, 3H, CH3); 1,84 (п, J=6,0 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 165,3 (CO); 138,4 (Caro); 136,8 (Caro);
132.2 (2 Caro); 129,6 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 127,7 (2 Caro); 118,2 (Caro); 114,6 (Caro); 63,3 (CH2); 57,6 (CH2);
41.5 (CH3); 40,9 (CH2); 25,1 (CH2). ЖХМС m/z 308,0 [M+H]+.
Пример 25. Синтез №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-нитробензамида (соединение 3.1.32).
Соединение 3.1.32 синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,53 ммоль, 133 мг) и 4-нитробензоилхлорида (0,53 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9:1 (об./об.)). Выход 50%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,68 (ушс, 1H, NH); 8,17 (д, J=8,8 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,79 (д, J=8,8 Гц, 2H, Н3, Н5); 7,32-7,22 (м, 5H, Haro); 3,65-3,56 (м, 4H, 2CH2); 2,72 (т, J=5,6 Гц, 2H, CH2); 2,32 (с, 3H, NCH3); 1,88 (п, J=5,7 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 166,7 (CO); 149,3 (Caro); 140,1 (Caro); 137,1 (Caro); 129,6 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 128,1 (2 Caro); 127,8 (Caro); 123,6 (2 Caro); 63,5 (CH2); 57,6 (CH2); 41,7 (CH3); 41,1 (CH2); 25,0 (CH2). ЖХМС m/z 328,0 [M+H]+.
Пример 26. Синтез №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-хлорбензолсульфонамида (соединение 3.2а).
Соединение 3.2а синтезируют согласно процедуре Е1 с использованием дигидрохлорида №-бензил№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,47 ммоль, 118 мг) и хлорида 4-хлорбензосульфонамида (0,47 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку колоночной хроматографией (петролейный эфир:DCM:МЕОН (NH3), δ:4:1 (об./об.)). Выход 60%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,76 (д, J=9,1 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,47(д, J=9,2 Гц, 2H, Н3, Н5); 7,36-7,22 (м, 5H, Haro); 3,46 (с, 2H, CH2); 3,05 (т, J=7,2 Гц, 2H, CH2); 2,45 (т, J=7,1 Гц, 2H, CH2); 2,18 (с, 3H, CH3); 1,67 (п, J=7,0 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 138,8 (Caro); 138,7 (Caro); 137,9 (Caro);
129.3 (2 Caro); 129,0 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,4 (Caro); 62,8 (CH2); 56,8 (CH2); 44,0 (CH3);
41.9 (CH); 24,7 (CH2). ЖХМС m/z 353,0, 355,0 [M+H]+.
Пример 27. Синтез 4-(бензилметиламино)-И-(4-хлорфенил)бутанамида (соединение 3.3а).
Соединение 3.3а синтезируют согласно процедуре E3 с использованием 4-хлор-И-(4хлорфенил)бутирамида 2.2 (1,29 ммоль, 300 мг) и N-бензилметиламина (7,75 ммоль, 1 мл). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (циклогексан:этилацетат:МЕОН (NH3), 4,5:4,5:1 (об./об.)). Выход 70%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3), 9,63 (ушс, 1H, NH); 7,45 (д, J=9,1 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,34-7,27 (м, 5H, Haro); 7,21 (д, J=9,0 Гц, 2H, Н3, Н5); 3,69 (с, 2H, CH2); 2,62 (т, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 2,51 (т, J=7,0 Гц, 2H, CH2); 2,35 (с, 3H, CH3); 1,96 (п, J=6,1 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 171,4 (CO); 137,2 (Caro);
135.9 (Caro); 129,7 (2 Caro); 128,8 (2 Caro); 128,7 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 128,0 (Caro); 120,8 (Caro); 62,2 (CH2);
56.5 (CH2); 41,4 (CH3); 36,2 (CH2); 22,2 (CH2). ЖХМС m/z 317,2, 319,2 [M+H]+.
Пример 28. Синтез №(4-хлорфенил)-3-(бензилметиламино)пропанамида (соединение 3.4а).
Соединение 3.4а синтезируют согласно процедуре E3 с использованием №(4-хлорбензил)-3хлорпропанамида 2.3а (0,21 ммоль, 50 мг) и N-бензилметиламина (1,29 ммоль, 166 мкл). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (циклогексан:этилацетат:МЕОН (NH3), 4,5:4,5:1 (об./об.)). Выход 67%. '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,65 (ушс, 1H, NH); 7,34-7,19 (м, 7H, Н2, Н6, Haro); 7,09 (д, J=9,3 Гц, 2H, Н3, Н5); 4,38 (д, J=6,1 Гц, 2H, CH2); 3,57 (с, 2H, CH2); 2,79 (т, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 2,56 (т, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 2,25 (с, 3H, CH3). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 171,9 (CO); 137,2 (Caro); 133,1 (Caro); 129,3 (2 Caro); 129,2 (3 Caro); 128,8 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 127,9 (Caro); 62,0 (CH2); 53,0 (CH2); 42,6 (CH2); 40,7 (CH3); 32,4 (CH2). ЖХМС m/z 316,9, 318,9 [M+H]+.
- 19 031123
Пример 29. Синтез Ы-(4-хлорбензил)-3-(бензилметиламино)пропанамина (соединение 3.5а).
Соединение 3.5а синтезируют согласно процедуре Е4 с использованием N-коммерчески доступного 4-хлорбензальдегида (0,55 ммоль, 77 мг) и дигидрохлорида №-бензил-№-метилпропан-1,3-диамина 1.4а (0,55 ммоль, 100 мг). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9,1:1 (об./об.)). Выход 35%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,80 (ушс, 1H, NH); 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H, Н2, Н6); 7,33 (д, J=8,5 Гц, 2H, Н3, Н5); 7,30-7,26 (м, 3H, Haro); 7,13 (м, 2H, Haro); 4,00 (с, 2H, CH2); 3,53 (с, 2H, CH2); 2,94 (т, J=6,5 Гц, 2H, CH2); 2,60 (т, J=6,3 Гц, 2H, CH2); 2,27 (с, 3H, CH3); 2,02 (п, J=6,2 Гц, 2H, CH2). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 136,5 (Caro); 135,3 (Caro); 131,2 (2 Caro); 130,3 (Caro); 129,4 (2 Caro); 129,3 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 127,8 (Caro); 62,2 (CH2); 55,4 (CH2); 50,9 (CH2); 47,3 (CH2); 41,5 (CH3); 22,6 (CH2). ЖХМС m/z 303,0, 305,0 [M+H]+.
Пример 30. Синтез №(2-(бензил(метил)амино)этил)-3-хлорбензамида (соединение 3.1.33).
Соединение 3.1.33 синтезируют согласно процедуре E3 с использованием №(2-аминоэтил)бензамида (0,91 ммоль, 150 мг) и 3-хлорбензоилхлорида (0,91 ммоль, 117 мкл). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9,1:1 (об./об.)). Выход 35%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 2,26 (с, 3H), 2,56 (т, 2H, J=7,1 Гц), 3,56 (к, 2H, J=5,0 Гц, J=7,5 Гц), 3,60 (с, 2Н), 6,85 (с, 1H), 7,31 (м, 5 Н), 7,35 (т, 1H, J=7,5 Гц, J=7,5 Гц), 7,74 (м, 1H), 7,56 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,93 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 44,1, 57,6, 57,9, 64,9, 127,1, 127,8, 128,6, 128,2, 129,7, 130,0, 132,2, 134,4, 135,6, 138,6, 167,3 ЖХМС m/z 302,1; 303,1 [M+H]+.
Пример 31. Синтез №(2-(бензил(метил)амино)этил)-2,4-дихлорбензамида (соединение 3.1.34).
Соединение 3.1.34 синтезируют согласно процедуре E3 с использованием №(2-аминоэтил)бензамида (0,91 ммоль, 150 мг) и 2,4-дихлорбензоилхлорида (0,91 ммоль, 107 мкл). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9,1:1 (об./об.)). Выход 35%. !H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 2,26 (с, 3H), 2,56 (т, 2H, J=7,1 Гц), 3,56 (к, 2H, J=5,0 Гц, J=7,5 Гц), 3,60 (с, 2Н), 6,85 (с, 1H), 7,31 (м, 5 Н), 7,35 (т, 1H, J=7,5 Гц, J=7,5 Гц), 7,74 (м, 1H), 7,56 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,93 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 44,1, 57,6, 57,9, 64,9, 127,1, 127,8, 128,6, 128,2, 129,7, 130,0, 132,2, 134,4, 135,6, 138,6, 167,3. ЖХМС m/z 302,1; 303,1 [M+H]+.
Пример 32. Синтез №(2-(бензил(метил)амино)этил)-4-цианобензамида (соединение 3.1.36).
Соединение 3.1.36 синтезируют согласно процедуре E3 с использованием №(2-аминоэтил)бензамида (0,91 ммоль, 150 мг) и 4-цианобензоилхлорида (0,91 ммоль, 150 мг). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9,1:1 (об./об.)). Выход 33%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 2,34 (с, 3H), 2,65 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,55 (к, 2H, J=5,1 Гц, J=6,3 Гц ), 3,59 (с, 2Н), 6,96 (с, 1H), 7,35 (м, 5 Н), 7,52 (д, 2H, J=4,8 Гц), 8,29 (д, 2H, J=9 Hz). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 43,9, 57,5, 58,0, 64,7, 115,7, 118,0, 126,9, 128,0, 128,5, 131,7, 139,1, 167,9. ЖХМС m/z 294,1 [M+H]+.
Пример 33. Синтез №(2-(бензил(метил)амино)этил)-4-нитробензамида (соединение 3.1.37).
Соединение 3.1.37 синтезируют согласно процедуре E3 с использованием №(2-аминоэтил)бензамида (0,91 ммоль, 150 мг) и 4-нитробензоилхлорида (0,91 ммоль, 110 мг). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9,1:1 (об./об.)). Выход 52%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 2,34 (с, 3H), 2,65 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,55 (к, 2H, J=5,1 Гц, J=6,3 Гц ), 3,59 (с, 2Н), 6,96 (с, 1H), 7,35 (м, 5 Н), 7,52 (д, 2H, J=4,8 Гц), 8,29 (д, 2H, J=9 Hz). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 43,9, 57,5, 58,0, 64,7, 115,7, 118,0, 126,9, 128,0, 128,5, 131,7, 139,1, 167,9. ЖХМС m/z 294,1 [M+H]+.
Пример 34. Синтез №(4-нитробензил)-3-(бензилметиламино)пропанамида (соединение 3.4b).
Соединение 3.4b синтезируют согласно процедуре E3 с использованием №(4-нитробензил)-3хлорпропанамида 2.3b (0,41 ммоль, 100 мг) и N-бензилметиламина (4,1 ммоль, 531 мкл). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9,7:0,3 (об./об.)). Выход 37%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 9,00 (ушс, 1H, NH); 8,15 (д, J=8,7 Гц, 2H, Haro); 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H, Haro); 7,20 (м, 3H, Haro); 7,10 (м, 2H, Haro); 4,50 (д, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 3,50 (с, 2H, CH2); 2,70 (т, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 2,50 (т, J=6,2 Гц, 2H, CH2); 2,25 (с, 3H, CH3). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 172,6 (CO); 146,5 (Caro); 146,2 (Caro);
137.3 (Caro); 129,1 (Caro); 128,5 (Caro); 128,1 (Caro); 127,6 (Caro); 123,8 (Caro); 62,2 (CH2); 52,8 (CH2); 42,3 (CH3); 41,1 (CH2); 32,5 (CH2); 29,7 (CH2). ЖХМС m/z 328,9 [M+H]+.
Пример 35. Синтез №(4-цианобензил)-3-(бензилметиламино)пропанамида (соединение 3.4с).
Соединение 3.4с синтезируют согласно процедуре E3 с использованием №(4-цианобензил)-3хлорпропанамида 2.3с (0,44 ммоль, 100 мг) и N-бензилметиламина (4,4 ммоль, 579 мкл). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9,7:0,3 (об./об.)). Выход 80%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,90 (ушс, 1H, NH); 7,58 (д, J=6,3 Гц, 2H, Haro); 7,32 (д, J=8,1 Гц, 2H, Haro); 7,21 (м, 3H, Haro); 7,07 (м, 2H, Haro); 4,43 (д, J=5,9 Гц, 2H, CH2); 3,48 (с, 2H, CH2); 2,68 (т, J=5,6 Гц, 2H, CH2); 2,47 (т, J=5,5 Гц, 2H, CH2); 2,21 (с, 3H, CH3). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 172,7 (CO); 144,4 (Caro); 137,5 (Caro);
132.4 (Caro); 129,0 (Caro); 128,5 (Caro); 128,1 (Caro); 127,5 (Caro); 118,8 (Caro); 110,9 (Caro); 62,2 (CH2); 52,9 (CH2); 42,5 (CH3); 41,1 (CH2); 32,6 (CH2). ЖХМС m/z 308,0 [M+H]+.
Пример 36. Синтез №(2,4-дихлорбензил)-3-(бензилметиламино)пропанамида (соединение 3.4d).
Соединение 3.4d синтезируют согласно процедуре E3 с использованием №(2,4-дихлорбензил)-3хлорпропанамида 2.3d (0,37 ммоль, 100 мг) и N-бензилметиламина (3,7 ммоль, 483 мкл). Выполняют
- 20 031123 очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9,7:0,3 (об./об.)). Выход 80%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,90 (ушс, 1H, NH); 7,38 (д, J=1,9 Гц, 1H, Haro); 7,28 (д, J=8,3 Гц, 1H, H^); 7,27-7,15 (м, 4H, Haro); 7,10 (м, 2H, Haro); 4,45 (д, J=5,8 Гц, 2H, CH2); 3,50 (с, 2H, CH2); 2,70 (т, J=6,1 Гц, 2H, CH2); 2,45 (т, J=5,6 Гц, 2H, CH2); 2,18 (с, 3H, CH3). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 172,5 (CO); 137,5 (Caro); 134,8 (Caro); 134,3 (Caro); 133,7 (Caro); 131,1 (Caro); 129,2 (Caro); 129,0 (C=); 128,4 (Caro); 127,5 (Caro); 127,3 (Caro);
62,2 (CH2); 53,1 (CH2); 41,0 (CH3); 40,5 (CH2); 32,6 (CH2). ЖХМС m/z 350,97, 354,96, 352,93 [M+H]+.
Пример 37. Синтез №(3-хлорбензил)-3-(бензилметиламино)пропанамида (соединение 3.4е).
Соединение 3.4е синтезируют согласно процедуре E3 с использованием №(4-хлорбензил)-3хлорпропанамида 2.3е (0,43 ммоль, 100 мг) и N-бензилметиламина (4,3 ммоль, 555 мкл). Выполняют очистку толстослойной хроматографией (DCM:MEOH (NH3), 9,7:0,3 (об./об.)). Выход 68%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,80 (ушс, 1H, NH); 7,30-7,00 (м, 9H, H^); 4,40 (д, J=5,6 Гц, 2H, CH2); 3,50 (с, 2H, CH2); 2,70 (т, J=6,0 Гц, 2H, CH2); 2,48 (т, J=5,6 Гц, 2H, CH2); 2,20 (с, 3H, CH3). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 172,5 (CO); 140,8 (Caro); 137,5 (Caro); 134,4 (Caro); 129,9 (Caro); 129,0 (Caro); 128,5 (Caro); 127,8 (Caro); 127,5 (Caro); 127,4 (Caro); 125,9 (Caro); 62,2 (CH2); 53,1 (CH2); 42,5 (CH3); 40,1 (CH2); 32,6 (CH2). ЖХМС m/z 317,1, 319,1 [M+H]+.
Соединения превращают в их соли гидрохлориды путем растворения в МеОН и обработки 1 М HCl до pH 1 с последующей лиофилизацией.
Биологические примеры
1. Анализ на связывание с рецепторами.
Анализ на связывание выполняют согласно Ganapathy et al. (Ganapathy M.E.; Prasad P.D.; Huang W.; Seth P.; Leibach F.H.; Ganapathy V. Molecular and ligand-binding characterization of the sigma-receptor in the Jurkat human T lymphocyte cell line. J. Pharmacol. Exp. Ther, 1999, 289, 251-260). Анализ на связывание с π1 выполняют путем инкубации мембран клеток Юрката (10-20 мг белка на пробирку) с [3Н](+)пентазоцином (15 нМ) и с рядом концентраций испытываемых соединений при 37°C в течение 2 ч в 5 мМ буфере трис/HCl (pH 7,4). Анализ на связывание с σ2 выполняют путем инкубации мембран клеток Юрката (10-20 мг белка на пробирку) с [3H](+)-DTG (25 нМ) в присутствии (+)-пентазоцина (1 мкМ) для насыщения рецепторов π1 и с рядом концентраций испытываемых соединений при комнатной температуре в течение 1 ч в 5 мМ буфере трис/HCl (pH 7,4). Конечный объем для анализа составляет 0,5 мл. Связывание обрывают быстрой фильтрацией через фильтры Wathman GF/B, которые затем промывают 5x1 мл охлажденного на льду раствора NaCl и сушат перед измерением связанной радиоактивности с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. В обоих анализах неспецифическое связывание определяют в схожих условиях, но в присутствии 10 мкМ немеченного галоперидола. Константы ингибирования (K,) вычисляют из величин IC50 согласно методу Ченга и Прусоффа (Cheng Y.; Prusoff W.H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 1973, 22 (23), 3099-108):
Ki= 1 где IC50 - концентрация ингибирования на 50%;
L - концентрация радиолиганда,
Kd - константа аффинности радиолиганда.
Анализ на связывание π1 выполняют с [3Н](+)-пентазоцином (L = 15 нМ, Kd = 16 нМ) как радиолигандом, и анализ на связывание с σ2 выполняют с [3H](+)-DTG (L = 25 нМ, Kd = 80,84 нМ).
Результаты анализов на связывание сигма-1 и сигма-2 (т.е., средние величины K, для 2 или 3 независимых экспериментов с отклонением менее 10%) приводятся далее в табл. 2-4.
- 21 031123
Таблица 2
Соединение №* X Ill -NR1R2 Сигма 1 Ki (нМ) Сигма 2 Ki (нМ) Отнош. σ2/σι
3.1.2 4-н-Рг 3 ’Ч) 3,7 160 43
3.1.3 4-н-Ви 3 7,3 49 7
3.1.4 4-m/?em-Bu 3 1,6 Nd
3.1.5 4-CF3 3 -vq 1,4 98 70
3.1.6 4-F 3 ’Ч) 20 470 24
3.1.7 2-С1 3 47 > 1200 >26
3.1.8 3-С1 3 ’к) 10 340 34
3.1.9 4-С1 2 3,6 850 236
- 22 031123
Таблица 3
Соединение L Ill Сигма 1 Сигма 2 Отношение
№* К (нМ) К (нМ) 02 01
3.2а SO2NH 3 5,8 200 35
3.3а NHCO 3 6,5 170 26
3.4а CH2NHCO 2 1,7 410 241
3.5а CH2NH 3 2,9 Nd
* Соединения оценивают в виде их солей гидрохлоридов.
- 23 031123
Таблица 4
0
Соединение №* (Х)п Сигма 1 Ki (нМ) Сигма 2 Ki (нМ) Отношение σ2/σι
3.4Ь 4-NO2 2,3 6500 2826
3.4с 4-CN 5,6 1800 321
3.4d 2,4-С1 2,3 120 52
3.4е 3-С1 0,63 200 317
*Соединения оценивают в виде их солей гидрохлоридов.
Настоящее исследование показывает, что соединения по изобретению имеют хорошие сигмальные аффинности и являются селективными над сигма-2. В частности, соединения 3.1.9, 3.1.24, 3.4b и 3.5а имеют аффинности в наномолекулярной области (1,3- 1,6 нМ) и превосходные сигма 2/сигма 1 селективности между 236 и 2826.
2. Агонистическая активность лиганда рецептора сигма-1 3.1.10 в испытании с дефицитом обуче ния, вызванного дизоцилпином.
Активность соединения 3.1.10 оценивают по предупреждению дефицитов обучения, вызываемых дизоцилпином, измеряемому с использованием двух поведенческих испытаний. Настоящий эксперимент проводят, если в нем антиамнестическая активность может быть блокирована предварительной обработкой эталонным антагонистом рецепторов сигма-1 NE-100.
2.1. План исследования - протоколы и материалы 2.1.1.
Схема эксперимента.
Используют 60 мышей. Поведенческое испытание начинают через неделю после прибытия животных в виварий AMYLGEN.
Создают 5 групп обработки и используют, как указано далее._____
Группа обработки_____________________________
1. Среда 1 + среда 2
2. Дизоцилпин + среда 2
3. Дизоцилпин (0,15 мг/кг, i.p.) + соед. 3.1.10 (0,5 мг/кг)
4. Дизоцилпин (0,15 мг/кг, i.p.) + соед. 3.1.10 (0,5 мг/кг) +
NE-100 (3 мг/кг)________________________________________
5. Дизоцилпин (0,15 мг/кг, i.p.) + NE-100 (3 мг/кг)
Всего мышей
Среда 1 представляет собой физиологический раствор для дизоцилпина, ДМСО 2% в воде для соединения 3.1.10.
Животных используют в день 1 в испытании в Y-лабиринте и в дни 2 и 3 в испытании на пассивное избегание, с тренировкой в день 2 и удерживанием в день 3.
Испытываемые соединения соединение 3.1.10 и/или NE-100 вводят за 10 мин до введения дизоцил пина (0,15 мг/кг, i.p.) или среды.
Дизоцилпин или среду 1 вводят за 20 мин до сеанса испытаний в Y-лабиринте в день 1.
Дизоцилпин или среду 1 вводят за 20 мин до сеанса тренировок на пассивное избегание в день 2. Лекарственные средства не вводят перед сеансом удерживания в день 3.
Всю программу экспериментов выполняют в одной серии экспериментов.
Обработки являются рандомизированными.
2.1.2. Животные.
Самцов мышей Swiss в возрасте 6 недель и весящих 30-35 г от JANVIER (Saint Berthevin, Франция) размещают группами с доступом к корму и воде ad libitum, за исключением нахождения в эксперименте. Их содержат в виварии с регулируемой температурой и влажностью при световом цикле свет:темнота 12 ч:12 ч (свет с 7.00 утра). Поведенческие эксперименты выполняют между 09:00 утра и 05.00 после полудня в звукоизолированных экспериментальных камерах с регулируемой воздушной средой, в которых мыши пребывают по меньшей мере 30 мин. Мышей нумеруют, помечая по хвостам с использованием временных маркеров и умерщвляют сразу же после сеанса удерживания пассивного избегания.
- 24 031123
2.1.3. Испытываемые соединения.
Соединение 3.1.10 из описанного выше примера 10.
Дизоцилпин ((+)-MK-801 малеат, CAS #77086-22-7, партия 9А/124751) от Tocris Bioscience. Гидрохлорид NE-100 (f^AS #149409-57-4, партия 1B/124951) от Tocris Bioscience.
Все соединения инъецируют интраперитонеально (i.p.) в объеме 100 мкл на 20 г массы тела, что соответствует 5 мл/кг.
2.1.4. Рандомизация обработок.
Обработки, получаемые подопытными животными в сериях, уравновешаны.
2.1.5. Моральный аспект.
Ни одно животное не умирает после инъекции или во время испытания.
2.2. Поведенческие анализы.
2.2.1. Действия спонтанной альтернации.
Животных испытывают на действие спонтанной альтернации в Y-лабиринте индекс пространственной рабочей памяти. Y-Лабиринт изготовляют из серого поливинилхлорида. Каждое ответвление лабиринта имеет длину 40 см, высоту 13 см и ширину 3 см внизу, ширину 10 см вверху и сходимость под равным углом. Каждую мышь помещают в конец одного ответвления и позволяют свободно перемещаться по лабиринту во время 8-мин сеанса. Серии заходов в ответвление, включая возможные возвращения в то же ответвление, контролируют визуально. Альтернацию определяют как заходы во все три ответвления в последующих случаях. Следовательно, число максимальных альтернаций является общим числом заходов в ответвления за вычетом двух, и процент альтернации вычисляют как (фактические альтернации/максимальные альтернации) х 100. Параметры включают процент альтернации (индекс памяти) и общее число заходов в ответвления (показатель исследования).
Животных, показывающих экстремальное поведение (альтернация <20% или >90% или число заходов в ответвления <10), обычно исключают из вычислений. Соответственно, исключают 2 животных.
2.2.2. Пошаговое испытание на пассивное избегание.
Аппаратура представляет собой двухкамерный (15х20х15см высотой) ящик с иллюминированной камерой со стенками из белого поливинилхлорида и другой затемненной со стенками из черного поливинилхлорида и решетчатым полом. Гильотинная дверь отделяет каждую камеру. Лампа в 60 Вт, расположенная на 40 см выше аппаратуры, во время эксперимента освещает светлую камеру. Случайные удары по лапам (0,3 мА в течение 3 с) могут быть поданы через решетчатый пол с использованием шокового генератора скремблера (Lafayette Instrumrnts, Lafayette, США). Гильотинная дверь во время тренировочного сеанса сначала закрыта. Каждую мышь помещают в светлую камеру. Через 5 с дверь поднимают. Когда мышь входит в темную камеру и ставит свои лапы на решетчатый пол, дверь закрывают и производят удар по лапам в течение 3 с. Регистрируют пошаговую латентность (скрытый период, прошедший до захода в темную камеру) и число голосовых сигналов. Тест с удерживанием осуществляют через 24 ч. Каждую мышь снова помещают в светлую камеру. Через 5 с дверь открывают. Регистрируют пошаговую латентность до 300 с. Когда мышь заходит в темную камеру или истекают 300 с (которые протекали главным образом в ней), регистрируют латентность убегания (скрытый период до выхода из темной камеры) до 300 с.
2.2.3. Статистический анализ.
Все величины, за исключением латентностей пассивного избегания, выражают в виде среднее ± S.E.M. Статистический анализ выполняют с использованием двухфакторного ANOVA (величина F) с генотипом и обработкой пептидом как независимыми факторами и затем критерия множественного сравнения Дунна.
Латентности пассивного избегания не следуют гауссовому распределению, так как установлены верхние пороги по времени. Поэтому их анализируют с использованием непараметрического ANOVA Краскела-Уоллиса (величина Н), а затем критерия множественного сравнения Дунна.
Статистически значимым считают р < 0,05.
2.3. Результаты.
Результаты анализов спонтанной альтернации и на пассивное избегание представлены на фигурах 1а и 1b.
Соединение 3.1.10 существенно ослабляет вызываемый дизоклипином дефицит обучения при 0,5 мг/кг в испытании в Y-лабиринте и в испытании на пассивное избегание. Благоприятное действие соединения 3.1.10 в двух испытаниях предупреждено обработкой антагонистом сигма-1 NE-100 в количестве 3 мг/кг, лишением собственного действия.
Такие результаты показывают действие соединения 3.1.10 на рецептор сигма-1.
3. Анализ in vivo для оценки активности соединения 3.1.10 на модели MS у грызуна.
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ) является несомненной животной моделью рассеянного склероза (MS) - демиелинизирующего инвалидизирующего заболевания центральной нервной системы, характеризующегося несоответствующим действием реактивных Т- и В-клеток.
- 25 031123
Материалы и методы
Животные. Мышей SJL/J закупают у Janvier (Le Genest-St-Isle, Франция) и размножают под защитой общепринятых ограничений в Институте Пастера (Лилль, Франция). Все протоколы экспериментов и процедуры согласуются с указаниями Совета Европейских сообществ от 24 ноября 1986 г. (86/609/ЕЕС) и одобрены местным Комитетом по этике (СЕЕА 102009R). Предприняты усилия для минимизации числа используемых животных и их страдания. Животных, у которых развивался тяжелый парез задних конечностей (клиническая степень 3), изолируют и облегчают доступ к воде и корму.
Индукция и лечение ЕАЕ. Способ индукции ЕАЕ схож с опубликованными ранее методами (Lee-Chang et al, Immunol. Lett., 2011, Mar 30; 135(1-2): 108-17). В день 0 рандомизированных 9-недельных самок SJL/J инокулируют подкожно (s.c.) в шею эмульсией, содержащей 100 мкг пептида протеолипидного белка миелина (PLP)139-151, и равным объемом полного адъюванта Фрейнда (FCA), содержащего 4 мг/мл инактивированных нагреванием Mycobacterium tuberculosis H37RA (Difco Laboratories, Detroit, MI, USA). Дополнительно в дни 0 и 3 мыши получают интраперитонеально (i.p.) 0,3 мкг токсина Bordetella pertussis (BPT) (Sigma-Aldrich, Saint Louis, MI, USA). Контрольные животные получают только инъекцию физиологического раствора. В эксперименты также включают мышей SJL/J, которые получают только FCA и ВРТ.
Соединение 3.1.10 растворяют в физиологическом растворе. Контрольные животные получают одно введение физиологического раствора (среды).
Для подтверждения действии на σ1 за 20 мин до введения соединения 3.1.10 (i.p.) предварительно вводят BD1047 Щ'-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-Н,^№-триметилэтан-1,2-диамин; Costa B.R., Radesca L., Di Paolo L., Bowen W.D. J. Med. Chem. 1992, 35, 38-47) или физиологический раствор (i.p.)). Инъекции выполняют при начале ЕАЕ (т.е. степень = 2) и продолжают в течение последующих 14 дней. Затем следует клиническое течение в течение 35 дней. В эксперименте используют три различные группы ЕАЕсреда, ЕАЕ-соединение 3.1.0 (1 мг/кг) и EAE-DB1047 (10 мг/кг) по 7 животных на группу обработки.
Для превентивного лечения выполняют i.p. инъекцию одного соединения 3.1.10 в день 0 (D0). В эксперименте используют три различные группы ЕАЕ-среда, ЕАЕ-соединение 3.1.0 (0,5 мг/кг) и ЕАЕсоединение 3.1.0 (1 мг/кг) по 13-15 животных на группу обработки.
Для куративного лечения выполняют р.о. введение при начале ЕАЕ (т.е. степень= 2) и обработку продолжают в течение последующих 14 дней. Затем следует клиническое течение в течение 70 дней. В эксперименте используют три различные группы ЕАЕ-среда, ЕАЕ-соединение 3.1.0 (0,5 мг/кг) и ЕАЕсоединение 3.1.0 (1 мг/кг) по 7 животных на группу обработки.
В любых протоколах обработки мыши не показывают явное токсическое побочное действие.
Клиническая оценка. Массу тела и клинические признаки ЕАЕ контролируют ежедневно. Тяжесть клинических симптомов оценивают по шкале, основанной на стандартной системе неврологических оценок для ЕАЕ, следующим образом: степень 0 - отсутствие заболевания; степень 1 - умеренная гипотония хвоста и/или несколько неуклюжая походка; степень 2 - атония хвоста и/или неуклюжая походка; степень 3-тяжелый парез нижних конечностей; степень 4 - параплегия; степень 5 - тетраплегия. Оценку выполняют слепым методом.
Ферментный иммуносорбентный анализ (ELISA) сывороточного анти-PLP. Мышам дают глубокий наркоз i.p. инъекцией пентобарбитала. Получают образцы сыворотки из периферической крови, полученной кардиальной пункцией непосредственно перед перфузией. Активную иммунизацию подтверждают, измеряя анти-PLPlз9-151 антитела IgG (Ab) как описано ранее (El Behi et al., (2007), J. Neuroimmunol, 182: 80-8).
Результаты
Анализ для подтверждения действий на σ1 показывает, что соединения по изобретению активны через посредство рецептора σ1. Результаты приводятся на фиг. 2.
Анализ с использованием соединения 3.1.10 в превентивном лечении показывает, что соединения по изобретению применимы для отсрочки начала ЕАЕ у мышей. Результаты приводятся на фиг. 3.
Анализ с использованием соединения 3.1.10 в куративном лечении показывает, что соединения по изобретению применимы для облегчения симтомов ЕАЕ у мышей. Результаты приводятся на фиг. 4.
Так как ЕАЕ является несомненной животной моделью рассеянного склероза (MS) - демиелинизирующего инвалидизирующего заболевания центральной нервной системы, характеризующегося несоответствующим действием реактивных Т- и В-клеток, приведенные выше результаты показывают применимость соединений по изобретению, в частности соединения 3.1.10, при лечении и предупреждении рассеянного склероза (MS) в частности и заболеваний, связанных с рецептором σ1, вообще.
Хотя поясняются и описываются воплощения изобретения, не предполагается, что эти воплощения поясняют и описывают все возможные формы изобретения. Скорее слова, используемые в описании, являются словами описания, а не ограничения, и следует понимать, что могут быть осуществлены различные изменения без отхода от сущности и объема изобретения.
- 26 031123

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) х5 х2 (I), и его фармацевтически приемлемая соль, где X1 и X5 выбирают независимо из группы, включающей водород, галоген, Q-Q-алкил, C1-C4галогеналкил, циано, нитро, ди(C1-C4-алкил)амино, -NHCOOR' и -COOR', при этом R' представляет собой метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил или трет-бутил;
    X2, X3 и X4 выбирают независимо из группы, включающей водород, хлор, CrQ-алкил, C1-C4галогеналкил, Q-Q-алкокси, циано, нитро, ди(C1-C4-алкил)амино, -NHCOOR' и -COOR', при этом R' представляет собой метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил или трет-бутил; при условии, что по меньшей мере один из X1, X2, X3, X4, X5 не является водородом и что по меньшей мере один из X2, X3 и X4 не является Q-Q-алкокси;
    L представляет собой -C(O)NH-, -NHC(O)-, SO2NH-, NHSO2- или -NH-;
    n равен 0, 1 или 2;
    m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    R1 представляет собой Н или CrQ-алкил и
    R2 представляет собой 5- или 6-членный арил-C1-C2-алкил, 5- или 6-членный циклоалкил-Q-C^ алкил, при этом циклическая группа указанного арил-C1-C2-алкила или циклоалкил-C1-C2-алкила необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена; или
    R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членную гетероциклильную группу, которая конденсирована с 5- или 6-членной арильной группой и которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из C1-C3-алкила, и при этом полученная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена.
    2. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, при этом n равен 0 и L выбирают из -C(O)NH-, -NHC(O)-, SO2NH- или n равен 1 и L представляет собой -NH- или -NHC(O)-.
    3. Соединение по п.1 или 2 и его фармацевтически приемлемые соли, при этом R1 представляет собой метил.
    4. Соединение по любому из предшествующих пунктов и его фармацевтически приемлемые соли, при этом R2 представляет собой 5- или 6-членный арил-C1-C2-алкил.
    5. Соединение по любому из предшествующих пунктов и его фармацевтически приемлемые соли, при этом m равен 2, 3 или 4.
    6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, имеющее формулу (II)
    II и его фармацевтически приемлемые соли, при этом в указанной формуле X3, m, R1 и R2 имеют значения, указанные в любом из предшествующих пунктов, при условии, что X3 не является водородом.
    7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, имеющее формулу (III)
    - 27 031123 и его фармацевтически приемлемые соли, где X1, X2, X3, X4, X5, L, n и m имеют значения, указанные в любом из предшествующих пунктов; p равен 1 или 2;
    X6, X7, X8, X9, X10 выбирают независимо из Н и галогена.
    8. Соединение по п.1, имеющее формулу (IV)
    10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-пропилбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-бутилбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-трет-бутилбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-трифторметилбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-2-хлорбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-3 -хлорбензамид, №[3-(2-(№метилбензил)амино)этил]-4-хлорбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-хлорбензамид, N- [4-(бензилметиламино) бутил]-4-хлорбензамид, №[3-(№-метил-2-фенилэтиламино)пропил]-4-хлорбензамид, №[3-(изоиндолин-2-ил)метиламино)пропил]-4-хлорбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-2-бромбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил] -2,3-дихлорбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил] -2,4-дихлорбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил] -3,4-дихлорбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил] -3,5-дихлорбензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-3 -метоксибензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-метоксибензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-3 -диметиламинобензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-цианобензамид, №[3-(бензилметиламино)пропил]-4-нитробензамид, №(2-(бензил(метил)амино)этил)-3-хлорбензамид, №(2-(бензил(метил)амино)этил)-2,4-дихлорбензамид, №(2-(бензил(метил)амино)этил)-4-цианобензамид, №(2-(бензил(метил)амино)этил)-4-нитробензамид,
    - 28 031123
    Ы-[3-(бензилметиламино)пропил]-4-хлорбензолсульфонамид,
    4-(бензилметиламино)-Ы-(4-хлорфенил)бутанамид, Ы-(4-хлорбензил)-3-(бензилметиламино)пропанамид,
    Ы-(4-нитробензил)-3-(бензилметиламино)пропанамид, Ы-(4-цианобензил)-3-(бензилметиламино)пропанамид,
    Ы-(2,4-дихлорбензил)-3-(бензилметиламино)пропанамид,
    N-(3 -хлорбензил)-3 -(бензилметиламино)пропанамид и Ы-(4-хлорбензил)-3-(бензилметиламино)пропанамин.
    11. Применение соединения по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с рецептором сигма-1.
    12. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с рецептором сигма-1.
    13. Применение по п.12, при этом заболевание, связанное с рецептором сигма-1, представляет собой нейродегенеративное заболевание.
    14. Применение по п.13, при этом нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, включающей рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и боковой амиотрофический склероз.
    15. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в диагностике заболевания, связанного с рецептором сигма-1.
    16. Композиция для диагностики с визуализацией изображения, содержащая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или адъювант.
    17. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве модулятора активности рецепторов сигма-1.
    - 29 031123
    V — Дизоцилпин----- Соед. 3.1.10 V V V 0.5 0.5 NE-100 V V 3 V 3
    * р < 0,05, ** р < 0,01 против группы, обработанной (среда (V) + среда (V)) # р < 0,05 против группы, обработанной (дизоцилпин + V) оо р < 0,01 против группы, обработанной (дизоцилпин + соединение 3.1.10)
    Фиг. 1
    - 30 031123
EA201790020A 2014-06-16 2015-06-15 Соединения, фармацевтические композиции и их применение при лечении нейродегенеративных заболеваний EA031123B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14305919 2014-06-16
PCT/EP2015/063370 WO2015193255A1 (en) 2014-06-16 2015-06-15 Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790020A1 EA201790020A1 (ru) 2017-06-30
EA031123B1 true EA031123B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=50982878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790020A EA031123B1 (ru) 2014-06-16 2015-06-15 Соединения, фармацевтические композиции и их применение при лечении нейродегенеративных заболеваний

Country Status (29)

Country Link
US (3) US10179761B2 (ru)
EP (1) EP3154934B1 (ru)
JP (1) JP6704355B2 (ru)
KR (1) KR20170041662A (ru)
CN (1) CN106795100B (ru)
AU (1) AU2015276256B2 (ru)
BR (1) BR112016029571A2 (ru)
CA (1) CA2951438C (ru)
CL (1) CL2016003230A1 (ru)
CO (1) CO2017000211A2 (ru)
CR (1) CR20160581A (ru)
DO (1) DOP2016000325A (ru)
EA (1) EA031123B1 (ru)
EC (1) ECSP16094286A (ru)
ES (1) ES2880313T3 (ru)
GT (1) GT201600255A (ru)
IL (1) IL249440B (ru)
MA (1) MA39533B1 (ru)
MX (1) MX2016016769A (ru)
MY (1) MY183757A (ru)
PE (2) PE20170518A1 (ru)
PH (1) PH12016502480A1 (ru)
PL (1) PL3154934T3 (ru)
PT (1) PT3154934T (ru)
SG (1) SG11201610478YA (ru)
TN (1) TN2016000550A1 (ru)
UA (1) UA123041C2 (ru)
WO (1) WO2015193255A1 (ru)
ZA (1) ZA201608558B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI744300B (zh) * 2016-03-23 2021-11-01 里爾中央醫學中心 改良性熱處理的血小板顆粒裂解液在製備用於治療神經系統疾病的組合物的用途
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448776A (en) * 1981-02-12 1984-05-15 Karl Bucher Method of using certain substituted aliphatic secondary amines or their salts for easing breathing
US20130274233A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-17 President And Fellow Of Harvard College Modulators of hedgehog signaling pathway

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2241498A (en) * 1940-11-25 1941-05-13 Champ Items Inc Method of manufacturing oil shields for internal combustion engines
US2441498A (en) * 1943-07-15 1948-05-11 Astra Apotekarnes Kem Fab Alkyl glycinanilides
GB1307250A (en) 1970-06-16 1973-02-14 May & Baker Ltd Benzene derivatives
DE2438288A1 (de) * 1974-08-09 1976-02-19 Knoll Ag Neue antiarrhythmika
JPH02138162A (ja) * 1988-11-19 1990-05-28 Mitsubishi Kasei Corp Ｎ−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体
WO1992022279A2 (en) * 1991-06-06 1992-12-23 G.D. Searle & Co. N-[arylethyl]-n-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for cns disorders
JPH07188139A (ja) * 1993-12-24 1995-07-25 Kirin Brewery Co Ltd アミド化合物
FR2729146A1 (fr) * 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques
EP1615698B1 (en) * 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
BRPI0519040A2 (pt) 2004-12-15 2009-01-13 Bayer Schering Pharma Ag tiazolidinonas metassubstituÍdas, sua produÇço e uso como medicamentos
CA2709186A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Wyeth Llc 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors
CA2839956A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448776A (en) * 1981-02-12 1984-05-15 Karl Bucher Method of using certain substituted aliphatic secondary amines or their salts for easing breathing
US20130274233A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-17 President And Fellow Of Harvard College Modulators of hedgehog signaling pathway

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTY S. JOHN, BENJAMIN B. LIM, BERTOLD J. VILNER, BRIAN C. GEYER, WAYNE D. BOWEN: "Substituted Halogenated Arylsulfonamides:� A New Class of σ Receptor Binding Tumor Imaging Agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 41, no. 14, 1 July 1998 (1998-07-01), pages 2445 - 2450, XP055155624, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm9800447 *
COSTA ET AL.: "Synthesis, characterization and biological evaluation of a novel class of N-(arylethyl)-N-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamines", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 35, 1 January 1992 (1992-01-01), pages 38 - 47, XP002372048, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00079a004 *
IWANAMI S., ET AL.: "SYNTHESIS AND NEUROLEPTIC ACTIVITY OF BENZAMIDES. �CIS-N-(1-BENZYL-2-METHYLPYRROLIDIN-3-YL)-5-CHLORO-2-METHOXY-4- (METHYLAMINO)BENZAMIDE AND RELATED COMPOUNDS.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 24., no. 10., 1 October 1981 (1981-10-01), pages 1224 - 1230., XP000611487, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00142a019 *
L BADOLO, M HANOCQ, J DUBOIS: "Ability of bisbenzylputrescine and propanediamine analogs to modulate the intracellular polyamine pool of P388D1 cells", CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, NETHERLANDS, 1 December 1998 (1998-12-01), NETHERLANDS, pages 419 - 428, XP055155607, Retrieved from the Internet <URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9879934> DOI: 10.1023/A:1007503928993 *
PAWEL ZAJDEL, GILLES SUBRA, MACIEJ PAWŁOWSKI, JEAN MARTINEZ: "Solid-Phase Synthesis of Aryl-Alkylamine Derivatives Using Protected Aminoalcohol Building Blocks on SynPhaseTM Lanterns", QSAR & COMBINATORIAL SCIENCE, WILEY-VCH VERLAG, vol. 26, no. 2, 1 February 2007 (2007-02-01), pages 215 - 219, XP055155726, ISSN: 1611020X, DOI: 10.1002/qsar.200620036 *
STUART G. GALBRAITH, QIANG WANG, LI LI, ALEXANDER J. BLAKE, CLAIRE WILSON, SIMON R. COLLINSON, LEONARD&EMSP14: "Anion Selectivity in Zwitterionic Amide-Functionalised Metal Salt Extractants", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, �VERLAG CHEMIE| :, vol. 13, no. 21, 16 July 2007 (2007-07-16), pages 6091 - 6107, XP055155718, ISSN: 09476539, DOI: 10.1002/chem.200601874 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017521392A (ja) 2017-08-03
EA201790020A1 (ru) 2017-06-30
PL3154934T4 (pl) 2022-02-21
CL2016003230A1 (es) 2017-09-08
CN106795100B (zh) 2019-11-19
CO2017000211A2 (es) 2017-04-10
CN106795100A (zh) 2017-05-31
PL3154934T3 (pl) 2022-02-21
US20210040034A1 (en) 2021-02-11
ZA201608558B (en) 2018-05-30
ES2880313T3 (es) 2021-11-24
BR112016029571A2 (pt) 2017-08-22
MY183757A (en) 2021-03-11
EP3154934B1 (en) 2021-04-14
IL249440A0 (en) 2017-02-28
PH12016502480A1 (en) 2017-04-10
AU2015276256A1 (en) 2016-12-22
DOP2016000325A (es) 2017-03-15
PE20181053A1 (es) 2018-07-03
WO2015193255A1 (en) 2015-12-23
PE20170518A1 (es) 2017-04-30
SG11201610478YA (en) 2017-01-27
CA2951438C (en) 2022-11-29
GT201600255A (es) 2019-09-20
MA39533B1 (fr) 2018-11-30
CA2951438A1 (en) 2015-12-23
TN2016000550A1 (en) 2018-04-04
US20190092721A1 (en) 2019-03-28
JP6704355B2 (ja) 2020-06-03
US10179761B2 (en) 2019-01-15
ECSP16094286A (es) 2019-07-31
AU2015276256B2 (en) 2019-08-15
KR20170041662A (ko) 2017-04-17
IL249440B (en) 2018-07-31
US20170107174A1 (en) 2017-04-20
UA123041C2 (uk) 2021-02-10
EP3154934A1 (en) 2017-04-19
MX2016016769A (es) 2017-08-10
CR20160581A (es) 2017-04-04
PT3154934T (pt) 2021-07-19
US10844008B2 (en) 2020-11-24
MA39533A1 (fr) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10428051B2 (en) Substituted amide derivatives having multimodal activity against pain
AU2015271248B2 (en) Alkyl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain
JP2007508358A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
RU2718049C2 (ru) Замещенные триаозлы и способы, касающиеся их
CA2822453A1 (en) Novel morphinans useful as analgesics
JP2017516819A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキルおよびアリール誘導体
US20220185798A1 (en) Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
CA2949572A1 (en) Amide derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain
KR101802726B1 (ko) 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 프롤린 술폰아미드 유도체
US20210040034A1 (en) Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases
JPH06500099A (ja) Ｃｎｓ疾病の処置におけるヘテロ環状アミノ―アルコール化合物の使用
JP2019504016A (ja) アルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP6949057B2 (ja) 動物及びヒトの抗トリパノソーマならびに抗リーシュマニア薬
US11299476B2 (en) Dopamine D3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
AU2021262281A1 (en) 1,5-dihydro-2,4-benzodiazepine-3-one derivative and application thereof
WO2021098732A1 (zh) 一种1&#39;,2&#39;-二氢-3&#39;h-螺[环丁烷1,4&#39;-异喹啉]-3&#39;-酮衍生物及其应用
CA3181979A1 (en) Targeted aberrant alpha-synuclein species and induced ubiquitination and proteosomal clearance via co-recruitment of an e3-ligase system
US20140275060A1 (en) Compounds for the treatment of neurologic disorders
WO2013102929A1 (en) Novel compounds for treatment of diabetes, obesity or related disorders
EP0518216A2 (en) N-/Arylethyl/-N-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for CNS disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU