JPH02138162A - N−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体 - Google Patents
N−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体Info
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Landscapes
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗頻脈作用や血管拡張作用を有し、循環系の医
薬として有用である新規なN−フェニルアルキル置換−
β−アミノ酸アミド誘導体又はそれらの薬学的に許容さ
れる酸付加塩に関する。
薬として有用である新規なN−フェニルアルキル置換−
β−アミノ酸アミド誘導体又はそれらの薬学的に許容さ
れる酸付加塩に関する。
N−アルキル置換のベンゼン環と縮合した環状アミド化
合物が徐脈作用を示すことは公知である。〔特開昭j/
−//JgA&号公報、特開昭33−3/172号公報
、特開昭!r7−/り3弘z2号公報、特開昭t2−/
3♂ゲタ/号公報参照〕。
合物が徐脈作用を示すことは公知である。〔特開昭j/
−//JgA&号公報、特開昭33−3/172号公報
、特開昭!r7−/り3弘z2号公報、特開昭t2−/
3♂ゲタ/号公報参照〕。
また、本発明の化合物と類似の構造を有する(式中、R
は水素原子またはメチル基を表わす。)で示されるβ−
アミノプロピオン酸アミド誘導体が知られているが〔ソ
連特許公報屋s +!’ A 、 / A 3 :
Chimica Therapeupica。
は水素原子またはメチル基を表わす。)で示されるβ−
アミノプロピオン酸アミド誘導体が知られているが〔ソ
連特許公報屋s +!’ A 、 / A 3 :
Chimica Therapeupica。
第2巻、733頁、lり67年発行参照〕、同誘導体に
ついては一部麻酔作用を示すことのほか、他の生理活性
に関しては何の記載もない。
ついては一部麻酔作用を示すことのほか、他の生理活性
に関しては何の記載もない。
てφ
そこでさらに新規l循環系の医薬として有用な化合物を
見い出すべく、鋭意検討した結果、本発明に到達した。
見い出すべく、鋭意検討した結果、本発明に到達した。
すなわち、本発明の要旨は下記−形成(I):〔上記式
中、X及びYはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数/
−3のアルキル基、炭素数/〜jのアルコキシ基または
ハロゲン原子を表わし R1及びR2はそれぞれ独立し
て水素原子、炭素数/〜どのアルキル基、フェニル基、
次式のフェニルアルキル基−(CJ−1,、)n−+
@ (式中、nは/〜3の整数を表わす。)、テニ
ル基またイn はテトラヒドロフルフリル基を表わす。ノし、F<’と
[(2が同時に水素原子を表わすことはない。
中、X及びYはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数/
−3のアルキル基、炭素数/〜jのアルコキシ基または
ハロゲン原子を表わし R1及びR2はそれぞれ独立し
て水素原子、炭素数/〜どのアルキル基、フェニル基、
次式のフェニルアルキル基−(CJ−1,、)n−+
@ (式中、nは/〜3の整数を表わす。)、テニ
ル基またイn はテトラヒドロフルフリル基を表わす。ノし、F<’と
[(2が同時に水素原子を表わすことはない。
a及びbはそれぞれ独立して、/〜3の整数を表わし、
■及びmはそれぞれ独立して2〜夕の整数を表わす。〕
で示されるN−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸ア
ミド誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩
に存する。
■及びmはそれぞれ独立して2〜夕の整数を表わす。〕
で示されるN−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸ア
ミド誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩
に存する。
以下、具体例を示し、本発明の詳細な説明する。
上記式(I)のX及びYで表わされる炭素数l〜jのア
ルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−
プロピル基、イソプロピル基、ロープチル基、5ec−
ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。また、炭素数/
〜夕のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エ
トキシ基、n−プロポキシ基、インプロポキシ基、n−
ブトキシ基、 5ec−ブトキシ基、n−ペントキシ
基等が挙げられる。またYにおけるノ・ロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。X及びYは、それぞれ、モノ置換、ジ置換
、トリ置換でもよく、また、Xがジ置換もしくはトリ置
換の場合は、置換基は互に同じでも異なっていてもよい
。
ルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−
プロピル基、イソプロピル基、ロープチル基、5ec−
ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。また、炭素数/
〜夕のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エ
トキシ基、n−プロポキシ基、インプロポキシ基、n−
ブトキシ基、 5ec−ブトキシ基、n−ペントキシ
基等が挙げられる。またYにおけるノ・ロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。X及びYは、それぞれ、モノ置換、ジ置換
、トリ置換でもよく、また、Xがジ置換もしくはトリ置
換の場合は、置換基は互に同じでも異なっていてもよい
。
また、Yがジ置換もしくはトリ置換の場合、置換基は互
に同じでも異なっていてもよい。
に同じでも異なっていてもよい。
またR1及びR2で表わされる炭素数ノ〜gのアルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イノプロピル基、ローブチルa、5ec−’チル基
、n−ペンチル基、ローヘキシル基、n−へブチル基、
n−オクチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イノプロピル基、ローブチルa、5ec−’チル基
、n−ペンチル基、ローヘキシル基、n−へブチル基、
n−オクチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、薬学的に許容される酸付加塩とは、塩基性化合物
の毒性を実質的に増大しない酸の付加塩を意味する。
の毒性を実質的に増大しない酸の付加塩を意味する。
これらは、例えば、塩酸、硫酸、リン酸のような鉱酸、
或いは、酢酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ハラトルエンスルホ
ン酸、グルクロン酸等の有機酸の塩が挙げられる。この
ようZ酸付加塩は、本発明化合物を適当な溶媒に溶かし
、酸をそのまま、あるいは適当な溶媒に溶かして加える
ことにより得ることができる。適当な溶媒としては、例
えばエーテル、エタノール等が挙げられる。
或いは、酢酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ハラトルエンスルホ
ン酸、グルクロン酸等の有機酸の塩が挙げられる。この
ようZ酸付加塩は、本発明化合物を適当な溶媒に溶かし
、酸をそのまま、あるいは適当な溶媒に溶かして加える
ことにより得ることができる。適当な溶媒としては、例
えばエーテル、エタノール等が挙げられる。
本発明の化合物は、常法によりヒトに経口又は非経口で
適用される。経口的に用いる場合ば7回0./〜ioo
ηを787〜3回投与するのが好ましく、静脈注射の場
合は7日0.0 /〜10■を1日/〜j回投与するの
が好ましく、また、直腸内投与の場合は7回0./〜1
00TNiを787〜3回投与するのが好ましい。その
際、本発明の化合物(r)あるいはその塩は、通常用い
られる製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物
で利用するのが一般的である。医薬担体は固体でも液体
でもよく固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖
、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペ
クチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
適用される。経口的に用いる場合ば7回0./〜ioo
ηを787〜3回投与するのが好ましく、静脈注射の場
合は7日0.0 /〜10■を1日/〜j回投与するの
が好ましく、また、直腸内投与の場合は7回0./〜1
00TNiを787〜3回投与するのが好ましい。その
際、本発明の化合物(r)あるいはその塩は、通常用い
られる製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物
で利用するのが一般的である。医薬担体は固体でも液体
でもよく固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖
、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペ
クチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花生
油、ポリビニルピロリドン、オl)−フ油、エタノール
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水など
が挙げられる。
油、ポリビニルピロリドン、オl)−フ油、エタノール
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水など
が挙げられる。
本発明の化合物を含んだ医薬は、種々の剤形をとること
ができ、固体担体を用いる場合は、錠剤、粉末、顆粒、
ゼラチンカプセル入り粉末もしくは顆粒、坐剤、又はト
ローチとすることができる。
ができ、固体担体を用いる場合は、錠剤、粉末、顆粒、
ゼラチンカプセル入り粉末もしくは顆粒、坐剤、又はト
ローチとすることができる。
固体担体の量は広範に変えることができるが、好ましく
は約/η〜12とする。液状担体を用いる場合は、シロ
ップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、さらにアンプル入り
のような載置注射剤又は水性もしくは非水性の懸濁液と
することができる。
は約/η〜12とする。液状担体を用いる場合は、シロ
ップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、さらにアンプル入り
のような載置注射剤又は水性もしくは非水性の懸濁液と
することができる。
また、本発明の化合物(1)あるいはその塩をシクロデ
キストリン抱接化合物、あるいはリポソーム中に入れる
操作をして用いることもできるO 次に本発明の化合物の製造方法について述べる。
キストリン抱接化合物、あるいはリポソーム中に入れる
操作をして用いることもできるO 次に本発明の化合物の製造方法について述べる。
上記−形成(1) で示される本発明の化合物は、例
えば次の合成経路A−Cに従い製造することができる。
えば次の合成経路A−Cに従い製造することができる。
く合成経路A〉
(If)
(I[[)
〔上記式中、X、Y、R” R” a、b、1及び
mは既に定義したとおりであり、R3はハロゲン原子ま
たははスルホネートを表す。〕本経路は置換プロピオ/
酸アミドとフェニルアルキルアミノ誘導体との反応によ
り本発明の化合物を得る方法である。
mは既に定義したとおりであり、R3はハロゲン原子ま
たははスルホネートを表す。〕本経路は置換プロピオ/
酸アミドとフェニルアルキルアミノ誘導体との反応によ
り本発明の化合物を得る方法である。
上記化合物(III) は上記化合物(II) に
対して0.2〜!倍当量用いる。反応溶媒は反応に関与
しなければ特に限定されないが、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンsの芳香族炭化水素;メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等のアルコール類;クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のノ・ロゲン化炭化水素;テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングツコール、ジ
エチルエーテル等のエーテル類;アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類;ジメチルホルムアミド、酢酸エ
チル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度
は0〜200℃好ましくは!0〜izo°Cで反応時間
はO,S−≠ざ時間、好ましくは/〜、2j時間である
。反応に際し、脱酸剤として過剰の上記化合物(ill
); トリエチルアミン、ピリジン、シアサビシクロウ
ンデセン等の有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を存在させること
は反応を円滑に進める上で好ましい。
対して0.2〜!倍当量用いる。反応溶媒は反応に関与
しなければ特に限定されないが、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンsの芳香族炭化水素;メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等のアルコール類;クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のノ・ロゲン化炭化水素;テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングツコール、ジ
エチルエーテル等のエーテル類;アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類;ジメチルホルムアミド、酢酸エ
チル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度
は0〜200℃好ましくは!0〜izo°Cで反応時間
はO,S−≠ざ時間、好ましくは/〜、2j時間である
。反応に際し、脱酸剤として過剰の上記化合物(ill
); トリエチルアミン、ピリジン、シアサビシクロウ
ンデセン等の有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を存在させること
は反応を円滑に進める上で好ましい。
く合成経路B〉
(IV)
(V)
〔上記式中、X、 Y、 R’、R2,a、 b、 l
及びmは既に定義したとおシであり、R4は水酸基
、ハロゲン原子、炭素数/〜夕の低級アルコキシ基また
は炭素数/〜!の低級アルコキシカルボニルオキ7基を
表ワス。〕 本経路は置換フェニルアルキルアミント置換β−アミノ
酸とを縮合することにより本発明の化合物を得る製造法
である。上記化合物(■))と・上・記化合′物1(■
)からアミ1ド:結合を′形成パし!上記目的化合物(
II)を合成するには種々の方法を用いることができる
が例えば (1)、縮合剤、例えばシンクロへキシルカルボジイミ
ド(DCC) 、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)
などを用いて縮合する方法 (2) 置換β−アミノ酸の反応性誘導体、例えば酸
ハライド(R4がハロゲン原子)、 混合酸無水物(R
4が低級アルコキシカルボニルオキシ基)、エステル(
R4が低級アルコキシ基)を上記化合物(IV)と縮合
する方などにより上記目的化合物(1) を得ること
ができる。
及びmは既に定義したとおシであり、R4は水酸基
、ハロゲン原子、炭素数/〜夕の低級アルコキシ基また
は炭素数/〜!の低級アルコキシカルボニルオキ7基を
表ワス。〕 本経路は置換フェニルアルキルアミント置換β−アミノ
酸とを縮合することにより本発明の化合物を得る製造法
である。上記化合物(■))と・上・記化合′物1(■
)からアミ1ド:結合を′形成パし!上記目的化合物(
II)を合成するには種々の方法を用いることができる
が例えば (1)、縮合剤、例えばシンクロへキシルカルボジイミ
ド(DCC) 、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)
などを用いて縮合する方法 (2) 置換β−アミノ酸の反応性誘導体、例えば酸
ハライド(R4がハロゲン原子)、 混合酸無水物(R
4が低級アルコキシカルボニルオキシ基)、エステル(
R4が低級アルコキシ基)を上記化合物(IV)と縮合
する方などにより上記目的化合物(1) を得ること
ができる。
上記(1)の製造法では上記置換フェニルアルキルアミ
ン(IV)に対して上記置換β−アミノ酸(V)を03
−2倍〆当量用いる。縮合剤は上記置換β−アミノ酸(
V)に対してO,S〜2倍当量好ましくはo、r〜八へ
倍当量用いる。
ン(IV)に対して上記置換β−アミノ酸(V)を03
−2倍〆当量用いる。縮合剤は上記置換β−アミノ酸(
V)に対してO,S〜2倍当量好ましくはo、r〜八へ
倍当量用いる。
反応溶媒は反応に関与しなければ特に限定されないが例
えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル類が挙げられる。反応温度は一弘θ℃〜弘θ℃で反
応時間はo、r−≠r待時間ある。
えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル類が挙げられる。反応温度は一弘θ℃〜弘θ℃で反
応時間はo、r−≠r待時間ある。
上記(2)の製造法では、上記置換β−アミンいる。必
要に応じて脱酸剤を用いると反応が円滑に進行する。脱
酸剤としては上記化合物(V) と直接反応しなけれ
ば特に制限はないが、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられ
る。反応溶媒は反応に関与しなければ特に限定されない
が例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;メ
タノール、エタノール等のアルコール;ジクロロメタン
、りXuQホルム等のノ)ロゲン化炭化水素;水などが
挙げられる。反応温度は一20〜100℃で好ましくは
一7O〜30℃で、反応時間はo、5−at待時間ある
。
要に応じて脱酸剤を用いると反応が円滑に進行する。脱
酸剤としては上記化合物(V) と直接反応しなけれ
ば特に制限はないが、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられ
る。反応溶媒は反応に関与しなければ特に限定されない
が例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;メ
タノール、エタノール等のアルコール;ジクロロメタン
、りXuQホルム等のノ)ロゲン化炭化水素;水などが
挙げられる。反応温度は一20〜100℃で好ましくは
一7O〜30℃で、反応時間はo、5−at待時間ある
。
く合成経路C〉
(■)
十
R3R5
(Vn )
〔式中、X、Yl R’、R2、R3,a、b、’1及
びmは既に定義したとおりであり、■λ5は炭素数/〜
♂のアルキル基、フェニル基、次数を表わす。)に示さ
れるフェニルアルキル基、テニル基またはテトラヒドロ
フルフリル本経路は置換β−アミノ酸アミド!アルキル
誘導体を縮合して、本発明の化合物を得る合成 いる。反応溶媒、反応温度および反応時間は、ミン、ピ
リジン等の有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基を存在させることは
反応を円滑に進める上で好ましい。
びmは既に定義したとおりであり、■λ5は炭素数/〜
♂のアルキル基、フェニル基、次数を表わす。)に示さ
れるフェニルアルキル基、テニル基またはテトラヒドロ
フルフリル本経路は置換β−アミノ酸アミド!アルキル
誘導体を縮合して、本発明の化合物を得る合成 いる。反応溶媒、反応温度および反応時間は、ミン、ピ
リジン等の有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基を存在させることは
反応を円滑に進める上で好ましい。
次に本発明を実施例により、さらに具体的に説明するが
、本発明はその要旨を越えない限り、これら実施例によ
り何ら制限を受けるものではない。
、本発明はその要旨を越えない限り、これら実施例によ
り何ら制限を受けるものではない。
実施例/ (化合物&/)
j−tN−(J、弘−ジメトキシフェネチル)、N−メ
チルアミン)プロピオン酸N’−(3,弘−ジメトキシ
フェネチル)アミドの3−クロロプロピオン酸N−(J
、≠−ジメトキ’/ 7 xネチル)アミド/ 0.1
7 r (弘Ommo 1 )N−メチル−31μmジ
メトキシフェネチルアミン7.1 / ? (弘Omm
o l ) 並びに炭酸カリウム!、!コ?をエタノ
ール/ j 0tnlに懸濁し70℃で11時間攪拌し
た。反応混合物から溶媒を留去した残渣に水10肩lを
加え、クロロホルム20Jで抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶液をP取し溶媒を留去した。残漬をカラム
クロマトグラフィー(充填剤ニジリカゲル;展開溶媒ニ
ー2%二ンノールークロロホルム)に付して精製し目的
とする下記物性の油状物を得た。
チルアミン)プロピオン酸N’−(3,弘−ジメトキシ
フェネチル)アミドの3−クロロプロピオン酸N−(J
、≠−ジメトキ’/ 7 xネチル)アミド/ 0.1
7 r (弘Ommo 1 )N−メチル−31μmジ
メトキシフェネチルアミン7.1 / ? (弘Omm
o l ) 並びに炭酸カリウム!、!コ?をエタノ
ール/ j 0tnlに懸濁し70℃で11時間攪拌し
た。反応混合物から溶媒を留去した残渣に水10肩lを
加え、クロロホルム20Jで抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶液をP取し溶媒を留去した。残漬をカラム
クロマトグラフィー(充填剤ニジリカゲル;展開溶媒ニ
ー2%二ンノールークロロホルム)に付して精製し目的
とする下記物性の油状物を得た。
収量17 / ? (J タ、θ% )質量ス
ペクトル(m/ e ) : ’l j O(M)、コ
7り(基準ピーク) 赤外吸収スペクトル(cyn ’) : /よ101/
乙!O実施例2−30(表1中の化合物屋2〜ミノ)プ
ロピオン酸N’−(置換フェニルアルキル)アミドの合
成 実施例1における3−クロロプロピオン酸N−(3,弘
−ジメトキシ7エネチルアミドを下記衣7に示した相当
する3−クロロプロピオン酸N−(置換フェニルアルキ
ル)アミド、3−クロロプロピオン酸N−アルキル、N
−(置換)工二ルアルキル)アミドまたは、3−クロロ
プロピオン酸N−アリール、N−(置換フェニルアルキ
ル)アミドに換えて、実施例1と同様の方法で合成した
。その結果を下記衣1に示す。
ペクトル(m/ e ) : ’l j O(M)、コ
7り(基準ピーク) 赤外吸収スペクトル(cyn ’) : /よ101/
乙!O実施例2−30(表1中の化合物屋2〜ミノ)プ
ロピオン酸N’−(置換フェニルアルキル)アミドの合
成 実施例1における3−クロロプロピオン酸N−(3,弘
−ジメトキシ7エネチルアミドを下記衣7に示した相当
する3−クロロプロピオン酸N−(置換フェニルアルキ
ル)アミド、3−クロロプロピオン酸N−アルキル、N
−(置換)工二ルアルキル)アミドまたは、3−クロロ
プロピオン酸N−アリール、N−(置換フェニルアルキ
ル)アミドに換えて、実施例1と同様の方法で合成した
。その結果を下記衣1に示す。
実施例3/−6!(表λ中の化合物A37Ng3;>3
−IN−(置換フェニルアルキル) N −ク メチルアミノ)プロピオン酸N’ −(3,Itジメト
キシフェネチル)アミドの春A゛実施例/におけるN−
メチル−3,4t−ジメトキシフェネチルアミンを、下
記表−に示した相結果を下記表2に示す。
−IN−(置換フェニルアルキル) N −ク メチルアミノ)プロピオン酸N’ −(3,Itジメト
キシフェネチル)アミドの春A゛実施例/におけるN−
メチル−3,4t−ジメトキシフェネチルアミンを、下
記表−に示した相結果を下記表2に示す。
N′−フェネチルアミドの合成
、 〒e
実施例/におけるN−メチル−3,弘−ジメトキシフェ
ネチルアミンと、3−クロロプロピオン酸N −(3,
4A−ジメトキシフェネチル)アミドをそれぞれ相当す
るN−メチルフェネチルアミンと、3−クロロプロピオ
ン酸N−フェネチルアミドに換えて、実施例/と同様に
して合成した。
ネチルアミンと、3−クロロプロピオン酸N −(3,
4A−ジメトキシフェネチル)アミドをそれぞれ相当す
るN−メチルフェネチルアミンと、3−クロロプロピオ
ン酸N−フェネチルアミドに換えて、実施例/と同様に
して合成した。
収率(%)=3/、弘
質量スペクトル(m/e ) : 3 / / (M+
/ )、−/り (基準ピーク) りl 赤外吸収スペクトル(副−J:/j≠0./63♂実施
例j7、!♂(表3中の化合物A67〜夕と)j−IN
−(置換フェネチル)、N−アルキルアミノ)プロピオ
/酸NL (置換フェネチル)N′−アルキルアミドの
A威 り 実施例/におけるN−メチル−3,4t−ジメトキシフ
ェネチルアミンと、3−クロロプロピオン酸N−(3,
≠−ジメトキシフェネチル)アミドを、それぞれ相当す
るN−アルキル−3,≠−置換フェネチルアミンと、3
−クロロプロピオン酸N−アルキル、N−置換フェネチ
ルアミドに換えて、実施例/と同様にして合成した。そ
の結果を下記衣3に示す。
/ )、−/り (基準ピーク) りl 赤外吸収スペクトル(副−J:/j≠0./63♂実施
例j7、!♂(表3中の化合物A67〜夕と)j−IN
−(置換フェネチル)、N−アルキルアミノ)プロピオ
/酸NL (置換フェネチル)N′−アルキルアミドの
A威 り 実施例/におけるN−メチル−3,4t−ジメトキシフ
ェネチルアミンと、3−クロロプロピオン酸N−(3,
≠−ジメトキシフェネチル)アミドを、それぞれ相当す
るN−アルキル−3,≠−置換フェネチルアミンと、3
−クロロプロピオン酸N−アルキル、N−置換フェネチ
ルアミドに換えて、実施例/と同様にして合成した。そ
の結果を下記衣3に示す。
これより、本発明の化合物の医薬としての特徴である抗
頻脈作用と血管拡張作用における薬理試験について述べ
る。
頻脈作用と血管拡張作用における薬理試験について述べ
る。
実施例タフ
本発明の化合物の抗頻脈作用について、モルモットを使
用して薬理試験を行った。その方法と結果を以下に示す
。
用して薬理試験を行った。その方法と結果を以下に示す
。
体重約!007OHartlay 系雄性モルモット
を使用した。後頭部を殴打し頚部を脱臼させた後、心臓
を分離摘出した。クレブス−ヘンスライド液(KH液)
中でタタ係 Q、−を係CO。
を使用した。後頭部を殴打し頚部を脱臼させた後、心臓
を分離摘出した。クレブス−ヘンスライド液(KH液)
中でタタ係 Q、−を係CO。
ガス通気下、心室筋、血管および周囲の結合組織を剥離
し、左右の心房を切り離した。右心耳にセルフインをか
け、反対側を結紮し、糸をピックアップにかけて、?タ
%0.−1%C02ガス通気下、37℃でKH液コOW
leを満たした栄養槽内に約0.27の張力をかけて固
定した。インキュベーション開始から30分後にK H
液を交換しさらに30分間放置し、心房の動きが安定に
なってからイソプロテレノール10”Mを加えた。約7
5分後、心拍数が安定してから本発明の化合物を累積的
に加えていき、該化合物添加前の心拍数を3θ%低下さ
せる薬物濃度(E C*。)を求めた。その結果を下記
表1に示す。
し、左右の心房を切り離した。右心耳にセルフインをか
け、反対側を結紮し、糸をピックアップにかけて、?タ
%0.−1%C02ガス通気下、37℃でKH液コOW
leを満たした栄養槽内に約0.27の張力をかけて固
定した。インキュベーション開始から30分後にK H
液を交換しさらに30分間放置し、心房の動きが安定に
なってからイソプロテレノール10”Mを加えた。約7
5分後、心拍数が安定してから本発明の化合物を累積的
に加えていき、該化合物添加前の心拍数を3θ%低下さ
せる薬物濃度(E C*。)を求めた。その結果を下記
表1に示す。
表≠
※比較のため、2−(N−メチル−N −(3,1I−
−ジメトキ7フエネチル)アミノプロピル)−夕、6−
シメトキシフタリミジンー/−オン(AQA−32)〔
特開昭j/−//3ね窩号公報参照。〕についても同様
の試験を行った。
−ジメトキ7フエネチル)アミノプロピル)−夕、6−
シメトキシフタリミジンー/−オン(AQA−32)〔
特開昭j/−//3ね窩号公報参照。〕についても同様
の試験を行った。
実施例zO
本発明の化合物のラット摘出血管におけるノルエピネフ
ィリン(NE)による収縮に対する弛緩作用について、
薬理試験を行った。その方法と結果を以下に示す。
ィリン(NE)による収縮に対する弛緩作用について、
薬理試験を行った。その方法と結果を以下に示す。
ウィスター系雄性ラットを使用した。後頭部を殴打し放
血させた後、胸部大動脈を摘出した。
血させた後、胸部大動脈を摘出した。
クレフスーヘンスライト液(KH液)中で脂肪組織を除
去し、幅約3朋に切断して輪状片を作製し、さらに長袖
方向に切開した切片を7り%0、− j %CO,通気
下、37/”CでKHi、2゜rugを満たした栄養槽
内に輪層筋の走行に沿って懸垂固定し、30分毎にK
[−(液を交換しながらインキュベーションした/(張
力0.it ? )。約/時間後、ノルエピネフリン(
Ne)io−7Mを加え収縮させた後KH液で洗浄し、
これを7時間おきに繰り返し3度目の収縮をさせた標本
に本発明の化合物を加えた。20分間弛緩させた後、塩
酸パバベリン3×IO’−’Mを加え、約−0分間最大
弛緩となるまで収縮力を測定した。
去し、幅約3朋に切断して輪状片を作製し、さらに長袖
方向に切開した切片を7り%0、− j %CO,通気
下、37/”CでKHi、2゜rugを満たした栄養槽
内に輪層筋の走行に沿って懸垂固定し、30分毎にK
[−(液を交換しながらインキュベーションした/(張
力0.it ? )。約/時間後、ノルエピネフリン(
Ne)io−7Mを加え収縮させた後KH液で洗浄し、
これを7時間おきに繰り返し3度目の収縮をさせた標本
に本発明の化合物を加えた。20分間弛緩させた後、塩
酸パバベリン3×IO’−’Mを加え、約−0分間最大
弛緩となるまで収縮力を測定した。
該化合物の弛緩率は、パパベリンによる最大弛緩に対す
る百分率で表した。
る百分率で表した。
その結果を下記表jに示す。
表よ
実施例乙/ 急性毒性試験
本発明の化合物の急性毒性試験をマウスを用いて行った
のでその方法と結果を以下に示した。
のでその方法と結果を以下に示した。
く方 法〉
JCI:ICRマウス(SPF)の雄(6局舎)、。
に対し、/%トラガ/ト水溶液に懸濁した本発明の化合
物をマウス用金属製胃ゾンデによる強制投与で経口投与
し、7日間の観察期間を経た後、Litchfield
−Wilcoxon法により、急性毒性値(L D 5
゜) を算出した。その結果を下記表乙に示した。
物をマウス用金属製胃ゾンデによる強制投与で経口投与
し、7日間の観察期間を経た後、Litchfield
−Wilcoxon法により、急性毒性値(L D 5
゜) を算出した。その結果を下記表乙に示した。
表6
※比較データとして同様の試験を行った。
本発明の化合物は抗頻脈作用、血管拡張作用などの薬理
作用を有し、坑不整脈薬、坑狭心症薬、坑高血圧薬など
の循環系の医薬として有用である。
作用を有し、坑不整脈薬、坑狭心症薬、坑高血圧薬など
の循環系の医薬として有用である。
勇#==;士
Claims (1)
- (1)下記一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔上記式中、X及びYはそれぞれ独立して水素原子、炭
素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコキシ基
またはハロゲン原子を表わし、R^1及びR^2はそれ
ぞれ独立して水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、フ
ェニル基、次式のフェニルアルキル基▲数式、化学式、
表等があります▼ (式中、nは1〜3の整数を表わす。)、テニル基また
はテトラヒドロフルフリル基を表わす。但し、R^1と
R^2が同時に水素原子を表わすことはない。a及びb
はそれぞれ独立して1〜3の整数を表わし、l及びmは
それぞれ独立して2〜5の整数を表わす。〕で示される
N−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体
又はその薬学的に許容される酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29310988A JPH02138162A (ja) | 1988-11-19 | 1988-11-19 | N−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29310988A JPH02138162A (ja) | 1988-11-19 | 1988-11-19 | N−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02138162A true JPH02138162A (ja) | 1990-05-28 |
Family
ID=17790545
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP29310988A Pending JPH02138162A (ja) | 1988-11-19 | 1988-11-19 | N−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02138162A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106795100A (zh) * | 2014-06-16 | 2017-05-31 | 法国里尔第二大学 | 化合物、药物组合物及其在治疗神经退行性疾病中的用途 |
-
1988
- 1988-11-19 JP JP29310988A patent/JPH02138162A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106795100A (zh) * | 2014-06-16 | 2017-05-31 | 法国里尔第二大学 | 化合物、药物组合物及其在治疗神经退行性疾病中的用途 |
JP2017521392A (ja) * | 2014-06-16 | 2017-08-03 | ユニヴェルシテ・ドゥ・リール・2・ドロワ・エ・サンテ | 化合物、医薬組成物、及び神経変性疾患の治療におけるそれらの使用 |
AU2015276256B2 (en) * | 2014-06-16 | 2019-08-15 | Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Lille (Chru) | Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases |
US10844008B2 (en) | 2014-06-16 | 2020-11-24 | Universite De Lille 2 Droit Et Sante | Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases |
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