JPH02138170A - 環状アミン−３−カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗頻脈作用や血管拡張作用を有し、循環系の医
薬として有用である新規な環状アミン−３−カルボン酸
アミド誘導体又はそれらの薬学的に許容される酸付加塩
忙関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕

これまでにＮ−アルキル置換のベンゼン環と縮合した環
状アミド化合物が徐脈作用を示すことは公知であった〔
特開昭！；／−／／、３ｇ６Ａ号公報、特開昭ｊ、７−
Ｊ／Ａ７２号公報、特開昭５７−／９Ｊ’ｌＡＡ号公報
、特開昭４２−／３ｇ’１９／号公報参照〕。

また、本発明の化合物と類似の構造を有する（式中、Ｒ
は水素原子またはメチル基を表わす。）で示されるβ−
アミノプロピオン酸アミド誘導体が公知であるが〔ソ連
特許公報Ａ　＆　ｇ　４．　／　Ａ　３：　Ｃｈｉｍｉ
ｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｐｉｃａ、第２巻、１３３頁。

７９６７年発行参照〕、同誘導体については一部麻酔作
用を示すことのほか他の生理活性に関しては何の記載も
なかった。

そこでさらに新規で循環系の医薬として有用な化合物を
見い出すべく、鋭意検討した結果。

本発明に到達した。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち、本発明の要旨は下記−形成（Ｉ）：〔式中、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して水素原子、炭素数ｌ−５の
アルキル基、炭素数７〜Ｓのアルコキシ基、ハロゲン原
子、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を表
わし、Ｚは直鎖または分枝している炭素数／　−＆のア
ルキレン基を表わし、Ｒは直鎖または分枝している炭素
数／〜ｇのアルキル基または水素原子を表わす。またａ
及びｂはそれぞれ独立して／〜３の整数を表わし、ｌは
２〜グの整数を表わし、ｍはコ〜Ｓの整数を表わす。〕
で示される環状アミン−３−カルボン酸アミド誘導体ま
たはツレらの薬学的に許容される酸付加塩に存する。

以下、具体例を示し、本発明の詳細な説明する。

前記式（Ｉ）中、Ｘ及びＹで表わされる炭素数／〜５の
アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、′−−−　イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、５ｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基
等、が挙げられる。Ｘ及びＹで表わされる炭素数７〜５
のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、ｎ−ペントキシ基等が挙げられる。Ｘ及びＹで表
わされるノ・ロゲン原子としては、例えばフン素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Ｚで
表わされるアルキレ／基としてはエチレン基、プロピレ
ン基、ブチレン基等が挙げられる。Ｒで表わされる炭素
数ｌ−ざのアルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、５ｅｃ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチルメチル基、
シクロヘキシルメチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられ
る。

また薬学的に許容される酸付加塩としては、塩基性化合
物の毒性を実質的に増大しない酸の付加塩を意味する。

これらは、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、又はマ
ロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸の
塩が挙げられる。このような酸付加塩は本発明の化合物
を適当な溶媒に溶かし、酸をそのまま、あるいは適当な
溶媒に溶解して加えることにより得られる。適当な溶媒
としては、例えばエーテル、エタノール、イソプロパツ
ール等が挙げられる。

本発明の化合物は、常法によりヒトに経口又は非経口で
適用される。経口的に用いる場合は／回ｏ、ｌ〜ｉｏｏ
〜を７１７〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の場
合は７日０．Ｏ／〜１ｏｒｔｕ；）を７８７〜５回投与
するのが好ましく、また、直腸内投与の場合は１回０．
／〜／　００ｍ９を７日／〜３回投与するのが好ましい
。その際、本発明の化合物（Ｉ）あるいはその塩は、通
常用いられる製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む
組成物で利用するのが一般的である。医薬担体は固体で
も液体でもよく固体担体の例としては、乳糖、白陶土、
ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げら
れる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、
落花生油、ポリビニルピロリドン、オＩＪ−フ油、エタ
ノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、
水などが挙げられる。

本発明の化合物を含んだ医薬は、種々の剤形をとること
ができ、固体担体な用いる場合は、錠剤、粉末、顆粒、
硬ゼラチンカプセル入り粉末もしくは顆粒、坐剤、又は
トローチとすることができる。

固体担体の量は広範に変えることができるが、好ましく
は約／ｍ９〜／９とする。液状担体を用いる場合は、シ
ロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、さらにアンプル入
りのような滅菌注射剤又は水性もしくは非水性の懸濁液
とすることができる。

また、本発明の化合物（Ｉ）あるいはその塩をシクロデ
キストリン抱接化合物、あるいはリポソーム中に入れる
操作をして用いることもできる。

次に本発明の化合物の製造方法について述べる。

上記−形成（Ｉ）で示される本発明の化合物は例えば以
下に示す合成経路Ａ−Ｃに従い、製造することができる
。

〈合成経路Ａ〉 （ＴＩ） （Ｉ［ｒ） （ただし、上記式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ，ａ、ｂ。

ｌ及びｍは既に定義したとおりであり、Ｒ１は水酸基、
ハロゲン原子、炭素数／〜夕のアルコキシ基マタはアル
コキシカルボニルオキシ基を表わす。） 本経路は置換フェニルアルキルアミン誘導体とβ−アミ
ノ酸誘導体を縮合することにより本発明の化合物を得る
製造法である。上記化合物（Ｉ［）と上記化合物（Ｉｌ
ｌｒ）からアミド結合を形成し上記目的化合物（Ｉ）を
合成するには種々の方法を用いることができるが例えば （１）縮合剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）など
を用いて縮合する方法（２）　　β−アミノ酸の反応性
誘導体、例えば酸ノ・ライド（Ｒ１が）・ロゲン原子）
、混合酸無水物（Ｒ’　カアルコキシ力ルポニルオキシ
基）、エステル（Ｒ１が低級アルコキシ基）を上記化合
物（ｎ）と縮合する方法 などにより上記目的化合物（Ｉ）を得ることができる。

上記（１）の製造法では上記置換フェニルアルキルアミ
ン誘導体（ｎ）に対して上記β−アミノ酸誘導体（ＩＩ
Ｔ）を０．Ｓ−２倍当量用いる。縮合剤は上記β−アミ
ノ酸誘導体＠）に対して０．５〜２倍当量好ましくはＯ
１ｇ〜７．２倍当量用いる。反応溶媒は反応に関与しな
ければ特に限定されないカ例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。

反応温度は一グθ℃〜ａＯ℃で反応時間は０．３〜ｌＩ
ｇ時間である。

上記（２）の製造法では、上記β−アミノ酸の反応性誘
導体（ＩＩＩｒ）を上記置換フェニルアルキルアミン（
ＩＩ）に対して０．３〜２倍当量用いる。必要に応じて
脱酸剤を用いると反応が円滑に進行する。脱酸剤として
は上記化合物（ＩＩＩ）と直接反応しなければ特に制限
はないが、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられろ。反応溶
媒は反応に関与しなければ特に限定されないが例えば、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類：テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、
エタノール等のアルコール；ジクロロメタン、クロロホ
ルム等ノハロゲン化炭化水素；水などが挙げられる。反
応温度は一２０〜１００℃で好ましくは一７θ〜３０℃
で、反応時間はｏ、５−１Ｉｔｒ時間である。

〈合成経路Ｂ〉 （ＩＶ） （Ｖ） （Ｉ） （ただし、上記式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ，ａ、ｂ、！及び
ｍは既に定義したとおりであり、Ｒ２はハロゲン原子、
メシルオキシ基またはトシルオキシ基を表わす。） 本経路はβ−アミノ酸アミド誘導体とフェニルアルカン
誘導体との反応により本発明の化合物を得る方法である
。上記化合物（Ｖ）は上記化合物（ＩＶ）に対して０．
１〜５倍当量用いる。反応溶媒は反応に関与しなければ
特に限定はされないカ、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、
イソグロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチレングリコール、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類；ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジメチ
ルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は０−２００
℃、好ましくは５０〜／ＳＯ℃で反応時間は０．５〜ｑ
ざ時間、好ましくは７〜２ｑ時間である。反応に際し、
脱酸剤として過剰の上記化合物ＧＶ）；トリエチルアミ
ン、ピリジン、シアサビシクロウンデセン等の有機塩基
または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基を存在させることは反応を円滑に進める
上で好ましい。

〈合成経路Ｃ〉 （Ｉ） 本経路は環状アミン−３−カルボン酸アミド誘導体とア
ルキルハライドまたはアルキルスルホネートとの反応に
よる本発明の化合物の製造法である。上記化合物（Ｖｌ
ｌ）は上記化合物（ＶＩ）に対して０．２〜５倍当量用
いる。反応溶媒は反応に関与しなければ特に限定されな
いが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレン
グリコール、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類：酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド等が挙げられる。反応温度は０−２００℃
、好ましくは５０〜７５０℃で、反応時間はｃ１３〜ｌ
Ｉざ時間、好ましくは７〜２１７時間である。反応に際
し、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ
−ブトキシド等の塩基の存在により反応が円滑に進行す
る。

次に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、
本発明はこれら実施例により何ら制限を受けるものでは
ない。

実施例１（化合物准ｌ） ／−（３，＜＜−ジメトキシフェネチル）−３−（ター
ブロモフェネチルアミノｌカルボニル）ピペリジンの合
成 Ｎ−（，７，＆−ジメトキシフェネチル）ニペコチン酸
ｏ、１９ｇ（ｏ、Ａｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン０
．０　？　、ｌｉ＋　（０，／−ｍｍｏｌ　）のジクロ
ロメタン（／ｙｍＪ）溶液に、クロル炭酸エチル０，０
７ｊｊ　（ｏ、／、　ｍｍｏｌ　）を氷冷下滴下して室
温で／、５時間攪拌した。この溶液にダープロモフェネ
チルアミン０．／　Ｊ　ｉ　（ｏ、　Ａｍｍｏｌ　）の
ジクロロメタン（ｓａｇ）溶液を水冷下部下して、室温
でさらにｐ、　ｓ時間撹拌した。反応混合物を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後溶液を戸取し、溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（充填剤ニジリカ
ゲル：展開溶媒：コラメタノール−ジクロロメタン）に
付して精製し、下記物性の上記目的物を得た。

収量１ｑｇｍ９Ｃ収率：ｌ、２．’Ｉ％）融点（℃）　
：　９　／、０−　ｑ／、！；質量スペクトル（ｍ／ｅ
）：　３コ３．／３７゜ｔｌコ（基準ピーク） 赤外吸収スペクトル（ｃｒｒＬ″″１）：／りｏｇ。

／　６　ダ　Ｏ 実施例２−５（表／中の化合物／１６２〜５）／−（３
，４−ジメトキシフェネチル）−３−（置換フェネチル
アミノｌカルボニル）ピペリジンの合成 実施例／におけるｑ−ブロモフェネチルアミンを下記光
／に示した相当する置換フェネチルアミンにかえて、実
施例／と同様の方法で合成した。その結果を下記光／に
示す。

実施例６−ｉｏ（表２中の化合物／Ｖ；４〜１０）ｉ−
＜置換フェニルアルキル）−３−（３，４−ジメトキシ
フェネチルアミノカルボニル）ピペリジンの合成 実施例／におけるＮ−（３，Ｉｆ−ジメトキシフェネチ
ル）ニペコチン酸を下記表２に示した相当スるＮ−（置
換フェニルアルキル）ニペコチン酸にかえて実施例１と
同様にして合成した。

その結果を下記表２に示す。

実施例／／（化合物／１６／／） ／−（３，ｌＩ−ジメトキシフェネチル）−３−（３，
ｐ−ジメトキシフェネチルグアミノカルボニル）ピロリ
ジンの合成 ／−（３，１１−ジメトキシフェネチル）−３−（３，
ｌ−ジメトキシフェネチルアミノカルボニル）ピペリジ
ンの６版 実施例／におけるＮ−（３，ｖ−ジメトキシフェネチル
）ニペコチン酸を相当するＮ−（，７，＆−ジメトキシ
フェネチル）ピロリジン−３−カルボン酸に換えて、実
施例／と同様にして合成し、下記物性の上記目的物を得
た。

収率：　！；　、？、９％ 融点：９グ一９５℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：ダｑコ（Ｍ）。

コ９／（基準ピーク） 赤外吸収スペクトル（儂−’）：／！；１０゜／　４　
Ｓ　タ 実施例／２（化合物置／コ） Ｎ−（Ｊ、ＩＩ−ジメトキシフェネチル）ニベコチン酸
０．ＩＩ　ｇｊｊ　（／、４　＜４ｍｍｏｌ　）のジク
ロロメタン（２０ｒｕｇ　）溶液にジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）ｏ、３ｔａｇ（／、４　ｅｍｍ
ｏｌ　）を氷冷下添加して、室温で７時間攪拌した。こ
の溶液に、３．’Ｉ−ジメトキシフェネチルアミン０．
３０９　（／、Ａ　＆ｍｍｏｌ　）のジクロロメタン（
／θｍｌ　）溶液を水冷下滴下して、室温でさらに一夜
攪拌した。反応混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶液を戸数し溶媒を留去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（充填剤；シリカゲル；展開溶媒：２％
エタノ−Ａ／　−クロロホルム）に付して精製し、下記
物性の上記目的物を得た。

収量３５７■（ＩＩ？、７％） 融点：ｇ９−９０℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ　）　：ダ３　Ａ　（Ｍ）　。

３０ｋ　（基準ピーク） 赤外吸収スペクトル（ＣＩＩＬ−１）　：　／　！；　
／　０゜／　乙　３６ 実施例／３−／７（表３中の化合物置／３〜／７） ／　−（Ｊ、ダージメトキシ７エネチル）−３−（置換
フェネチルアミノカルボニル）ピペリジンの合成 実施例／２における３、ｌ−ジメトキシフェネチルアミ
ンを、下記表３に示した相当する置換フェネチルアミン
に換えて、実施例／コと同様にして合成した。その結果
を下記表３に示す。

実施例／ｇ（化合物置ｉｇ） ／−（３，ｌｌ−ジメトキシフェネチル）−３−（Ｎ−
（４’−クロロフェネチル）Ｎ−ノルマルヘキシルアミ
ノカルボニル）ピペリジンの合成実施例７．２における
３、クージメトキシフェネチルアミンを、相当するＮ　
−（４Ｚ−クロロフェネチル）Ｎ−ノルマルヘキシルア
ミンに換えて、実施例／λと同様にして合成し、下記物
性の上記目的物を得た。

収率（％）　：　／　ｇｌｇ 融点（’Ｃ）：／／２−／／ダ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：　３６３，２２３（基準ビ
ークＬ　２！；／ 赤外吸収スペクトル（ＣＴｒＬ−１）：１５１０゜／Ａ
Ｉ１．２ 実施例／９−２７（表ｑ中の化合物／１６／９〜．２／
） ／−（置換フェネチル）　−３（３＋グージメトキシフ
エネチルｌアミノカルボニル）ピペリジンの合成 実施例／２におけるＮ−（３，’Ｉ−ジメトキシフェネ
チル）ニペコチン酸を下記衣グに示した相当するＮ−（
置換フェネチル）ニベコチン酸に換えて、実施例／Ｕと
同様にして合成した。

その結果を下記衣９に示す。

実施例２２（化合物上コニ） ／−フェネチル−３−フェネチルアミノカルボニルピペ
リジンの合成 一ジメトキシフェネチルアミノカルボニル）ピペリジン
の合成 実施例／２におけろＮ−（３，ＩＩ−ジメトキシフェネ
チル）ニベコチン酸と、３．クージメトキシフェネチル
アミンを、それぞれ相当するＮ−フェネチルニベコチン
酸と、フェネチルアミンに換えて、実施例／２と同様に
して合成し、下記物性の上記目的物を得た。

収率（％）：ｉｏ、ｙ 融点（℃）　：　７　／、！；　−７２，３質量スペク
トル（ｍ／ｅ）　：　、２　ｘｉ　ｓ　（基準ピーク）
、　９／、　１１２ 赤外吸収スペクトル（Ｃｎｔ−’）　：　／　！ｒ　４
’　０　。

／　６　ｌＩ−Ｏ 実施例２３（化合物腐コ３） ／−（２−フルオロフェネチル）−３−（３ｐグ、７−
（，７，ｕ−ジメトキシフェネチルアミノヵルホニル）
ピペリジ７０．ＩＩ　２ｇ（／、＆ｍｍｏｌ　）ト、コ
ーフルオロフェネチルメシレート０．３／ｇ（／、　’
ｌ　ｍｍｏｌ　）をｇｏ℃で０．５時間攪拌した。

反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（充填剤ニジ
リカゲル；展開溶媒：７％メタノール−ジクロロメタン
）に付して精製し、上記目的物を得た。

収量３０３ダ（収率：　ｊ　ｇ、／％）融点（℃）二ざ
７．５−９０．５ 質量スペクトル：　Ｑ　／　ｌＩ（Ｍ）　＋　　３０５
　（基準ピーク）、　　／！；／、　　９Ｉ！ｌ赤外吸
収スペクトル（ｃＫ’）”　”　２＋／　　Ａ’ＩＯ 実施例コ１ 本発明の化合物の抗頻脈作用について、モルモットを使
用して薬理試験を行った。その方法と結果を以下に示す
。

体重的ｓｏｏｇのＨａｒｔｌａｙ系雄性モルモットを使
用した。後頭部を殴打し頚部を脱臼させた後、心臓を分
離摘出した。クレブス−ヘンスライド液（ＫＨ液）中で
９５％０□−５％ＣＯ２ガス通気下、心室筋、血管およ
び周囲の結合組織を剥離し、左右の心房を切り離した。

右心耳にセルフインをかけ、反対側を結果し、糸をピッ
クアップにかけて、９Ｓ％Ｏ２−Ｓ％ＣＯ２ガス通気下
、３７℃でＫＨ液２０ｍ１を満たした栄養槽内に約０．
２　ｊｊの張力をかけて固定した。インキーベーション
開始から３０分後にＫＨ液を交換しさらに３０分間放置
し、心房の動きが安定になってからイソプロテレノール
／　０−８　Ｍを加えた。約／り分波、心拍数が安定し
てから本発明の化合物を累積的に加えていき、該化合物
添加前の心拍数を３０％低下させる薬物濃度（ＥＣ３０
）を求めた。その結果を下記表５に示す。

表５ 壷　比較のため、コー（Ｎ−メチル−Ｎ　−（３，グー
ジメトキシフェネチル）アミノプロピル）−！、Ａ−ジ
メトキシフタリミジンー／−オン（ＡＱＡ−，７９）［
特開昭３／−／／３ｇｂｌ、号公報参照。〕についても
同様の試験を行った。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は抗頻脈作用等の薬理作用を持ち、抗不
整脈薬、抗狭心症薬、抗高血圧薬などの循環系の医薬と
して有用である。

キ鹸＝＝千←

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ） 〔式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して水素原子、炭素数
   １〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、ハ
   ロゲン原子、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキ
   シ基を表わし、Ｚは直鎖または分枝している炭素数１〜
   ５のアルキレン基を表わし、Ｒは直鎖または分枝してい
   る炭素数１〜８のアルキル基または水素原子を表わし、
   ａ及びｂはそれぞれ独立して１〜３の整数を表わし、ｌ
   は２〜４の整数を表わし、ｍは２〜５の整数を表わす。 〕で示される環状アミン−３−カルボン酸アミド誘導体
   またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩。