UA123041C2 - Сполуки, фармацевтичні композиції та їх застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань - Google Patents

Сполуки, фармацевтичні композиції та їх застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань Download PDF

Info

Publication number
UA123041C2
UA123041C2 UAA201700333A UAA201700333A UA123041C2 UA 123041 C2 UA123041 C2 UA 123041C2 UA A201700333 A UAA201700333 A UA A201700333A UA A201700333 A UAA201700333 A UA A201700333A UA 123041 C2 UA123041 C2 UA 123041C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
benzylmethylamino
sayu
propyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201700333A
Other languages
English (en)
Inventor
Патрісія Мельнік
Патрисия МЕЛЬНИК
Патрік Вермеш
Патрик Вермеш
Паскаль Карато
Бенедікт Оксомбр-Вантегем
Бенедикт Оксомбр-Вантегем
Елєн Зефір
Элен Зефир
Маріон Доньє-Марешаль
Марион Донье-Марешаль
Original Assignee
Юніверсіте Де Ліль
Юниверсите Де Лиль
Сантр Оспітальє Режьональ Е Юніверсітер Де Ліль (Сорю)
Сантр Оспиталье Режьональ Е Юниверситер Де Лиль (Сорю)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юніверсіте Де Ліль, Юниверсите Де Лиль, Сантр Оспітальє Режьональ Е Юніверсітер Де Ліль (Сорю), Сантр Оспиталье Режьональ Е Юниверситер Де Лиль (Сорю) filed Critical Юніверсіте Де Ліль
Publication of UA123041C2 publication Critical patent/UA123041C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Abstract

Даний винахід належить до сполук формули І , (I) їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів і їх застосування.

Description

(56 ООШАМАЇ ОЄ МЕПІСІМАГ СНЕМІЗТВАУ,
АМЕВІСАМ СНЕМІСАГ. 5ОСІЕТУ, 05, (19920101), мої. 35, радев 38 - 47
ІМ/АМАМІ 5 ЕТ АГ, "ЗУМТНЕБІЗ АМО
МЕШВОЇГ ЕРТІС АСТІМІТМ ОЄ ВЕМ2АМІОЕЗ5. СІ5-
М-(1-ВЕМАМІ -2-МЕТНУІ РУАНВОГІОІМ-3-М1 )-5-
СНГОВО-2-МЕТНОХУ-4- (МЕТНУГ АМІМО)ВЕМ2АМІОЕ АМО ВЕГАТЕО
СОМРОИШМОБ", ЧОШВАМАЇ. ОЄ МЕПІСІМАЇ.
СНЕМІБЗТАУ, АМЕНІСАМ СНЕМІСАЇГ. БОСІЕТУ,
Б, (19811001), мої. 24, по. 10, радез 1224 - 1230,
Ї Вадоїо ЕТ АГ, "АБріїйу ої Бізрепгу!Іриїгевсіпе апа ргоорапедіатіпе апаіодз ю тоашціасе (Те іпігасеїїміаг роїуатіпе роо! ої РЗВ8ОЇТ сеїїв", Сеї
Біоіоду апа охісоюду, МЕТНЕВІ АМО5, (19981201), радез 419 - 428,
РАМУ/ЕЇ. 2АСОЕЇ ЕТ АЇ,, "Боїїй-Рназе 5упіпевів ої
Агу!І-АІКкуіІатіпе Оепмаймев Овіпу Ргоїесієй
Атіпоаїсоної! Виїаїпо Віоск5 оп ЗупРНазетмМ
Ї апіегпв", ОБАВ 8 СОМВІМАТОНВІАГ. 5СІЕМСЕ, (20070201), мої. 26, по. 2, радез 215 - 219,
ЗТШАВНТ а. САЇ ВВАЇТН ЕТ АЇ, "Апіоп ЗеїІесіїмну іп 2міцегіопіс Атіде-Рипсііопаїїзей Мега! Заїї
Ехігасіапів", СНЕМІЗТАМ - А ЕШВОРЕАМ
УОШВМАГ., (20070716), мої. 13, по. 21, радез 6091 - 6107 - НеІтшї Зспопепрегоег" еї аі.: "Зупінезе па
Рішипа ацї Нег2- Кгеївіаші-УМікипа моп ІМ-(3'-
Меїштоху-бепгатідотеїну!)-О- погерпеаіїп па апаюдеп Мегріпаипдеп", Агспім дег Рпапта?іє, 1
Уапицагу 1976 (1976-01-01), радев 289-301
ЗІМ Е ЕТ АГ: "МЕТАВОГІТЕ5 ОБ
РАОСАЇІМАМІОЕ АМО РВАСТОГ ОЇ. ІМНІВІТ
СОМРІЕМЕМТ СОМРОМЕМТ5 СЗ АМО Са",
ВІОСНЕМІСАЇ У"УОШАМАЇ, РОВТІ АМО РАЕ55
І ТО, ОВ, мої. 251, по. 2, 15 Аргіїї 1988 (1988-04- 15), радез 323-326 (54) СПОЛУКИ, ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ
НЕИРОДЕГЕНЕРАТИВНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
(57) Реферат:
Даний винахід належить до сполук формули І х о ех, х ? х Ше Ше хі хе ; (І) їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів і їх застосування.
Область техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до нових сполук, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й сольвати, які є модуляторами, переважно, агоністами рецептора сигма-1 (сигма-1, ої або 51ід- 1К) ї застосовні в якості терапевтичних сполук, зокрема, при лікуванні, попередженні й/або діагностиці нейродегенеративних захворювань.
Передумови створення винаходу
Рецептор сигма-ї є внутрішньоклітинним шаперонним білком, який розміщається специфічно на поверхні розділу ендоплазматичного ретикулума (ЕПР (ЕК)) їі мітохондрій, названий асоційованою з мітохондрією мембраною ЕПР (МАМ). Він експресується в центральній нервовій системі (ЦНС) у мікроглії, лімфоцитах, нейронах і олігодендроцитах і, як відомо, бере участь у регуляції численних нейротрансміттерів.
У центральній нервовій системі (ЦНС) 5ід-1ї1к беруть участь у складних біологічних процесах, які включають звикання до кокаїну або метамфетаміну, навчання й запам'ятовування, біль і депресію. Деякі роботи з використанням підходу молекулярного біологічного підходу сайленсингу зв'язують такі рецептори з нейродегенеративними розладами, такими як хвороба
Альцгеймера, удар і дегенерація нервів через ВІЛ-інфекцію.
Тому 5ід-1К є потенційними мішенями при багатьох захворюваннях ЦНС, і описаний ряд агоністів і антагоністів 5ід-1 В.
Апамех 2-73 (гідрохлорид 1-(2,2-дифенілтетрагідрофуран-3-іл)-М, М-диметилметанаміну) проявляє високу афінність і селективність відносно рецепторів сигма-1ї і синергічну дію з мускариновими й холінергічними рецепторами. Показана додаткова активність відносно рецепторів М-метил-О-аспартату (ММОА). Під час преклінічних досліджень іп міїго і іп мімо на мишах Апамех 2-73 показав нейропротекторні й антиамнестичні властивості. Показано, що
Апамех 2-73 забезпечує захист від окисного стресу, який ушкоджує й руйнує нейрони, і, як уважається, є основною причиною хвороби Альцгеймера. У цей час Апамех 2-73 перебуває у фазі І клінічних випробувань.
Апамех 1-41 (гідрохлорид 1-(5,5-дифенілтетрагідрофуран-3-іл)-М, М-диметилметанаміну) демонструє змішану фармакологічну активність, що включає модуляцію як сигма-1, так і мускаринових компонентів, показуючи помітну антиамнестичну й антидепресантну дію в низьких
Зо сигма-1-агоністичних дозах. Крім того, він демонструє змішану фармакологічну активність, яка включає модуляцію натрієвих і хлоридних каналів.
Донепезил ((К5)-2-(1-бензил-4-піперидил)метил)|-5,6-диметокси-2,З-дигідроїнден-1-он). /- є інгібітором ацетилхолінестерази, який має неселективну сигма-1-агоністичну активність.
Донепезил також є агоністом мускаринових і нікотинових рецепторів і є лікарським засобом, який продається і використовується при паліативному лікуванні хвороби Альцгеймера.
Відомі й інші молекули, які володіють афінністю до 5ід-1ї5, але вони або не мають селективності відносно 5ід-2К, або вони мають високу афінність відносно сайтів інших рецепторів, як в Апамех 1-41 і Апамех 2-73 і донепезила.
Лікарські засоби, які мають погану селективність (тобто модуляцію активності декількох рецепторів), більш піддані індукції шкідливої побічної дії, зокрема, у пацієнтів, які вже приймають інші лікарські засоби.
Тому усе ще існує потреба в нових селективних модуляторах, особливо, агоністів активності рецепторів сигма-1, терапевтичної цінності для лікування й/(або попередження захворювань, пов'язаних з рецепторами сигма-1ї, особливо, нейродегенеративних захворювань, таких як розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Гентінгтона й бічний аміотрофічний склероз.
Сутність винаходу
Винахід охоплює сполуки загальної формули І, їх рармацевтично прийнятні солі й сольвати, а також способи застосування таких сполук або композицій, що включають такі сполуки, у якості модуляторів, особливо, агоністів активності рецепторів сигма-1.
У головному аспекті винахід відноситься до сполук загальної формули х й (ДИ їх х --й шк У ри и ще! я ма гак І й їх Щі
Ї в: ав "І
Ку кА КО х о Шщ-- 7
Ка (), і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де в зазначеній формулі
Х'ї Х? обирають незалежно із групи, яка включає водень, галоген, С1-С4-алкіл, С1-С4- галогеналкіл, ціано, нітро, ди(С1-С4-алкілламіно, -МНСОО" і -СООК", при цьому К" є метил, етил, н-пропіл, н-бутил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил;
Х2, хз Її Х" вибирають незалежно із групи, яка включає водень, хлор, С1-С4-алкіл, С1-С4- галогеналкіл, С1-С4-алкокси, ціано, нітро, ди(С1-С4-алкілламіно, -МНСООМК" і -СООК", при цьому К" є метил, етил, н-пропіл, н-бутил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил; за умови, що щонайменше один з Х", Х2, ХЗ, Х?, Хо» не є воднем, і що щонайменше один з Х2, ХЗ і Х" не є С1-
С4-алкокси;
Г є -С(О)МН-, -МНО(О)-, БО2МН-, МНБЗО».- або -МН-; п дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
В' є Н або алкіл, і
В? є 5- або 6б-членний арилалкіл, 5- або б-членний циклоалкілалкіл, при цьому циклічна група зазначеного арилалкіла або циклоалкілалкіла необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору; або
А Її Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-ч-ленну гетероциклільну групу, яка конденсована з 5- або б-членною арильною групою, і яка необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно із С1-СЗ-алкілу, переважно, метилу, і при цьому отримана гетероциклічна група необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору.
В одному втіленні сполуки формули І! не є одним, більше або всіма сполуками з наступних сполук:
М-ІЗ3-(бензил(метил)аміно|пропіл|-4-хлорбензамід;
М-ІЗ-(бензил(метил)аміно|пропіл|бензамід;
М-ІЗ3-(бензил(метил)аміно|пропіл|-4-фторбензамід;
Зо М-ІЗ3-(бензил(метил)аміно|пропіл|-4-бромбензамід;
М-ІЗ3-(бензил(метил)аміно|пропіл|-4-метоксибензамід;
М'-бензил-М-(4-хлорфеніл)метил|-М'-Метилпропан-1,З-діамін і
М-ІЗ3-(бензил(метил)аміно|пропіл|-4-хлорбензолсульфонамід.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнт і/або ад'ювант.
Винахід також відноситься до застосування вищеописаних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів як модуляторів активності рецепторів сигма-1, переважно, у якості агоністів рецепторів сигма-1.
Винахід також відноситься до застосування сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату як лікарського засобу. Переважно лікарський засіб застосовують для лікування й/або попередження захворювань, пов'язаних із сигма-1.
Докладний опис винаходу
Як відзначалося вище, винахід відноситься до сполук формули !, а також до їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
Кращими сполуками формули І! і їх фармацевтично прийнятними солями й сольватами є сполуки, у яких один або більше з Х", Х2, ХЗ, Х", Х», І, п, т, В" і 2? мають значення, зазначені нижче.
Х' Її Х? обирають незалежно із групи, яка включає водень, фтор, хлор, бром, йод, С1-С4- алкіл, С1-С2-галогеналкіл, ціано, нітро й ди(С1-С2-алкіллуаміно, переважно Х' і Х? вибирають незалежно із групи, яка включає водень, фтор, хлор, бром, С3-С4-алкіл, трифторметил, ціано,
нітро й диметиламіно, переважніше Х' і Х? вибирають незалежно із групи, яка включає водень, фтор, хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил і диметиламіно, ще переважніше Х" і
Х? вибирають незалежно із групи, яка включає водень, хлор, трифторметил і диметиламіно;
Х2, ХХ обирають незалежно з групи, яка включає водень, хлор, С1-С4-алкіл, С1-С2- галогеналкіл, С1-С2-алкокси, ціано, нітро і ди(С1-С2-алкіл)аміно, переважно Х2, ХУ, Х" обирають незалежно з групи, яка включає водень, хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, метокси, ціано, нітро і диметиламіно, переважно Х2, ХЗ3, Х" вибирають незалежно із групи, яка включає водень, хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси й диметиламіно, ще переважніше Х", Х?,
Х2, ХХ Х? обирають незалежно із групи, яка включає водень, хлор, трифторметил і диметиламіно; завжди за умови, що щонайменше один з Х", Х2, ХУ, Х?, Х? не є воднем, і що щонайменше один з Х2, ХУ, Х" не є С1-С2-алкокси/метокси; п дорівнює 0, і Ї вибирають із -С(О)МН-, -МНО(О)-, БО2МН-, переважно Г. є -С(О)МН-; п дорівнює 1, і Ї є -МН- або -МНО(О)-; т дорівнює 2, З або 4, переважно т дорівнює 2 або 3;
В' є Н або С1-С4-алкіл, переважно В"! є Н або С1-С2-алкіл, переважніше К' є С1-С2-алкіл, ще переважніше В" є метил;
В: є 5- або б-членний арил-С1-С2-алкіл, 5- або 6б-членний циклоалкіл-С1-С2-алкіл, при цьому циклічна група зазначеної арилалкільної або циклоалкілалкільної групи необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору, переважно 2 є бензил, фенілетил або циклогексилметил, при цьому циклічна група кожного із зазначених замісників необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору, переважніше К2 представляє собою бензил або фенілетил, при цьому циклічна група кожного із зазначених замісників необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору, навіть переважніше К? є бензил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору; переважно К2? є 5- або 6- членний арил-С1-С2-алкіл, при цьому циклічна група кожного із зазначених замісників необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору, переважніше КЗ: є бензил або фенілетил, при цьому циклічна група кожного із зазначених замісників необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору, переважніше К2? є бензил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору;
В' ї Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-членну гетероциклільну групу, яка конденсована з фенільною групою, і яка необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно із С1-С2-алкілу, переважно, метилу, і при цьому отримана гетероциклічна група необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з галогену, переважно фтору, переважно К"' і К2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють ізоіїндолінільну групу, необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, обраними незалежно із ІС1-С2-алкілу, переважно метилу, і галогену, переважно фтору.
Іншими кращими сполуками формули І, визначеної вище, і їх фармацевтично прийнятними солями й сольватами є сполуки, у яких Х", Х2, ХЗ3, Х", Х" мають значення, зазначені далі.
ХУ, хг, ХУ, Хо представляють водень, і ХЗ є хлор, С1-С4-алкіл, С1-С2-галогеналкіл, С1-С2- алкокси, ціано, нітро або диалкіламіно, переважно ХЗ є хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, метокси, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше ХЗ є хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил або метокси, переважніше ХЗ є хлор або трифторметил, навіть переважніше ХЗ є хпор;
Х2, ХХ", Х? представляють водень, і Х' є фтор, хлор, бром, йод, С1-С4-алкіл, С1-С2- галогеналкіл, ціано, нітро або диалкіламіно, переважно Х' є фтор, хлор, бром, С3-С4-алкіл, трифторметил, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше Х' є фтор, хлор, бром, н-пропіл, н- бутил, трет-бутил, трифторметил і диметиламіно, переважніше Х!' є хлор, бром, трифторметил або диметиламіно, навіть переважніше Х' є хлор або бром;
ХХ, ХУ, Х? представляють водень, і Х? є хлор, С1-С4-алкіл, С1-С2-галогеналкіл, С1-С2- алкокси, ціано, нітро або диалкіламіно, переважно Х? є хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, метокси, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше Х2 є хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси й диметиламіно, переважніше Х2 є хлор, трифторметил, метокси або диметиламіно, навіть переважніше Х2 є хлор або диметиламіно;
ХЗ, Х" ї Х» представляють водень, і Х! і Хг вибирають незалежно із групи, яка включає хлор,
С1-С4-алкіл, С1-С2-галогеналкіл, ціано, нітро й диалкіламіно, переважно Х' і Х2 обирають бо незалежно із групи, яка включає хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше Х' і Х2г вибирають незалежно із групи, яка включає хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил і диметиламіно, переважніше Х' і Хг вибирають незалежно із групи, яка включає хлор, трифторметил і диметиламіно, навіть переважніше Х' і Х? обидва є хпор;
Х2, Хі Х? представляють водень, і Х' і Х" вибирають незалежно із групи, яка включає хлор,
С1-С4-алкіл, С1-С2-галогеналкіл, ціано, нітро й диалкіламіно, переважно Х' і ХУ обирають незалежно із групи, яка включає хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше Х!' і Х" вибирають незалежно із групи, яка включає хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил і диметиламіно, ще переважніше Х' і ХЗ вибирають незалежно із групи, яка включає хлор, трифторметил і диметиламіно, навіть переважніше Х' і хХЗ обидва є хлор;
ХХ ї Х» представляють водень, і Х2 і ХЗ вибирають незалежно із групи, яка включає хлор,
С1-Сд4-алкіл, С1-С2-галогеналкіл, С1-С2-алкокси, ціано, нітро й диалкіламіно, переважно Х? і хз вибирають незалежно із групи, яка включає хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, метокси, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше Х?2 і Х" вибирають незалежно із групи, яка включає хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси й диметиламіно, переважніше Х? і ХЗ вибирають незалежно із групи, яка включає хлор, трифторметил і диметиламіно, навіть переважніше Х?З і ХЗ обидва є хлор; або
Х, ХЗ ї Х? представляють водень, і Х2 і Х" вибирають незалежно із групи, яка включає хлор,
С1-С4-алкіл, С1-С2-галогеналкіл, С1-С2-алкокси, ціано, нітро й диалкіламіно, переважно ХЗ2 іх" обирають незалежно із групи, яка включає хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, метокси, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше Х?З2 і Х" вибирають незалежно із групи, яка включає хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси й диметиламіно, переважніше Х2 і Х? вибирають незалежно із групи, яка включає хлор, трифторметил і диметиламіно, навіть переважніше Х?З і Х" обидва є хлор.
В одному втіленні кращими сполуками формули І є сполуки формули ЇЇ о ну Її ї- ще в
Ме сни а
Її їй І ! Е ти
І!
Зо і їх фармацевтично прийнятні солі й сольвати, при цьому в зазначеній формулі
ХЗ, т, В і 22 мають значення, зазначені вище у зв'язку з формулою І і кожним з її втілень, за умови, що ХЗ не є воднем.
В одному втіленні сполуки формули ІІ є сполуками, у яких ХЗ є хлор, С1-С4-алкіл, С1-С2- галогеналкіл, С1-С2-алкокси, ціано, нітро або диалкіламіно, переважно ХЗ є хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, метокси, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше ХЗ є хлор, н-пропіл, н- бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси або диметиламіно, переважніше ХЗ представляє собою хлор, трифторметил або диметиламіно, навіть переважніше ХЗ є хлор, і/або т дорівнює 2, З або 4, переважно 2 або 3, і/або К' є метил, і/або К2 є бензил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, обраними із групи, яка включає галоген, переважно фтор.
В одному втіленні кращі сполуки формули І є сполуками формули ПІ хе й т бо тьх вк БУ к
Ах ух де ни ув є ЇЇ і їх фармацевтично прийнятними солями й сольватами, при цьому в зазначеній формулі
ХХ, ХХ, ХУ, І, пі т мають значення, зазначені вище у зв'язку з формулою І і кожним з її втілень; р дорівнює 1 або 2, переважно 1; і
ХО, ХХ", ХВ ХУ, Хо вибирають незалежно з Н, галогену, переважно фтору, переважно ХУ, Х",
ХВ, ХУ, Хо усі є Н.
В одному втіленні сполуки формули ПІІ є сполуками формули ППІ-а хо х ок г х
Й о рай А Й них ши а не й т; ех хо і: ія 2 М к 7 | я . ти - Ш-а і їх фармацевтично прийнятними солями й сольватами, при цьому в зазначеній формулі
ХУ, Хе, ХЗ, ХУ, Хо, Ї, п, т і р мають значення, зазначені вище у зв'язку з формулою ІП.
В одному втіленні сполуки формули П-а є сполуками формули ППІ-а-1 оо 2 і - р
НА ех й я м х 4 т М ки ок Ко-й шт у нн ня ке хз ших е во х г Ї ох ш- р -е Ш-а-1 і їх фармацевтично прийнятними солями й сольватами, при цьому в зазначеній формулі
ХЗ є хлор, С1-С4-алкіл, С1-С2-галогеналкіл, С1-С2-алкокси, ціано, нітро або диалкіламіно, переважно Х? є хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, метокси, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше ХЗ є хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси або диметиламіно, переважніше Х? є хлор, трифторметил або диметиламіно, навіть переважніше ХЗ представляє собою хлор; т дорівнює 1, 2, З або 4, переважно 1 або 3, переважніше 3; і/або р дорівнює 1 або 2, переважно 1.
В одному втіленні сполуки формули ПІ-а є сполуками формули ПІ-а-2
Й ї- -ї ле М - т Бе ки 7 | ще ї в Ме шт що ТЕ В
Ши вн НА
Кк о НІ. в ни 7 Ш-а-2 у якій
Ко) ХЗ є хлор, С1-С4-алкіл, С1-С2-галогеналкіл, С1-С2-алкокси, ціано, нітро або диалкіламіно, переважно ХЗ є хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, метокси, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше ХЗ є хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси або диметиламіно, переважніше ХЗ є хлор, трифторметил або диметиламіно, навіть переважніше ХЗ представляє собою хлор;
Ї є -МНОТ(0)- або -502МН-; і/або т дорівнює 2 або 3, переважно 3.
В одному втіленні сполуки формули ІП-а є сполуками формули ППІ-а-3 г. ра ен о й ко: рай
Г Ше й Ше ( ї- й й т- я й и Ту з, х3 ЩІ ша тю Ї й вся т ; Ш-а-3 у якій
ХЗ є хлор, С1-С4-алкіл, С1-С2-галогеналкіл, С1-С2-алкокси, ціано, нітро або диалкіламіно, переважно ХЗ є хлор, С3-С4-алкіл, трифторметил, метокси, ціано, нітро або диметиламіно, переважніше ХЗ є хлор, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, трифторметил, метокси або диметиламіно, переважніше ХЗ є хлор, трифторметил або диметиламіно, навіть переважніше ХЗ представляє собою хлор;
Ї є -МНО(0)- або -МН-; і/або т дорівнює 1, 2 або 3, переважно 2 або 3.
Кращими сполуками формули П-а-3 є сполуки, у яких Г. є -МНО(О)-, і т дорівнює 2, або | є -
МН-, і т дорівнює 3.
В одному втіленні сполуки формули І є сполуками формули ЇМ д Б оч шк я с ваш й уки К - тк щи Ма й
ШЕ: НИ нти би ж йч о нд я к-т Шк с я ся
М у якій Х", Х2, ХУ, Х", Х? і т мають значення, зазначені вище у зв'язку з формулою І і кожним з її втілень.
Кращими сполуками формули ІМ є сполуки формули ІМ-а х Ще би Ше тк Го 7 б Ше я з дк ех. чу р ! м но х д а ча Х З ше й х? «ІМ-а) у якій Х', Х2, ХУ, Х" і Х? мають значення, зазначені вище у зв'язку з формулою ІМ.
Кращими сполуками формул ІМ і ІМ-а є сполуки, у яких Х", Х2, ХУ, Х" і Х» обирають незалежно з водню, хлору, нітро й трифторметилу; за умови, що щонайменше один з Х", Х2, Х3, Хі Хо не є воднем.
В одному втіленні сполуки формули І є сполуками формули МУ ха о дО» роді А. я ї їх с Ах
Я и ех т -- : и ве б й шк й р хі" Ш-й в хе М у якій Х", Х2, ХЗ, ХУ, Хо і т мають значення, зазначені вище у зв'язку з формулою І і кожним з її втілень.
Кращими сполуками формули М є сполуки формули МУ-а ще я нку ц й шко ще ко ве реч й й й в а - т ве шк о
М ей "М й тщ7 а я
ХА я я - ве х ;М-а у якій Х", Х2, ХУ, Х" і Х» мають значення, зазначені вище у зв'язку з формулою М.
Кращими сполуками формул М і М-а є сполуки, у яких Х", Х7, ХУ, Х", Х" обирають незалежно з водню, хлору, нітро й трифторметилу; за умови, що щонайменше один з Х", Х7, ХУ, Хі Х» не є воднем.
Особливо бажаними сполуками за винаходом є сполуки перераховані нижче в таблиці 1.
Таблиця 1
М-(3-(Бензилметиламіно)пропіл|-4-пропілбензамід
М-(3-(Бензилметиламіно)пропіл|-4-бутилбензамід
М-(3-(Бензилметиламіно)пропіл|-4-трет-бутилбензамід
М-(3-(Бензилметиламіно)пропіл|-4-трифторметил бензамід
М-(3-(Бензилметиламіно)пропіл|-4-фторбензамід
М-(3-(Бензилметиламіно)пропіл|-2-хлорбензамід
М-(3-(Бензилметиламіно)пропіл|-З-хлорбензамід
М-(3-(2-(М-Метилбензил)аміно)етил|-4-хлорбензамід 3.1.10 М-(3-«Бензилметиламіно)пропіл|-4-хлорбензамід 3.1.11 М-(4-(Бензилметиламіно)бутилі|-4-хлорбензамід 3.1.12 М-(3-(М-Метил-2-Фенілетиламіно)пропіл|-4-хлорбензамід 3.1.15 М-(3-(Ізоіндолін-2-ілуметиламіно)пропіл|-4-хлор бензамід 3.1.20 М-(3--«Бензилметиламіно)пропіл|-2-бромбензамід 3.1.23 М-(3-«Бензилметиламіно)пропіл|-2,3-дихлорбензамід 3.1.24 М-(3-«Бензилметиламіно)пропіл|-2,4-дихлорбензамід 3.1.25 М-(3-«Бензилметиламіно)пропіл|-3,4-дихлорбензамід 3.1.26 М-(3-«Бензилметиламіно)пропіл|-3,5-дихлорбензамід 3.1.28 М-(3--«Бензилметиламіно)пропіл|-3-метоксибензамід 3.1.29 М-(3--«Бензилметиламіно)пропіл|-4-метоксибензамід 3.1.30 М-(3--«Бензилметиламіно)пропіл|-3-диметиламіно бензамід 3.1.31 М-(3-«Бензилметиламіно)пропіл|-4-ціанобензамід 3.1.32 М-(3--«Бензилметиламіно)пропіл|-4-нітробензамід 3.1.33 М-(2-(Бензил(метил)аміно)етил)-3-хлорбензамід 3.1.34 М-(2-(Бензил(метил)аміно)етил)-2,4-дихлорбензамід 3.1.36 М-(2-(Бензил(метил)аміно)етил)-4-ціанобензамід 3.1.37 М-(2-(Бензил(метил)аміно)етил)-4-нітробензамід
Таблиця 1
М-(3-(Бензилметиламіно)пропіл|-4-хлорбензол сульфонамід 4-(Бензилметиламіно)-М-(4-хлорфеніл)бутанамід
М-(4-Ціанобензил)-3-(бензилметиламіно)пропанамід
М-(2,4-Дихлорбензил)-3-(бензилметиламіно) пропанамід
Сполуки за винаходом можна одержати різними шляхами за допомогою реакцій, відомих фахівцеві в даній області техніки. Реакційні схеми, описані в розділі "Приклади", пояснюють приклади різних можливих підходів.
Сполуки за винаходом дійсно є модуляторами, переважно агоністами, рецептора сигма-1.
Вони мають додаткову перевагу, будучи селективними над рецептором сигма-2. Таким чином, винахід також відноситься до застосування сполук за винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів у якості агоністів рецептора сигма-1.
Відповідно, в особливо кращому втіленні винахід відноситься до застосування сполук формули І і підформул, зокрема, зазначених вище в таблиці 1, або їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів у якості агоністів рецептора сигма-1.
Застосування
Отже, сполуки за винаходом придатні при попередженні й/або лікуванні захворювань або розладів, пов'язаних з рецептором сигма-1.
Таким чином, винахід також відноситься до сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для застосування при лікуванні й/або попередженні захворювання або розладу, пов'язаного з рецептором сигма-ї1. Або іншими словами, винахід також відноситься до способу лікування й/або попередження захворювання або розладу, пов'язаного з рецептором сигма-ї, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнтові, який цього потребує.
Переважно пацієнтом є теплокровна тварина, переважніше людина.
Пов'язані з рецептором сигма-ї захворювання або розлади в межах мети винаходу включають, але не обмежуються перерахованим, нейродегенеративні захворювання, психічні розлади, звикання до лікарських засобів, біль і рак.
Психічні розлади в межах мети винаходу включають, але не обмежуються перерахованим, розсіяний склероз (М5), хворобу Паркінсона (РО), хворобу Гентінггона (НО), бічний аміотрофічний склероз (А! 5), удар і деменцію, причому остання включає, без обмеження зазначеним, хворобу Альцгеймера (АБ), судинну деменцію, лобово-скроневу деменцію, семантичну деменцію й деменцію з тільцями Леві Кращими нейродегенеративними
Зо захворюваннями є розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба
Гентінггона. бічний аміотрофічний склероз і удар. В особливо кращому втіленні нейродегенеративне захворювання є розсіяним склерозом.
Психічні розлади в межах мети винаходу включають, але не обмежуються перерахованим, шизофренію, депресію й тривожні розлади.
Винахід також відноситься до застосування сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або сольватів для виготовлення лікарського засобу для застосування при лікуванні й/(або попередженні захворювання або розладу, пов'язаного з рецептором сигма-1.
Переважно пацієнтом є теплокровна тварина, переважніше людина. Пов'язані з рецептором сигма-1 захворювання або розлади переважно є зазначеними вище.
Згідно з іншою особливістю даного винаходу він відноситься до сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для застосування при модуляції активності рецепторів сигма-ї у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Іншими словами, винахід також відноситься до способу модуляції активності рецептора сигма-1ї у пацієнта, який потребує такого лікування, який включає введення зазначеному пацієнтові ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Переважно пацієнтом є теплокровна тварина, і навіть переважніше людина.
Відповідно до одного втілення, сполуки за винаходом, їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати можна вводити як частину комбінованої терапії. Таким чином, в обсяг втілень даного винаходу включене спільне введення й композиції й лікарські засоби, які містять, крім сполуки за даним винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або сольвату як активного інгредієнта, додаткові терапевтичні засоби й/або активні інгредієнти. Такі схеми з декількома лікарськими засобами, які звичайно називають комбінованою терапією, можна використовувати при лікуванні й/(або попередженні будь-якого пов'язаного з рецептором сигма-1 захворювання або розладу, зокрема, зазначених вище.
Таким чином, у способах лікування й фармацевтичних композиціях за даним винаходом сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати можна використовувати у формі монотерапії, але зазначені способи й композиції також можна використовувати у формі множинної терапії, у якій одна або декілька сполук формули І або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати вводять у комбінації разом з одним або декількома іншими терапевтичними засобами.
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнт і/або ад'ювант. Як зазначено вище, винахід також розповсюджується на фармацевтичні композиції, які містять, крім сполуки за даним винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або сольвату як активного інгредієнта, додаткові терапевтичні засоби й/або активні інгредієнти.
Іншою метою даного винаходу є лікарський засіб, який включає в якості активного інгредієнта щонайменше одну сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
Як правило, для фармацевтичного застосування сполуки за винаходом можна приготувати у вигляді фармацевтичного препарату, який включає щонайменше одну сполуку за винаходом й щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнт і/або ад'ювант і, необов'язково, одну або більше додаткових фармацевтично активних сполук.
Не обмежуючими прикладами такого препарату можуть бути препарати у формі, що підходить для перорального введення, для парентерального введення (такого як
Зо внутрішньовенна, внутрішньом'язова або підшкірна ін'єкція або внутрішньовенна інфузія), для топічного введення (включаючи очне), церебрального введення, для введення інгаляцією, за допомогою петча в шкіру, за допомогою імпланта, супозиторія і т.д... Такі придатні для введення форми, які можуть бути твердою речовиною, напівтвердою речовиною або рідиною, залежно від способу введення, а також способи й носії, розріджувачі й ексципієнти для застосування в такому препараті будуть зрозумілі для фахівця в даній області техніки; посилання дається на саме останнє видання Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїйса! Зсіепсев.
Сполуки за винаходом також застосовні в якості діагностичних засобів для діагностики захворювань або розладів, пов'язаних з рецептором сигма-1. Пов'язані з рецептором сигма-1 захворювання або розлади, які можна діагностувати з використанням сполук за винаходом, їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, є захворюваннями або розладами, описаними вище.
Таким чином, винахід також відноситься до сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для застосування при діагностиці, особливо, при діагностиці іп мімо, захворювання або розладу, пов'язаного з рецептором сигма- 1.
В одному втіленні діагностика є діагностикою іп мімо, виконуваною за допомогою позитронної емісійної томографії (РЕТ) або одиночних фотонів емісійної томографії (ЗРЕСТ). Сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, використовувані в таких методах, мічені радіоіїзотопами, переважно ізотопом, обраним із групи, яка включає "С, ЗМ, 120 і'8Е, переважно "РЕ.
У варіанті такого втілення сполуки за винаходом, їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати є сполуками формули І і зазначених вище субформул, у яких циклічна група 82 необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з радіоактивних ізотопів галогену, переважно "ЗЕ, або при цьому коли Е!' і В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклічну групу, яка необов'язково конденсована з 5- або б--ленною арильною групою, і яка необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно із С1-СЗ-алкілу, переважно, метилу, отримана гетероциклічна група заміщена одним або декількома замісниками, обраними незалежно з радіоактивних ізотопів галогену, переважно "8.
Винахід також відноситься до діагностичної композиції, особливо, композиції для діагностики бо з візуалізацією зображення, яка включає сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнт і/або ад'ювант.
В одному втіленні діагностична композиція є діагностичною композицією для позитронної емісійної томографії (РЕТ) або одиночних фотонів емісійної томографії (ЗРЕСТ). Сполуки, які особливо застосовні в такому втіленні, є сполуками, описаними вище у зв'язку із застосуванням сполук за винаходом, їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів у діагностиці іп мімо, виконуваної за допомогою РЕТ або 5РЕСТ.
Визначення
Нижче приводяться визначення й пояснення термінів, використовуваних у всій заявці, включаючи як опис, так і формулу винаходу.
Якщо не зазначене інше, будь-яке посилання на сполуки за винаходом в даному описі відноситься до сполуки як такої, а також до її фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
При описі сполук за винаходом використовувані терміни повинні витлумачуватися відповідно до наступних визначень, якщо не зазначене інше.
Термін "гало" або "галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод. Кращими галогеногрупами є фтор і хлор, причому фтор є особливо кращим.
Термін "алкіл" сам по собі або як частина іншого замісника відноситься до вуглеводневого радикала формули СпНгапи, де п дорівнює цілому числу, що перевищує або дорівнює 1.
Термін "галогеналкіл" один або в комбінації відноситься до алкільного радикала, який має значення, вказане вище, у якому один або більше атомів водню замінені на галоген, визначений вище. Необмежуючі приклади таких галогеналкільних радикалів включають хлорметил, 1- брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1--рифторетил і т.п. Кращим галогеналкільним радикалом є трифторметил.
Термін "циклоалкіл", використовуваний у даному описі, позначає одновалентну насичену або ненасичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу. Циклоалкільні групи можуть включати З або більше атомів вуглецю в циклі, і як правило, відповідно до винаходу, включають від З до 10, переважніше від З до 8 атомів вуглецю, ще переважніше від З до 6 атомів вуглецю.
Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються перерахованим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Зо Терміни "гетероцикліл", "гетероциклоалкіл" або "гетероцикло", використовувані в даному описі самі по собі або як частини інших груп, відносяться до неароматичних повністю насичених або частково ненасичених циклічних груп (наприклад, 3-7-членних моноциклічних, 7-11-членних біциклічних або утримуючих у цілому 3-10 циклічних атомів), які мають щонайменше один гетероатом у щонайменше в циклі, що містить щонайменше один атом вуглецю. Кожний цикл гетероциклічної групи, яка містить гетероатом, може мати 1, 2, З або 4 гетероатоми, обрані з атомів азоту, кисню й/або сірки, де гетероатоми азоту й сірки можуть необов'язково бути окиснені, і гетероатоми азоту можуть необов'язково бути кватернізовані. Гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого гетероатому або атому вуглецю циклу або циклічної системи, де допускає валентність.
Термін "арил", використовуваний у даному описі, відноситься до поліненасиченої ароматичної вуглеводневої групи, яка має один цикл (тобто фенілу) або декілька конденсованих ароматичних циклів (як, наприклад, нафтил), яка типово містить 5-12 атомів, переважно, 6-10, при цьому щонайменше один цикл є ароматичним.
Термін "гетероарил", використовуваний у даному описі сам по собі або як частина іншої групи, відноситься, але не обмежується зазначеним, до ароматичних циклів, які мають 5-12 атомів вуглецю або циклічних систем, які містять 1-2 цикли, які Є конденсованими, що типово містять 5-6 атомів; з яких щонайменше один є ароматичним, де один або кілька атомів вуглецю в одному або більше таких циклах замінені атомами кисню, азоту й/або сірки, де гетероатоми азоту й сірки можуть необов'язково бути окиснені, і гетероатоми азоту можуть необов'язково бути кватернізовані.
Сполуки за винаходом, які містять основну функціональну групу, можуть перебувати у формі фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі сполук за винаходом, які містять одну або більше основних функціональних груп, включають, зокрема, їх солі приєднання кислот. Придатні солі приєднання кислот утворюються з кислотами, які мають нетоксичні солі. Приклади включають солі ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, едизилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат,
пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат і ксинофоат.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І! і її субформул можуть бути отримані, наприклад, у такий спосіб: () взаємодією сполуки формули І або будь-якої з її субформул з потрібною кислотою; або (і) перетворенням однієї солі сполуки формули І або будь-якої з її субформул в іншу шляхом взаємодії з відповідною кислотою або за допомогою придатного іонообмінного стовпчика.
Усі такі реакції звичайно виконують у розчині. Сіль можна висадити з розчину й зібрати фільтрацією або можна витягти шляхом випарювання розчинника. Ступінь іонізації солі може змінюватися від повної іонізації до майже відсутності іонізації.
Термін "сольват" використовується в даному описі для опису молекулярного комплексу, який включає сполуки за винаходом й одну або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін "гідрат" використовують, коли зазначеним розчинником є вода.
Сполуки за винаходом включають сполуки за винаходом, визначені в даному описі раніше, включаючи всі їх поліморфи й кристалічні форми, проліки й ізомери (включаючи оптичні, геометричні й таутомірні ізомери) і мічені ізотопами сполуки за винаходом.
Крім того, відносно солей сполук за винаходом, хоча як правило кращими є фармацевтично прийнятні солі, слід зазначити, що винахід у своєму широкому змісті також включає фармацевтично неприйнятні солі, які можна використовувати, наприклад, при виділенні й/або очищенні сполук за винаходом. Наприклад, солі, утворені з оптично активними кислотами або основами, можна використовувати для утворення діастереомірних солей, що може полегшити виділення оптично активних ізомерів сполук за винаходом.
Термін "пацієнт" відноситься до теплокровної тварини, переважніше людини, яка/який очікує або одержує медичну допомогу або буде або є об'єктом медичної процедури.
Термін "людина" відноситься до суб'єктів обох статей і на будь-якій стадії розвитку (тобто дитини, підлітка, дорослого). В одному втіленні людиною є підліток або доросла людина, переважно дорослий.
Зо Терміни "лікувати", "лікуючий" і "лікування", використовувані в даному описі, призначені для включення полегшення або рятування від стану або захворювання й/або пов'язаних з ним симптомів.
Терміни "попередити", "попереджуючий" і "попередження", використовувані в даному описі, відносяться до способу відстрочки або запобігання початку стану або захворювання й/або пов'язаних з ним симптомів, захист пацієнта від набуття стану або захворювання або зменшення небезпеки для пацієнта набути стану або захворювання.
Термін "терапевтично ефективна кількість" (або простіше "ефективна кількість"), використовуваний у даному описі, позначає кількість активного засобу або активного інгредієнта (наприклад, агоніста с1К), яка є достатньою для досягнення бажаної терапевтичної або профілактичної дії в індивідуума, якому його вводять.
Термін "уведення" або його варіант (наприклад, «, що вводиться") означає надання активного засобу або активного інгредієнта (наприклад, агоніста с1К), одного або як частини фармацевтично прийнятної композиції, пацієнтові, у якого необхідно лікувати або попередити стан, симптом або захворювання.
Термін "агоніст, використовуваний у даному описі, позначає ліганд, який активує внутрішньоклітинну реакцію, коли він зв'язується з рецептором.
Термін "фармацевтичне середовище", використовуваний у даному описі, позначає носій або інертне середовище, використовувані як розчинник або розріджувач, у який активний засіб включений і/або в якому уводиться. Необмежуючі приклади фармацевтичних середовищ включають креми, гелі, лосьйони, розчини й ліпосоми.
Даний винахід буде легше зрозуміти при зверненні до наступних прикладів і фігур.
Передбачається, що ці приклади є характерними специфічними втіленнями винаходу й не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Фігури
Фігура 1. Результати спонтанної альтернації (а) і аналізів на пасивне запобігання (Б) для сполуки 3.1.10.
Фігура 2. Підтвердження дії сполуки 3.1.10 на 01. Дані приводяться у вигляді середнє х зет.
Фігура 3. Ослаблення інтенсивності ЕАЕ за допомогою сполуки 3.1.10, Модель превентивного лікування. Дані приводяться у вигляді середнє х зет.
Фігура 4. Ослаблення інтенсивності ЕАЕ за допомогою сполуки 3.1.10, Модель куративного лікування.
Приклади
Хімічні приклади
Усі температури виражені в С, і всі реакції виконують за кімнатної температури (КТ), якщо не зазначене інше.
Спектри "Н і ЗС реєструють на спектрометрі ВгиКег, 300 Мгц. Хімічні зрушення приводяться в м.д. щодо розчинника внутрішнього стандарту. Хроматограми РХ/МС реєструють на системі
Умаїего АйШапсе 2695 (стовпчик Х-Тегїта, іонізаційний мас-спектрометр). Для деяких сполук мас- спектри реєструють на приладі МАСОІ-ТОЕ Моуадег-де-віг (Арріїєй Віозузієтв).
Розчинники, реагенти й вихідні матеріали закуповують у відомих постачальників хімікатів, таких як, наприклад, Зідта Аїдгісй, Асго5 Огдапіс5, Ріпогоспет, Еигізоїор, ММУК ІпіегпайопаїЇ,
Бораспет і Роїутег Іабвх, і використовують абревіатури, наведені далі.
ОСМ: дихлорметан,
ПІЕА: М, М-диізопропілетиламін,
ДМФА: М, М-диметилформамід,
ЕЮОН: етанол,
Меон: метанол,
КТ: кімнатна температура,
НОВЕ гідроксибензотриазол,
НВін: гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронія,
РХМС: рідинна хроматографія-мас-спектрометрія,
ТШХ: тонкошарова хроматографія,
МУУ: молекулярна маса, екв: еквівалент
Схема 1. Одержання проміжних діамінів н.,к я: -33 чне | їй чив їй -8, нн їй 3 й ї нНваг- 4. Дрроннннки ЯН М, з К, 4 - ії стадія 1 Її стадія Х ТЕ в", стадія З І-ї Кк 14 1.2 14 з. (С я (3 г: в ни в"
З Й , ять й - зн М. а ! ерЯе стадія 4 | рт стадія 5 й ТЕ Кк и 14 14 я Фф Фі , в но Св ДН, яти М.
ЖК стадія б й в стадія 7 З я 1,6 ТЯ
Реагенти: (а): ди-трет-бутилкарбонат, триетиламін, СНеСі2; (Б): НМВ'В-, карбонат калію,
ДМФА або СНзСМ; (с): ЗМ НСІ у сухому диоксані; (4): НМЕ'В2, карбонат калію, ДМФА; (є):
Ко) Н»ММН».НгО, ЕЮН 967"; (1): бромхлоралкільне похідне, карбонат калію, СНзСМ; (4): НМСН:з 40 95, карбонат калію, СНЗСМ.
Схема 2. Одержання проміжних арильних похідних
Гл а йо Пи хі гаї хі а, «ре х х! х: 1 хш х: га хе хі хі хі Н
МН, М с, Те
Ж ж хі х! ня х2 22 х: хі а хі х нн рда
Н гл х у хо хі х х2 28
Реагенти: (а): бромалкіламін, СНеСІ2; (Б): хлоралкілацилхлорид, СНесСі».
Схема 3. Одержання сполук за винаходом х хо хе бе КД Х 4-3. дк
Ше в Шен ваш х б т аа дик зл й т 14 Х: х У 8 БР дво В хо хо й хі 5 - з ха о, рн І в? в ке г їі | я
Шк А певен ше ж х т І см: хі
І | | Тк х 174 х: р х й : | « н 2 й КУ е є. и » о ин ГІ
ЖЕ хі І х "я я | хі І хо Кс , ві 4 4 | ій
НЯ Щи юне (е х я Хе і В т пить | н с Ії ше! а 3 І і! х | х з3 К Ж за
Е ж
Хе Х я 2 х. н бо и - вер, Шини НЕ вк
Ж ж в хе ж х2 ї4 х: 36
Реагенти: (а): триетиламін, СН2Сіг (У-СІ), процедура Е1; (Б): НОВІ, НВіш, ОІЕА, СНеосСі» (УОН), процедура Е2; (с): НМЕ'В-, процедура ЕЗ; (4): МаВНае, Меон, процедура Е4. 2. Одержання проміжних діамінів (сполук 1.4 - 1.7). Схема 1.
Стадія 1. Одержання трет-бутил-3-бромпропілкарбамата (сполука 1.2)
З-Бромпропіламін (13,70 ммоль, 3,0 г) розчиняють в 80 мл дихлорметана. Після додавання триетиламіна (16,4 ммоль, 2,32 мл) і ди-трет-бутилкарбоната (13,70 ммоль, 3,0 г) отриману суміш перемішують за кімнатної температури протягом ночі. Потім суміш промивають 2 х 60 мл розчину лимонної кислоти (5965) і 50 мл насиченого сольового розчину. Органічну фракцію сушать над сульфатом магнію й концентрують, і одержують потрібний продукт у вигляді жовтого масла достатньої чистоти для використання на наступній стадії без очищення. Вихід 97 9».
Стадія 2. Одержання сполук 1.3
До суміші трет-бутил-З3-бромпропілкарбамата 1.2 (5,6 ммоль, 1,3 екв., 1,3 г) і М, М- дизаміщеного аміну (4,3 ммоль, 1 екв.) в 30 мл ДМФА додають карбонат калію (13,0 ммоль, З екв., 1,8 г). Отриману суміш гріють при 70 "С протягом 24 годин. Потім розчинник видаляють за зниженого тиску, і до залишку додають воду (80 мл). Сирий продукт реакції екстрагують З х 60 мл дихлорметана. Об'єднані органічні фракції промивають 60 мл води й сушать над сульфатом магнію. Розчинник випарюють, і збирають сирий продукт у вигляді жовтого масла. Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:Меон (МН), 9,7:0,3 (об./о6.)).
Приклад 1. Одержання трет-бутил-3-(бензил(метил)аміної| пропілкарбамата (сполука 1.За)
Сполуку 1.3а синтезують згідно із процедурою, використовуючи трет-бутил-3- бромпропілкарбамат 1.2 (8,44 ммоль, 2,0 г) і М-метилбензиламін (6,50 ммоль, 0,9 мл). Вихід 74 96. РХМОС ті/ 2791 МАНІ», 223,1 |МАН-Трет-ВуЦе.
Приклад 2. Одержання трет-бутил-3-(М-метил-М-(2-фенілетил)аміно|Іпропілкарбамата (сполука 1.35)
Сполуку 1.35 синтезують згідно із процедурою, використовуючи трет-бутил-3- бромпропілкарбамат 1.2 (8,44 ммоль, 2,0 г) і М-метилфенілетиламін (6,50 ммоль, 1,0 мл). Вихід 81 965. РХМС (ЕБІж-трет-Виї): 237,0.
Приклад 3. Одержання трет-бутил-3-(ізоіндолін-2-іл/упропілкарбамата (сполука 1.3с)
Сполуку 1.3с6 синтезують згідно їз процедурою, використовуючи трет-бутил-3- бромпропілкарбамат 1.2 (8,44 ммоль, 2,0 г) і 2-ізоіндолін (6,50 ммоль, 0,9 мл). Вихід 65 95. РХМС т/2 221,0 ІМАН-Трет-Вий".
Стадія 3. Одержання сполук 1.4
Сполуку 1.3 (1 екв.) розчиняють в 72 мл З М НСІ у сухому диоксані. Отриману суміш перемішують за кімнатної температури протягом ночі. Потім розчинник видаляють за зниженого тиску, і одержують потрібний продукт достатньої чистоти для використання на наступній стадії без очищення.
Приклад 1. Одержання дигідрохлорида М'-бензил-М'-метилпропан-1,3-диаміну (сполука
Коо) 1.4а)
Сполуку 1.4а синтезують згідно із процедурою, використовуючи трет-бутил-3-
Ібензилметиламіно|пропілкарбамат 1.За (7,18 ммоль, 1,8 г). Вихід 98 95. РХМС т/з 179,0 МАНІ".
Приклад 2. Одержання дигідрохлорида М'-бензил-М'-(2-фенілетил)пропан-1,3-диаміну (сполука 1.45)
Сполуку 1.46 синтезують згідно із процедурою, використовуючи трет-бутил-3-(М-метил-М-(2- фенілетил)аміної| пропілкарбамат 1.35 (7,18 ммоль, 2,1 г). Вихід 88 95. РХМС т/ 193,0 (М.-АНГ.
Приклад 3. Одержання дигідрохлорида 3-(ізоіндолін-2-іл) пропан-1-аміну (сполука 1.4с)
Сполуку 1.4с синтезують згідно із процедурою, використовуючи трет-бутил-3-(ізоіндолін-2- іл)упропілкарбамат 1.3с (7,18 ммоль, 2,0 г). Вихід 83 95. РХМС п/з: 177,0 (М'АНІ".
Стадія 4. Одержання сполук 1.5
До суміші М-(бромалкіл)фталіміда (1 екв.) і М, М-дизаміщеного аміну (1,2 екв.) в 30 мл ДМФА додають карбонат калію (11,80 ммоль, 2 екв., 1,6 г). Отриману суміш гріють при 90 "С протягом 16 годин. Потім неорганічні речовини видаляють фільтрацією, і видаляють розчинник за зниженого тиску. Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:Меон (МН), 9,9:0,1 (об./об.)).
Приклад 1. Одержання 2-(2-(бензилметиламіно)етил|-2,З-дигідро-1Н-ізоіндол-1,3-діона (сполука 1.5а)
Сполуку 1.5а синтезують згідно із процедурою, використовуючи М-(2-брометил)фталімід (5,9 ммоль, 1,50 г) і М-метилбензиламін (7,1 ммоль, 0,9 мл). Вихід 52 95. РХМС тп/: 295,0 |М'АНІ».
Приклад 2. Одержання 2-(4-(бензилметиламіно)бутил|-2,З-дигідро-1Н-ізоіндол-1,3-діона (сполука 1.55)
Сполуку 1.55 синтезують згідно із процедурою, використовуючи М-(4-бромбутил)фталімід (5,9 ммоль, 1,66 г) і М-метилбензиламін (7,1 ммоль, 0,9 мл). Вихід 53 95. РХМС Іп/2 323,0 МАНІ".
Приклад 3. Одержання 2-(2-(М-метил-М-(2-фенілетил)аміно) етил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол- 1,3-діона (сполука 1.5с)
Сполуку 1.5с синтезують згідно із процедурою, використовуючи М-(4-брометил)фталімід (5,9 ммоль, 1,50 г) ї М-метил-М-(2-фенілетил)амін (7,1 ммоль, 0,9 мл). Вихід 64 95. РХМС пт/2 308,98
ІМ-АНІ..
Стадія 5. Одержання сполук 1.4
ДО 50 мл 962 етанолу додають суміш 2-ІМ, М-дизаміщений аміноалкіл|-2,3-дигідро-1Н- ізоїндол-1,3-діона (1 екв.) і гідразингідрата (10 екв.). Отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Розчинник видаляють за зниженого тиску. Неорганічну речовину витягають фільтрацією й промивають етилацетатом. Фільтрат упарюють за зниженого тиску, і одержують маслянистий залишок. Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МеоОн (МН»з), 9:1 (о6б./06.у). Очищений маслянистий продукт розчиняють в ЕЮАСс, і додають ефір, насичений газоподібним НСІ. Продукт, який відповідає гідрохлорид відфільтровують.
Приклад 1. Одержання дигідрохлорида М'-бензил-М'-метилетан-1,2-діаміну (сполука 1.44)
Сполуку 1.4а синтезують згідно із процедурою, використовуючи 2-(2- (бензил(метил)аміно)етилі|-2,3-дигідро-1Н-ізоіїіндол-1,3-діон (3,06 ммоль, 0,9 г) і гідразингідрат (30,60 ммоль, 1,5 мл). Вихід 55 95. РХМС Іп/2 165,0 МАНІ.
Приклад 2. Одержання дигідрохлорида М'-бензил-М'-метилбутан-1,4-діаміну (сполука 1.4є)
Сполуку 1.4е синтезують згідно із процедурою, використовуючи 2-|д- (бензил(метил)аміно)бутил|-2,З-дигідро-1Н-ізоіндол-1,3-діон (6,2 ммоль, 2,0 г) і гідразингідрат (62,0 ммоль, 3,1 мл). Вихід 73 95. РХМС т/: 193,0 МАНІ".
Приклад 3. Одержання дигідрохлорида М'(2-фенілетил)-М'-метилетан-1,2-діаміну (сполука 1.45)
Сполуку 1.41 синтезують згідно із процедурою, використовуючи 2-(2-(М-метил-М-(2- фенілетил)аміно)етилі|-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1,3-діон (3,06 ммоль, 0,94 г) і гідразингідрат (30,60 ммоль, 1,5 мл). Вихід 67 95. РХМС Іп/2 179,09 МАНІ».
Стадія 6. Одержання сполук 1.6
До суміші М, М-дизаміщеного аміну (1 екв.) і бромхлоралкіла (1 екв.) в 40 мл ДМФА додають карбонат калію (1 екв.). Отриману суміш перемішують за кімнатної температури протягом 1 доби. Потім неорганічні речовини витягають фільтрацією, видаляють розчинник за зниженого тиску, і одержують маслянистий залишок. Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:Меон (МН), 9,8:0,2 (об./о06.)).
Приклад 1. Одержання З-хлорпропіл-М-бензилметиламіна (1 .ба)
Сполуку 1.ба синтезують згідно із процедурою, використовуючи М-метилбензиламін (33,0 ммоль, 4,0 мл) і 1-бром-З-хлорпропан (33,0 ммоль, 9,7 ммоль). Вихід 95 965. РХМС п/2 196,0, 198,0 (МАНІ.
Стадія 7. Одержання сполук 1.7
До 5 мл СНІСМ додають суміш хлоралкіл-М, М-дизаміщеного аміну (1 екв.) і 40 96 метиламін (20 екв.). Отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Розчинник видаляють за зниженого тиску, і одержують маслянистий залишок. Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:Меон (МН), 9:1 (о6./о06.)).
Приклад 1. Одержання М'-бензил-М',Ме-диметилпропан-1,З-діаміну (сполука 1.7а)
Сполуку 1.7а синтезують згідно із процедурою, використовуючи З-хлорпропіл-М- бензилметиламін (10,1 ммоль, 2,0 г) і 40 95 метиламін (202,0 ммоль, 15,6 мл). Вихід 88 95. РХМС т/2 193,0 (М-АА-НІ". 3. Одержання проміжних арильних похідних (сполуки 2.1-2.3): схема 2
Одержання М-(3-бромпропіл)-4-хлорбензаміда (сполука 2.1)
До розчину гідроброміду З-бромпропіламіна (2,86 ммоль, 625 мг) в 10 мл дихлорметана при
ОС поступово додають розчин 4-хлорбензоїлхлорида (2,86 ммоль, 363 мкл) в 5 мл дихлорметана. Отриману суміш перемішують за кімнатної температури протягом 12 годин.
Потім розчин розбавляють дихлорметаном і послідовно промивають розчином НСІ (2 М), насиченим розчином Мансоз і розчином Масі. Органічний шар сушать над сульфатом магнію й упарюють. Сирий продукт реакції 2.1 очищають колоночною хроматографією (ОСМ:циклогексан, 5:5 (06./06.)). Вихід 65 95.
Одержання 4-хлор-М-(4-хлорфеніл)бутираміда (сполука 2.2)
До розчину 4-хлораніліна (7,8 ммоль, 1,0 г) в 15 мл дихлорметана при 0 "С поступово додають розчин 4-хлорбутирілхлорида (7,8 ммоль, 878 мкл) в 5 мл дихлорметана. Отриману суміш перемішують за кімнатної температури протягом 12 годин. Потім реакцію гасять 25 мл води, і продукт екстрагують З х 25 мл ОСМ. Об'єднані органічні фракції сушать над сульфатом магнію й концентрують, і одержують потрібний продукт 2.2 достатньої чистоти для використання без очищення на наступній стадії. Вихід 87 95.
Одержання сполук 2.3
До розчину заміщеного бензиламіна (6,5 ммоль, 1 екв.) у суміші АСОЕ/Н2гО (20 мл/15 мл) додають карбонат калію (13,1 ммоль, 1,8 г, 2 екв.) і З-хлорпропіонілхлорид (7,8 ммоль, 753 мкл). бо Отриману суміш перемішують за кімнатної температури протягом 1 години. Органічний шар послідовно промивають розчином НСЇІ (2 М) (20 мл) і водою (20 мл) і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють за зниженого тиску. Сирий продукт 2.3 промивають гептаном і використовують на наступній стадії.
Приклад 1. Одержання М-(4-хлорбензил)-3-хлорпропанаміда (сполука 2.3.а)
Сполуку 2.3.а синтезують згідно із процедурою, використовуючи 4-хлорбензиламін (6,5 ммоль, 0,92 г). Вихід 60 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), 6: 7,35-7,30 (м, 2Н, Наю); 7,25-7,20 (м, 2Н,
Наю); 5,94 (ушс, 1Н, МН); 4,45 (д, 9-6 Гц, 2Н, СН»); 3,84 (т, У-6 Гц, 2Н, СН»); 2,67 (т, У-6 Гц, 2Н,
СнНа).
Приклад 2. Одержання М-(4-нітробензил)-3З-хлорпропанаміда (сполука 2.3.0)
Сполуку 2.3.6 синтезують згідно із процедурою, використовуючи 4-нітробензиламін (6,5 ммоль, 1,00 г). Вихід 69 95. РХМС пт/ 240,8 |М-НІ.
Приклад 3. Одержання М-(4-ціанобензил)-3-хлорпропанаміда (сполука 2.3.с)
Сполуку 2.3.с синтезують згідно із процедурою, використовуючи 4-ціанобензиламін (6,5 ммоль, 0,86 г). Вихід 65 95. РХМС т/ 220,9 |М-НІ.
Приклад 4. Одержання М-(2,4-дихлорбензил)-З-хлорпропанаміда (сполука 2.3.4)
Сполуку 2.3.0 синтезують згідно із процедурою, використовуючи 2,4-дихлорбензиламін (6,5 ммоль, 1,14 г). Вихід 79 95. РХМС / 263,8, 265,8, 267,9 |М-НІ.
Приклад 5. Одержання М-(З-хлорбензил)-3-хлорпропанаміда (сполука 2.3.е)
Сполуку 2.3. е синтезують згідно із процедурою, використовуючи З3-хлорбензиламін (6,5 ммоль, 0,92 г). Вихід 73 95. РХМС п/л 231,9, 233,9, 235,9 МАНІ".
Приклад 6. Одержання М-(3-бромбензил)-З3-хлорпропанаміда (сполука 2.3.5)
Сполуку 2.3.7 синтезують згідно із процедурою, використовуючи З3-бромбензиламін (6,5 ммоль, 1,21 г). Вихід 67 95. РХМС п/з 275,8, 277,8, 279,8 МАНІ". 4. Загальні процедури Е. Синтез сполук за винаходом: схема З
Загальна процедура Е!
Розчин М, М-дизаміщеного алкілдиаміна 1.4 (1 екв.) і триетіоаміна (3 екв.) в 10 мл дихлорметана охолоджують при 0 "С. Поступово додають розчин заміщеного бензоїлхлорида (1 екв.) в 5 мл дихлорметана. Отриману суміш перемішують за кімнатної температури протягом ночі. Розчин упарюють за зниженого тиску. Додають водний З 95 розчин гідроксида натрію (20
Зо мл), і суміш перемішують протягом 1 години. Розчин екстрагують дихлорметаном. Органічну фракцію сушать над сульфатом магнію й концентрують, і одержують маслянистий продукт.
Залишок очищають товстошаровою (Шіск Іауег) хроматографією або колоночною хроматографією.
Загальна процедура Е2
Реакцію виконують в атмосфері азоту. До 10 мл дихлорметана додають бензойну кислоту (1 екв.), НОВІ (1,2 екв.) і НВш (1,2 екв.) і перемішують за кімнатної температури протягом 10 хвилин. До отриманої суміші додають розчин М, М-дизаміщеного алкілдиаміна 1.4 (1 екв.) і ОІЕА (15 екв.) у дихлорметані. Після перемішування за кімнатної температури протягом 24 годин розчинник видаляють за зниженого тиску, і до залишку додають дихлорметан. Розчин промивають розчином МанНсоз (5 905) і потім насиченим розчином Масі. Органічний шар сушать над сульфатом магнію й упарюють за зниженого тиску. Сирий продукт реакції очищають товстошаровою хроматографією або колоночною хроматографією.
Загальна процедура ЕЗ
Розчин сполуки 2.2 або 2.3 (1 екв.) у дизаміщеному аміні НМК'В: (6 екв.) перемішують за кімнатної температури протягом 12 годин. Додають гексан у кількості 5 мл, і білу тверду речовину, ідентифіковану як гідрохлорид дизаміщеного аміну, відфільтровують. Фільтрат концентрують, і залишок очищають товстошаровою хроматографією або колоночною хроматографією.
Загальна процедура Е4
Розчин заміщеного бензоїлхлорида (1 екв.) і М, М-дизаміщеного алкілдиаміна 1.4 (1 екв.) у
Меон (10 мл) перемішують за кімнатної температури протягом 16 годин. Потім додають борогідрид натрію (1,5 екв.) і перемішують протягом З годин. Суміш гасять водою (5 мл) і упарюють за зниженого тиску. Сирий продукт реакції очищають товстошаровою хроматографією або колоночною хроматографією.
Приклад 1. Синтез М-І(З-(бензилметиламіно)пропіл|-4-пропілбензаміда (сполука 3.1.2)
Сполуку 3.1.2 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,55 ммоль, 138 мг) і 4-пропілбензоїлхлорида (0,55 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./о06.)). Вихід 61 У». "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), 6: 7,90 (ушс, 1Н, МН); 7,60 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н, Н»е, (510) Нв); 7,29-7,20 (м, 5Н, Нас); 7,13 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н, Н», Нв); 3,55 (т, У-6,0 Гц, 2Н, СН»); 3,50 (с, 2Н,
СН»); 2,60 (м, 4Н, 2 СН»); 2,23 (с, ЗН, СН); 1,80 (п, У-6,0 Гц, 2Н, СН»); 1,62 (с, У-7,5 Гц, 2Н, СН»); 0,95 (т, 9-7,3 Гц, 2Н, СНз). ЗС ЯМР (75 МГц, СОС»), 0: 167,2 (СО); 146 1 (Саю); 138,4 (Саю); 132,2 (Саю); 129,3 (Саю); 128,5 (Саю); 128,4 (Саю); 127,2 (Саю); 126,9 (Саю); 63,3 (СН»г); 571 (СН»г); 42,1 (СНз); 40,2 (СНг); 37,9 (СН»г); 25,5 (СН2г); 24,3 (СН); 14,2 (СНз). РХМС т/: 325,0 |МАНІ".
Приклад 2. Синтез М-ІЗ-(бензилметиламіно)пропіл|-4-бутилбензаміда (сполука 3.1.3)
Сполуку 3.1.3 синтезують згідно із процедурою ЕЇї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,65 ммоль, 163 мг) і 4-бутилбензоїлхлорида (0,65 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./06.)). Вихід 30 У. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), 6: 7,97 (ушс, 1Н, МН); 7,60 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н, Н»е,
Не); 7,29-7,23 (м, 5Н, Наю); 7,13 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н, Н», Нв); 3,56 (м, 4Н, 2СН»); 2,64 (м, 4Н, 2СН»); 2,28 (с, ЗН, СН»); 1,83 (п, У-6,1 Гц, 2Н, СНУ»); 1,62 (м, 2Н, СНУ»); 1,35 (м, 2Н, СН»); 0,97 (т,9У-71 Гц, 2Н, СНз). С ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 167,7 (СО); 146,7 (Саю); 138,0 (Саю); 132,5 (Саю); 129,8 (2
Саю); 128,8 (4 Саю); 127,9 (Саю); 127,3 (2 Саю); 63,5 (СНег); 57,1 (СНе); 41,9 (СН»з); 40,3 (СНг); 35,9 (СнНе); 33,7 (СНег); 25,7 (СНе); 22,6 (СН2е); 14,9 (СНз). РХМС т/: 339,0 |МАНІ..
Приклад 3. Синтез М-ІЗ-(бензилметиламіно)пропіл|-4-трет-бутилбензаміда (сполука 3.1.4)
Сполуку 3.1.4 синтезують згідно із процедурою ЕЇ з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,60 ммоль, 150 мг) і 4-трет-бутилбензоїлхлорида (0,60 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9:1 (об./об.)). Вихід 27 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ»з), б: 8,03 (ушс, 1Н, МН); 7,63 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н, Ну»,
Нв); 7,37 (д, У-8,5 Гц, 2Н, Н», Нб); 7,29-7,24 (м, 5Н, Наю); 3,57 (м, 4Н, 2СН»); 2,63 (т, У-6,0 Гц, 2Н,
СН»); 2,28 (с, ЗН, МОН»); 1,84 (п, У-5,9 Гц, 2Н, СН»); 1,32 (с, ЗН, ЗОН»). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІз) б: 167,1 (СО); 154,4 (Са); 137,8 (Саю); 131,8 (Саю); 129,5 (2 Саю); 128,4 (2 Саю); 1274 (Саю); 126,8 (2 Саю); 125,3 (2 Саю); 63,1 (СН»е); 56,9 (СНг); 41,5 (СНз); 40,1 (СНг); 34,8 (С); 31,2 (СНз); 25,3 (СН2г). РХМС п/: 339,0 (МАНІ.
Приклад 4. Синтез М-ІЗ-«(бензилметиламіно)пропіл|-4--рифторметилбензаміда (сполука 3.1.5)
Сполуку 3.1.5 синтезують згідно із процедурою ЕЇї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,48 ммоль, 163 мг) і 4-трифторметилбензоїл хлорида (0,48 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9:1 (об./об.)). Вихід 57 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), б: 8,50 (ушс, 1Н, МН); 7,78 (д, 9-8,2 Гц, 2Н, Не,
Нв); 7,59 (д, У-8,2 Гц, 2Н, Н», Нв); 7,28-7,21 (м, 5Н, На); 3,63-3,55 (м, 4Н, 2 СН»); 2,68 (т, У-5,8 Гц, 2Н, СНе); 2,30 (с, ЗН, СН»); 1,85 (п, У-5,7 Гц, 2Н, СН»). С ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 165,8 (СО); 138,0 (Саю); 129,5 (2 Са); 128,5 (2 Саю); 127,7 (Саю); 127,4 (2 Саю); 125,5 (2 Са); 125,4 (2 Са); 62,9 (СН2г); 57,1 (СН»); 41,3 (СНЗз); 40,5 (СН»г); 24,8 (СНг). РХМС т/я 351,0, 352,0 (МААНІ».
Приклад 5. Синтез М-ІЗ-(бензилметиламіно)пропіл|-4-фторбензаміда (сполука 3.1.6)
Сполуку 3.1.6 синтезують згідно із процедурою Е2 з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,67 ммоль, 170 мг) і 4-фтор бензойної кислоти (0,67 ммоль, 90 мг). Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН»з), 9:11 (об./о06.)). Вихід 58 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗз), 6: 8,20 (ушс, 1Н, МН); 7,66 (м, 2Н, На», Нб); 7,28- 7,24 (м, 5Н, Нас); 7,00 (т, 929,1 Гц, 2Н, Н», Нб); 3,60-3,52 (м, 4Н, 2 СН»); 2,65 (т, 9-61 Гц, 2Н,
Сн»); 2,28 (с, ЗН, СН»); 1,83 (п, У-6,0 Гц, 2Н, СНг). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 166,1 (СО); 164,5 (Саю); 137,6 (Саю); 130,8 (Саю); 129,5 (2 Са); 129,2 (2 Са); 128,5 (2 Саю); 127,6 (Саю); 115,3 (2
Саю); 63,1 (СН»е); 57.1 (СНг); 41,4 (СН); 40,3 (СН2г); 25,0 (СНег). РХМС т/ 301,1, 3021 (МАНІ.
Приклад 6. Синтез М-ІЗ-(бензилметиламіно)пропіл|-2-хлорбензаміда (сполука 3.1.7)
Сполуку 3.1.7 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,57 ммоль, 143 мг) і 2-хлорбензоїлхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНЗз), 9:11 (об./о06.)). Вихід 46 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з), 6: 7,52 (дд, 9-7,0 Гц, 9У-1,9 Гц, 1Н, Нб); 7,39-7,25 (м, 4Н, МН, Ну», На, Нв); 7,17-7,09 (м, 5Н, Нас); 3,54 (к,У-6,2 Гц, 2Н, СН»); 3,49 (с, 2Н, СН»); 2,58 (т, 9у-6,3 Гц, 2Н, СН»е); 2,21 (с, ЗН, МОН»); 1,83 (п, 9-6,2 Гц, 2Н, СН»). С ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 166,7 (СО); 137,9 (Са); 136,0 (Саю); 130,8 (Саю); 130,7 (Саю); 130,1 (Саю); 129,5 (Сатю); 128,9 (2
Са); 128,3 (2 Саю); 127.2 (Саю); 126,9 (Саю); 62,6 (СН»); 56,0 (СН»); 41,8 (СН); 39,7 (СН»); 25,3 (СН2). РХМС п/з 317,0, 319,0 (МАНІ.
Приклад 7. Синтез М-ІЗ-(бензилметиламіно)пропіл|-З-хлорбензаміда (сполука 3.1.8)
Сполуку 3.1.8 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,57 ммоль, 143 мг) і З-хлорбензоїлхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./о06.)). Вихід 8 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), 6: 8,22 (ушс, 1Н, МН); 7,78 (дд, 9-1,5 Гц, У-2,0 Гц, 1Н, НУ»); 7,68 (д, У-8,0 Гц, 1Н, Нб); 7,52 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н, На); 7,52 (т, 9У-7,3 Гц, 1ТН, Н5в); 7,32-7,22 (510) (м, 5Н, Нас); 3,58-3,51 (м, 4Н, 2СН»); 2,63 (т, У-7,5 Гц, 2Н, СН»); 2,30 (с, ЗН, СН); 1,84 (п, У-6,4
Гц, 2Н, СН»). зЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 165,8 (СО); 136,5 (Саю); 134,6 (Саю); 131,2 (Са); 129,7 (Саю); 129,4 (2 Саю); 128,5 (2 Саю); 127,7 (2 Саю); 127,5 (Саю); 125,0 (Саю); 63,1 (СНе); 56,7 (СН»); 41,6 (СН); 40,4 (СН2е); 24,8 (СНг). РХМС ті/я 317,0, 319,0 (МАНІ.
Приклад 8. Синтез М-І3-(2-(М-метилбензил)аміно)етил|-4-хлорбензаміда (сполука 3.1.9)
Сполуку 3.1.9 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилетан-1,2-діаміну 1.4а (0,57 ммоль, 135 мг) і 4-хлорбензоїлхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН»з), 9:1 (об./об.)).
Вихід 20 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз»), 6: 7,67 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н, Не», Нб); 7,41 (д, 9-8,6 Гц, 2Н, Нз,
Н5); 7,23-7,33 (м, 5Н, Наю); 6,78 (ушс, 1Н, МН); 3,56 (с, 2Н, СН»); 3,51 (к,У-5,2 Гц, 2Н, СН»е); 2,62 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н, СНе); 2,31 (с, ЗН, МОН»). 3С ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 166,4 (СО); 138,6 (Са); 137,5 (Саю); 133,1 (Саю); 129,4 (2 Саю); 129,1 (2 Саю); 128,9 (2 Са); 128,7 (2 Са); 127 4 (Саю); 62,3 (СНег); 54,9 (СН»г); 42.1 (СНз); 37,1 (СНг). РХМС п/: 303,0, 305,0 (МАНІ.
Приклад 9. Синтез М-ІЗ-(бензилметиламіно)пропіл|-4-хлорбензаміда (сполука 3.1.10)
Сполуку 3.1.10 синтезують згідно із процедурою ЕЇ з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,57 ммоль, 143 мг) і 4-хлорбензоїлхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./о0б.)). Вихід 55 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз»), 6: 8,25 (ушс, 1Н, МН); 7,60 (д, 9-9 Гц, 2Н, Н»,
Нв); 7,33-7,21 (м, 7Н, Н», Н5, Наю); 3,62-3,51 (м, 4Н, 2СН»); 2,65 (т, У-5,4 Гц, 2Н, СН»); 2,27 (с, ЗН,
МОН»); 1,83 (п, У-5,5 Гц, 2Н, СНг). С ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 166,0 (СО); 137,8 (Саю); 137,3 (Саю); 133,1 (Сат); 129,4 (2 Саю); 128,6 (2 Саю); 128,5 (2 Саю); 128,4 (2 Са); 127,5 (Саю); 63,2 (СН»); 57,2 (СНег); 41,5 (СНз); 40,5 (СНг); 25,0 (СНг). РХМС т/я 316,9, 318,9 (МАНІ.
Приклад 10. Синтез М-(4-(бензилметиламіно)бутил|-4-хлорбензаміда (сполука 3.1.11)
Сполуку 3.1.11 синтезують згідно із процедурою ЕЇ з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилбутан-1,З-діаміну 1.4е (0,57 ммоль, 151 мг) і 4-хлорбензоїлхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./об.)). Вихід 25 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), б: 7,60 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н, Нь, Нв); 7,41 (ушс, 1Н,
МН); 7,33-7,26 (м, 7Н, Н», Н5, Нас); 3,53 (с, 2Н, СН»); 3,45 (к, У-6,2 Гц, 2Н, СН»); 2,45 (т, У-6,4 Гц, 2Н, сна»); 2,17 (с, ЗН, МОН»); 1,73-1,62 (м, 4Н, 2СНг). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 166,6 (СО); 137,7 (Саю); 137,3 (Саю); 133,3 (Саю); 129,3 (2 Саю); 128,6 (2 Саю); 128,5 (2 Саю); 128,4 (2 Са);
Коо) 127,4 (Саю); 61,8 (СНег); 56,7 (СН2е); 42,1 (СНз); 39,9 (СН»г); 27,1 (СНг); 24,8 (СН2). РХМС т/ 331,0, 333,0 (МАНІ.
Приклад 11. Синтез М-(3-(М-метил-2-фенілетил)аміно) пропіл|-4-хлорбензаміда (сполука 31.12)
Сполуку 3.1.12 синтезують згідно із процедурою ЕЇ з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-(2-фенілетил) пропан-1,2-діаміна 1.46 (0,57 ммоль, 151 мг) і 4-хлорбензоїлхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9:1 (об./о06.)). Вихід 69 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»з), б: 8,25 (ушс, 1Н, МН); 7,58 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Не,
Нв); 7,34 (д, У-8,4 Гц, 2Н, Н», Нв); 7,26-7,12 (м, 5Н, Наю); 3,53 (к, У-6,2 Гц, 2Н, СН»); 2,82 (м, 2Н,
СНУ»); 2,75 (м, 2Н, СНУ»); 2,66 (т, У-6,0 Гц, 2Н, СН»); 2,35 (с, ЗН, МОН»); 1,80 (п, У-5,9 Гц, 2Н, СНа»). 136 ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 165,9 (СО); 139,5 (Са); 137,2 (Саю); 133,1 (Саю); 128,6 (4 Саю); 128,5 (2 Саю); 128,3 (2 Саю); 126,3 (Саю); 59,6 (СНег); 57,1 (СН»); 41,7 (СНз); 40,4 (СН»г); 33,3 (СНг); 24,3 (СН2). РХМС п/з: 331,0, 333,0 (МАНІ.
Приклад 12. Синтез М-ІЗ-(ізоіндолін-2-іл)уметиламіно) пропіл|-4-хлорбензаміда (сполука 3.1.15)
Сполуку 3.1.15 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида 3- (ізоіндолін-2-іл)упропан-1-аміну 1.4с (0,57 ммоль, 140 мг) і 4-хлорбензоїлхлорида (0,57 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН»), 9:1 (об./об.)).
Вихід 36 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), б: 9,00 (ушс, 1Н, МН); 7,48 (д, У-8,6 Гц, 2Н, Н», Нв); 7,31- 1,21 (м, 4Н, Нас); 7,03 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н, Н», Нв); 4,02 (с, АН, 2СН»); 3,63 (к, 9У-5,0 Гц, 2Н, СН»); 3,05 (т,9У-5,8 Гц, 2Н, СНе»); 1,89 (п, У-5,8 Гц, 2Н, СНг). С ЯМР (75 МГц, СОС») 6: 165,6 (СО); 139,2 (2
Сатю); 137,1 (Саю); 132,6 (Саю); 128,4 (2 Саю); 128,2 (2 Саю); 127,2 (2 Саю); 122,4 (2 Саю); 58,6 (2
СН»); 55,3 (СНг»г); 40,8 (СН»е); 25,9 (СНег). РХМС т/ 315,0, 317,0 МАНІ".
Приклад 13. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-2-бромбензаміда (сполука 3.1.20)
Сполуку 3.1.20 синтезують згідно із процедурою ЕЇ з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,45 ммоль, 113 мг) і 2-бромбензоїлхлорида (0,45 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./о06.)). Вихід 52 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), 0: 7,56 (дд, У-7,8 Гц, 9У-1,3 Гц, 1Н, Нб); 7,47 (ушс, 1ТН, МН); 7,37 (дд, 9-74 Гц, 9У-2,0 Гц, 1Н, Нз); 7,31 (тд, 9У-7,3 Гц, У-1,2 Гц, 1Н, Наю); 7,24 (тд, У-7 4
Гц, 9У-1,9 Гц, 1Н, Нас); 7,16-7,07 (м, 5Н, Нас); 3,52 (к, У-6,2 Гц, 2Н, СНе»); 3,48 (с, 2Н, СН»); 2,57 (т, 60 09-61 Гц, 2Н, СН»); 2,19 (с, ЗН, МОН»); 1,80 (п, У-6,2 Гц, 2Н, СНег). ЗС ЯМР (75 МГц, СОС») 0:
167,8 (СО); 138,6 (Саю); 138,0 (Саю); 133,2 (Саю); 130,8 (Саю); 129,0 (2 Саю); 128,9 (2 Саю); 128,3 (Саю); 127,4 (Саю); 127,1 (Саю); 119,5 (Саю); 62,6 (СН»е); 56,1 (СНг); 41,8 (СНз); 39,6 (СНе); 25,3 (СН2). РХМС п/з 361,0, 363,0 (МАНІ.
Приклад 14. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-3-бромбензаміда (сполука 3.1.21)
Сполуку 3.1.21 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,45 ммоль, 113 мг) і З-бромбензоїлхлорида (0,45 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./06.)). Вихід 53 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), 0: 8,27 (ушс, 1Н, МН); 7,82 (т, 9-1,8 Гц, 2Н, Ну»); 7,55 (м, 1Н, Нв); 7,28-7,17 (м, 7Н, На, Нб, Наю); 3,55 (м, 4Н, 2СН»); 2,62 (т, У-6,0 Гц, 2Н, СН»); 2,30 (с, ЗН, МОН»); 1,83 (п, 9У-5.9 Гц, 2Н, СНег). зЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 165,7 (СО); 137,6 (Са); 136,7 (Саю); 134,0 (Саю); 130,3 (Саю); 129,9 (Саю); 129,4 (2 Саю); 128,5 (2 Са); 127,6 (Сат); 125,4 (Саю); 122,6 (Саю); 63,1 (СНг); 56,8 (СНг); 41,8 (СНз); 40,4 (СН»); 24,9 (СНг). РХМС т/: 361,0, 363,0 (МАНІ.
Приклад 15. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-4-бромбензаміда (сполука 3.1.22)
Сполуку 3.1.22 синтезують згідно із процедурою Е2 з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,65 ммоль, 164 мг) і 4-фторбензойної кислоти (0,65 ммоль, 130 мг). Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНЗ), 9:1 (об./об.)). Вихід 67 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), б: 8,29 (ушс, 1Н, МН); 7,54 (д, 9-91 Гц, 2Н, Не,
Нв); 7,46 (д, У-9,2 Гц, 2Н, Н», Нбв); 7,33-7,20 (м, 5Н, Наю); 3,65-3,47 (м, 4Н, 2 СН»); 2,66 (т, У-5,9 Гц, 20. 2Н, СН»); 2,29 (с, ЗН, СН»); 1,84 (п, У-5,8 Гц, 2Н, СНег). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ») б: 166,2 (СО); 137,5 (Саю); 133,5 (Саю); 131,6 (2 Саю); 129,5 (2 Саю); 128,6 (2 Саю); 128,5 (2 Са); 127,7 (Саю); 125,7 (Саю); 63,0 (СНе); 57,0 (СН»ег); 41,4 (СНз); 40,3 (СН»е); 24,9 (СНг). РХМС т/: 360,9, 362,9
ІМНІ.
Приклад 16. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-2,3-дихлорбензаміда (сполука 3.1.23)
Сполуку 3.1.23 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,3-діаміну 1.4а (0,48 ммоль, 120 мг) і 2,3-дихлорбензоїлхлорида (0,48 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./о0б.)). Вихід 66 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), б: 7,58 (ушс, 1Н, МН); 7,51 (дд, 9-7,9 Гц, 9У-1,6
Гц, ТН, Нв); 7,32 (дд, 927,7 Гц, У-1,6 Гу, 1Н, На); 7,25 (м, 1Н, Нв); 7,17-7,07 (м, 5Н, Нас); 3,55 (к, 9У-6,7 Гц, 2Н, СН»); 3,48 (с, 2Н, СН»); 2,58 (т, У-5,9 Гц, 2Н, СН»); 2,21 (с, ЗН, МОН»); 1,82 (п, 9У-6,0
Гц, 2Н, СНг). С ЯМР (75 МГц, СОСІ») 6: 166,2 (СО); 138,6 (Саю); 137,8 (Саю); 133,7 (Саю); 131,3 (Саю); 128,9 (Саю); 128,3 (2 Са); 127,6 (2 Са); 127,5 (Саю); 127,3 (Саю); 127,0 (Саю); 62,7 (СН»); 56,0 (СН»); 41,8 (СН»з); 39,7 (СН»г); 25,1 (СНг). РХМС т/ 351,0, 353,0 (МАНІ.
Приклад 17. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-2,4-дихлорбензаміда (сполука 3.1.24)
Сполуку 3.1.24 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,48 ммоль, 120 мг) і 2,4-дихлорбензоїлхлорида (0,48 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./о06.)). Вихід 41 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз), 6: 7,70 (ушс, 1Н, МН); 7,45 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н, Нв); 7,38 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н, Н»); 7,26 (дд, 9У-8,3 Гц, 9У-2,0 Гц 1Н, Нв); 7,19-7,07 (м, 5Н, Наю); 3,53 (к, 9У-5,6
Гц, 2Н, СН»); 3,47 (с, 2Н, СН»); 2,56 (т, У-6,2 Гц, 2Н, СН»); 2,20 (с, ЗН, МОН»); 1,81 (п, У-6,0 Гц, 2Н,
СНнег). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ») 6: 165,7 (СО); 137,9 (Саю); 136,1 (Саю); 134,5 (Саю); 131,6 (Са); 130,5 (Саю); 129,9 (Саю); 128,9 (2 Сатю); 128,3 (2 Саю); 127,3 (Саю); 127,2 (Саю); 62,6 (СН»е); 56,2 (СН»); 41,8 (СН»з); 39,9 (СНег); 25,1 (СН2г). РХМС п/з: 351,0, 353,0 (М'-НІ".
Приклад 18. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-3,4-дихлорбензаміда (сполука 3.1.25)
Сполуку 3.1.25 синтезують згідно із процедурою Е2 з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,78 ммоль, 197 міг) і 3, 4-дихлорбензойной кислоти (0,78 ммоль, 150 мг). Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9:1 (об./о06.)). Вихід 31 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз), 0: 8,44 (ушс, 1Н, МН); 7.82 (д, У-2.0 Гц, 1Н,
НУ»); 7.47 (дд, 9У-8.2 Гц, 9У-2,0 Гу, 1Н, Нв); 7,38 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н, Н5в); 7,31-7,22 (м, 5Н, Наю); 3,60 (с, 2Н, СН»); 3,56 (к,У-6,1 Гц, 2Н, СН»); 2,68 (т, 9-61 Гц, 2Н, СН»); 2,33 (с, ЗН, СН); 1,86 (п, 9У-6,2 Гц, 2Н, СнНг). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ»в) 6: 164,9 (СО); 135,4 (Саю); 134,5 (Саю); 132,9 (Сатю); 130,4 (2
Са); 129,5 (2 Саю); 129,3 (Саю); 128,6 (2 Са); 127,8 (Саю); 126,1 (Саю); 62,8 (СН»); 56,7 (СН»); 41,4 (СНз); 40,3 (СН»г); 24,7 (СН2г). РХМС тп/: 350,9, 352,9 МАНІ".
Приклад 19. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-3,5-дихлорбензаміда (сполука 3.1.26)
Сполуку 3.1.26 синтезують згідно із процедурою Е2 з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,3-діаміну 1.4а (0,78 ммоль, 197 мг) ії 3,5-дихлорбензойної кислоти (0,78 ммоль, 150 мг). Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9:1 (об./06.)). Вихід 34 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), 0: 8,42 (ушс, 1Н, МН); 7,55 (м, 2Н, Н»ь, Нв); 7,44 (м, 1Н, На); 7,28-7,20 (м, 5Н, Нас); 3,57-3,51 (м, 4Н, 2 СН»е); 2,63 (т, У-6,1 Гц, 2Н, СН»ег); 2,32 (510) (с, ЗН, СН»); 1,82 (п, У-6,0 Гц, 2Н, СНг). С ЯМР (75 МГц, СОС») 6: 164,6 (СО); 137,7 (Саю); 137,5
(Саю); 135,3 (Сат); 130,9 (2 Саю); 129,3 (2 Саю); 128,5 (2 Саю); 127,6 (Саю); 125,7 (2 Са); 63,0 (СН»); 56,7 (СН»г); 41,8 (СН»з); 40,7 (СН»); 24,68 (СНг). РХМС ті/ 351,0, 353,0 (МАНІ.
Приклад 20. Синтез М-ІЗ-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-бром-2-фторбензаміда (сполука 31.27)
Сполуку 3.1.27 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,42 ммоль, 105 міг) і 4-бром-2-фторбензоїлхлорида (0,42 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9:1 (об./06.)). Вихід 22 95. "Н ЯМР (300 МГц, МЕООБ), 6: 7,60 (д, 9-8,2 Гц, 1Н, Нб); 7,50 (м, 1Н, Наю); 7,44 (м, 1Н, Нас); 7,22-7,34 (м, 5Н, Нар); 3,59 (с, 2Н, СН»); 3,43 (т, 9У-6,7 Гц, 2Н, СН»); 2,56 (т, 9-71
Гц, 2Н, СН»); 2,28 (с, ЗН, СН); 1,85 (п, У-7,0 Гц, 2Н, СН»). С ЯМР (75 МГц, СОСІ») 6: 162,5 (СО); 132,9 (Саю); 129,5 (Саю); 128,7 (Саю); 128,4 (2 Саю); 128,1 (2 Са); 125,1 (Сат); 119,8 (Сат); 119,4 (Саю); 62,4 (СНг); 55,3 (СН); 41,4 (СНз); 29,7 (СН»); 25,4 (СН2г). РХМС п/: 379,0, 381,0 (МАНІ.
Приклад 21. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-3-метоксибензаміда (сполука 3.1.28)
Сполуку 3.1.28 синтезують згідно із процедурою ЕЇ з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,3-діаміну 1.4а (0,59 ммоль, 148 міг) і З-метоксибензоїлхлорида (0,59 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./об.)). Вихід 35 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), 6: 8,10 (ушс, 1Н, МН); 7,35 (м, 1Н, Не»); 7,28-7,14 (м, 7Н, Нь, Нв, Нас); 7,11 (м, 1Н, На»); 3,78 (с, ЗН, ОСН»); 3,55 (м, 4Н, 2СН»); 2,63 (т, У-6,2 Гц, 2Н,
Сн»); 2,28 (с, ЗН, МОН»); 1,83 (п, У-6,4 Гц, 2Н, СН»). С ЯМР (75 МГц, СОСІ») 6: 165,3 (СО); 159,7 (Саю); 137,6 (Саю); 136,2 (Саю); 129,4 (З Саю); 128,4 (2 Саю); 127,4 (Саю); 118,68 (Саю); 117,6 (Са); 112,1 (Саю); 63,0 (СН»г); 56,8 (СНег); 55,3 (ОСН»з); 41,5 (МОН»з); 40,2 (СНег); 25,2 (СНг). РХМС т/: 313,0 (МАНІ.
Приклад 22. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-4-метоксибензаміда (сполука 3.1.29)
Сполуку 3.1.29 синтезують згідно із процедурою Е2 з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,98 ммоль, 247 мг) і 4-метоксибензойної кислоти (0,98 ммоль, 150 мг). Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНЗ), 9:1 (об./о06.)). Вихід 73 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗз), 6: 7,97 (ушс, 1Н, МН); 7,67 (м, 2Н, На», Нб); 7,32- 7,24 (м, 5Н, Нас); 6,84 (м, 2Н, Н», Нв); 3,84 (с, ЗН, ОСНв); 3,60-3,52 (м, 4Н, 2 СН»); 2,65 (т, У-6,0
Гц, 2Н, СН»); 2,29 (с, ЗН, СН»); 1,85 (п, 9-61 Гц, 2Н, СНг). С ЯМР (75 МГц, СОСІ») 6: 166,9 (СО); 0) 162,0 (Саю); 1372 (Саю); 129,6 (2 Саю); 128,8 (2 Саю); 128,5 (2 Саю); 127,7 (Саю); 125,0 (Саю); 113,6 (2 Саю); 62,9 (СН»г); 56,7 (СН»е); 55,4 (ОСН»); 41,4 (СНз); 39,9 (СН»е); 25,3 (СНг). РХМС т/ 313,1
ІМНІ.
Приклад 23. Синтез М-ІЗ-(бензилметиламіно)пропіл|-3-диметиламінобензаміда (сполука 3.1.30)
Сполуку 3.1.30 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,55 ммоль, 138 мг) і З-диметиламінобензоїл хлорида (0,55 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9:1 (об./о0б.)). Вихід 11 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз»), б: 7,90 (ушс, 1Н, МН); 7,28-7,24 (м, 5Н, Наю); 7,22-1,19 (м, 2Н, Нь, Н5); 6,92 (д, 927,5 Гц, 1Н, Нб); 6,82 (дд, 9-81 Гц, 922.2 Гц, 1Н, На); 3,62-3,51 (м, 4Н, 2 СН»); 2,95 (с, 6Н, 2 СН»); 2,64 (т, У-6,0 Гц, 2Н, СН»); 2,91 (с, ЗН, СНУ»); 1,85 (п, У-5,8 Гц, 2Н, Снг). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ»з) б: 162,4 (СО); 138,5 (Саю); 133,1 (2 Саю); 129,0 (2 Саю); 128,2 (2 Саю); 128,0 (2 Саю); 127,1 (Са); 119,7 (Саю); 119,4 (Саю); 63,0 (СНг); 55,9 (СН»); 50,9 (СН»); 41,9 (З СНз); 39,9 (СН»); 25,6 (СНег). РХМС т/ 326,0 |МАНІ.
Приклад 24. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-4-ціанобензаміда (сполука 3.1.31)
Сполуку 3.1.31 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,60 ммоль, 150 мг) їі 4-ціанобензоїлхлорида (0,60 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./06.)). Вихід 7 У. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), б: 8,61 (ушс, 1Н, МН); 7,71 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н, Н»,
Нв); 7,61 (д, У-8,3 Гц, 2Н, Н», Нбв); 7,30-7,20 (м, 5Н, Нас); 3,62 (к, 9У-6,4 Гц, 2Н, СНг»); 3,55 (с, 2Н,
Сн»); 2,69 (т, 9У-5,8 Гц, 2Н, СН»); 2,27 (с, ЗН, СН»); 1,84 (п, 9У-6,0 Гц, 2Н, СН2г). ЗС ЯМР (75 МГЦ,
СОФІ») 6: 165,3 (СО); 138,4 (Саю); 136,8 (Саю); 132,2 (2 Саю); 129,6 (2 Саю); 128,6 (2 Саю); 127,7 (2
Саю); 118,2 (Са); 114,6 (Саю); 63,3 (СНг); 57,6 (СНг); 41,5 (СН»з); 40,9 (СН2г); 25,1 (СНг). РХМС т/2 308,0 (МАНІ.
Приклад 25. Синтез М-(3-(бензилметиламіно)пропіл|-4-нітробензаміда (сполука 3.1.32)
Сполуку 3.1.32 синтезують згідно із процедурою Еї з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1,З-діаміну 1.4а (0,53 ммоль, 133 мг) їі 4-нітробензоїлхлорида (0,53 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (ОСМ:МЕОН (МНз), 9:11 (об./06.)). Вихід 50 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗз), б: 8,68 (ушс, 1Н, МН); 8,17 (д, У-8,8 Гц, 2Н, Не,
Нв); 7,79 (д, У-8,8 Гц, 2Н, Н», Нб5); 7,32-7,22 (м, 5Н, Наю); 3,65-3,56 (м, 4Н, 2СН»); 2,72 (т, У-5,6 Гц, 60 002 Н, СН»); 2,32 (с, ЗН, МОН»); 1,88 (п, У-5,7 Гц, 2Н, СН»е). С ЯМР (75 МГц, СОСІ») 6: 166,7 (СО);
149,3 (Саю); 140,1 (Саю); 137,1 (Саю); 129,6 (2 Саю); 128,6 (2 Саю); 128,1 (2 Саю); 127,8 (Саю); 123,6 (2 Саю); 63,5 (СН»г); 57,6 (СН); 41,7 (СНз); 41,1 (СН»); 25,0 (СНег). РХМС т/ 328,0 (МАНІ.
Приклад 26. Синтез М-ІЗ-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-хлорбензолсульфонаміда (сполука 3.2а)
Сполуку 3.2а синтезують згідно із процедурою Еї7 з використанням дигідрохлорида М'- бензил-М'-метилпропан-1і,З-діаміну 1.4а (047 ммоль, 118 мг) і хлориду 4- хлорбензосульфонаміда (0,47 ммоль, 100 мг). Виконують очищення колоночною хроматографією (петролейний ефір:ОСМ:МЕОН (МН), 5:4:1 (об./06.)). Вихід 60 9в. "Н ЯМР (300
МГц, СОС»), 0: 7,76 (д, 9-91 Гц, 2Н, Не», Не); 7,47(д, 929,2 Гу, 2Н, Н», Нв); 7,36-7,22 (м, 5Н, Нас); 103,46 (с, 2Н, СН»); 3,05 (т,9У-7,2 Гц, 2Н, СН»); 2,45 (т, 9-71 Гц, 2Н, СН»); 2,18 (с, ЗН, СН»); 1,67 (п,
У-7,0 Гц, 2Н, СН»). С ЯМР (75 МГц, СОС») 6: 138,8 (Саю); 138,7 (Са); 137,9 (Са); 129,3 (2 Саю); 129,0 (2 Саю); 128,6 (2 Саю); 128,5 (2 Саю); 127,4 (Саю); 62,8 (СНг); 56,8 (СНг); 44,0 (СНз); 41,9 (СН»); 24,7 (СНг). РХМС п/: 353,0, 355,0 МАНІ".
Приклад 27. Синтез 4-(бензилметиламіно)-М-(4-хлорфеніл)бутанаміда (сполука 3.За)
Сполуку 3З.За синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням 4-хлор-М-(4- хлорфеніл)бутираміда 2.2 (1,29 ммоль, 300 мг) і М-бензилметиламіна (7,75 ммоль, 1 мл).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (циклогексан'етилацетат:МЕОН (МН), 4,5:4,5:1 (об./06.)). Вихід 70 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), 9,63 (ушс, 1Н, МН); 7,45 (д, 9-91 Гц, 2Н, Н», Нв); 7,34-7,27 (м, 5Н, Наю); 7,21 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н, Н», Нб5); 3,69 (с, 2Н, СН»); 2,62 (т, 9-6,2
Гц, 2Н, СНУ»); 2,51 (т, 9-7,0 Гц, 2Н, СН»); 2,35 (с, ЗН, СНз); 1,96 (п, 9У-6,1 Гц, 2Н, СН»е). ЗС ЯМР (75
МГц, СОСІв) 6: 171,4 (СО); 137,2 (Саю); 135,9 (Саю); 129,7 (2 Саю); 128,8 (2 Сатю); 128,7 (2 Саю); 128,5 (2 Сатю); 128,0 (Саю); 120,8 (Саю); 62,2 (СН»е); 56,5 (СН); 41,4 (СНз); 36,2 (СН»); 22,2 (СН).
РХМС т/ 317,2, 319,2 МАНІ".
Приклад 28. Синтез М-(4-хлорфеніл)-3-(бензилметиламіно) пропанаміда (сполука 3.4а)
Сполуку 3.4а синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням М-(4-хлорбензил)-3- хлорпропанаміда 2.3а (0,21 ммоль, 50 мг) і М-бензилметиламіна (1,29 ммоль, 166 мкл).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (циклогексан'етилацетат:МЕОН (МН), 4,5:4,5:1 (об./06.)). Вихід 67 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗз), 6: 8,65 (ушс, 1Н, МН); 7,34-7,19 (м, 7Н,
Н», Не, Нас); 7,09 (д, 9У-9,3 Гц, 2Н, Н», Нбв); 4,38 (д, 9-61 Гц, 2Н, СН»); 3,57 (с, 2Н, СН»); 2,79 (т, 9-6,2 Гц, 2Н, СН»); 2,56 (т, 9-6,0 Гц, 2Н, СН»); 2,25 (с, ЗН, СНз). С ЯМР (75 МГц, СОС») 6: 171,9 (СО); 137,2 (Саю); 133,1 (Саю); 129,3 (2 Саю); 129,2 (3 Саю); 128,8 (2 Саю); 128,6 (2 Сатю); 127,9 (Са); 62,0 (СНег); 53,0 (СН»е); 42,6 (СНг); 40,7 (СНвз); 32,4 (СНг). РХМС ті/» 316,9, 318,9 (МАНІ.
Приклад 29. Синтез М-(4-хлорбензил)-3-(бензилметиламіно) пропанаміна (сполука 3.5а)
Сполуку 3.5а синтезують згідно із процедурою Е4 з використанням М-комерційно доступного 4-хлорбензальдегіда (0,55 ммоль, 77 мг) і дигідрохлорида М'-бензил-М'-метилпропан-1,3- діаміну 1.4а (0,55 ммоль, 100 мг). Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9,1:1 (об./06.)). Вихід 35 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), 0: 7,80 (ушс, 1Н, МН); 7,48 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н, Не», Нв); 7,33 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н, Н», Нв); 7,30-7,26 (м, ЗН, Наю); 7,13 (м, 2Н,
Наю); 4,00 (с, 2Н, СН»); 3,53 (с, 2Н, СН»); 2,94 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н, СН»); 2,60 (т, У-6,3 Гц, 2Н, СН»); 402,27 (с, ЗН, СН»); 2,02 (п, У-6,2 Гц, 2Н, СН»е). С ЯМР (75 МГц, СОС») 6: 136,5 (Саю); 135,3 (Са); 131,2 (2 Саю); 130,3 (Саю); 129,4 (2 Саю); 129,3 (2 Саю); 128,6 (2 Саю); 127,8 (Саю); 62,2 (СНг); 55,4 (СН»г); 50,9 (СН»г); 47,3 (СН2г); 41,5 (СНз); 22,6 (СН2г). РХМС Іп/: 303,0, 305,0 (М'-НІ".
Приклад 30. Синтез М-(2-(бензил(метил)аміно)етил)-3-хлорбензаміда (сполука 3.1.33)
Сполуку 3.1.33 синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням /-М-(2- аміноетил)бензаміда (0,91 ммоль, 150 мг) і З-хлорбензоїлхлорида (0,91 ммоль, 117 мкл).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9,1:1 (об./о6.)). Вихід 35 ув. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»), 6: 2,26 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н, 9-71 Гц), 3,56 (к, 2Н, 9У-5,0 Гц, У-7,5
Гц), 3,60 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,31 (м, 5 Н), 7,35 (т, 1ТН, У-7,5 Гц, 9У-7,5 Гу), 7,74 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н, 9У-1,5 Гу), 7,93 (м, 2Н). С ЯМР (75 МГц, СОСІв) 6: 44,1, 57,6, 57,9, 64,9, 127,1, 127,8, 128,6, 128,2, 129,7, 130,0, 132,2, 134,4, 135,6, 138,6, 167,3 РХМС т/ 302,1; 303,1 МАНІ".
Приклад 31. Синтез М-(2-(бензил(метил)аміно)етил)-2,4-дихлорбензаміда (сполука 3.1.34)
Сполуку 3.1.34 синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням /- М-(2- аміноетил)бензаміда (0,91 ммоль, 150 мг) і 2,4-дихлорбензоїлхлорида (0,91 ммоль, 107 мкл).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9,1:1 (об./о6.)). Вихід 35 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), 6: 2,26 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н, 9-71 Гц), 3,56 (к, 2Н, 9У-5,0 Гц, 9У-7,5
Гц), 3,60 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,31 (м, 5 Н), 7,35 (т, 1ТН, У-7,5 Гц, 9У-7,5 Гу), 7,74 (м, 1Н), 7,56 (д, 1ТН, 9-1,5 Гу), 7,93 (м, 2Н). "3 ЯМР (75 МГц, СОСІ») 6: 441, 57,6, 57,9, 64,9, 127,1, 127,8, 128,6, 128,2, 129,7, 130,0, 132,2, 134,4, 135,6, 138,6, 167,3. РХМС т/л 302,1; 303,1 (МАНІ.
Приклад 32. Синтез М-(2-(бензил(метил)аміно)етил)-4-ціанобензаміда (сполука 3.1.36)
Сполуку 3.1.36 синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням /- М-(2- аміноетил)бензаміда (0,91 ммоль, 150 мг) і 4-ціанобензоїлхлорида (0,91 ммоль, 150 мгГ).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9,1:1 (об./о6.)). Вихід
ЗЗ 9. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗз), 0: 2,34 (с, ЗН), 2,65 (т, 2Н, 9У-5,7 Гц), 3,55 (к, 2Н, 9-51 Гц, У-6,3
Гц), 3,59 (с, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,35 (м, 5 Н), 7,52 (д, 2Н, 9У-4,8 Гц), 8,29 (д, 2Н, 9-9 Но). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ») 0: 43,9, 57,5, 58,0, 64,7, 115,7, 118,0, 126,9, 128,0, 128,5, 131,7, 1391, 167,9.
РХМС пт/ 2941 |МАНІ..
Приклад 33. Синтез М-(2-(бензил(метил)аміно)етил)-4-нітробензаміда (сполука 3.1.37)
Сполуку 3.1.37 синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням /- М-(2- аміноетил)бензаміда (0,91 ммоль, 150 мг) і 4-нітробензоїлхлорида (0,91 ммоль, 110 мг).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН), 9,1:1 (об./о6.)). Вихід 52 ув. "Н ЯМР (300 МГц, СОС»), 0: 2,34 (с, ЗН), 2,65 (т, 2Н, 9У-5,7 Гц), 3,55 (к, 2Н, 9У-5,1 Гц, уУ-6,3
Гц), 3,59 (с, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,35 (м, 5 Н), 7,52 (д, 2Н, 9-48 Гц), 8,29 (д, 2Н, 9-9 Но). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ») 0: 43,9, 57,5, 58,0, 64,7, 115,7, 118,0, 126,9, 128,0, 128,5, 131,7, 1391, 167,9.
РХМС пт/ 2941 |МАНІ..
Приклад 34. Синтез М-(4-нітробензил)-3-(бензилметиламіно) пропанаміда (сполука 3.4р)
Сполуку 3.45 синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням М-(4-нітробензил)-3- хлорпропанаміда 2.36 (0,41 ммоль, 100 мг) і М-бензилметиламіна (4,1 ммоль, 531 мкл).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН»з), 9,7:0,3 (об./об.)).
Вихід 37 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз»), 6: 9,00 (ушс, 1Н, МН); 8,15 (д, У-8,7 Гц, 2Н, Наю); 7,40 (д, 3У-8,4 Гц, 2Н, Нас); 7,20 (м, ЗН, Нас); 7,10 (м, 2Н, Нас); 4,50 (д, У-6,0 Гц, 2Н, СНе); 3,50 (с, 2Н,
СН»); 2,70 (т, 9-6,2 Гц, 2Н, СН»); 2,50 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н, СН»); 2,25 (с, ЗН, СНз). ЗС ЯМР (75 МГц,
СОбсІі») 6: 172,6 (СО); 146,5 (Саю); 146,2 (Саю); 137,3 (Саю); 129,1 (Саю); 128,5 (Саю); 128,1 (Са); 127,6 (Саю); 123,8 (Саю); 62,2 (СН»); 52,8 (СНг); 42,3 (СНз); 41,1 (СН»е); 32,5 (СНг»е); 29,7 (СН).
РХМС т/; 328,9 |МАНЕІ.
Приклад 35. Синтез М-(4-ціанобензил)-3-(бензилметиламіно) пропанаміда (сполука 3.4с)
Сполуку 3.4с синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням М-(4-ціанобензил)-3- хлорпропанаміда 2.3с (0,44 ммоль, 100 мг) і М-бензилметиламіна (4,4 ммоль, 579 мкл).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН»з), 9,7:0,3 (об./об.)).
Коо) Вихід 80 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз»), 6: 8,90 (ушс, 1Н, МН); 7,58 (д, У-6,3 Гц, 2Н, Наю); 7,32 (д, 9-81 Гц, 2Н, Нас); 7,21 (м, ЗН, Нас); 7,07 (м, 2Н, Нас); 4,43 (д, У-5,9 Гц, 2Н, СНе); 3,48 (с, 2Н,
СН»); 2,68 (т, У-5,6 Гц, 2Н, СН»); 2,47 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н, СН»); 2,21 (с, ЗН, СНз). ЗС ЯМР (75 МГц,
СОбсІі») 6: 172,7 (СО); 144,4 (Саю); 137,5 (Саю); 132,4 (Саю); 129,0 (Саю); 128,5 (Саю); 128,1 (Са); 127,5 (Саю); 118,8 (Саю); 110,9 (Саю); 62,2 (СН»е); 52,9 (СН»е); 42,5 (СНз); 41,1 (СН»е); 32,6 (СН).
РХМС т/; 308,0 |МАНІ.
Приклад 36. Синтез М-(2,4-дихлорбензил)-3-(бензилметиламіно)пропанаміда (сполука 3.44)
Сполуку 3.44 синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням М-(2,4-дихлорбензил)-3- хлорпропанаміда 2.30 (0,537 ммоль, 100 мг) і М-бензилметиламіна (3,7 ммоль, 483 мкл).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН»з), 9,7:0,3 (об./об.)).
Вихід 80 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз»), 6: 8,90 (ушс, 1Н, МН); 7,38 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н, Наю); 7,28 (д, уУ-8,3 Гу, 1Н, Нас); 7,27-7,15 (м, 4Н, Наю); 7,10 (м, 2Н, Наю); 4,45 (д, У-5,8 Гц, 2Н, СН»); 3,50 (с, 2Н,
СН»); 2,70 (т, 9-6,1 Гц, 2Н, СНУ»); 2,45 (т, 95,6 Гц, 2Н, СН»); 2,18 (с, ЗН, СНз). С ЯМР (75 МГц,
СОбсІі») 6: 172,5 (СО); 137,5 (Саю); 134,8 (Саю); 134,3 (Саю); 133,7 (Сатю); 131,1 (Саю); 129,2 (Са); 129,0 (Саю); 128,4 (Саю); 127,5 (Саю); 127,3 (Саю); 62,2 (СН2г); 53,1 (СНе); 41,0 (СН»з); 40,5 (СН»); 32,6 (СН2). РХМС т/л 350,97, 354,96, 352,93 |МАНІ".
Приклад 37. Синтез М-(З-хлорбензил)-3-(бензилметиламіно)пропанаміда (сполука 3.4е)
Сполуку 3.4е синтезують згідно із процедурою ЕЗ з використанням М-(4-хлорбензил)-3- хлорпропанаміда 2.3е (0,43 ммоль, 100 мг) і М-бензилметиламіна (4,3 ммоль, 555 мкл).
Виконують очищення товстошаровою хроматографією (ОСМ:МЕОН (МН»з), 9,7:0,3 (об./об.)).
Вихід 68 95. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз), б: 8,80 (ушс, 1Н, МН); 7,30-7,00 (м, 9Н, На); 4,40 (д, У-5,6
Гц, 2Н, СН»); 3,50 (с, 2Н, СН»); 2,70 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н, СН»); 2,48 (т, У-5,6 Гц, 2Н, СН»); 2,20 (с, ЗН,
СНз). ЗС ЯМР (75 МГц, СОСІ») 6: 172,5 (СО); 140,8 (Саю); 137,5 (Саю); 134,4 (Саю); 129,9 (Са); 129,0 (Саю); 128,5 (Саю); 127,8 (Саю); 127,5 (Саю); 127,4 (Саю); 125,9 (Саю); 62,2 (СНг); 531 (СН»); 42,5 (СНз); 40,1 (СН2е); 32,6 (СНг). РХМС ті/я 317,1, 319,1 (МАНІ.
Сполуки перетворюють у їх солі гідрохлориди шляхом розчинення в Меон і обробки 1 М НСІ до рнНе-1 з наступною ліофілізацією.
Біологічні приклади 1. Аналіз на зв'язування з рецепторами
Аналіз на зв'язування виконують згідно сапараїйну еї а. (запарашу М.Е.; Ргазай Р.0О.; Ниапд 60 00 МУ.; зей Р.; І вірасй Б.Н.; Сапараїну М. Моїесшіаг апа Імдапа-ріпаїпо сНагасівгігайноп ої Ше зідта-
гесеріог іп Те диїКаї питап Т ІутрПосуїе сеї! Іїпе. у. Рпаптасої. Ехр. Тнег., 1999, 289, 251-260).
Аналіз на зв'язування з б1ї виконують шляхом інкубації мембран клітин Юрката (10-20 мг білка на пробірку) з ЕН((-)-пентазоцином (15 нМ) і з рядом концентрацій випробовуваних сполук при 37 "С протягом 2 годин в 5 мМ буфері трис/НСІ (рнН-7 4). Аналіз на зв'язування з б2 виконують шляхом інкубації мембран клітин Юрката (10-20 мг білка на пробірку) з РНІ((-ОТо (25 нМ) у присутності (ї)-пентазоцина (1 мкМ) для насичення рецепторів бі і з рядом концентрацій випробовуваних сполук за кімнатної температури протягом 1 години на 5 мМ буфері трис/НеСІ (рН-7,4). Кінцевий обсяг для аналізу становить 0,5 мл. Зв'язування обривають швидкою фільтрацією через фільтри УМаїйтап СБЕ/В, які потім промивають 5 х 1 мл охолодженого на льоді розчину Масі і сушать перед вимірюванням зв'язаної радіоактивності з використанням рідинного сцинтиляційного лічильника. В обох аналізах неспецифічне зв'язування визначають у схожих умовах, але в присутності 10 мкМ неміченого галоперидола. Константи інгібування (К;) обчислюють із величин ІСво згідно з методом Ченга й Прусоффа (Спепдуд М.; Ргизой М/.Н.
Веїайопепір Ббеїмееп Ше іппірбйоп сопвіапі (Кі) апа Ше сопсепігайоп ої іппірнйог м/пісп саизе5 50 рег сепі іппірйоп (ІСво) ої ап епгутаїййс геасіп. Віоснет. РНаптасої., 1973, 22 (23), 3099-1008):
Й ІС
1-5--
Ка де ІСво - концентрація інгібування на 50 95;
І «2 концентрація радіоліганда,
Ка - констнанта афінності радіоліганда.
Аналіз на зв'язування бі виконують із (НІ(-)-пентазоцином (1-15 нМ, Ка-16 нм) як радіолігандом, і аналіз на зв'язування з 02 виконують із РН((-)-ОтТо (1-25 нМ, Ка-80,84 НМ).
Результати аналізів на зв'язування сигма-1 і сигма-2 (тобто, середні величини К; для 2 або З незалежних експериментів з відхиленням менше 10 95) приводяться далі в таблицях 2, З і 4.
Таблиця 2 шт | ц і; ее ки во р о й в дк м дом, й Че ї ля М ЩІ к Й Сигма 1 Сигма 2 Віднош. -к 321.3 д-н-Ви З -7 7,3 49 7 31.4 4-трет-Ви З -/ 1,6 ма - 3.1.5 4-СЕз З - 1,4 70 -ї 3.1.6 4-Е З - 20 470 24
Продовження таблиці 2 -( 31.7 2-СІ З - 47 » 1200 » 26 - 3.1.8 3-СІ З - 10 340 34 - 3.1.9 4-Сї 2 -7 3,6 850 236 -ї з1и0 4-Сї К! - 32 190 -( 31.11 4-СЇ 4 - 17 20 12 й 31.12 4-Сї З р 4,3 200 47
З " Й а вв -( 31.21 3-ВІ З - 3,9 350
Ш що - 3.1.25 3,4-СІ З - 1 5З БА -ї 3.1.26 3,5-СІ З - 23 48 2 - 31.27 2-Е-4А-ВІ З - 2,9 ма
Продовження таблиці 2 -ї 31.31 4-СМ З - 24 » 1200 » 50
Ш й М -ї 3.1.34 3,4-СІ 2 - 6,5 110 17
Ш 76 "Сполуки оцінюють у вигляді їх солей гідрохлоридів
Таблиця З ще
Гой І а жк Сигма 1 Сигма 2 Відношення кв ком
ОН
МНСО сНнеМнСО снмн | з | 29 6 Щ | м / "Сполуки оцінюють у вигляді їх солей гідрохлоридів
Таблиця 4
Ще роль роя ке Ів оо й ше: ни: Зв к Сигма 1 Сигма 2 Відношення ком Ком) 6500 2826 1800 2,А-С "Сполуки оцінюють у вигляді їх солей гідрохлоридів
Дане дослідження показує, що сполуки за винаходом мають гарні сигмальні афінності і є селективними над сигма-2. Зокрема, сполуки 3.1.9, 3.1.24, 3.45 і 3.5Ба мають афінності в наномолекулярній області (1,3 - 1,6 нМ) і чудові сигма 2/сигма 1 селективності між 236 і 2826. 2. Агоністична активність ліганда рецептора сигма-1 3.1.10 у випробуванні з дефіцитом навчання, викликаного дізоцилпіном
Активність сполуки 3.1.10 оцінюють за попередженням дефіцитів навчання, викликаних дізоцилпіном, яке вимірювали з використанням двох поведінкових випробувань. Даний експеримент проводять, якщо в ньому антиамнестична активність може бути блокована попередньою обробкою еталонним антагоністом рецепторів сигма-1 МЕ-100. 2.1. План дослідження - протоколи й матеріали 2.1.1. Схема експерименту - 0 Використовують шістдесят (60) мишей. Поведінкове випробування починають через тиждень після прибуття тварин у віварій АМУЇ СЕМ. - о Створюють 5 груп обробки й використовують як зазначено далі. 3. Дізоцилпін (0,15 мг/кг, і.р.) т спол. 3.1.10 (0,5 мг/кг) 4. Дізоцилпін (0,15 мг/кг, і.р.) - спол. 3.1.10 (0,5 мг/кг) - МЕ-100 (З мг/кг) 5. Дізоцилпін (0,15 мг/кг, і.р.) - МЕ-100 (З мг/кг) (Усьогомишей.ї 77111111 бо - Середовище 1 є фізіологічним розчином для дізоцилпіна, ДМСО 2 95 у воді для сполуки 3.1.10. - Тварин використовують у день 1 у випробуванні в У-лабіринті й у дні 2 і З у випробуванні на пасивне уникання, із тренуванням у день 2 і втриманням у день 3. - Випробовувані сполуки сполуку 3.1.10 і/або МЕ-100 уводять за 10 хв. до введення дізоцилпіна (0,15 мг/кг, і.р.) або середовища. - Дізоцилпін або середовище 1 уводять за 20 хв. до сеансу випробувань в У-лабіринті в день 1. - о Дізоцилпін або середовище 1 уводять за 20 хв. до сеансу тренувань на пасивне уникання в день 2. Лікарські засоби не вводять перед сеансом утримання в день 3. - Усю програму експериментів виконують в одній серії експериментів. - Обробки є рандомізованими. 2.1.2. Тварини
Зо Самців мишей Зм/із5 у віці 6 тижнів і важать 30-35 г від "АММІЕК (Заїпі Вегіпеміп, Франція) розміщають групами з доступом до корму й води ай Прйшт, за винятком знаходження в експерименті. Їх утримують у віварії з регульованою температурою й вологістю при світловому циклі світло:темрява 12 год./12 год. (світло з 7.00 ранку). Поведінкові експерименти виконують між 09:00 ранку й 05.00 по полудню у звукоїзольованих експериментальних камерах з регульованим повітряним середовищем, у яких миші перебувають щонайменше 30 хв. Мишей нумерують, позначаючи по хвостах з використанням тимчасових маркерів і забивають відразу ж після сеансу втримання пасивного уникання. 2.1.3. Випробовувані сполуки - Сполука 3.1.10 з описаного вище прикладу 10. - Дізоцилпін ((4)-МК-801 малеат, СА5 Ж77086-22-7, партія 9А/124751) від Тосгі5 Віозсіепсе. - гідрохлорид МЕ-100 (СА5 4149409-57-4, партія 18/124951) від Тосгі5 Віозсіепсе.
Усі сполуки ін'єктують інтраперитонеально (і.р.) в обсязі 100 мкл на 20 г маси тіла, що відповідає 5 мл/кг. 2.1.4. Рандомізація обробок
Обробки, одержувані піддослідними тваринами в серіях, урівноважені. 2.1.5. Моральний аспект
Жодна тварина не вмирає після ін'єкції або під час випробування. 2.2. Поведінкові аналізи 2.2.1. Дії спонтанної альтернації
Тварин випробовують на дію спонтанної альтернації в МУ-лабіринті індекс просторової робочої пам'яті. М-лабіринт виготовляють із сірого полівінілхлориду. Кожне відгалуження лабіринту має довжину 40 см, висоту 13 см і ширину З см унизу, ширину 10 см угорі й збіжність під рівним кутом. Кожну мишу поміщають у кінець одного відгалуження й дозволяють вільно переміщатися по лабіринту під час 8-хв. сеансу. Серії заходів у відгалуження, включаючи можливі повернення в те ж відгалуження, контролюють візуально. Альтернацію визначають як заходи в усі три відгалуження в наступних випадках. Отже, число максимальних альтернацій є загальним числом заходів у відгалуження за винятком двох, і відсоток альтернації обчислюють як (фактичні альтернації/максимальні альтернації) х 100. Параметри включають відсоток альтернації (індекс пам'яті) і загальне число заходів у відгалуження (показник дослідження).
Тварин, що показують екстремальну поведінку (альтернація «20 95 або »90 95 або число заходів у відгалуження «10), звичайно виключають із обчислень. Відповідно, виключають 2 тварин. 2.2.2. Покрокове випробування на пасивне уникання
Апаратура є двокамерним (15 х 20 х 15 см висотою) ящиком з ілюмінованою камерою зі стінками з білого полівінілхлориду й іншою затемненою зі стінками із чорного полівінілхлориду й гратчастою підлогою. Гільйотинні двері відокремлюють кожну камеру. Лампа в 60 Вт, розташована на 40 см вище апаратури, під час експерименту освітлює світлу камеру. Випадкові удари по лапах (0,3 мА протягом З с) можуть бути подані через гратчасту підлогу з використанням шокового генератора скремблера (ІагауеЦе Іпвігитгпі5, І агауеце, США).
Гільйотинні двері під час тренувального сеансу спочатку закриті. Кожну мишу поміщають у світлу камеру. Через 5 с двері піднімають. Коли миша входить у темну камеру й ставить свої лапи на гратчасту підлогу, двері закривають, і роблять удар по лапах протягом З с. Реєструють покрокову латентність (прихований період, що пройшов до заходу в темну камеру) і число голосових сигналів. Тест із утриманням здійснюють через 24 години. Кожну мишу знову поміщають у світлу камеру. Через 5 с двері відкривають. Реєструють покрокову латентність до 300 с. Коли миша заходить у темну камеру або минають 300 с (які протікали головним чином у ній), реєструють латентність утікання (прихований період до виходу з темної камери) до 300 с. 2.2.3. Статистичний аналіз
Усі величини, за винятком латентностей пасивного уникання, виражають у вигляді середнє ж 5.Е.М. Статистичний аналіз виконують із використанням двухфакторного АМОМА (величина БЕ) з генотипом і обробкою пептидом як незалежними факторами й потім критерію множинного порівняння Дунна.
Зо Латентності пасивного уникання не відповідають гаусовому розподілу, тому що встановлені верхні пороги за часом. Тому їх аналізують із використанням непараметричного АМОМА
Краскела-Уоліса (величина Н), а потім критерію множинного порівняння Дунна.
Статистично значимим уважають р « 0,05. 2.3. Результати
Результати аналізів спонтанної альтернації й на пасивне уникання представлено на Фігурах
Тай 16.
Сполуку 3.1.10 істотно ослаблює викликаний дізоклипіном дефіцит навчання при 0,5 мг/кг у випробуванні в У-лабіринті й у випробуванні на пасивне уникання. Сприятлива дія сполуки 3.1.10 у двох випробуваннях попереджена обробкою антагоністом сигма-ї МЕ-100 у кількості З мг/кг, позбавленням власної дії.
Такі результати показують дія сполуки 3.1.10 на рецептор сигма-1. 3. Аналіз іп мімо для оцінки активності сполуки 3.1.10 на моделі М5 у гризуна.
Експериментальний аутоїмунний енцефаломієліт (ЕАЕ) є безсумнівною тваринною моделлю розсіяного склерозу (М5) - демієлінізуючого інвалідизуючого захворювання центральної нервової системи, яке характеризується невідповідною дією реактивних Т- і В-клітин.
Матеріали й методи
Тварини. Мишей 5.1) закуповують в дапміег (Ге Сепеві-51-І5іє, Франція) і розмножують під захистом загальноприйнятих обмежень в Інституті Пастера (Лілль, Франція). Усі протоколи експериментів і процедури узгоджуються із вказівками Ради Європейських співтовариств від 24 листопада 1986 (86/609/ЕЕС) і схвалені місцевим Комітетом з етики (СЕЕА 102009К). Початі зусилля для мінімізації числа використовуваних тварин і їх страждання. Тварин, у яких розвивався важкий парез задніх кінцівок (клінічний ступінь 3), ізолюють і полегшують доступ до води й корму.
Індукція й лікування ЕАЕ. Спосіб індукції ЕАЕ схожий з опублікованими раніше методами (Іее-СНнапа еї аї., Іттипої. Гей., 2011, Маг 30; 135(1-2): 1008-17). У день 0 рандомізованих 9- тижневих самок 5) інокулюють підшкірно (5.с.) у шию емульсією, що містить 100 мкг пептиду протеоліпідного білка мієліна (РІ Р)ізо-іії, і рівним обсягом повного ад'юванта Фрейнда (ЕСА), що містить 4 мг/мл інактивованих нагріванням МусобБасіегішт Іибрегсцшо5іє НЗ7/КА (Осо
І арогафогіез, ЮОеїгоїї, МІ, ОА). Додатково в дні 0 ї З миші одержують інтраперитонеально (і.р.) бо 0,3 мкг токсину ВогдеїеПйа репиззіз (ВРТ) (Бідта-Аїйгісп, зЗаїпі ІГоці5, МІ, О5А). Контрольні тварини одержують тільки ін'єкцію фізіологічного розчину. В експерименти також включають мишей ЗЛ), які одержують тільки ЕСА і ВРТ.
Сполуку 3.1.10 розчиняють у фізіологічному розчині. Контрольні тварини одержують одне введення фізіологічного розчину (середовища).
Для підтвердження дії на 01 за 20 хв. до введення сполуки 3.1.10 (і.р.;) попередньо вводять вОр1047 (М'-(2-(3,4-дихлорфеніл)етил|-М, М,М'-триметилетан-1,2-диамін; Совзіа В.К., Кадезса Ї., рі Раосїо Г., Вожеп М.О. у). Мед. Спет. 1992, 35, 38-47) або фізіологічний розчин (і.р.)). Ін'єкції виконують при початку ЕАЕ (тобто ступінь: 2) і продовжують протягом наступних 14 днів. Потім іде клінічне протікання протягом 35 днів. В експерименті використовують три різні групи ЕАЕ- середовище, ЕАЕ-сполука 3.1.0 (1 мг/кг) і ЕАЕ-ОВ1047 (10 мг/кг) по 7 тварин на групу обробки.
Для превентивного лікування виконують і.р. ін'єкцію однієї сполуки 3.1.10 у день 0 (00). В експерименті використовують три різні групи ЕАЕ-середовище, ЕАЕ-сполука 3.1.0 (0,5 мг/кг) і
ЕАЕ-сполука 3.1.0 (1 мг/кг) по 13-15 тварин на групу обробки.
Для куративного лікування виконують р.о. уведення при початку ЕАЕ (тобто ступінь: 2), |і обробку продовжують протягом наступних 14 днів. Потім іде клінічне протікання протягом 70 днів. В експерименті використовують три різні групи ЕАЕ-середовище, ЕАЕ-сполука 3.1.0 (0,5 мг/кг) і ЕАЕ-сполука 3.1.0 (1 мг/кг) по 7 тварин на групу обробки.
У будь-яких протоколах обробки миші не показують явну токсичну побічну дію.
Клінічна оцінка. Масу тіла й клінічні ознаки ЕАЕ контролюють щодня. Тяжкість клінічних симптомів оцінюють за шкалою, заснованою на стандартній системі неврологічних оцінок для
ЕАЕ, у такий спосіб: ступінь 0 - відсутність захворювання; ступінь 1 - помірна гіпотонія хвоста й/або трохи незграбна хода; ступінь 2 - атонія хвоста й/або незграбна хода; ступінь З - важкий парез нижніх кінцівок; ступінь 4 - параплегія; ступінь 5 - тетраплегія. Оцінку виконують сліпим методом.
Ферментний імуносорбентний аналіз (ЕГІЗА) сироваткового анти-Р!Р. Мишам дають глибокий наркоз і.р. ін'єкцією пентобарбіталу. Одержують зразки сироватки з периферичної крові, отриманою кардиальною пункцією безпосередньо перед перфузією. Активну імунізацію підтверджують, вимірюючи анти-РіІ Р'ізе-і: антитіла до (АБ) як описано раніше (ЕЇ Вепйі еї аї., (2007), 9. Меигоіттипої., 182: 80-8).
Зо Результати
Аналіз для підтвердження дії на 01 показує, що сполуки за винаходом активні за посередництвом рецептора 01. Результати приводяться на Фігурі 2.
Аналіз із використанням сполуки 3.1.10 у превентивному лікуванні показує, що сполуки за винаходом застосовні для відстрочки початку ЕАЕ в мишей. Результати приводяться на Фігурі 3.
Аналіз із використанням сполуки 3.1.10 у куративному лікуванні показує, що сполуки за винаходом застосовні для полегшення симтомів ЕАЕ в мишей. Результати приводяться на
Фігурі 4.
Так як ЕАЕ є безсумнівною тваринною моделлю розсіяного склерозу (М5) - демієлінізуючого інвалідизуючого захворювання центральної нервової системи, яке характеризується невідповідною дією реактивних Т- і В-клітин, наведені вище результати показують застосовність сполук за винаходом, зокрема, сполуки 3.1.10, при лікуванні й попередженні розсіяного склерозу (М5) зокрема й захворювань, пов'язаних з рецептором о1, взагалі.
Хоча пояснюються й описуються втілення винаходу, не передбачається, що ці втілення пояснюють і описують усі можливі форми винаходу. Скоріше слова, використовувані в описі, є словами опису, а не обмеження, і слід розуміти, що можуть бути здійснені різні зміни без відходу від сутності й обсягу винаходу.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І с Н 3 ї і ше й з - ЖК т о ТК, шо Я м: З і і І шк ЕЕ щі ше ау () і її фармацевтично прийнятна сіль і сольват, де в зазначеній формулі: Х Її Х? вибирають незалежно із групи, яка включає водень, галоген, С1-С4-алкіл, С1-С4- галогеналкіл, ціано, нітро, ді(С1-С4-алкіл)їаміно, -МЧМНСООВ і -СООН", при цьому В' є метил, етил, н-пропіл, н-бутил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил; Х2, ХЗ й Х' вибирають незалежно з групи, яка включає водень, хлор, С1-С4-алкіл, С1-С4- галогеналкіл, С1-С4-алкокси, ціано, нітро, ді(С1-С4-алкілламіно, -АНСООВ' і -СООВ', при цьому В' є метил, етил, н-пропіл, н-бутил, ізопропіл, ізобутил або трет-бутил; за умови, що щонайменше один із Х", Х2, ХУ, Х", Х? не є воднем, і що щонайменше один з Х2, ХЗі Х" не є С1- С4-алкокси; п дорівнює 0 і Ї вибирають з. -С(О)МН-, -МНО(О)-, 5О2МН-; чи п дорівнює 1 ії вибирають з -МН-, -МНО(О)-; т дорівнює 2, З або 4; В' є метил, і В: є 5- або б-ч-ленним арил-С1-С2-алкілом, 5- або б-ч-ленним циклоалкіл-С1-С2-алкілом, при цьому циклічна група зазначеного арилалкілу або циклоалкілалкілу необов'язково заміщена одним або декількома фторами; або В' Її В2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу ізоіндолінілу, яка необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними незалежно із С1-С2- алкілу та галогену.
2. Сполука за п. 1 і її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, при цьому п дорівнює 0, і Ї. є -«З4СО)МН-.
3. Сполука за будь-яким з попередніх пп. і її фармацевтично прийнятні солі або сольвати, при цьому В: є 5- або 6-ч-ленним арил-С1-С2-алкілом. Зо 4. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка має формулу ЇЇ:
го. ТЕМ, в в і шк ще в о пк м ет х Ей як й ви кет я КУ Ж й ; (1) і її фармацевтично прийнятні солі й сольвати, при цьому в зазначеній формулі ХЗ, т, А! ї В2 мають значення, зазначені в будь-якому з попередніх пп., за умови, що ХЗ не є воднем.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка має формулу ПІ:
хх Ж | Н І Її Х це в реа Н і Ше - же к в те хі У с Ша бек х ж як я ши ха і ; (11) і її фармацевтично прийнятні солі й сольвати, при цьому в зазначеній формулі: Х, ХХ, ХУ, ХУ, ХУ, І, пі т мають значення, вказані в будь-якому з попередніх пп.; р дорівнює 1 або 2; ХВ, Х", ХВ, ХУ, Хо вибирають незалежно з Н і галогену.
6. Сполука за п. 1, яка має формулу ІМ: ча ї ці ко схх, як ше: во ци а Да М М В ах ши: Ши я Ш п дих Ше х уд хо (ІМ).
7. Сполука за п. 1, яка має формулу У: й ро Я ххх нюх о А ЕЙ і в В Н ії і : НЕ ! НЕ Е ! НЕ : : Е і | й ХХ Й во ро шко ; НЯ ке з я ох до б Ши Т7х м й ше | ее Ше ! | м т нях ач ХУ я Ше х з
(М).
8. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає: М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-пропілбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-бутилбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-трет-бутилбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-трифторметилбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-2-хлорбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-З-хлорбензамід, М-(3-(2-(М-метилбензил)аміно)етил|-4-хлорбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-хлорбензамід, М-(4-(бензилметиламіно)бутил|-4-хлорбензамід, М-(3-(М-метил-2-фенілетиламіно)пропіл|-4-хлорбензамід, М-ІЗ-«(ізоіндолін-2-іл)уметиламіно)пропіл|-4-хлорбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-2-бромбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-2,З-дихлорбензамід, Зо
М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-2,4-дихлорбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-3,4-дихлорбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-3,5-дихлорбензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-З-метоксибензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-метоксибензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-3-диметиламінобензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-ціанобензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-нітробензамід, М-(2-(бензил(метил)аміно)етил)-З-хлорбензамід, М-(2-(бензил(метил)аміно)етил)-2,4-дихлорбензамід, М-(2-(бензил(метил)аміно)етил)-4-ціанобензамід, М-(2-(бензил(метил)аміно)етил)-4-нітробензамід, М-(З-«(бензилметиламіно)пропіл|-4-хлорбензолсульфонамід, 4-(бензилметиламіно)-М-(4-хлорфеніл)бутанамід, М-(4-хлорбензил)-3-(бензилметиламіно)пропанамід, М-(4-нітробензил)-3-(бензилметиламіно)пропанамід, М-(4-ціанобензил)-3-(бензилметиламіно)пропанамід, М-(2,4-дихлорбензил)-3-(бензилметиламіно)пропанамід, М-(З-хлорбензил)-3-(бензилметиламіно)пропанамід і М-(4-хлорбензил)-3-(бензилметиламіно)пропанамін.
9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з попередніх пп. або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнт і/або ад'ювант.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування як лікарського засобу.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування при лікуванні й/або попередженні захворювання, пов'язаного з рецептором сигма-
1.
12. Сполука для застосування за п. 11, при цьому захворювання, пов'язане з рецептором сигма- Зо 1, є нейродегенеративним захворюванням.
13. Сполука для застосування за п. 12, при цьому нейродегенеративне захворювання вибирають із групи, яка включає розсіяний склероз, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Гентінгтона й бічний аміотрофічний склероз.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування при діагностиці захворювання, пов'язаного з рецептором сигма-1.
15. Композиція для діагностики з візуалізацією зображення, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнт і/або ад'ювант.
ска клас ком з БЕЖ кВА й 5 МАК Еоож оз БУ ХУНЯ он ее ШЕ Й її ші Й се НИ Ко ко ї т шо Я Б ре її Е ок. й ЗЕ ЕООЕ ЗО 655: ЖЖ . й їі й жа що , хх Ох ї Ж Кк Ку її і Н 5 КЕ ЗЕ ста ЕЕ НЕ ох в М 5 КИ КУ | ка во і Ж ХЕ 1 1 ЕХ ОКХ Е З . Ж вк і МУ і . 4 о ве: КЕ ТЯ ЗВУ з Му ГУ СХ М що КО 55 ЕЕ: В Б В ОЗ шини ШЕ. ШЕ Я М МЕ о МЕ М БО 0 хо її МУ ВУ . с. - Ме В МОХ Он м с с п а НИ ї» Маефмі ВЕУ Як ? зва СЕ і; ЯМ зику Н ях КІ ЩІ її я З ГО У їх КІ 3 3 же х К: ОК о це ЕЕ де щ ій БУ з Коб ще ; е ж У ї ах. КО, що Я А яке Зо р ИН о а | и В ше ї- - ж КО но Ко Ї ща Б ГО Ж фу СУ Б 55 5 ЖК КЗ МО що о М З т ЗУ МЕ х К ж ЗИ: м МЕ ОК МНЕ ТЯ
Ко. Б 4 І; У зготинт. Ж, ХЕ КВ КВУ спепекннинх. Бо пен ЦЯ ЗОН ння шк сх Зк 3 й Б ЕК Й а ЕЕ шк ІМ ; У У о К я М му " хї ту вк хі У що Бо «ех Жов є їЗ Га ОК АЮМО м м й хо. круки шоу УКХ ХХ кчаух ик В ку кю хк. ссвізашу й ї их кіс кхіку а КК я вух ПІ ПЮОТИ ГБУРИ, ОСНОВНОЇ ОБОВ ЕК Іі середовище ї У Р Шок як трлн СЕДеРЦя 5 ее ази пить ях к У Же пи гБупи, обровлено ил УЗ «й я сх ВІ док ж, пвх ВЕ хК, зи ВВ р ОА схову Ех Б ВО поота груУти, ООВОбВлене Пизоцили о» сповука ЗЛО ФГ Ж жк. КОД. ах акме ся в КАК. СОНЦЕ що сю жо осАю У фкгіщи кої а ВВЕ ОС ВІК і о а и НЯ : яке ЕДБА ВОНО ІОВА І В СЦГІ веукеу ШО я т с НЕ М : ся шк ї З Я СУ ї КОХ Е Бо о. їкхЯ Ж оо У Ж по 1 ж с т У ни НА Ж х ІЗ ка ї ТУТ, ех Ї ВЕ Т.,Х В ній ок ни КА У о Кая их В и що? х що у В: ей ЯК вн Ух хо с з ОХ х з як 7 чо Же ТЕ Н їх К Н в Е і х них. Ж я : ї їх М що - їх шо з я пух Ух В 5 х 5 в КК ха ха оюмаюююкюнннссосототттр кра ороооогтххксоя керів МЕККА ; я МЕНА ВТО І Я А а Кок М
1. даху сту ШИ АЖ Кроти БУХ Там: печених ВОД КУ ау КАЄ ЕВ ТОК САНУ ень пе початку ЕЛЕ с І жонкх я хе КАК свредоникя : дя у і М усу : ке БАБУСВО МІК мезкеї г до ко м с соя : з КАКАУЛИ ОО 3 МК 4 СУ щ : - їх х Я СК в в ОО ТВ Кох х т : Я Я чЯ У Кн Я Ум З З. ах Зони: ФІ їх ОК Ах -к Е і не Диво ВУ : Ку КК 1 3-9 33 Ж ВУ МИ ЗК у ех ТіІ В Ж КУ Чем я Ка зав ВИ фу Я Як Як Як У:
Жов. ще - ООН ВО ши п ж Ж х х Як х з МН х ВХ Й - бик а З ЗАЗ Х 53 ОК двоадюдх Ко Я Ми ХХ Сх ОЗ о мен, НКИ Я я КОХ ОКО Ж ОК КУ ко о манкнаних во у шою МОМ Е Ку 5 щу в оо ; х КЕ че йей ЕЙ ї щук "Пп ож Ко Екс л : ЗХ Її 25 : КЕ : но тв ОХ си ванни нини ин нини ники З 5 І хе ЩІ ТЕ ЩЕ 5 ща чу ща 5 В ща ра ж ї Кім зх кад вк т ФАО ГЕШИН МУЗ ЕН пушки інФкжн а. АТО с : | х Ж
UAA201700333A 2014-06-16 2015-06-15 Сполуки, фармацевтичні композиції та їх застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань UA123041C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14305919 2014-06-16
PCT/EP2015/063370 WO2015193255A1 (en) 2014-06-16 2015-06-15 Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123041C2 true UA123041C2 (uk) 2021-02-10

Family

ID=50982878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201700333A UA123041C2 (uk) 2014-06-16 2015-06-15 Сполуки, фармацевтичні композиції та їх застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань

Country Status (29)

Country Link
US (3) US10179761B2 (uk)
EP (1) EP3154934B1 (uk)
JP (1) JP6704355B2 (uk)
KR (1) KR20170041662A (uk)
CN (1) CN106795100B (uk)
AU (1) AU2015276256B2 (uk)
BR (1) BR112016029571A2 (uk)
CA (1) CA2951438C (uk)
CL (1) CL2016003230A1 (uk)
CO (1) CO2017000211A2 (uk)
CR (1) CR20160581A (uk)
DO (1) DOP2016000325A (uk)
EA (1) EA031123B1 (uk)
EC (1) ECSP16094286A (uk)
ES (1) ES2880313T3 (uk)
GT (1) GT201600255A (uk)
IL (1) IL249440B (uk)
MA (1) MA39533B1 (uk)
MX (1) MX2016016769A (uk)
MY (1) MY183757A (uk)
PE (2) PE20170518A1 (uk)
PH (1) PH12016502480A1 (uk)
PL (1) PL3154934T3 (uk)
PT (1) PT3154934T (uk)
SG (1) SG11201610478YA (uk)
TN (1) TN2016000550A1 (uk)
UA (1) UA123041C2 (uk)
WO (1) WO2015193255A1 (uk)
ZA (1) ZA201608558B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI744300B (zh) * 2016-03-23 2021-11-01 里爾中央醫學中心 改良性熱處理的血小板顆粒裂解液在製備用於治療神經系統疾病的組合物的用途
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2241498A (en) * 1940-11-25 1941-05-13 Champ Items Inc Method of manufacturing oil shields for internal combustion engines
US2441498A (en) * 1943-07-15 1948-05-11 Astra Apotekarnes Kem Fab Alkyl glycinanilides
GB1307250A (en) 1970-06-16 1973-02-14 May & Baker Ltd Benzene derivatives
DE2438288A1 (de) * 1974-08-09 1976-02-19 Knoll Ag Neue antiarrhythmika
US4448776A (en) 1981-02-12 1984-05-15 Karl Bucher Method of using certain substituted aliphatic secondary amines or their salts for easing breathing
JPH02138162A (ja) * 1988-11-19 1990-05-28 Mitsubishi Kasei Corp Ｎ−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体
WO1992022279A2 (en) * 1991-06-06 1992-12-23 G.D. Searle & Co. N-[arylethyl]-n-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for cns disorders
JPH07188139A (ja) * 1993-12-24 1995-07-25 Kirin Brewery Co Ltd アミド化合物
FR2729146A1 (fr) * 1995-01-06 1996-07-12 Smithkline Beecham Lab Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques
EP1615698B1 (en) * 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
BRPI0519040A2 (pt) 2004-12-15 2009-01-13 Bayer Schering Pharma Ag tiazolidinonas metassubstituÍdas, sua produÇço e uso como medicamentos
CA2709186A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Wyeth Llc 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors
CA2839956A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
US20130274233A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-17 President And Fellow Of Harvard College Modulators of hedgehog signaling pathway

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017521392A (ja) 2017-08-03
EA201790020A1 (ru) 2017-06-30
PL3154934T4 (pl) 2022-02-21
CL2016003230A1 (es) 2017-09-08
CN106795100B (zh) 2019-11-19
CO2017000211A2 (es) 2017-04-10
CN106795100A (zh) 2017-05-31
PL3154934T3 (pl) 2022-02-21
US20210040034A1 (en) 2021-02-11
ZA201608558B (en) 2018-05-30
ES2880313T3 (es) 2021-11-24
BR112016029571A2 (pt) 2017-08-22
MY183757A (en) 2021-03-11
EP3154934B1 (en) 2021-04-14
IL249440A0 (en) 2017-02-28
PH12016502480A1 (en) 2017-04-10
AU2015276256A1 (en) 2016-12-22
DOP2016000325A (es) 2017-03-15
PE20181053A1 (es) 2018-07-03
WO2015193255A1 (en) 2015-12-23
PE20170518A1 (es) 2017-04-30
SG11201610478YA (en) 2017-01-27
CA2951438C (en) 2022-11-29
GT201600255A (es) 2019-09-20
MA39533B1 (fr) 2018-11-30
CA2951438A1 (en) 2015-12-23
TN2016000550A1 (en) 2018-04-04
US20190092721A1 (en) 2019-03-28
JP6704355B2 (ja) 2020-06-03
US10179761B2 (en) 2019-01-15
ECSP16094286A (es) 2019-07-31
AU2015276256B2 (en) 2019-08-15
KR20170041662A (ko) 2017-04-17
IL249440B (en) 2018-07-31
US20170107174A1 (en) 2017-04-20
EA031123B1 (ru) 2018-11-30
EP3154934A1 (en) 2017-04-19
MX2016016769A (es) 2017-08-10
CR20160581A (es) 2017-04-04
PT3154934T (pt) 2021-07-19
US10844008B2 (en) 2020-11-24
MA39533A1 (fr) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11149007B2 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU2015271248B2 (en) Alkyl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain
SG195568A1 (en) Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
US20220185798A1 (en) Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
US20210040034A1 (en) Compounds, pharmaceutical composition and their use in treating neurodegenerative diseases
MXPA00007585A (es) Semicarbazidas substituidas y el uso de las mismas.
JP6903663B2 (ja) アルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
MXPA02001215A (es) Derivados sustituidos de pirrolidin-2, 3, 4-trion-3-oxima utiles como antagonistas del receptor nmda.
US10420772B2 (en) Animal and human anti-trypanosomonal and anti-leishmania agents
US11299476B2 (en) Dopamine D3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
KR20200060404A (ko) 신규한 염
EP2332529A1 (de) Substituierte aromatische Diamine als Liganden der vesikulären Glutamat-Transporter 1 und 2 (vGLUT1 und vGLUT2)
EP3655392A1 (en) 1,2,3,4-substituted quinoline compounds as s1p modulators
EA044376B1 (ru) Соединения замещенного 3-((3-аминофенил)амино)пиперидин-2,6-диона, их композиции и способы лечения с их помощью
BR112018012298B1 (pt) Compostos de sulfonamida, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo
BR112019028076A2 (pt) derivados de 2-oxo-1-imidazolidinil imidazotiadiazol