ES2880313T3 - Compuestos, composición farmacéutica y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

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Patrick Vermersch
Pascal Carato
Bénédicte Oxombre-Vanteghem
Hélène Zephir
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Universite Lille 2 Droit et Sante
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Abstract

Un compuesto de Fórmula V: **(Ver fórmula)** y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-propilo, iso-butilo o terc-butilo; X2, X3, X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-propilo, iso-butilo o terc-butilo; con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5 no sea hidrógeno y que al menos uno de X2, X3, X4 no sea alcoxi C1-C4; m es 1, 2, 3, 4 o 5.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos, composición farmacéutica y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
Sector de la Técnica
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, incluyendo sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, que son moduladores, ventajosamente agonistas del receptor sigma-1 (sigma-1, a1R o Sig-1R [Sigma-1 Receptor]) y que son útiles como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento, la prevención y/o el diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas.
Estado de la Técnica
El receptor sigma-1 es una proteína chaperona intracelular que reside específicamente en la superficie de contacto entre el retículo endoplásmico (RE) y la mitocondria, conocida como la Membrana del RE Asociada a la Mitocondria (MAM). Se expresa en el Sistema Nervioso Central (SNC) en las microglías, los linfocitos, las neuronas y los oligodendrocitos, y se sabe que participa en la regulación de numerosos neurotransmisores.
En el sistema nervioso central (SNC), los Sig-1R desempeñan un papel en procesos biológicos complejos, que incluyen la adicción a la cocaína o metanfetamina, el aprendizaje y la memoria, el dolor y la depresión. Algunos informes que utilizan el enfoque del silenciamiento biológico molecular han implicado a estos receptores en trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, la apoplejía y la degeneración neuronal debida a la infección por VIH.
Por lo tanto, los Sig-1 R son posibles dianas terapéuticas en múltiples enfermedades del SNC, y se han descrito diversos agonistas y antagonistas de Sig-1 R.
Anavex 2-73 (clorhidrato de 1-(2,2-difeniltetrahidrofuran-3-il)-W,W-dimetilmetanamina) presenta afinidad y selectividad altas por los receptores sigma-1 y una acción sinérgica con los receptores muscarínicos y colinérgicos. Se han demostrado actividades adicionales sobre los receptores de W-metil-D-aspartato (NMDA). Durante los estudios preclínicos in vitro e in vivo en ratones, Anavex 2-73 demostró propiedades neuroprotectoras y antiamnésicas. Se ha demostrado que Anavex 2-73 brinda protección contra el estrés oxidativo, que daña y destruye las neuronas, y se cree que es la causa principal de la enfermedad de Alzheimer. Anavex 2-73 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I.
Anavex 1-41 (clorhidrato de 1-(5,5-difeniltetrahidrofuran-3-il)-W,W-dimetilmetanamina) presenta una actividad farmacológica mixta que implica la modulación tanto de los componentes sigma-1 como de los componentes muscarínicos, mostrando un destacado antidepresivo antiamnésico a dosis bajas agonistas de sigma-1. Además, presenta una actividad farmacológica mixta que implica la modulación de los canales de sodio y cloruro.
El donepezilo ((RS)-2-[(1-bencil-4-piperidil)metil]-5,6-dimetoxi-2,3-dihidroinden-1-ona) es un inhibidor de la acetilcolina esterasa que tiene actividad agonista no selectiva hacia sigma-1. El donepezilo también es un agonista de los receptores muscarínicos y nicotínicos, y es un fármaco comercializado que se utiliza en el tratamiento paliativo de la enfermedad de Alzheimer.
Se conocen otras moléculas que tienen afinidad por Sig-1 R, pero que carecen de selectividad de subtipo hacia Sig-2R o tienen alta afinidad por otros sitios receptores como Anavex 1-41 y 2-73, y donepezilo.
Los fármacos que tienen una baja selectividad (es decir, que modulan la actividad de múltiples receptores) son más susceptibles de inducir efectos secundarios negativos, en particular a los pacientes que ya están recibiendo otros medicamentos.
C. S. John et al. (J. Med. Chem., 1998, 41, 2445-2450) informaron de la síntesis de una serie de arilsulfonamidas halogenadas como agentes de obtención de imágenes tumorales que se unen al receptor sigma, con una alta afinidad por los sitios sigma-1. Sin embargo, estos compuestos no se utilizan para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Por lo tanto, persiste la necesidad de nuevos moduladores selectivos, especialmente agonistas, de la actividad del receptor sigma-1 de valor terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor sigma-1, especialmente enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.
Objeto de la invención
La invención abarca compuestos de Fórmula general I, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, así como métodos de uso de tales compuestos o composiciones que comprenden tales compuestos como moduladores, especialmente agonistas de la actividad del receptor sigma-1.
En un aspecto general, la divulgación proporciona compuestos de Fórmula general I:
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y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /so-butilo o ferc-butilo;
X2, X3, X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /so-butilo o ferc-butilo; con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5 no sea hidrógeno y que al menos uno de X2, X3, X4 no sea alcoxi C1-C4;
L es -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- o -NH-;
n es 0, 1 o 2;
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
R1 es H o alquilo, y
R2 es arilalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilalquilo de 5 o 6 miembros, en donde el resto cíclico de dicho arilalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor; o
R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 miembros, que está condensado con un grupo arilo de 5 o 6 miembros y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, preferentemente metilo, y en donde el resto heterocíclico resultante está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor.
En una realización, el compuesto de Fórmula I no es uno o más de, ni todos, los siguientes:
W-[3-[bencil(metil)amino]propil]-4-clorobenzamida;
W-[3-[bencil(metil)amino]propil]-4-metoxibenzamida;
W-bencil-W-[(4-clorofenil)metil]-W-metilpropano-1,3-diamina; y
W-[3-[bencil(metil)amino]propil]-4-clorobencenosulfonamida.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula V como se define en la reivindicación 1, y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula V como se define en la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 4, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento.
En un cuarto aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 5, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad relacionada con el receptor sigma-1.
En un quinto aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 8, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el diagnóstico de una enfermedad relacionada con el receptor sigma-1.
Descripción detallada de la invención
Como se ha señalado anteriormente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, así como a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de Fórmula I preferidos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en donde uno o más de X1, X2, X3, X4, X5, L, n, m, R1, y R2 se definen de la siguiente manera:
X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, ciano, nitro y di(alquil C1-C2)amino, preferentemente X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C3-C4, trifluorometilo, ciano, nitro y dimetilamino, más preferentemente X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo y dimetilamino, incluso más preferentemente X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, trifluorometilo y dimetilamino;
X2, X3, X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano, nitro y di(alquil C1-C2)amino, preferentemente X2, X3, X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro y dimetilamino, más preferentemente X2, X3, X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo, metoxi y dimetilamino, incluso más preferentemente X1, X2, X3, X4, X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, trifluorometilo y dimetilamino; siempre con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5 no sea hidrógeno y que al menos uno de X2, X3, X4 no sea alcoxi C1-C2/metoxi;
n es 0 y L se selecciona entre -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, preferentemente L es -C(O)NH-;
n es 1 y L es -NH- o -NHC(O)-;
m es 2, 3 o 4, preferentemente m es 2 o 3;
R1 es H o alquilo C1-C4, preferentemente R1 es H o alquilo C1-C2, más preferentemente R1 es alquilo C1-C2, incluso más preferentemente R1 es metilo;
R2 es aril-alquilo C1-C2 de 5 o 6 miembros, cicloalquil-alquilo C1-C2 de 5 o 6 miembros, en donde el resto cíclico de dicho grupo arilalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor, preferentemente R2 es bencilo, feniletilo o ciclohexilmetilo, en donde el resto cíclico de cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor, más preferentemente R2 es bencilo o feniletilo, en donde el resto cíclico de cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor, todavía más preferentemente R2 es bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor; ventajosamente, R2 es aril-alquilo C1-C2 de 5 o 6 miembros, en donde el resto cíclico de cada uno de dichos sustituyentes opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor, preferentemente R2 es bencilo o feniletilo, en donde el resto cíclico de cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor, más preferentemente R2 es bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor;
R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 miembros, que está condensado con un grupo fenilo y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C2, preferentemente metilo, y en donde el resto heterocíclico resultante está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente flúor, preferentemente R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo isoindolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C2, preferentemente metilo y halógeno, preferentemente flúor.
Otros compuestos de Fórmula I preferidos como se ha definido anteriormente, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son aquellos en donde X1, X2, X3, X4, X5 se definen de la siguiente manera:
X1, X2, X4, X5 son hidrógeno y X3 es cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano, nitro o dialquilamino, preferentemente X3 es cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X3 es cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo o metoxi, más preferentemente X3 es cloro o trifluorometilo, todavía más preferentemente X3 es cloro;
X2, X3, X4, X5 son hidrógeno y X1 es flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, ciano, nitro o dialquilamino, preferentemente X1 es flúor, cloro, bromo, alquilo C3-C4, trifluorometilo, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X1 es flúor, cloro, bromo, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo y dimetilamino, más preferentemente X1 es cloro, bromo, trifluorometilo o dimetilamino, todavía más preferentemente X1 es cloro o bromo;
X1, X3, X4, X5 son hidrógeno y X2 es cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano, nitro o dialquilamino, preferentemente X2 es cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X2 es cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo, metoxi y dimetilamino, más preferentemente X2 es cloro, trifluorometilo, metoxi o dimetilamino, todavía más preferentemente X2 es cloro, o dimetilamino;
X3, X4 y X5 son hidrógeno, y X1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, ciano, nitro y dialquilamino, preferentemente X1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo y dimetilamino, más preferentemente X1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, trifluorometilo y dimetilamino, todavía más preferentemente X1 y X2 son ambos cloro;
X2, X4 y X5 son hidrógeno y X1 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, ciano, nitro y dialquilamino, preferentemente X1 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X1 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo y dimetilamino, incluso más preferentemente X1 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, trifluorometilo y dimetilamino, todavía más preferentemente X1 y X3 son ambos cloro;
X1, X4 y X5 son hidrógeno, y X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano, nitro y dialquilamino, preferentemente X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo, metoxi y dimetilamino, más preferentemente X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, trifluorometilo y dimetilamino, todavía más preferentemente X2 y X3 son ambos cloro; o
X1, X3 y X5 son hidrógeno, y X2 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano, nitro y dialquilamino, preferentemente X2 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X2 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo, metoxi y dimetilamino, más preferentemente X2 y X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, trifluorometilo y dimetilamino, todavía más preferentemente X2 y X4 son ambos cloro.
En una realización, los compuestos de Fórmula I preferidos son aquellos de Fórmula II:
Figure imgf000006_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
X3, m, R1 y R2 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones, con la condición de que X3 no sea hidrógeno.
En una realización, los compuestos de Fórmula II son aquellos en donde X3 es cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano, nitro o dialquilamino, preferentemente X3 es cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X3 es cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo, metoxi o dimetilamino, más preferentemente X3 es cloro, trifluorometilo o dimetilamino, todavía más preferentemente X3 es cloro, y/o m es 2, 3 o 4, preferentemente 2 o 3, y/o R1 es metilo y/o R2 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, preferentemente flúor.
En una realización, los compuestos de Fórmula I preferidos son aquellos de Fórmula III:
Figure imgf000006_0002
en donde
X1, X2, X3, X4, X5, L, n y m son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones;
p es 1 o 2, preferentemente 1; y
X6, X7, X8, X9, X10 se seleccionan independientemente entre H, halógeno preferentemente flúor, preferentemente X6, X7, X8, X9, X10 son todos H.
En una realización, los compuestos de Fórmula III son aquellos de Fórmula III-a:
Figure imgf000007_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
X1, X2, X3, X4, X5, L, n, m y p son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula III.
En una realización, los compuestos de Fórmula III-a son aquellos de Fórmula III-a-1:
Figure imgf000007_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
X3 es cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano, nitro o dialquilamino, preferentemente X3 es cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X3 es cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo, metoxi o dimetilamino, más preferentemente X3 es cloro, trifluorometilo o dimetilamino, todavía más preferentemente X3 es cloro;
m es 1, 2, 3 o 4, preferentemente 1 o 3, más preferentemente 3; y/o
p es 1 o 2, preferentemente 1.
En una realización, los compuestos de Fórmula III-a son aquellos de Fórmula III-a-2:
Figure imgf000008_0001
en donde
X3 es cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano, nitro o dialquilamino, preferentemente X3 es cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X3 es cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo, metoxi o dimetilamino, más preferentemente X3 es cloro, trifluorometilo o dimetilamino, todavía más preferentemente X3 es cloro;
L es -NHC(O)- o -SO2NH-; y/o
m es 2 o 3, preferentemente 3.
En una realización, los compuestos de Fórmula III-a son aquellos de Fórmula III-a-3:
Figure imgf000008_0002
en donde
X3 es cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano, nitro o dialquilamino, preferentemente X3 es cloro, alquilo C3-C4, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro o dimetilamino, más preferentemente X3 es cloro, n-propilo, n-butilo, f-butilo, trifluorometilo, metoxi o dimetilamino, más preferentemente X3 es cloro, trifluorometilo o dimetilamino, todavía más preferentemente X3 es cloro;
L es -NHC(O)- o -NH-; y/o
m es 1, 2 o 3, preferentemente 2 o 3.
Los compuestos de Fórmula III-a-3 preferidos son aquellos en donde L es -NHC(O)- y m es 2, o L es -NH- y m es 3. En una realización, los compuestos de Fórmula I son aquellos de Fórmula IV:
Figure imgf000009_0001
en donde X1, X2, X3, X4, X5, y m son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
Los compuestos de Fórmula IV preferidos son aquellos de Fórmula IV-a:
Figure imgf000009_0002
en donde X1, X2, X3, X4 y X5 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula IV.
Los compuestos de Fórmula IV y Fórmula IV-a preferidos son aquellos en donde X1, X2, X3, X4, X5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cloro, nitro y trifluorometilo; con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 no es hidrógeno.
En una realización, los compuestos de Fórmula I son aquellos de Fórmula V:
en donde X1, X2, X3, X4, X5, y m son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
Los compuestos de Fórmula V preferidos son aquellos de Fórmula V-a:
Figure imgf000010_0001
en donde X1, X2, X3, X4 y X5 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula V.
Los compuestos de Fórmula V y Fórmula V-a preferidos son aquellos en donde X1, X2, X3, X4, X5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cloro, nitro y trifluorometilo; con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 no es hidrógeno.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención son aquellos enumerados en la Tabla 1 a continuación en el presente documento:
Tabla 1:
Figure imgf000010_0002
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Los compuestos de la invención se pueden preparar de diferentes formas con reacciones conocidas por el experto en la materia. Los esquemas de reacción como se describen en la sección de ejemplos ilustran a modo de ejemplo diferentes enfoques posibles.
De hecho, los compuestos de la invención son moduladores, preferentemente agonistas del receptor sigma-1. Además, tienen la ventaja de ser selectivos hacia el receptor sigma-2. Por lo tanto, la invención también proporciona el uso de los compuestos de la invención, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como agonistas del receptor sigma-1.
Por consiguiente, en una realización particularmente preferida, la invención se refiere al uso de compuestos de Fórmula I y subfórmulas, en particular aquellos de la Tabla 1 anterior, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como agonistas de sigma-1.
APLICACIONES
Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el receptor sigma-1.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un compuesto de la invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno relacionado con el receptor sigma-1. O, en otros términos, la divulgación también se refiere a un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o un trastorno relacionado con el receptor sigma-1, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de la invención, a un paciente que lo necesita. Preferentemente el paciente es un animal de sangre caliente, más preferentemente un ser humano.
Las enfermedades o los trastornos relacionados con el receptor sigma-1 incluidos en el significado de la invención incluyen, pero sin limitación, enfermedades neurodegenerativas, trastornos psiquiátricos, drogadicción, dolor y cáncer.
Las enfermedades neurodegenerativas incluidas en el significado de la presente invención incluyen, pero sin limitación, Esclerosis Múltiple (EM), Enfermedad de Parkinson (EP), Enfermedad de Huntington (EH), Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), apoplejía y demencia, incluyendo esta última, sin limitarse a las mismas, Enfermedad de Alzheimer (EA), demencia vascular, demencia frontotemporal, demencia semántica y demencia con cuerpos de Lewy. Las enfermedades neurodegenerativas preferidas son esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y apoplejía. En una realización preferida particular, la enfermedad neurodegenerativa es esclerosis múltiple.
Los trastornos psiquiátricos incluidos en el significado de la invención incluyen, pero sin limitación, esquizofrenia, depresión y trastornos de ansiedad.
La invención proporciona además el uso de un compuesto de la invención, o una sal o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno relacionado con el receptor sigma-1. Preferentemente el paciente es un animal de sangre caliente, más preferentemente un ser humano. Las enfermedades o los trastornos relacionados con el receptor sigma-1 son preferentemente los definidos anteriormente.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable, para usar en la modulación de la actividad del receptor sigma-1 en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otros términos, la divulgación también proporciona un método para modular la actividad del receptor sigma-1, en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el paciente es un animal de sangre caliente e incluso más preferentemente un ser humano.
De acuerdo con una realización, los compuestos de la invención, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar como parte de una terapia de combinación. Por lo tanto, están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación las realizaciones que comprenden la administración simultánea de, y las composiciones y medicamentos que contienen, además de un compuesto de la presente invención, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, agentes terapéuticos y/o principios activos adicionales. Tales pautas de múltiples fármacos, frecuentemente denominadas terapia de combinación, se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de cualquier enfermedad o trastorno relacionado con el receptor sigma-1, particularmente aquellos definidos anteriormente.
Por lo tanto, los métodos de tratamiento desvelados en el presente documento y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear los compuestos de la invención, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en forma de monoterapia, pero dichos métodos y composiciones también se pueden utilizar en forma de terapia múltiple en la que uno o más compuestos de Fórmula I, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se administran simultáneamente junto con otro u otros agentes terapéuticos.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Como se ha indicado anteriormente, la invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen, además de un compuesto de la presente invención, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, agentes terapéuticos y/o principios activos adicionales.
Otro objeto de la presente invención es un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo.
En general, para uso farmacéutico, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos.
A modo de ejemplos no limitativos, tal formulación puede estar en una forma adecuada para administración oral, para administración parenteral (tal como por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea o infusión intravenosa), para administración tópica (incluyendo ocular), administración cerebral, para administración por inhalación, por un parche cutáneo, por un implante, por un supositorio, etc. Tales formas de administración adecuadas - que pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas, dependiendo de la forma de administración - así como de los métodos y vehículos, diluyentes y excipientes para usar en la preparación de las mismas, resultarán evidentes para el experto; se hace referencia a la última edición de "Remington' s Pharmaceutical Sciences".
Los compuestos de la invención también son útiles como agentes de diagnóstico para diagnosticar enfermedades o trastornos relacionados con el receptor sigma-1. Las enfermedades o los trastornos relacionados con el receptor sigma-1 que se pueden diagnosticar utilizando los compuestos, las sales o los solvatos farmacéuticamente aceptables de la invención son aquellos descritos anteriormente.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un compuesto de la invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el diagnóstico, especialmente el diagnóstico in vivo, de una enfermedad o un trastorno relacionado con el receptor sigma-1.
En una realización, el diagnóstico es un diagnóstico in vivo realizado mediante tomografía por emisión de positrones (PET, Positrón Emission Tomography) o tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT, Single-Photon Emission Computed Tomography). Los compuestos de la invención, o las sales o los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, utilizados en estos métodos están marcados radiactivamente isotópicamente, preferentemente con un isótopo seleccionado del grupo que consiste en 11C, 13N, 15O y 18F, más preferentemente con 18f
En una variante de esta realización, los compuestos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables, de la invención son aquellos de Fórmula I y las subfórmulas anteriores, en donde el resto cíclico de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre isótopos de halógeno radiactivo, preferentemente 18F o en donde cuando R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente condensado con un grupo arilo de 5 o 6 miembros y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, preferentemente metilo, el resto heterocíclico resultante está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre isótopos de halógeno radiactivo, preferentemente 18F.
La invención también proporciona una composición de diagnóstico, especialmente una composición de diagnóstico por imagen, que comprende un compuesto de la invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, diluente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición de diagnóstico es una composición de diagnóstico para tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT). Los compuestos que son particularmente útiles en esta realización son aquellos descritos anteriormente con respecto al uso de los compuestos, las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de la invención en el diagnóstico in vivo realizado mediante PET o SPECT.
Definiciones
Las siguientes definiciones y explicaciones son para los términos usados a lo largo de toda la solicitud, incluyendo tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones.
A menos que se indique otra cosa, cualquier referencia a los compuestos de la invención en el presente documento, se refiere a los compuestos tal cual, así como a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados deben interpretarse de acuerdo con las definiciones siguientes, a menos que se indique otra cosa.
El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor y cloro, prefiriéndose el flúor en particular.
El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+1, en donde n es un número mayor que o igual a 1.
El término "haloalquilo" solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado que se ha definido anteriormente en donde uno o más hidrógenos se reemplazan con un halógeno como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de dichos radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y similares. Un radical haloalquilo preferido es trifluorometilo.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en el presente documento, es un grupo hidrocarbilo monovalente, saturado, monocíclico o bicíclico. Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o más átomos de carbono en el anillo y generalmente, de acuerdo con la presente invención comprenden de 3 a 10, más preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, aún más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los términos "heterociclilo", "heterocicloalquilo" o "heterociclo", como se utilizan en el presente documento por sí mismos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos cíclicos totalmente saturados o parcialmente insaturados, no aromáticos (por ejemplo, monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros, o que contienen un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos, cuando la valencia lo permita.
El término "arilo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático, poliinsaturado, que tiene un solo anillo (es decir, fenilo) o múltiples anillos aromáticos condensados entre sí (por ejemplo, naftilo), que normalmente contiene de 5 a 12 átomos; preferentemente de 6 a 10, en donde al menos un anillo es aromático.
El término "heteroarilo", como se utiliza en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere, pero sin limitación, a anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen de 1 a 2 anillos que están condenados entre sí, que normalmente contienen de 5 a 6 átomos; siendo al menos uno de ellos aromático, en donde uno o más átomos de carbono de uno o más de estos anillos está reemplazado por átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.
Los compuestos de la invención que contienen un grupo funcional básico pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen uno o más grupos funcionales básicos incluyen en particular las sales de adición de ácido de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmulas I y subfórmulas se pueden preparar, por ejemplo, como sigue:
(i) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I o cualquiera de sus subfórmulas con el ácido deseado; o (ii) convertir una sal del compuesto de Fórmula I o cualquiera de sus subfórmulas en otra mediante la reacción con un ácido apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Todas estas reacciones habitualmente se llevan a cabo en solución. La sal puede precipitar de la solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal puede variar de completamente ionizado a prácticamente no ionizado.
El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la invención como se han definido anteriormente en el presente documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) y compuestos de la invención marcados isotópicamente.
Además, aunque en general, con respecto a las sales de los compuestos de la invención, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, se debe señalar que la invención en su sentido más amplio también incluye sales no farmacéuticamente aceptables, que se pueden usar, por ejemplo, en el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la invención. Por ejemplo, se pueden usar sales formadas con ácidos o bases ópticamente activos para formar sales diastereoméricas que pueden facilitar la separación de los isómeros ópticamente activos de los compuestos de invención.
El término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, más preferentemente un ser humano, quien/el cual está esperando o recibiendo cuidados médicos, o es o será objeto de un procedimiento médico.
La expresión "ser humano" se refiere a sujetos de ambos géneros y en cualquier estado de desarrollo (es decir neonato, lactante, juvenil, adolescente, adulto). En una realización, el ser humano es un adolescente o un adulto, preferentemente un adulto.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", como se utilizan en el presente documento, pretenden incluir aliviar o suprimir una afección o enfermedad y/o sus síntomas asociados.
Los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención", como se utilizan en el presente documento, se refieren a un método para retrasar o impedir la aparición de una afección o enfermedad y/o sus síntomas asociados, evitando que un paciente adquiera una afección o enfermedad, o reduciendo el riesgo de que un paciente adquiera una afección o enfermedad.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" (o más simple "cantidad eficaz"), como se utiliza en el presente documento, significa la cantidad de agente activo o principio activo (p. ej., agonista de a1R) que es suficiente para conseguir el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el individuo a quien se administra.
El término "administración" o una variante del mismo (p. ej., "administrando"), significa proporcionar el agente activo o principio activo (p. ej., un agonista de a1R), solo o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable, a un paciente en el que la afección, el síntoma o la enfermedad se ha de tratar o prevenir.
Por "farmacéuticamente aceptable" se refiere a que los ingredientes de una composición farmacéutica son compatibles entre sí y no son perjudiciales para el paciente de la misma.
El término "agonista", como se utiliza en el presente documento, significa un ligando que activa una respuesta intracelular cuando se une a un receptor.
La expresión "vehículo farmacéutico", como se utiliza en el presente documento, significa un vehículo o medio inerte usado como disolvente o diluyente en el que se formula y/o administra el agente farmacéuticamente activo. Los ejemplos no limitantes de los vehículos farmacéuticos incluyen cremas, geles, lociones, soluciones y liposomas.
La presente invención se comprenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos y figuras. Estos ejemplos pretenden ser representativos de realizaciones específicas de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Descripción de las figuras
Figura 1. Resultados de los ensayos de alternancia espontánea (a) y de evitación pasiva (b) para el compuesto 3.1.10.
Figura 2. Validación de la acción a l del compuesto 3.1.10. Los datos se presentan como la media ± ETM.
Figura 3. Mejoría de la EAE mediante el compuesto 3.1.10, modelo de tratamiento preventivo. Los datos se presentan como la media ± ETM.
Figura 4. Mejoría de la EAE mediante el compuesto 3.1.10, modelo de tratamiento curativo. Los datos se presentan como la media ± ETM.
Ejemplos
EJEMPLOS DE QUÍMICA
Todas las temperaturas se expresan en °C, y todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente (TA) a menos que se indique lo contrario.
Los espectros de 1H y 13C se registraron en un espectrómetro Bruker de 300 MHz. Los desplazamientos químicos (8) se dan en ppm en relación con el patrón interno disolvente. Los cromatogramas de CL/EM se registraron en un sistema Waters Alliance 2695 (columna X-Terra, espectrómetro de masas de ionización). Para algunos compuestos, los espectros de masas se registraron en un aparato MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption - lonisation-Time of Flight Mass Spectrometry, espectrometría de masas con analizador de tiempo de vuelo y desorción mediante láser asistida por matriz) Voyager-DE-STR (Applied Biosystems).
Los disolventes, reactivos y materiales de partida se adquirieron de proveedores químicos bien conocidos tales como, por ejemplo, Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem y Polymer labs, y se utilizan las siguientes abreviaturas:
DCM: diclorometano,
DIEA: N,N-diisopropiletilamina,
DMF: N,N-dimetilformamida,
EtOH: etanol,
MeOH: metanol,
TA: temperatura ambiente,
HOBt: hidroxibenzotriazol,
HBtu: hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
CLEM: cromatografía líquida-espectrometría de masas,
CCF: cromatografía de capa fina,
PM: peso molecular,
eq: equivalente.
Esquema 1: Preparación de productos intermedios de diamina
Figure imgf000015_0001
Reactivos: (a): di-terc-butilcarbonato, trietilamina, CH2Ch ; (b): HNR1R2, carbonato potásico, DMF o CH3CN; (c): HCl 3 M en dioxano seco; (d): HNR1R2, carbonato potásico, DMF; (e): H2NNH2.H2O, EtOH 96°; (f): derivado de bromocloroalquilo, carbonato potásico, CH3CN; (g): HNCH340 %, carbonato potásico, CH3CN.
Esquema 2: Preparación de productos intermedios de arilo
Figure imgf000016_0001
Reactivos: (a): bromoalquilamina, CH2CI2; (b): cloruro de cloroalquilacilo, CH2CI2.
Esquema 3: Preparación de compuestos de la invención
Figure imgf000016_0002
Reactivos: (a): trietilamina, CH2Ch (Y = Cl), Procedimiento E1; (b): HOBt, HBtu, DIEA, CH2Ch (Y = OH), Procedimiento E2; (c): HNR1R2, Procedimiento E3 (d): NaBH4, MeOH, Procedimiento E4.
2. Preparación de productos intermedios de diamina (compuestos 1.4 - 1.7): Esquema 1
Etapa 1: Preparación de ferc-butil-3-bromopropil-carbamato (compuesto 1.2)
Se disolvió 3-bromopropilamina (13,70 mmol, 3,0 g) en 80 ml de diclorometano. Después de la adición de trietilamina (16,4 mmol, 2,32 ml) y di-ferc-butilcarbonato (13,70 mmol, 3.0 g), se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se lavó con 2 x 60 ml de una solución de ácido cítrico (5 %) y 50 ml de solución de salmuera saturada. Se secó la fracción orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo de suficiente pureza para usar sin purificación en la siguiente etapa. Rendimiento: 97 %.
Etapa 2: Preparación de compuestos 1.3
A una mezcla de ferc-butil-3-bromopropil-carbamato 1.2 (5,6 mmol, 1,3 equiv., 1,3 g) y amina N,N-disustituida (4,3 mmol, 1 equiv.) en 30 ml de DMF, se añadió carbonato potásico (13,0 mmol, 3 equiv., 1,8 g). Se calentó la mezcla resultante a 70 °C durante 24 horas. A continuación, se retiró el disolvente a presión reducida y se añadió agua (80 ml) al residuo. Se extrajo el producto en bruto con 3 x 60 ml de diclorometano. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con 60 ml de agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente y se recogió el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NHa), 9,7:0,3 (v/v)).
Ejemplo 1: Preparación de ferc-butil-3-[bencil(metil)amino]propil-carbamato (compuesto 1.3a)
El compuesto 1.3a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando ferc-butil-3-bromopropil-carbamato 1.2 (8,44 mmol, 2,0 g) y N-metilbencilamina (6,50 mmol, 0,9 ml). Rendimiento: 74 %. CLEM m/z 279,1 [M+H]+, 223,1 [M+H-fercBut]+.
Ejemplo 2 : Preparación de ferc-butil-3-[W-metil-W-(2-feniletil)amino]propil-carbamato (compuesto 1.3b) El compuesto 1.3b se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando ferc-butil-3-bromopropil-carbamato 1.2 (8,44 mmol, 2,0 g) y N-metilfeniletilamina (6,50 mmol, 1,0 ml). Rendimiento: 81 %. CLEM (IEN+ - ferc-But): 237,0. Ejemplo 3 : Preparación de ferc-butil-3-(isoindolin-2-il)propil-carbamato (compuesto 1.3c)
El compuesto 1.3c se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando ferc-butil-3-bromopropil-carbamato 1.2 (8,44 mmol, 2,0 g) y 2-isoindolina (6,50 mmol, 0,9 ml). Rendimiento: 65 %. CLEM m/z 221,0 [M+H - ferc-But]+.
Etapa 3: Preparación de compuestos 1.4
Se disolvió el compuesto 1.3 (1 eq) en 72 ml de HCl 3 M en 1,4-dioxano seco. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se retiró el disolvente a presión reducida, dando el producto deseado de suficiente pureza para usar sin purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo 1: Preparación de diclorhidrato de W1-bencil-W1-metilpropano-1,3-diamina (compuesto 1.4a)
El compuesto 1.4a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando ferc-butil-3-[bencilmetilamino]propilcarbamato 1.3a (7,18 mmol, 1,8 g). Rendimiento: 98 %. CLEM m/z 179,0 [M+H]+.
Ejemplo 2 : Preparación de diclorhidrato de W1-bencil-W1-(2-feniletil)propano-1,3-diamina (compuesto 1.4b) El compuesto 1.4b se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando ferc-butil-3-[N-metil-N-(2-feniletil)amino]propil-carbamato 1.3b (7,18 mmol, 2,1 g). Rendimiento: 88 %. CLEM m/z 193,0 [M+H]+
Ejemplo 3: Preparación de diclorhidrato de 3-(isoindolin-2-il)propan-1-amina (compuesto 1.4c)
El compuesto 1.4c se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando ferc-butil-3-(isoindolin-2-il)propil-carbamato 1.3c (7,18 mmol, 2,0 g). Rendimiento: 83 %. CLEM m/z 177,0 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de compuestos 1.5
A una mezcla de N-(bromoalquil)ftalimida (1 equiv.) y amina N,N-disustituida (1,2 equiv.) en 30 ml de DMF, se añadió carbonato potásico (11,80 mmol, 2 equiv., 1,6 g). Se calentó la mezcla resultante a 90 °C durante 16 horas. A continuación, se eliminaron los materiales inorgánicos por filtración y se retiró el disolvente a presión reducida. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9,9:0,1 (v/v)).
Ejemplo 1: Preparación de 2-[2-(bencilmetilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindolo-1,3-diona (compuesto 1.5a) El compuesto 1.5a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando N-(2-bromoetil)ftalimida (5,9 mmol, 1,50 g) y N-metilbencilamina (7,1 mmol. 0,9 ml). Rendimiento: 52 %. CLEM m/z 295,0 [M+H]+.
Ejemplo 2: Preparación de 2-[4-(benc¡lmet¡lammo)but¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡somdolo-1,3-d¡ona (compuesto 1.5b) El compuesto 1.5b se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando N-(4-bromobutil)ftalimida (5,9 mmol, 1,66 g) y N-metilbencilamina (7,1 mmol, 0,9 ml). Rendimiento: 53 %. CLEM m/z 323,0 [M+H]+.
Ejemplo 3: Preparac¡ón de 2-[2-(W-met¡l-W-(2-femlet¡l)ammo)et¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡somdolo-1,3-d¡ona (compuesto 1.5c)
El compuesto 1.5c se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando N-(2-bromoetil)ftalimida (5,9 mmol, 1,50 g) y N-metil-N-(2-feniletil)amina (7,1 mmol, 0,9 ml). Rendimiento: 64 %. CLEM m/z 308,98 [M+H]+.
Etapa 5 : Preparac¡ón de compuestos 1.4
En 50 ml de etanol 96°, se añadió una mezcla de 2-[N,N-aminoalquil disustituido]-2,3-dihidro-1H-isoindolo-1,3-diona (1 equiv.) e hidrato de hidrazina (10 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Se retiró la solución a presión reducida. Se eliminó el mineral por filtración y se lavó con acetato de etilo. Se evaporó el filtrado a presión reducida, dando un residuo oleoso. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: Me-OH(NH3), 9:1 (v/v)). Se disolvió el producto purificado oleoso en EtOAc, y se añadió éter saturado con HCl gaseoso. Se filtró el producto de clorhidrato correspondiente.
Ejemplo 1: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de W1-benc¡l-W1-met¡letano-1,2-d¡amma (compuesto 1.4d)
El compuesto 1.4d se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando 2-[2-(bencil(metil)amino)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindolo-1,3-diona (3,06 mmol, 0,9 g) e hidrato de hidrazina (30,60 mmol, 1,5 ml). Rendimiento: 55 %. CLEM m/z 165.0 [M+H]+.
Ejemplo 2 : Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de W1-benc¡l-W1-met¡lbutano-1,4-d¡amma (compuesto 1.4e)
El compuesto 1.4e se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando 2-[4-(bencil(metil)amino)butil]-2,3-dihidro-1H-isoindolo-1,3-diona (6,2 mmol, 2,0 g) e hidrato de hidrazina (62,0 mmol, 3,1 ml). Rendimiento: 73 %. CLEM m/z 193.0 [M+H]+.
Ejemplo 3 : Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de W1-(2-femlet¡l)-W1-met¡letano-1,2-d¡amma (compuesto 1.4f) El compuesto 1.4f se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando 2-[2-(N-metil-N-(2-feniletil)amino)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindolo-1,3-diona (3,06 mmol, 0,94 g) e hidrato de hidrazina (30,60 mmol, 1,5 ml). Rendimiento: 67 %. CLEM m/z 179,09 [M+H]+.
Etapa 6: Preparac¡ón de compuestos 1.6
A una mezcla de N,N-amina disustituida (1 equiv.) y bromocloroalquilo (1 equiv.) en 40 ml de DMF, se añadió carbonato potásico (1 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. A continuación, se eliminaron los materiales inorgánicos por filtración y se retiró el disolvente a presión reducida, dando un residuo oleoso. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9,8:0,2 (v/v)).
Ejemplo 1: Preparac¡ón de 3-cloroprop¡l-N-benc¡lmet¡lamma (1.6a)
El compuesto 1.6a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando N-metilbencilamina (33,0 mmol, 4,0 ml) y 1-bromo-3-cloropropano (33,0 mmol, 9,7 ml). Rendimiento: 95 %. CLEM m/z 196,0, 198,0 [M+H]+.
Etapa 7: Preparac¡ón de compuestos 1.7
In 5 ml de CH3CN, se añadió una mezcla de cloroalquil-N,N-amina disustituida (1 equiv.) y 40 % de metilamina (20 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. Se retiró la solución a presión reducida, dando un residuo oleoso. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Ejemplo 1: Preparac¡ón de W1-benc¡l-W1,W2-d¡met¡lpropano-1,3-d¡amma (compuesto 1.7a)
El compuesto 1.7a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando 3-cloropropil-N-bencilmetilamina (10,1 mmol, 2,0 g) y 40 % de metilamina (202,0 mmol, 15,6 ml). Rendimiento: 88 %. CLEM m/z 193,0 [M+H]+.
3. Preparac¡ón de der¡vados de ar¡lo ¡ntermed¡os (compuestos 2.1-2.3): Esquema 2
Preparac¡ón de N-(3-bromoprop¡l)-4-clorobenzam¡da (compuesto 2.1)
A una solución de bromhidrato de 3-bromopropilamina (2,86 mmol, 625 mg) en 10 ml de diclorometano a 0 °C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 4-clorobenzoílo (2,86 mmol, 363 |jl) en 5 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se diluyó la solución con diclorometano y se lavó sucesivamente con solución de HCl (2 M), solución saturada de NaHCO3 y solución de NaCl. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto 2.1 se purificó por cromatografía en columna (DCM: ciclohexano, 5:5 (v/v)). Rendimiento: 65 %.
Preparación de 4-cloro-W-(4-clorofeml)butiramida (compuesto 2.2)
A una solución de 4-cloroanilina (7,8 mmol, 1,0 g) en 15 ml de diclorometano a 0 °C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 4-clorobutirilo (7,8 mmol, 878 j l ) en 5 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se inactivó la reacción con 25 ml de agua y el extracto de producto con 3 x 25 ml de DCM. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron, dando el producto deseado 2.2 con suficiente pureza para usarlo sin purificación en la siguiente etapa. Rendimiento: 87 %.
Preparación de compuestos 2.3
A una solución de bencilamina sustituida (6,5 mmol, 1 equiv.) en AcOEt/H2O (20 ml/15 ml), se añadió carbonato potásico (13,1 mmol, 1,8 g, 2 equiv.) y cloruro de 3-cloropropionilo (7,8 mmol, 753 jl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con solución de HCl (2 M) (20 ml) y agua (20 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiró la solución a presión reducida. El producto en bruto 2.3 se lavó con heptano y usó en la siguiente etapa.
Ejemplo 1: Preparación de N-(4-clorobencN)-3-cloropropanamida (compuesto 2.3a)
El compuesto 2.3.a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando 4-clorobencilamina (6,5 mmol, 0,92 g). Rendimiento: 60 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCla), 8: 7,35-7,30 (m, 2H, Haro); 7,25-7,20 (m, 2H, Haro); 5,94 (s a, 1H, NH); 4,45 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2); 3,84 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2); 2,67 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2).
Ejemplo 2: Preparación de N-(4-mtrobencil)-3-cloropropanamida (compuesto 2.3b)
El compuesto 2.3.b se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando 4-nitrobencilamina (6,5 mmol, 1,00 g). Rendimiento: 69 %. CLEM m/z 240,8 [M-H]-.
Ejemplo 3: Preparación de N-(4-cianobencil)-3-cloropropanamida (compuesto 2.3c)
El compuesto 2.3.c se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando 4-cianobencilamina (6,5 mmol, 0,86 g). Rendimiento: 65 %. CLEM m/z 220,9 [M-H]-.
Ejemplo 4: Preparación de N-(2,4-diclorobencM)-3-cloropropanamida (compuesto 2.3d)
El compuesto 2.3.d se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando 2,4-diclorobencilamina (6,5 mmol, 1,14 g). Rendimiento: 79 %. CLEM m/z 263,8, 265,8, 267,9 [M-H]-.
Ejemplo 5: Preparación de N-(3-clorobencil)-3-cloropropanamida (compuesto 2.3e)
El compuesto 2.3.e se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizando 3-clorobencilamina (6,5 mmol, 0,92 g). Rendimiento: 73 %. CLEM m/z 231,9, 233,9, 235,9 [M+H]+.
4. Procedimientos generales E: Síntesis de compuestos de la invención: Esquema 3 Procedimiento general E1:
Se enfrió una solución de W,W-alquildiamina disustituida 1.4 (1 equiv.) y trietilamina (3 equiv.) en 10 ml de diclorometano a 0 °C. Se añadió lentamente una solución de cloruro de benzoílo sustituido (1 equiv.) en 5 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó la solución a presión reducida. Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 3 % (20 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se extrajo la solución con diclorometano. Se secó la fracción orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró, dando un producto oleoso. El residuo se purificó por cromatografía de capa gruesa o cromatografía de columna.
Procedimiento general E2:
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de nitrógeno. En 10 ml de diclorometano, se añadieron ácido benzoico (1 equiv.), HOBt (1,2 equiv.) y HBtu (1,2 equiv.), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de W,W-alquildiamina disustituida 1.4 (1 equiv.) y DIEA (15 equiv.) en diclorometano a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se retiró el disolvente a presión reducida, y se añadió diclorometano al residuo. Se lavó la solución con una solución de NaHCO3 (5 %) y luego con solución saturada de NaCl. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de capa gruesa o cromatografía de columna.
Procedimiento general E3:
Se agitó una solución del compuesto 2.2 o 2.3 (1 eq) en amina disustituida HNR1R2 (6 eq) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió una cantidad de 5 ml de hexano y se filtró el sólido blanco, identificado como clorhidrato de amina disustituida. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de capa gruesa o cromatografía de columna.
Procedimiento general E4:
Se agitó una solución de cloruro de benzoílo sustituido (1 equiv.) y W,W-alquildiamina disustituida 1.4 (1 equiv.) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, se añadió borohidruro (1,5 equiv.) y se agitó durante 3 horas. Se inactivó la mezcla con agua (5 ml) y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de capa gruesa o cromatografía de columna.
Ejemplo 1: Síntesis de N-[3-(bencilmetilammo)propil]-4-propilbenzamida (compuesto 3.1.2)
El compuesto 3.1.2 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de ^-bencil-W -metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,55 mmol, 138 mg) y cloruro de 4-propilbenzoílo (0,55 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 61 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), 8: 7,90 (s a, 1H, NH); 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H2, H6); 7,29-7,20 (m, 5H, Haro); 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H3, H5); 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2); 3,50 (s, 2H, CH2); 2,60 (m, 4H, 2 CH2); 2,23 (s, 3H, CH3); 1,80 (p, J = 6,0 Hz, 2H, CH2); 1,62 (s, J = 7,5 Hz, 2H, CH2); 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH3). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 167,2 (CO);
146,1 (Caro); 138,4 (Caro); 132,2 (Caro); 129,3 (Caro); 128,5 (Caro); 128,4 (Caro); 127,2 (Caro); 126,9 (Caro); 63,3 (CH2); 57,1 (CH2); 42,1 (CH3); 40,2 (CH2); 37,9 (CH2); 25,5 (CH2); 24,3 (CH2); 14,2 (CH3). CLEM m/z 325,0 [M+H]+.
Ejemplo 2: Síntesis de N-[3-(bencilmetilammo)propil]-4-butilbenzamida (compuesto 3.1.3)
El compuesto 3.1.3 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de Wí-bencil-Wímetilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,65 mmol, 163 mg) y cloruro de 4-butilbenzoílo (0,65 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Dc M: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 30 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 7,97 (s a, 1H, NH); 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H2, H6); 7,29-7,23 (m, 5H, Haro); 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H3, H5); 3,56 (m, 4H, 2 CH2); 2,64 (m, 4H, 2 CH2); 2,28 (s, 3H, CH3); 1,83 (p, J = 6,1 Hz, 2H, CH2); 1,62 (m, 2H, CH2); 1,35 (m, 2H, CH2); 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH3). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 167,7 (CO); 146,7 (Caro); 138,0 (Caro); 132,5 (Caro); 129,8 (2 Caro); 128,8 (4 Caro); 127,9 (Caro); 127,3 (2 Caro); 63,5 (CH2); 57,1 (CH2); 41,9 (CH3); 40,3 (CH2); 35,9 (CH2); 33,7 (CH2); 25,7 (CH2); 22,6 (CH2); 14,3 (CH3). CLEM m/z 339,0 [M+H]+.
Ejemplo 3 : Síntesis de N-[3-(bencilmetilammo)propil]-4-ferc-butilbenzamida (compuesto 3.1.4)
El compuesto 3.1.4 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de Wí-bencil-Wímetilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,60 mmol, 150 mg) y cloruro de 4-tercbutilbenzoílo (0,60 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 27 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 8,03 (s a, 1H, NH); 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H2, H6); 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H3, H5); 7,29-7,24 (m, 5H, Haro); 3,57 (m, 4H, 2 CH2); 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2); 2,28 (s, 3H, NCH3); 1,84 (p, J = 5,9 Hz, 2H, CH2); 1,32 (s, 9H, 3CH3). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 167,1 (CO); 154,4 (Caro); 137,8 (Caro); 131,8 (Caro); 129,5 (2 Caro); 128,4 (2 Caro); 127,4 (Caro); 126,8 (2 Caro); 125,3 (2 Caro); 63,1 (CH2); 56,9 (CH2); 41,5 (CH3); 40,1 (CH2); 34,8 (C); 31,2 (CH3);
25,3 (CH2). CLEM m/z 339,0 [M+H]+.
Ejemplo 4 : Síntesis de N-[3-(bencilmetilammo)propil]-4-trifluorometilbenzamida (compuesto 3.1.5)
El compuesto 3.1.5 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de Wí-bencil-Wímetilpropano-1,3-diamina 1.4a (0.48 mmol, 120 mg) y cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo (0,48 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 57 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 8,50 (s a, 1H, NH); 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H2, H6); 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H3, H5); 7,28-7,21 (m, 5H, Haro); 3,63-3,55 (m, 4H, 2 CH2); 2,68 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2); 2,30 (s, 3H, CH3); 1,85 (p, J = 5,7 Hz, 2H, CH2).
RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 165,8 (CO); 138,0 (Caro); 129,5 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,7 (Caro); 127,4 (2 Caro);
125,5 (2 Caro); 125,4 (2 Caro); 62,9 (CH2); 57,1 (CH2); 41,3 (CH3); 40,5 (CH2); 24,8 (CH2). CLEM m/z 351,0, 352,0 [M+H]+.
Ejemplo 5 : Síntesis de N-[3-(bencilmetilammo)propil]-2-clorobenzamida (compuesto 3.1.7)
El compuesto 3.1.7 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de Wí-bencil-Wímetilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,57 mmol, 143 mg) y cloruro de 2-clorobenzoílo (0,57 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 46 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), 8: 7,52 (dd, J = 7,0 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, H6); 7,39-7,25 (m, 4H, NH, H3, H4, H5); 7,17-7,09 (m, 5H, Haro); 3,54 (c, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 3,49 (s, 2H, CH2); 2,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2); 2,21 (s, 3H, NCH3); 1,83 (p, J = 6,2 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) 8: 166,7 (CO); 137,9 (Caro); 136,0 (Caro); 130,8 (Caro); 130,7 (Caro); 130.1 (Caro); 129,5 (Caro); 128,9 (2 Caro); 128,3 (2 Caro); 127,2 (Caro); 126,9 (Caro); 62,6 (CH2); 56,0 (CH2); 41,8 (CH3); 39,7 (CH2); 25,3 (CH2). CLEM m/z 317,0, 319,0 [M+H]+.
Ejemplo 6 : Síntesis de W-[3-(benc¡lmet¡lammo)propM]-3-clorobenzam¡da (compuesto 3.1.8)
El compuesto 3.1.8 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N^bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,57 mmol, 143 mg) y cloruro de 3-clorobenzoílo (0,57 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Dc M: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 8 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 8,22 (s a, 1H, NH); 7,78 (dd, J = 1,5 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, H2); 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H6); 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H4); 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H, H5); 7,32-7,22 (m, 5H, Haro); 3,58-3,51 (m, 4H, 2 CH2); 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2); 2,30 (s, 3H, CH3); 1,84 (p, J = 6,4 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 165,8 (CO); 136,5 (Caro); 134,6 (Caro); 131.2 (Caro); 129,7 (Caro); 129,4 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,7 (2 Caro); 127,5 (Caro); 125,0 (Caro); 63,1 (CH2); 56,7 (CH2); 41,6 (CH3); 40,4 (CH2); 24,8 (CH2). CLEM m/z 317,0, 319,0 [M+H]+.
Ejemplo 7 : Síntesis de N-[3-(2-(N-metilbenril)ammo)etM]-4-clorobenzamida (compuesto 3.1.9)
El compuesto 3.1.9 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N^bencil-W-metiletano-1,2-diamina 1.4d (0,57 mmol, 135 mg) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,57 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 20 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H2, H6); 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H3, H5); 7,23-7,33 (m, 5H, Haro); 6,78 (s a, 1H, NH); 3,56 (s, 2H, CH2); 3,51 (c, J = 5,2 Hz, 2H, CH2); 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2); 2,31 (s, 3H, NCH3). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 166,4 (CO); 138,6 (Caro); 137,5 (Caro); 133,1 (Caro); 129,4 (2 Caro); 129,1 (2 Caro); 128,9 (2 Caro); 128,7 (2 Caro); 127,4 (Caro); 62,3 (CH2); 54,9 (CH2); 42,1 (CH3); 37,1 (CH2). CLEM m/z 303,0, 305,0 [M+H]+.
Ejemplo 8 : Síntesis de N-[3-(bencMmetMammo)propM]-4-clorobenzamida (compuesto 3.1.10)
El compuesto 3.1.10 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N^bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,57 mmol, 143 mg) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,57 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 55 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 8,25 (s a, 1H, NH); 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H, H2, H6); 7,33-7,21 (m, 7H, H3, H5, Haro); 3,62-3,51 (m, 4H, 2 CH2); 2,65 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2); 2,27 (s, 3H, NCH3); 1,83 (p, J = 5,5 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 166,0 (CO); 137,8 (Caro); 137,3 (Caro); 133,1 (Caro); 129,4 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 128,4 (2 Caro); 127,5 (Caro); 63,2 (CH2); 57,2 (CH2); 41,5 (CH3); 40,5 (CH2); 25,0 (CH2). CLEM m/z 316,9, 318,9 [M+H]+.
Ejemplo 9: Síntesis de N-[4-(bencMmetilammo)butil]-4-clorobenzamida (compuesto 3.1.11)
El compuesto 3.1.11 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N^bencil-N1-metilbutano-1,4-diamina 1.4e (0,57 mmol, 151 mg) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,57 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Dc M: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 25 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H2, H6); 7,41 (s a, 1H, NH); 7,33-7,26 (m, 7H, H3, H5, Haro); 3,53 (s, 2H, CH2); 3,45 (c, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 2,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2); 2,17 (s, 3H, NCH3); 1,73-1,62 (m, 4H, 2 CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) 8: 166,6 (CO); 137,7 (Caro); 137,3 (Caro); 133,3 (Caro); 129,3 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 128,4 (2 Caro); 127,4 (Caro); 61,8 (CH2); 56,7 (CH2); 42,1 (CH3); 39,9 (CH2); 27,1 (CH2); 24,8 (CH2). CLEM m/z 331,0, 333,0 [M+H]+.
Ejemplo 10: Síntesis de N-^N-metil^-femletMammo^ropil^-clorobenzamida (compuesto 3.1.12)
El compuesto 3.1.12 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-(2-feniletil)propano-1,3-diamina 1.4b (0,57 mmol, 151 mg) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,57 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 69 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 8,25 (s a, 1H, NH); 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H, H2, H6); 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H3, H5); 7,26-7,12 (m, 5H, Haro); 3,53 (c, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 2,82 (m, 2H, CH2); 2,75 (m, 2H, CH2); 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2); 2,35 (s, 3H, NCH3); 1,80 (p, J = 5,9 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 165,9 (CO); 139,5 (Caro); 137,2 (Caro); 133,1 (Caro); 128,6 (4 Caro); 128,5 (2 Caro); 128,3 (2 Caro); 126,3 (Caro); 59,6 (CH2); 57,1 (CH2); 41,7 (CH3); 40,4 (CH2); 33,3 (CH2); 24,3 (CH2). CLEM m/z 331,0, 333,0 [M+H]+.
Ejemplo 11: Síntesis de N-[3-(isomdolm-2-M)metilammo)propil]-4-clorobenzamida (compuesto 3.1.15)
El compuesto 3.1.15 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de 3-(isoindolin-2-il)propano-1-amina 1.4c (0,57 mmol, 140 mg) y cloruro de 4-clorobenzoílo (0,57 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCm: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 36 %. rMn de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 9,00 (s a, 1H, NH); 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H2, H6); 7,31-7,21 (m, 4H, Haro); 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H3, H5); 4,02 (s, 4H, 2 CH2); 3,63 (c, J = 5,0 Hz, 2H, CH2); 3,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2); 1,89 (p, J = 5,8 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 165,6 (CO); 139,2 (2 Caro); 137,1 (Caro); 132,6 (Caro); 128,4 (2 Caro); 128,2 (2 Caro); 127,2 (2 Caro); 122,4 (2 Caro); 58,6 (2 CH2); 55,3 (CH2); 40,8 (CH2); 25,9 (CH2). CLEM m/z 315,0, 317,0 [M+H]+.
Ejemplo 12: Síntesis de N-[3-(bencMmetNammo)propM]-2-bromobenzamida (compuesto 3.1.20)
El compuesto 3.1.20 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N^bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,45 mmol, 113 mg) y cloruro de 2-bromobenzoílo (0,45 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 52 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 7,56 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,3 Hz, 1H, H6); 7,47 (s a, 1H, NH); 7,37 (dd, J = 7,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, Ha); 7,31 (td, J = 7,3 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, Haro); 7,24 (td, J = 7,4 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, Haro); 7,16-7,07 (m, 5H, Haro); 3,52 (c, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 3,48 (s, 2H, CH2); 2,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2); 2,19 (s, 3H, NCH3); 1,80 (p, J = 6,2 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 167,8 (CO); 138,6 (Caro); 138,0 (Caro); 133,2 (Caro); 130,8 (Caro); 129,0 (2 Caro); 128,9 (2 Caro); 128,3 (Caro); 127,4 (Caro); 127,1 (Caro); 119,5 (Caro); 62,6 (CH2); 56,1 (CH2); 41,8 (CH3); 39,6 (CH2); 25.3 (CH2). CLEM m/z 361,0, 363,0 [M+H]+.
Ejemplo 13: Síntesis de N-[3-(benrilmetilammo)propil]-2,3-diclorobenzamida (compuesto 3.1.23)
El compuesto 3.1.23 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,48 mmol, 120 mg) y cloruro de 2,3-diclorobenzoílo (0,48 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 66 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), 8: 7,58 (s a, 1H, NH); 7,51 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,6 Hz, 1H, H6); 7,32 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,6 Hz, 1H, H4); 7,25 (m, 1H, H5); 7,17-7,07 (m, 5H, Haro); 3,55 (c, J = 6,7 Hz, 2H, CH2); 3,48 (s, 2H, CH2); 2,58 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2); 2,21 (s, 3H, NCH3); 1,82 (p, J = 6,0 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 166,2 (CO); 138,6 (Caro); 137,8 (Caro); 133,7 (Caro); 131,3 (Caro); 128,9 (Caro); 128,3 (2 Caro); 127,6 (2 Caro); 127,5 (Caro); 127,3 (Caro); 127,0 (Caro); 62,7 (CH2); 56,0 (CH2); 41,8 (CH3); 39,7 (CH2); 25,1 (CH2). CLEM m/z 351,0, 353,0 [M+H]+.
Ejemplo 14: Síntesis de N-[3-(benrilmetilammo)propil]-2,4-diclorobenzamida (compuesto 3.1.24)
El compuesto 3.1.24 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,48 mmol, 120 mg) y cloruro de 2,4-diclorobenzoílo (0,48 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 41 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 7,70 (s a, 1H, NH); 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H6); 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H3); 7,26 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, H5); 7,19-7,07 (m, 5H, Haro); 3,53 (c, J = 5,6 Hz, 2H, CH2); 3,47 (s, 2H, CH2); 2,56 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 2,20 (s, 3H, NCH3); 1,81 (p, J = 6,0 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 165,7 (CO); 137,9 (Caro); 136,1 (Caro); 134,5 (Caro); 131,6 (Caro); 130,5 (Caro); 129,9 (Caro); 128,9 (2 Caro); 128,3 (2 Caro); 127,3 (Caro); 127,2 (Caro); 62,6 (CH2); 56,2 (CH2); 41,8 (CH3); 39,9 (CH2); 25,1 (CH2). CLEM m/z 351,0, 353,0 [M+H]+.
Ejemplo 15: Síntesis de N-[3-(benrilmetilammo)propil]-3,4-diclorobenzamida (compuesto 3.1.25)
El compuesto 3.1.25 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E2 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,78 mmol, 197 mg) y ácido 3,4-diclorobenzoico (0,78 mmol, 150 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 31 %. Rm N de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 8,44 (s a, 1H, NH); 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H2); 7,47 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, H6); 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H5); 7,31-7,22 (m, 5H, Haro); 3,60 (s, 2H, CH2); 3,56 (c, J = 6,1 Hz, 2H, CH2); 2,68 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2); 2,33 (s, 3H, CH3); 1,86 (p, J = 6,2 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 164,9 (CO); 135,4 (Caro); 134,5 (Caro); 132,9 (Caro); 130,4 (2 Caro); 129,5 (2 Caro); 129,3 (Caro); 128,6 (2 Caro); 127,8 (Caro); 126,1 (Caro); 62,8 (CH2); 56,7 (CH2); 41,4 (CH3); 40,3 (CH2); 24,7 (CH2). CLEM m/z 350,9, 352,9 [M+H]+.
Ejemplo 16: Síntesis de N-[3-(benrilmetilammo)propil]-3,5-diclorobenzamida (compuesto 3.1.26)
El compuesto 3.1.26 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E2 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,78 mmol, 197 mg) y ácido 3,5-diclorobenzoico (0,78 mmol, 150 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 34 %. Rm N de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 8,42 (s a, 1H, NH); 7,55 (m, 2H, H2, H6); 7,44 (m, 1H, H4); 7,28-7,20 (m, 5H, Haro); 3,57-3,51 (m, 4H, 2 CH2); 2,63 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2); 2,32 (s, 3H, CH3); 1,82 (p, J = 6,0 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 8: 164,6 (CO); 137,7 (Caro); 137,5 (Caro); 135,3 (Caro); 130,9 (2 Caro); 129,3 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,6 (Caro); 125,7 (2 Caro); 63,0 (CH2); 56,7 (CH2); 41,8 (CH3); 40,7 (CH2); 24,8 (CH2). CLEM m/z 351,0, 353,0 [M+H]+.
Ejemplo 17: Síntesis de N-[3-(benrilmetilammo)propil]-3-metoxibenzamida (compuesto 3.1.28)
El compuesto 3.1.28 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,59 mmol, 148 mg) y cloruro de 3-metoxibenzoílo (0,59 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 35 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 8: 8,10 (s a, 1H, NH); 7,35 (m, 1H, H2); 7,28-7,14 (m, 7H, H5, H6, Haro); 7,11 (m, 1H, H4); 3,78 (s, 3H, OCH3); 3,55 (m, 4H, 2 CH2); 2,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 2,28 (s, 3H, NCH3); 1,83 (p, J = 6,4 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCla) 5: 165,3 (CO); 159,7 (Caro); 137,6 (Caro); 136,2 (Caro); 129,4 (3 Caro); 128,4 (2 Caro); 127,4 (Caro); 118,8 (Caro); 117,6 (Caro); 112,1 (Caro); 63,0 (CH2); 56,8 (CH2); 55,3 (OCH3); 41,5 (NCH3); 40,2 (CH2); 25,2 (CH2). CLEM m/z 313,0 [M+H]+.
Ejemplo 18: Síntesis de W-[3-(bencMmet¡lammo)prop¡l]-4-metox¡benzam¡da (compuesto 3.1.29)
El compuesto 3.1.29 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E2 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,98 mmol, 247 mg) y ácido 4-metoxibenzoico (0,98 mmol, 150 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 73 %. RmN de 1H (300 MHz, CDCl3), 5: 7,97 (s a, 1H, NH); 7,67 (m, 2H, H2, H6); 7,32-7,24 (m, 5H, Haro); 6,84 (m, 2H, H3, H5); 3,84 (s, 3H, OCH3); 3,60-3,52 (m, 4H, 2 CH2); 2,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2); 2,29 (s, 3H, CH3); 1,85 (p, J = 6,1 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 5: 166,9 (CO); 162,0 (Caro); 137,2 (Caro); 129,6 (2 Caro); 128,8 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,7 (Caro); 125,0 (Caro); 113,6 (2 Caro); 62,9 (CH2); 56,7 (CH2); 55,4 (OCH3); 41,4 (CH3); 39,9 (CH2); 25,3 (CH2). CLEM m/z 313,1 [M+H]+.
Ejemplo 19: Síntesis de N-[3-(benrilmetilammo)propM]-3-dimetMammobenzamida (compuesto 3.1.30)
El compuesto 3.1.30 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,55 mmol, 138 mg) y cloruro de 3-dimetilaminobenzoílo (0,55 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 11 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 5: 7,90 (s a, 1H, NH); 7,28-7,24 (m, 5H, Haro); 7,22-7,19 (m, 2H, H2, H5); 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H6); 6,82 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, H4); 3,62-3,51 (m, 4H, 2 CH2); 2,95 (s, 6H, 2 CH3); 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2); 2,31 (s, 3H, CH3); 1,85 (p, J = 5,8 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 5: 162,4 (CO); 138,5 (Caro); 133,1 (2 Caro); 129,0 (2 Caro); 128,2 (2 Caro); 128,0 (2 Caro); 127,1 (Caro); 119,7 (Caro); 119,4 (Caro); 63,0 (CH2); 55,9 (CH2); 50,9 (CH2); 41,9 (3 CH3); 39,9 (CH2); 25,6 (CH2). CLEM m/z 326,0 [M+H]+.
Ejemplo 20: Síntesis de N-[3-(benalmetilammo)propil]-4-cianobenzamida (compuesto 3.1.31)
El compuesto 3.1.31 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,60 mmol, 150 mg) y cloruro de 4-cianobenzoílo (0,60 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (Dc M: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 7 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 5: 8,61 (s a, 1H, NH); 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H2, H6); 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H, H3, H5); 7,30-7,20 (m, 5H, Haro); 3,62 (c, J = 6,4 Hz, 2H, CH2); 3,55 (s, 2H, CH2); 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2); 2,27 (s, 3H, CH3); 1,84 (p, J = 6,0 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 5: 165,3 (CO); 138,4 (Caro); 136,8 (Caro); 132,2 (2 Caro); 129,6 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 127,7 (2 Caro); 118,2 (Caro); 114,6 (Caro); 63,3 (CH2); 57,6 (CH2); 41,5 (CH3); 40,9 (CH2); 25,1 (CH2). CLEM m/z 308.0 [M+H]+.
Ejemplo 21: Síntesis de N-[3-(bencilmetilammo)propM]-4-mtrobenzamida (compuesto 3.1.32)
El compuesto 3.1.32 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,53 mmol, 133 mg) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (0,53 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (DCM: MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 50 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 5: 8,68 (s a, 1H, NH); 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H2, H6); 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H3, H5); 7,32-7,22 (m, 5H, Haro); 3,65-3,56 (m, 4H, 2 CH2); 2,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2); 2,32 (s, 3H, NCH3); 1,88 (p, J = 5,7 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 5: 166,7 (CO); 149,3 (Caro); 140,1 (Caro); 137,1 (Caro); 129,6 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 128,1 (2 Caro); 127,8 (Caro); 123,6 (2 Caro); 63,5 (CH2); 57,6 (CH2); 41,7 (CH3); 41,1 (CH2); 25,0 (CH2). CLEM m/z 328,0 [M+H]+.
Ejemplo 22: Síntesis de N-[3-(bencMmetilammo)propil]-4-clorobencensulfonamida (compuesto 3.2a)
El compuesto 3.2a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando de diclorhidrato de N1-bencil-N1-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,47 mmol, 118 mg) y cloruro de 4-clorobenzo-sulfonamida (0,47 mmol, 100 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:DCM:MeOH(NH3), 5:4:1 (v/v)). Rendimiento: 60 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 5: 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 2H, H2, H6); 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H3, H5); 7,36-7,22 (m, 5H, Haro); 3,46 (s, 2H, CH2); 3,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH2); 2,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2); 2,18 (s, 3H, CH3); 1,67 (p, J = 7,0 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb ) 5: 138,8 (Caro); 138,7 (Caro); 137,9 (Caro); 129,3 (2 Caro); 129.0 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 127,4 (Caro); 62,8 (CH2); 56,8 (CH2); 44,0 (CH3); 41,9 (CH2); 24,7 (CH2). CLEM m/z 353,0, 355,0 [M+H]+.
Ejemplo 23: Síntesis de 4-(bencilmetilammo)-N-(4-clorofeml)butanamida (compuesto 3.3a)
El compuesto 3.3a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E3 utilizando de 4-cloro-N-(4-clorofenil)butiramida 2.2 (1,29 mmol, 300 mg) y N-bencilmetilamina (7,75 mmol, 1 ml). La purificación se realizó mediante cromatografía de capa gruesa (ciclohexano:acetato de etilo:MeOH(NH3), 4,5:4,5:1 (v/v)). Rendimiento: 70 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb ), 9,63 (s a, 1H, NH); 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2H, H2, H6); 7,34-7,27 (m, 5H, Haro); 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H3 , H5); 3,69 (s, 2H, CH2); 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 2,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H, CH2); 2,35 (s, 3H, CH3); 1,96 (p, J = 6,1 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) 5: 171,4 (CO); 137,2 (Caro); 135,9 (Caro); 129,7 (2 Caro); 128,8 (2 Caro); 128,7 (2 Caro); 128,5 (2 Caro); 128,0 (Caro); 120,8 (Caro); 62,2 (CH2); 56,5 (CH2); 41,4 (CH3); 36,2 (CH2); 22,2 (CH2). CLEM m/z 317,2, 319,2 [M+H]+.
Ejemplo 24: Síntesis de W-(4-clorobencil)-3-(bencilmetilamino)propanamida (compuesto 3.4a)
El compuesto 3.4a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E3 utilizando de W-(4-clorobencil)-3-cloropropanamida 2.3 (0,21 mmol, 50 mg) y W-bencilmetilamina (1,29 mmol, 166 pl). Purificación por cromatografía de capa gruesa (ciclohexano: acetato de etilo: MeOH(NH3), 4,5:4,5:1 (v/v)). Rendimiento: 67 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), 5: 8,65 (s a, 1H, NH); 7,34-7,19 (m, 7H, H2, H6, Haro); 7,09 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H3, H5); 4,38 (d, J = 6,1 Hz, 2H, CH2); 3,57 (s, 2H, CH2); 2,79 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2); 2,25 (s, 3H, CH3). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) 5: 171,9 (CO); 137,2 (Caro); 133,1 (Caro); 129,3 (2 Caro); 129,2 (3 Caro); 128,8 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 127,9 (Caro); 62,0 (CH2); 53,0 (CH2); 42,6 (CH2); 40,7 (CH3); 32,4 (CH2). CLEM m/z 316,9, 318,9 [M+H]+.
Ejemplo 25: Síntesis de N-(4-clorobencil)-3-(bencilmetilammo)propanamma (compuesto 3.5a)
El compuesto 3.5a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E4 utilizando comercialmente 4-clorobenzaldehído (0,55 mmol, 77 mg) y Wí-bencil-Wí-metilpropano-1,3-diamina 1.4a (0,55 mmol, 100 mg). Purificación por cromatografía de capa gruesa (DCM:MeOH(NH3), 9:1 (v/v)). Rendimiento: 35 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb), 5: 7,80 (s a, 1H, NH); 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H2, H6); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H3, H5); 7,30-7,26 (m, 3H, Haro); 7,13 (m, 2H, Haro); 4,00 (s, 2H, CH2); 3,53 (s, 2H, CH2); 2,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2); 2,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2); 2,27 (s, 3H, CH3); 2,02 (p, J = 6,2 Hz, 2H, CH2). RMN de 13C (75 MHz, CDCb) 5: 136,5 (Caro); 135,3 (Caro); 131,2 (2 Caro); 130,3 (Caro); 129,4 (2 Caro); 129,3 (2 Caro); 128,6 (2 Caro); 127,8 (Caro); 62,2 (CH2); 55,4 (CH2); 50,9 (CH2); 47,3 (CH2); 41,5 (CH3); 22,6 (CH2). CLEM m/z 303,0, 305,0 [M+H]+.
Ejemplo 26 Síntesis de N-(2-(bencil(metil)ammo)etil)-3-clorobenzamida (compuesto 3.1.33)
El compuesto 3.1.33 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando W1-bencil-W1-metiletano-1,2-diamina (0,91 mmol, 150 mg) y cloruro de 3-clorobenzoílo (0,91 mmol, 117 pl). Purificación por cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9,1:1 (v/v)). Rendimiento: 35 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 5: 2,26 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,56 (c, 2H, J = 5,0 Hz, J = 7,5 Hz), 3,60 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,31 (m, 5 H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz, J = 7,5 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,93 (m, 2H) RMN de 13C (75 MHz, CDCb) 5: 44,1, 57,6, 57,9, 64,9, 127,1, 127.8, 128,6, 128,2, 129,7, 130,0, 132,2, 134,4, 135,6, 138,6, 167,3 CLEM m/z 302,1; 303,1 [M+H]+.
Ejemplo 27: Síntesis de N-(2-(bencil(metil)ammo)etil)-2,4-diclorobenzamida (compuesto 3.1.34)
El compuesto 3.1.34 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando W1-bencil-W1-metiletano-1,2-diamina (0,91 mmol, 150 mg) y cloruro de 2,4-diclorobenzoílo (0,91 mmol, 107 pl). Purificación por cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9,1:1 (v/v)). Rendimiento: 35 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 5: 2,26 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,56 (c, 2H, J = 5,0 Hz, J = 7,5 Hz), 3,60 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,31 (m, 5 H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz, J = 7,5 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,93 (m, 2H) RMN de 13C (75 MHz, CDCb) 5: 44,1, 57,6, 57,9, 64,9, 127,1, 127,8, 128,6, 128,2, 129,7, 130,0, 132,2, 134,4, 135,6, 138,6, 167,3 CLEM m/z 302,1; 303,1 [M+H]+.
Ejemplo 28: Síntesis de N-(2-(bencil(metil)ammo)etil)-4-cianobenzamida (compuesto 3.1.36)
El compuesto 3.1.36 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando W1-bencil-W1-metiletano-1,2-diamina (0,91 mmol, 150 mg) y cloruro de 4-cianobenzoílo (0,91 mmol, 150 mg). Purificación por cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9.1:1 (v/v)). Rendimiento: 33 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 5: 2,34 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3,55 (c, 2H, J = 5,1 Hz, J = 6,3 Hz), 3,59 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,35 (m, 5 H), 7,52 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,29 (d, 2H, J = 9 Hz). RMN de 13C (75 MHz, CDCb) 5: 43,9, 57,5, 58,0, 64,7, 115,7, 118,0, 126,9, 128,0, 128,5, 131,7, 139,1, 167,9 CLEM m/z 294.1[M+H]+.
Ejemplo 29: Síntesis de N-(2-(bencil(metil)ammo)etil)-4-mtrobenzamida (compuesto 3.1.37)
El compuesto 3.1.37 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E1 utilizando W1-bencil-W1-metiletano-1,2-diamina (0,91 mmol, 150 mg) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (0,91 mmol, 110 mg). Purificación por cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9.1:1 (v/v)). Rendimiento: 52 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 5: 2,34 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3,55 (c, 2H, J = 5,1 Hz, J = 6,3 Hz), 3,59 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,35 (m, 5 H), 7,52 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,29 (d, 2H, J = 9 Hz). RMN de 13C (75 MHz, CDCb) 5: 43,9, 57,5, 58,0, 64,7, 115,7, 118,0, 126,9, 128,0, 128,5, 131,7, 139,1, 167.9. CLEM m/z 294,1 [M+H]+.
Ejemplo 30: Síntesis de N-(4-Nitrobencil)-3-(bencilmetilammo)propanamida (compuesto 3.4b)
El compuesto 3.4b se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E3 utilizando W-(4-nitrobencil)-3-cloropropanamida 2.3b (0,41 mmol, 100 mg) y W-bencilmetilamina (4,1 mmol, 531 pl). Purificación por cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9,7:0,3 (v/v)). Rendimiento: 37 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb), 5: 9,00 (s a, 1H, NH); 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Haro); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Haro); 7,20 (m, 3H, Haro); 7,10 (m, 2H, Haro); 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H, CH2); 3,50 (s, 2H, CH2); 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 2,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2); 2,25 (s, 3H, CH3). RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) 8: 172,6 (CO); 146,5 (Caro); 146,2 (Caro); 137,3 (Caro); 129,1 (Caro); 128,5 (Caro); 128,1 (Caro); 127,6 (Caro); 123,8 (Caro); 62,2 (CH2); 52,8 (CH2); 42,3 (CH3); 41,1 (CH2); 32,5 (CH2); 29,7 (CH2). CLEM m/z 328,9 [M+H]+.
Ejemplo 31: Síntesis de W-(4-c¡anobenc¡l)-3-(benc¡lmet¡lam¡no)propanam¡da (compuesto 3.4c)
El compuesto 3.4c se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E3 utilizando W-(4-cianobencil)-3-cloropropanamida 2.3c (0,44 mmol, 100 mg) y W-bencilmetilamina (4,4 mmol, 579 pl). Purificación por cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9,7:0,3 (v/v)). Rendimiento: 80 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), 8: 8,90 (s a, 1H, NH); 7,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H, Haro); 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Haro); 7,21 (m, 3H, Haro); 7,07 (m, 2H, Haro); 4,43 (d, J = 5,9 Hz, 2H, CH2); 3,48 (s, 2H, CH2); 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2); 2,47 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2); 2,21 (s, 3H, CH3). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) 8: 172,7 (CO); 144,4 (Caro); 137,5 (Caro); 132,4 (Caro); 129,0 (Caro); 128,5 (Caro); 128,1 (Caro); 127,5 (Caro); 118,8 (Caro); 110,9 (Caro); 62,2 (CH2); 52,9 (CH2); 42,5 (CH3); 41,1 (CH2); 32,6 (CH2). CLEM m/z 308,0 [M+H]+.
Ejemplo 32: Síntes¡s de N-(2,4-d¡clorobenc¡l)-3-(benc¡lmet¡lam¡no)propanam¡da (compuesto 3.4d)
El compuesto 3.4d se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E3 utilizando W-(2,4-diclorobencil)-3-cloropropanamida 2.3d (0,37 mmol, 100 mg) y W-bencilmetilamina (3,7 mmol, 483 pl). Purificación por cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9,7:0,3 (v/v)). Rendimiento: 80 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb), 8: 8,90 (s a, 1H, NH); 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H, Haro); 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Haro); 7,27-7,15 (m, 4H, Haro); 7,10 (m, 2H, Haro); 4,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H, CH2); 3,50 (s, 2H, CH2); 2,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2); 2,45 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2); 2,18 (s, 3H, CH3). RMN de 13C (75 MHz, CDCb) 8: 172,5 (CO); 137,5 (Caro); 134,8 (Caro); 134,3 (Caro); 133,7 (Caro); 131,1 (Caro); 129,2 (Caro); 129,0 (Caro); 128,4 (Caro); 127,5 (Caro); 127,3 (Caro); 62,2 (CH2); 53,1 (CH2); 41,0 (CH3); 40,5 (CH2); 32,6 (CH2). CLEM m/z 350,97, 354,96, 352,93 [M+H]+.
Ejemplo 33: Síntes¡s de W-(3-clorobenc¡l)-3-(benc¡lmet¡lam¡no)propanam¡da (compuesto 3.4e)
El compuesto 3.4e se sintetizó de acuerdo con el procedimiento E3 utilizando N-(3-clorobencil)-3-cloropropanamida 2.3e (0,43 mmol, 100 mg) y W-bencilmetilamina (4,3 mmol, 555 pl). Purificación por cromatografía de capa gruesa (DCM: MeOH(NH3), 9,7:0,3 (v/v)). Rendimiento: 68 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCb), 8: 8,80 (s a, 1H, NH); 7,30-7,00 (m, 9H, Haro); 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H, CH2); 3,50 (s, 2H, CH2); 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2); 2,48 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2); 2,20 (s, 3H, CH3). RMN de 13C (75 MHz, CDCb) 8: 172,5 (CO); 140,8 (Caro); 137,5 (Caro); 134,4 (Caro); 129,9 (Caro); 129,0 (Caro); 128,5 (Caro); 127,8 (Caro); 127,5 (Caro); 127,4 (Caro); 125,9 (Caro); 62,2 (CH2); 53,1 (CH2); 42,5 (CH3); 40,1 (CH2); 32,6 (CH2). CLEM m/z 317,1, 319,1 [M+H]+.
Los compuestos se han transformado en sus sales de clorhidrato solubilizándolos en MeOH, tratando con HCl 1 M hasta pH = 1 y luego liofilizando.
EJEMPLOS DE BIOLOGÍA
1. Ensayo de un¡ón a receptores ct
Los ensayos de unión a a se realizaron de acuerdo con Ganapathy et al. (Ganapathy, M. E.; Prasad, P. D.; Huang, W.; Seth, P.; Leibach, F. H.; Ganapathy, V. "Molecular and ligand-binding characterization of the sigma-receptor in the Jurkat human T lymphocyte cell line". J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 289, 251-260). El ensayo de unión a a 1 se llevó a cabo incubando membranas de células Jurkat (10-20 mg de proteína por tubo) con [3H](+)-pentazocina (15 nM) y un intervalo de concentraciones de compuestos probados, a 37 °C durante 2 horas, en tampón Tris/HCl 5 mM (pH = 7,4). El ensayo de unión a a2 se realizó incubando membranas de células Jurkat (10-20 mg de proteína por tubo) con [3H]-DTG (25 nM) en presencia de (+)-pentazocina (1 pM) para saturar los receptores a 1, y un intervalo de concentraciones de compuestos probados, a temperatura ambiente durante 1 hora en tampón Tris/HCl 5 mM (pH = 7,4). El volumen de ensayo final fue de 0,5 ml. La unión se terminó mediante una filtración rápida a través de filtros Wathman GF/B, que luego se lavaron con 5 x 1 ml de solución de NaCl enfriada con hielo y se dejaron secar antes de medir la radiactividad unida usando recuento de centelleo líquido. Se determinó la unión inespecífica, en ambos ensayos, en condiciones similares, pero en presencia de haloperidol no marcado 10 pM. Se calcularon las constantes de inhibición (Ki) a partir de los valores de CI50 según el método de Cheng y Prusoff (Cheng, Y.; Prusoff, W. H. "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction". Biochem Pharmacol. 1973, 22 (23), 3099-108):
Figure imgf000025_0001
Donde CI50 = concentración inhibidora al 50 %
L = concentración de radioligando
Kd = constante de afinidad del radioligando
El ensayo de unión a ai se llevó a cabo con [3H](+)-pentazocina (L = 15 nM, Kd = 16 nM) como radioligando, y el ensayo de unión a a2, con [3H]-DTG (L = 25 nM, Kd = 80,84 nM).
Los resultados de los ensayos de unión a sigma-1 y sigma-2 (es decir, los valores medios de Ki para 2 o 3 experimentos independientes con menos del 10 % de desviación) se muestran en las Tablas 2, 3 y 4 a continuación:
Tabla 2:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Tabla 3:
Figure imgf000027_0002
Tabla 4:
Figure imgf000028_0001
El presente estudio muestra que los compuestos de la invención tienen buenas afinidades por sigma 1 y son selectivos hacia sigma 2. Especialmente los compuestos 3.1.9, 3.1.24, 3.4b y 3.5a tienen afinidades por sigma 1 en el intervalo nanomolecular (de 1,3 a 3,6 nM) y excelentes selectividades hacia sigma 2/sigma 1 entre 236 y 2826.
2. Actividad agonista del ligando 3.1.10 del receptor sigma-1 en la prueba de déficits de aprendizaje inducidos por dizocilpina
Se evaluó la actividad del compuesto 3.1.10 sobre la prevención de los déficits de aprendizaje inducidos por dizocilpina medidos usando dos pruebas de comportamiento. El presente experimento probó si se podía bloquear su actividad anti-amnésica mediante el pretratamiento con el antagonista del receptor sigma-1 de referencia NE-100.
2.1 Plan del estudio: protocolos y materiales
2.1.1. Diseño experimental
- o Se utilizaron sesenta (60) ratones. Las pruebas de comportamiento comenzaron una semana después de la llegada de los animales a la instalación para animales de AMYLGEN.
- o Se diseñaron y utilizaron 5 grupos de tratamiento de la siguiente manera:
Figure imgf000028_0002
- El vehículo 1 era solución salina fisiológica para la dizocilpina, 2 % de DMSO en agua para el compuesto 3.1.10 - Los animales se utilizaron el día 1 en la prueba del laberinto en Y, y los días 2 y 3 en la prueba de evitación pasiva, con entrenamiento el día 2 y retención el día 3.
- Se administraron los compuestos de prueba, el compuesto 3.1.10 y/o NE-100 10 min antes de la dizocilpina (a 0,15 mg/kg i.p.) o del vehículo.
- Se administró dizocilpina o el vehículo 120 minutos antes de la sesión de prueba del laberinto en Y el día 1.
- o Se administró dizocilpina o vehículo 120 minutos antes de la sesión de entrenamiento de evitación pasiva el día 2. No se inyectaron fármacos antes de la sesión de retención del día 3.
- Todo el programa del experimento se realizó en un solo experimento en serie.
- Los tratamientos se asignaron al azar.
2.1.2. Animales
Se alojaron ratones suizos macho, 6 semanas y 30-35 g de peso, de JANVIER (Saint Berthevin, Francia), en grupos con acceso a comida y agua a voluntad, excepto durante los experimentos. Se mantuvieron en una instalación para animales con temperatura y humedad controladas en un ciclo de luz:oscuridad de 12 h/12 h (luces encendidas a las 7:00 am). Los experimentos de comportamiento se llevaron a cabo entre las 09:00 am y las 05:00 pm, en una sala de experimentación con sonido atenuado y regulada por aire, a la que se habituaron los ratones durante al menos 30 min. Se numeraron los ratones marcando la cola con marcadores permanentes y se sacrificaron inmediatamente después de la sesión de retención de evitación pasiva.
2.1.3. Compuestos de prueba
- Compuesto 3.1.10 del Ejemplo 10 anterior.
- La dizocilpina (maleato de (+)-MK-801, n.° CAS 77086-22-7, lote 9A/124751) era de Tocris Bioscience.
- El clorhidrato de NE-100 (n.° CAS 149409-57-4, lote 1B/124951) era de Tocris Bioscience.
Todos los compuestos se inyectaron por vía intraperitoneal (i.p.) en un volumen de 100 j l por 20 g de peso corporal, correspondiente a 5 ml/kg.
2.1.4. Asignación al azar de los tratamientos
El tratamiento recibido por los animales probados en serie se compensó
2.1.5. Mortalidad
Ningún animal falleció tras la inyección o durante las pruebas de comportamiento.
2.2. Análisis de comportamiento
2.2.1. Rendimiento de alternancia espontánea
Se probaron los animales para determinar el rendimiento de alternancia espontánea en el laberinto en Y, un índice de memoria de trabajo espacial. El laberinto en Y está hecho de cloruro de polivinilo gris. Cada brazo mide 40 cm de longitud, 13 cm de altura, 3 cm de anchura en la parte inferior, 10 cm de anchura en la parte superior y convergiendo en un ángulo igual. Se colocó cada ratón al final de un brazo y se le permitió moverse libremente por el laberinto durante una sesión de 8 minutos. La serie de entradas a los brazos, incluyendo los posibles retornos al mismo brazo, se revisaron a simple vista. Se definió alternancia como las entradas a los tres brazos en ocasiones consecutivas. Por lo tanto, el número de alternancias máximas fue el número total de entradas en los brazos menos dos, y el porcentaje de alternancia se calculó como: (alternancias reales/alternancias máximas) x 100. Los parámetros incluyeron el porcentaje de alternancia (índice de memoria) y el número total de entradas en los brazos (índice de exploración).
Generalmente se descartan de los cálculos los animales que muestran un comportamiento extremo (alternancia < 20 % o > 90 %, o el número de entradas en los brazos < 10). Por consiguiente, se descartaron 2 animales.
2.2.2. Prueba de evitación pasiva de paso
El aparato es una caja de dos compartimentos (15 x 20 x 15 cm de altura), uno iluminado con paredes de policloruro de vinilo blanco y el otro oscurecido con paredes de policloruro de vinilo negro y suelo de rejilla. Una puerta de guillotina separa cada compartimento. Una lámpara de 60 W colocada 40 cm por encima del aparato ilumina el compartimento blanco durante el experimento. Las descargas de pisadas revueltas (0,3 mA durante 3 s) se pueden enviar al suelo de rejilla mediante un generador de descargas (Lafayette Instruments, Lafayette, EE.UU.). La puerta de guillotina se cierra inicialmente durante la sesión de entrenamiento. Se colocó cada ratón en el compartimento blanco. Después de 5 s, se levantó la puerta. Cuando el ratón entró en el compartimento oscuro y colocó todas sus patas en el suelo de rejilla, se cerró la puerta y se produjo la descarga durante 3 s. Se registraron la latencia de paso (la latencia gastada para entrar en el compartimento oscuro) y el número de vocalizaciones. La prueba de retención se realizó a las 24 h. Se colocó cada ratón de nuevo en el compartimento blanco. Después de 5 s, se abrió la puerta. Se registró la latencia de paso hasta 300 s. Cuando el ratón entró en el compartimento oscuro o hubieron transcurrido 300 s (colocándose, por tanto, manualmente en el mismo), se registró la latencia de escape (latencia para salir del compartimento oscuro) hasta 300 s.
2.2.3. Análisis estadísticos
Todos los valores, excepto las latencias de evitación pasiva, se expresaron como la media ± ETM. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando ANOVA de dos vías (valor F), con el genotipo y el tratamiento con péptido como factores independientes, seguido de una prueba de comparación múltiple post-hoc de Dunn.
Las latencias de evitación pasiva no siguen una distribución gaussiana, ya que se establecen tiempos de corte superiores. Por lo tanto, se analizaron mediante un ANOVA no paramétrico de Kruskal-Wallis (valor H), seguido de una prueba de comparación múltiple de Dunn.
p <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
2.3. Resultados
Los resultados de los ensayos de alternancia espontánea y evitación pasiva se representan en las Figuras 1a y 1b.
El compuesto 3.1.10 atenuó significativamente los déficits de aprendizaje inducidos por dizocilpina, a 0,5 mg/kg en la prueba del laberinto en Y y en la prueba de evitación pasiva. El efecto beneficioso del compuesto 3.1.10 en las dos pruebas se evitó mediante el tratamiento con el antagonista de sigma-1 NE-100 a 3 mg/kg, desprovisto de efecto por sí mismo.
Por lo tanto, estos resultados demuestran el efecto en el receptor sigma-1 del compuesto 3.1.10.
3. Ensayo in vivo para evaluar la actividad del compuesto 3.1.10 en el modelo de EM de roedores
La Encefalomielitis Autoinmunitaria Experimental (EAE) es un modelo animal inequívoco de esclerosis múltiple (EM), una enfermedad discapacitante desmielinizante del sistema nervioso central caracterizada por el efecto inadecuado de los linfocitos T y B reactivos.
Materiales y métodos
Animales. Se adquirieron ratones SJL/J de Janvier (Le Genest-St-Isle, Francia) y se criaron bajo protección de barrera convencional en el Instituto Pasteur (Lille, Francia). Todos los protocolos y procedimientos experimentales cumplían con las Directivas del Consejo de las Comunidades Europeas del 24 de noviembre de 1986 (86/609/EEC) y fueron aprobados por el comité de ética local (CEEA 102009R). Se hicieron esfuerzos para minimizar el número de animales utilizados y su sufrimiento. Se aislaron los animales que alcanzaron paresia grave de las extremidades traseras (grado clínico 3) y se les facilitó la hidratación y el acceso a comida.
Inducción y tratamiento de la EAE. El método de inducción de la EAE fue similar a los métodos publicados anteriormente (Lee-Chang et al., Immunol Lett. 30 de marzo de 2011; 135(1-2): 108-17). Se inocularon ratones SJL/J hembra asignados al azar de 9 semanas de vida por vía subcutánea (sc) en el cuello con una emulsión que contenía 100 |jg de péptido de proteína proteolípida de mielina (PLP)139-151 y un volumen igual de adyuvante completo de Freund (FCA, Freund's Complete Adjuvant) que contenía 4 mg/ml de H37RA de Mycobacterium tuberculosis inactivado por calor (Difco Laboratories, Detroit, MI, EE.UU.) el día 0. Adicionalmente, los ratones recibieron 0,3 jg de toxina de Bordetella pertussis (BPT) (Sigma-Aldrich, Saint Louis, MI, EE. UU.) por vía intraperitoneal (i.p.) los días 0 y 3. Los animales simulados solo recibieron inyección de solución salina. Los ratones SJL/J que solo recibieron FCA y BPT también se incluyeron en los experimentos.
El compuesto 3.1.10 se disolvió en solución salina fisiológica. Los animales de control recibieron una administración de solución salina (vehículo).
Para la validación de la acción o1, se administró el pretratamiento BD1047 (N'-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina; Costa B. R., Radesca L., Di Paolo L., Bowen W. D. J. Med. Chem. 1992, 35, 38-47) o solución salina, i.p.) 20 min antes de recibir el compuesto 3.1.10 (i.p.). Las inyecciones se realizaron al inicio de la EAE (es decir, grado = 2) y continuaron durante los 14 días siguientes. Se siguió la evolución clínica durante 35 días. Se utilizaron tres grupos diferentes, EAE-vehículo, EAE-compuesto 3.1.10 (1 mg/kg) y EAE-DB1047 (10 mg/kg) compuesto 3.1.10 (1 mg/kg) por experimento con 7 animales por grupo de tratamiento.
Para el tratamiento preventivo, se realizó la inyección de compuesto simple 3.1.10 i.p. el día 0 (D0). Se utilizaron tres grupos diferentes, EAE-vehículo, EAE-compuesto 3.1.10 (0,5 mg/kg) y EAE-compuesto 3.1.10 (1 mg/kg) por experimento con 13-15 animales por grupo de tratamiento.
Para el tratamiento curativo, se realizaron administraciones por v.o. al inicio de EAE (es decir, grado = 2) y el tratamiento continuó durante los siguientes 14 días. Se siguió la evolución clínica durante 70 días. Se utilizaron tres grupos diferentes, EAE-vehículo, EAE-compuesto 3.1.10 (0,5 mg/kg) y EAE-compuesto 3.1.10 (1 mg/kg) por experimento con 7 animales por grupo de tratamiento.
Los ratones no mostraron efectos secundarios tóxicos aparentes de ningún protocolo de tratamiento.
Evaluación clínica. Se controlaron diariamente el peso corporal y los signos clínicos de la EAE. La gravedad de los síntomas clínicos se puntuó según un sistema de puntuación neurológico convencional para la EAE, como sigue: grado 0, sin enfermedad; grado 1, hipotonía moderada de la cola y/o marcha levemente torpe; grado 2, atonía de la cola y/o marcha torpe; grado 3, paresia grave de las extremidades traseras; grado 4, paraplejia; grado 5, tetraplejia. La puntuación se realizó a ciegas.
Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) anti-PLP en suero. Se anestesiaron los ratones profundamente con una inyección i.p. de pentobarbital. Se prepararon muestras de suero a partir de sangre periférica obtenida por punción cardíaca inmediatamente antes de la perfusión. Las inmunizaciones activas se verificaron midiendo el anticuerpo (Ac) IgG anti-PLP139-151, como se ha descrito anteriormente (E1 Behi et al., (2007), J Neuroimmunol 182:80-8).
Resultados
La validación del ensayo de acción a l confirma que los compuestos de la invención son activos a través del receptor a1. Los resultados se representan en la Figura 2.
El ensayo que utiliza el compuesto 3.1.10 en el tratamiento preventivo demuestra que los compuestos de la invención son útiles para retrasar la aparición de la EAE en ratones. Los resultados se representan en la Figura 3.
El ensayo que utiliza el compuesto 3.1.10 en el tratamiento curativo demuestra que los compuestos de la invención son útiles para aliviar los síntomas de la EAE en ratones. Los resultados se representan en la Figura 4.
Siendo la EAE un modelo animal inequívoco de esclerosis múltiple (EM), una enfermedad discapacitante desmielinizante del sistema nervioso central caracterizada por el efecto inadecuado de los linfocitos T y B reactivos, los resultados anteriores muestran la utilidad de los compuestos de la invención, especialmente del compuesto 3.1.10, en el tratamiento y la prevención de la esclerosis múltiple (EM) en particular y de enfermedades relacionadas con el receptor a1 en general.
Si bien se han ilustrado y descrito realizaciones de la invención, no se pretende que estas realizaciones ilustren y describan todas las formas posibles de la invención. Más bien, las palabras utilizadas en la memoria descriptiva son palabras descriptivas más que limitativas, y se entiende que se pueden realizar diferentes cambios sin apartarse del alcance de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000032_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,
en donde
X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /so-butilo o ferc-butilo;
X2, X3, X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /so-butilo o ferc-butilo; con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5 no sea hidrógeno y que al menos uno de X2, X3, X4 no sea alcoxi C1-C4;
m es 1, 2, 3, 4 o 5.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
W-(4-clorobencil)-3-(bencilmetilamino)propanamida,
W-(4-nitrobencil)-3-(bencilmetilamino)propanamida,
W-(4-cianobencil)-3-(bencilmetilamino)propanamida,
W-(2,4-diclorobencil)-3-(bencilmetilamino)propanamida y
W-(3-clorobencil)-3-(bencilmetilamino)propanamida.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000032_0002
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar como un medicamento,
en donde
X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /'so-butilo o ferc-butilo;
X2, X3, X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /so-butilo o ferc-butilo; con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5 no sea hidrógeno y que al menos uno de X2, X3, X4 no sea alcoxi C1-C4;
L es -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- o -NH-;
n es 0, 1 o 2;
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
R1 es alquilo C1-C2 y
R2 es arilalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilalquilo de 5 o 6 miembros, en donde el resto cíclico de dicho arilalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; o
R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 miembros, que está condensado con un grupo arilo de 5 o 6 miembros y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, preferentemente metilo, y en donde el resto heterocíclico resultante está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno.
5. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000033_0001
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad relacionada con el receptor sigma-1,
en donde
X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /so-butilo o ferc-butilo;
X2, X3, X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /so-butilo o ferc-butilo; con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5 no sea hidrógeno y que al menos uno de X2, X3, X4 no sea alcoxi C1-C4;
L es -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- o -NH-;
n es 0, 1 o 2;
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
R1 es alquilo C1-C2 y
R2 es arilalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilalquilo de 5 o 6 miembros, en donde el resto cíclico de dicho arilalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; o
R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 miembros, que está condensado con un grupo arilo de 5 o 6 miembros y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, preferentemente metilo, y en donde el resto heterocíclico resultante está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno.
6. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad relacionada con el receptor sigma-1 es una enfermedad neurodegenerativa.
7. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.
8. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000034_0001
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el diagnóstico de una enfermedad relacionada con el receptor sigma-1,
en donde
X1 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /so-butilo o ferc-butilo;
X2, X3, X4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, di(alquil C1-C4)amino, -NHCOOR' y -COOR', en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /so-propilo, /so-butilo o ferc-butilo; con la condición de que al menos uno de X1, X2, X3, X4, X5 no sea hidrógeno y que al menos uno de X2, X3, X4 no sea alcoxi C1-C4;
L es -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- o -NH-;
n es 0, 1 o 2;
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
R1 es alquilo C1-C2 y
R2 es arilalquilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilalquilo de 5 o 6 miembros, en donde el resto cíclico de dicho arilalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; o
R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 miembros, que está condensado con un grupo arilo de 5 o 6 miembros y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, preferentemente metilo, y en donde el resto heterocíclico resultante está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno.
9. El compuesto para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 seleccionado del grupo que consiste en:
N-[3-(bencilmetilamino)propil]-4-propilbenzamida,
N-[3-(bencilmetilamino)propil]-4-butilbenzamida,
N-[3-(bencilmetilamino)propil]-4-fercbutilbenzamida,
N-[3-(bencilmetilamino)propil]-4-trifluorometilbenzamida,
N-[3-(bencilmetilamino)propil]-2-clorobenzamida,
N-[3 -(bencilmetilamino)propil]-3-clorobenzamida,
N-[3-(2-(N-metilbencil)amino)etil]-4-clorobenzamida,
N-[3-(bencilmetilamino)propil]-4-clorobenzamida,
N-[4-(bencilmetilamino)butil]-4-clorobenzamida,
N-[3-(N-metil-2-feniletilamino)propil]-4-clorobenzamida,
N-[3-(isoindolin-2-il)metilamino)propil]-4-clorobenzamida,
N-[3-(bencilmetilamino)propil]-2-bromobenzamida,
N-[3-(bencilmetilamino)propil]-2,3-diclorobenzamida,
W-[3-(bendlmet¡lam¡no)prop¡l]-2,4-d¡dorobenzam¡da,
W-[3-(bendlmet¡lam¡no)prop¡l]-3,4-d¡dorobenzam¡da,
W-[3-(bendlmet¡lam¡no)prop¡l]-3,5-d¡dorobenzam¡da,
W-[3-(bendlmet¡lam¡no)prop¡l]-3-metox¡benzam¡da,
W-[3-(bendlmet¡lam¡no)prop¡l]-4-metox¡benzam¡da,
W-[3-(bendlmet¡lam¡no)prop¡l]-3-d¡met¡lam¡nobenzam¡da,
W-[3-(bendlmet¡lam¡no)prop¡l]-4-danobenzam¡da,
W-[3-(bendlmet¡lam¡no)prop¡l]-4-n¡trobenzam¡da,
W-(2-(bendl(met¡l)am¡no)et¡l)-3-dorobenzam¡da,
W-(2-(bendl(met¡l)am¡no)et¡l)-2,4-d¡dorobenzam¡da,
W-(2-(bendl(met¡l)am¡no)et¡l)-4-danobenzam¡da,
W-(2-(bendl(met¡l)am¡no)et¡l)-4-n¡trobenzam¡da,
W-[3-(bendlmet¡lam¡no)prop¡l]-4-dorobencensulfonam¡da,
4-(bendlmet¡lam¡no)-W-(4-dorofen¡l)butanam¡da,
W-(4-dorobendl)-3-(bendlmet¡lam¡no)propanam¡da,
W-(4-n¡trobendl)-3-(bendlmet¡lam¡no)propanam¡da,
W-(4-danobendl)-3-(bendlmet¡lam¡no)propanam¡da,
W-(2,4-d¡dorobendl)-3-(bendlmet¡lam¡no)propanam¡da,
W-(3-dorobendl)-3-(bendlmet¡lam¡no)propanam¡da y
W-(4-dorobendl)-3-(bendlmet¡lam¡no)propanam¡na.
10. Una compos¡c¡ón de d¡agnóst¡co por ¡magen que comprende un compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 y 2, o una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y al menos un vehículo, d¡luyente, exc¡p¡ente y/o adyuvante farmacéut¡camente aceptable.
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