EA013965B1 - Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents

Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе Download PDF

Info

Publication number
EA013965B1
EA013965B1 EA200401522A EA200401522A EA013965B1 EA 013965 B1 EA013965 B1 EA 013965B1 EA 200401522 A EA200401522 A EA 200401522A EA 200401522 A EA200401522 A EA 200401522A EA 013965 B1 EA013965 B1 EA 013965B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
adamantyl
adamantanemethyl
ethyl
diamine
Prior art date
Application number
EA200401522A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401522A1 (ru
Inventor
Марина Николаевна Протопопова
Ричард Эдвард Ли
Ричард Эллан Слэйден
Клифтон Е. Берри III
Лео Эйнк
Original Assignee
Дипартмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисез
Сиквилла, Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/147,587 external-priority patent/US6951961B2/en
Application filed by Дипартмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисез, Сиквилла, Инкорпорейтед filed Critical Дипартмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисез
Publication of EA200401522A1 publication Critical patent/EA200401522A1/ru
Publication of EA013965B1 publication Critical patent/EA013965B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/14—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным производным этилендиамина формулыгде Rвыбран из Н или алкила; один из Rи Rпредставляет собой Н, адамантил, норадамантил, 1-(1-адамантил)этил или 1-адамантанметил и другой из Rи Rпредставляет собой адамантил, норадамантил, 1-(1-адамантил)этил или 1-адамантанметил; Rпредставляет собой Н, линейный или разветвленный алкил, арил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероалкил, гетероарил, галогенид, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, силил, силокси, амино, включая его соли, где алкил, арил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкенил и гетероарил в Rнеобязательно замещены ацилом, формилом, гидрокси, галогенацилом, амидом, амино, азидо, алкокси, арилокси, галогеном, карбонилом, простым эфиром, сложным эфиром, тиопростым эфиром, тиосложным эфиром, нитрилом, алкилтио, арилтио, сульфоновой кислотой и ее солями, тиолом, алкенилом, алкинилом, нитро, имином, имидом, алкильной и арильной группами; и фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые выше соединения, для лечения микобактериальных инфекций.

Description

Изобретение относится к замешенным производным этилендиамина формулы Я4
Κ,ΗΝ Д.
где Р4 выбран из Н или алкила; один из Р2 и Р3 представляет собой Н. адамантил. норадамантил. 1-(1-адамантил)этил или 1-адамантанметил и другой из Р2 и Р3 представляет собой адамантил. норадамантил. 1-(1-адамантил)этил или 1-адамантанметил; Р1 представляет собой Н. линейный или разветвленный алкил. арил. алкенил. алкинил. аралкил. аралкенил. аралкинил. циклоалкил. циклоалкенил. гетероалкил.
гетероарил. галогенид. алкокси. арилокси. алкилтио. арилтио. силил. силокси. амино. включая его соли. где алкил. арил. алкенил. алкинил. аралкил. аралкенил. аралкинил. циклоалкил. циклоалкенил и гетероарил в Р1 необязательно замещены ацилом. формилом. гидрокси. галогенацилом. амидом. амино. азидо. алкокси. арилокси. галогеном. карбонилом. простым эфиром. сложным эфиром. тиопростым эфиром. тиосложным эфиром. нитрилом. алкилтио. арилтио. сульфоновой кислотой и ее солями. тиолом. алкенилом. алкинилом. нитро. имином. имидом. алкильной и арильной группами; и фармацевтическим композициям. содержащим упомянутые выше соединения. для лечения микобактериальных инфекций.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способам и производным этилендиамина для лечения заболевания, вызванного микроорганизмами, в частности туберкулеза. Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, обладающим улучшенной противомикобактериальной активностью, а именно к композициям, содержащим новые замещенные производные этилендиамина.
Предпосылки изобретения
Микобактериальные инфекции часто проявляются в виде заболеваний, таких как туберкулез (ТБ). Инфекции человека, вызванные микобактериями, широко распространены с древних времен, и на сегодняшний день туберкулез остается главной причиной смертности. Хотя параллельно с повышением стандартов жизни с середины XIX века число случаев заболевания уменьшилось, микобактериальные заболевания до сих пор являются основной причиной заболеваемости и смертности в странах с ограниченными медицинскими возможностями. Кроме того, микобактерильные заболевания могут вызывать сильнейшее диссеминированное заболевание у больных с нарушениями иммунной системы. Несмотря на многократные попытки многочисленных всемирных организаций здравоохранения, ни разу не удалось добиться уничтожения микобактериальных инфекций, а также ликвидировать угрозу заражения. Около одной третьей населения планеты инфицировано комплексом МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818, обычно называемым туберкулез, при этом ежегодно с туберкулезом связывают приблизительно 8 миллионов новых случаев и от 2 до 3 миллионов смертей. Туберкулез является причиной наибольшего числа смертей, вызванных одним этиологическим агентом (см. Эуе е! а1., 1. Ат. Мей. Аззоаабоп, 282, 677-686 (1999) и 2000 АНО/ОМС Ргезз Ке1еазе).
После уменьшения количества заболеваний в течение нескольких десятилетий в настоящее время число больных туберкулезом увеличивается. В Соединенных Штатах заражены, вероятно, до 10 миллионов человек. В 1990 г. сообщалось примерно о 28000 новых случаях, что составляет увеличение на 9,4% по сравнению с 1989 г. С 1985 по 1990 гг. наблюдалось увеличение числа случаев туберкулеза на 16%. Проживание в перенаселенных условиях и общее воздушное пространство особенно способствуют распространению туберкулеза, содействуя в некоторых случаях росту заболеваемости, наблюдающемуся среди заключенных тюрем и среди бездомных в больших городах США. Приблизительно половина всех пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) приобретут микобактериальную инфекцию, а туберкулез у таких пациентов является особенно изнуряющим осложнением. Больные СПИДом в наибольшей степени подвержены риску развития клинического туберкулеза, и противотуберкулезное лечение представляется менее эффективным, чем у пациентов, не больных СПИДом. Поэтому инфекция часто прогрессирует до фатального диссеминированного заболевания.
Микобактерии, отличные от М.1иЬегси1о818, все чаще и чаще обнаруживаются при оппортунистических инфекциях, которые поражают больных СПИДом. Организмы комплекса М.аушт-т1гасе11и1аге (МАС), особенно серотипы четыре и восемь, составляют 68% микобактериальных штаммов, выделенных у больных СПИДом. У больных СПИДом было обнаружено огромное количество МАС (до 1010 кислотоустойчивых бацилл/г ткани), и, следовательно, прогноз для таких больных является неудовлетворительным.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) продолжает содействовать борьбе против туберкулеза, предлагая профилактические инициативы, такие как Ехрапйей Ргодгат оп 1ттишха1юп (ЕР1) (Расширенная программа иммунизации), и программы по соблюдению курса лечения 'Юпесбу ОЬзегуей Тгеа1теп1 ЗНоП-С’ошъе (ΌΟΤ8) (Контролируемый краткосрочный курс лечения). Для уничтожения туберкулеза в равной мере значимыми являются диагностика, лечение и профилактика. Быстрое обнаружение больных туберкулезом приведет к раннему лечению, при котором предполагается приблизительно 90% излечение. Таким образом, ранняя диагностика крайне важна для борьбы с туберкулезом. Кроме того, соблюдение курса лечения будет гарантировать не только уничтожение инфекции, но также снижение опасности появления штаммов с устойчивостью к лекарственным препаратам.
Появление штаммов М.1иЬегси1о818, устойчивых к лекарственным препаратам, является чрезвычайно тревожным феноменом. Доля новых случаев туберкулеза с подтвержденной устойчивостью по крайней мере к одному стандартному препарату увеличилась на 10% в начале 1980-х и на 23% в 1991 г. Соблюдение курса лечения, следовательно, также является важным компонентом в стремлении уничтожить туберкулез и предотвратить появление штаммов, устойчивых к действию лекарственных препаратов. В равной степени важна разработка новых терапевтических агентов, которые эффективны в качестве вакцины и в качестве лекарственных средств при заболевании, вызванном штаммами микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам.
Хотя было идентифицировано более 37 видов микобактерий, более 95% всех инфекций человека вызывают шесть видов микобактерий: М.1иЬегси1о818, М.Аушт т!гасе11и1аге, М.капзазп, М.ГогЦЩит. М.с11е1опае и М.1ергае. Наиболее распространенным микобактериальным заболеванием человека является туберкулез, который преимущественно вызывают виды микобактерий, включающие М.1иЬегси1о818, М.Ьоу18 или М.а1лсапит (Мегск Мапиа1, 1992). Инфекция обычно возникает при вдыхании инфекционных частиц, которые в конце концов попадают в легкие. После того как бациллы поглощаются альвеолярными макрофагами, они могут легко реплицироваться, в конечном итоге разрушая фагоцитарные
- 1 013965 клетки. Происходит каскадный эффект, при котором деструкция фагоцитарных клеток вызывает миграцию дополнительных макрофагов и лимфоцитов к месту инфекции, что в конечном счете также приводит к их уничтожению. На начальных стадиях заболевание далее диссеминируется, инфицируя макрофаги, которые попадают в местные лимфоузлы, а также в поток крови и другие ткани, такие как костный мозг, селезенка, почки, кости и центральная нервная система (см. Миггау с1 а1. Меб1са1 М1стоЬю1оду, Т11С С. V. МокЬу Сотрапу 219-230 (1990)).
До сих пор до конца не известны факторы, которые вносят вклад в вирулентность микобактерий. Многие исследователи полагают, что в морфологию колоний и вирулентность вносят вклад липиды клеточной стенки и поверхности бактерий. Имеющиеся данные показывают, что С-микозиды, находящиеся на поверхности некоторых микобактериальных клеток, играют важную роль в выживании организма внутри макрофагов. Другие микобактерии содержат трегалозу 6,6' димиколат, фактор жгутообразования.
Взаимосвязь между морфологией колонии и вирулентностью особенно явно прослеживается у бацилл М.аушт, встречающихся по нескольким различиям в формах колоний. Бациллы, которые растут как прозрачные, или шероховатые, колонии на обычных лабораторных средах, способны размножаться в макрофагах в тканевой культуре, вирулентны при введении восприимчивым мышам и устойчивы к антибиотикам. Шероховатые или бесцветные колонии бацилл, которые растут на лабораторной культуральной среде, часто спонтанно становятся непрозрачными колониями, В-форма колонии, при этом они не способны размножаться в макрофагах, невирулентны у мышей и очень чувствительны к антибиотикам. Различие морфологии колоний у бесцветных, шероховатых и матовых штаммов М.аушт почти всегда связано с наличием гликолипидного слоя на поверхности бесцветных и шероховатых бактерий, который действует как защитная капсула. Эта капсула, или слой, прежде всего, состоит из С-микозидов, которые, вероятно, защищают вирулентные бактерии М.аушт от лизосомальных ферментов и антибиотиков. Напротив, неверулентные, непрозрачные формы М.аушт имеют очень мало С-микозида на своей поверхности. И резистентность к антибиотикам, и устойчивость к уничтожению макрофагами характерны для гликолипидного барьера на поверхности М.аушт.
Диагноз микобактериальная инфекции подтверждается путем выделения и идентификации патогена, хотя обычная диагностика основывается на мазке мокроты, рентгеновском исследовании грудной клетки (СХВ) и клинических симптомах. Выделение микобактерии в среде занимает от 4 до 8 недель. Идентификация вида занимает более 2 недель. Существует несколько других способов определения микобактерии, например полимеразная цепная реакция (РСВ), прямой метод определения микобактерии туберкулеза или прямой метод определения амплифицированных микобактерий туберкулеза (МТИ) и анализы определения, в которых используются радиоактивные метки.
Одним из диагностических тестов, который широко используется для определения инфекционных заболеваний, вызванных М.шЬегсЫохй. является проба Манту. Хотя существует большое количество вариаций этого теста, проводимого на коже, обычно используется один из двух препаратов туберкулиновых антигенов: старый туберкулин (ОТ) или очищенное производное белка (РРЭ). Препарат антигена либо вводят в кожу чрескожным путем, либо наносят местно и затем инвазивно транспортируют в кожу, используя специальный ланцет (тест Тте - инъекционная кожная проба). При проведении диагностического кожного теста сталкиваются с несколькими трудностями. Например, тест Тте не может широко применяться, так как количество вводимого антигена в интрадермальный слой нельзя точно контролировать (см. Миггау е1 а1. Меб1са1 М1стоЬю1оду, Тйе С. V. МокЬу Сотрапу 219-230 (1990)).
Хотя туберкулиновые пробы широко используются, для получения их результатов обычно требуется 2-3 дня, и часто результаты бывают ошибочны из-за ложноположительных результатов, которые иногда наблюдают у пациентов, которые подвергаются действию микобактериальной инфекции, но при этом здоровы. Кроме того, часто встречаются случаи ошибочного диагностирования, так как положительный результат наблюдается не только у пациентов с активным ТБ, но также и у людей, привитых бациллами Кальметта-Герена (ВСО), и у людей, зараженных микобактериями, но у которых нет проявлений заболевания. Следовательно, с помощью туберкулиновой пробы сложно отличить пациентов с активным ТБ от других, например от пациентов, контактирующих с зараженными ТБ на бытовом уровне. Кроме того, туберкулиновая проба часто дает перекрестную реакцию у тех пациентов, которые инфицированы другими микобактериями, не М.Ц.1Ьегси1о515 (МОТТ). Следовательно, в настоящее время доступная диагностика с использованием кожных проб часто дает ошибку и погрешности.
Стандартное лечение туберкулеза, вызванного чувствительными к лекарственному препарату бактериями, представляет собой шестимесячный курс, заключающийся во введении четырех препаратов, назначаемых в течение двух месяцев, а затем двух препаратов, назначаемых в течение четырех месяцев. Двумя самыми важными препаратами, назначаемыми на протяжении шестимесячного курса, являются изониазид и рифампин.
Хотя курс относительно прост, его осуществление является весьма сложным. В течение первой фазы терапии часто требуется ежедневный прием восьми или девяти пилюль; трудная и неприятная перспектива. Даже у пациентов в тяжелейшем состоянии после нескольких недель лечения часто исчезают симптомы, а через несколько месяцев кажется, что они почти здоровы. Однако, если лечение не продолжается до полного завершения, у пациента может развиться рецидив, и степень рецидива у пациента, не
- 2 013965 получившего полный курс лечения, является высокой. Для того чтобы обеспечить строгое соблюдение курса лечения, используются различные виды помощи, ориентированной на пациента. Самым эффективным способом, гарантирующим лечение пациентов, является контролируемая терапия, которая заключается в том, что член медицинской бригады следит за приемом пациентом каждой дозы каждого препарата. Контролируемая терапия может осуществляться в клинике, по месту жительства пациента или в любом месте, определяемом по взаимному согласию. Почти все больные туберкулезом, вызванным бактериями, чувствительными к лекарственным препаратам, которые прошли полный курс лечения, будут вылечены и риск рецидива у них очень низкий (Епбшд №Дес1: Т1зе Ейтшайоп οί ТиЬегси1о818 ίη 1Пс Ипйеб 81а1е5, еб. Ь. Сейет СоттШее оп 1Пе ЕНтшайоп οί ТиЬегси1о8щ ίη 1Пе Ипйеб 81а1е5 Όίνίδίοη οί Неайй Ртотойоп апб Океане Ρ^еνеηйοη, 1п81йи1е οί Мебюте. Не опубликовано).
Необходимы эффективные курсы лечения, которые включают в себя усовершенствованную вакцинацию и протоколы лечения. На сегодняшний день доступные способы лечения не всегда эффективны из-за трудностей с проведением полного курса лечения, и эти трудности способствуют появлению штаммов микобактерий, устойчивых к действию лекарственных препаратов.
Этамбутол (ЕМВ) представляет собой антибиотик, широко применяющийся для лечения ТБ, более 300 миллион доз которого было использовано для лечения туберкулеза в 1988 г.
Этамбутол, разработанный лабораториями Еебет1е БаЬопйопех в 1950-х годах, обладает низкой токсичностью и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако этамбутол имеет относительно высокую минимальную концентрацию ингибирования (М1С), приблизительно 5 мкг/мл, и может вызывать неврит зрительного нерва. Таким образом, существует нарастающая необходимость в новых, более эффективных терапевтических композициях (см., например, патенты США № 3176040, 4262122; 4006234; 3931157; 3931152; 29358 и НаиДет е! а1., Вюотдашс & Меб1сша1 Сйет181гу Ьейега 11 (2001), 1679-1681). За десятилетия после обнаружения лечебных эффектов этамбутола был достигнут небольшой прогресс в фармакологическом лечении ТБ. Кроме того, в связи с одновременным появлением штаммов, устойчивых к лекарственным препаратам, и большим распространением микобактериальной инфекции становится очевидно, что наиболее значимыми в борьбе против туберкулеза являются новые терапевтические композиции.
Необходимы абсолютно эффективные курсы лечения, которые включают в себя усовершенствованную вакцинацию и протоколы лечения. Желательно получение терапевтической вакцины, которая могла бы предотвратить появление туберкулеза и таким образом исключить необходимость лечения. Хотя в настоящее время доступные терапевтические средства, такие как этамбутол, являются эффективными, появление штаммов, устойчивых к лекарственным препаратам, требует разработки новых фармацевтических препаратов и композиций, более универсальных, чем этамбутол. В данный момент доступные терапевтические средства не всегда эффективны из-за сложностей проведения полного курса лечения, что дает возможность появления штаммов микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам. Необходимы новые противотуберкулезные препараты, которые обеспечат высокоэффективное лечение и сократят или упростят химиотерапию при туберкулезе.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам и композициям, содержащим производные этилендиамина, эффективные для лечения инфекционного заболевания. Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, содержащим производные этилендиамина, с улучшенной активностью против микобактерий, включая замещенные этилендиамины, обладающие улучшенной противотуберкулезной активностью.
Настоящее изобретение охватывает замещенные этилендиамины, которые могут быть производными различных аминосоединений. В настоящем изобретении замещенные этилендиамины основаны на следующей структуре:
Замещенный этилендиамин
Замещенные производные этилендиамина, описанные здесь, синтезированы и подвергнуты скринингу на их активность следующим образом. Химическую библиотеку замещенных этилендиаминов получали на твердой полистерольной подложке, используя методы смешения и разделения. Этот метод
- 3 013965 позволяет синтезировать разнообразные замещенные этилендиамины. Эти диамины подвергают скринингу на противотуберкулезную активность, используя биологические анализы ίη νίίτο, включая технологию высокоэффективного скрининга (НТ8), основанную на недавно расшифрованной геномной последовательности М.1иЬегси1о818, и анализ минимальной концентрации ингибирования (М1С).
Способы и композиции, описанные здесь, включают в себя замещенные этилендиамины, которые являются эффективными в отношении заболевания, вызванного инфекционными агентами, включая, но этим не ограничиваясь, бактерии и вирусы. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к способам и композициям, содержащим замещенные этилендиамины, которые являются эффективными в отношении микобактериальной инфекции. Другой вариант осуществления данного изобретения относится к способам и композициям для лечения микобактериальной инфекции, содержащим замещенные этилендиамины, имеющим М1С 50 мкМ или менее. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к замещенным этилендиаминам для лечения микобактериальной инфекции, имеющим М1С 25 мкМ или менее. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к замещенным этилендиаминам для лечения микобактериальной инфекции, имеющим М1С 12,5 мкМ или менее. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к замещенным этилендиаминам для лечения микобактериальной инфекции, имеющим М1С 5 мкМ или менее. В другом варианте осуществления настоящего изобретения способы и композиции содержат замещенные этилендиамины с активностью Ьис НТ8, равной 10% или более. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения способы и композиции содержат замещенные этилендиамины, где одна аминогруппа получена из первичного амина, а другая аминогруппа получена из первичного или вторичного амина. В другом варианте осуществления настоящего изобретения способы и композиции содержат замещенные этилендиамины, где один амин получен из цис-(-)миртаминламина, циклооктиламина, 2,2-дифенилэтиламина, 3,3-дифенилпропиламина, (+)-борниламина, 1-адамантанметиламина, (+)-изопинокамфеиламина или (-)-изопинокамфеиламина.
Настоящее изобретение охватывает различные комплексы солей и другие замещенные производные замещенных этилендиаминов. Настоящее изобретение также охватывает энантиомеры и другие стереоизомеры замещенных этилендиаминов и их замещенных производных. Настоящее изобретение также включает в себя лечение животных, включая, но этим не ограничиваясь, людей.
Соответственно объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики заболеваний, вызванных микроорганизмами, а также способы и композиции для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики микобактериальной инфекции, включая, но этим не ограничиваясь, туберкулез.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, а также микобактериальной инфекции, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С 50 мкМ или менее.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С 25 мкМ или менее.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С 12,5 мкМ или менее.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет М1С 5 мкМ или менее.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где диамин имеет активность НТЗ/Ьис, равную 10% или более.
Другим объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где одна аминогруппа получена из первичного амина, а другая аминогруппа получена из первичного или вторичного амина.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы и композиции для лечения и профилактики туберкулеза, использующие композиции, содержащие замещенные этилендиамины, где один амин получен из цис-(-)миртаниламина, циклооктиламина, 2,2-дифенилэтиламина,
3,3-дифенилпропиламина, (+)-борниламина, 1-адамантанметиламина, (+)-изопинокамфеиламина или (-)-изопинокамфеиламина.
- 4 013965
Еще одним объектом настоящего изобретения являются композиции для терапевтического препарата для лечения и профилактики микобактериальной инфекции.
Другим объектом настоящего изобретения являются композиции для терапевтического препарата для лечения и профилактики микобактериальной инфекции, вызванной М.1иЬегси1о818 сотр1ех, М.Аушт ш1гасе11и1аге, М.каикаш, М.Гойийит, М.сйе1оиае, М.1ергае, М.айгсаиит, М.тюгой или М.ЬоуЦ.
Эти и другие объекты, особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны после рассмотрения следующего далее подробного описания вариантов осуществления и прилагаемой формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена схема процесса, показывающая различные варианты твердофазного синтеза, использующегося для получения замещенных этилендиаминов.
На фиг. 2а-2ас показаны химические структуры различных первичных аминов.
На фиг. 3а-3Г показаны химические структуры различных нециклических вторичных аминов.
На фиг. 4а-41 показаны химические структуры различных циклических вторичных аминов.
На фиг. 5 представлена схема характерной реакционной смеси десяти замещенных этилендиаминов.
На фиг. 6 представлен график обсчета люминесценции в секунду (ИСР8) относительно концентрации, показывающий результаты анализа НТ8 Ьис для объединенных замещенных соединений этилендиамина.
На фиг. 7 представлен график ЬСР8 относительно концентрации, показывающий результаты анализа НТ8 Ьис для каждого замещенного производного этилендиамина.
На фиг. 8 представлен график ЬСР8 относительно концентрации, показывающий результаты анализа НТ8 Ьис для каждого замещенного производного этилендиамина.
На фиг. 9 представлена гистограмма, показывающая суммарные М1С активности для определенных замещенных производных этилендиаминов.
На фиг. 10 представлена гистограмма, показывающая суммарную люциферазную активность некоторых замещенных этилендиаминов с активностью по крайней мере 10% относительно этамбутола при 3,1 мкМ.
На фиг. 11 представлена гистограмма, показывающая частоту встречаемости выбранных аминомономеров в замещенных производных этилендиамина, которые были активны против туберкулеза. Аминомономеры представлены цифровым обозначением.
На фиг. 12 представлен технологически процесс, схематически показывающий синтез
Н-геранил-Ы'-(2-адамантил)этан-1,2-диамина (соединение 109).
На фиг. 13 представлен технологический процесс, схематически показывающий синтез
Н-(циклооктил)-Ы'-(1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокармфеилэтан-1,2-диамина в виде гидрохлорида (соединение 59).
На фиг. 14 показаны параметры масс-спектра одного характерного образца в лунке, содержащей объединенные замещенные производные этилендиаминов.
На фиг. 15 показаны параметры масс-спектра соединения 109, Н-геранил-Ы'-(2-адамантил)этан-1,2диамина.
На фиг. 16 показаны данные протонного ЯМР для соединения 109, Н-геранил-Ы'-(2-адамантил)этан1,2-диамина.
На фиг. 17 представлена гистограмма данных анализа колониеобразующих единиц/легкие (СЕИ/легкие), показывающая увеличение СЕИ/легкие в течение времени в днях для различных соединений.
На фиг. 18 представлена гистограмма данных анализа СЕИ/легкие, показывающая увеличение СЕИ/легкие в течение времени в днях для различных соединений.
На фиг. 19 представлена гистограмма данных анализа СЕИ/легкие, показывающая увеличение СЕИ/легкие в течение времени в днях для различных соединений.
На фиг. 20 представлена гистограмма данных анализа поражения, показывающая видимые поражения в течение времени после лечения различными соединениями.
На фиг. 21 представлена схема, демонстрирующая идентификацию кандидатного лекарственного препарата.
На фиг. 22 представлены соединения, которые исследовали на эффективность ίη у1уо.
На фиг. 23 представлен график, показывающий результаты исследований ίη у1уо соединений 73 и 109 при дозах 1 и 10 мг/кг (селезенка).
На фиг. 24 представлен график, показывающий результаты исследований ίη у1уо соединений 73 и 109 при дозах 1 и 10 мг/кг (легкие).
На фиг. 25 представлен график, показывающий исследования ίη у1уо соединений 59 и 111 при дозе 1 и 10 мг/кг (селезенка).
На фиг. 26 показан график, показывающий исследования ίη у1уо соединений 59 и 111 при дозе 1 и 10 мг/кг (легкие).
- 5 013965
На фиг. 27 показан график, показывающий результаты исследования эффективности соединений 58, 73, 109 и 111 у мышей С57ВЬ.6, инфицированных М.1иЬсгси1о515 Η37Βν (селезенка). Мышей в.в. инфицировали 5х106 СРИ М.Ц1Ьсгси1о515 Η37Βν; лечение лекарственными препаратами начинали через 18 дней после инфицирования. Ранний контроль ЕС-ЕС, СРИ в легких мышей в день начала химиотерапии. Мыши получали: 1 - необработанная мышь; 2 - ΙΝΗ (25 мг/кг); 3 - ЕМВ (100 мг/кг); 4 - соединение 109 (25 мг/кг); 4* - соединение 109 (10 мг/кг); 4** - соединение 109 (0,1 мг/кг); 5 - соединение 58 (25 мг/кг); 6 - соединение 73 (25 мг/кг); 7 - соединение 111 (25 мг/кг).
На фиг. 28 представлен график, показывающий результаты исследования эффективности соединений 58, 73, 109 и 111 у мышей С57ВЬ.6, инфицированных М.1иЬсгси1о515 Η37Βν (легкие). Мышей в.в. инфицировали 5х106 СРИ М.1иЬсгси1о515 Η37Βν; лечение лекарственными препаратами начинали через 18 дней после инфицирования. Ранний контроль ЕС-ЕС, СРИ в легких мышей в день начала химиотерапии. Мыши получали: 1 - необработанная мышь; 2 - ΙΝΗ (25 мг/кг); 3 - ЕМВ (100 мг/кг); 4 - соединение 109 (25 мг/кг); 4* - соединение 109 (10 мг/кг); 4** - соединение 109 (0,1 мг/кг); 5 - соединение 58 (25 мг/кг); 6 - соединение 73 (25 мг/кг); 7 - соединение 111 (25 мг/кг).
На фиг. 29 представлены данные ЬС/МС исследуемых соединений.
На фиг. 30 представлен график, показывающий результаты фармакокинетических (ФК) анализов с кассетным введением исследуемых препаратов мышам. Пероральное введение. Соединение №С 722039 в исследовании показано как соединение 37, №С 722040 - соединение 59, Ν8ί’ 722041 - соединение 109.
На фиг. 31 представлен график, показывающий результаты фармакокинетических (ФК) анализов с кассетным введением исследуемых препаратов мышам. Внутрибрюшинное введение. Соединение Ν8ϋ 722039 в исследовании показано как соединение 37, №С 722040 - соединение 59, N80 722041 - соединение 109.
На фиг. 32 представлен график, показывающий результаты фармакокинетических (ФК) анализов с кассетным введением исследуемых препаратов мышам. Внутривенное введение. Соединение Ν8ϋ 722039 в исследовании показано как соединение 37, Ν8ϋ 722040 - соединение 59, Ν8ϋ 722041 - соединение 109.
На фиг. 33 представлен график, показывающий результаты фармакокинетических (ФК) анализов соединения 109 у мышей.
На фиг. 34 показано тканевое распределение соединения 109 у мышей (в.в., 3 мг/кг).
На фиг. 35 показано тканевое распределение соединения 109 у мышей (п.о., 25 мг/кг).
На фиг. 36 показан метаболизм соединения 109 в моче мыши.
На фиг. 37 представлены графики, показывающие, что в моче мыши не было обнаружено глюкоронидазных метаболитов соединения 109.
Фиг. 38. Табл. 22. Анализ связывания - итоговые результаты.
Фиг. 39. Табл. 23. Анализ связывания - данные ссылочных соединений.
Фиг. 40. Табл. 24. Итоговые результаты.
Фиг. 41. Схема 1. Синтез библиотеки 100000 соединений аналогов этамбутол на твердой подложке. Схема 2. Эксперименты синтеза 8ΟΒΐ5Λά на твердой подложке.
На фиг. 42 представлена структура характерных заданных диаминов, полученных путем ацилирования аминокислот.
На фиг. 43 представлена табл. 25, суммирующая данные плашек с синтезированными диаминами для получения библиотеки 20000 заданных аналогов этамбутола.
На фиг. 44 представлена схема 5, показывающая синтез библиотеки диамина, используя в качестве линкеров аминокислоты.
На фиг. 45 схематически показано положение аминомономеров в соединениях с физиологической эффективностью, которые были получены в основной библиотеке 100000 соединений аналогов ЕМВ.
На фиг. 46 схематически показано структурное разнообразие первичных аминов.
На фиг. 47 представлена табл. 26, в которой перечислены аминокислоты, которые использовались при получении библиотеки диаминов.
На фиг. 48 представлены карбонильные соединения, которые используются в качестве агентов в синтезе библиотеки диаминов.
На фиг. 49 представлена табл. 27, в которой показаны карбонильные соединения, используемые в плашках для синтеза библиотеки диаминов.
На фиг. 50 представлены представительные примеры данных М1С и Ьих для библиотеки диаминов.
На фиг. 51 схематически показано расположение алкилированных мономеров в конечных диаминовых продуктах с противотуберкулезной активностью.
На фиг. 52 представлено расположение на характерной 96-луночной плашке для разделения.
На фиг. 53 представлен список целевых соединений и их структуры для диаминовой библиотеки с модифицированным линкером.
- 6 013965
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение будет более понятно из следующего далее подробного описания приведенных здесь конкретных осуществлений. Однако, хотя настоящее изобретение описано со ссылками на конкретные детали некоторых его осуществлений, эти детали не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения. Текст указанных здесь ссылок включен здесь в полном объеме, включая патентную заявку США, серийный № 10/147587, поданную 17 мая 2002 г, и предварительную заявку США, серийный № 60/381220, поданную 17 мая 2002 г.
Заболеваемость микобактериальными инфекциями, такими как инфекции, вызывающие туберкулез, которая, как казалось, уменьшилась, снова увеличивается и составляет серьезную угрозу для здоровья. Туберкулез (ТБ) является наиболее частой причиной смерти людей при заражении одним этиологическим агентом, ежегодно умирает от 2 до 3 миллионов человек, зараженных туберкулезом. В местах скопления большого числа людей или местах проживания в помещениях, не соответствующих стандартам проживания, все чаще можно обнаружить лиц, страдающих микобактериальной инфекцией. Люди с пораженной иммунной системой подвержены большему риску заражения микобактериальной инфекцией и гибели от нее. Кроме того, появление штаммов микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам, привело к трудностям лечения таких инфицированных людей.
Много людей, зараженных микобактериями, являются бедными, или проживают в областях с ограниченными медицинскими возможностями. В результате различных проблем (экономические проблемы, низкий уровень образования и тому подобное) многие из этих индивидуумов не способны соблюдать предписанный курс лечения. В конечном счете непрерывное несоблюдение этими и другими индивидуумами курса лечения привело к распространению болезни. Такое несоблюдение курса лечения часто приводит к возникновению штаммов микобактерий, устойчивых к лекарственным препаратам. Необходимы эффективные композиции и вакцины, направленные на различные штаммы микобактерий, для того, чтобы взять под контроль возрастающее количество заболеваний туберкулезом.
Химиотерапия является обычным способом лечения туберкулеза. В настоящее время при некоторых используемых способах химиотерапии требуется сочетание трех или четырех препаратов, вводимых ежедневно в течение 2 месяцев, или введение два раза в неделю в течение от 4 до 12 месяцев. На табл. 1 показано несколько схем лечения при стандартных курсах лечения туберкулеза.
Таблица 1
Схемы лечения при стандартных курсах лечения туберкулеза
Стандартный курс лечения Фаза индукции Схема доз Длительность Препарат Фаза пролонгирования, Схема дозирования Длительность
Изониазид Ежедневно, ЦОТ 8 недель Изониазид 2/недели, ООТ 16 недель
Рифампицин Ежедневно, ООТ 8 недель Рифампицин 2/недели, РОТ 16 недель
Пиразинамид Ежедневно, РОТ 8 недель
Этам&утол или стрептомицин Ежедневно, РОТ 8 недель
Десятилетия неправильного приема существующих антибиотиков и недостаточное соблюдение длительных и сложных курсов лечения привели к мутациям микобактерий туберкулеза и возникновению эпидемии туберкулеза, устойчивого к лекарственным препаратам, которая угрожает контролю над туберкулезом во всем мире. В период 1950-1970-х гг. было разработано огромное количество использующихся в настоящее время лекарственных препаратов, включая наиболее активно применяемые препараты, такие как изониазид, рифампин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Таким образом, ранее разработанная химиотерапия туберкулеза не использует участие геномной последовательности МусоЬас1егшт 1иЬсгси1о515. революцию, свершившуюся в последние десять лет в разработке фармацевтических препаратов, и применение национальных программ тестирования лекарств и комбинаторной химии.
Следовательно, для лечения больных со штаммами М.!иЬегси1о515, устойчивых к действию лекарственного препарата, и скрытыми туберкулезными инфекциями требуются новые противотуберкулезные препараты, которые обеспечивают высокоэффективное лечение, а также сокращают и упрощают химиотерапию туберкулеза. Кроме того, желательно, чтобы эти препараты можно было бы синтезировать недорогим способом, так как демографические данные болезни показывают, что цена является существен
- 7 013965 ным фактором.
Настоящее изобретение относится к способам и композициям, содержащим класс замещенных этилендиаминовых соединений, эффективных для лечения и профилактики заболевания, вызванного микроорганизмами, включая, но не ограничиваясь, бактерии. В частности, способы и композиции по настоящему изобретению эффективны для ингибирования роста микроорганизмов, М.1иЬегси1о818. Способы и композиции по настоящему изобретению предназначены для лечения микобактериальных инфекций у человека, а также животных. Например, настоящее изобретение может, в частности, использоваться для лечения коров, инфицированных М.Ьоу18.
Как используется здесь, термин туберкулез включает в себя заболевания, обычно связанные с инфекциями, вызванными видами микобактерий, включая М.1иЬегси1о818 сот1ех. Термин туберкулез также связан с микобактериальными инфекциями, вызванными микобактериями, иначе, чем М.1иЬегси1о818 (МОТТ).
Другие виды микобактерий включают в себя М.аушт-т1тасе11и1ате, М.капзаш, М.Гойийит, М.сйе1опае, М.1ергае, М.айтсапит и М.тютой, М.аушт рага1иЬегси1о818, М.т1гасе11и1ате, М.8стоГц1асеит, М.хепор1, М.таппит, М.ц1сегапз.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам и композициям, эффективным для лечения инфекционного заболевания, включая, но ими не ограничиваясь, заболевания, которые вызваны бактериальными, микологическими, паразитическими и вирусными агентами. Примеры таких инфекционных агентов включают в себя следующие: стафилококки, стрептококки, нейссерии, кокки, энтеробактерии, псевдомонады, вибрионы, кампилобактер, представители семейства Ра81еите11асеае, бордетелла, франциселла, бруцелла, легионеллы, бактероиды, грамотрицательные бациллы, клостридии, коринебактерии, пропионобактерии, грамположительные бациллы, бацилла сибирской язвы, актиномицеты, нокардия, микобактерии, трептонема, боррелии, лептоспира, микоплазма, уреплазма, рикеттсии, хламидии, системные микозы, оппортунистические микозы, протозоя, нематоды, трематоды, цестодии, аденовирусы, вирусы герпеса, поксвирусы, паповирусы, вирусы гепатита, ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы, реовирусы, тогавирусы, флавивирусы, бунья-вирусы, рабдовирусы, вирусы иммунодефицита человека и ретровирусы.
Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, которые эффективны для лечения инфекционного заболевания, включая, но ими не ограничиваясь, туберкулез, лепра, болезнь Крона, синдром приобретенного иммунодефицита, болезнь Лима, болезнь от кошачьих царапин, пятнистая лихорадка Скалистых гор и грипп.
Способы и композиции для лечения инфекций по настоящему изобретению содержат одно или несколько замещенных производных этилендиамина. В частности, эти производные охватывают большое разнообразие замещенных производных этилендиамина со следующей общей формулой:
Замещенный этнлендиамин где Κ.1ΝΗ обычно является производным первичного амина и
Κ.2Κ.3Ν обычно является производным первичного или вторичного амина.
Этилендиамины по настоящему изобретению получали с помощью модульного подхода, используя в качестве строительных блоков первичные и вторичные амины, и путем взаимодействия аминогрупп со строительным блоком этиленового линкера. Характерные первичные амины, нециклические вторичные амины и циклические вторичные амины показаны на фиг. 2-4 соответственно.
Обычно один из К2 и К3 представляет собой Н, адамантил, норадамантил, 1-(1-адамантил)этил или 1-адамантанметил и другой из К2 и К3 представляет собой адамантил, норадамантил, 1-(1-адамантил)этил или 1-адамантанметил и К1 представляет собой Н, линейный или разветвленный алкил, арил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероалкил, гетероарил, галогенид, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, силил, силокси, амино, включая его соли, где алкил, арил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкенил и гетероарил в К.1 необязательно замещены ацилом, формилом, гидрокси, галогенацилом, амидом, амино, азидо, алкокси, арилокси, галогеном, карбонилом, простым эфиром, сложным эфиром, тиопростым эфиром, тиосложным эфиром, нитрилом, алкилтио, арилтио, сульфоновой кислотой и ее солями, тиолом, алкенилом, алкинилом, нитро, имином, имидом, алкильной и арильной группами.
- 8 013965
Заместитель Ρ|ΗΝ получали из первичного амина. Заместитель Β2Β3Ν обычно получали из первичного или вторичного амина, но также может быть получен из аминокислоты или предшественника аминокислоты. Аминокислота может преобразовываться в аминоспирт. Если в качестве источника Κ2Κ3Ν группы используется аминокислота, соединение-предшественник может быть выбрано, среди прочих, из следующих соединений и их производных:
метиловый эфир 6,1-триптофана;
этиловый эфир 1-метионина;
метиловый эфир 1-лизина (посредством взаимодействия любого первичного амина); этиловый эфир (8)-бензил-1-цистеина;
метиловый эфир 1-аргинина (посредством реакции любого первичного амина); этиловый эфир 1-глютаминовой кислоты;
метиловый эфир 1-гистидина или (3§(3а,4АЬ),8АЬ)-Ы-трет-бутил-О-экагидро-3-изохинолинкарбоксамида.
Группа Е4 у замещенных производных этилендиамина по настоящему изобретению обычно выбрана из Н или алкила. Примеры химической группы Е4 включают в себя Н; метил; этил; пропил; бутил; пентил; гексил; гептил; октил. Обычно Е4 выбран из Н, метила, этила, бутила. Однако если К4 представляет собой Н, то этилендиамин не охватывает этамбутола.
Большинство производных этилендиамина, описанных здесь, получали, используя твердофазный синтез, как указано на одной из характерных схем взаимодействия, показанных на фиг. 1. Однако когда Е4 представляет собой Н, то взаимодействие проходит неудовлетворительно, если для Κ4ΝΗ2 используются пространственно затрудненные амины или если для Κ4ΝΗ2 используются диамины, такие как аминоалкиленморфолин или аминоалкиленпиперидины. Если Е4 является метилом или фенилом, то использование пространственно затрудненных аминов для Κ3Κ2ΝΗ является нежелательным из-за пространственного затруднения на участке взаимодействия реакции. В этом случае конкурентная реакция гидролиза с получением соответствующих аминоспиртов и неполное восстановление амидоэтилендиаминов будут препятствовать прохождению реакции по схеме. В результате выход желаемых продуктов диаминов будет низким.
Получение этилендиаминов предпочтительно осуществляют в шесть стадий, используя кислую смолу Ринка. На первой стадии синтеза происходит превращение кислой смолы Ринка в хлорид смолы Ринка путем обработки трифенилфосфином и гексахлорэтаном в тетрагидрофуране (ТГФ). После этой стадии следует добавление первичного амина в присутствии основания Хунига (ΕίΝ(ί-Ρτ)2) в дихлорэтане. На третьей стадии происходит ацилирование амина, присоединенного к смоле, используя любой из двух путей ацилирования, показанных на фиг. 1. Стадию ацилирования предпочтительно проводить, используя любое соединение из следующих: хлорид α-хлорацетила, ацетилбромид α-бром-а-метила, бромид α-бром-а-этилацетила, ацетилбромид α-бром-а-бутила или ацетилхлорид α-хлор-а-фенила, каждый в присутствии пиридина в ТГФ. Также могут быть использованы другие агенты ацилирования, известные специалистам в данной области, однако галогениды α-бромацетила дают низкий выход продуктов, что может быть связано с элиминированием НВг. Ацилирование также можно осуществлять путем механизма пептидного присоединения, используя α-бром-а-метилуксусную кислоту или α-хлор-а-метилуксусную кислоту в присутствии гексафторфосфата бензотриазола-1-илокси-триспирролидинофосфония (РуВгор) и ΝιΝ-диизопропилэтиламина (ΕΐΝ(ί-Ρτ)2) в дихлорметане (ДХМ) и диметилформамиде (ДМФ). Опять же, можно использовать другие агенты ацилирования, известные специалисту в данной области. Стадию ацилирования предпочтительно осуществлять дважды для большего выхода ацилированных продуктов.
Введение вторичной аминогруппы предпочтительно осуществляли в присутствии основания Хунига в диметилформамиде (ДМФ). Восстановление промежуточного амин-амида проводили, используя Ре6-А1 (3,4 М раствор бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле). Конечный продукт отщепляли от полимерной подложки, используя 10% раствор (по объему) трифторуксусной кислоты (ТФУ) в дихлорметане (ДХМ). Растворитель упаривали, полученную соль ТФУ диаминовых продуктов анализировали с помощью масс-спектроскопии и подвергали скринингу на активность против М1иЬегси1о818. Некоторые замещенные этилендиамины, полученные вышеописанным методом твердофазного синтеза, также получали, используя синтез в жидкой фазе, как описано ниже.
Получение библиотеки замещенных этилендиаминов.
Для получения библиотеки замещенных этилендиаминов предпочтительно используют твердофазный синтез, показанный на фиг. 1. Твердофазный синтез дает по крайней мере три основных преимущества:
(ί) сокращает необходимость использования хроматографических методов;
(й) использует избыток реагентов для проведения реакции с большим выходом и (ΐϊϊ) использует методы объединения и разделения для синтеза большого количества соединений.
- 9 013965
Твердофазный синтез библиотек 1,2-диамина ранее проводили путем восстановления коротких пептидов (Сиегуо с1 а1.. Рерббек 1994: Ргосеебтдк οί 1йе Еигореап Рерббе 8утрокшт; Ма1а Н8Ь Еб.. Екот: Ье1беп. 1995, 465-466). Однако. как описано здесь. библиотеку этиленаминов получали. используя амины. а не простые аминокислоты для большего разнообразия блоков мономеров для строительства. Первые три стадии каждого твердофазного синтеза: активацию кислой смолы Ринка. добавление первого амина и стадию ацилирования проводили в 10-миллилитровых пробирках на синтезаторе ОиЕ8Т® 210. производство ΆΚΟΘΝΆυΤ ТЕСНХОЕОС1Е8®. 1пс.. Еок1ег Сйу. Са1йогша. В синтезаторе осуществляется до 20 одновременных взаимодействий в 5- или 10-миллилитровых реакционных сосудах для быстрого синтеза целевых соединений. В синтезаторе предусмотрены программируемый температурный контроль и перемешивание и автоматизированная доставка растворителей в реакционные сосуды. Добавление второго амина. восстановление с помощью Яеб-Л1 и отщепление от твердой подложки осуществляли в 2-миллилитровых лунках 96-луночной химически устойчивой плашки.
До твердофазного синтеза каждый амин с номерами 1-288. как показано на фиг. 2-4. растворяли в ДМФ как одномолярный раствор и помещали в три 96-луночные плашки (один амин на лунку) с получением трех основных плашек этих аминов. В первых трех стадиях твердофазного синтеза из каждого первичного амина образовывались отдельные галогенацетиламиды и особая В4 группа. Отдельные галогенацетиламиды затем объединяли в группы из 10 или 30. Суспензию объединенных полимеров в смеси 2:1 ДХМ/ТГФ равномерно распределяли в одной. двух или трех реакционных плашках с получением 15-20 мг суспензии на лунку. Число используемых реакционных плашек соответствовало числу имеющихся суспензий. Объединенные полимеры в каждой лунке взаимодействовали с соответствующим амином из основных плашек.
На фиг. 5 показана схема характерного объединения. Каждое взаимодействие осуществляется в отдельной лунке в присутствии основания Хунига в ДМФ при 70-75°С в течение 16-20 ч. Каждый получаемый амин-амид восстанавливали. используя 65+мас.% Яеб-Л1 при комнатной температуре. После восстановления проводили отщепление 10 об. % ТФУ в ДХМ. Растворители в каждой реакционной лунке упаривали и соли ТФУ диаминов анализировали (масс-спектр) и проводили скрининг на активность против М.1иЬегси1о818. Одну из плашек с объединенными диаминами скринировали на активность против М.ктедтабк. Два наугад выбранных ряда каждой плашки; т.е. 24 образца на 96-луночную плашку или 25% библиотеки анализировали с помощью масс-спектроскопии. Конкретные методики и подробное описание способов даны в примерах ниже.
Скрининг на активность против М.1иЬегси1о818.
Всю библиотеку синтезированных замещенных этилендиаминов (заданное число соединение составляет около 100000). полученную. как описано выше. подвергали скринингу ίη уйго на активность против М.1иЬегси1о818 в этамбутоле (ЕМВ) в чувствительном Ьис-анализе. Также определяли М1С (минимальную ингибирующую концентрацию). М1С представляет собой минимальную ингибирующую концентрацию ингибитора роста. в данном случае замещенного этилендиамина. при которой не происходит размножения микроорганизмов при исследовании. Скрининг проводили. используя технологию высокоэффективного скрининга Ьис (НТ8) с рекомбинантной микобактерией. содержащей промоторную конструкцию люциферазы под ЕВ-индуцибильным геном (Ъис-анализ). Ьис-анализ и анализ М1С подробно описаны ниже. Эти анализы хорошо известны специалисту в данной области. На основании этого первоначального скрининга была показана противотуберкулезная активность смеси 300+ соединений. На фиг. 6 показаны характерные данные анализа в штамме с репортерным геном люциферазы. содержащем Κν0341 ЕМВ-индуцибильный промотор. На фиг. 6 показан процент максимального числа импульсов люминесценции в секунду (% Мах. ЬСР8) для смеси объединенных соединений в одном ряду (ряд Ό) в одной из 96-луночных плашек.
Разделение реакционных плашек.
Скрининг на активность против М.1иЬегси1о818 выявил смеси приблизительно 300 активных соединений. которые были отобраны для исследований. В частности. лунки с активностью. равной приблизительно менее 12.5 мкМ в НТ8 Ьис-анализе. и/или с М1С. равной приблизительно менее 12.5 мкМ. были отобраны общим числом 336 лунок.
Разделение осуществляли путем отдельного повторного синтеза каждого замещенного производного этилендиамина в каждой активной смеси соединений. Объединенные соединения в каждой активной лунке синтезировали отдельно и подвергали скринингу. Синтез заданных производных диамина в каждой активной лунке выполняли в 96-луночных плашках. используя хранящийся архив α-галогенацетиламидов (полимеры с присоединенными галогенациламидами). в соответствии с ранее описанными стадиями реакции (добавление второго амина. восстановление с помощью Яеб-Л1 и отщепление от твердой подложки). Полимеры архива хранили в виде отдельных соединений при 4°С; 96-луночные плашки использовали для оставшихся стадий синтеза. как описано выше.
- 10 013965
Каждое полученное разделением соединение подвергали скринингу, анализу М1С и НТ8 Ьис-анализу. Характерные данные люминесценции полученных разделением соединений показаны на фиг. 7 и 8. На фиг. 7 и 8 показано количество импульсов люминесценции в секунду (ЬСР8) для каждого соединения.
Краткое описание результатов скрининга
В целом результаты скрининга разделенных производных показали, что приблизительно 2000 производных этилендиамина обладают ингибиторной активностью в отношении М.1иЬегси1о818. Более 150 из этих соединений демонстрируют значения М1С, равные или меньше приблизительно 12,5 мкМ. На фиг. 9 суммированы данные М1С для всех синтезированных отдельных соединений с М1С, равной 50 мкМ или менее. На фиг. 10 суммированы данные Ьис-анализа для всех соединений, которые демонстрируют по крайней мере 10%-ную активность при каждой концентрации (результаты не кумулятивны). Значение М1С и Ьис активности получали для неочищенных образцов с химическим выходом, равным приблизительно 20%, на основании предполагаемого 80% выхода на каждой стадии реакции. В Ьис-анализе 32 соединения показали активность при 1,56 мкМ и в анализе М1С по крайней мере 11 соединений имели М1С, равную 3,13 мкМ.
Частота встречаемости основных 13 аминов, которые усиливают активность замещенных этилендиаминов, показана на фиг. 11, где каждый амин показан со своим цифровым обозначением. Эти амины включают в себя следующие соединения:
#11 2,3-Диметилциклогексиламины
#18 3,3-Дифенилпропиламин
#44 1 - Адамантанметилметиламин
#47 2,2-Дифенилэтиламин
#63 (8)-2-Амино-1-бутанол
#74,1 (-)-цис-Миртаниламин
#77,1 Циклооктиламин
#78,1 2-Адамантамин
#105а (1В,2В,3В,58)-(-)-Изопинокамфеиламин
#231 2-Метоксифенетиламин
#255 (8)-Циклогексилэтиламин
#266 Ундециламин
#272 Гераниламин
Другие амины, которые усиливают активность замещенных этилендиаминов, показаны в табл. 2. Соединения в табл. 2 расположены по результатам своей М1С. Некоторые соединения, синтезированные в больших количествах (2-60 мг) на синтезаторе Оие51® и очищенные с помощью ВЭЖХ, используя полупрепаративную колонку С18, показаны в табл. 3. Как правило, конечная чистота каждого соединения в табл. 3 составляла по крайней мере 90%.
- 11 013965
Таблица 2
Синтезированные замещенные диэтилендиамины, классифицированные по минимальной ингибирующей концентрации
N1 N2 К4 МТС (мкМ) % индукции
3, З-Дифёнилпропилаьзин экэо-Аминонорборнан Водород 3, 13 53, 70
2,2-Дифениламин (+)-Изолинокамфеиламин Водород 3,13 93,94
2,2-Дифениламин цис-(-}-Миртаниламин Водород 3,13 64,49
2,2-Дифениламин Циклооктиламин Водород 3,13 63,44
2,2-Дифениламин 3,4-Дигидроксинорэфедрин Водород 3, 13 42,80
5-Аминохинолин Циклогексиламин Водород 3, 13 18,33
5-Аминохинолин трет-Октиламин Водород 3,13 20,85
5-Аминохинолин 4-Метилциклогексиламин Водород 3, 13 26,33
цис-(~)-Миртаниламин (+)-Вомиламин Водород 3,13 100,00
цис- (-) -Миртаниламин 1-Адаман т а нме тиламин Водород 3,13 85,20
цис-(~)-Миртаниламин {-)-Изогшнокамфеиламин Водород 3,13 60,94
1-Адамантанметиламин трет-Октиламин Водород 4,7 9, 81
3,4Диметоксифенетиламин 1-Адамантанметиламин Водород 6,25 11,45
3, 4Диметоксифенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25 0
3,4Диметоксифенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 6,25 0
3,З-Дифенилпропиламин 1-Адамантанметиламин Водород 6,25 9,53
3,З-Дифенилпропиламин 2-Метилциклогексиламин (смесь цис и транс) Водород 6,25 50,08
3,З-Дифенилпропиламин 1,З-Диметилбутиламин Водород 6,25 39,40
3,З-Дифенилпропиламин 1-(1-Адамантил)этиламин НС1 Водород 6,25 45, 14
3,З-Дифенилпропиламин (3)-(-)Цикло пе ксил э тил амин Водород 6,25 43,49
3,З-Дифенилпропиламин [К)-(-)Циклогексилэтиламин Водород 6,25 34,54
3,З-Дифенилпропиламин 1-Адамантанметиламин Метил 6,25 16, 14
Пропиламин Гексетидин (смесь изомеров} Водород 6,25 0
Фенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25 0
Ь-Метилфенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25 0
Ь-Метилфенетиламин Ундециламин Водород 6,25 0
2,2-Дифениламин (+)-Борниламин Водород 6,25 87,86
2,2-Дифениламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 6,25 77,80
2,2-Дифениламин Альфа-Метилтриптамин Водород 6,25 55,07
2,2-Дифениламин альфа-Метилтриптамин Водород 6,25 23,08
2,2-Дифениламин 4-Фенилбутиламин Водород 6,25
2,2-Дифениламин | 2,5-Диметоксифенетиламин | Водород 6,25
- 12 013965
2,2-Дифениламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 6,25
2,2-Дифениламин 2-(2-Аминометил) фенил т ио)бензиловый спирт Водород 6, 25
2, 2-Дифениламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 6,25 7,20
Вератрил амин 2< З-Димётсксифенетиламин Водород 6,25
Вератрил амин 2-(2-Аминометил) фенилтио)бензиловый спирт Водород 6,25
5-АКЕ4НОХИНОЛИН 2-Аминогептан Водород 6,25 26,22
5-Аминохин олин 1-Адамантанамин Водород 6,25 18, 91
1-Аминометил-1циклотексанол, НС1 Ге ксе тидин (сме сь изомеров} Водород 6, 25
цис-(-)Мирт а ниламин 2,3Диметилциклогексиламин Водород 6, 25 100,00
цис-(-)-Миртаниламин 3,З-Дифенилпропиламин Водород 6,25 87,78
цис-(-)-Миртаниламин (+)-Изопинокамфеиламин Водород 6,25 93,10
цис-(-)-Миртаниламин 2,2-Дифениламин Водород 6, 25 81,84
цис-(-)-Миртаниламин цис- (-) -Миртаниламин Водород 6,25 68,24
цис-(-)-Миртаниламин 1,3,З-Триметил-6азабицикло[3.2.1]октан Водород 6,25 68, 18
цис-(-)-Миртаниламин 1-Адамант анметиламин Метил 6,25 24,22
цис- (-) -Миртаниламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 6, 25 44, 14
Циклооктиламин 2г2-Дифенилпропиламин Водород 6,25 100,00
Циклооктиламин [-)-Изопинокамфеиламин Водород 6,25 59,13
втор-Бутиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25
3-Ме тилбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 6,25
3 -Ме тилбен зиламин Ундециламин Водород 6,25
Гераниламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 6,25 . 25, 66
1-Адаманта нме тиламин 4-Бензилпиперидан Водород 9,4 0
1-Адамант анме тиламин 2,3Диметилциклогексиламин Водород 9,4 0
1-Адамантанметиламин 2,З-Дифенилпропиламин Водород 9,4 40,06
1-Адамантанметиламин 1-Адама нт анметиламин Водород 9,4 15,25
1-Адамантанме тиламин 2,2-Дифениламин Водород 9,4 0
1-Адамантанметиламин 1,3,З-Триметил-6азабицикло[3.2.1]октан Водород 9,4 0
1-Адамантанметиламин 138 Водород 9,4 0
З-Фенил-1-пропиламин 139 Водород 9, 4
2,2-Дифениламин 1-Адамантанметиламин Водород 9, 4 65,89
- 13 013965
2,2-Дифениламин 138 Водород 9,4
Фурфуриламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
3,4,5Триметоксибензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
1-Метил-Зфенилпропиламин Дегидроабиетиламин Водород 12, 5 0
Циклобутиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
2-Фторбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
2-Фторбензиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
3,4Диметоксифенетиламин Ундециламин Водород 12,5 0
3,З-Дифенилпропиламин экзо-Аминонорборнан Водород 12, 5 14,38
3,З-Дифенилпропиламин Декагидрохинолин Водород 12,5 22,52
3,З-Дифенилпропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
3,З-Дифенилпропиламин 4-Фенилбутиламин Водород 12,5 0
3,З-Дифенилпропиламин 2-Метоксифенетилэтиламин Водород 12,5 б, 82
3,З-Дифенилпропиламин 2,4-Дихлорфенетилэтиламин Водород 12,5 0
3,З-Дифенилпропиламин 1-Аминоиндан Водород 12,5 18,05
3,З-Дифенилпропиламин Ундециламин Водород 12,5 0
3,З-Дифенилпропиламин Де гидроа биетиламин Водород 12, 5 0
3,З-Дифенилпропиламин 2-(1Циклогексенил)этиламин Метил 12,5 9,5
3,З-Дифенилпропиламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 12, 5 18,41
3,З-Дифенилпропиламин Циклооктиламин Метил 12,5 20,84
Пропиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
Фенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
Циклогексиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
3-Амино-1-пропанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12, 5 0
Ь-Метилфенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5 0
4-Метоксифенетиламин 4-Фторфенетиламин Водород 12, 5 16,78
4-Метоксифенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
Тетрагидрофурфуриламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5 0
Амиламин 4-Фторфенетиламин Водород 12,5 0
- 14 013965
3-Фенил-1-прспиламин 2-(1-Циклогексенил)этиламин Водород 12,5 I
3-Фенил-1-пропиламин 4-Фторфенетиламин Водород 12, 5 12, 94
2,2- Дифе ниламин трет-Амиламин Водород 12,5 9,05
2,2-Дифениламин Ундециламин Водород 12,5
2,2-Дифениламин Дегидроабие тиламин Водород 12,5
2,2-Дифениламин цис-(”)-Миртаниламин Метил 12,5 45,18
1-(3-Аминопропил)-2пирролидинон (тех) 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
1-(3-Аминопропил}-2пирролидинон (тех) 2- (2Аминометил]фенилтио)бензиловый спирт Водород 12,5
4(Трифторметил)бензиламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
4(Трифторметил)бензилам ин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 12,5
Вератрил амин 4-Фенилбутиламин Водород 12,5
5-Амино-1-пентанол 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
5-Амино-1-пентанол 2-(2Аминометил)фенилтио}бензиловый спирт Водород 12,5
2-(1Циклогексенил)этиламин 2-(1Циклогексенил,этиламин Водород 12,5
2-(1Циклогексенил)этиламин 4-Фторфенетиламин Водород 12,5
2-(1Циклогексенил) этиламин 4-Фенилбутиламин Водород 12,5
2-(1Циклогексенил) этиламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
2-(1Циклогексенил)этиламин 2-(2Аминометил)фенилтил)бензи ловый спирт Водород 12,5
1-Аминометил-1циклогексанол, НС1 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 12,5
З-Фторбензиламин 2, 5-Диметоксифенетиламин Водород 12, 5
4-Амино-1-бутанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12, 5
2-Этоксибензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
цис-(-)-Миртаниламин Циклооктиламин | Водород 12,5 67, 73
- 15 013965
цис-(-)-Миртаниламин 4-Ме тилци кло ге к силамин Водород 12,5 18,39
цис- (-) -Миртаниламин 1-Адамантанамин Водород 12, 5 60,16
цис- (-) -Миртаниламин 3,З-Дифениллропиламин Метил 12, 5 22,32
Циклооктиламин ( + ) -Изопинокамфеиламин Водород 12,5 57,83
Циклооктиламин (+)-Борниламин Водород 12,5 100,00
Циклооктиламин 1-Адамантанметиламин Водород 12,5 52,95
Циклооктиламин 2, 2-Дифениламин Водород 12,5 71,43
Циклооктиламин цис- (-)-Миртаниламин Водород 12,5 84,56
Ци кл с октиламин Циклооктиламин Водород 12,5 59, 21
Циклооктиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
Циклооктиламин Аминодифенилме тан Водород 12,5
Циклооктиламин Ундециламин Водород 12,5 5, €1
Циклооктиламин 3,З-Дифенилпропиламин Метил 12, 5 53,92
Циклооктиламин (+)-Изопинокамфеиламин Метил 12,5
Циклооктиламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 12,5 33,89
4-Хлорфенилаланинол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
(-)-Изопинокамфеиламин 3, З-Дифенилпропиламин Водород 12,5 23,68
(-)-Изопинокамфеиламин (+)-Борниламин Водород 12,5 44,85
(-)-Изопинокамфеиламин 2-Амино-1-пропанол, ά, 1 Водород 12,5 46,19
(-)-Изопинокамфеиламин цис-(-)-Миртаниламин Водород 12,5 33,87
(-)-Изопинокамфеиламин 2-Ддамантанамин, НС1 Водород 12,5 24,29
(-)-Изопинокамфеиламин Аминодифенилметан Водород 12,5 48,35
Аллиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
З-Этоксипропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
в тор-Бутиламин Дегидроабиетиламин Водород 12, 5
2 - Ами но г е п г ан Дегидроабиетиламин Водород 12,5
Этаноламин Гексетидин (смесь изомеров; Водород 12,5
3~Метилбензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 12,5
3-Ме тилбензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 12,5
З-Метилбенэиламин Де гидроабиетиламин Водород 12,5
Пиперониламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
Пиперониламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
2-Метоксизтиламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
4~Фторфенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
- 16 013965
З-о-Метилдопамин, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
З-о-Метилдопамин, НС1 Ундециламин Водород 12,5
З-о-Метилдопамим, НС1 Дегидроабиетиламин Водород 12,5
З-Фторфенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
З-Фторфенетил амин Де гидроа биетиламин Водород 12,5
2-Метоксифенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
2-Метоксифенетиламин Аминодифенилметан Водород 12, 5 34,67
2-Фторэтиламин, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
2-Амино-1-фенилэтанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
2-Амино-1-фенилэтанол Дегидроабиетиламин Водород 12,5
2,5Диметоксифенетиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 12,5 22,18
2-(2Хлорфенил)этиламин Ν-Аллилциклопентиламин Водород 12,5 62,31
2-(2Хлорфенил)этиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12,5
З-Гидрокситирамин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 12, 5
4-(Трифторметокси)бензиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 12,5 28,34
Гераниламин (+)-Еорниламин Водород 12, 5
Гераниламин 1г3,З-Триметил-базабицикло[3,2,1]октан Водород 12,5 37,42
Гераниламин 2-Этилпиперидин Водород 12, 5 29,81
Гераниламин 1-Адамантанамин Водород 12, 5 16, 63
Гераниламин Ν-Аллилциклолентиламин Водород 12,5 74,86
Гераниламин Аминодифенилмет ан Водород 12,5 57, 93
Гераниламин Дегидроабиетиламин Водород 12,5
1-Адамантанметиламин Декагидрохинолин Водород 18,8 0
1-Адамантанметиламин 1-Адамантанамин Водород 18, 8 0
2,2-Дифениламин 2,3Диметилциклогексиламин Водород 18,8 23,60
2,2-Дифениламин трет-Октиламин Водород 18,8 19,29
2,2-Дифениламин Декатилрохинолин Водород 18,8 8, 96
4-Метилбензиламин Фурфуриламин Водород 25 13,46
4-Метилбензиламин Бензиламин Водород 25 17, 07
- 17 013965
4-Метилбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
4-Метилбензкпамин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Циклопентиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
Циклопентиламин Де гидроа бие типамин Водород 25 0
Фурфуриламин Фурфуриламин Водород 25 0
1-Метил-3фенилпропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
1-Метил-Зфенилпропиламин Ундециламин Водород 25 0
1,2,3,4-Тетрагидро-1нафтиламин Ундециламин Водород 25 6,24
1,2, 3,4-Тетрагидро-·1нафтиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 С
2, 3Диметилциклогексиламин Ундециламин Водород 25 0
2,3Диметилциклогексиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Тирамин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
Тирамин Ундециламин Водород 25 0
Тирамин Де гидроа бие тиламин Водород 25 0
Тирамин цис-(-)-Миртаниламин Метил 25 0
2-Фторбензиламин Ундециламин Водород 25 0
(В)-2-Амино-1-бутанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
3,З-Дифенилпропиламин (Ξ)-(+)-1-Амино-2пропанол Водород 25 0
3,З-Дифенилпропиламин 2-Этилпиперидин Водород 25 11,32
3/ З-Дифенилпропиламин N-Аллил циклопентил амин Водород 25 11,63
3, З-Дифенилпропиламин Аминодифенилметан Водород 25 0
3,З-Дифенилпропиламин 3,5-Диметилпиперидин (цис- и транс-) Водород 25 30,28
3,З-Дифенилпропиламин Аллилииклогексиламин Водород 25 9,10
Пропиламин Ундециламин Водород 25 0
Фенетиламин Ундециламин Водород 25 0
Триптамин (8}-(+}-1-Амино-2пропанол Водород 25 0
Триптамин 2-Амино-2-метил-1пропанол Водород 25 0
Циклогексиламин Ундециламин Водород 25 0
- 18 013965
Циклогексиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
(+)-Изопинокамфеилаыин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Бензиламин Гексе тидин (оме с ь изомеров) Водород 25
Бензиламин Ундециламин Водород 25
З-Амино-1-пропанол Дегидроабиетиламин Водород 25 0
2-Фторфенетиламин 2-Фторфенетиламин Водород 25 0
2-Фторфене тилаыин Вератрил амин Водород 25 0
2-Фторфе нетиламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 25 0
2-Фторфенетиламин 2-Амино-2-метил-1пропанол Водород 25 0
2-Фторфенетиламин 4-Фторфенетиламин Водород 25 0
2-Фторфенетиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25 0
2-фторфенетиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 25 0
2 -Фт орфенетиламин 1-Адамантанме тиламин Метил 25 3,21
2-Фторфенетиламин нис-(-)-Мирт аниламии Метил 25 4, 89
Ь-Метилфенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25 0
Ь-Метилфенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25 0
Ь-Метилфенетиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 25 0
4-Метоксифенетиламин 1-Адамантанметиламин Водород 25 0
4-Метоксифенетиламин 1-(З-Аминопропил)-2пирролидинсн (тех) Водород 25 0
4-Метоксифенетиламин Вератрил амин Водород 25 0
4-Метоксифенетиламин Ундециламин Водород 25 0
4-Метоксифенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Те трагидрофурфуриламин Дегидроабиетиламин Водород 25 0
Амиламин 2-Фторфенетиламин Водород 25 0
Амиламин 2-(1Циклогексенил)этиламин Водород 25 0
Амиламин 2, 4-Диметоксибензиламин Водород 25 0
З-Фенил-1-пропиламин 2-Фторфенетиламин Водород 25
З-Фенил-1-пропиламин 1-Адамантанметиламин Водород 25
3-Фенил-1-пропиламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 25
З-Фенил-1-пропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
З-Фенил-1-пропиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
З-Фенил-1-пропиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
3 - Ф е нил -1 - пропиламин Ундециламин Водород 25
З-Фенил-1-пропиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
2,2-Дифениламин 4-(2-Аминоэтил)морфолин Водород 25
- 19 013965
2,2-Дифениламин 1-(3-Аминопропил}-2лирролидинон (тех) Водород 25
2,2-Дифениламин 2- (1Циклогексенил)этиламин Водород 25
2,2-Дифениламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 25
2,2-Дифениламин 4-(3-Аминопропил)морфолин Водород 25
2, 2-Дифениламин 4-Фторфенетиламин Водород 25
2,2-Дифениламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
2,2-Дифениламин (3)-(-)Циклоге ксилэ тиламин Водород 25
2,2-Дифениламин 1-Адаман т анметиламин Метил 25 5,84
1-(З-Аминолропил)-2пирролидинон (тех) 4-Феиилбутиламин Водород 25
4(Трифторметил) бензиламин 1-Адамантанметиламин Водород 25
4{Трифторметил)бензиламин трет-Амиламин Водород 25
4(Трифторметил)бензиламин альфа-Метилтриптамин Водород 25 6,06
4(Трифторметил)бензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
4(Трифторметил)бензиламин 2-(2Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт Водород 25 5,13
4(Трифторметил)бензиламин Унде циламин Водород 25
4(Трифторметил)бензиламин {-)-3,4Дигидроксияорэфедрин Водород 25
4(Трифторметил)бензиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
Вератрид амин трет-Амиламин Водород 25
5-Амино-1-пентанол 4-Фенилбутиламин Водород 25
2-(1Циклогексенил}этиламмн 2-Фторфенетиламин Водород 25
- 20 013965
2-(1Циклогексенил)этиламин 1-Адамант анметил амин Водород 25
1 -Аминоме тил-1 циклогексанол, НС1 4-Фенилбутиламин Водород 25
З-Фторбензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
З-Фторбензиламин 2-(2Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт Водород 25
2,4Диметоксибензиламин 1-Адамантанамин Водород 25
2,4Диметоксибензипамин Гексетидан (смесь изомеров) Водород 25
2,4Диметоксибензиламин Ундецилаыин Водород 25
2, 4Диметоксибензиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
2-Этоксибензиламин 1-Адамантанамин Водород 25
2-Этоксибензиламин Ν-Фенилэ тилдиамин Водород 25
2-Этоксибензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
2-Этоксибензиламин 2-{2-Хлорфенил}этиламин Водород 25 3,99
2-Этоксибензиламин Ундецилаыин Водород 25
2-Этоксибензиламин Детидроабиетиламин Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин 2-(1-Циклогексенил}этиламин Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
цис- (-)-Миртаниламин Аминодифенилме тан Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
цис-(-)“Миртаниламин (3)-(-)Циклсгексилэтиламин Водород 25 28,94
цис-(-)-Миртаниламин Ундецилаыин Водород 25
цис-(-)-Миртаниламин (+)-Изопинокамфеиламин Метил 25
цис-(-)-Миртаниламин Циклооктиламин Метил 25 24,92
Циклооктиламин 2,3Диметилциклогексиламин Водород 25 50,55
Циклооктиламин (3)-2-Амино-1-бутанол Водород 25 100, 00
Циклооктиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 29, 61
Циклооктиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
Циклооктиламин 2-Хлорбензиламин Водород 25
Циклооктиламин 2-Аминоиндан, НС1 Водород 25
Циклооктиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
- 21 013965
Циклооктиламин 1-(1”Нафтил)этиламин Водород 25 4, 62
Циклооктиламин 1-Адаманта нметиламин Метил 25 14,20
2,3Диметоксибензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
2, 3Диметоксибензиламин Ундециламин Водород 25
2,3Диметоксибенэиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
4-Метилциклогексиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
4-Метилциклогексиламин Ундециламин Водород 25
4-Метилциклогексиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
4-Фт орбензиламин Дибе нзиламин Водород 25 27,98
транс-2Фенилциклопропиламин, НС1 Циклов ктиламин Водород 25 32,80
транс-2Фенилциклопропилаыин, НС1 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 18,99
транс-2Фенилциклопропиламин, НС1 1-Адамантанамин Водород 25 18,84
Тиомикамин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
(К.) -1-Амино-2-пропанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
4-Хлорфенилаланинол 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
4-Хлорфенилаланинол Ундециламин Водород 25
4-Хлорфенилаланинол Дегидроабиетиламин Водород 25
1-Леуцинол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1-Леуцинол 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
1-Леуцинол Де гидроабие тиламин Водород 25
(-)-Изопинокамфеиламин 2-Метоксифенетиламин Водород 25 29,59
(-)-Изопинокамфеиламин Ундециламин Водород 25
Аллиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
З-Аминс-1,2-пропандиол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
З-Этоксипропиламин 3,З-Дифенилпропиламин водород 25
3-Это ксипропиламин Ундециламин Водород 25
3-Это ксипропиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
2,4-Дихлорфенетиламин втор-Бутилаыин
Водород __
- 22 013965
втор-Бутиламин Ундециламин Водород 25
2-Аминогептан Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
2-Аминогептан 4-Фенилбутиламин Водород 25
2-Аминогептан 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
1-Нафталенметиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1-Яафталенметиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
1-Нафт ал енме тиламин 2, 4-Дихлорфенетиламин Водород 25
1-Нафт аленметиламин Ундециламин Водород 25
Этаноламин Дегидроабиетиламин Водород 25
Пиперониламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
1-Этилпропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1-Этилпропиламин Де гидроабие тиламин Водород 25
Изопропиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
ί 4-Фторфенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
4 - Фт орфе не тиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 25
4-Фторфенетиламин Дегидроа бие тиламин Водород 25
3—фторфенетилаье^н У нпй1 тиламин Водород 25
2-Тиофенетиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 19, 09
2-Ме тилцикло ге ксиламин (смесь цис и транс) Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
2-Метилциклогексиламин (смесь цис и транс) Дегидроабие тиламин Водород 25
2-Метоксифенетиламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 26,77
2-Метоксифенетиламин (~)-Изопинокамфеилаыин Водород 25 31,95
2-Метоксифенетиламин 1-Адамантанамин Водород 25 24,38
2 -Ме т оксифене ти л амин Ν-Аллилциклопентиламин Водород 25 14,56
2-Метоксифенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
2-Метоксифенетиламин У н д е ци л ами н Водород 25
2-Метоксифенетиламин Де гидроа биетиламин Водород 25
2-Фторэтиламин, НС1 Ундециламин Водород 25
2-Фтсрэтиламин, НС1 Де гидроа би е тиламин Водород 25
2-Аминоиндан, НС1 2-Адамантанамин, НС1 Водород 25 17,72
2-Амино~1-фенилэтанол Ундециламин Водород 25
2,5Диметоксифенетиламин (+)-Борниламин Водород 25 25,78
2,5Диметоксифенетиламин Норадамантамин, НС1 Водород 25 11,73
- 23 013965
2,5Димет оксифенетиламин 1-Адамант анамин Водород 25 12,57
2-(2Хлорфенил)этиламин 4-Фенилбутиламин Водород 25
2- (2Хлорфенил)этиламин Ундециламин Водород 25
2- (2Хлорфенил)этиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 25
2-(2Аминометил)фенилтио) Бензиловый спирт Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
2-¢2Аминометил)фенилтио) Бензиловый спирт 4-Фенилбутиламин Водород 25
2-(2Аминометил)фе нилтио) бензиловый спирт Ундециламин Водород 25
1-Аминоиндан Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1-Аминоиндан Ундециламин Водород 25
1-Аминоиндан Дегидроабиетиламин Водород 25
1, З-Диметилбутиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
1,З-Диметилбутиламин Ундециламин Водород 25 5, 92
1,З-Диметилбутиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
(5)-(-)Цикло ге ксилэ тиламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 25 19,31
(3)-(-)Циклопексилэтиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
(3)-(-)Циклогексилэтиламин Ундециламин Водород 25 10,88
(5)-(-)Циклоге ксилэ тиламин Дегидроабиетиламин Водород 25
¢3)-(-)-2-Амино-3фенил-1-пропанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
(5)-(-)-2-Амино-Зфенил-1-пропанол Ундециламин Водород 25
(Б)-(-)-2-Амино-Зфенил-1-пропанол Де гидро а бие тиламин Водород 25
(18,23)-(+)-2-Амино-Зметокси-1-фенил-1пропанол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 25
- 24 013965
Октадециламин (+)-Ворниламин Водород 25
Октадециламин 1-Адамантанамин Водород 25
Гераниламин 2,3Диметилциклогексиламин Водород 25 14,53
Гераниламин трет-Октиламин Водород 25 15,22
Гераниламин 1-Адамантанметиламин Водород 25 4,37
Гераниламин Декагидрохинолин Водород 25 31,79
Гераниламин Дибенэиламин Водород 25 6,48
Гераниламин Ν-Бутилбензиламин Водород 25 16,44
Гераниламин Циклооктиламин Водород 25 12,37
Гераниламин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 25 8,95
Гераниламин 1-[1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 25 32, 95
Гераниламин Ундециламин Водород 25
Гераниламин 1- (1-Нафтил)этиламин Водород 25
Амиламин 1-Адамантанамин Водород 37,5 0
З-Фенил-1-пропиламин 3,З-Дифенилпролиламин Водород 37, 5
З-Фенил-1-пропиламин 2,2-Дифениламин Водород 37,5
3-Фенил-1-пропиламин 1-Адаман-_’анамин Водород 37,5 18,65
2,2-Дифениламин 3,З-Дифенилпропиламин Водород 37,5
2 ( 2—Дифениламин 2,2 —Дифениламин Пл гтлггл п 37, 5 5,56
2,2-Дифениламин 1,3,З-Триметил-6азабицикло[3,2,1]октан Водород 37,5 8,67
2,2-Дифениламин 1-Адамантанамин Водород 37,5 58,10
4(Трифторметил)бензиламин трет-Октиламин Водород 37, 5 7,47
4(Трифторметил)бензиламин 138 Водород 37,5
4-Метилбензиламин 2-Фт орбензиламин Водород 50 22,10
4-Метилбензиламин 4-Фторбензиламин Водород 50 14,62
4-Метилбензиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
4-Метилбензиламин Ундециламин Водород 50 0
Циклопентиламин Ундециламин Водород 50 0
Фурфуриламин 2-Фторбензиламин Водород 50 0
Фурфуриламин Бензиламин Водород 50 0
Фурфуриламин 4-Фторбензиламин Водород 50 0
Фурфуриламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
Фурфуриламин Ундециламин Водород 50 0
Фурфуриламин
Водород
- 25 013965
Фурфуриламин Фурфуриламин Водород 50 0
3,4,5Триме г о ксибен зиламин 2-Фторбензиламин Водород 50 0
3,4,5Триметоксибензиламин Бензиламин Водород 50 0
3,4,5Тримет оксибе нзиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
3,4,5Триметоксибензиламин Ундециламин Водород 50 0
3/4,5Тримето ксибе н зиламин Дегидроабиетиламин Водород 50 0
1-Метил-Зфенилпропиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
1-Метил-3фенилпропиламин Октадеииламин Водород 50 0
Циклобутиламин Октадеииламин Водород 50 0
Циклобутиламин Ундецил амин Водород 50 0
Циклобутиламин Дегидроабиетиламин Водород 50 0
1,2,3,4-Тетрагидро-1нафтиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50 0
1,2,3,4-Тетрагидро-1нафтилаыин Аминодифенилметан Водород 50 4,31
1,2,3,4-Тетрагидро-1нафтиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
1,2,3,4-Тетрагидро-1нафтиламин 2-Метоксифенетиламин водород 50 0
2,3Диметилциклогексиламин Гексетидин (смесь изомеров} Водород 50 0
2,3Диметилциклогексиламин Аминодифенилметан Водород 50 3,64
2,3Диметилциклогексиламин альфа-Метилтриптамин Водород 50 0
Тирамин фурфуриламин Водород 50 0
Тирании 2-Фторбензиламин Водород 50 4,07
Тирамин Бензиламин Водород 50 0
Тирамин 2,4-Дихлсрфенетиламин Водород 50 0
2—Фторбензиламин Аминодифенилметан Водород 50 0
2-Фторбензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50 0
2-Фторбензиламин 2-Метоксифенетиламин Водород 50 0
2-Фторбензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
2-Фторбензиламин 1,3-Диме тилбутиламин Водород 50 0
2-Фторбензиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, Водород I 50 2________1
- 26 013965
НС1
(К)-2-Амино-1-бутанол Де гидро абие тиламин Водород 50 0
3,4Диметоксифенетиламин Аминодифенилметан Водород 50 0
3,4Диме т о ксифенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50 0
3,4Диметоксифенетилаыин 2-Метоксифенетиламин Водород 50 0
3,4Диметоксифенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
3,4Диметоксифенетиламин 1, З-Диметилбутиламин Водород 50 0
3,З-Дифенилпропиламин Пиперидин Водород 50 0
3,З-Дифенилпропиламин 2,3Диметилциклогексиламин Метил 50 7,81
3,З-Дифенилпропиламин (-)-Изопинокамфенилаыин Метил 50 13,06
Пропиламин £5)-( + )-1-Амино-2пропанол Водород 50 0
Фенетиламин (3)-(+)-1-АМИНО-2пропанол Водород 50 0
Фенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50 0
Фенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
Фенетиламин 1гЗ-Диметилбутиламин Водород 50 0
Фенетиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50 0
Фене тиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50 0
4-(2Аминоэтил)морфолин 2-Амино-2-метил-1пропанол Водород 50 0
Циклоге ксиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
экзо-Аминонорборнан Бензиламин Водород 50 0
(+)-Изопинокамфеиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50 0
(+)-Изопинокамфеиламин Аминодифенилмет а н Водород 50 5,07
(+)-Изопинокамфеиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50 0
(+)-Изопинокамфеиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
(+)-Изопинокамфеиламин Ундециламин Водород 50 0
Бензиламин 3,З-Дифенилпропиламин Водород 50
Бензиламин 2-Амино-2-метил-1пропанол Водород 50
Бензиламин 1- (1-Нафтил) этиламин Водород 50
Бензиламин 2, 4-Дихлорфенетиламин Водород 50 1
- 27 013965
З-Амино-1-пропанол Ундециламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин 3,З-Дифенилпропиламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин 1-Адамантанметиламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин 1—(З-Аминопропил)-2пирролидинон (тех) Водород 50 0
2-Фторфенетиламин Декагидрохинолин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин 1-Адамантанамин Водород 50 24,34
2-Фторфенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин Ундециламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин Дегидроабиетиламин Водород 50 0
2-Фторфенетиламин 2- (1Циклогексенил)этиламин Метил 50 0
2-Фторфенетиламин Циклооктиламин Метил 50 5,81
Ь-Метилфенетиламин 3,З-Дифенилпропиламин Водород 50 0
Ъ-Метилфенетиламин трет-Октиламин Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин 2-(1Циклогексенил)этиламин Водород 50 0
Ь-Ме тилфене тиламин 2-Амино-2-метил-1пропанол Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин 4-Фторфенетиламин Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин Гераниламин Водород 50 0
Ь-Метилфенетиламин 5-Метокситриптамин Водород 50 0
4-Метоксифенетиламин 3,З-Дифенилпропиламин Водород 50 0
4-Метоксифенетиламин 2-Амино-2-ме тил-1пропанол Водород 50 0
4-Метоксифенетиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 0
4-Метоксифенетиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50 0
Ь-Метионинол Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50 0
Тетрагидрофурфуриламин 1-Адамант анметиламин Водород 50 0
Тетрагидрофурфуриламин 2- (1Циклогексенил)этиламин Водород 50 0
Тетрагидрофурфуриламин 4-Фторфенетиламин Водород 50 0
Тетрагидрофурфуриламин Ундециламин Водород 50 0
Амиламин 1-Адамантанметиламин Водород 50 0
Амиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50 0
Амиламин Ундециламин Водород 50 0
Амиламин Дегидроабиетиламин Водород 50 0
1-Адамантанметиламин цис-(-)-Миртаниламин Метил 50 0
З-Фенил-1 -пропиламин 4-(2-Аминоэтил)морфолин Водород 50
- 28 013965
3-Фенил-1-пропиламин 1-(3-Аминопропил)-2пирролидинон {тех) Водород 50
3-Фенил-1-пропиламин Вератрил амин Водород 50
З-Фенил-1-пропиламин Аминодифенилметан Водород 50
3-Фенил-1-пропиламин 2-(2Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт Водород 50
2,2-Дифениламин 2-Фторфенетиламин Водород 50
2,2-Дифениламин 3,З-Дифенилпропиламин Метил 50
2,2-Дифениламин (+)-Изопинокамфеиламин Метил 50
2 г2-Дифениламин ( + ) -Ворниламин Метил 50
2,2-Дифениламин Циклооктиламин Метил 50
2,2-Дифениламин (-)-Изопинокамфеиламин Метил 50 3, 81
4 -(Трифторметил)бензиламин 4-(2-Аминоэтил)морфолин Водород 50
4-(Трифторметил)бензиламин 2- ¢1Циклогексенил)этиламин Водород 50
4-(Трифторметил)бензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
4-(Трифторметил)бензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
4-(Трифторметил)бензиламин ¢5)-(-)Ци к л о г е к си лэ т ил ами и Водород 50
Вератрил амин 1 -Адамантанме тиламин Водород 50
Вератрил амин 2-(1Циклотексенил)этиламин Водород 50
Вератрил амин 4-Фторфенетиламин Водород 50
Вератрил амин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
Вератрил амин 2,4-Диклорфенетиламин Водород 50
Вератрил амин (3)-(-)Циклогексилэтиламин Водород 50
Вератрил амин Ундециламин Водород 50
Вератрил амин Дегидроабиетиламин Водород 50
Вератрил амин 1- (1-Нафтил)этиламин Водород 50
5-Амино-1-пентанол 1-Адамантанме тил амин Водород 50
5-Амино-1-пентанол Дибензиламин Водород 50
5-Амино-1-пентанол цис-(-)-Миртаниламин Водород 50 12,97
2-(1Циклогексенил)этиламин 2,4-Диметоксибенэиламин Водород 50
1-Амин оме тил-1- трет - Амил амин Водород 50 _________________________________1
- 29 013965
циклогексанол, НС1
1-Аминометил-1циклогексанол, НС1 2-{2Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт Водород 50
1-Аминометил-1циклогексанол, НС1 Ундециламин Водород 50
1 - Амин оме тил -1 циклогексанол, НС1 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50
З-Фторбензиламин трет-Амиламин Водород 50
З-Фторбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
З-Фторбензиламин Ундециламин Водород 50
4-Амино-1-бутанол Ундециламин Водород 50
4-Амино-1-бутанол Дегидроабиетиламин Водород 50
2,4-Диметоксибензиламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
2,4-Диметоксибензиламин Аминодифенилметан Водород 50
2,4-Диметоксибензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
2,4-Диметоксибензиламин 2-Хлорбензиламин Водород 50
2,4-Диметоксибензиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
2,4-Диметоксибензиламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50
2,4-Диметоксибензиламин 4-(Трифторметокси)бензиламин Водород 50
2-Этоксибе н зиламин Аминодифенилметан Водород 50
2-Этоксибензиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
2-Этоксибензиламин 2-Хлорбензиламин Водород 50
2-Этоксибензиламин 2-Аыиноиндан, НС1 Водород 50
2-Этоксибензиламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 50
2-Этоксибензиламин 4-(Трифторметокси)бензиламин Водород 50
2-Этоксибензиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 4-(2-Аминоэтил)морфолин Водород 50
цис-{-)-Миртаниламин 2-Фторфенетиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 1-(3-Аминопролил)-2пирролидинон (тех) Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин Вератрил амин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин Ν-Еутилбензиламин Водород 50
- 30 013965
цис-(-)-Миртаниламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 1,2,3,4Тетрагидропиридоиндол Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50 3, 91
цис-(-)-Миртаниламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50 10, 85
цис-(-)-Миртаниламин (Ю-(-) Циклогексилэтиламин Водород 50 5,89
цис-(-}-Миртаниламин Дегидроабиетиламин Водород 50
цис-(-}-Миртаниламин 1- (1-Нафтил)этиламин Водород 50
цис-(-)-Миртаниламин (+)-Борниламин Метил 50 4,04
Циклооктиламин 4-Метилциклогексиламин Водород 50 4,55
Ци кло о к тил амин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
Циклооктиламин 4(Гексациламино)бензиламин Водород 50
Циклооктиламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 50
Циклооктиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50 3,36
Циклооктиламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50 9, 15
Циклооктиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50 10, 62
Циклооктиламин (5)-(-)Циклог ексилэтиламин Водород 50 5, 85
Цикло октил амин (К)-(-) Циклогексилэтиламин Водород 50
Циклооктиламин 4-(Трифторметокси)бензиламин Водород 50 4,54
2-Адамантанаминг НС1 цис-(-)-Миртаниламин Водород 50 4 9,73
4-Метилциклогексиламин М-Фенилэтилдиамин Водород 50
4-Метилциклогексилами н 4-Фенил бутиламин Водород 50
4-Фторбензиламин Н-Бензил-2-фенетиламин Водород 50
4-Фторбензиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
4-Фторбензиламин Унде циламин Водород 50
4-Фторбензиламин Дегидроа биетил амин Водород 50
транс-2Фенилциклопропиламин, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
транс-2Фенилциклопропиламин, Ундециламин Водород 50
- 31 013965
НС1
транс-2Ф е ни л ци кл о пр о пиламин,НС1 Дегидроабиетиламин Водород 50
(К)-1-Амино-2-пропаиол 4-(Гексиламино)бензиламин Водород 50
(К)-1-Амино-2-пропанол Ундециламин Водород 50
(К} -1-Амино-2-пропанол Дегидроабиетиламин Водород 50
1-Леуцинол Ундециламин Водород 50
(-)-Изопинокамфеиламин 2-Этоксибензиламин Водород 50 27,27
(-)-Изопинокамфеиламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
(-)-Изопинокамфеиламин 4-фенилбутиламин Водород 50
(-)-Изопинокамфеиламин Дегидроабиетиламин Водород 50
(-)-Изопинокамфеиламин 1-(1-Нафтил)этиламин Водород 50
Аллиламин 3,З-Дифенилпропиламин Водород 50
Аллиламин 2-Амино-1-пропанол, Й, 1 Водород 50
Аллиламин Ундециламин Водород 50
З-Амино-1,2-пропандиол Де гидроа би е т и л амин Водород 50
3-Этоксипропиламин 2,2-Дифениламин Водород 50 95,81
З-Этоксипропиламин цис-(-)-Миртаниламин Водород 50
2-аминогептан 2-{2Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт водород 50
1-Нафталенметиламин Гераниламин Водород 50
1-Нафтале нме тиламин Дегидроабиетиламин Водород 50
1-Аминопирролидине, НС1 Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
1-Аминопирролидине, НС1 Ундециламин Водород 50
1-Аминопирролидине, НС1 Дегидроабиетиламин Водород 50
Этаноламин 3,З-Дифенилпролиламин Водород 50
З-Метилбензиламин Гераниламин Водород 50
З-Метилбензиламин 5 -Ме т о кситрипт амин Водород 50
Пиперониламин Аминодифенилметан Водород 50
Пиперониламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
Пиперониламин 2- (2Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт Водород 50
Изоопропиламин Дегидроабиет иламин Водород 50
4-Фторфенетиламин 2,4-Диметоксибензиламин Водород 50
- 32 013965
4-Фторфенетиламин Аминодифенилметан Водород 50
4-Фторфенетиламин 2-(.2Аминометил)фенилтио)бензиловый спирт Водород 50
4-Хлорамфетамин, НС1 Ν-Аллилциклопентиламин Водород 50 10,25
4-Хлорамфетамин, НС1 Гексетидан (смесь изомеров) Водород 50
4-Хлорамфетамин, НС1 4-Фенилбутиламин Водород 50
4-Хлорамфетамин, НС1 2-Метоксифенетиламин Водород 50
4-Хлорамфетамин, НС1 Ундециламин Водород 50
4-Хлорамфетамин, НС1 Дегидроаби етиламин Водород 50
З-Фторфенетилаыин (-)-Изопинокамфеиламин Водород 50
З-Фторфенетиламин 1-Адамантамин Водород 50 8,59
З-Фторфенетиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
2 -Метилцикло ге к силамин {смесь цис и транс) Ундециламин Водород 50
2-Ме т о ксифенетиламин 3,З-Дифенилпропиламин Водород 50
2-Мет оксифе нетипамин (+) -Борниламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин трет-Октиламин Водород 50 20,46
2—Метокейгенетиламин 1 “Ад ама н т а нме т и л амин ВОДО^од 50
2-Метоксифенетиламин Дибензиламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин Ν-Бутилбензиламин Водород 50 5, 20
2-Метоксифенетиламин 1,3,З-Триметил-6азабицикло [3,2, 1] октан Водород 50 8,59
2-Метсксифенетиламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
2-Метоксифене тиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50
2-Метоксифенетиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50 3, 61
2-Аминоиндан, НС1 (+)-Борниламин Водород 50
2-АмИноиндан, НС1 Норадамантамин, НС1 Водород 50 7,43
2-(2Хлорфенил)этиламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
2-(2Хлорфенил)этиламин Аминодифенилметан Водород 50
2- (2Хлорфенил)этиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
2- (2Хлорфенил)этиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 водород 50
2- (2- Дегидроабиетиламин Водород 50
- 33 013965
Хлорфенил)этиламин
2-(2™Аминометил)фенилтио) бензиловый спирт 2,5-Метоксифенетиламин Водород 50
2-(2“Аминометил)фенилтио ) бензиловый спирт 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 50
2-(2“Аминометил)фенилтио) бензиловый спирт 2- (2-Хлорфенил)этиламин Водород 50
2-(2-Амивометил)фенилтио) бензиловый спирт 1- (1-Адамантил) этиламин, НС1 Водород 50
2-(2-Аминометил}фенилтио) бензиловый спирт Дегидроабиетиламин Водород 50
1-Аминоиндан 4-Фе нилбутиламин Водород 50
1-Аминоиндан 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
1 г 3-Диметилбутиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
(5)-(-)Цикло гексил этил амин Аминодифенилметан Водород 50
(5)-(-)Циклогексилэ тиламин 4-Фенилбутиламин Водород 50
¢5)-(-)Циклогексилэтиламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
(5)-(-)Циклоге ксилэ тиламин 1-(1-Адамантил)этиламин, НС1 Водород 50
/1с 0 С 1 „ / д. 1 _О_ Ά. 2 — \ \ > ) <метокси-1-фенил-1пропанол ΰ,-.π,-τ,Λπ 50
Октадециламин 2-Адамантанамин, НС1 Водород 50
З-Гидрокситирамин (1К,23)-(-)-2-Амино-!,2дифенилэтанол Водород 50
З-Гидрокситирамин Дегидроабиетиламин Водород 50
Гераниламин 3,З-Дифенилпропиламин Водород 50
Гераниламин Ν-Фенилэтилдиамин Водород 50
Гераниламин Гексетидин (смесь изомеров) Водород 50
Гераниламин 2-Тиофенетиламин Водород 50
Гераниламин 2-Метоксифенетиламин Водород 50
Гераниламин 2,5-Диметоксифенетиламин Водород 50
Гераниламин 2,4-Дихлорфенетиламин Водород 50
Гераниламин 2-(2-Хлорфенил)этиламин Водород 50
2-Фторфенетиламин 2,3Диметилцикло гексиламин Метил > 50 2, 07
4-(Трифторметил)бензиламин 2,3Диметилциклогексиламин Водород > 50 8, 20
4- (Трифторметил)бензиламин 1-Адамантанамин Водород > 50 32,02
5-Аминохинолин экзо-Аминонорборнан | Водород > 50 17,87
- 34 013965
Соединения, синтезируемые в больших количествах для дополнительной оценки ίη νίΐΓΟ
Таблица 3
N Название Структура Количество, МР Выход %
1 Ν-(4-метилфенил)-Ν' (фурфурил)этан-1,2-диамин -Оллцд- 23 25
2 Ν-(4-метилфенил)-Ν'(бензил)этан-1,2-диамин 27 29
3 Ν- [1- (1,2,3,4-тетрагидронафтален)-Ν'-(ундеценил)этан-1,2-диамин Гру-^-=7 ΝΜ-7 с,,На 11 10
4 Ν- [2- (3, 4-димегоксифенил) этил-Ν' - (1-метиладамантил) этан-1,2-диамин УЗ 13 11
5 Ν-[2-(3 г4-диметоксифенил)этил-Ν'-(норборнил}этан-1,2-диамин 9 3
б Ν-(1-адамантилметил)-К'(3,3-дифенилпропил)пропан1,2-диамин 55 36
7 Ν- (1-адамантилметил) -Ν' (3,3-дифенилпропил)этан-1,2диамин °&£> 28 22
8 Ν-[2-(циклогексен-1ил)этил]-Ν' -(3,3дифенилпропил)-пропан-1,2диамин 46 37
10 Ν-(-)-цис-миртанил-Ы'-(3,3дифенилпропил)этан-1,2диамин 14 11
11 Ы-циклооктил-М' - (3, 3— дифенилпропил)этан-1, 2диамин 22 18
- 35 013965
13 Ν-аллил-М'-циклопентил-Ν(3,3-дифенилпропил)этан-1,2диамин °8·'ο 33 27
14 Ν-(3,3-дифениллропид)-Ν' ехо-(2-норборнил)этан-1,2диамин 17 16
15 1-12-ΙΝ-(3,3дифенилпропил)]аминоэтил}3,5-диметилпиперидин № 6,2 5
17 Ν-2-(2-метоксифенил)этил-Ν' (3, З-дифенштэтил) этан-1,2диамин 50 40
21 Ν-(3,3-дифениллропил)-Ν' (18)-(1-этилциклогексан)этан-1,2-диамин 5 4
22 Ν- (3,З-дифенилпропил)-Ν'(1К)-(1-этилциклогексан)этан-1,2-диамин 0^ΝΗ-^.1№ 21 17
23 К-аллил-Ы-циклогексил-М'(3,3-дифенилпропил)этан-1, 2диамин 6 5
24 Ν-2-(2-метоксифенил)этил-Ν(4-фторфенилэтил)-этан-1,2диамин м«0 10 9
27 Ν-(3-фениллропил)-Ν' -(1адамантил)этан-1,2-диамин 11 10
23 Ν-(3-фенилпропил)-N'-(4фторфенил)этан-1,2-диамин 11 10
29 N-(2,2-дифенилэтил)-Ν' -(2,3диметилциклогексил)этан-1, 2диамин 4,5 4
31 Ν-(2,2-дифенилэтил)-Ν' -(13)(1-этилциклогексан)этан-1,2диамин _ΖΖ>^ ΝΗ-'’ ί*>\—«Ь'е ο 24 20
32 Ν-(2,2-дифенилэтил)-М'-(К)( + )- Ο “'τ 58 48 1
- 36 013965 диамин {1,1,3-триметил-базабицикло-
Ν- (2, 2-дифенилэтил) -Ν' Ν- (2,2-дифенилэтил)-Ν'
Ν- (2,2-дифенилэтил)-Ν' де ка гидрохинолин цис-(миртанил)этан-1,2диамин диамин (1К,2К,ЗК,53)- (-)изопинокамфенилзтан-1,2диамин
К-(-)-цис-(миртанил)-Ν'(2,3диамин
Ν-(3,3-дифенилпролил)-Ν'(-)-цис-миртанилэтан-1,2диамин
Ν-(-)-цис-миртанил-Ν'изопинокамфеилэтан-1,2диамин
Ν-(-)-цис-миртанил-Ν'изопинокамфеилэтан-1,2Ν- (2,2-дифенилэтил)-Ν'{1,1,3,3-тетраметилбутил)этан-1,2-диамин [3,2,1]октил}этан-1,2-диамин
Ν-(2,2-дифенилэтил)-Ν'-(-)(2,2-дифенилэтил)пролил-1,2диметилциклогексил)этан-1,2метиладамантил)этан-1,2Дифенилэтил)]аминоэтил}Ν-(-)-цис-(миртанил)-Ν'-
- 37 013965
диамин
51 Ν-{циклооктил)-Ν' -(2,3диметилциклогексил)этан-1,2диамин 5, 1 2
52 Ν-(циклооктил)-N'-(3,3дифенилпропил)этан-1,2диамин 20 18
53 М-циклооктил-Ν'(18,25,3Ξ,5К)-( + )изопинокамфеилэтан-1,2диамин Ме я» .—ΝΗ ΗΝ—' 7,4 7
54 М-циклооктмл-Ν'-(К)-(+)борнилэтан-1,2-диамин / X м’^^Ме м/ 17 16
55 К-(циклооктил)-Ν'-(1метиладамантил)этан-1,2диамин ΝΗ—' \ 7 6
56 Ν-(циклооктил)-Ы'-(2£)“[2(1-гидроксибутил)]этан-1,2диамин о /—ΝΗ ΝΗ-/ ОН 1,1 1
57 Ν-(-)-цис-миртанил-Ν'(циклооктил)этан-1,2-диамин —\ г-«м ® М. 18 18
58 Ы-(циклооктил)-Ν'-(2адамантил)этан-1,2-диамин О “ 25 23
59 Ν-(циклооктил)-Ν' (1^, 2К,Зй, 55)-(-)иэопинокамфеилэтан-1,2диамин 44 Ме Н 15 14
61 Ν-(циклооктил)-Ν' -[1-этил(1-нафтил)]этан-1,2-диамин О.АЮ 16 14
- 38 013965
62 1 Ν-(-)-цис-миртанил-Ν'-(15)(1-этилциклогексан)этан-1г2диамин Мв ...л ΝΗ—' о 48 46
63 Ν- (циклооктил)-Ν'-транс-(2фенилциклопропил)этан-1, 2диамин у--Ч Λ РН 0 ΛΗΝ МН-/ 47 46
64 Ν-{2-адамантил)-Ν'-транс-(2фенилцикдопропил)этан-1,2диамин “А.л· Ф 49 46
65 Ν-(1-адамантил)-Ν'-транс-(2фенилциклопропил)этан-1,2диамин Р\А —\ ,—ΝΗ Р 18 16
66 Ν-(3,3-дафенилпропил)-Ν' (1К,2В,ЗК,5Ξ)- (-)изопинокамфеилэтан-1,2диамин 2,3 2
68 Ν- ( + /-)-[2- (1гидроксибутил)]-Ν'(1К, 2К,ЗК, 53)-(-)изопинокамфеилэтан-1,2диамин Μβ т ме 0, 8 1
71 Ν- (1,1-дифенилметил)-Ν' (1К,2К,ЗК, 56)-(-)иэопинокамфеилэтан-1,2диамин Ми 2,9 2
73 Ν-(2-адамантил)-Ν' -[2-(2метоксифенил)этил]этан-1,2диамин ф 21 19
76 М-аллил-М-циклопентил-ЬИ -[2(2-метоксифенил)этил]этан1,2-диамин 8 7
77 Ν-(1,1-дифенилметил)-Ν'-[2(2-метоксифенил)этил]этан1,2 -диамин 32 27
- 39 013965
78 Ν-2-адамантил-й'-2, 3дигидро-1Н-инден-2-ил-этан1,2-диамин % 4,3 3
79 Ν-[2-(2/5-диметоксифенил)этил]-Ν' -(Е)- ( + }-борнилэтан1,2-диамин 59 49
103 Ν,Ν'-бис(циклооктил)этан1,2-диамин % 6, 3 4
107 Ν-(2 г2-дифенилэтил)-Ν-(3этоксипропил)этан-1,2-диамин 58 52
109 ГС-геранил-Ц'-(2адамантил)этан-1,2-диамин н © 27 24
111 Ν-[2-(Ν'-геранил)аминоэтил] 2-этилпиперидин Н 24 24
116 П-геранил-Ν'-аллил-ЭД'(циклопентил)этан-1,2-диамин р*ь м, н О 45 42
117 ГТ-геранил-ЬТ-(1,1-дифенилметил)этан-1,2-диамин 24 20
118 Ν-2-(2-хлорфенил)этил-Ν'аллил-Ν'-(циклопентил)этан1,2-диамин 6,4 6
119 Ν-2-(2-хлорфенил)этил-Ν'-(2(3-фторфенил)этил]этан-1, 2диамин 30 27
125 Ν, Ν'-бис-{-)-цисмиртанилпропан-1,2-диамин “”Д) Ме «1 41 35
134 Ν-[2-(Ν'-2,2-дифенилэтил)аминоэтил]-(-}-3,4дигидроксинорэфедрин О оЧк 20 15
151 Ν-[2- (2-метокси)фенилэтил]Ν'-(1Ε,2Ε, ЗВ,58)-(-)изопинокамфеилэтан-1, 2диамин г ““ух Ш ¢9 67 60
164 Ν1- [2- (4-фторфенил) этил] [2- (4-метокси)фенилэтил)-1фенилэтан-1,2-диамин №0 94 73
165 Ν1- [2- (4-фторфенил) этил] -№(3-фенилпролил)-1-фенилэтан1,2-диамин 23 19
- 40 013965
Настоящее изобретение также относится к новой библиотеке производных диамина, которые эффективны в отношении инфекционных заболеваний. Для большего структурного разнообразия ранее полученных производных диамина была разработана схема синтеза для введения аминокислот в связывающий линкер между двумя аминокомпонентами. Применение аминокислот, которые могут увеличивать разнообразие линкерных элементов, а также хиральность, показано на фиг. 42 для характерных примеров. Производные диамина получали в 96-луночном формате в смеси из 10 соединений на лунку (для подавляющего большинства плашек). В табл. 25 (фиг. 43) суммированы данные синтезированных плашек.
Последующая схема реакции показана на фиг. 44. В твердофазном синтезе использовали смолу Ринка. Готовили двадцать одну 96-луночную плашку. Шестистадийный синтез начинался со смолы Ринка, сходной с той, которую использовали для создания первой библиотеки, состоящей из 100000 соединений (схема 1, фиг. 41), которую использовали для получения заданных диаминов (схема 5, фиг. 44). В целом все стадии этой схемы сходны, за исключением одной (стадия 4), когда происходит образование второй функциональной аминогруппы. На схеме 1 второй амин вводят в молекулу в виде целого синтона посредством нуклеофильного замещения С1-функциональной группы линкера, тогда как на схеме 5 это происходит путем модификации существующей аминогруппы карбонильными соединениями.
Присоединение первого амина к подложке осуществляли в соответствии с протоколом СапщраЦ. Кислотную смолу Ринка (Νοναόίοοίιοιη) преобразовывали до хлоридной смолы Ринка путем обработки трифенилфосфином и дихлорметаном в ТГФ. Эту активированную смолу затем насыщали, добавляя амин N1 в присутствии основания Хунига в дихлорметане. Амин N1 включает в себя, но ими не ограничивается, алкильные и арильные первичные амины. Из 177 первичных аминов, которые до этого использовали в качестве N1 при получении библиотеки из 100000 диаминов, для этой схемы были выбраны только 30, на основании данных активности ίη νίΐΓΟ их производных этилендиамина (из ранее описанной библиотеки их ~100000 производных), а также структурного разнообразия (фиг. 45 и 46).
На следующей стадии проводили реакцию ацилирования посредством пептидного взаимодействия с Еток-защищенными аминокислотами в присутствии НАТи (гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол1-ил)-ННН^тетраметилурония) и ΕιΝ(ι5Ο-Ργ)2 в смеси ДХМ/ДМФ при комнатной температуре. Взаимодействие осуществляли дважды для лучшего выхода продукта. Список использовавшихся аминокислот для создания этой библиотеки показан в табл. 26 (фиг. 47).
Удаление защиты (удаление группы ЕМОС) проводили путем взаимодействия с пиперидином при комнатной температуре. Получение производных аминогруппы достигали путем восстановительного алкилирования с различными карбонильными соединениями, такими как альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты в присутствии NаΒСNН3 при комнатной температуре в течение 72-96 ч. Выбор карбонильных соединений производили таким образом, чтобы конечные диаминовые продукты могли бы нести те же или сходные типы заместителей, которые наблюдали в наиболее эффективных соединениях, полученных из предыдущей библиотеки аналогов этамбутола, а также по структурному разнообразию (фиг. 48). Полный перечень использовавшихся карбонильных соединений показан в табл. 27 (фиг. 49).
Восстановление аминоэтилендиаминов до соответствующих диаминов осуществляли, используя растворимый восстанавливающий агент 65+мас.% К.е6-А1 при комнатной температуре. Отделение продуктов от смолы осуществляли с помощью 10%-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане, что приводило к образованию солей ТФУ диаминов.
Для получения библиотеки первые три стадии схемы синтеза (активация смолы, насыщение амином и ацилирование) осуществляли, используя синтезатор Оие51 210 в количестве 0,1-0,15 г смолы на пробирку. После ацилирования полученные полимеры тщательно промывали, сушили и затем группы из десяти полимеров объединяли вместе. Перед объединением небольшое количество каждого полимера (~0,05 г) архивировали для облегчения повторного синтеза и разделения активных соединений.
Удаление защитной группы ЕМОС, добавление карбонильного компонента, восстановление и отделение осуществляли в 96-луночных реакционных плашках, используя систему СотЬШатрк от \νΐι;·ιΙιη;·ιη Ро1уй11тошс8 или систему Е1ехСйет от КоЬЬтк БаепОПс. Суспензию объединенных полимеров в смеси 2:1 ДХМ/ТГФ равномерно распределяли в одной реакционной плашке, получая приблизительно 10 мг полимера на лунку. 96 разнообразных карбонильных соединений распределены на одной 96-луночной плашке-эталоне и добавлены, одно карбонильное соединение на лунку, к каждой отдельной группе из десяти полимеров, приводя к ожидаемым 960 диаминам, полученным на плашке. Восстановление осуществляли таким же методом, а отделение и фильтрацию в плашки для хранения осуществляли путем упаривания ТФУ перед биологическим анализом.
Оценку качества полученных соединений осуществляли с помощью электрораспылительной ионизирующей масс-спектрометрии, используя два случайным образом выбранных ряда (16 образцов) на плашке, 17% от общего числа. Успешное получение соединения определялось по появлению иона рассчитанной массы. В зависимости от используемой аминокислоты процентный состав предполагаемых ионов и, таким образом, образование предполагаемых соединений менялось в пределах 5-60% (табл. 25, фиг. 43). На основе данных анализа МС из целевых 20000 соединений в действительности было получено 4500 диаминов.
- 41 013965
Композиции.
Терапевтические композиции, включая композиции, содержащие замещенные производные этилендиамина по настоящему изобретению, могут быть получены в физиологически приемлемых смесях, например в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, используя известные способы. Например, замещенное производное этилендиамина объединяют с фармацевтически приемлемым эксципиентом с получением терапевтической композиции.
Композиции по настоящему изобретению могут вводиться в твердой, жидкой форме или в виде аэрозоля. Примеры твердых композиций включают в себя пилюли, кремы, мыла и имплантируемые лекарственные формы. Пилюли могут вводиться перорально. Лечебные кремы и противомикобактериальные мыла могут наноситься местно. Имплантируемые лекарственные формы могут вводиться локально, например, в легкие или могут имплантироваться для системного воздействия терапевтической композиции, например, подкожно. Примеры жидких композиций включают в себя препараты, подходящие для внутримышечной, подкожной, внутривенной, внутриартериальной инъекции и препараты для местного нанесения и введения в глаза. Примеры аэрозольных композиций включают в себя ингаляторные препараты для введения в легкие.
Материал, обеспечивающий продолжительное высвобождение, как используется здесь, представляет собой материал, сделанный из веществ, обычно полимеров, разлагающихся под действием ферментов или кислого/основного гидролиза, или растворяются. При введении в организм материал подвергается действию ферментов или жидкостей организма. Материал, обеспечивающий продолжительное высвобождение, по желанию, выбран из биосовместимых веществ, включая, но ими не ограничиваясь, лизосомы, полилактиды, полигликолид (полимер гликолевой кислоты), полилактид когликолид (сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты), полиангидриды, сложные поли(орто)эфиры, полипептиды, гиалуроновую кислоту, коллаген, хондроитин сульфат, карбоновые кислоты, жирные кислоты, фосфолипиды, полисахариды, нуклеиновые кислоты, полиаминокислоты, аминокислоты, такие как фенилаланин, тирозин, изолейцин, полинуклеотиды, поливинил пропилен, поливинилпирролидон и силикон. Предпочтительным биодеградируемым материалом является материал, который является либо полилактидом, либо поликликолидом, либо полилактид когликолидом.
Доза композиции будет зависеть от состояния, при котором проводится лечение, конкретной используемой композиции и других клинических факторов, таких как вес и состояние пациента, и пути введения. Походящие уровни доз могут находиться в диапазоне 100-0,1 мг/кг. Более предпочтительно уровни доз могут находиться в диапазоне 50-0,2 мг/кг. Более предпочтительные уровни доз могут находиться в диапазоне 25-0,5 мг/кг. Таблетки или другие формы средства могут содержать от 1 до 1000 мг замещенного этилендиамина. Могут использоваться уровни доз и схема приема, сходные с уровнями доз и схемой приема этамбутола или других противотуберкулезных препаратов.
Композиция может вводиться в сочетании с другими композициями и процедурами лечения других заболеваний, существующих наряду с микобактериальной инфекцией. Например, часто туберкулез встречается как вторичное осложнение, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом). Лечение больных направлено на лечение СПИДа, которое включает в себя такие процедуры, как хирургическое вмешательство, облучение или химеотерапия, может быть более эффективным при применении терапевтических способов и композиций, описанных здесь.
Следующие конкретные примеры иллюстрируют данное изобретение применительно к конкретным схемам синтеза замещенных производных этилендиамина и демонстрируют ίη νίίτο и ίη νίνο подавление роста колоний М.ТиЬегси1о818. Кроме того, способы, описанные К. Бее е1 а1. Т СотЬ. Скет., 2003, 5, 172187, приведены здесь в качестве ссылки в своем полном объеме. Специалисту в данной области будет очевидно, что существуют другие примеры, в том числе с незначительными модификациями химических процедур, и что изобретение не ограничивается этими конкретными примерами, приведенными в качестве иллюстрации.
Пример I. Получение библиотеки этилендиаминов.
Кислотную смолу Ринка получали от фирмы ИОУАВЮСНЕМ® 1пс., 8ап И1едо, Са1йогша. Растворители: ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид, этилендихлорид, метанол и тетрагидрофуран были закуплены у фирмы АЕИК1СН®, Мйгаикее, Аксощт и использовались в том виде, в каком были получены. Все другие реагенты были закуплены у фирмы 8ЮМА-АЬИК1СН®, Ае$1 Мопгое Н1дй1ап6, Шшо18. Твердофазный синтез осуществляли на синтезаторе ОБЕ8Т® 210 производства фирмы АКСОИАИТ ТЕСНИОЬО61Е8®, Еоб1ег С11у, Са1йогша с помощью оборудования комбинаторной химии, производство фирмы АНАТМАИ® РОБУРЧБТКОИ1С8® (Кеп1, Епд1ап6; Коск1ап6, Маббасйизейб) и ΚΌΒΒΙΝ8 8С1ЕИТ1Е1С®, 8иηηуνа1е, Са1йогша. Упаривание растворителей осуществляли с помощью 8РЕЕИУАС® АЕ8, производство фирмы 8АУАИТ®, Но1Ьгоок, Ие\у Уогк. Все необходимые хроматографические разделения выполняли на системе ААТЕК8' АЬЫАИСЕ НТ 8У8ТЕМ®, Мйогб, Маббаскибейб. Тонкослойную аналитическую хроматографию проводили на плашках с силикагелем МЕКСК® 60Е254, которые покупали у фирмы 8ЮМА-АЕИК1СН®, Ае$1 Мопгое ШдЫапб, 1Шпо18.
- 42 013965
Активация кислотной смолы Ринка, добавление первого амина и стадию ацилирования осуществляли в 10-миллилитровых пробирках, используя синтезатор ОиЕ8Т® 210. Добавление второго амина, взаимодействие с Кеб-АЬ и отщепление от твердой подложки проводили в 96-луночной (объем 2 мл) химически устойчивой плашке.
A. Активация кислотной смолы Ринка.
Кислотная смола Ринка содержит 0,43-0,63 ммоль линкера на 1 г смолы. От 4до 5 г этой смолы суспендировали в 80 мл смеси 2:1 дихлорметана и тетрагидрофурана (ТГФ) и распределяли в десять 10-миллилитровых пробирок с 8 мл суспензии смолы на пробирку. Суспензию каждой пробирки фильтровали и промывали дважды ТГФ. Получали раствор трифенилфосфина (3,80 г, 14,5 ммоль) в 30 мл ТГФ и в каждую пробирку добавляли 3 мл этого раствора, после чего добавляли 3 мл раствора гексахлорэтана в ТГФ (3,39 г/14,3 ммоль гексахлорэтана в 30 мл ТГФ). После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре активированную смолу каждой пробирки дважды промывали ТГФ и дважды дихлорметаном.
B. Добавление первого амина.
В каждую пробирку, содержащую активированную смолу Ринка, помещали 3 мл дихлорэтана, 0,3 мл (1,74 ммоль) Ν/Ν-диизопропилэтиламин (Ε1Ν(ιΡγ)2) и соответствующий амин (около 1 ммоль). Если выбранный амин был твердым при комнатной температуре, то его добавляли в виде раствора или суспензии в ДМФ. В каждую пробирку добавляли достаточное количество дихлорэтана до конечного объема 8 мл. Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 6-8 ч. Полимеры фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл), затем метанолом (2x8 мл) и затем сушили в атмосфере аргона в течение 10 мин.
C. Ацилирование галогенацилхлоридом.
a) Ацилирование хлоридом хлорацетила.
Каждый полимер еще раз промывали ТГФ (2x8 мл) и затем отделяли с помощью ТГФ (8 мл), пиридина (0,3 мл, 3,67 ммоль) и хлорида хлорацетила (0,25 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 45°С и затем в течение 6-8 ч при комнатной температуре. Каждый полимер фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметан/метанол (1x8 мл), метанолом (2x8 мл) и ТГФ (2x8 мл). Ацилирование повторяли, используя то же количество реагентов, но более короткое время реакции, 4 ч при 45°С и 2 ч при комнатной температуре. Каждый полимер затем фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл) и затем метанолом (3x8 мл). Каждый полимер сушили в атмосфере аргона в течение 10 мин. Каждый полимер затем переносили в пробирку и сушили в эксикаторе под вакуумом в течение 1 ч.
b) Ацилирование с помощью хлорида а-фенил-а-хлорацетила.
Использовали ту же процедуру, описанную для ацилирования с помощью хлорида хлорацетила. Использовали 2,5 ммолярный избыток хлорида а-фенил-а-хлорацетила относительно ммолярного количества линкера в кислотной смоле Ринке.
c) Ацилирование с помощью а-галоген-а-метила; α-галоген-а-этила и бромида а-галоген-абутилацетила.
Смесь 1:1:1 (по объему) а-бромпропонилбромида (К4=Ме), а-бромбутирилбромида (К4=Е1) и а-бромгексаноилбромида (К4=Ви) использовали для получения молярного отношения 0,52:0,56:0,42 (в ммолях). Это давало молярный избыток 1,65, 1,75 и 1,31 соответственно, если начальное насыщение полимера составляло 0,63 ммоль/г (0,5 г смолы на пробирку), и 2,4, 2,6 и 1,9, если начальное насыщение полимеров составляло 0,43 ммоль/г (0,5 г полимера на пробирку).
б) Ацилирование с помощью а-хлор-а-метилуксусной кислоты.
Каждый полимер предварительно промывали дихлорметаном. В каждую пробирку добавляли 3 мл раствора РуВгор (0,29 г, 0,62 ммоль) в дихлорметане, раствора а-хлор-а-метилуксусной кислоты (0,095 г, 0,62 ммоль) в 3 мл ДМФ и ΕίΝ(ίΡτ)2 (0,2 мл, 1,2 ммоль). Каждую реакционную смесь оставляли для взаимодействия в течение 16-18 ч при комнатной температуре. Каждый полимер затем фильтровали, промывали дихлорметаном (2x8 мл) и метанолом (2x8 мл) и ацилирование повторяли. Каждый полимер затем фильтровали, промывали дихлорметаном (2x8 мл), метанолом (3x8 мл) и сушили в атмосфере аргона в течение около 10 мин. Каждый полимер затем переносили в пробирку и сушили в эксикаторе под вакуумом в течение 1 ч.
И. Добавление второго амина.
или 30 полученных а-галогенацетиламидных полимеров с первых трех стадий объединяли вместе, оставляя 0,05-0,10 г каждого отдельного полимера для нужд разделения. Суспензию объединенной полимерной смеси в 100 мл смеси 2:1 дихлорметан и ТГФ распределяли в одной, двух или трех 96-луночных реакционных плашках. Для одной реакционной плашки использовали полимер в количестве от 1,7 до 2,0 г. Для второй реакционной плашки использовали полимер в количестве от 3,0 до 3,3 г и для третьей реакционной плашки использовали полимер в количестве от 4,7 до 5,0 г. Распределенную суспензию затем фильтровали, используя устройство для фильтрации, небольшое легкое устройство, которое обычно используют для извлечения растворителей и реагентов из камер 96-луночных реакцион
- 43 013965 ных плашек. Реакционные плашки переносили в СОМВ1СЬАМР8® (Нип1шд1оп, \УеЛ νίΓβίπίη) и добавляли 10% Е1Ы(1Рг)2 в ДМФ в количестве 0,2 мл на лунку (0,21 ммоль Е1Ы(1Рг)2 на лунку), а затем добавляли 1,0 М раствор соответствующего амина из соответствующей основной плашки, 0,1 мл на лунку (0,1 ммоль амина на лунку). СОМВ1СЬАМР8® использовали для размещения 96-луночных реакционных плашек во время синтеза, позволяя добавлять агенты в плашки и подходящим образом герметизировать, чтобы поддерживать реагенты и растворители в течение нескольких часов при повышенных температурах. Эти крепежи состоят из верхней и нижней крышек со сменными химически устойчивыми уплотнительными прокладками. Они сконструированы для размещения 96-луночных реакционных плашек между верхней и нижней крышками. Реакционные плашки герметизировали и оставляли в термостате при 70-75°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДХМ/метанола (1x1 мл), метанолом (2x1 мл) и затем сушили в эксикаторе в вакууме в течение 2 ч.
Е. Восстановление с помощью Веб-Л1.
Реакционные плашки помещали в СОМВ1СЬЛМР8®. Смесь 1:6 Веб-Л1 (65+мас.% в толуоле), добавляли ТГФ в количестве 0,6 мл на лунку (0,28 ммоль Веб-Л1 на лунку) и оставляли взаимодействовать в течение 4 ч. Каждый полимер затем фильтровали, промывали ТГФ (2x1 мл) и метанолом (3x1 мл). Добавление метанола необходимо проводить с осторожностью. Каждый полимер затем сушили под вакуумом.
Е. Выделение конечного соединения этилендиамина.
Эту стадию осуществляли, используя устройство для отделения, алюминий, покрытый ТеДоп, вакуумное устройство для фильтрации/сбора, разработанной для восстановления отделенных продуктов из реакционных плашек в плашки для сбора. Устройство разработано для того, чтобы обеспечить переход фильтрата из каждой лунки в соответствующую лунку принимающей 96-луночной плашки для сбора. В реакционные плашки (помещенные на крышки плашек для сбора в этом устройстве) помещали смесь 10:85:5 ТФУ, дихлорметана и метанола (0,5 мл смеси на лунку). Через 15 мин растворы фильтровали и собирали в соответствующие лунки плашек для сбора. Процедуру повторяли. Растворители упаривали на 8ΓΕΕΌ VΑС®, Но1Ьгоок, Ыете Уогк и образцы остатков (соли ТФУ) исследовали без дополнительной очистки.
Пример II. Разделение.
Разделение активных лунок осуществляли повторным синтезом отдельных соединений из находящихся в архиве α-галогенацетиламидных полимеров (10 полимеров, 0,05-0,10 г каждый), которые оставляли в конце стадии ацилирования перед объединением. Каждому полимеру отводили отдельную колонку (1, 2, 3 и т.д.) в 96-луночной плашке, оснащенной фильтром, и распределяли между рядами X (А, В, С и т. д.), где Х представляет собой номер соединений с физиологической активностью, которая была обнаружена при скрининге первоначальной плашки. В каждую лунку ряда добавляли выбранный Ы2(В3В2НН)амин с физиологической активностью (0,1 ммоль), ДМФ (180 мл) и Е1№Рг2 (20 мл): первый выбранный амин добавляли к полимерам ряда А, второй амин добавляли к полимерами ряда В, третий амин добавляли к полимерам ряда С и т.д. Расположение в типичной 96-луночной плашке показано в табл. 4.
Реакционные плашки герметизировали и оставляли в термостате при 70-75°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры остатки фильтровали, промывали смесью 1:1 ДХМ и метанола (1x1 мл), метанолом (2x1 мл) и сушили в эксикаторе в вакууме в течение 2 ч. Восстановление и отделение осуществляли в соответствии со стадиями 5 и 6 основного протокола синтеза. Лунки с продуктом после отщепления анализировали с помощью ΕΞΙ-МС (масс-спектроскопией с ионизацией распылением) для того, чтобы подтвердить идентичность активностей, и тестировали в тех же анализах Ьис и М1С.
- 44 013965
Таблица 4
Расположение в типичной 96-луночной плашке с устройством для фильтрации
А1 Ά2 АЗ А4 А5 Аб А7 А8 А9 АЮ Выбранный амин N2, добавляемый к А1-А10
В1 В2 ВЗ В4 В5 В6 В7 В8 В9 вю Выбранный амин N2, добавляемый к В1-В10
С1 С2 СЗ С4 С5 Сб С7 С8 С9 сю Выбранный амин N2, добавляемый к С1-СЮ
Ш Ό2 ВЗ ϋ5 Б6 Б7 Б8 Б9 БЮ Выбранный амин N2, добавляемый к Ό1-Β10
Е1 Е2 ЕЗ Е4 Е5 Е6 Е7 Е8 Е9 ЕЮ Выбранный амин N2, добавляемый к Е1-ЕЮ
Е1 Е2 гз Е4 Г5 Гб Р7 Е8 Г9 ЕЮ Выбранный амин N2, добавляемый к ΕΊ-Γ10
С1 С2 СЗ С4 С5 Сб С7 С8 сэ СЮ Выбранный амин N2, добавляемый к С1-61С
Н1 Н2 нз Н4 Н5 Н6 Н7 Н8 Н9 НЮ Выбранный амин N2, добавляемый к Н1-Н10
Полимер #1 Полимер #2 го * О, | О с нь & ф 2 5 Ч о е Полимер #5 80 IX ф 2 5 ЕЗ О К г-* 1 Ч О ЕЗ СО =й= 1 ς 1 о Е 1 (X ф 2 5 Ч О и о гЧ а 1 ς о Е *Х* выбранные амины N2 для добавления на стадии 4 Отдельные полимеры ## 1-10 предварительно насыщенные соответствующим амином N1
Пример III. Твердофазный синтез выбранных замещенных производных этилендиамина, используя синтезатор ρυΕΞΤ® 210.
Протокол твердофазного синтеза, описанный выше в примере I, использовали для более масштабного синтеза выбранных замещенных производных этилендиамина. В данном случае все реакционные стадии, начиная с активации кислотной смолы Ринка и заканчивая отделением окончательного продукта, проводили с использованием только аппарата ρυΕΞΤ®, который позволял одновременно осуществлять 20 параллельных реакций синтеза. Очистку всех сырых образцов осуществляли с помощью ВЭЖХ с получением желаемых продуктов со степенью чистоты более 90%. В табл. 3 перечислены производные замещенных этилендиаминов, которые получали в большем масштабе. В данном случае в качестве примера ниже описан синтез одного из активных соединений, №геранил-№-(2-адамантил)этан-1,2-диамина.
Получение №геранил-№-(2-адамантил)этан-1,2-диамина (соединение 109) показано на фиг. 12
Ме Ме |_|
Ме н 2У
Соединение 109
1. Активация кислотной смолы Ринка.
Синтез смолы Ринка-С1.
Кислотную смолу Ринка, насыщенную (линкер) от 0,43 до 0,63 ммоль/г (0,8 г, 0,5 ммоль), помещали в одну из 10-миллилитровых пробирок синтезатора ρυΕΞΤ® 210 и дважды промывали ТГФ. Добавляли раствор трифенилфосфина (0,380 г, 1,45 ммоль) в ТГФ (3 мл), а затем добавляли раствор гексахлорэтана (0,4 г, 1,43 ммоль) в ТГФ (3 мл). ТГФ добавляли до объема пробирки (приблизительно 2 мл). Через 6 ч полимер фильтровали, промывали ТГФ (2x8 мл) и дихлорметаном (2x8 мл).
2. Добавление первого амина.
Синтез полимера с присоединенным гераниламином.
В пробирку с активированным полимером добавляли 3 мл дихлорэтана, ΕΙΝ(ιΡγ)2 (0,3 мл, 1,74 ммоль) и гераниламина (0,230 г, 1,5 ммоль). Дихлорэтан добавляли до объема 8 мл. Реакцию проводили в течение 8 ч при 45°С и в течение 6-8 ч при комнатной температуре. Полимер, насыщенный гераниламином, фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл), затем метанолом (2x8 мл) и сушили отсасыванием в течение 10 мин в атмосфере аргона.
- 45 013965
3. Ацилирование хлорацетилхлорида.
Синтез полимера с присоединенным Ν-геранил-а-хлорацетамидом.
Полимер заранее промывали ТГФ (2x8 мл). В пробирку добавляли 8 мл ТГФ, пиридина (0,3 мл, 3,67 ммоль) и хлорацетилхлорида (0,2 моль, 2,5 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 8 ч при 45°С и в течение 6-8 ч при комнатной температуре. После окончания реакции полимер фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл), метанолом (2x8 мл) и ТГФ и ацилирование повторяли, используя то же количество реагентов, но более короткое время реакции: 4 ч при 45°С и 2 ч при комнатной температуре. В конце полимер, насыщенный α-хлорацетамидом, фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x8 мл), метанолом (3x8 мл) и сушили отсасыванием в течение 15 мин в атмосфере аргона.
4. Добавление второго амина.
Синтез полимера с присоединенным №геранил-№-(2-адамантил)ацетамидом.
В пробирку с полимером помещали ДМФ (3 мл) и ΕΐΝ(ίΡτ)2 (0,6 мл, 4,4 ммоль), а затем добавляли суспензию 2-адамантамина гидрохлорида (2,0 г, 1,1 ммоль) в ДМФ (4 мл) и оставляли перемешиваться при 70-75°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры полимер фильтровали, промывали смесью 1:1 ДХМ и метанола (1x8 мл), метанолом (2x8 мл) и сушили отсасыванием в течение 15 мин в атмосфере аргона.
5. Восстановление с помощью Ре6-А1.
Синтез полимера с присоединенным №геранил-№-(2-адамантил)этан-1,2-диамином.
Полученный полимер суспендировали в безводном ТГФ (3 мл) в пробирке и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли коммерчески доступный Ке6-А1, 65+мас.% в толуоле (2,0 мл, 6,4 ммоль), а затем добавляли 2-3 мл безводного ТГФ (до заполнения объема пробирки). Смесь оставляли взаимодействовать в течение 4 ч. После взаимодействия полимер фильтровали, промывали ТГФ (1x8 мл), смесью 1:1 ТГФ и метанолом (1x8 мл) (добавление МеОН должно производиться с осторожностью), метанолом (3x8 мл) и затем сушили.
6. Отделение от полимера и очистка.
Синтез №геранил-№-(2-адамантил)этан-1,2-диаминацетата.
Для этой последней стадии синтеза пробирку с полимером наполняли смесью 10:90 ТФУ и дихлорметана и полученную светло-красную суспензию оставляли перемешиваться в течение 30 мин. После добавления МеОН (0,5 мл) бесцветную суспензию фильтровали и фильтрат собирали в чистую пробирку. Процедуру повторяли и растворители упаривали на δΡΕΕΌνΑΟ®. Половинное количество сырого №геранил-№-(2-адамантил)этана-1,2-диамина (в форме соли трифторуксусной кислоты) очищали с помощью ВЭЖХ, используя следующие условия: колонка С18, скорость потока 4 мл/мин, время пробега 30 мин, градиент от 5% АсОН/МеОН (100%) до ацетонитрила (100%). Получали 27 мг №геранил-№-(2адамантил)этан-1,2-диаминдиацетата, 24% выход, по данным ЯМР степень чистоты 98%.
Пример IV. Типичный жидкофазный синтез активных соединений.
Получение №(циклооктил)-№-(1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамина в виде гидрохлорида (соединение 59) показано на фиг. 13
Соединение 59
Бромциклооктилацетиламид.
К смеси циклооктиламина (3,3 г, 0,026 моль) и пиридина (2,42 г, 0,031 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при 0°С по каплям шприцем добавляли бромацетилбромид (5,78 г, 0,029 моль). Температуру реакции поддерживали с помощью ледяной бани. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Остаток удаляли фильтрацией, промывали этиловым эфиром (1x30 мл) и фильтрат концентрировали досуха на роторном испарителе.
Бромциклооктилацетиламид переносили на вторую стадию без дополнительной очистки.
№(Циклооктил)-№-(1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокамфеил-1-карбонилэтан-1,2-диамин.
К раствору бромциклооктилацетиламида в ДМФ (60 мл) добавляли основание Хунига (4,64 г, 0,036 моль) и (1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокамфеиламин (4,5 г, 0,029 моль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 150 мл этилового эфира и промывали 1 М раствором ΝαΟΗ (2x50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1x50 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали досуха на роторном испарителе. Остаток (11,04 г) в виде коричневого масла очищали на СОМВ1ЕБА8К® (Нсо,
- 46 013965
Ыпсо1п, ЫеЬгакка, И8А), используя картридж 8Шсаде1, коммерчески доступный от фирмы В1ОТАСЕ® (Е) (В|о1аде. 1пс. ОГ Эуах Согр, Уа, И8А), и со следующим градиентом подвижной фазы: время пробега 30 мин начиная от ДХМ, 100% и заканчивая смесью ДХМ:МеОН:НН4ОН (600:400:10). Конечный продукт (7,29 г) получали в виде коричневого масла; 76% выход, степень очистки 90%.
М-(Циклооктил)-Ы'-(1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамин.
К раствору амида с предыдущей стадии в безводном ТГФ (160 мл) по каплям шприцем добавляли коммерчески доступный (БЮМА-АЬПШСН®) Кей-А1 в виде 65 мас.% раствора в ТГФ (28 мл, 0,09 моль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 1,5 М №1ОН (200 мл) и экстрагировали этиловым эфиром (2x100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1x100 мл), сушили над Мд8О4 и упаривали досуха на роторном испарителе с выходом 7,2 г сырого продукта в виде коричневого масла. Очистка хроматографией сырого продукта, используя те же устройство и условия, что на предыдущей стадии, давала 3,5 г диамина. Диамин обрабатывали 2,0 М раствором НС1 в этиловом эфире (25 мл) и хранили в морозильной камере в течение ночи. Образовывалось темно-желтое твердое вещество (4,2 г) и его отфильтровывали и перекристализовывали из МеОН и этилового эфира с выходом 1,5 г диамина в виде соли НС1 (степень чистоты более 98%, имеются данные ЯМР и МС), суммарный выход 19%.
Пример V. Масс-спектроскопический анализ.
Данные масс-спектра получали способом ионизации распылением на РЕКК1НЕЬМЕК®/8С1ЕХ®, АР1-300, ТОМС с автоматической пипеткой, производство фирмы 8С1ЕХ®, ТогоШо, Сапайа.
А. Библиотека замещенных этилендиаминов.
Масс-спектроскопия служила способом мониторинга результатов взаимодействия библиотеки этилендиамина.
Осуществляли масс-спектроскопию двух наугад выбранных рядов (24 образца) на реакционной плашке, приблизительно 28000 соединений в смеси 10 или 30 соединений на лунку. Таким образом, если было синтезировано 10 соединений на лунку, то масс-спектр каждой лунки должен был бы содержать 10 сигналов, соответствующих характерным молекулярным ионам каждого соединения. Присутствие или отсутствие специфичного сигнала показывало, был ли выполнен конкретный синтез. Основываясь на данных масс-спектра и на общем анализе реакционной способности различных аминов, было определено, что получено 67000 соединений из 112000 соединений. На фиг. 14 представлены типичные характеристики масс-спектра для одной лунки с образцами. Масс-спектр для типичного производного этилендиамина показан на фиг. 15. В табл. 5-8 в качестве иллюстрации перечислены примеры данных массспектроскопии для характерных лунок с реакционно-способными соединениями, где каждая лунка содержит 10 замещенных этилендиаминов.
- 47 013965
Таблица 5
Иллюстративные примеры данных масс-спектра для представительных этилендиаминов (10 соединений на лунку)
ΚιΝΗ2 в 1-ом положении (смесь 10 полимеров) КгН3ИН во 2-ом положении (из основной плашки аминов} [М+1]* продукта Б^НСНзСНгМКзБз
Плашка #4-034-2, лунка П10 1- (2-Аминоэтил)пиперидин Фенетиламин 4-(2-Аминоэтил)морфолин Триптамин Циклогексиламин Экзо-2-Аминонорбоман Бензиламин 2- Фторфенетиламин 2-Метилфенетиламин 4-Метоксифенетиламин 2-Аминогептан 270 отсутствует 263 272 отсутствует 302 241 253 249 281 277 293
Плашка #4-56-1, лунка С 4 4-Метилбензиламин Циклопентиламин 2-(Аминометил)пиперидин Фурфуриламин 3,4,5-Триметоксибензиламин 1- Метил-З-фе нилпр о пил амин Циклобутиламин 1,2,3,4-Тетрагидро-1-нафтиламин 2,З-Диметилциклогексииамин 2- Амино-1-бутанол Экзо-2-Аминонорборнан 259 223 246 низ.интенсив. 235 335 287 209 258 265 227 низ.интенсив.
Плашка #4-44-2, лунка 01 Вератриламин 2-(1-Циклогексенил)этиламин 5-Аминохинолон 1—(1—Нафтил)этиламин | 4-Фторфенетиламин 333 291 310 отсутствует 337 отсутствует
1-Аминопиперидин З-Фторбензиламин 2, 4“Диметоксибензиламин 3- Амино-1,2,4-триаэин 2~Этоксибензиламин 4- (3-Аминопропил)морфолин 266 291 333 262 отсутствует 317 310 отстутствует
Таблица 6 Данные масс-спектрального анализа для синтезированных этилендиаминов
в 1-ом положении [М+1] * продуктов, = Н [М+1]* продуктов, К. = РЬ
Диамины, 1 Аминоспирты, 13
Тирамин 308 384 258 образован.
2-Адамант амин 321 отсутствует 398 отсутств. 272 образован.
Цис-Миртаниламин 324 400 274 образован.
3-Амино-1-пропа нол 246 322 196 отсутств.
Д-Метионинол 305 отсутствует 302 отсутств. 256 отсутств.
Циклооктиламин 298 374 248 образован.
(13,23)-2-АМИНО-1- 337 отсутствует 414 отсутств. 288 отсутств.
фенил-1,3-пропандиол
1-Адамантанметиламин 336 412 отсутств. 286 образован.
2,2-Дмфенилэтиламин 368 44 318 образован.
5-Амино-1-пентанол 274 350 224 образован.
- 48 013965
Таблица 7
Данные масс-спектроскопии для синтезированных этилендиаминов, К4=Н и Ме
К1ЫН2 в 1-ом положении [М+1Г продуктов, В, = И [М+1]* продуктов. К, = Ме
Диамины, 1 Аминоспирты, 13
Тирамин 278 293 196 образован.
2-Адамантамин 293 отсутствует 307 отсутств. 210низ.интенс,
Цис-Миртаниламин 293 309 212 образован.
З-Амино-1-пропанол 217 231 134 отсутств.
Ь-Метионинол 277 отсутствует 291 отсутств. 194 образован.
Циклооктиламин 269 269 отсутств. 186 отсутств.
(15,25) -2-АМИН.О-1- 309 киз.интенс. 323 отсутств. 226 образован.
фенил-1,3-пропандиол
1-Адамантанметиламин 307 321 224 образован.
2,2-Дмфенилэтиламин 339 353 256 образован.
5-Амино-1-пентанол 245 259 162 образован.
Таблица 8
Данные масс-спектроскопии для синтезированных этилендиаминов, К4=Н и Ме
Κ!ΝΗ2 в 1-ом положении | [м+1Г 1 [М+1]* продуктов, = Ме
продуктов, й., = Диамины, 1 Аминоспирты,
Н 13
Тирамин 278 292 отсутств. 196 отсутств.
2 -А дама н т амин 292 отсутствует 306 отсутств. 210 образован.
Цис-Миртаниламин 294 308 отсутств. 212 образован.
3-Амино-1-пропанол 216 230 отсутств. 134 отсутств.
Ц-Метионинол 276 отсутствует 290 отсутств. 194 отсутств
Циклооктиламин 268 282 отсутств. 186 отсутств.
(18,23)-2-Амино-1- 308 322 отсутств. 226 образован.
фенил-1,3-пропандиол
1-Адамант анме тиламин 306 отсутствует 320 отсутств. 224 образован.
2,2-Дмфенилэтиламин 338 352 отсутств. 256 образован.
5-Амино-1-пентанол 244 358 отсутств. 162 образован.
Примеры VI. 1Н ЯМР-спектроскопия.
Данные протонной ЯМР регистрировали на спектрометре ядерно-магнитного резонанса νΑΚΙΑΝ® (Ра1!о А1!о, Са11Гогп1а) при 500 МГц.
Представительные замещенные этилендиамины очищали с помощью ВЭЖХ и анализировали с помощью протонной ЯМР. Характерные параметры протонной ЯМР показаны на фиг. 16. Данные ЯМР и МС некоторых характерных соединений, обладающих физиологической активностью, показаны ниже.
Соединение 6.
^-(1-Адамантилметил)-№-(3,3-дифенилпропил)пропан-1,2-диамин. 55 мг, 36% выход.
Ή ЯМР δ 7,28-7,15 (м, 5Н); 3,95 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 2,94 (ушир. С, 4Н); 2,71 (дд, 1=7,6, 9,8 Гц, 2Н);
2,41 (с, 2Н); 2,32 (дд, 1=7,6, 7,9 Гц, 2Н); 2,16 (с); 2,08-1,98 (м, 4Н); 1,72 (м, 6Н); 1,62 (м, 6Н); 1,51 (д, 1=2,4 Гц, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 417.
Соединение 7.
№(3,3-Дифенилпропил)-№-(1-адамантилметил)этан-1,2-диамин. 28 мг, 22% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,12 (м, 10Н); 3,95 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 2,91 (д, 1=1,2 Гц, 4Н); 2,70 (дд, 1=7,6 и 1,2 Гц, 2Н); 2,40 (д, 1=1,3 Гц, 2Н); 2,32 (кв, 1=8,0 Гц, 2Н); 1,98 (ушир.д, 1=1,7 Гц, 4Н); 1,72 (д, 1=12,2 Гц, 4Н); 1,62 (д, м, 1=12,2 Гц, 4Н); 1,51 (ушир. с, 6Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 403,6.
Соединение 10.
№(-)-цис-Миртанил-№-(3,3-дифенилпропил)этан-1,2-диамин. 14 мг, 11% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,10 (м, 10Н); 3,95 (м, 1Н); 2,92-2,83 (м, 4Н); АВ: 2,80 (д, 1=7 Гц, 1Н); 2,76 (д, 1=8 Гц, 1Н); 2,65 (дд, 1=9,6 и 7,6 Гц, 2Н); 2,42-2,20 (м, 4Н); 2,29 (д, 1=8 Гц, 2Н); 1,90 (м, 8Н); 1,42 (м, 1Н); 1,19 (м, 2Н); 1,17 (с, 3Н); 0,95 (с, 3Н); 1,00-0,8 (м, 2Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 391,3.
- 49 013965
Соединение 14.
М-(3,3-Дифенилпропил)-Ы'-экзо-(2-норборнил)этан-1,2-диамин. 17 мг, 16% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,15 (м, 10Н); 3,95 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 2,86 (дд, 1=11,5 и 1,5 Гц, 4Н); 2,73 (дд, 1=8,0 и 3,3 Гц, 1Н); 2,64 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,29 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 2,31-2,26 (м, 2Н); 2,30 1,96 (с, 3Н); 1,63 (ддд, 1=13,1, 7,9 и 2,5 Гц, 1Н); 1,60-1,50 (м, 1Н); 1,50-1,43 (м, 2Н); 1,30 (дкв, 1=4,0 и 13,5 Гц, 1Н); (1Н, м); 1,20 (дд, 1=10,4 и 1,1 Гц, 1Н); 1,11 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 1,08 (дд, 1=2,5, и 8,5 Гц, 1Н); 1,10 (дкв, 1=8,3 и 2,1, 2Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 349,1.
Соединение 21.
М-(3,3-Дифенилпропил)-Ы'-(18)-(1-этилциклогексан)этан-1,2-диамин. 5 мг, 4% выход. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 365,5.
Соединение 32.
М-(2,2-Дифенилэтил)-Ы'-®-(+)-борнилэтан-1,2-диамин. 58 мг, 48% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,10 (м, 10Н); 4,18 (т, 1=6,8 Гц, 1Н); 3,34 (д, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,02 (м, 4Н); 2,95-2,90 (м, 1Н); 2,15-2,08 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,72-1,65 (м, 2Н); 1,48-1,30 (м, 2Н); 1,27-1,10 (м, 2Н); 1,06 (дд, 1=13,6 и 4,1 Гц, 1Н); 0,82 (с, 3Н); 0,81 (с, 3Н); 0,78 (с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 377,2.
Соединение 34.
М-(2,2-Дифенилэтил)-Ы'-(1-адамантилметил)этан-1,2-диамин. 6,8 мг, 6% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,15 (м, 10Н); 4,15 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 3,24 (дд, 1=7,9 и 1,2 Гц, 2Н); 2,79 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 2,74 (т, 1=6,0 Гц, м, 2Н); 1,95 (м, 8Н); 1,69 (д, 1=12,5 Гц, 4Н); 1,59 (д, 1=11,9 Гц, 4Н); 1,40 и 1,39 (ушир.с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 389,0.
Соединение 37.
М-(2,2-Дифенилэтил)-Ы'-(-)-цис-миртанилэтан-1,2-диамин. 54 мг, 38% выход.
Ή ЯМР δ 7,31-7,18 (м, 10Н); 4,13 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 3,26 (д, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,86 (дд, 1=4,3, 8,0 Гц, 4Н); 2,76 (дд, 1=7,6, 12,2 Гц, 2Н); 2,37 (ддд, 1=1,8, 9,0, 12,5 Гц, 1Н); 2,12 (дкв, 1=1,8, 7,6 Гц, 1Н); 1,98 (ушир.с, 2Н); 1,98-1,84 (м, 4Н); 1,39 (ддд, 1=2,4, 4,0, 6,1 Гц, 1Н); 1,18 (с, 3Н); 0,95 (с, 3Н); 0,91 (д, 1=10,0 Гц, 1Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 377,2.
Соединение 38.
М-(-)-цис-Миртанил-Ы'-(2,2-дифенилэтил)пропан-1,2-диамин. 39 мг, 30% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,15 (м, 10Н); 4,13 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); АВ: 3,28 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 3,24 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 3,26 (д, 1=6,1 Гц, 2Н); 2,96 (м, 1Н); 2,88-2,75 (м, 2Н); 2,71 (ддд, 1=4,5, 9,0, 13,0 Гц, 1Н); 2,58 (ддд, 1=7,0, 10,0, 14,0 Гц, 1Н); 2,35 (м, 1Н); 2,21 (м, 1Н); 2,00-1,80 (м, 6Н); 1,40-1,20 (м, 1Н); 1,17 (с, 3Н); 0,93 (с, 3Н); 0,89 (дд, 1=9,7 и 4,2 Гц, 1Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 391,0.
Соединение 40.
М-(2,2-Дифенилэтил)-Ы'-(1К,2К,3К,5§)-(-)-изопинокмфеилэтан-1,2-диамин. 33 мг, 23% выход.
Ή ЯМР δ 7,31-7,18 (м, 10Н); 4,13 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 3,27 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 3,14 (дт, 1=6,0, 10 Гц, 1Н); (4Н); 2,36 (квд, 1=2,0, 6,0 Гц, 1Н); 2,34 (дт, 1=2,0, 10 Гц, 1Н); 2,07-1,96 (м, 3Н); 1,82 (дт, 1=2,0, 6,0 Гц, 1Н); 1,71 (ддд, 1=2,5, 5,5, 13,5 Гц, 1Н); 1,22 (с, 3Н); 1,09 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 0,96 (д, 1=10,5 Гц, 1Н); 0,91 (с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 377,3.
Соединение 47.
М-(-)-цис-Миртанил-Ы'-(1К,2К,3К,5§)-(-)-изопинокамфеилэтан-1, 2-диамин. 42 мг, 33% выход.
Ή ЯМР δ 3,35-3,20 (м, 6Н); 2,93 (дд, 1=4,6, 2,0 Гц, 2Н); 2,45-2,33 (м, 4Н); 2,17 (с, 3Н); 2,06 (квинт, 1=7,0 Гц, 1Н); 2,0-1,9 (м, 6Н); 1,90 (дд, 1=2,1, 5,2 Гц, 1Н); 1,87 (дт, 1=1,8, 4,6 Гц, 1Н); 1,51 (ддд, 1=4,6, 10,0, 13,0 Гц, 1Н); 1,23 (с, 3Н); 1,19 (с, 3Н); 1,12 (д, 1=8 Гц, 3Н); 1,03 (д, 1=10,3 Гц, 1Н); 0,98 (с, 3Н); 0,94 (д, 1=9,8 Гц, 1Н); 0,94 (с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) тЦМН)+ 333,6.
Соединение 52.
М-(3,3-Дифенилпропил)-Ы'-циклооктилэтан-1,2-диамин. 20 мг, 18% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,30-7,10 (м, 10Н); 3,96 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 3,00 (м, 1Н); 2,90 (дд, Э1=Э2=5,5 Гц, 2Н); 2,84 (дд, Э1=Э2=5,0 Гц, 2Н); 2,61 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 2,27 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н); 1,83 (м, 2Н); 1,74 (м, 2Н); 1,65-1,40 (м, 10Н).
Соединение 55.
М-(1-Адамантилметил)-Ы'-циклооктилэтан-1,2-диамин. 6,7 мг, 6% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 3,08-3,02 (м, 1Н); 3,02-2,98 (м, 2Н); 2,97-2,92 (м, 2Н); 2,36 (с, 2Н); 1,98 (м, 2Н); 1,93-1,86 (м, 2Н); 1,80-1,50 (м, 19Н).
- 50 013965
Соединение 57.
М-(-)-цис-Миртанил-Ы'-(циклооктил)этан-1,2-диамин. 18 мг, 18% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 3,05-2,95 (м, 4Н); АВ: 2,76 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 2,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 2,76 (дд, 1=11,6 и 7,3 Гц, 1Н); 2,73 (дд, 1=11,9 и 8,2 Гц, 1Н); 2,40-2,34 (м, 1Н); 2,28 (квинтет, 1=8,0 Гц, 1Н); 1,97 (с, 3Н); 2,00-1,84 (м, 6Н); 1,80-1,70 (м, 2Н); 1,68-1,38 (м, 11Н); 1,18 (с, 3Н); 0,97 (с, 3Н); 0,92 (д, 1=9,8 Гц, 1Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 307,5.
Соединение 58.
М-(2-Адамантил)-Ы'-циклооктилэтан-1,2-диамин. 25 мг, 23% выход.
Ή ЯМР δ 3,06 (м, 1Н); 3,00 (т, 1=6,1 Гц, 2Н); 2,93 (т, 1=5,5 Гц, 2Н); 2,83 (ушир. с, 1Н); 1,96 (с, 3Н); 1,92-1,80 (м, 10Н); 1,80-1,50 (м, 20Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 305,1.
Соединение 59.
М-(Циклооктил)-Ы'-(1В,2В,3В,58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамин. 15 мг, 14% выход.
Ή ЯМР (400 МГц) δ 3,47 (дт, 1=6,0, 10,0 Гц, 1Н); 3,40-3,28 (м, 7Н); 2,44 (ткв, 1=2,0, 10,0 Гц, 1Н); 2,36 (дтд, 1=2,0, 6,0, 10,0 Гц, 1Н); 2,09 (дкв, 1=2,0, 7,2 Гц, 1Н); 2,00-1,90 (м, 3Н); 1,88-1,78 (м, 2Н); 1,781,63 (м, 4Н); 1,65-1,30 (м, 8Н); 1,18 (д, 1=6,0 Гц, 3Н); 1,16 (с, 3Н); 1,17 (д, 1=7,2 Гц, 1Н); 0,90 (с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 307,4.
Соединение 62.
М-(-)-цис-Миртанил-Ы'-(8)-(1-этилциклогексан)этан-1,2-диамин. 48 мг, 46% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 3,06-3,00 (м, 1Н); 2,98-2,95 (м, 2Н); 2,92-2,84 (м, 1Н); 2,79 (дд, 1=11,9 и 7,0 Гц, 1Н); 2,75 (дд, 1=11,9 и 7,9 Гц, 1Н); 2,73 (м, 1Н); 2,39 (м, 1Н); 2,28 (квинтет, 1=8,5 Гц, 1Н); 2,00-1,86 (м, 6Н); 1,82-1,76 (м, 2Н); 1,68 (м, 2Н); 1,54-1,42 (м, 2Н); 1,32-1,10 (м, 6Н); 1,19 (с, 3Н); 1,13 (д, 1=6,7 Гц, 3Н); 1,07 (дд, 1=12 и 3 Гц, 2Н); 1,02 (дд, 1=12 и 3 Гц, 2Н); 0,98 (с, 3Н); 0,93 (д, 1=9,7 Гц, 1Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 306,9.
Соединение 65.
М-транс-(2-Фенилциклопропил)-Ы'-(1-адамантил)этан-1,2-диамин. 18 мг, 16% выход. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 311,3.
Соединение 66. М-(3,3-Дифенилпропил)-Ы'-(1В,2В,3В,58)-(-)-изопинокамфеилэтан-1,2-диамин. 2 мг, 2% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,26 (м, 10Н); 3,96 (т, 1=7,6 Гц, 1Н); 3,09 (м, 1Н); 2,92 (м, 1Н); 2,84 (м, 2Н); 2,62 (м, 2Н); 2,35 (м, 4Н); 1,97 (с, 3Н); 1,82 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н); 1,21 (с, 3Н); 1,12 (д, 1=7,3 Гц; 3Н); 1,01 (м, 1Н); 0,92 (с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 391,4.
Соединение 73.
М-(2-Адамантил)-Ы'-[2-(2-метоксифенил)этил]этан-1,2-диамин. 21 мг, 19% выход.
Ή ЯМР δ 7,22 (дд, 1=8,2, 7,3 Гц, 1Н); 7,14 (д, 1=7,3 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=7,1, Гц, 1Н); 6,87 (д, 1=8,2, Гц, 1Н); 3,81 (с, 3Н); 3,06 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 3,06 (м, 2Н); 3,01 (м, 2Н); 2,93 (т, 1=7,1, 2Н); 1,95 (ушир. с, 2Н); 1,90-1,80 (м, 7Н); 1,78-1,66 (м, 6Н); 1,59 (д, 1=2,5 Гц, 2Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 329,4.
Соединение 78.
М-2-Адамантил-Ы'-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил-этан-1,2-диамин. 4,3 мг, 3% выход.
Ή ЯМР δ 7,20 (дд, 1=4,9, 8,5 Гц, 2Н); 7,14 (дд, 1=5,5, 2,1 Гц, 2Н); 3,71 (квинтет, 1=6,1 Гц, 2Н); 3,19 (дд, 1=5,8, 15,9 Гц, 2Н); 3,13 (ушир. с, 1Н); 3,05 (м, 4Н); 2,86 (дд, 1=4,8, 15,8 Гц, 2Н); 2,08 (м, 2Н); 2,00 (м, 6Н); 1,96-1,88 (м, 4Н); 1,88-1,80 (м, 3Н); 1,74 (м, 4Н); 1,68-1,60 (м, 2Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 303,4.
Соединение 109.
МТеранил-Ы'-(2-адамантил)этан-1,2-диамин. 27 мг, 24% выход.
Ή ЯМР (400 МГц) δ 5,40 (т, 1=7,2 Гц, 1Н); 4,78 (ушир. с, 2Н); 3,64 (д, 1=7,6 Гц, 2Н); 3,34 (м, 2Н); 2,07 (м, 2Н); 2,08-1,95 (м, 4Н); 1,95-1,85 (м, 4Н); 1,82 (м, 2Н); 1,884,70 (м, 4Н); 1,70-1,62 (м, 3Н); 1,67 (с, 3Н); 1,56 (с, 3Н); 1,50 (с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 307,4.
Соединение 111.
МТеранил-Ы'-(2-этилпиперидин)этан-1,2-диамин. 44 мг, 42% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 5,22 (т, 1=6,1 Гц, 1Н); 5,04 (м, 1Н); 3,52 (д, 1=7,3 Гц, 2Н); 3,05-2,85 (м, 4Н); 2,66 (м, 1Н); 2,44 (м, 2Н); 2,08 (м, 4Н); 1,80-1,50 (м, 2Н); 1,70 (с, 3Н); 1,65 (с, 3Н); 1,58 (с, 3Н); 1,50-1,35 (м, 2Н); 0,89 (т, 1=7,3, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 293,4.
- 51 013965
Соединение 116.
№Геранил-№-аллил-№-(циклопентил)этан-1,2-диамин. 45 мг, 42% выход.
Ή ЯМР δ 5,86 (ддд, 1=10,0, 16,1, 6,7 Гц, 1Н); 5,28 (д, 1=15,9 Гц, 1Н); 5,25 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 5,23 (т, 1=7,3 Гц, 1Н); 5,30 (м, 1Н); 3,59 (д, 1=7,3 Гц, 2Н); 3,28 (ушир. д, 1=6,4 Гц, 2Н); 3,16 (квинтет, 1=8,2 Гц, 1Н); 3,02 (м, 2Н); 2,95-2,86 (м, 2Н); 1,884,80 (м, 4Н); 1,70 (с, 3Н); 1,74-1,66 (м, 3Н); 1,65 (с, 3Н); 1,58 (с, 3Н); 1,56-1,50 (2Н); 1,50-1,40 (м, 2Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 305,3.
Соединение 117.
№Геранил-№-дифенилметилэтан-1, 2-диамин. 24 мг, 20% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,40 (д, 1=7,2 Гц, 4Н); 7,29 (т, 1=7,3 Гц, 4Н); 7,21 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,15 (т, 1=7,5, 1Н); 5,01 (м, 1Н); 4,89 (ушир. с, 1Н); 3,42 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,00-2,78 2,93 (м, 4Н); 2,20-2,00 2,17 (м, 4Н); 1,63 (с, 3Н); 1,59 (с, 3Н); 1,56 (с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 363,3.
Соединение 125.
^№-бис-(-)-цис-Миртанилпропан-1,2-диамин. 82 мг, 70% выход.
Н ЯМР (500 МГц) δ 3,62 (м, 1Н); 3,18 (дд, 1=13,7 и 3,7 Гц, 1Н); 3,05 (дт, 1=11,5 и 7,5 Гц, 1Н); 3,062,92 (м, 2Н); 2,86 (дт, 1=12,2 и 7,3 Гц, 1Н); 2,40 (м, 4Н); 2,06-1,84 (м, 10Н); 1,56-1,46 (м, 2Н); 1,37 и 1,36 (два д, 1=6,7 и 1=7,0 Гц, 3Н); 1,20 (с, 3Н); 1,19 (м, 3Н); 0,99 и 0,98 (два с, 3Н); 0,97 (с, 3Н); 0,94 (два д, 1=10,1 Гц, 2Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 346,9.
Соединение 151.
№[2-(2-Метокси)фенилэтил]-№-(1К,2К,3К,58)-(-)-изопинокамфеил-этан-1,2-диамин. 67 мг, 60% выход.
Ή ЯМР (500 МГц) δ 7,23 (т, 1=5,8 Гц, 1Н); 7,13 (дд, 1=5,8 и 1,8 Гц, 1Н); 6,88 (м, 2Н); 3,81 (с, 3Н); 3,13 (м, 1Н); 3,1-3,0 (м, 3Н); 3,01 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 2,89 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 2,42-2,35 (м, 2Н); 2,00 (м, 3Н); 1,82 (дт, 1=6,0 и 2,0 Гц, 1Н); 1,72 (ддд, 1=2,5, 5,5, 13,5 Гц, 1Н); 1,22 (с, 3Н) 1,13 (д, 1=7,3 Гц, 3Н); 0,99 (д, 1=10,1 Гц, 1Н); 0,93 (с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН+) 331,5.
№2-(2-Метоксифенил)этил-№-аллил-№-циклопентилэтан-1, 2-диамин. 8 мг, 7% выход.
Ή ЯМР δ 7,26 (дд, 1=7,3, 8,5, 1Н); 7,18 (д, 1=7,2 Гц, 1Н); 6,91 (м, 2Н); 5,61 (ддд, 1=6,7, 17,0, 9,4 Гц, 1Н); 5,13 (д, 1=15,3 Гц, 1Н); 5,10 (д, 1=9,2 Гц, 1Н); 3,83 (с, 3Н); 3,13 (дд, 1=7,0, 6,7 Гц, 2Н); 3,10 (д, 1=6,7 Гц, 1Н); 3,00 (д, 1=7,3 Гц, 1Н); 3,05-2,90 (м, 2Н); 2,97 (дд, 1=8,2, 6,1 Гц, 2Н); 2,75 (т, 1=6,1 Гц, 2Н); 1,73 (м, 2Н); 1,62 (м, 2Н); 1,50 (м, 2Н); 1,22 (м, 2Н).
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 311,4. ^-(3-Фенилпропил)-№-[2-(4-фторфенил)этил]-1-фенилэтан-1,2-диамин. 23 мг, 19% выход.
Ή ЯМР δ 7,35 (д, 1=7,6 Гц, 2Н); 7,34 (квартет, 1=7 Гц, 1Н); 7,26 (д, 1=6,4 Гц, 3Н); 7,23 (д, 1=7,6 Гц, 2Н); 7,17 (дд, 1=7,3, 6,4 Гц, 1Н); 7,12 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,21 (м, 1Н); 3,03 (ддд, 1=4,2, 8,0, 12,8 Гц, 4Н); 2,86 (т, 1=8,0 Гц, 2Н); 2,85-2,79 (м, 1=12 Гц, 2Н); 2,74-2,64 (м, 4Н); 2,61 (т, 1=7,7 Гц, 2Н); 1,96 (квинтет, 1=7,6 Гц, 2Н).
Масс-спектр (Ε8I)т/ζ (МН)+ 377,3.
Пример УЛ. М.ТиЬегси1о818 Κν0341ρ Ьисз Эгид Кезропве.
Замещенные этилендиамины, описанные здесь, анализировали на МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818, используя технологию высокоэффективного скрининга с рекомбинантным микобактериальным промоторным комплексом лициферазы под ЕМВ-индуцибельным промотором Κν0341. Этот анализ быстро и достоверно идентифицирует противомикобактериальную активность в смеси соединений и/или у отдельных соединений. В этом анализе биолюминесцениция повышалась тогда, когда микобактерии анализировали в отношении активных соединений или смеси активных соединений. В процессе этого анализа для каждого неочищенного замещенного этилендиамина предполагалось, что теоретический выход составит 100%, и активность каждого образца сравнивали с коммерчески доступным этамбутолом (степень очистки 99,0%). Результаты приведены в ЬСР8 и %Мах. ЬСР8, на основании активности ЕМВ при 3,1 мкМ.
Замещенные этилендиамины анализировали следующим способом.
Диамины сушили на 8рееб\гас до приблизительной концентрации 6,3 ммоль на лунку. Каждый диамин или смесь диаминов затем вновь суспендировали или растворяли в 200 мкл метанола до концентрации 31,5 мМ диамина(ов). Раствор диамина(ов) разводили до концентрации 200 мкМ в бульонной питательной среде 7Н9 (разведение 1:15,75 31,5 мМ основного раствора, а затем разведение 1:10; каждое разведение в бульонной питательной среде 7Н9). Затем 50 мкл разведенного раствора диамина(ов) добавляли к первой лунке ряда из 12 лунок в непрозрачной 96-луночной плашек. Бульонную питательную среду 7Н9, 25 мкл, добавляли к каждой оставшейся лунке (#2-12) в ряду. Делали серийные разведения раствора диамина(ов) лунки один, перенося 25 мкл из лунки один в лунку два и повторяя перенос 25 мкл из лунки два в лунку три и т.д. до лунки одиннадцать. В лунке одиннадцать дополнительные 25 мкл удаляли. Лунку двенадцать использовали как контроль роста для определения величины фоновой ак
- 52 013965 тивности исследуемого штамма. Плашку затем накрывали и инкубировали при 37°С в течение 24 ч. Непосредственно перед анализом готовили следующие среды: буферный раствор, содержащий 50 мМ ΗΕΡΕ8 при рН 7,0 и 0,4% ΤπΙοη Х-100. Затем к 5 мл буферного раствора добавляли 0,25 мл 1 М ΌΤΤ и 14 мкл 10 мг/мл люциферина в ДМСО. Этот конечный раствор (50 мкл) добавляли к каждой из 12 лунок сразу после окончания инкубационного периода. Люминесценцию каждой лунки измеряли в течение 20 мин после добавления люциферина в качестве субстрата, используя люминометр ΤΘΡί'ΌυΝΤ® (Όο\νποΓ5. Οίονβ, ΙΙΙίηοίκ) ΝΧΤ (55/лунок). На фиг. 6-8 показаны типичные данные анализа для люциферазного репортерного штамма, содержащего ЕМВ-индуцибельный промотор Κν0341, с серийным разведением 12 лунок (1 ряд) 96-луночной плашки с библиотекой. На фиг. 10 показан номер замещенных этилендиаминов в люциферазной активностью, по крайней мере 10%, исходя из активности этамбутола при 3,1 мкМ.
На фиг. 6 представлены типичные данные анализа люциферазного репортерного штамма, содержащего ЕМВ-индуцибельный промотор Κν0341. Данные представляют собой величины, полученные в анализе ΗΤ8 Ьис смесей соединений первого ряда (ряд Ό) в 96-луночной библиотеке. Ряд Ό подвергали нескольким серийным разведениям. Эффективность смеси соединений в анализе измеряли с помощью интенсивности люминесценции и сравнивали с этамбутолом (интенсивность 100%, степень очистки 99%) при 3,1 мкМ. На каждой кривой фиг. 6 показана одна лунка или десять соединений. Результаты представлены в виде процента максимального числа импульсов люминесценции в секунду (%Мах. ЬСР8). В процессе скрининга для каждого неочищенного соединения предполагали теоретический химический выход 100%. Концентрации даны для одного соединения. Исходя из этого начального скрининга, 300+ смесей соединений демонстрировали противотуберкулезную активность.
Пример VIII. Характерный эксперимент по определению М1С.
Минимальной концентрацией ингибирования (М1С) является концентрация ингибитора роста, в данном случае замещенного этилендиамина, при которой не происходит размножения начальных клеток. Для определения М1С замещенных этилендиаминов, при которых происходит ингибирование роста МусοЬасΐе^^ит ШЬегси^кщ ίη νίίτο, использовали способ микроразведений. В характерном эксперименте, по определению М1С, бактерии штамма Η37Κν Му^Ьа^егшт ШЬегси^кщ (М.ТБ) культивировали в среде 7Н9 до плотности 0,2 ΘΌ (оптическая плотность) при 600 нм.
Бактериальную культуру затем разводили 1:100 в бульонной питательной среде 7Н9. Готовили основные растворы изониазида и этамбутола, каждый с концентрацией 32 мкг/мл в среде 7Н9. Готовили растворы изонизида и этамбутола, каждый с концентрацией 3,2 мг/мл в воде. Растворы затем фильтровали и разводили 1:100 средой 7Н9. Каждый препарат, приобретенный у 81дта, был с пометкой только для лабораторного применения. Готовили 10 мМ раствора каждого замещенного этилендиамина в метаноле. Затем в каждую лунку 96-луночной плашки (ряды (от А до Н)хколонку (от 1 до 12)) добавляли 100 мкл среды 7Н9. В первые лунки рядов С-Н дополнительно добавляли 80 мкл среды 7Н9. К лунке А1 добавляли раствор изониазида, 100 мкл, а к лунке В1 добавляли раствор этамбутола, 100 мкл. К лункам С1-Н1 (колонка 1) добавляли шесть замещенных этилендиаминов, 20 мкл каждого, соответственно. В каждом ряду осуществляли серийные разведения каждого замещенного этилендиамина и контролей, изониазида и этамбутола. Например, серийные разведения в ряду С1-С12 осуществляли смешиванием и переносом 100 мкл предыдущей лунки в следующую по счету лунку. В каждой лунке колонки 12 удаляли 100 мкл конечного разведения. Затем к каждой лунке добавляли 100 мкл разведенного штамма Η37Κν М.ТБ. 96-Луночную плашку затем закрывали и инкубировали при 37°С в течение 10 дней. Плашку анализировали на бактериальный рост или отсутствие роста, используя инвертированное считывающее устройство для плашек. М1С определяли как самую низкую концентрацию замещенного этилендиамина, при которой происходит инкубирование видимого роста М.ТБ.
Типичное распределение в плашке с указанием концентрации каждой плашки показано в табл. 9. В табл. 10 перечислены данные М1С и ΕΌ50 выбранных соединений. ΕΌ50 является концентрацией замещенного этилендиамина, при которой погибает 50% клеток (штамм Η37Κν М.ТБ). В табл. 11 показаны данные М1С для очищенных замещенных этилендиаминов по сравнению с этамбутолом (ЕМВ). На фиг. 9 показан номер замещенных производных этилендиамина с активностью М1С при различных уровнях концентрации.
- 53 013965
Таблица 9
Концентрация в каждой лунке (мкМ) для колонок 1-12
Таблица 10 Индекс селективности для выбранных соединений
Соединение М1С (мкМ) ΣΟ50 (мкМ) ММ М1С (мкг/мл) Ι.Ο50 (мкг/мл) 31
6 7,813 20 536 4,187768 10,72 2,559836
34 7,813 32 508 3,969004 16,256 4,095738
37 15,652 32 496 7,75 15,872 2,048
47 15,652 25 452 7,0625 11,3 1,6
57 15,652 18 426 6,65625 7,668 1,152
59 15,652 32 426 6,65625 13,632 2, 048
65 15,652 60 430 6,71875 25,8 3,84
109 1, 953 32 450 0,87885 14,4 16,38505
111 7, 813 44 412 3,218956 18,128 5,63164
151 7,813 41 450 3,51585 18,45 5,247664
Вышеуказанная процедура также использовалась для анализа партий соединений (10 соединений на лунку). Синтезированные партии замещенных этилендиаминов сушили в 8реебуас и затем вновь суспендировали в ДМСО или стерильной воде до концентрации 2,5 мг/мл.
Таблица 11
Данные М1С для очищенных образцов
Распределение в плашке
ΙΝΗ
58,25 29,125 14,56 7,28 3, 64 1,32 0,91 0,45 0,23
ЕМВ
28,75 14,375 7,1875 3,594 1,797 0,898 0, 4 4 9 0,2245 0,1125
СМРБ
500 250 125 62,5 31,25 15,625 7,313 3,9063 1, 953
Ауд ΙΝΗ М1С (мкМ) Ауд ΙΝΗ МТС (мкМ)
0, 91 0, 91
Ауд ЕМВ МТС (мкМ) Ауд ЕМВ М1С (МкМ) Ауд ЕМВ Ауд ЕМВ
7,1875 8, 37 7, 25 7,25
- 54 013965
- 55 013965
35 62,5 62,5 15,6 31,25
36 31, 25 62/ 5 15, 6 15, 6
37 15,625* 15,625 3,9 7,8 1,25
38 7,813 7,813 3,9 7,8
40 15,625* 15,625 7,8 7,8
41 31,25 15,625 15, 6 15, 6
42 31,25 31,25 1,95 3, 9
43 31,25 31,25 3, 9 7,8 12,5
47 15,625* 15,625 1, 95 7,8 5
51 31,25 250 31,25 31,25
52 15,625* 15, 625 3, 9 3, 9
53 31,25 31,25 31,25 31,25
54 31,25 31,25 15, 6 31,25
55 15,625* 15,625 15,6 15, 6 25
56 500 >500 500 500
57 15,625* 7,813 7,8 7,8
58 15,625* 15, 625 7,8 7,8 5
59 15,625* 31,25 15, 6 15,6 12,5
61 62,5 62,5 31,25 31,25
62 15,625* 31,25 15, 6 31,25
63 62,5 62,5 31,25 62, 5
64 31,25 31,25 31,25 31,25
65 15,625* 31, 25 31,25 31,25
66 15,625* 15, 625 7,8 7,8
68 500 500 500 500
71 62,5 62,5 31,25 31,25
73 62,5 15, 6 15, 6
76 62,5 62,5 31,25 31, 25
77 31,25 31,25 15, 6 15, 6
73 15,625* 31,25 15, 6 15, 6
79 31,25 31,25 15, 6 15, 6
103 31,25 31,25 62,5 62,5
107 500 500 250 250
109 1,953* 1, 953 1, 95 1, 95 0, 63
111 7,813* 7,813 7,3 7,8 5
116 15,625* 15,625 7,8 15, 6 12,5
117 7,813 15,625 7,8 7,8
118 31,25 62, 5 31,25 Нет данных
119 125 загряз. 62,5 Загряз. Нет данных
125 15,625* 15,625 Загряз. Нет данных 6,25
134 >500 >500 500 Нет данных |
151 15,625* 7,813 Загряз. Нет данных 6,25
164 62,5 125 Загряз. Нет данных
165 62,5 62, 5 15, 6 15, 6
- 56 013965
Пример IX. Вторичный скрининг и оценка замещенных этилендиаминов в отношении устойчивых к действию препаратов изолятов пациентов.
Вторичный скрининг осуществляли на некоторых замещенных соединениях этилендиамина для оценки их активности против трех устойчивых к действию препаратов изолятов МОК больных. Штамм МОК ΤΝ576 классифицируют как штамм №1 (8ТРК, ΙΝΗΚ, ΚΙΕΚ, ЕМВК, ЕТНК, ΚΑΝΚ, САРК), штамм ΤΝ587 классифицируют как штамм № (8ТРК ΙΝΗΚ, ΚΙΕΚ, ЕМВК, ΚΑΝΚ) и третий штамм ΤΝ3086 классифицируют как штамм №1 (8ТРК, ΙΝΗΚ, ΚΙΕΚ, ЕМВК, ΚΑΝΚ). Каждый штамм МОК является высокоустойчивым в отношении этамбутола со значениями МК.'. превышающими 12,5-25 мкМ. МК.' следующих замещенных этилендиаминов, МР 116, МР 117, КЬ 241, соединений #59 и #109 определяли для всех трех изолятов пациентов
Соединение 109
Результаты этих экспериментов показаны в табл. 12, 13. В табл. 14 приводится описание каждого штамма МОК в зависимости от его устойчивости.
- 57 013965
Таблица 12
Скрининг замещенных этилендиаминов в отношении устойчивых к действию лекарственных средств изолятов пациентов (значение М1С дано в мкг/мл)
нт 576 587 3806
ЕМВ 3,12 (или 11,1 мкМ) 12,5-25 12,5-25 12,5-25
М₽ 116 6,25 3,15 6,25 3,15
МР 117 6,25 3, 15 3,15 3,15
аь 241 1,5 (или 3,34 мкМ) 1,5 1,5 1,5
АТ = дикий тип М.ТБ. ЕМВ в виде соли 2НС1.
ЙТ241 в виде соли 2НС1.
Таблица 13
Скрининг замещенных зтилендиаминов в отношении устойчивых к действию лекарственных средств изолятов пациентов (значение М1С дано в мкг/мл)
НТ 576 587 3806
ЕМВ 1,6-1,8 50 50 50
Соединение #59 0,05 (или 0,13 мкМ) 0,1 0,05 0,05
Соединение #109 0,10 (или 0,18 мкМ) 0,2 0,2 0,1
Соединение #59 в виде соли 2НС1.
Соединение #109 в виде соли 2СЕ3СООН.
Таблица 14 Устойчивость к действию лекарственного препарата для каждого штамма МОК
Я = устойчив;
= чувствителен;
8ТР = стрептомицин;
ΙΝΗ = изониазид;
Я1Г = рифампицин;
ЕтЬ = этамбутол;
Е111 = этионамид;
Кип = канамицин;
С1р = ципрофлоксацин;
Сар = капреомицин;
Сус = циклосерин.
Пример X. Исследования ίη νί\Ό на животных.
Модели животных использовались на конечных стадиях цикла разработки препарата для оценки противомикробной активности некоторых замещенных производных этилендиамина в показательной системе болезненного состояния человека. Подходы исследований ίη у1уо включают в себя инокуляцию мышей С57ВЬ/6 в возрасте 46 недель с помощью аэрозоля, содержащего приблизительно 200 колониеобразующих единиц М.1иЬегси1о818 Η37Κν.
А. Исследование СЕИ легкого.
Мышей, инокулированных М.1нЬегси1о818 Η37Κν с помощью аэрозоля, исследовали в течение 10-12 недель после инокуляции. Препараты (замещенные этилендиамины) вводили через эзофагальную канюлю (зонд) 7 дней/неделю начиная либо с 14, либо с 21 дня после инъекции. Количество бактерий в легких пяти мышей в группе определяли приблизительно с одним недельным интервалом путем подсчета различных колоний. Исследуемые препараты непосредственно сравнивали с основным противотуберкулезным препаратом изониазидом и со вторым по применяемости препаратом этамбутолом. Изониазид и этамбутол тестировали при 25 и 100 мг/кг соответственно. Каждый из подходящих этилендиаминов, соединение 37, соединение 59 и соединение 109, исследовали при 1 и 10 мг/кг. На фиг. 17-19 показаны данные трех независимых исследований СЕИ легкого. В каждом эксперименте число колониеобразующих единиц (СЕИ), которые могли быть восстановлены и культивированы, определяли в различные вре
- 58 013965 менные интервалы (дни).
B. Исследование поражения.
Способность соединения 59 и соединения 109 предотвращать развитие явной патологии в результате бактериальной нагрузки определяли в соответствии с исследованием СЕИ/легкого. Явную патологию определяли по видимым количественным поражениями на поверхности легких. Количественный анализ путем обследования является хорошей заменой определения СЕИ и напрямую связан с бактериальной нагрузкой, как было определено по фактическим колониеобразующим единицам. Сначала исследовали поражение, а затем легкие обрабатывали и подвергали количественному анализу СЕИ. Исследование поражения показало способность препарата предотвращать развитие патологии заболевания. На фиг. 20 представлены данные исследования поражения. Соответствующие результаты СЕИ показаны на фиг. 19.
C. Исследование токсичности.
Токсичность оценивали, используя исследование увеличения дозы. Это исследование проводили с десятью мышами С57ВЬ/6 на кандидатном соединении. Каждые два дня мышам вводили увеличенную концентрацию препарата и осуществляли мониторинг отрицательных эффектов. Схема введения была 50, 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг/кг. Верхний предел 1000 кг/мг основывался на цели увеличения дозы и растворимости лекарственных препаратов в носителе. Соединение 37 было токсичным для мыши при 100 кг/мг. Соединение 59 и соединение 109 были толерантными для мыши при 1000 и 800 мг/кг соответственно.
Понятно, что вышеописанное относится только к предпочтительным воплощениям настоящего изобретения и что могут быть внесены многочисленные изменения или модификации, не выходя за рамки и сущность данного изобретения. Полный текст каждой указанной здесь ссылки приведен здесь в качестве ссылки в полном объеме.
Пример XI. Индексы токсичности и селективности ίη νίίτο для соединений с физиологической активностью.
соединений (включая 37, 59 и 109) исследовали в моделях ίη νίίτο токсичности, используя клетки почек обезьяны ^его) и раковые клетки шейки матки человека (НеЬа), способами, хорошо известными специалисту в данной области. Данные этой исследуемой токсичности и данные М1С использовали для расчета индекса селективности (81), отношения 1С50:М1С (табл. 15). Индексы селективности находились в области от 1,76 до 16,67. Соединение 109 имело наилучший индекс селективности.
Таблица 15
Ιη νίίτο данные характерных соединений
Соединение М1С (мкМ) Уего 1С50 (мкМ) 31 (1С50:М1С)
66 15, 6 28 1,76
-30 15,6 25 1,88
41 3, 13 19 2,05
59 15, 6 36 2,30
55 15,6 34 2,32
57 11,7 22 2,40
37 7,8 32 4, 10
38 6,25 33 5,28
111 7,81 45 5,76
73 12,5 81 6,48
58 12, 5 82 6,56
78 15,6 130 8,33
109 1,56 26 16,67
Пример XII. Эффективность аналогов этамбутола ίη νίνο.
Соединения 58, 59, 73, 109 и 111 были выбраны для анализа эффективности ίη νίνο на модели туберкулеза у мыши. Соединения 58 и 59 имели одинаковый циклооктиловый фрагмент в их молекулах; соединения 58, 73 и 109 имели группу адамантила, а соединения 109 и 111 имели фрагмент геранила (фиг. 22).
В этих исследованиях самкам мышей С57ВЬ/6, полученных имбридингом, в возрасте 8 недель внутривенно инфицировали М.1иЬегси1о818. Через 3 недели после инфицирования начинали проводить лечение лекарственным препаратом (приведен подробный протокол). Лекарственные препараты вводили перорально с помощью зонда. Мышей убивали для проведения эксперимента через три временных промежутка (15, 30 и 45 дней после инфицирования) и определяли СЕИ в селезенке и легких (фиг. 23 и 24). Эти исследования показали, что соединение 109 обладает активностью при дозах 1 и 10 мг/кг, которые эквивалентны дозам этамбутола при 100 мг/кг.
- 59 013965
Вещества и способы.
Мыши.
Самки мышей С57ВЬ/6 в возрасте 8 недель получали от фирмы Сйаг1е8 К1уег (Ка1е1дЕ, Ν0), размещали в приспособления В8Ь-2 ВЮСАЬ, 1пс. (КоскуШе, МО) и оставляли для акклиматизации по крайней мере на 4 дня до инфицирования.
Микробактерии.
Пример замороженных и размороженных М.1иЬегси1о818 Η37Κν РаЛенг добавляли к 5 мл бульонной питательной среды 7Н10 с 0,5% БСА и 0,05% Т\уееп-80. инкубировали в течение 1 недели при 37°С и затем 1 мл добавляли в 25 мл среды (второй перенос в течение 2 недель). Культуру дважды промывали и вновь суспендировали в РВ8 с 0,5% БСА и 0,05% Тетееп-80, разделяли на аликвоты и замораживали при 80°С. Для определения СЕИ культуральные аликвоты размораживали и 10-кратные разведения помещали на агар 7Н9, а 20 дней спустя подсчитывали СЕИ.
Инфицирование.
Замороженный образец культуры размораживали и разводили до концентрации около 106 СЕИ/мл. Мышей инфицировали внутривенным введением в латеральную вену хвоста соответствующей дозы в 0,2 мл РВ8 М.1иЬегси1о818 Η37Κν.
Антимикробные агенты. ΙΝΗ, ЕМВ, аналоги этамбутола.
Протокол введения лекарственного препарата.
Лечение мышей соединениями начинали через 20 дней после инфекции. Соединения растворяли в 10% этанола в воде и вводили через зонд (0,2 мл на мышь). Лечение проводили 5 дней в неделю и продолжали в течение 4 или 6 недель. Через 2, 4 и 6 недель после начала химиотерапии мышей (6 мышей на группу) убивали для проведения эксперимента, легкие и селезенки удаляли и гомогенизировали в стерильном РВ8, 2 мл с 0,05% Тетееп-80. Осуществляли серийные разведения гомогенатов и помещали в агаровые чашки 7Н10 и инкубировали при 37°С. Через 3 недели подсчитывали СЕИ.
Статистический анализ.
Для анализа результатов СЕИ в органах осуществляли тест АNΟVА; достоверность различий оценивали с помощью анализа Стьюдента, р<0,05 считали статистически значимой.
Результаты.
Эффективность новых соединений ίη νί\Ό.
Эффективность этих соединений представлена на фиг. 21-24. В экспериментах, представленных на фиг. 21 (селезенка) и 22 (легкие), мышей инфицировали 5х105 СЕИ М1иЬегси1о818 Η37Κν и начинали химиотерапию через 20 дней после инфицирования. Мышам вводили ΙΝΗ (25 мг/кг), ЕМВ (100 мг/кг), соединения 73 и 109 (оба по 1 и 10 мг/кг). Результаты показывают, что в случае селезенки соединения 73 и 109 обладают эффективностью, которая эквивалентна эффективности ЕМВ при 100 мг/кг (фиг. 21). В селезенке не было статических различий между эффективностями этих соединений при 1 или 10 мг/кг. Для легких - соединение 109 при концентрации 10 мг/кг через 4 и 6 недель более эффективно, чем ЕМВ при 100 мг/кг. Для легких - статистически значимое различие наблюдалось у соединения 109 при концентрациях 1 и 10 мг/кг (фиг. 22). ΙΝΗ был наиболее эффективным лекарственным препаратом как в селезенке, так и в легких.
Соединения 73 и 109 также исследовали на более короткой модели, используя наивысшие дозы инфицирования (фиг. 23 и 24). Мышей инфицировали 5х106 СЕИ М.1иЬегси1о818 Η37Κν и химиотерапию начинали через 15 дней после инфицирования. Мышам вводили ΙΝΗ (25 мг/кг), ЕМВ (100 мг/кг), соединение 109 (0,1 мг/кг, 10 мг/кг и 25 мг/кг), соединения 58, 73 и 111 (все по 25 мг/кг). Мышей обрабатывали в течение 4 недель. Как в селезенке, так и в легких соединение 109 при концентрациях 10 и 25 мг/кг обладало эффективностью, которая эквивалентна эффективности ЕМВ при 100 мг/кг и при концентрации 0,1 мг/кг, через 4 недели лечения возникала минимальная, но достаточная разница с контролем, при котором не проводили лечение (фиг. 23 и 24). Были определены статистически значимые различия между соединениями 73 (25 мг/кг) и 109 (25 мг/кг). В легких не наблюдалось статистически значимых различий между эффективностью этих соединений. Соединения 58 и 111 являются эффективными ίη νί\Ό как в селезенке, так и в легких; однако соединения 73 и 109 являются предпочтительными. Результаты этих экспериментов показывают, что соединения 73 и 109 при низкой концентрации имеют эффективность, которая эквивалентна эффективности ЕМВ при 100 мг/кг, и в некоторых случаях соединение 109 имеет большую активность.
Исследование соединений 111 и 59 осуществляли на мышах В6, инфицированных 5х105 СЕИ М.Ц.1Ьегси1о515 Η37Κν, и начинали химиотерапию через 20 дней после инфицирования (фиг. 25 и 26). Оба соединения имели противотуберкулезную активность при концентрации 10 мг/кг в сравнении с активностью ЕМВ при 100 мг/кг.
Во всех экспериментах ΙΝΗ имел эффективность больше, чем эффективность ЕМВ, и другие соединения снижали количество бактерий в органах на 2-3 логарифма в течение 4-6 недель химиотерапии; новые соединения, сходные с ЕМВ (100 мг/кг), понижали количество бактерий на 1,0-2,0 логарифма. Среди замещенных соединения 73 и 109 являются наиболее предпочтительными из-за высокой способ
- 60 013965 ности снижать количество микобактерий в организме и их параметров токсичности и кинетических фармакологических параметров.
Пример ΧΙΙΙ. Токсичность ίη νίνο.
Предварительные исследования по подбору доз у мышей показали, что соединение 109 может быть достаточно толерантно при дозах до 800 мг/кг, а соединение 59 - до 1000 мг/кг. Соединение 37 было фатально при дозах 100 мг/кг (СНГ Ваггу, ΝΙΑΙΌ, неопубликованные результаты).
Соединение 109 главным образом использовали в форме гидрохлорида в пяти различных дозах и соединение 37 - только в виде гидрохлорида в двух дозах.
Мышам вводили однократную дозу соединений при концентрациях 100, 300 или 1000 мг/кг, используя зонд. Каждую дозу каждого соединения вводили одной группе из 3 мышей. Мониторинг мышей проводили два раза в день в течение эксперимента. Мышей, выживших через неделю после введения препарата, умерщвляли; необходимые органы асептически удаляли и обследовали на патологию и симптомы токсичности препарата. МТЭ (мг/кг) является наивысшей дозой, которая не давала летальности/патологии ткани.
Способы.
1. Лечение мышей.
Самкам мышей С57ВЬ/6 (возраст 6-8 недель) вводили однократно дозу соединения с концентрацией 100, 300 или 1000 мг/кг, используя зонд. Соединения разбавляли с соответствующей концентрацией этанола в дистиллированной воде и вводили в объеме 0,2 мл/мышь.
2. Обследование мыши.
Мышей наблюдали через 4 и 6 ч после введения, затем дважды в день в течение одной недели. На протяжении всего эксперимента непосредственно контролировали выживаемость и массу тела мышей.
3. Оценка токсичности лекарственного препарата.
Мышей с признаками любой видимой патологии или патологией поведения или тех, которые остались в группе, где другие мыши не выжили, на 7-й день убивали для проведения эксперимента по оценке токсичности лекарственного препарата. Важные органы асептически удаляли и обследовали; ткань печени, сердца и почек экстрагировали и помещали в 10%-ный раствор формалина. Эти фиксированные ткани рассекали и оценивали на патологию в результате лекарственной токсичности.
Эти исследования показывают, что максимально толерантная доза соединения 109 составляет 600 мг/кг (табл. 16). В органах не было видимых изменений. Доза 800 мг/кг была фатальна: в группе из 3 мышей двое животных умирали в течение 3 дней (табл. 17). Соединение 37 было достаточно толерантно при дозах 100 и 300 мг/кг. В органах не было видимых изменений. Для оценки максимальной толерантной дозы и эффективности ίη νίνο соединения 37 проводили дополнительные эксперименты.
Таблица 16 Определение максимальной толерантной дозы для соединений 109 и 37 у мышей
109 при 100 мг/кг 109 при 300 мг/кг 109 при 600 мг/кг 109 при 1000 мг/кг 37 при 100 мг/кг
День Мыши День гибели Мыши 3 Л ф Ф о й Мыши Λ ς ЗС 0) Ф о Р Мыши День гибели Мыши День гибели
04.08.03 1 3 3 3 3 2-4ч 1
04.09.03 2 3 3 3 2 2 2
04.10.03. 3 3 3 3 2 2
04.11.03 4 3 3 3 1 4 2
04.13.03 6 3 3 3 0 6 2
04.14.03 7 3 3 3 - 2
- 61 013965
Таблица 17 Определение максимальной толерантной дозы соединений 109 и 37 у мышей
Дата 37 при 100 мг/кг 37 при 300 мг/кг 109 в виде соли НС1 при 800 мг/кг 109 в виде соли ТФУ при 800 мг/кг
День ι ί Мыши 1 День | гибели ' I_____________________________________________________ Мыши День гибели Мыши День гибели Мыши День гибели
04.29.03 1 3 3 3 1
04.30.03 2 3 3 2/1 2 1
05.01.03. 3 3 3 1/1 3 1
05.02.03 4 3 3 1 1
05.03. 5 3 3 1 1
05.04. 6 3 3 1 1
05.05.03 7 3 3 1 1
Пример XIV. Фармакокинетические исследования соединений 37, 59 и 109.
Вначале были разработаны аналитические способы определения соединений, которые позволяли осуществлять все фармакокинетические (ФК) исследования, см. фиг. 29. Здесь приводится кратное описание эксперимента:
(1) добавляли плазму с исследуемыми соединениями и 10 мкл терфенадина или образцы плазмы (200 мкл);
(2) к выпавшему белку добавляли АСИ (2 мл) и центрифугировали при 2500 об/мин;
(3) досуха упаривали супернатант;
(4) добавляли 200 мкл раствора для разбавления:метанол (с 0,1% трифторуксусной кислотой):ацетат аммония (80/20);
(5) перемешивали встряхиванием, центрифугировали и использовали супернатант;
(6) прогоняли ЬС/МС/МС на 8аех АР1 3000.
Исследования биостабильности соединений в плазме осуществляли, используя концентрации 1 и 15 мг/мл. Соединения инкубировали в течение 1, 2, 3 и 6 ч при 37°С (табл. 18). Кроме того, было обнаружено, что все исследуемые соединения были стабильны в плазме при 24°С, рН 2 и 7,4 до 24 ч.
Таблица 18
Биостабильность исследуемых соединений в плазме
| Соединение Человек Собака Крыса Мышь
37 20% ι стабильный 35ч. стабильный
59 стабильный стабильный стабильный стабильный
109 30% 4 4 0% ι стабильный Стабильный
Предварительный ФК-анализ соединений 37, 59 и 109 у мышей проводили, используя кассетное введение соединений: все три аналога получали вместе с физиологическим раствором при 1,5 мг/мл и вводили одновременно мышам перорально при 25 мг/кг, внутрибрюшинно при 6 мг/кг и внутривенно. Было обнаружено, что дозы 15 и 7,5 мг/кг вызывают смерть мышей, 3,75 мг/кг сразу после введения вызывали летаргию, но через несколько минут спустя все возвращалось к норме; при 3 мг/кг не наблюдалось побочных реакций и поэтому использовали как внутривенную дозу. Полученные данные представлены на фиг. 30-32 (исследуемые соединения анализировали в условиях Νί'Ι индексации И8С) и суммированы в табл. 19.
- 62 013965
Таблица 19
ФК-параметры исследуемых соединений 37, 59 и 109 после кассетного введения мышам
Путь В.в. В.в. В.в. В.б. В.б В.б П.о. П.о. П.о.
Соединения 37 59 109 37 59 109 37 59 109
Дова (мг/кг) 3 3 3 6 6 6 25 25 25
АОС (нг'ч/мл) 954 384 1006 1372 272 1099 1602 169 655
Смх (нг/мл) 970 296 1192 630 217 935 263 28,7 227
Т Ц (ч) 4,8 6,4 5,5 4,9 9,7 4,4 Ν/Α Ν/Α Ы/А
СЬ (мл/кг/ч) 3530 8043 3240
Биодоступность (%) 72 35 55 3, 3 0,9 2,7
Экскреция мочи (¾) 0,71 1,9 0, 92 <0,01 <0,01 <0,01 Ν/Α Ν/Α Ν/Α
Ν/А - не определялось.
Проведенные фармакокинетические исследования показали, что соединение 59 (№С 722040 по индексу N01) имеет относительно слабый ФК-профиль (АИС, Стах), и дополнительные анализы этого соединения не проводили. На основании предварительных данных токсичности соединение 37 также было исключено как возможно кандидатное соединение. Следовательно, соединение 109 (Νδί'.' 722041 по ΝΟ) было выбрано для проведения дополнительных ФК-анализов.
Было показано, что соединение 80109 достигает и превышает свою минимальную бактерицидную концентрацию МВС (313 нг/мл) в плазме при введении либо внутривенно (в.в.), либо перорально (п.о.), период его полураспада составляет 5,2 ч и общий клиренс меньше, чем поток крови через печень (фиг. 33, табл. 20).
Таблица 20
Фармакокинетические параметры соединения 109
Параметры В в . п. о,
Доза (мг/кг) 3 25
АОС (нг’ч/мл) 792 254
Т Ч (ч) 3,5 5,2
Саа1! (нг/мл) 1038 135
Тщак (ч) 0 0,31
СТ, (мл/кг/ч) 3788
νά55 (мл/кг) 11826
Виодос тупнос ть (%) 3,8
Пероральная биодоступность соединения 109 составляет только 3,8% при введении перорально, но это объясняется его уникальными параметрами распределения в тканях. Изучения тканевого распределения показали, что §0109 первоначально распределяется в легких и селезенке (фиг. 34 и 35), что является крайне выгодно при инфекции, которая обычно проявляется как заболевание легких.
Используя способ ультрацентрифугирования, было обнаружено, что белок плазмы, связывающий соединение 109, зависит от концентрации и изменяется от 15 (20 нг/мл) до 74% (200 нг/мл), до 48% (2000 нг/мл). После внутривенного введения (3 мг/кг) соединение распределяется в плазме и эритроцитах в пропорции 70,6:29,4.
Немногое известно о метаболическом пути соединения в организме, так как общее количество соединения после экстракции (моча и фекалии) не превышает 3% от введенной дозы (табл. 21).
- 63 013965
Таблица 21
Общее количество соединения 109, экскретируемое мочой и фекалиями у мыши после однократного введения
Доэа/путь Образцы Период после введения (часы)
Общее 0-4 4-8 8-24 24-32 0-32
3 мг/кг Моча < 0,01 < 0,01 0,03 0, 01 0, 04
В , в ♦ Фекалии < 0,01 0,01 0,04 < 0,01 0,06
25 мг/кг Моча - - -
П.о. фекалии 0,48 0,31 1, 12 0,08 2,0
В первоначальных опытах идентификации метаболитов соединения 109 в моче не было признаков продуктов распада, фиг. 36. Например, не было данных об образовании конъюгированных метаболитов (М+ 521) в моче мышей в первые 24 ч после введения соединения, фиг. 37. Конъюгированные метаболиты представляют собой продукты обычного метаболического пути Ν-глюкоронидазных метаболитов, образующихся путем взаимодействия с глюкуроновой кислотой (Ό.Ά. УйНапъ апб Т.Ь. Ьетке ίη Роуе'к РгттраП оГ Мей1ста1 Сйет181гу, 511' ей., р. 202).
Пример XV. Фармакокинетические исследования ίη νίίΐΌ соединения 109.
Фармакология ίη νίΐΐΌ и ранние исследования ЛЭМБТ (ЛЬ8огр11оп, П181г1Ьи1:1оп, Ме1аЬо118т, Εχ^ί^η, Тохюйу) соединения 109 были переданы ΕΈΡΕΡ (15318 ΝΕ 9511' 81гееЕ Ксйшопй, νΑ 98052, И8А, те^ет.сегер. сот, тел. 425 895 8666) по договору об обслуживании и включали исследования в отношении 30 стандартных рецепторов (см. ί,ΈΡΕΡ табл. 22 и 23, фиг. 38 и 39, пять ферментов СУР450, 11ΕΡ6 (К+ канал), растворимость в воде, заранее рассчитанная проницаемость кишечника и метаболическая стабильность (данные представлены на фиг. 40, табл. 24(а)).
Пример ΧνΙ. Бис-(2-адамантил)этилендиамин, 8ОВ|5Ай
Соединения с лучшим индексом селективности, такие как 109, 58, 73, 78 (табл. 15), и удовлетворительными данными ίη νί\Ό имели одинаковый фрагмент адамантана (фиг. 20). Рассматривалось соединение, которое содержит исключительно этот фрагмент (на обеих сторонах этиленового линкера). Во время получения заданной библиотеки из 100000 аналогов этамбутола было подтверждено получение 70000 соединений, а 30000 получить не удалось. Это конкретное соединение сначала не было обнаружено, так как было синтезировано с очень низким выходом, или из-за того, что никогда не образовывалось из-за стерических факторов.
На схеме синтеза, которую использовали для получения библиотеки схемы 1 (фиг. 41), стерически затрудненные амины на второй стадии редко давали продукты. В результате анализа данных МС на число исходных плашек можно утверждать, что 2-адамантанамин, если он используется как ΚιΝΉ2, редко дает выход желаемым продуктам, и это может объяснять присутствие стерического затруднения в реакционном сайте на стадии 2 или стадии 3 схемы синтеза 2 (фиг. 41).
Соединение 8ОВ|5Ай может быть получено мокрым химическим способом, используя тот же путь, что и на схеме 3 (фиг. 41), документально известно, что 2-адамантамин (используется в качестве коммерчески доступного гидрохлорида) дает продукты, если используется на 1 и 2 стадиях. Благодаря своей симметрической природе соединение может быть синтезировано альтернативными путями. Авторы данного изобретения получали 8ОВ|5Ай путем восстановительного алкилирования этилендиамина с помощью 2-адамантанона, используя цианоборгидрид натрия. МК.' (минимальная концентрация ингибирования) окончательного продукта была такой же или лучше, чем МК.' соединения 109.
Пример ΧνΙΙ. Получение библиотеки диамина с модифицированным линкером.
Основные способы.
Все агенты были получены от фирмы 8|дта-А1йпс11. Кислотная смола Ринка была предоставлена ^хаВ^сйет, Ечс. Растворители ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид, дихлорид этилена, метанол и тетрагидрофуран были представлены А1йпс11 и использовались в полученном виде. Твердофазный синтез осуществляли на синтезаторе ОпеЧ 210 (Агдоиаи! Тес1то1од1С5) и устройствах комбинаторной химии (У11а1таг1 Ро1уГ111гоп1с8 аий КоЬЬтк 8с1СпйПс). Упаривание растворителей осуществляли с помощью 8реейVас ΑΕ8 (8ауаШ). Данные масс-спектра получали, используя способы ионизации распылением, на Регкш Ε1те^/8с^еx. ΑΡΙ-300, ТОМС с автоматической пипеткой.
- 64 013965
Активацию кислотной смолы Ринка, добавление первого амина и стадию ацилирования осуществляли в 10-миллилитровых пробирках, используя синтезатор риЕ8Т 210. Удаление группы ЕМОС, реакцию восстановительного алкилирования с карбонильными соединениями, восстановление с помощью Вей-АЬ и отщепление от твердой подложки проводили в 96-луночной (объем 2 мл) химически устойчивой плашке.
Стадия 1. Активация кислотной смолы Ринка.
Суспензию кислотной смолы Ринка (насыщение 0,43-0,63 ммоль/г), 6 г (до 3,78 ммоль) в 80 мл смеси 2:1 дихлорметана и ТГФ распределяли в 20 пробирок, 4 мл на пробирку, фильтровали и дважды промывали ТГФ. Добавляли раствор трифенилфосфина (5,7 г, 21,75 ммоль) в 40 мл ТГФ, 2 мл/пробирка, после чего добавляли раствор гексахлорэтана (5,09 г, 21,45 ммоль) в 20 мл ТГФ, 1 мл/пробирка. После перемешивания в течение 6 ч полимеры промывали ТГФ (2x4 мл) и дихлорметаном (2x4 мл).
Стадия 2. Добавление первого амина.
В каждую пробирку помещали 3 мл дихлорэтана, Е1№Рг2 (0,2 мл, 1,15 ммоль) и соответствующий амин (1 ммоль). (Если выбранный амин был твердым, то его добавляли в виде раствора или суспензии в ДМФ). В каждую пробирку добавляли дихлорэтан до конечного объема 4 мл. Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 8 ч и на 6-8 ч оставляли при комнатной температуре. Полимеры фильтровали, промывали смесью 2:1 дихлорметана и метанола (1x4 мл), затем метанолом (2x4 мл) и сушили отсасыванием.
Стадия 3. Ацилирование Етос-защищенной аминокислоты.
Полимер предварительно промывали дихлорметаном (2x4 мл). В каждую пробирку добавили 2 мл дихлорметана, НЛТИ (2 молярный избыток для насыщения полимера, 0,14 г, 0,39 ммоль, растворенного в 1 мл ДМФ) и 0,47 ммоль (2,5 молярный избыток для насыщения полимера) аминокислоты, растворенной в 1 мл ДМФ, и оставляли перемешиваться в течение 8 ч при 45°С и 6-8 ч при комнатной температуре. Через 16 ч полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДМФ и дихлорметана (1x3 мл), дихлорметаном (1x3 мл) и ацилирование повторяли с теми же количествами реагентов. В конце полимеры фильтровали, промывали смесью 1:1 ДМФ и дихлорметана (1x3 мл) и метанолом (3x3 мл), сушили отсасыванием (оп Оие51) в течение 30 мин и переносили в пробирки (один полимер на пробирку) и сушили в эксикаторе в вакууме в течение 1 ч. После этой стадии все полимеры подвергали качественному контролю, используя МС-спектр.
Стадия 4. Алкилирование аминогруппы.
Удаление защиты.
Десять полученных полимеров из первых трех стадий объединяли вместе, оставляя приблизительно 0,05 г каждого полимера в отдельных пробирках для всех нужд разделения. Суспензию полимерной смеси (2,0-2,5 г) в 100 мл смеси 2:1 дихлорметана и ТГФ распределяли в две 96-луночные плашки, оснащенные фильтром, и фильтровали, используя устройство для фильтрации. Реакционные плашки переносили в СотЬ1с1атр§ и добавляли 0,2 мл 20% раствора пиперидина в ДМФ для удаления защитной группы Етос и оставляли отстаиваться в течение 10 мин. Через 10 мин плашку фильтровали, промывали 0,2 мл ДМФ и удаление защиты повторяли с 0,2 мл 20% раствора пиперидин в ДМФ и оставляли отстаиваться в течение 20 мин. После фильтрации плашку промывали ДМФ (0,2 мл на лунку) и дихлорметаном (2x0,5 мл на лунку).
Восстановление карбонильных соединений.
Каждую лунку ряда А реакционной плашки наполняли 0,1 мл дихлорметана, 0,08 мл ~1,0 М раствора соответствующей кислоты в ДМФ из основной плашки, 0,05 мл раствора ДМФ РуВгор (0,015 г, 0,03 ммоль, 2,5 молярный избыток для насыщения полимера) и 0,05 мл Е1№Рг2 в дихлорметане (0,022 мл, 0,13 ммоль, 10 молярный избыток для насыщения полимера). Каждую лунку в ряду В-Н наполняли 0,1 мл ТГФ, 0,160 мл 1,0 М раствора соответствующего альдегида или кетона в ДМФ из основной плашки и оставляли взаимодействовать в течение 30 мин. Через 30 мин добавляли 0,075 мл (0,075 ммоль) 1,0 М раствора №1ВСНН3. Реакционные плашки герметизировали и выдерживали при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце полимеры фильтровали, промывали ТГФ, ДХМ (1x1 мл), метанолом (2x1 мл) и сушили в эксикаторе в вакууме в течение 2 ч.
Стадия 5. Восстановление с помощью Вей-А1.
Реакционные плашки помещали в СОМВГСЬАМР^. Смесь 1:6 Вей-А1 (65+мас.% в толуоле) и ТГФ добавляли в количестве 0,6 мл на лунку (0,28 ммоль Вей-А1 на лунку), и оставляли взаимодействовать в течение 4 ч. Каждый полимер затем фильтровали, промывали ТГФ (2x1 мл) и метанолом (3x1 мл) и затем в устройстве для фильтрации.
Стадия 6. Отделение.
Эту стадию осуществляли, используя устройство для отделения. В реакционные плашки (помещенные на крышки плашек для сбора в этом устройстве) помещали смесь 10:85:5 ТФУ, дихлорметана и метанола, 0,5 мл на лунку. Через 15 мин растворы фильтровали и собирали в соответствующие лунки плашек для сбора. Процедуру повторяли. Растворители упаривали на 8РЕЕЭ VАС, и образцы остатков были готовы к анализу.
- 65 013965
Пример разделения.
Разделение активных лунок осуществляли повторным синтезом отдельных соединений из находящихся в архиве РМОС-защищенных α-аминоацетамидных полимеров (10 полимеров, 0,05-0,10 г каждый), которые оставляли в конце стадии ацилирования перед объединением. Каждому полимеру отводили отдельную колонку (1, 2, 3 и т.д.) в 96-луночной плашке, оснащенной фильтром, и распределяли между рядами X (А, В, С и т.д), где X представляет собой номер соединений с физиологической активностью, которая была обнаружена при скрининге первоначальной плашки. В каждую лунку ряда добавляли выбранное карбонильное соединение (присутствует в соединениях с физиологической активностью) вместе с другими необходимыми реагентами: первое выбранное карбонильное соединение добавляли к полимерам ряда А, второе карбонильное соединение добавляли к полимерами ряда В, третье карбонильное соединение добавляли к полимерам ряда С и т.д. Расположение в типичной 96-луночной плашке показано в табл. 28, фиг. 52.
Реакционные плашки герметизировали и оставляли при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце полимеры фильтровали, промывали смесью ТГФ, ДХМ (1x1 мл), метанолом (2x1 мл) и сушили в эксикаторе в вакууме в течение 2 ч. Восстановление и отделение осуществляли в соответствии со стаднями 5 и 6 протокола синтеза. Лунки с продуктом после отщепления анализировали с помощью Е81-МС (масс-спектроскопией с ионизацией распылением) для того, чтобы подтвердить идентичность активностей, и тестировали в анализе М1С. Краткое изложение данных Е81-МС представлено ниже. Список соединений с физиологической активностью и их структуры даны в табл. 30, фиг. 53.
Соединение 673.
^-[(2-Метокси-1-нафтил)метил]-3 -фенил-Ν1 -(3 -фенилпропил)пропан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МИ)' 439,2
Соединение 674. ^-[2-(Бензилокси)этил]-№-(3,3-дифенилпропил)-4-(метилтио)бутан-1,2-диамин. Масс-спекрт (Ε8Ι) т/ζ (МЩ+ 463,4.
Соединение 675.
Ν1 -(3,3-Дифенилпропил)-4-(метилтио)-^-(3-фенилпропил)бутан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МЩ+ 447,2.
Соединение 676. ^-(Циклогексилметил)-№-(3,3-дифенилпропил)-4-(метилтил)бутан-1,2-диамин. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МЩ+ 425,1.
Соединение 677.
Ν1 -(3,3-Дифенилпропил)-^-(2-этоксибензил)-4-(метилтио)бутан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МЩ+ 463,1.
Соединение 678.
^-[2-(Бензилокси)этил]-№-[(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил]-4-(метилтио)бутан-1,2диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 405,3.
Соединение 679.
№-[(6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил)метил]-4-(метилтио)-^-(3-фенилпропил)бутан-1,2диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МЩ+ 389,5.
Соединение 680.
^-(2-Хлор-4-фторбензил)-4-метил-№ -(4-метилбензил)пентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 363,3, 365,5; (МС^СК) 403,3, 405,3.
Соединение 681.
N2-[2-(Бензилокси)этил]-N1 -[2-(4-метоксифенил)этил]-4-метилпентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МЩ+ 385,1.
Соединение 682.
Ν2-[3 -(4-Хлорфенокси)бензил]-№-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-метилпентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МЩ+ 467,1, 469,2.
Соединение 683.
N2-(4-Изопропилбензил)-N1-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-метилпентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МЩ+ 383,3.
Соединение 684.
N1-[2-(4-Метоксифенил)этил]-4-метил-N2-[(2Е)-3-фенилпроп-2-енил]пентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 367,3; |\1-(С1 ΚΊ1С1 ΙΡΙι)2Η|' 251.
Соединение 685.
N2-[2-(Бензилокси)этил]-4-метил-N1 -(3 -фенилпропил)пентан-1,2-диамин.
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МЩ+ 369,1.
- 66 013965
Соединение 686. ^-(2-Хлор-4-фторбензил)-4-метил-^-(3-фенилпропил)пентан-1,2-диамин. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 377,2, 378,9.
Соединение 687. ^-[3-(4-Хлорфенокси)бензил]-4-метил-^-(3-фенилпропил)пентан-1,2-диамин. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 451,1, 453,3.
Соединение 688. ^-(4-Изопропилбензил)-4-метил-^-(3-фенилпропил) пентан-1,2-диамин. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 367,3.
Соединение 689. 4-Метил-^-[(2Е)-3-фенилпроп-2-енил]-^-(3-фенилпропил)пентан-1,2-диамин. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 351,2.
Соединение 690. ^-(2-Этоксибензил)-4-метил-^-(3-фенилпропил)пентан-1,2-диамин. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 369,1.
Соединение 691. ^-Декагидронафтален-2-ил-^-[2-(4-фторфенил)этил]-3-тиен-3-илпропан-1,2-диамин. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (МН)+ 415,3.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенное производное этилендиамина формулы ‘3 для лечения микобактериальных заболеваний, где К4 выбран из Н или алкила;
    один из К2 и К3 представляет собой Н, адамантил, норадамантил, 1-(1-адамантил)этил или 1адамантанметил и другой из К2 и К3 представляет собой адамантил, норадамантил, 1-(1-адамантил)этил или 1-адамантанметил и
    К1 представляет собой Н, линейный или разветвленный алкил, арил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероалкил, гетероарил, галогенид, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, силил, силокси, амино, включая его соли, где алкил, арил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкенил и гетероарил в К! необязательно замещены ацилом, формилом, гидрокси, галогенацилом, амидом, амино, азидо, алкокси, арилокси, галогеном, карбонилом, простым эфиром, сложным эфиром, тиопростым эфиром, тиосложным эфиром, нитрилом, алкилтио, арилтио, сульфоновой кислотой и ее солями, тиолом, алкенилом, алкинилом, нитро, имином, имидом, алкильной и арильной группами.
    2. Соединение по п.1, соответствующее формуле, выбранной из
    - 67 013965
    3. Соединение по п.1, соответствующее формуле
    4. Симметрически замещенное производное этилендиамина формулы где Я4 представляет собой Н или алкил;
    Я! представляет собой адамантил, норадамантил, 1-(1-адамантил)этил или 1-адамантанметил;
    один из Я2 и Я3 представляет собой Н, адамантил, 1-адамантанметил, норадамантил или 1-(1-адамантил)этил и другой из Я2 и Я3 представляет собой адамантил, норадамантил, 1-(1-адамантил)этил или 1-адамантанметил.
    5. Соединение по п.4, где Я1 представляет собой 1-адамантанметил, 1-адамантил, 2-адамантил или
    1- адамантанметил.
    6. Соединение по п.1, где Я2 или Я3 представляют собой 1-адамантанметил, 1-адамантил или
    2- адамантил.
    7. Соединение по п.1, где Я2, Я3 независимо представляют собой адамантил.
    8. Соединение по п.1, где Яь Я2, Я3 представляют собой
    К1 К2 В4 трет-октил 1-адамантанметил н н 3,4-диметоксифенетил 1-адамантанметил н н 3,3-дифенилпропил 1-адамантанме тил н н 3,3-дифенилпропил 1-(1-адамантил)этил н н 5-хинолил 1-адамантил н н цис-(-)-миртанил 1-адамантанметил н н геранил 2-адамантил н н 4-бензилпиперидил 1-адамантанметил н н 2,3-диметилциклогексил 1-адамантанметил н н 1-адамантанметил 1-адамантанметил н н 1-адамантанметил 2,2-дифенил н н 2,2-дифенил 1-адамантанметил н н ЦИКЛООКТИЛ 1-адамантанметил н н (-)-изопинокамфеил 2-адамантил н н 2,5-диметоксифенетил 2-адамантил н н 4- (трифторметокси)бензил 2-адамантил н н геранил 1-адамантил н н 1-адамантанметил 1-адамантил н н
    - 68 013965
    2-фторфенетил 1-адамантанметил Н метил 4-метоксифенетил 1-адамантанметил н н З-фенил-1-пропил 1-адамантанметил н н 2,2-дифенил 1-адамантанметил н метил 4-(трифторметил)бензил 1-адамантанметил н н 2-(1-циклогексенил)этил 1-адамантанметил н н 2,4-диметоксибензил 1-адамантил н н 2-этоксибензил 1-адамантил н н ’ циклооктия 2-адамантамил н н ' циклооктил 1-адамантанметил н Н транс-2“фенилциклопропил 2-адамантамил н Н транс-2-фенилциклопропил 1-адамантил н н ’ 2-тиофенетил 2-адамантамил н н 2-метоксифенетил 1-адамантил н н 2,5-диметексифенетил 1-адамантил н н октадецил 1-адамантил н н геранил 1-адамантанметил н н геранил 1-(1-адамантил)этил н н амил 1-адамантил н н З-фенил-1-пропил 1-адамантил н н 2,2-дифенил 1-адамантил н н 2-фторбензил 1-(1-адамантил)этил н н фенетил 1-(1-адамантил)этил и н 2-фторфенетил 1-адамантанметил н н 2-фторфенетил 1-адамантил н н тетрагидрофурфурил 1-адамантанметил н н амил 1-адамантанме тил н н вератрил 1-адамантанметил н н цис-(-)-миртанил 1- (1-адамантил)этил н н циклооктил 1-(1-адамантил)этил н н 3-фторфенетил 1-адамантил Н н 2-метоксифенентил 1-адамантанметил н н 2-метоксифенетил 1- (1-адамантил)этил н н 2-инданил норадамантил н и (3)-(-)-циклогексилэтил 1- (1-адамантил)этил н н октадецил 2-адамантамил н н 4-(трифторметил)бензил 1-адамантил н н
    9. Фармацевтическая композиция для лечения микобактериальных заболеваний, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 или 8 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
    10. Применение соединения по любому одному из пп.1-4 или 8 для получения лекарственного средства для лечения микобактериальных заболеваний.
    - 69 013965
    Кеё-А1
    ТГФ, температура комнатная температура
EA200401522A 2002-05-17 2003-05-19 Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе EA013965B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38122002P 2002-05-17 2002-05-17
US10/147,587 US6951961B2 (en) 2002-05-17 2002-05-17 Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
PCT/US2003/015927 WO2003096989A2 (en) 2002-05-17 2003-05-19 Anti tubercular drug: compositions and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401522A1 EA200401522A1 (ru) 2005-10-27
EA013965B1 true EA013965B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=29552723

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000643A EA020307B1 (ru) 2002-05-17 2003-05-19 Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе
EA200401522A EA013965B1 (ru) 2002-05-17 2003-05-19 Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000643A EA020307B1 (ru) 2002-05-17 2003-05-19 Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе

Country Status (9)

Country Link
US (4) US20040033986A1 (ru)
EP (1) EP1513825B1 (ru)
JP (1) JP4667862B2 (ru)
CN (1) CN1665801B (ru)
AU (1) AU2003233610B2 (ru)
CA (1) CA2485592C (ru)
EA (2) EA020307B1 (ru)
WO (1) WO2003096989A2 (ru)
ZA (1) ZA200409169B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8198303B2 (en) 2002-05-17 2012-06-12 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious diseases
US8268894B2 (en) 2002-05-17 2012-09-18 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for the treatment of infectious diseases
RU2649406C1 (ru) * 2017-09-21 2018-04-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург
RU2681211C2 (ru) * 2011-10-20 2019-03-05 Оризон Дженомикс С.А. (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3433986A (en) * 1966-06-13 1969-03-18 Reda Pump Co Oil filled elongated submergible electric motor
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7338969B2 (en) * 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US20070093534A1 (en) * 2003-05-06 2007-04-26 Aldo Ammendola Modulation of Pathogenicity
WO2005034857A2 (en) * 2003-09-05 2005-04-21 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
CN1865259B (zh) * 2005-05-19 2010-09-29 北京德众万全医药科技有限公司 一种哌啶衍生物的制备方法
US20090281054A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Venkata Reddy Compositions and methods comprising capuramycin analogues
CN101468958B (zh) * 2008-08-26 2012-05-02 上海阳帆医药科技有限公司 乙二胺衍生物
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
JP5699152B2 (ja) * 2009-09-25 2015-04-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
WO2011042217A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
MX341732B (es) 2010-07-29 2016-08-30 Oryzon Genomics S A * Inhibidores de la demetilasa lsd1 basados en arilciclopropilamina y sus usos médicos.
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
KR20130122735A (ko) * 2010-10-27 2013-11-08 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. 생물학적 특성이 부여된 다이테르페노이드 유도체
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PL2678307T3 (pl) * 2011-02-23 2018-11-30 Université D'aix-Marseille Zastosowanie pochodnych poliaminoizoprenylu w leczeniu antybiotykami lub środkami antyseptycznymi
EP2741741A2 (en) * 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
EP3495349B1 (en) 2011-10-20 2023-06-28 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
WO2013184202A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Fbxo3 inhibitors
WO2015035234A2 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Anti-microbial compounds and compositions
US9849098B2 (en) 2013-12-09 2017-12-26 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compositions and methods for treating respiratory injury or disease
AU2015360482B2 (en) 2014-12-10 2020-07-02 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for treating diseases and conditions
RU2687254C1 (ru) * 2018-10-03 2019-05-08 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) N-гетероциклические производные борниламина в качестве ингибиторов ортопоксвирусов
EP3904330A4 (en) * 2018-12-26 2022-09-14 Academy of Military Medical Sciences ETHYLENEDIAMINE COMPOUND AND USE
CN111870594B (zh) * 2020-08-27 2022-03-22 首都医科大学附属北京胸科医院 苯乙肼在制备抗偶发分枝杆菌感染的药物中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB961317A (ru) * 1960-06-02
CH282950A (de) * 1948-02-09 1952-05-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines heterocyclisch substituierten Diaminochinazolins.
US2623878A (en) * 1948-02-09 1952-12-30 Ciba Pharm Prod Inc 2, 4-disubstituted amino quinazolines
FR2007524A1 (ru) * 1968-04-26 1970-01-09 Beiersdorf Ag
RU2145233C1 (ru) * 1990-07-02 2000-02-10 Дзе Аризона Борд оф Риджентс Неупорядоченная библиотека пептидов, способ ее получения и способ идентификации пептида, синтезированного твердофазным синтезом
RU2168986C1 (ru) * 2000-08-03 2001-06-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезным действием

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2709169A (en) * 1955-05-24 X c chs
US526391A (en) 1894-09-25 Harry c
FR913169A (fr) * 1941-12-10 1946-08-30 Rhone Poulenc Sa Procédé de préparation de diamines arylaliphatiques
US2483434A (en) * 1946-04-08 1949-10-04 Parke Davis & Co Disubstituted amino-alkyl benzhydryl amines
US2627491A (en) * 1950-07-15 1953-02-03 Wyeth Corp Penicillin salts of substituted alkylene diamines
FR1067944A (fr) 1951-08-21 1954-06-21 Bayer Ag Production de 4-aminotoluènes substitués
US2876236A (en) * 1952-08-26 1959-03-03 American Home Prod Heterocyclic diamines and salts thereof
US2767161A (en) * 1956-07-02 1956-10-16 Bristol Lab Inc Dehydroabietyl-ethylenediamine
FR915M (ru) * 1960-03-14 1961-11-06
GB919177A (en) * 1960-09-14 1963-02-20 Ici Ltd Substituted ethylenediamines
AT252890B (de) 1961-02-07 1967-03-10 American Cyanamid Co Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxydiaminen
NL274367A (ru) * 1961-02-07
NL126233C (ru) * 1963-02-18
NL6410363A (ru) * 1964-09-05 1966-03-07
GB1157143A (en) 1966-06-21 1969-07-02 Du Pont Adamantane Derivatives
US3553257A (en) * 1966-09-16 1971-01-05 American Cyanamid Co Preparation of d-2-amino-1-butanol salts
GB1198923A (en) * 1968-04-18 1970-07-15 Zoja Lab Chim Farm Process for the Preparation of the Dextrorotatory 2, 2', (Ethylenediimino)-di-1-butanoldihydrochloride
US3876702A (en) * 1968-04-26 1975-04-08 Rudolf Theodor Petersen N,n-bis-(diphenylalkyl)-alkylendiamine and their salts
DE1768612A1 (de) * 1968-06-06 1971-11-18 Zoja Lab Chim Farm Verfahren zur Herstellung von sehr reinem,pharmazeutisch geeignetem rechtsdrehenden 2,2'-(AEthylendiimin)-di-1-butanoldihydrochlorid
US3682922A (en) * 1969-01-16 1972-08-08 Searle & Co N-acyl-n-{8 (n{40 ,n{40 -disubstituted amino)-alkyl{9 -1-adamantylmethylamines
FR2030903A5 (ru) 1969-03-21 1970-11-13 Farmaceutici Italia
ES369952A1 (es) * 1969-07-28 1971-07-16 Ferrer Labor Procedimiento de fabricacion de un nuevo derivado dihidra- cinico de accion antituberculosa.
US3629333A (en) * 1969-08-28 1971-12-21 Du Pont Polymethylenebis admantane amines
US3789073A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Adamantylalkylaminoalkyl benzamides
US3716040A (en) * 1970-08-21 1973-02-13 I Herpin Fuel additive inductor for internal combustion engine
US3769347A (en) * 1971-02-11 1973-10-30 American Cyanamid Co Production of d,d'-2,2'-(ethylenediimino) di-1-butanol hydrochloride
US3878201A (en) * 1971-04-05 1975-04-15 American Cyanamid Co 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidinohydrazone salts and method of preparing the same
YU35869B (en) * 1971-12-30 1981-08-31 Farmaceutici Italia Process for preparing (+)-2,2-(1,2-ethylene-diimino)-dibutane-1-ole
YU35103B (en) * 1972-06-09 1980-09-25 Pliva Zagreb Process for preparing d-n,n-bis-(1-hydroxymethylpropyl)-ethylenediamine
USRE29358E (en) 1973-03-01 1977-08-16 American Cyanamid Company 1,5-Bis substituted-1,4-pentadien-3-one substituted amidino hydrazone salts and method of preparing the same
US3855300A (en) * 1973-09-05 1974-12-17 Sankyo Chem Ind Ltd Process for the production of 2-amino-1-butanol
JPS5318006B2 (ru) * 1973-09-28 1978-06-13
GB1438125A (en) * 1973-11-29 1976-06-03 Lepetit Spa Preparation of a-aminoalcohols
US3931152A (en) 1974-01-29 1976-01-06 American Cyanamid Company 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones
US4204998A (en) * 1974-03-28 1980-05-27 Siegfried Aktiengesellschaft N-Amino indole derivatives having pharmacological activity
US3944616A (en) 1974-10-29 1976-03-16 American Cyanamid Company Purification of d,d'-2,2'(ethylenediimino)di-1-butanol dihydrochloride
US3931157A (en) 1974-12-18 1976-01-06 American Cyanamid Company Substituted 2-benzofuranyl propenones and method of preparation
US4006234A (en) 1974-12-18 1977-02-01 American Cyanamid Company Substituted 2-benzofuranyl propenones as anti-tubercular agents
US4150030A (en) * 1975-12-22 1979-04-17 American Cyanamid Company 3-Acyl-4-ethyl-2-oxazolones and oxazolidinones
US3944619A (en) * 1976-02-20 1976-03-16 American Cyanamid Company Synthesis of d-2-amino-1-butanol
SU805605A1 (ru) 1979-10-12 1981-09-30 Предприятие П/Я В-2343 N-(1-адамантилметил-)-2-хлорацетамид как полупродукт дл синтеза гидрогалогенидов N-(2-оксиэтил)-аминоалкильных производных 1-адамантилметиламина
SU803348A1 (ru) 1979-10-12 1981-09-30 Предприятие П/Я В-2343 Оксиэтиламмониевые производные адамантана,обладающие антивирусной активностью
US4262122A (en) 1980-02-19 1981-04-14 American Cyanamid Company Preparation of 5,5-dimethyl-2-hydrazino-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine hydrohalide
CA1157774A (en) * 1980-07-30 1983-11-29 Anthony Cerami Method for the reduction of mucin viscosity
KR820002345B1 (ko) * 1981-07-07 1982-12-23 한국과학기술원 에탐부톨술폰산 유도체의 제조방법
DE3213067A1 (de) * 1982-04-07 1983-10-20 Chem. pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH, 4670 Lünen N,n-dialkyl-n'-(omega),(omega)-diphenylalkyl-1,2-aethandiamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende arzneimittel
US4457931A (en) * 1982-09-27 1984-07-03 Selvi & C. S.P.A. Piperazine derivatives with anticholinergic and/or antihistaminic activity
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
DE3916417A1 (de) * 1989-05-19 1990-11-22 Saarstickstoff Fatol Gmbh Kombinationspraeparate enthaltend rifampicin und thioacetazon sowie gegebenenfalls isonicotinsaeurehydrazid als aktive wirkstoffe
US4985560A (en) 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
US5427858A (en) * 1990-11-30 1995-06-27 Idemitsu Kosan Company Limited Organic electroluminescence device with a fluorine polymer layer
CA2093633A1 (en) * 1991-08-23 1993-02-24 Seiji Sato Carbostyril derivative and platelets aggregation inhibitory agent
WO1993010073A1 (en) 1991-11-12 1993-05-27 Pfizer Inc. Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
US6300061B1 (en) 1992-02-07 2001-10-09 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Mycobacterial species-specific reporter mycobacteriophages
NZ251320A (en) * 1992-03-06 1999-08-30 Statens Seruminstitut Bis-aromatic alpha,beta-unsaturated ketones, preparation and use in pharmaceutical compositions
US5256391A (en) * 1992-09-11 1993-10-26 Mobil Oil Corporation Method for synthesizing microporous crystalline material
US5576355A (en) 1993-06-04 1996-11-19 Mobil Oil Corp. Diamondoid derivatives for pharmaceutical use
US5439891A (en) * 1993-10-29 1995-08-08 Kapil; Randhir S. Process for preparation of pharmaceutical composition with enhanced activity for treatment of tuberculosis and leprosy
PT815105E (pt) * 1995-03-15 2002-03-28 Aventis Pharma Inc Derivados de piparazinona substituidos por um heterociclo como antagonistas do receptor da taquiquinina
US5922282A (en) * 1995-06-07 1999-07-13 Ledley; Robert S. Super fast tuberculosis diagnosis and sensitivity testing method
AU3906997A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocycle compositions
AU3133399A (en) * 1998-04-03 1999-10-25 Theodore Toney Ilenchuk The use of polyamines in the treatment of dermatological symptoms
AU751470B2 (en) * 1998-07-09 2002-08-15 Sequella, Inc. Novel antibacterial compounds
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
WO2000039156A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Advanced Medicine, Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TWI245047B (en) * 1999-08-20 2005-12-11 Sankyo Co Novel A-500359 derivatives
CZ2002936A3 (cs) * 1999-09-17 2002-10-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidiny jako terapeutické prostředky
AU2001239217A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-24 Novozymes A/S Method for dyeing dry hair
GB0012874D0 (en) * 2000-05-27 2000-07-19 Ufc Limited 4-Aminoquinolines
AU6067401A (en) 2000-05-31 2001-12-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd Tnf-alpha production inhibitors
WO2003008379A1 (fr) * 2001-06-08 2003-01-30 Mitsubishi Chemical Corporation Composes azasucre
US7741346B2 (en) * 2001-11-30 2010-06-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor
WO2003068769A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
JP4164031B2 (ja) * 2002-02-14 2008-10-08 ファルマシア コーポレーション Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US6951961B2 (en) * 2002-05-17 2005-10-04 Marina Nikolaevna Protopopova Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
WO2005034857A2 (en) 2003-09-05 2005-04-21 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH282950A (de) * 1948-02-09 1952-05-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines heterocyclisch substituierten Diaminochinazolins.
US2623878A (en) * 1948-02-09 1952-12-30 Ciba Pharm Prod Inc 2, 4-disubstituted amino quinazolines
GB961317A (ru) * 1960-06-02
FR2007524A1 (ru) * 1968-04-26 1970-01-09 Beiersdorf Ag
RU2145233C1 (ru) * 1990-07-02 2000-02-10 Дзе Аризона Борд оф Риджентс Неупорядоченная библиотека пептидов, способ ее получения и способ идентификации пептида, синтезированного твердофазным синтезом
RU2168986C1 (ru) * 2000-08-03 2001-06-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезным действием

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENOIT GERMAINE et al.: "Aminoalkyl derivatives of benzhydrylamine", Annales Pharmaceutiques Francaises, 1953, 11, 354-61, [on-line]. Naydeno v ACS OF STN, Original Reference, No. 48: 6404 f, soedinenie 859439-33-1 *
CYMERMAN-CRAIG J. et al. (Univ. Sydney, Australia) "Chemical constitution and antituberculous activity. II. Bases possesing the biphenyl structure", British Journal of Experimental Pathology, 1955, 36, 254-60: Chem. Abstr., 50: 13543, [on-line]. Naydeno v ACS OF STN, Original Reference, No. 50: 2841 g-I, soedinenie 14275-70-8 *
Database CA on STN, Chemical Abstracts, (Columbus, OH, USA), No. 122:281435, ROARK, W.H. "Bioisosterism in drug design: identification of and structure-activity relationships in a series of glycine anilide ACAT inhibitors", abstract, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1995 *
HOGGARTH E. et al.: "Chemotherapy of tuberculosis. IV. Diaminomethylpyrimidines and related compounds". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 3, 160-2 (Unaviorable), 1948; Chem. Abstr., 42:37088, [on-line]. Naydeno v ACS OF STN, Original Reference, No. 42: 7883d-f *
HOYT ANSON et al. "Tuberculosis disinfection with diamine", Public Health Reports, 1956, 71, 1097-1103 (Unaviorable). Chem. Abstracts, v. 51, ref. 18461, [on-line]. Naydeno v ACS OF STN, Original Reference, No. 51: 3832h-i, 3833a, sm., naprimer, soedinenie 854815-27-3 *
Lee, R.E. "Combinatorial lead optimization of [1,2]-diamines based on ethambutol as potential antituberculosis preclinical candidates", J. Comb. Chem. January 2003, vol. 5, pages 172-187 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8198303B2 (en) 2002-05-17 2012-06-12 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious diseases
US8268894B2 (en) 2002-05-17 2012-09-18 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for the treatment of infectious diseases
RU2681211C2 (ru) * 2011-10-20 2019-03-05 Оризон Дженомикс С.А. (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1
RU2649406C1 (ru) * 2017-09-21 2018-04-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург

Also Published As

Publication number Publication date
US20060020041A1 (en) 2006-01-26
CN1665801A (zh) 2005-09-07
AU2003233610A1 (en) 2003-12-02
CA2485592C (en) 2013-07-16
ZA200409169B (en) 2005-11-30
EP1513825A4 (en) 2011-01-05
US7842729B2 (en) 2010-11-30
AU2003233610B2 (en) 2010-06-17
US20040033986A1 (en) 2004-02-19
CN1665801B (zh) 2011-05-11
US20040019117A1 (en) 2004-01-29
JP4667862B2 (ja) 2011-04-13
JP2005526129A (ja) 2005-09-02
EP1513825A2 (en) 2005-03-16
US8268894B2 (en) 2012-09-18
EP1513825B1 (en) 2016-10-05
US20110118307A1 (en) 2011-05-19
WO2003096989A2 (en) 2003-11-27
CA2485592A1 (en) 2003-11-27
EA020307B1 (ru) 2014-10-30
EA200401522A1 (ru) 2005-10-27
WO2003096989A3 (en) 2004-09-16
EA201000643A1 (ru) 2010-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013965B1 (ru) Замещенное производное этилендиамина для лечения микобактериальных заболеваний и фармацевтическая композиция на его основе
US7456222B2 (en) Anti tubercular drug: compositions and methods
US6951961B2 (en) Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
CN110678205B (zh) 治疗精神分裂症的方法
MX2011000971A (es) Compuestos antipaludicos.
JP2722255B2 (ja) Ｎ―２，３―ブタジエニルトリー及びテトラアミノアルカン誘導体類
WO2005034857A2 (en) Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
AU2003228240C1 (en) Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US8198303B2 (en) Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious diseases
US20240116963A1 (en) Dendrimers having thiophosphoramidate patterns and derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ