MX2008010645A - Derivado de amida o sal del mismo. - Google Patents

Derivado de amida o sal del mismo.

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MX2008010645A
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aryl
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MX2008010645A
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Daisuke Kaga
Hiroyoshi Yamada
Shinobu Akuzawa
Ryushi Seo
Hidetaka Kaku
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

[Problemas]. Se proporciona un compuesto que puede ser utilizado para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con un receptor 5-HT2B o un receptor 5-HT7, particularmente para el tratamiento del síndrome de intestino irritable (IBS). [Medios para solucionar los problemas]. Se descubrió de un derivado de amida que tiene un anillo hetero bicíciclo nitrogenado, tal como un indole o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un efecto antagonista potente tanto de un receptor 5-HT2B como de un receptor 5-HT7. El compuesto que tiene un efecto antagónico en ambos de estos receptores, muestra una actividad farmacológica mejor en comparación con un antagonista solo que es selectivo para otros de estos receptores. Por consiguiente, el compuesto es útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con un receptor 5-HT2B o un receptor 5-HT7, particularmente para el tratamiento de síndrome de intestino irritable (IBS).

Description

DERIVADO DE AMIDA O SAL DEL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado farmacéutico, particularmente un derivado de amida el cual es útil como un agente para tratar síndrome de intestino irritable. Antecedentes de la Invención La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor de monoamina y ejerce varias acciones fisiológicas a través del receptor 5-HT. El receptor 5-HT se clasifica en siete familias de la d-?^ a la 5-HT7. Particularmente, el receptor 5-HT2 es conocido por tener tres subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2c (Referencia de no patente 1). El síndrome de intestino irritable (IBS) es una enfermedad en la cual un dolor abdominal o incomodidad abdominal continúa durante un período de tiempo prolongado. Con base en sus síntomas, el IBS es clasificado en un tipo de diarrea, un tipo de constipación y un tipo mezclado de diarrea y constipación. En cada caso, se ha señalado que existe una relación causal entre el estado mórbido y la cantidad de 5-HT en la sangre. Por ejemplo, existe una referencia que señala que el incremento de la concentración de 5-HT en la sangre después de los alimentos, da como resultado pacientes IBS tipo diarrea, y esto se relaciona profundamente en el estado mórbido (Referencia de no patente 2).
Actualmente, aunque está en pruebas clínicas en Japón, se utiliza un antagonista del receptor 5-HT o un agonista del receptor 5-HT en Europa y América, como un agente para tratar IBS. Como un agente para tratar el tipo diarrea, se' utiliza alosetron (antagonista de receptor 5-HT3) en el campo clínico, aunque se han reportado efectos secundarios, tales como colitis sistémica, constipación y similares. Además, como un agente para tratar el tipo constipación, se utiliza tegaserod (agonista el receptor 5-HT4) en el campo clínico en Europa y América aunque también se han reportado efectos secundarios (Referencias de no patente 3 y 4). En años recientes, se han llevado a cabo (Referencia de no patente 5) estudios farmacológicos en otros subtipos de receptor 5-HT. Con respecto al receptor 5-HT2B y al receptor 5-HT7, existen reportes que indican papeles de dichos receptores en los tractos digestivos. Por ejemplo, existen reportes que manifiestan que el receptor 5-HT2B se localiza en el músculo longitudinal íleo humano, y un compuesto antagónico del receptor 5-HT2B suprime la contracción mediante 5-HT (Referencia de no patente 6) y que el receptor 5-HT2B que se localiza en el colon humano está relacionado con la contracción inducida por 5-HT al momento del estímulo eléctrico y un compuesto antagónico de receptor 5-HT2B lo suprime (Referencia de no patente 7). Además, existen reportes que manifiestan que el receptor 5-HT7 se localiza en los intestinos delgados de cerdos de guinea (Referencia de no patente 8) e intestinos delgados de ratas (Referencia de no patente 9) y se relaciona con la peristalsis del íleo de cerdo de guinea (Referencia de no patente 10). Asimismo, en la Referencia de Patente 1, la cual fue solicitada por el solicitante de la presente solicitud y abierta al público después de la fecha de prioridad de la presente solicitud; se reportó que un antagonista dual de receptor 5-HT2B y 5-HT7 selectivo es útil para tratar IBS. Con base en lo anterior, se espera que un compuesto que tiene actividad antagonista para receptores 5-HT2B y 5-HT7 sea útil como un agente para tratar IBS. Además, ya que existen reportes que manifiestan que un antagonista dual de receptor 5-HT2B y 5-HT7 selectivo es útil para evitar migraña (Referencias de Patente 2 y 3), se espera que un compuesto que tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7, también sea útil como un agente para prevenir migraña. En la forma del compuesto que tiene la actividad antagónica para receptores 5-HT2B y 5-HT7, existen reporte de las siguientes Referencias de Patente de la 1 a la 4. Se ha reportado que un derivado de fluoreno representado por la siguiente fórmula (A) tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 y es útil para evitar migraña (Referencias de Patente 2 y 3) y en el tratamiento de IBS (Referencia de Patente 1).
(Ver boletines oficiales para los símbolos que están en la fórmula). Además, en la forma de los derivados de amida que tienen un heteroanillo bicíclico que contiene nitrógeno (por ejemplo, índole o similares), existen los siguientes reportes. En la Referencia de Patente 4, se reportó que un derivado de indolilguanidina representado por la siguiente fórmula (B), tiene la acción inhibidora del sistema de proteína de membrana integral (antiporter) de sodio/protón y es efectivo para tratar y prevenir la presión sanguínea alta, isquemia en el músculo cardiaco, lesión por reperfusión y similares. Sin embargo, no existen descripciones en cuanto a sus actividades antagónicas de receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS.
(Ver los boletines oficiales para los símbolos que están en la fórmula). En la Referencia de Patente 5, se reportó que un compuesto heterocíclico condensado-benzo representado por la siguiente fórmula (C), tiene acción inhibidora de intercambio de sodio/protones y es útil como un agente para tratar enfermedades cardiacas, tales como arritmia y similares. Sin embargo, no existen descripciones en cuanto a sus actividades antagónicas de receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS.
(Ver los boletines oficiales para los símbolos que están en la fórmula). En la Referencia de Patente 6, se reportó que un derivado de índole representado por la siguiente fórmula (D), tiene la acción de regulación de receptor canabinoide y es útil como un agente para prevenir o tratar o un agente para diagnosticar trastornos cerebrovasculares, etc. Sin embargo, no existen descripciones con respecto a sus actividades antagónicas de receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS.
(Ver los boletines oficiales para los símbolos que están en la fórmula). En la Referencia de Patente 7, se reporta que un derivado de bencimidazole representado por la siguiente fórmula (E), es útil para enfermedades renales. Sin embargo, no existen descripciones en cuanto a sus actividades antagónicas de receptor 5-HT2B y 5-HT7 y su eficacia para IBS.
(Ver los boletines oficiales para los símbolos que están en la fórmula). En la Referencia de no Patente 1 , se reporta un método de síntesis de fase sólida de un derivado de bencimidazole representado por la siguiente fórmula (F). Sin embargo, no existen descripciones en cuanto a sus actividades antagónicas de receptor 5-HT2B y 5-HT y su eficacia para IBS.
(Ver los boletines oficiales para los símbolos que están en I; fórmula). Asimismo, 1-bencil-2-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dimetil-1 H indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 312604-61-8), 1 bencil-5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-2,3-dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 515828-64-5), 1 -bencil-5-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]-2,3-dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 338984-26-2), y 5-[(4-benzoilpi perazin-1 -i I )ca rbo n i l] - 1 -bencil-2,3-dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 309727-87-5), N-(1-bencilpiperazin-4-il)-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazole-5-carboxamida (Registro CAS No. 846563-08-4 y N-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-(4-fluorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazole-5-carboxamida (Registro CAS No. 846563-01-7) han sido reportados como compuestos de catálogo. Sin embargo, no existen reportes en cuanto a las actividades antagónicas de receptor 5-HT2B y 5-HT7 para estos compuestos y su eficacia para IBS. Además, en un catálogo "Biblioteca de Clasificación Aurora" (base de datos STN, fecha de Publicación por parte de CHEMCAT, 2006/5/10), publicado por Aurora Fine Chemicals después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, N-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895121-54-7), 1 -bencil-N-(1 -bencilpiperidin-4-il)-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-17-6), N -( 1 - benci I p i pe r i d i n -4-i I )- 1 -(4-clorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895097-35-5), 1 -(4-fluorobencil)-5-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2,3-dimetil-1 H-indote (Registro CAS No. 895122-22-2), 1 -(4.fluorobencil)-2,3-dimetil-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -ti )ca rbon i I]- 1 H-indole (Registro CAS No. 895122-18-6), 1 -(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-5-{[4-(4-nitrofenil)p¡perazin-1 -il]carbon¡l}-1 H-¡ndole (Registro CAS No. 895122-14-2), 5-{[4-(4-clorofen¡l)piperaz¡n-1 - i I ] ca rb o n i l }- 1 -(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 895122-06-2), 1 - bencil-5-{[4-{2-fluorofenil)piperazin-1 -il]carbonil}-2,3-dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 895119-58-1), -bencil-2 , 3-dimetil-5-{ (4 -pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbon i l]-1 H-indole (Registro CAS No. 895119-53-6), 1 -bencil-5-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}-2,3-dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 895119-48-9), 1 -bencil-2, 3-dimetil-5-{(4-piridin-2-ilp¡perazin-1 - i I )ca rbo n i I]- 1 H-indole (Registro CAS No. 895119-38-7), 1 -bencil-5-{[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1 -il]carbonil}-2,3-dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 895119-23-0), 1-bencil-5-{[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]carbonil}2,3-dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 895119-18-3), 1 -bencil-2, 3-dimetil-5-[(4-fenilpiperaz¡n-1 - i I )ca rbo n ¡ I]- 1 H-índole (Registro CAS No. 895119-08-1), 2,3-dimetil-1 -(3-metilbencil j-5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -i I )ca rbo n i I]- 1 H-indole (Registro CAS' No. 895100-05-7), 1 -(4-clorobencil)-5-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1 -il]carbonil}-2,3-dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 895099-04-4), 1-{clorobencil)-2,3-dimetil-5-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil}-1 H-indole (Registro CAS No. 895098-99-4), 1-(clorobencil)-5-{[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]carbonil}-2,3-dimetil- 1 H-indole (Registro CAS No. 895098-94-9), 1-(clorobencil)-5-{[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]carbonil'}-2;3- dimetil-1 H-indole (Registro CAS No. 895098-89-2); 1-(4-fluorobencil)-2;3-d¡metil-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895121-82-1), 1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895121-66-1), 1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indole-carboxamida (Registro CAS No. 895121-14-9), 1 -bencil-N-[4-(dimetilamino)bencil]-2,3-dimetil-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895121-14-9), -bencil-2,3-dimetil-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118-43-1), 1 -bencil-N-[3-(4-bencilpiperazin-1 -il)propil]-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118-33-9), 1-bencil-N-[3-(4-bencilpiperazin-1-il)propil]-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118-28-2), 1-bencil-N-{3-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]propil}-2,3-dimetil- 1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118- 8-0), 1-bencil-2,3-dimetil-N-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118- 3-5), 1 -bencil-2,3-dimetil-N-(3-pirrolidin-1 -ilpropil)-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118-08-8), 1 -bencil-2,3-dimetil-N-[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895118-03-3), N-(3-azepin-1 -ilpropil)- 1 -bencil-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-98-3), 1 -bencil-N-[3-(2-etilpiperidin-1 -il )p'ropil]-2 , 3-dimetil- 1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-98-3), 1- bencil-2,3-dimetil-N-(3-piperidin-1 - Mpropil)-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-88-1), 1 -bencil-2,3-dimetil-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-83-6), 1 -bencil-2,3-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895117-59-6), 1 -bencil-2,3-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilprop¡l)-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. No. 895116-57-1), 2 , 3-d¡ metí I- 1 -(3-meti I bencil )-N-(2-morf oli n-4-iletil)-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895099-84-0), 1-(4-clorobencil)-N-[4-(dimetilamino)bencil]-2,3-dimetil-1H-ilidol-5-carboxamida (Registro CAS No. 895099-24-8), 1-(4-clorobencil)-2,3-dimetil-N-[3-(4-propilpiperazin-1-il)propil]-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-39-2), 1-(4-clorobencil)-2,3-dimetil-N-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etil]-1H-indolil-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-30-3 ), 1-(4-clorobencil)-N-3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]-2,3-dimetil-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-26-7), 1-(4-clorobencil)-2,3-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098- 3-2), N-(2-azepan-1 -iletil)-1-(4-clorobencil)-2,3-dimetil-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-08-5), 1-( 4-clorobencil)-2,3-dimetil-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-04-1), 1 - (4-clo robencil )-2 , 3-d i méti l-N-[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil)-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-00-7), N-(3-azepan-1 -ilpropil)-(4-clorobencil)- 2,3-dimetil-1 H-¡ndole-5-carboxam¡da {Registro CAS No. 895097-96-8), 1-(4-clorobencil)-2,3-dimetil-N-(3-piper¡d¡n-1-ilpropil)-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895097-88-8), 1-(4-clorobencil)-2,3-dimetil-N-[3-4-metilpiperazin-1-il)propil]-1H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895097-84-4), 1-(4-clorobencil)-2,3-dimetil-N-(2-morfolin-4-¡letil)-1 H-indole-5-carboxamída (Registro CAS No 895097-63-9), 1 -(4-clorobencil)-2 , 3-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895096-80-7), N-[2-(dimetilamino)etil]-1 -(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895120-70-4), N-{3-[bencil(etil)amino]propil}-1 -(4-clorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-21-2), N-{3-[butil(etil)amino]propil}-1 -(4-clorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895098-17-6), 1 -(4-clorobencil). N-{3-[etil-(3-metilfenil)amino]propil}-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (895097-92-4), y 1 -(4-clorobencil)-N-2-(dimetilamino)etil]-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida (Registro CAS No. 895096-32-9)., N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 -H-bencimidazole-5-carboxamida (Registro CAS No. 878688-87-0) y N-(1 -bencil piperidin-4-il)-2-oxo-1 -(2-feniletil)-2,3-dihidro-1 H-benzimidazole-5-carboxamida (Registro CAS No. 846563-24-4) han sido reportados. Sin embargo, no existen reportes en cuanto a las actividades antagónicas de receptor 5-HT2B y 5-HT7 de estos compuestos y su eficacia para IBS.
Referencia de no patente 1: "Pharmacological Reviews", (E.U.A.), 1994, vol. 46, p. 157-203. Referencia de no patente 2: "Gut", (Inglaterra), 1998, vol. 42, p. 42 - 46. Referencia de no patente 3: "The American Journal of Gastroenterology", (E.U.A.), 2000, vol. 95, p. 2698-2709. Referencia de no patente 4: The American Journal of Gastroenterology", (E.U.A.), 2003, vol. 98, p. 750 - 758. Referencia de no patente 5: "Drugs", (Nueva Zelanda), 2001, vol. 61, no. 3, p. 317 - 332. Referencia de no patente 6: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1995, vol. 114, p. 1525 - 1527. Referencia de no patente 7: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 2002, vol. 135, p.1 44 - 1151. Referencia de no patente 8: "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1995, vol. 280, p. 243 - 250. Referencia de no patente 9: "Life Science", (Holanda), 2001, vol. 69, p. 2467 - 2475. Referencia de no patente 10: "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra),, 2003, vol. 138, p. 1210 - 1214. Referencia de no patente 11: "Tetrahedron Letters", (Holanda), 2003, vol. 44, p. 2807 - 2811. Referencia de Patente 1: Publicación Internacional No. 2006/085510. Referencia de Patente 2: Publicación Internacional No. 2005/79845. Referencia de Patente 3: Publicación Internacional No. 2005/80322. Referencia de Patente 4: Solicitud Publicada de Patente Europea No. 622356. Referencia de Patente 1: Patente Norteamericana No. 5852046. Referencia de Patente 1: JP-A-2005-162657. Referencia de Patente 1: J P-A-8-48671. Breve Descripción de la Invención PROBLEMAS A RESOLVER A TRAVES DE LA PRESENTE INVENCION Tal como se describió anteriormente, los agentes existentes para tratar IBS no son satisfactorios desde los puntos de vista de la eficacia, seguridad y similares, de modo se ha dirigido mucha atención hacia la provisión de un agente para tratar IBS que tenga una eficacia y seguridad superiores. MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Tal como se describió anteriormente, se espera que un compuesto que tiene la actividad antagónica para los receptores 5-HT2B y 5-HT7, se convierta en un agente para tratar IBS que tenga menos efectos secundarios y una eficacia excedente. Por consiguiente, con el objeto de proporcionar un compuesto útil como un agente para tratar IBS, los inventores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensos en un compuesto que tiene la actividad antagónica para receptores 5-HT2B y 5-HT7. Como resultado, se descubrió que los derivados de amida que tienen un heteroanillo bicíclico que contiene nitrógeno (por ejemplo índole o similares) representados a través de la siguiente fórmula general (I), tienen excelente antagonismo tanto para los receptores 5-HT2B como 5-HT7. Además, al descubrir que estos derivados de amida tienen un efecto superior para tratar IBS en comparación con los compuestos convencionales los cuales tienen la actividad antagónica únicamente para uno de los receptores 5-HT2B y 5-HT7, se logra el objetivo de la presente invención. Esto es, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable, y a un farmacéutico que comprende un derivado de amida representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cono el ingrediente activo, particularmente un antagonista dual del receptor 5-HT2B y el receptor 5-HT7. (1) Una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable: [los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados; R : N = C(NH2)2, -N R11 R12 o R13; m y n: un entero de 0 a 2, R8 y R9: los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa alquilo inferior, R11: -H, alquilo inferior o alquileno - arilo inferior, En donde el arilo en R11 puede ser sustituido, R 2: un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, alquileno-N(R )2 inferior, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno-alquileno inferior, alquileno- C(0)-R13 inferior o alquileno-R15 inferior, en donde el alquileno inferior y el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno en R12 pueden ser sustituidos respectivamente, R 3: heteroanillo saturado que contiene nitrógeno, el cual tiene un enlace en un átomo de nitrógeno como el átomo de anillo, y puede ser sustituido, siempre y cuando el átomo de nitrógeno contenido en el heteroanillo saturado que contiene nitrógeno en R 3 es uno, al menos uno es sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G, R14: el mismo o diferente entre sí, y cada uno representa - H, alquilo inferior, alquileno-OR° inferior, alquileno-arilo inferior o arilo, en donde el arilo en R 4 puede ser sustituido, R°: cada uno independientemente -H o alquilo inferior, R15: un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico el cual es sustituido respectivamente, siempre que al menos uno sea sustituido con un grupo seleccionado del grupo G, Grupo G: -N(R14)2, grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, -alquileno inferior-N(R1 )2 y un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno-alquileno inferior, en donde el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de un grupo G puede ser sustituido, en donde (I) cuando R1 es N = C(NH2)2, [R2: -H, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, cicloalquilo, arilo, un grupo heterocíclico, -CH(aril)2 o alquileno-R21 inferior, en donde el grupo arilo o heterocíclico en R2 pueden ser sustituidos respectivamente. R21: -OR°, -O-arilo, -N(R°)2, -CH(OH)R°, -C(0)R°, -C(O)-arilo, -C02R° -C(0)N(R°)2, cicloalquilo, arilo, un grupo heterocíclico o CH(ar¡l)2, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en R21 pueden ser sustituidos respectivamente]. R3, R4 y R7: -H, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, alquileno-OR° inferior, alquileno-N(R°)2 inferior, alquilo inferior-O-, alquilo inferior-S, alquilo inferior -S(O), alquilo inferior-S(0)2, -C(O)R0, -CO2R0 o -C(O)N(R0)2, y R5 y R6: -H, o R5 y R6 juntos pueden formar un enlace, en donde la posición de sustitución de -C(0)R1 puede ser cualquier posición opcional en el anillo de benceno con el cual se condensa el anillo A], o (II) cuando R1 es -NR11R12 o R13, [R2: alquileno-arilo inferior o grupo heterocíclico-alquileno inferior, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en R2 pueden ser sustituidos respectivamente, R3, R4 y R7: alquilo inferior, alquileno-OR° inferior, -C(O)R0, alquilo inferior-S, alquilo inferior-S(O) o alquilo inferior-S(0)2, R5 y R6: R5 y R6 juntos forman un enlace, en donde la posición de sustitución de -C(0)R1 está en la posición-para de N(R2); lo mismo debe aplicar posteriormente]. (2) La composición farmacéutica tal como se describe en (1), la cual es un antagonista dual de receptor 5-HT2B y de receptor 5-HT7. (3) La composición farmacéutica tal como se describe en (1), el cual es un agente para tratar síndrome de intestino irritable. (4) El uso de un compuesto tal como se describe en la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un antagonista dual de receptor 5-HT2B y de receptor 5-HT7 o un agente para tratar síndrome de intestino irritable. (5) Un método para tratar síndrome de intestino irritable, el cual comprende administrar a un paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en (1) o una sal del mismo. Además, la presente invención se refiere a un compuesto novedoso, un derivado de amida representado por una fórmula (l-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados; R1: N = C(NH . 2)2, -NR11R12 o R 13 m, y n: un entero de 0 a 2, R8 y R9: los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa alquilo inferior, R 1 : -H, alquilo inferior o alquileno - arilo inferior, , En donde el arilo en R11 puede ser sustituido, R12: un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, alquileno-N(R )2 inferior, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno -alquileno inferior, alquileno-C(0)-R13 inferior o alquileno-R15 inferior, en donde el alquileno inferior y el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno en R12 pueden ser sustituidos respectivamente, R13: heteroanillo saturado que contiene nitrógeno, el cual tiene un enlace en un átomo de nitrógeno como el átomo de anillo, y puede ser sustituido, siempre y cuando el átomo de nitrógeno contenido en el heteroanillo saturado que contiene nitrógeno en R13 es uno, al menos uno es sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G, R14: el mismo o diferente entre sí, y cada uno representa -H, alquilo inferior, alquileno-OR° inferior, alquileno-arilo inferior o arilo, en donde el arilo en R14 puede ser sustituido, R°: cada uno independientemente -H o alquilo inferior, R 5: un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico el cual es sustituido respectivamente, siempre que al menos uno sea sustituido con un grupo seleccionado del grupo G, Grupo G: -N(R1 )2, grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, -alquileno inferior-N(R14)2 y un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno - alquileno inferior, en donde el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de un grupo G puede ser sustituido, en donde (I) cuando R1 es N = C(NH2)2, [R2: -H, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, cicloalquilo, arilo, un grupo heterocíclico, -CH(aril)2 o alquileno-R21 inferior, en donde el grupo arilo o heterocíclico en R2 pueden ser sustituidos respectivamente. R2 : -OR°, -O-arilo, -N(R°)2, -CH(OH)R°, -C(0)R°, -C(O)-arilo, -C02R° -C(0)N(R°)2, cicloalquilo, arilo, un grupo heterocíclico o CH(aril)2, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en R21 pueden ser sustituidos respectivamente]. R3, R4 y R7: -H, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, alquileno-OR° inferior, alquileno-N(R°)2 inferior, alquilo inferior-O-, alquilo inferior-S, alquilo inferior -S(O), alquilo inferior-S(0)2, -C(0)R°, -CO2R0 o -C(O)N(R0)2, y R5 y R6: -H, o R5 y R6 juntos pueden formar un enlace, en donde la posición de sustitución de -C(0)R1 puede ser cualquier posición opcional en el anillo de benceno con el cual se condensa el anillo A, siempre que, (1) cuando el anillo bicíclico formado a través del anillo A y el anillo de benceno sea un anillo de índole, y R2 sea -H, metilo, ¡sopropilo o bencilo no sustituido, al menos uno de R3 y R4 no es -H, (2) cuando el anillo bicíclico formado a través de un anillo A y un anillo de benceno es un anillo de bencimidazole, y R2 es -H, metilo, hexilo normal o 2-clorobencilo, R7 no es -H, metilo, o S-metílo], o (II) cuando R1 es -NR11R12 o R13, [R2: alquileno-arilo inferior o un grupo heterocíclico-alquileno inferior, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en R2 puede ser sustituido respectivamente, R3, R4 y R7: alquilo inferior, alquileno-OR° inferior, -C(O)R0, alquilo inferior-S, alquilo inferior-S(O) o alquilo inferior-S(0)2, R5 y R6: R5 y R6 juntos forman un enlace, siempre y cuando la posición de sustitución de -C(0)R1 está en la posición-para de N(R2); siempre y cuando el anillo bicíclico formado a través del anillo A y el anillo benceno sea un anillo de bencimidazole, R2 no es 4-carbamoilbencilo], siempre y cuando se excluyan 1 - bencil-N-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxamida, 1-bencil-5-[(4-etilp¡peraz¡n-1-il)carbonil]-2,3-dimetil-1H-indole, 5-[(4-etilp¡peraz¡n-1-il)carbonil]-1-(4-fluorobenc¡l)-2,3-dimetil-1 H-indole, 1-bencil-2-etil-5-[(4-et¡lpiperaz¡n-1-¡l)carbonil]-3-met¡l-1H-indole, 1-bencil-5-[(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-il)carbonil}-2,3-d¡metil-1H-indole, 5-[(4-benzoilpiperaz¡n-1-il)carbonil]-1-benc¡l-2,3-d¡metil-1H-indole, -{[1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-il]carbonil}piperidin-2-M)-N,N-dimetilmetanamina, ácido 4-{[2-butil-5-(piperazin-1 -ilcarbonil)-1H-bencim¡dazol-1-il]metil}benzoico N-[am¡no(¡mino)met¡l]-1 - (2-clo roben c¡l)-2-oxo-2, 3-dihidro- 1H-bencim¡dazole-5-carboxam¡da, N-[am¡no(¡mino)metil]-1-hexil-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-bencimidazole-5-carboxamida , N-[(1-etilp¡rrolidin-2-il)metil]-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benc¡m¡dazole-5-carboxamida, N-[(1-bencilpiper¡d¡n-4-il)-2-oxo-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro- 1H-benc¡m¡dazole-5-carboxamida, N-[(1-benc¡lpiperid¡n-4-il)-1-(4-metoxibenc¡l)-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-bencim¡dazole-5-carboxam¡da, y N-[(1-benc¡lpiper¡din-4-il)-1-(4-fIuorobenc¡l)-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-bencimidazole-5-carboxamida, lo mismo debe aplicar posteriormente]. EFECTOS DE LA INVENCION El compuesto de la presente invención mostró excelente actividad antagónica tanto para los receptores 5-HT2B como 5-HT7. Además, el compuesto de la presente invención mostró un efecto superior para tratar IBS en comparación con los compuestos convencionales los cuales tiene actividad antagónica únicamente para uno de los receptores 5-HT2B y 5-HT7. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es útil como un agente para tratar IBS. Breve Descripción de las Figuras La figura 1, es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas al momento de la administración RS-127445, en el modelo de defecación pro tensión de abstinencia en ratas del método de prueba (4). No se encontraron diferencia significativa en el grupo de administración de 1, 3 ó 10 mg/kg en comparación con el grupo de no administración (N = 10). La figura 2, es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas al momento de la administración SB-269970, en el modelo de defecación de tensión de abstinencia en ratas del método de prueba (4). No se encontró diferencia significativa en el grupo de administración de 1, 3 ó 10 mg/kg en comparación con el grupo de no administración (N = 10). La figura 3, es una gráfica que muestra el resultado de la medición del .número de heces excretadas al momento de la administración simultánea de RS-127445 y SB-269970, en el modelo de defecación por tensión de abstinencia en ratas del método de prueba (4). Se llevó a cabo la prueba estadística a través del método de Dunnett, y * muestra un nivel de significancia de 5%, y ** del 1% y *** del 0.1% (N = 10). La figura 4, es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas al momento de la administración del compuesto de ejemplo 226, en el modelo de defecación de tensión por abstinencia en ratas eh el método de prueba (4). La prueba estadística se llevó a cabo a través del método de Dunnett, y * muestra un nivel de significancia de 5%, y ** de 1% (N = 10). La figura 5, es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas al momento de la administración del compuesto de ejemplo 236, en el modelo de defecación de tensión por abstinencia en ratas en el método de prueba (4). La prueba estadística se llevó a cabo a través del método de Dunnett, y * muestra un nivel de significancia de 5%, y ** de 1% (N = 10). La figura 6, es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas al momento de la administración del compuesto de ejemplo 103, en el modelo de defecación de tensión por abstinencia en ratas en el método de prueba (4). La prueba estadística se llevó a cabo a través del método de Dunnett, y * muestra un nivel de significancia de 5%, y ** de 0.1 % (N = 10). La figura 7, es una gráfica que muestra un resultado de la medición del número de heces excretadas al momento de la administración del compuesto de ejemplo 224, en el modelo de defecación de tensión por abstinencia en ratas en el método de prueba (4). La prueba estadística se llevó a cabo a través del método de Dunnett, y ** muestra niveles de significancia de 1% (N = 10). Descripción Detallada de la Invención A continuación se encuentra una descripción detallada adicional de la presente invención. A menos que se observe lo contrario, cada uno de los términos "alquilo inferior" y "alquileno inferior" tal como se utiliza en la " présente invención, significa una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 6 átomo de carbono (será referido algunas veces como Ci-6 en lo sucesivo) el cual puede estar en una forma recta o ramificada. Por lo tanto, el término "alquilo inferior" significa un Ci-6 alquilo, el cual es en forma ilustrativa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, o un isómero estructural del mismo (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, fer-butilo o similares), preferentemente un C1-4 - alquilo, más preferentemente metilo, etilo, propilo o isopropilo. El término "alquileno" significa un grupo divalente en el cual se elimina un hidrógeno en una posición opcional del alquilo. El término "alquileno inferior" significa un Ci-6 alquileno. En forma ilustrativa, es metileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares. Se prefiere un C1-3 alquileno, y más preferido es metileno, etileno, metilmetileno, dimetilmetileno o propileno. El término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo no aromático C3.-io y puede formar un anillo puenteado o un espiro anillo. Además, puede tener parcialmente un enlace insaturado, y se puede condensar un anillo de benceno. Sin embargo, cuando el anillo de benceno se condensa, la ligadura se encuentra en el anillo no aromático. En forma ilustrativa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclohexenilo, ciclooctanedienilo, adamantilo, norbornilo, indanilo que tienen ligaduras en las posiciones 1 a 3 y similares, pueden ser mencionados y se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término "halógeno" significa un átomo de halógeno, y por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, y similares puede mencionarse en forma ilustrativa, de los cuales se prefieren el fluoro o el cloro. El término "alquilo inferior-halógeno" significa un grupo en el cual se sustituyen uno o más átomos de hidrógeno opcionales de "alquilo inferior" antes mencionado con el "halógeno" antes mencionado, los cuales son los mismos o diferentes entre sí. En forma ilustrativa se pueden ejemplificar trifluorometilo, pentafluoretilo, y similares. Se prefiere trifluorometilo. El término " a r i I o " significa un anillo hidrocarburo aromático C6-14 de monocíclico a tricíclico, y por ejemplo se puede mencionar en forma ilustrativa fenilo, naftilo y similares, de los cuales se prefiere el fenilo. Además, se puede condensar un anillo C5.8 cicloalquilo en el mismo. Sin embargo, cuando se condensa el anillo cicloalquilo, la ligadura se encuentra en el anillo aromático. Por ejemplo, se pueden formar un indanilo que tenga ligadura en las posiciones 4 a 7 o tetrahidronaftilo que tenga ligaduras en las posiciones 5 a 8. El término "heteroanillo" significa un heteroanillo monocíclico aromático o parcialmente insaturado, de 3 a 12 miembros saturado monocíclico, un heteroanillo bicíclico, en el cual los heteroanillos monocíclicos están condensados mutuamente, o el heteroanillo monocíclico está condensado con un anillo cicloalquilo o anillo benceno, o el heteroanillo tricíclico en el cual se condensa el heteroanillo bicíclico con un heteroanillo monocíclico, anillo cicloalquilo o anillo benceno, el cual contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N. El S o N en la forma de un átomo de anillo puede ser oxidado para formar un óxido o dióxido, y puede formar un anillo puenteado o un heteroaniMo. Como el heteroaniMo monocíclico, se puede mencionar por ejemplo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azolizinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperadinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Como el heteroaniMo bicíclico, se puede mencionar por ejemplo indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, indolinilo, tetra hidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidropirolo[1,2-a]pirazinilo, octahidro-2H-pirido[1,2-ajpirazinilo y similares. Como el heteroaniMo tricíclico, se puede mencionar por ejemplo, carbazolilo, fenoxazinilo, fluorenilo y similares. Como el anillo puenteado, se pueden mencionar por ejemplo quinuclidinilo, 3,8-diazabicielo[3.2.1 joctanilo y similares. Se prefiere furilo, tienilo, piridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o quinuclidinilo. El término "heteroaniMo saturado que contiene nitrógeno" significa un heteroaniMo saturado entre los "heteroaniMo" antes mencionados, que contiene uno o más átomos de nitrógeno. Se pueden mencionar por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, quinuclidinilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, octahidropirolo-[1,2-a]pirazinilo, octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinilo y similares. Se prefieren azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. El término "puede ser sustituido" significa "no sustituido" o "sustituido con uno a 5 grupos sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes entre sí ". El grupo sustituyente aceptable del término "puede ser sustituido" tal como se utiliza en la presente invención, puede ser cualquier grupo sustituyente el cual sea utilizado de manera general en el campo técnico como el grupo sustituyente de los grupos respectivos. Además, cuando existen dos o más grupos como el caso del R° del -C(0)N(R°)2, los grupos respectivos pueden ser los mismos o diferentes entre sí. Un grupo seleccionado del siguiente grupo G1, puede ser ejemplificado por un grupo sustituyente aceptable, preferido del cual "arilo" puede ser sustituido en R11, "arilo" el cual puede ser sustituido en R14 y "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" el cual puede ser sustituido en el grupo G. Grupo G1: halógeno, alquilo inferior, -OR°, alquilo inferior-O-halógeno- y oxo. Como el grupo sustituyente aceptable del "alquileno inferior" el cual puede ser sustituido en R12, se puede mencionar preferentemente un grupo seleccionado de halógeno y arilo. Como el grupo sustituyente aceptable del "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" el cual puede ser sustituido en R12, se puede mencionar preferentemente un grupo seleccionado del siguiente grupo G2. Más preferidos son halógeno, alquilo inferior, -OR° o alquilo inferior-O-halógeno-, y el preferido en forma adicional es alquilo. Grupo G2: halógeno, alquilo inferior, -OR°, alquilo inferior-O-halógeno-, alquileno-OR° inferior, alquileno-N(R°)2 inferior, alquileno inferior-cicloalquilo, alquileno inferior-arilo, -CH(aril)2, alquileno inferior-O-arilo, alquileno inferior-heteroanillo, cicloalquilo, arilo y heteroanillo, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en el grupo G2 pueden ser sustituidos con un grupo seleccionado del grupo G1 antes mencionado. Como el grupo sustituyente aceptable en el "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" el cual puede ser sustituido en R13, y el "cicloalquilo", "arilo" y "grupo heterocíclico", los cuales son sustituidos respectivamente en R15, se pueden ejemplificar de manera preferente en los grupos seleccionados del grupo G, y el grupo G2 antes mencionado. Más preferidos son halógeno, alquilo inferior, -OR° o alquilo inferior-O-halógeno, y el más preferido es alquilo inferior. Como el grupo sustituyente aceptable en el "arilo" y "grupo heterocíclico" el cual puede ser sustituido en R2 y el "arilo" y el "grupo heterocíclico" el cual puede ser sustituido en R21, se pueden mencionar preferentemente los grupos seleccionados del siguiente grupo G3. Más preferido es halógeno, alquilo inferior, -OR° o alquilo inferior-O-halógeno, y el más preferido es halógeno. Grupo G3: halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -OR°, -O-halógeno-alquilo inferior, -N(R°)2, -S(0)2-alquilo inferior, oxo, cicloalquilo, arilo y heteroanillo, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en el grupo G3 pueden ser sustituidos con un grupo seleccionado del grupo G antes mencionado. Las modalidades preferidas de la presente invención se muestran a continuación. (1) Se prefiere como el heteroanillo bicíclico que contiene nitrógeno formado a través de la condensación del anillo a y anillo benceno, el anillo de índole o el anillo de bencimidazole, y el más preferido es el anillo de Índole. (2) Se prefiere como R1 es -N = C(NH2)2 -N(R°)-(grupo heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido, -N(R°)-alquileno inferior-N (alquilo inferíor)2, -N(R0)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido), -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico sustituido con -N(alquilo inferior)2) o -N(R°)-alquileno i nferior-(ci cloalq ui lo sustituido con -N(alquilo inferior)2), y más preferido es -N = C(NH2)2, -N(R°)-(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R°)-alquileno inferior-(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior), el más preferido es -N = C(NH2)2. -NH(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior), -NH-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -NH-alquileno inferior-(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior), y particularmente es preferido -N = C(NH2)2 o -NH-(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior); (2) Preferido como R2 alquileno inferior-(arilo el cual puede ser sustituido) o alquileno inferior (grupo heterocíclico el cual puede ser sustituido), más preferido es alquileno inferior-(fenilo el cual puede ser sustituido), preferido en forma adicional es alquileno inferior-(fenilo el cual puede ser sustituido con halógeno), preferido en forma adicional es -CH2-(fenilo el cual puede ser sustituido con halógeno), y particularmente preferido es -CH2-(fenilo el cual puede ser sustituido con halógeno). (3) Preferido como R3 es un alquilo inferior o -C(O)R0, y más preferido es metilo, etilo o acetilo. (4) Preferido como R4 es alquilo inferior, y más preferido es metilo o etilo. (5) Preferido como R5 y R6 es un enlace formado de manera unida a través de R5 y R6. (6) Preferido como R7 es alquilo inferior, más preferido es metilo. (7) Preferido como R8 y R9 es metilo. (8) Preferido como m y n es o. (9) Cuando R1 es -N = C(NH2)2> la posición sustituyente de -C(0)R1 en el anillo de benceno está preferentemente en la posición-para de N(R2). Como otra modalidad preferida, se desea un compuesto que consista en una combinación de los grupos respectivos descritos en los incisos (1) a (9) antes mencionados. Además, se muestra otras modalidades preferidas a continuación. (1) Un compuesto descrito en la fórmula (l-a), el cual está representado por la siguiente fórmula (l-b) [los símbolos R1, R2, R3 y R4 en la fórmula tienen los mismos significados que el compuesto representado por la fórmula (I-a)]. (2) El compuesto descrito en (1), en donde R4 es alquilo inferior. (3) El compuesto descrito en (2), en donde R3 es alquilo inferior o -C(0)R9. (4) El compuesto descrito en (3), en donde R2 es alquileno inferior-(fenilo el cual puede ser sustituido con halógeno). (5) El compuesto descrito en (4), en donde R1 es -N = C(NH)2)2, -N(R°)-(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior), -N (RO)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R°)-alquileno inferior-(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior). (6) El compuesto descrito en (5), en donde R1 es - N = C(NH)2)2> o -NH-(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior). (7) Un compuesto descrito en la fórmula (l-a), el cual está representado por la siguiente fórmula (l-c) [los símbolos R1, R2 y R7 en la fórmula tienen los mismos significados que el compuesto representado a través de la fórmula (I-a)]. (8) El compuesto descrito en (7), en donde R7 es alquilo inferior. (9) El compuesto descrito en (8), en donde R2 es alquileno inferior-(fenilo el cual puede ser sustituido con halógeno). (10) El compuesto descrito en (9), en donde R1 es - N = C(NH)2)2> -N(R°)-(grupo saturado heterocícl ico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R°)-alquileno inferior-(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior). (11) El compuesto descrito en (10), en donde R1 es -N = C(NH)2)2> o -NH-(grupo saturado heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido con alquilo inferior). (12) Un compuesto descrito en la fórmula (l-a), el cual es seleccionado del grupo que consiste en 3- eti I - -(4-fluorobencil)-2-metil-N-[(3S)-1 - metilpirrolidin-3-il]-1 H-indole-5-carboxamida, N-(diaminometileno)-3-etil-1-(4-fluorobencil)-2-metil-1H-indole-5-carboxamida, 3-acetil-N-(diaminimetileno)-1 - (4-fluorobencil)-2-metil-1 H-indole-5-carboxamida, y N-(diaminometileno)-1-(4-fluorobencil)-2-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la "afinidad de enlace" como se utiliza en la presente invención significa la capacidad de un compuesto para ser probado para enlazar a una parte de un receptor, y la evaluación de esto se lleva a cabo a través de, tal como se describe en el método de prueba, comparando el valor Ki calculado a través de la prueba de enlace de receptor in vitro o el valor I C 5? de una prueba de enlace de receptor llevada a cabo bajo las mismas condiciones según lo demande la ocasión. En relación a esto, cuando no se muestra una suficiente acción inhibidora de una concentración predeterminada en la prueba de enlace de receptor, de modo que el valor IC50 no pueda ser calculado, el valor IC50 del compuesto se considera e algunos casos, como la concentración o más. Cuando la afinidad de enlace del compuesto de la presente invención para los receptores 5-HT2B y 5-HT7 es "selectivo" en comparación con otros receptores, significa que la afinidad de enlace de dichos receptores es alta en comparación con la afinidad de enlace para "otros receptores". De acuerdo con la presente invención, el término "selectivo" significa un caso en el cual el valor Ki o el valor IC50 demuestran la afinidad de enlace para dichos receptores es de 1/10 o menos en comparación con el valor para "otros receptores", y este valor es más preferentemente 1/50 o menos, preferentemente en forma adicional 1/100 o menos, más preferentemente en forma adicional 1/500 o menos, y particularmente preferente 1/1000 o menos. En relación a esto, los "otros receptores" son receptores además de los receptores 5-HT2B y 5-HT7, los cuales han sido reportados en relación con los antagonistas de receptor 5-HT no selectivos, y son receptores que están implicados particularmente en acciones indeseables. Por lo tanto, es preferido como los compuestos de la presente invención se encuentra compuestos cuya afinidad de enlace para receptores 5-HT2B y 5-HT7 es selectivo en comparación con receptores c , Mi y D2, y más preferidos son compuestos cuya afinidad de enlace para receptores 5-HT2B y 5-HT7 es selectiva en comparación para los receptores ai, i, D2, 5-HT A, 5-HT1B, 5- HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4 y 5-HT6. Existen casos en los cuales los isómeros y tautómeros geométricos se encuentran en el compuesto (I) de la presente invención. Por ejemplo, se encuentran los siguientes tautómeros.
La presente invención incluye uno de dichos tautómeros o mezclas de los mismos. Además, el compuesto de la presente invención existe en forma de isómero con base en el átomo de carbono asimétrico en algunos casos. La presente invención incluye mezclas de estos isómeros ópticos y formas aisladas de los mismos. En relación a esto, todos los compuestos, los denominados profármacos, los cuales se convierten en compuestos (I) o sales de los mismos en el cuerpo vivo a través del paso por el metabolismo, están incluidos en el compuesto (I) de la presente invención. En la forma de los grupos que forma dichos profármacos, se pueden ejemplificar los grupos descritos en la Publicación "Progress ¡n Medicine", Lifescience Medica, 1985, vol. 5, p. 2157 - 2161, y los grupos descritos en la Publicación "lyakuhinno Kaihatsu (Development of Medicines)", vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), 163 -198, publicada en 1990 por Hirokawa Shoten. En la forma de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) de la presente invención, en forma ilustrativa, se pueden ejemplificar sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares), y similares. Asimismo, existe un caso en el cual forma una sal con una base dependiendo del tipo de grupos sustituyentes, y por ejemplo, sales con bases inorgánicas que incluyen metales (por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares) o con bases orgánicos (por ejemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares), sales de amonio y similares p¾ueden ser ejemplificadas. Además, la presente invención también incluye varios hidratos y solvatos y el polimorfismo del compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo. (Métodos de producción) El compuesto (I) de la presente invención y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden producir empleando varios métodos de síntesis conocidos, haciendo uso de las características con base en su esqueleto básico o tipo de grupos sustituyentes. En dicho caso, dependiendo del tipo de grupo funcional, existe un caso efectivo desde el punto de vista de la tecnología de producción para proteger el grupo funcional con un grupo de protección adecuado en la etapa de materiales de partida e intermediarios o para reemplazarlo con un grupo el cual puede ser convertido fácilmente en el grupo funcional. Los ejemplos de dichos grupo funcional incluyen grupo amino, grupo hidroxi, grupo carboxilo y similares, y en la forma de sus grupos de protección, se pueden mencionar los grupos de protección, descritos por ejemplo'en la Publicación de "Protective Groups in Organic Síntesis", editado por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (E.U.A.) 3o edición, John Wiley & Sons, 1999, los cuales pueden ser seleccionados y utilizados opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción. A través de dicho método, se puede obtener un compuesto deseado introduciendo el grupo de protección y llevando a cabo la reacción, y posteriormente eliminando el grupo de protección según lo demande la ocasión o convirtiéndolo en un grupo deseado.
A continuación se describen métodos de producción típicos de los compuestos de la presente invención. (Primer método de producción) (En las fórmulas, L1 representa -OH o un grupo de partida tal como alquilo inferior-O-, halógeno, -O-metanosulfonilo, -O-p-toluenosulfonilo o similares. Lo mismo aplica en lo sucesivo). El compuesto (I) de la presente invención se puede producir sometiendo el compuesto representado por (1), el cual es un ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo y un derivado de amina (2) a la reacción de amidación. Cuando se utiliza el compuesto de partida (1) como un ácido carboxílico libre, en donde L1 es OH, se utiliza un método en el cual el compuesto (1) y derivado de amina (2) son condensados por deshidratación en la presencia de un agente de condensación. En la forma del agente de condensación en este caos, es deseable utiliza N,N'-diciclohexilcarbodi-imida (DCC), 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodi-imida (WSC), 1 ,1'-carbonildi-imidazole (CDI), 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)- 1 , 1 ,3,3,-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU), azída de difenilfosforilo (DPPA), oxicloruro fosforoso, y un agente aditivo adicional según lo demande la ocasión (por ejemplo, N- hidroxisuccinimida (HONSu), 1 -hidroxibenzotriazole (HOBt) o similares). La reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (1) y el derivado de amina (2) en una cantidad equivalente o uno de ellos en una cantidad de exceso y utilizando un agente de condensación en una cantidad equivalente o cantidad en exceso con base en el ácido carboxílico. Se puede llevar a cabo bajo de enfriamiento a calentamiento, preferentemente de -20°C a 60°C, en un solvente inerte de reacción, tal como hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno o similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o similares), éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) o similares), ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua o similares, o una mezcla de los mismos. Cuando el compuesto de partida (1) se utiliza como un compuesto, en donde L1 es un grupo de partida, a saber un derivado reactivo del ácido carboxílico, se puede utilizar como el derivado reactivo de ácido carboxílico, un haluro de ácido (cloruro de ácido, bromuro de ácido o similares), un anhídrido de ácido (un anhídrido de ácido mezclado con carbonato de fenilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido isovalérico o similares o anhídrido de ácido simétrico), un éster activo (un éster el cual puede ser preparado utilizando fenol el cual puede ser sustituido con un grupo atractivo de electrones tal como un grupo nitro, átomo de flúor o similares, HOBt, HONSu o similares), un éster de alquilo inferior o similares. Cada uno de estos derivados reactivos puede producirse a partir de ácido carboxílico utilizando una reacción obvia para los expertos en la técnica. La reacción se puede llevar a cabo utilizando el compuesto (1) y un derivado de amina (2) en una cantidad equivalente, o uno de ellos en una cantidad en exceso bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento, preferentemente a temperaturas de -20°C a 60°C, en un solvente inerte de reacción, tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, N , N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua o similares, o un líquido mezclado de los mismos. En relación a esto, cuando se utiliza un éster de alquilo inferior como un derivado de reactivo, es deseable llevar a cabo la reacción bajo condiciones de temperatura ambiente a temperatura de calentamiento. Dependiendo del tipo de derivado reactivo, algunas veces es conveniente llevar a cabo suavemente la reacción, para que la reacción pase en la presencia de una base (bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o similares, o bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio o similares). La piridina también puede servir como el solvente. (Segundo método de producción A) (En las fórmulas, Alk representa alquileno inferior. Lo mismo debe aplicar posteriormente). Entre el compuesto (I) de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula general (l-e) puede producirse sometiendo un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (l-d), a una reacción de reducción. La reacción se lleva a cabo tratando el compuesto (l-d) con una cantidad equivalente o una cantidad en exceso de un agente de reducción. En la forma del agente de reducción, se puede utilizar un agente de reducción de hidruro, tal como borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio o similares, o los agentes de reducción descritos en la publicación de "Comprehensive Organic Transformations" editada por Richard C. Larock (1989, VCH Publishers, Inc.). La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento, preferentemente a una temperatura de -20°C hasta temperatura ambiente, en un solvente inerte de reacción, tal como hidrocarburos aromáticos, éteres, DMF, DMSO, alcoholes (metanol, etanol y similares), agua o similares, o en un líquido mezclado de los mismos. (Segundo método de producción B) Entre el compuesto (I) de la presente invención, se puede producir un compuesto representado a través de la fórmula general (l-g), sometiendo un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (l-f), a una reacción de reducción. La reacción se puede llevar a cabo en la misma forma que en el segundo método de producción A. (Tercer método de producción A) (En las fórmulas, L2 representa un grupo de partida tal como halógeno, -O-metanosulfonilo, O-p-toluenosulfonilo o similares, y Ra representa un alquilo inferior. Lo mismo debe aplicar en lo sucesivo). Entre el compuesto (I) de la presente invención, se puede producir un compuesto representado por la fórmula general (l-i), permitiendo que un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (l-h) reaccione con varios agentes de alquilación representados por la fórmula general (3) (por ejemplo, un haluro de alquilo, un éster de ácido sulfónico de alquilo o similares) en la presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, óxido de plata o similares). Con respecto a la reacción, se puede emplear por ejemplo, el método descrito en la publicación de "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Course) (Maruzen)", editado por The Chemical Society of Japan (4o edición, vol. 20, 1992, 187) o similar. (Tercer método de producción B) Entre el compuesto (I) de la presente invención, se puede producir un compuesto representado por la fórmula general (I-k), permitiendo que un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (l-j) reaccione con un compuesto representado por la fórmula general (4) en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, trifluoroborano, ácido de Lewis, tal como tricloruro de aluminio o similares). La reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (l-j) y el compuesto (4) en una cantidad equivalente o una de ellas en una cantidad en exceso, y utilizando una cantidad catalíticamente efectiva a una cantidad en exceso del ácido. Se puede llevar a cabo bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento en un solvente inerte de reacción, tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, DMF, DMSO, acetato de etilo, acetonitrilo o similares, o en un líquido mezclado de los mismos. (Cuarto método de producción A) (En las fórmulas, X representa un enlace o alquileno inferior, Rb1 y Rb2 representan -H, arilo o alquilo inferior, el cual puede ser substituido con -OR°, -N(R°)2, cicloalquilo, arilo, -O-arilo o un grupo heterocíclico, y ~~ . representa un heteroanillo que contiene nitrógeno. Lo mismo debe aplicar en lo sucesivo). Entre el compuesto (I) de la presente invención, se puede producir un compuesto representado por la fórmula general (I-m) sometiendo un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (l-l) y un compuesto representado por la fórmula general (5) a una reacción de aminación reductiva. En la reacción, se lleva a cabo primero la condensación por deshidratación utilizando el compuesto (l-l) y el compuesto (5) en una cantidad equivalente o uno de ellos en una cantidad en exceso, y agitándolas bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento en un solvente inerte de reacción, tal como hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, acetato de etilo,, acetonitrilo o similares, o en un líquido mezclado de los mismos. Posteriormente, se lleva a cabo una reacción de reducción agregando un agente de reducción (por ejemplo, ciano borohidruro de sodio, triacetoxi borohidruro de sodio, borohidruro de sodio, ácido fórmico o similares) al sistema de reacción y agitando bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento. Algunas veces es conveniente llevar a cabo suavemente el que la reacción transcurra en la presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido de Lewis tal como tetraisopropóxido de titanio o similares, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico o similares). Con respecto a la reducción antes mencionada, también se lleva a cabo efectuando la reducción de hidrógeno catalítica en el solvente inerte de reacción antes mencionado bajo una atmósfera de hidrógeno o en la presencia de un donante de hidrógeno (por ejemplo, formato de amonio o similares), utilizando un catalizador de metal tal como paladio (Pd), platino (Pt) o similares. Con respecto al tiempo de la adición del agente de reducción, se puede cargar justo después del mezclado del compuesto (l-l) y el compuesto (5) o puede cargarse en un i nterva lo . Con respecto a la reacción de aminación reductiva anterior, por ejemplo, esto se describe con detalle en la publicación de "Jikken Kagaku Kozá (Maruzen)", editada por The Chemical Society of Japan (4o edición, vol. 20, 1992, p. 300), de modo que se puede llevar a cabo con referencia a esto. (Cuarto método de producción B) Entre el compuesto (I) de la presente invención, se puede producir un compuesto representado por la fórmula general (l-o) sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (l-n) y un compuesto representado por la fórmula general (5) a una reacción de aminación reductiva. La reacción se puede llevar a cabo en la misma forma que en el cuarto método de producción A. (Quinto método de producción, Otros métodos de producción) Los compuestos de la presente invención que tienen varios grupos funcionales, tales como un grupo amino, grupo carboxilo, grupo amido, grupo hidroxilo, grupo alquilamino, grupo alcoxi y similares, se pueden sintetizar fácilmente haciendo uso de los métodos que son obvios para los expertos en la técnica o métodos modificados de los mismos, utilizando los compuestos de la presente invención que tienen el grupo nitro, grupo éster, grupo carboxilo, grupo amino, grupo hidroxilo y similares como los materiales de partida. Por ejemplo, estos se pueden producir a través de las siguientes reacciones. 5-a: Reducción (1 ) Un compuesto que tiene un grupo amino puede ser producido reduciendo un compuesto que tiene un grupo nitro. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo utilizando una reacción de hidrogenación que utiliza paladio-carbono, níquel Raney o similares como el catalizador. 5-b: Reducción (2) Se puede producir un compuesto que tiene un grupo h id roxialquilo, reduciendo un compuesto que tiene un grupo éster. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo utilizando hidruro de aluminio de litio, borohidruro de sodio o similares, como el agente de reducción. 5-c: Hidrólisis Se puede producir un compuesto que tiene un grupo carboxilo hidrolizando un compuesto que tiene un grupo éster. Por ejemplo, se puede llevar a cabo de acuerdo con la reacción de desprotección descrita en la publicación "Protective Groups in Organic Synthesis" antes mencionada. 5-d: Amidación Se puede producir un compuesto que tiene un grupo amido mediante la amidación de un compuesto que tiene un grupo carboxilo o un grupo amino. Se puede llevar a cabo de acuerdo con el primer método de producción antes mencionado. 5-e: N-alquilación Se puede producir un compuesto que tiene un grupo alquilamino a través de la alquilación de un compuesto que tiene un grupo amino. En la forma de la reacción de alquilación, la reacción puede efectuarse en la forma usual utilizando varios agentes de alquilación (por ejemplo, un haluro de alquilo, un éster sulfonato de alquilo y similares). Además, se puede producir un compuesto que tiene un grupo alquilamino a través de la aminación reductiva de un compuesto que tiene un grupo amino con un compuesto carbonilo. En la forma de la alquilación del grupo amino, por ejemplo, se puede emplear el método descrito en la publicación de "Jikken Kagaku Koza (volumen 20) Yuki Gosei 2 (Organic Synthesis 2)", editada por The Chemical Society of Japan (4° edición, Maruzen, 1992, p. 300) o similares. -f: O-alquilación Se puede producir un compuesto que tiene un grupo alcoxi, alquilando un compuesto que tiene un grupo hidroxilo. En la forma de la reacción de alquilacion, la reacción se puede efectuar en la forma usual utilizando varios agentes de alquilacion (por ejemplo, un haluro de alquilo, un éster sulfonato de alquilo y similares). Por ejemplo, se puede llevar a cabo a través de los métodos descritos en el tercer método de producción A y el tercer método de producción B antes mencionados, y el método descrito en la publicación de "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)", editado por The Chemical Society of Japan (4o edición, vol. 20, 1992, p. 187) o similares. [Producción de compuestos de partida] (Síntesis 1 del material de partida) Los compuestos de partida que serán utilizados en la producción del compuesto (I) de la presente invención, se pueden producir por ejemplo, utilizando los siguientes métodos, métodos conocidos o métodos modificados de los mismos. (Síntesis 1 del material de partida) (En las fórmulas, L3 representa -OH o un grupo de partida tal como halógeno, -O-metanosulfonilo, -O-p-toluenosulfonilo o similares, y Y representa un grupo el cual puede ser convertido a -C02H (por ejemplo, -C02Rp, =CN o similares), y Rp representa un grupo de protección tal como alquilo inferior, bencilo o similares. Lo mismo debe aplicar en lo sucesivo). La reacción que forma el anillo de índole del paso A se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en la publicación Chem. Rev., 63, 373 - 401 (1963) o similares. Además, para llevar a cabo la reacción de formación del anillo Índole, la reacción de formación del anillo índole y la reacción de esterificación se pueden llevar a cabo en forma simultánea, utilizando alcoholes en la forma del solvente, y como el material de partida, un compuesto en el cual Y del compuesto (7) es -C02H. La reacción de N-alqui lación o la reacción de N-arilación del paso B se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)", editado por The Chemical Society of Japan (4o edición, vol. 20, 1992, p. 284) o similares. Además, cuando L3 es -OH en la reacción de N-alquilación, se puede llevar a cabo utilizando (cianometileno)tributilfosfolan o (cianometileno)trimetilfosfolan bajo condiciones de enfriamiento a calentamiento en un solvente inerte de reacción tal como hidrocarburos aromáticos, éteres o similares o en un líquido mezclado de los mismos.
(Síntesis 2 del material de partida) La reacción de reducción del anillo Índole del paso C se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en la publicación de "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)", editado por The Chemical Society of Japan (4o edición, vol. 26, 1992, p. 97) o similares. (Síntesis 3 del material de partida) La reacción de formilacion del paso D se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en la publicación de "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)", editado por The Chemical Society of Japan (4o edición, vol. 21, 1991, p. 106) o similares. La reacción de N-alquilación o N-arilación del paso E se puede llevar a cabo de acuerdo con el método del primer paso B de la síntesis del material de partida. (Síntesis 4 del material de partida) La reducción del anillo Índole y el aldehido del paso F se puede llevar a cabo de acuerdo con la síntesis 2 del material de partida. La reacción de oxidación del paso G se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en la publicación de "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)", editado por The Chemical Socíety of Japan (4o edición, vol. 23, 1991, p. 346) o similares. (Síntesis 5 del material de partida) La reacción de aminación reductíva del paso H se puede llevar a cabo de acuerdo con el cuarto método de producción A. (Síntesis 6 del material de partida) La reacción de reducción del aldehido del paso I se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en la publicación de "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)", editado por The Chemical Society of Japan (4° edición, vol. 20, 1992, p. 1) o similares. La reacción de O-alquilación del paso J, se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en la publicación de "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)", editado por The Chemical Society of Japan (4o edición, vol. 20, 1992, p. 187) o sim ¡lares. (Síntesis 7 del material de partida) La reacción de des-sulfenilo del paso K, se puede llevar a cabo a través del método descrito en la publicación de J. Am. Chem. Soc, 95, 590 - 592 (1973), J. Org. Chem, 59 (21), 6372 - 6377 (1994) o similar. (Síntesis 8 del material de partida) (21) (23) (En las fórmulas, n es 1 ó 2. Lo mismo debe aplicar en lo sucesivo). La reacción de oxidación del sulfuro del paso L se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en la publicación de "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)", editado por The Chemical Society of Japan (4o edición, vol. 23, 1991, p. 276), "Jikken Kagaku Koza (Maruzen)", editado por The Chemical Society of Japan (4o edición, vol. 24, 1992, p. 350) o similar. (Síntesis 9 del material de partida) La reacción desprotección del paso M se puede llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el método antes mencionado descrito en la publicación de "Protective Groups in Organic S y n t h e s i s " (Síntesis 10 del material de partida) La reacción de hidrolización del grupo ciano del paso N se puede llevar a cabo utilizando una reacción de hidrolización del grupo ciano utilizada generalmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede hidrolizar utilizando hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o similares, en un solvente tal como alcohol, agua o similares. El compuesto (I) producido en esta forma se puede aislar y purificar como un compuesto libre, una sal del mismo o varios solvatos (por ejemplo, hidratos o similares). Las sales pueden producirse sometiendo a un tratamiento de formación de sal general. Se lleva a cabo el aislamiento y la purificación, empleando operaciones químicas generales tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, varios tipos de cromatografía y similares. Se pueden aislar varios tipos de isómeros en la forma usual haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden ser separados respectivamente y purificados mediante una técnica tal como el método, en el cual se introducen compuestos racémicos en las sales de diastereómero con un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, ácido tartárico o similar) y posteriormente sometiendo a recristalización fraccional, o a través de una cromatografía de columna auxiliada por rellenador quirálico, o similar. Además, también se puede producir un compuesto ópticamente activo utilizando un compuesto ópticamente activo adecuado en la forma del material de partida. En relación a esto, también se puede separar una mezcla de diastereómero a través de una cristalización fraccional, cromatografía o similar. La preparación farmacéutica que comprende una, o dos o más especies del compuesto de la presente invención o una sal del mismo en la forma del ingrediente activo se prepara utilizando transportadores, rellenadores y otros agentes aditivos, los cuales se utilizan generalmente en la preparación de medicinas. La administración puede ser ya sea mediante administración oral, a través de tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, o administración parenteral a través de inyecciones (por ejemplo, intravenosa, intramuscular y similares), supositorios, preparaciones percutáneas, preparaciones transnasales, inhalaciones y similares. La dosis es decidida opcionalmente en respuesta a cada caso, tomando en cuenta síntomas y edad, sexo y similares del objeto que será administrado, aunque generalmente es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg por día por adulto en el caso de administración oral, y esto se administra una vez, o dividiendo en 2 a 4 dosis. Asi mismo, en el caso de administración intravenosa, se administra generalmente de una vez a 2 veces o más al día dentro de un rango de 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg una vez por adulto. Así mismo, en el caso de administración transnasal, se administra generalmente una vez a 2 veces o más veces al día dentro de un rango de 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg una vez por adulto. Además, en el caso de inhalación, se administra generalmente de una vez a 2 veces o más veces al día dentro de un rango de 0.0001 mg/kg a 1 mg/kg una vez por adulto. En la forma de la composición sólida para administración oral a través de la presente invención, se utilizan tabletas, polvos, gránulos y similares. En dicha composición sólida, se mezclan una o dos substancias activas con al menos un rellenador inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, silicato ¾ de magnesio de aluminio o similares. De acuerdo con la forma usual, la composición puede contener agentes aditivos inertes tales como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y similares), desintegrantes (por ejemplo, carboximetilalmidón de sodio y similares), y agentes de solubilización. Según lo demande la ocasión, las tabletas o pildoras pueden ser recubiertas con un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento gástrico o entérico. En la forma de la composición líquida para administración oral, se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares farmacéuticamente aceptables, los cuales contienen generalmente un solvente inerte utilizado tal como agua o etanol purificado. Además del solvente inerte, esta composición puede contener agentes auxiliares (por ejemplo, agentes de solubilización, agentes de humectación, agentes de suspensión y similares), edulcorantes, correctores, aromáticos y antisépticos. En la forma de las inyecciones para administración parenteral, se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. En la forma del solvente acuoso, se incluyen por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos de un solvente no acuoso incluyen propilénglicol , polietilénglicol , aceites de plantas (por ejemplo, aceite de olivo o similar), alcoholes (por ejemplo, etanol o similar), polisorbato 80 (nombre en la Farmacopea) y similares. Dicha composición puede contener además agentes de tonicidad, antisépticos, agentes de humectación, agentes de emulsificación, agentes de dispersión, agentes de estabilización y agentes de solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, formulación de bactericidas o irradiación. Además, estos también se pueden utilizar produciendo una composición sólida estéril y disolviendo o suspendiéndola en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de uso. Se utilizan preparaciones transmucosas tales como inhalaciones, preparaciones transnasales y similares en una forma sólida, líquida o semi-sólida y se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, se pueden agregar opcionalmente excipientes (por ejemplo, lactosa, almidón o similares), así como agentes de ajuste de pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un engrosador y similares. Se puede utilizar para administración un aparato adecuado para inhalación o soplado. Por ejemplo, el uso de un aparato conocido, tal como un aparato de inhalación con administración medida o similar o un rociador, un compuesto puede ser administrado solo o en la forma de un polvo de una mezcla formulada, o en la forma de una solución o suspensión a través de una combinación con un transportador medicinalmente aceptable. El inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administración simple o múltiple, y se puede utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Como alternativa, puede estar en una forma tal como un rocío de aerosol presurizado o similar, el cual utiliza un gas adecuado tal como clorofluproalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono o similares. (Métodos de prueba) Se verificaron los efectos del compuesto (I) de la presente invención, a través de las siguientes pruebas farmacológicas. Método de prueba (1), prueba de enlace de receptor 5-HT2B (i) Preparación de muestra de membrana Las células HEK293-EBNA que expresan el receptor 5-HT2B humano cultivado, se lavaron con un amortiguador de fosfato (PBS)(-). Las células se desprendieron con un raspador en la presencia de PBS(-), y las células se recuperaron mediante centrifugación (1,000 rmp, 10 minutos, 4°C). En la presencia de un amortiguador de 5 mM ácido tris-clorhídrico (Tris-HCI) (pH 7.4), se homogeneizó utilizando un homogenizador (marca registrada: Polytron (PTA 10-TS)), se trató mediante centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C). En la presencia del amortiguador 50 mM Tris-HCI (pH 7.4), se suspendió utilizando el homogenizador Glass-Teflon (marca registrada). Al llevar a cabo el tratamiento por centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C), se suspendió en 50 mM Tris-HCI (pH 7.4) y se almacenó a una temperatura de -80°C. (ii) Prueba de enlace de receptor Se incubó a una temperatura de 25°C durante 1 hora un volumen total de 500 µ? que contiene 50 mM Tris-HCI, un amortiguador 4 mM CaCI2 (pH 7.4), una preparación de membrana de célula HEK293-EBNA que expresa el receptor 5-HT2B humano y un radio-ligando [3H] Mesulergine (3.1 TBq/mmol); o [3H] Serotonina (5-Hidroxitriptamina) (3.7 TBq/mmol). El compuesto se disolvió en sulfóxido de dimetilo al 100% (DMSO) y se diluyó a las concentraciones respectivas. La cantidad de enlace en la presencia de 1 µ? de ritanserina se consideró como el enlace no específico, y se consideró, como la cantidad de enlace específica, un resultado de la substracción de la cantidad de enlace no específico de la cantidad de enlace total. Después de agregar 4 mi de amortiguador 50 mM Tris-HCI (pH 7.4), y filtrando bajo presión reducida utilizando un filtro de vidrio GF/B, el filtro se lavó (4 mi x 3) con el mismo amortiguador. Al enjuagar el filtro de vidrio en 5 mi de un centellador líquido (marca comercial: Aquasol-2), se midió la cantidad de radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido. La concentración de compuesto que inhibe 50% del enlace receptor, valor IC50, se calculó mediante análisis de regresión no lineal utilizando un software de análisis estadístico (marca registrada: SAS (ver. 6.11)), y el valor Ki el cual muestra afinidad para el receptor se calculó utilizando la fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = IC50/(1 + [L]/[Kd]) ([L]: concentración de ligando, [Kd]: constante de disociación). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1. Ej representa el número de compuesto de Ejemplo que se describe más adelante. [Tabla 1] Método de prueba (2), prueba de enlace de receptor 5-HT7 (i) Preparación de muestra de membrana Se lavaron células CHO que expresan el receptor 5-HT7 humano cultivado con PBS(-). Las células se desprendieron con un raspador en la presencia de PBS(-), y las células se recuperaron mediante centrifugación (1,000 rpm, 10 minutos, 4°C). En la presencia de amortiguador 5 mM Tris-HCI (pH 7.4), se homogenizaron utilizando un homogenizador (marca registrada: Polytron (PTA 10-TS)), y se trataron con centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C). En la presencia de amortiguador 5 mM Tris-HCI (pH 7.4), se suspendieron utilizando un homogenizador Glass-Teflon (marca registrada). Al llevar a cabo el tratamiento de centrifugación (40,000 x g, 10 minutos, 4°C), se suspendió en 50 mM Tris-HCI (pH 7.4) y se almacenó a una temperatura de -80°C. (ii) Prueba de enlace de receptor Se incubó a una temperatura de 25°C durante 1 hora, un volumen total de 500 µ? que contiene 50 mM Tris-HCI, un amortiguador 4 mM CaCI2 (pH 7.4), una preparación de membrana de célula CHO que expresa el receptor 5-HT7 humano y un radio-ligando [3H] 5-HT (3.40 TBq/mmol). El compuesto se disolvió en 100% DMSO y se di|uyó a las concentraciones respectivas. La cantidad de enlace en la presencia de 10 µ? de metergolina, se consideró como el enlace no específico, y el resultado de substraer la cantidad de enlace no específico de la cantidad de enlace total se consideró como la cantidad de enlace específico. Después de agregar 4 mi de amortiguador 50 mM Tris-HCI (pH 7.4), y filtrar bajo una presión reducida utilizando un filtro de vidrio GF/B, el filtro se lavó (4 mi x 3) con el mismo amortiguador. Al enjuagar el filtro de vidrio en 5 mi de un centellador líquido (marca comercial: Aquasol-2), se midió la cantidad de radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido. La concentración de compuesto que inhibe 50% del enlace receptor, valor IC50, se calculó mediante análisis de regresión no lineal utilizando SAS (ver. 6.11)), y el valor Ki que muestra afinidad para el receptor se calculó utilizando la fórmula de Cheng & Prussoff; Ki = IC50/(1 + [L]/[Kd]) ([L]: concentración de ligando, [Kd]: constante de disociación). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2. [Tabla 2] Método de prueba (3) Afinidad para otros receptores Las afinidades para los receptores 5-HTiA, 5-HT1B, 5-HT2A.
-HT2c, 5-??3· 5-HT4, 5-HT6, ai, M-i y D2 se pueden verificar utilizando un método conocido ("Journal of Neurochemistry" (Inglaterra), 1986, vol. 47, p.*~ 529 - 540; "Molecular Pharmacology", (EUA), 1982, vol. 21, p. 301 - 314; "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1985, vol. 106, p. 539 - 546; "The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (EUA), 1992, vol. 263, p. 1127 - 1132; "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1993, vol. 109, p. 618 - 624; "Molecular Pharmacology", (EUA), 1993, vol. 43, p. 320 - 327; "Molecular Pharmacology", (EUA), 1989, vol. 35, p. 324 - 330; "Cellular and Molecular Neurobiology", (Alemania), 1988, vol. 8, p. 181 - 191; o "European Journal of Pharmacology", (Holanda), 1988, vol. 173, p. 177 - 182). En relación a esto, las afinidades de la RS-127445 (2-amino-4-(4-fluoronaft-1 -il)-6-isopropilpirimidina; ver publicación WO 97/44326 para su método de producción) y SB-269970 ((R)-3-(2-(2-(4-metilpiperidin-1-il)etil)pirrolidina-1-sulfonil)fenol; ver Publicación Internacional No. 97/48681 para su método de producción) descritos en el siguiente método de prueba (4) para receptores respectivos son conocidas, y con respecto a RS-127445, se ha reportado por ejemplo en la publicación de "British Journal of Pharmacology", (Inglaterra), 1999, vol. 127, p. 1075 - 1082, ya que el compuesto tiene un valor pKi de 9.5 para el receptor 5-HT2B y el receptor 5-HT2B-selectivo por un factor de 1000 veces o más para receptores tales como 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-??3· 5-HT6, 5-HT7, ?,, ,, D2 y similares. También con respecto a SB-269970, se ha reportado por ejemplo en la publicación de "Journal of Medicinal Chemistry", (EUA), 2000, vol. 43, p. 342 - 345, que el compuesto tiene un valor pKi de 8.9 para el receptor 5-HT2B y que es un receptor 5-HT7-selectivo por un factor de 250 veces o más para receptores tales como 5-HT1A, 5-HT1 B, 5-HT2B, 5-HT2C. 5-HT4, 5-HT6, ai, D2 y similares. Método de prueba (4) Efecto de supresión de defecación al momento de la carga por tensión de abstinencia El efecto del tratamiento de IBS del compuesto (I) de la presente invención se evaluó utilizando un método de prueba en el cual la cantidad de heces excretadas se mide mediante la carga de una tensión por abstinencia en ratas (ver la publicación de "The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics", (EU A), 1992, vol. 261 , p. 297 - 303). Esta prueba es un modelo animal en el cual se sabe que el antagonista del receptor 5-HT3 muestra su eficacia en la forma de un agente para tratar IBS tipo diarrea. Método de prueba El agente que será probado fue administrado a ratas Wistar macho (peso corporal de 250 a 329 g, 10 animales por cada grupo), y se cargó una tensión por abstinencia 30 minutos a 3 horas posteriores. Se utilizó una jaula de abstinencia (marca comercial: KN-468, ancho 265 mm x 95 mm de longitud x 200 mm de altura, Natsume Seisakusho, Tokio) para la carga de tensión por abstinencia, y se contó el número de heces excretadas durante 1 hora después de la carga de tensión. Tal como se muestra en la figura 1 , el RS- 27445 en la forma de un compuesto antagónico selectivo-5-HT2B no mostró una acción de supresión de defecación, incluso cuando se administró en forma oral (p.o.) una dosis de 10 mg/kg (la tensión por abstinencia fue cargada 30 minutos después de la administración). Además, tal como se muestra en la figura 2, el SB-269970 en la forma de un compuesto antagonista selectivo-5-HT7 tampoco mostró la. acción de supresión de defecación incluso en una dosis de 10 mg/kg (p.o.) (la tensión por abstinencia se cargó 30 minutos después de la administración). Por otra parte, tal como se muestra en la figura 3, se descubrió que se puede obtener un efecto sinérgico cuando se administran en forma simultánea tanto los compuestos RS-127445 como SB-269970. Esto es, tal como se muestra en la figura 1 y en la figura 2, cada uno de los RS-127445 y SB-269970 solos no muestra la acción, incluso en 10 mg/kg (p.o.), aunque cuando ambos compuestos se administran en forma simultánea, se reveló que mostraron una acción supresora significativa que comienza a partir de una dosis de 1 mg/kg (p.o.) (la tensión por abstinencia se cargó 30 minutos después de la administración). Con base en los resultados anteriores, se espera que cuando el compuesto de la presente invención posee el antagonismo del receptor 5-HT2B junto con el antagonismo del receptor 5-HT7, mostrará un efecto superior que mejora el estado mórbido de IBS en comparación con los antagonistas de receptor selectivos contra uno de los receptores. Este efecto fue el mismo cuando se utilizó un compuesto de la presente invención que tiene tanto el antagonismo del receptor 5-HT2B como el antagonismo del receptor 5-HT7. Tal como se muestra en la figura 4, cuando se administró el compuesto del Ejemplo 226, se mostró una acción supresora significativa que comienza a partir de una dosis de 1 mg/kg (p.o.) (la tensión por abstinencia se cargó 1 hora después de la administración). Tal como se muestra en la figura 5, cuando el compuesto del Ejemplo 236 fue administrado, mostró una acción supresora significativa que comienza a partir de la dosis de 0.3 mg/kg (p.o.) (la tensión por abstinencia se cargó 3 horas después de la administración). Tal como se muestra en la figura 6, cuando se administró el compuesto del Ejemplo 103, mostró una acción supresora significativa comenzando a partir de una dosis de 1 mg/kg (p.o.) (la tensión por abstinencia se cargó 1 hora después de la administración). Tal como se muestra en la figura 7, cuando se administró el compuesto del Ejemplo 244, mostró una acción supresora significativa comenzando a partir de una dosis de 3 mg/kg (p.o.) (la tensión por abstinencia se cargó 1 hora después de la administración). Como resultado de cada prueba antes mencionada, se confirmó qué los compuestos de la presente invención poseen el antagonismo del receptor 5-HT2B y el antagonismo del receptor 5-HT7. Con base en esto, es evidente que son útiles como un agente para tratar IBS y un agente preventivo para migraña. EJEMPLOS A continuación se describen métodos de producción ilustrativos de los compuestos de la presente invención, con referencia a los ejemplos de producción de los compuestos de la presente invención, aunque la presente invención no se restringe a estos ejemplos. En relación a esto, ya que se incluyeron compuestos novedosos en los compuestos de partida de los compuestos de la presente invención, los métodos de producción de estos compuestos se describen en la forma de ejemplos de producción. En relación a esto, los símbolos en los ejemplos de producción y los Ejemplos y en las tablas que se describen más adelante, representan los siguientes significados (lo mismo debe aplicar en lo sucesivo). REj: número de ejemplo de producción, Ej: número de Ejemplo, Str: fórmula estructural, Dat: datos físicos (FAB: FAB- S (POS) (M+ + 1 a menos que se indique lo contrario), ESI: ESI-MS (POS) (M+ + 1 a menos que se indique lo contrario); RMN: d (ppm) de pico característico en H-RMN), Sal: sal (un espacio en blanco o ninguna descripción indicará que está en una forma libre, y el número antes del componente de ácido indica la proporción molar; por ejemplo, 2HCI se describe, y muestra que el compuesto es diclorohidrato), Me: metilo, Et: etilo, nPr: propilo normal, iPr: isopropilo, ¡Bu: isobutilo, tBu: ter-butilo, iPen: isopentilo, cPen: ciclopentilo, cHex: ciclohexilo, Ph: fenilo, Bn: bencilo, nulo: sin substitución; el número antes del grupo substituyente indica la posición de su substitución, y por ejemplo, 5-F significa 5-fluoro; y RSyn y Syn: método de producción (el número indica que se produjo utilizando el material de partida correspondiente similar al caso de los compuestos que tienen respectivamente los números de los números de ejemplo de producción o números de Ejemplo, y cuando se describen dos o más números, significa que se produjo utilizando métodos de producción correspondientes sucesivos). Ejemplo de Producción 1 Se suspendió una porción de 5.00 g de ácido 4-hidrazinobenzoico en 50 mi de etanol, y se agregaron 5.6 mi de 3-pentanona y 2.7 mi de ácido sulfúrico, seguido de agitación a una temperatura de 85°C durante 24 horas. Después de la evaporación del etanol bajo presión reducida, se agregó agua al residuo bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido resultante fue recolectado mediante filtración y posteriormente se lavó con agua para obtener 6.34 g de 2 -e t i I - 3 - m et i I - 1 H-indole-5- carboxilato de etilo en la forma de un sólido color café claro. Ejemplo de Producción 2 Se disolvió una porción de 2-etil-3-metil-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en 10 mi de ?,?-dimetilformamida, y se agregaron 113 mg de hidruro de sodio (55% dispersión en aceite) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se agregaron 490 mg de 1 -(bromometil)-4-fluorobenceno bajo enfriamiento con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. Después de secar la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20 a 1:0) para obtener 587 mg de 2-etil-1-(4-fluorobencil)-3-metil-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en la forma de un material aceitoso color café pálido. Ejemplo de Producción 3 Se disolvió una porción de 587 mg de 2-etil-1-(4-fluorobencil)-3-met¡l-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en 10.5 mi de etanol, y se agregaron 3.5 mi de una solución acuosa de hidr óxido de sodio 1M, seguido de agitación durante la noche a una temperatura de 80°C. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron a esto 1 M de ácido clorhídrico y agua, seguido de agitación en un pH de 1 durante 1 hora. Posteriormente, el sólido resultante fue recolectado mediante filtración para obtener 498 mg. de ácido 2-etil-1 -(4-fluorobencil)-3-metil-1 H-indole-5-carboxílico en la forma de un sólido color rosa pálido. Ejemplo de Producción 4 Se disolvió una porción de 500 mg de 2,3-d¡metil-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en 24 mi de tolueno, y se agregaron 0.39 mi de 3-tienilmetanol y 1.00 g de tri-N-butilfosfolan de cianometileno a temperatura ambiente, seguido de agitación durante la noche a una temperatura de 110°C. Se agregó una porción de 0.39 mi de 3-tienilmetanol y 1.00 g de tri-N-butilfosfolan de cianometileno al líquido de reacción, seguido de agitación a una temperatura de 110°C durante 8 horas. Después de evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:20 a 1:10) para obtener 378 mg de 2,3-dimetil-1 -(3-tienilmetil)-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en la forma de un sólido color amarillo. Ejemplo de Producción 5 Se disolvió una porción de 211 mg de 2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en 10 mi de tolueno, y se agregó a temperatura ambiente 0.232 mi de 2-feniletanol y 224 mg de trimetilfosfolan de cianometileno, seguido de agitación a una temperatura de 100°C durante 17 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:49 a 1:9) para obtener 107 mg -de 2,3-dimetil-1 -(2 -f e n i I et i I )- 1 H-indole-5-carboxilato de etilo en la forma de un material aceitoso incoloro. Ejemplo de Producción 6 Se disolvió una porción de 1 -bencil-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en 15 mi de ácido trifluoroacético, y se agregaron 1.19 mi de trietilsilano a temperatura ambiente, seguido de agitación a una temperatura de 50°C durante 3 horas. Después de la evaporación del solvente, se agregó acetato de etilo, seguido de lavado con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y salmuera saturada y el secado subsecuente sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo.hexano = 1:30 a 1:20) para obtener 437 mg de 1-bencil-2,3-dimetilindolina-5-carboxilato de etilo en la forma de un líquido color amarillo pálido. Ejemplo de Producción 7 Se agregó en forma de gotas una porción de 1.28 mi de cloruro de fosforilo a 8 mi de ?,?-dimetilformamida bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó en forma de gotas a esta solución una porción de 8 mi de una solución de N,N-dimetilformamida de 2.00 g de 1 H-indole-5-carboxilato de metilo bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 50 mi de agua a esto y se agregó en forma adicional carbonato de potasio hasta que el pH se convirtió en 12, y el sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó sobre calentamiento bajo una presión reducida para obtener 2.19 g de 3-formil-1 H-indole-5-carboxilato de metilo en la forma de un sólido color café claro pálido. Ejemplo de Producción 8 Se disolvió una porción de 234 mg de 2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en 1 mi de tolueno, y se agregaron 0.145 mi de yodobenceno y 10 mg de yoduro de cobre(l) y 480 mg de fosfato de tripotasio y 26 mi de trans-1,2-ciclohexanodiamina a temperatura ambiente, seguido de agitación a una temperatura de 100°C durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener 79 mg de 2,3-dimetil-1 -fenil-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en la forma de un material aceitoso incoloro. Ejemplo de Producción 9 Se suspendió una porción de 350 mg de 3-formil-1H-indole-5-carboxilato de metilo en 10 mi de metanol, y se agregaron 90 mg de borohidruro de sodio a una temperatura de 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la evaporación del solvente, se agregaron a esto acetato de etilo y agua, y la capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Al evaporar el solvente bajo presión reducida, se obtuvo en la forma de un sólido incoloro 337 mg de 3-(hidroximetil)-1 H-indole-5-carboxiIato de metilo. Ejemplo de Producción 10 Se disolvió una porción de 327 mg de 3-(hidroximetil)-1 H-indole-5-carboxilato de metilo en 9 mi de acetonitrilo, se mezcló con 385 mg de óxido de plata y 3.6 mi de yoduro de metilo y se agitó a una temperatura de 80°C durante 5 horas. Se agregó en forma adicional a esto una porción de 385 mg de óxido de plata y se agitó durante la noche a una temperatura de 80°C. Se agregó en forma adicional a esto una porción de 385 mg de óxido de plata y 3.6 mi de yoduro de metilo y se agitó a una temperatura de 80°C durante 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó la materia insoluble, el solvente se evaporó, y posteriormente el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:6 a 1:5 a 1:4) para obtener de 3-(metoximetil)-1 H-indole-5-carboxilato de metilo en la forma de un sólido color amarillo pálido. Ejemplo de Producción 11 Se disolvió una porción de 500 mg de 1 -bencil-3-formil-1 H-indole-5-carboxilato de metilo en 17 mi de ácido trifluoroacético, y se agregaron 2.70 mi de trietilsilano a una temperatura de 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la evaporación del solvente, se agregó a esto acetato de etilo, seguido de lavado con agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y el secado subsecuente sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:20) para obtener 433 mg de 1 -bencil-3-metilindolina-5-carboxilato de metilo en la forma de un líquido color amarillo pálido. Ejemplo de Producción 12 Esto se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en la publicación de J. Org. Chem., 61, 2594 (1996). Se disolvió una porción de 269 mg de 1-bencil-3-metilindolina-5-carboxilato de metilo en 10 mi de éster ter-butil metílico, y se agregaron 235 mg de o-cloranilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la dilución con acetato de etilo y el lavado subsecuente con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente, el- residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:30 a 1:20 a 1:10) para obtener 433 mg de 1 -bencil-3-metil-1 H-indole-5-carboxilato de metilo en la forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de Producción 13 Se agregó una porción de 500 mg de 1 -bencil-2-metil-3-(metiltio)-l H-indole-5-carboxilato de etilo a 15 mi de una solución de etanol de níquel Raney, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de etanol de níquel Raney se agregó hasta que el material desapareció. Se eliminó el níquel Raney, el solvente se evaporó y posteriormente el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:10 a 1:7 a 1:5) para obtener 426 mg de 1 -bencil-2-metil-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en la forma de un sólido incoloro. Ejemplo de Producción 14 Se disolvió una porción de 400 mg de 3-formil-1 H-indole-5-carboxilato de metilo en 14 mi de diclorometano, y se agregaron en dicho orden 167 mg de clorhidrato de dimetilamina, 0.29 mi de trietilamina y 0.16 mi de ácido acético, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una porción de 1.45 g de triacetoxi borohidruro de sodio a esta solución a una temperatura de 0°C, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a esto a una temperatura de 0°C y se ajustó el 'pH a 8, agregando en forma adicional una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, seguido de extracción con acetato de etilo, lavando con agua, una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y se secó en forma subsecuente sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Clomatorex (marca registrada), acetato de etilo:cloroformo = 1:30 a 1:20) para obtener 413 mg de 1 -bencil-3-[(dimetilamino)metil]-1 H-indole-5-carboxilato de metilo en la forma de un sólido color amarillo pálido. Ejemplo de Producción 15 Se disolvió una porción de 300 mg de 1 -(4-fluorobencil)-2-metil-3-(metiltio)-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en 3 mi de cloroformo, y se agregaron 203 mg de ácido 3-cloroperbenzoico bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado al líquido de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:hexano = 1:0:1 a 1:0:0 a 100:1:0 a 50:1:0 a 30:1:0) para obtener 279 mg de 1-(4-fluorobencil)-2-met¡l-3-(metilsulfinil)-1H-indole-5-carboxilato de etilo en la forma de un sólido incoloro. Ejemplo de Producción 16 Se disolvió una porción de 300 mg de 1 -(4-fluorobencil)-2-metil-3-(metiltio)-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en 3 mi de cloroformo, y se agregaron 483 mg de ácido 3-cloroperbenzoico bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, y posteriormente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó al líquido de reacción una solución acuosa de sulfito de hidrógeno de sodio al 10%, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano:cloroformo = 0.2:1:1 a 0.3:1:1 a 0.4:1:1) para obtener 285 mg de 1 -(4-fluorobencil)-2-metil-3-(metilsulfonil)-1 H-indole-5-carboxilato de etilo en la forma de un sólido color verde pálido. Ejemplo de Producción 17 Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 1.3 mi de oxicloruro de fósforo a 7 mi de ?,?-dimetilformamida a una temperatura interna de 10 a 20°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron a esta solución 9 mi de una solución de ?,?-dimetilformamida de 2-metil-1 H-indole-5-carbonitrilo a una temperatura interna de 10 a 20°C, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó una porción de agua de 64 mi al mismo a una temperatura de 0°C, y el pH se ajustó a 8 con carbonato de potasio, seguido de 2.5 horas de agitación a temperatura ambiente. El sólido precipitado de esta manera se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y posteriormente se secó a una temperatura de 80°C bajo una presión reducida para obtener 1.73 g de 3-formil-2-metil-1 H-indole-5-carbonitrilo en la forma de un sólido color amarillo pálido. Ejemplo de Producción 18 Se suspendió en 5 mi de metanol una porción de 500 mg de 1-(4-fluorobencil)-3-(hidroximetil)-2-metil-1H-indole-5-carbonitrilo, y se agregaron 1.3 mi de cloruro de hidrógeno/1 ,4-dioxano 4M, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron a esto una porción de 1.1 mi de una solución acuosa de hidróxido de potasio 8M, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en 32 mi de etanol, se agregaron 6.4 mi de una solución acuosa de hidróxido de potasio 8M, seguido de agitación a una temperatura de 100°C durante 24 horas. A una temperatura de 0°C, el pH se ajustó a 2 utilizando ácido clorhídrico 6M y ácido clorhídrico 1M, seguido de 1 hora de agitación a una temperatura de 0°C. El sólido precipitado de esta manera se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y posteriormente se secó a una temperatura de 90°C bajo una presión reducida para obtener 607 mg de ácido 1-(4-fluorobencil)-3-(metoximetil)-2-metil-1H-indole-5-carboxílico en la forma de un sólido color rosa. Ejemplo de Producción 19 Se disolvió una porción de 500 mg de 2-metil-1 H-indole-5-carbonitrilo en 5 mi de diclorometano, y se agregó en forma de gotas a esto a una temperatura de 0°C, 27.0 mi de tetracloruro de estaño 1 M (una solución de diclorometano) seguido de agitación a una temperatura de 0°C durante 10 minutos. Posteriormente, se agregaron a esto 0.27 mi de cloruro de acetilo a una temperatura de 0°C, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó a esto una porción de 25 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M a una temperatura de 0°C para ajustar el pH a 12, seguido de agitación a una temperatura de 0°C durante 1 hora y extracción con un solvente mezclado de metanol-cloroformo al 20%. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y posteriormente el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 607 mg de 3-acetil-2-metil-1 H-indole-5-carbonitrilo en la forma de un sólido color beige. Ejemplo de Producción 20 Se suspendió una porción de 1 -(4-fluorobencil)-2-metil-1 H-bencimidazole-5-carboxilato de metilo en 30 mi de etanol, y se agregaron 15 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, se agregaron 15 mi de ácido clorhídrico 1M, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido precipitado de esta forma se recolectó mediante filtración para obtener 1.139 g de ácido 1 -(4-fluorobencil)-2-metil-1 H-bencimidazole-5-carboxílico en la forma de un sólido incoloro. En la misma forma que en los métodos de los ejemplos de producción del 1 al 20 mencionados anteriormente, los compuestos del Ejemplo de Producción 21 a 102 mostrados en las tablas 3 a 14 las cuales se describen más adelante, se produjeron utilizando materiales de partida respectivamente correspondientes. Las estructuras y datos físicos de los compuestos del Ejemplo de Producción se muestran en las tablas 3 a 14, las cuales se describen más adelante. Ejemplo 1 Se disolvieron una porción de 134 mg de ácido 2,3-dimetil-1 -(3-tienilmetil)-1 H-indole-5-carboxílico y 152 mg de 1,1'-carbonildiimidazole en 5 mi de N, N-dimetilformamida, seguido de agitación a una temperatura de 50°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregaron 212 mg de carbonato de guanidina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 días. Después de la evaporación del solvente y la adición subsecuente de agua, el sólido precipitado de esta manera se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Clomatorex (marca registrada), metanol:cloroformo:agua = 100:1:0.1 a 50:1:0.1 a 30:1:0.1 a 20:1:0.1) para obtener 130 mg de N-(diaminometileno)2,3-dimetil-1-(3-trienilmetil)- H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido incoloro. Este producto se suspendió en 1.5 mi de etanol, se agregaron 0.15 mi de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y posteriormente se lavó con etanol para obtener 124 mg de clorhidrato de N-(diaminometileno)-2,3-dimetil-1-(3-tienilmetil)-1H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido color café claro. Ejemplo 2 Se suspendió una porción de 415 mg de 1-bencil-N-(diaminometileno)-3-formil-1 H-indole-5-carboxamida en 15 mi de metanol, se agregaron 98 mg de borohidruro de sodio a una temperatura de 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la evaporación del solvente y la subsecuente adición de agua, el sólido precipitado de esta forma se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Clomatorex (marca registrada), metanol:cloroformo:agua = 50:1:0.1 a 30:1:0.1 a 20:1:0.1 a 10:1:0.1). El producto obtenido de esta forma se cristalizó a partir de metanol/agua para obtener 325 mg de 1-bencil-N-(diaminometileno)-3-hidroximetil-1 H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido color rosa. Ejemplo 3 Se disolvieron una porción de 250 mg de ácido 2-eti I- 1 -(4-fluorobencil)-3-metil-1 H-indole-5-carboxílico, 231 mg de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 54 mg de 1 -hidroxibenzotriazole en 8 mi de N , N-dimetilformamida , y posteriormente se agregaron 106 mg de N,N-dimetil-1 ,2-etanodiamina, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con cloroformo y posteriormente se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metánol:amonia acuosa al 28% = 100:1:0.1 a 50:1:0.1 a 30:1:0.1) para obtener 257 mg de N-[2-(dimetilamino)etil]-2-etil-1-(4-fluorobencil)-3-metil-1H-indole-5-carboxamida en la forma de un material aceitoso incoloro. Este producto se disolvió en 2.5 mi de acetonitrilo a una temperatura de 80°C, y se agregaron 67 mg de ácido oxálico, seguido de agitación a una temperatura de 80°C durante 10 minutos y posteriormente agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y posteriormente se lavó con acetonitrilo para obtener 236 mg de oxalato de N-[2-dimetilamino)etil]-2-etil-1 -(4-fluorobencil)-3- metil-1 H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido color morado pálido. Ejemplo 4 Se suspendió una porción de 219 mg de 1-bencil-N- (diaminometileno)-3-formil- 1 H-indole-5-carboxamida en 10 mi de metanol, y se agregaron 69 mg de borohidruro de sodio a una temperatura de 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la evaporación del solvente y la adición subsecuente de agua, el sólido precipitado de esta forma se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Clomatorex (marca registrada), metanol:cloroformo:agua = 50:1:0.1 a 30:1:0.1 a 20:1:0.1 a 10:1:0.1). El producto obtenido de esta forma se suspendió en 7 mi de etanol, y se agregaron 0.34 mi de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y posteriormente se lavó con etanol y se secó bajo presión reducida. Después de disolver este sólido en 2 mi de un ?,?-dimetilformamida y ajusfando su pH a 9 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, el solvente se evaporó, se agregó agua a esto y el sólido precipitado se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Clomatorex (marca registrada), metanol:cloroformo:agua = 100:1:0.1 a 50:1:0.1 a 30:1:0.1 a 20:1:0.1). El producto resultante se cristalizó con etanol/agua para obtener 213 mg de 1 -bencil-N-(diaminometileno)-3-etoximetil-1 H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido incoloro. Ejemplo 5 Se disolvió una porción de 775 mg de 3-({[1-(4- fluorobencil)-2,3-dimetil-1H-indol-5-il]carbonil}amino)pirrolidina-1 -carboxilato de ter-butilo en 3.2 de acetato de etilo, y se agregaron 2.1 mi de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, se agregaron 2 mi de metanol, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo/metanol (3/1) para obtener 479 mg de clorhidrato de 1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-N-pirrolidin-3-il-1H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido color rosa pálido. Ejemplo 6 Se suspendió una porción de 317 mg de clorhidrato de 1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-N-pirrolidin-3-il-1H-indole-5-carboxamida en 8 mi de diclorometano, se agregaron 0.11 mi de trietilamina y 0.13 mi de formaldehído (una solución acuosa al 37%), y posteriormente se agregaron 836 mg de triacetoxi borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amonia acuosa al 28% = 100:1:0.1 a 50:1:0.1 a 30:1:0.1 a 20:1:0.1) para obtener 279 mg de 1 -(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-N-(1 -metilp¡rrol¡d¡n-3-il)-1 H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido incoloro. Este producto se suspendió en 2 mi de etanol, y se agregaron 0.27 mi de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4M, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 2 mi de acetona, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y posteriormente se lavó con acetona para obtener 261 mg de clorhidrato de 1-(4-flurobencil)-2,3-dimet¡l-N-(1-metilpirrol¡din-3-il)-1H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido color rosa pálido. Ejemplo 7 Se disolvió una porción de 403 mg de 1-bencil-3-[(dimetilamino)metil]-1 H-indole-5-carboxilato de metilo en 7.5 de etanol, y se agregaron 2.5 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, seguido de agitación durante la noche a una temperatura de 80°C. Después de la evaporación del etanol bajo presión reducida, se agregaron a esto 2.5 mi de ácido clorhídrico 1 M bajo enfriamiento con hielo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 12 mi de ?,?-dimetilformamida, y se agregaron 405 mg de 1,1'-carbonildiimidazole, seguido de agitación a una temperatura de 50°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregaron 563 mg de carbonato de guanidina, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua a esto bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. El sólido precipitado de esta forma se recolectó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (Clomatorex (marca registrada), metanol:cloroformo:agua = 50:1:0.1 a 30:1:0.1 a 20:1:0.1 a 10:1:0.1) para obtener 266 mg de 1 -benc¡l-N-(diaminometileno)-3-[(dimetilamino)metil]-1 H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido incoloro. Este producto se suspendió en 2.5 ml'de etanol, y se agregaron 0.48 mi de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se agregaron a esto 7.5 mi de acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido precipitado de esta forma se recolectó mediante filtración y se lavó con una solución mezclada de acetato de etilo:metanol = 3:1 para obtener 289 mg de diclorohidrato de 1 -bencil-N-(diaminometileno)-3- [(dimetilamino)metil]-1 H-indole-5-carboxamida en la forma de un sólido color rosa pálido. Ejemplo 8 Se disolvió una porción de 10.9 mg de 2,3-dimetil-l H-indole-5-carboxilato de etilo en 0.300 mi de N,N-dimetilformamida , y se agregaron 2.0 mg de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se agregaron 6.3 mg de 1 -(bromometil)-2-fluorobenceno, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó al líquido de reacción una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, seguido de extracción con cloroformo. El solvente de la capa orgánica se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo se disolvió en un solvente mezclado de 0.50 mi de tetrahidrofurano y 0.50 mi de metanol. Posteriormente, se agregaron 0.50 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M, seguido de' agitación durante la noche a una temperatura de 60°C. Se agregó al líquido de reacción a temperatura ambiente, una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M para acidificar la capa de agua, seguido de extracción con cloroformo. El solvente de la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron al residuo 0.60 mi de una solución de ?,?-dimetilformamida de 12 mg de 1,1'-carbonilbis-1 H-imidazole, seguido de agitación a una temperatura de 50°C durante 2 horas. Se agregaron a este líquido de reacción a temperatura ambiente, una solución preparada agregando 26 mg de clorhidrato de guanidina a 0.400 mi de una solución de ?,?-dimetilformamida de 10 mg de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%) y agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. El solvente de la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alto desempeño fraccional (solución acuosa de acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1%) para obtener 9.5 mg de N-(diaminometileno)-1-(2-fluorobencil)-2,3-dimetil-1H-¡ndole-5-carboxamida. Ejemplo 9 Se disolvieron una porción de 8.9 mg de ácido 1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indole-5-carboxílico, 3.1 mg de N,N-dimetilpropano-1 ,3-diamina, 4.1 mg de 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) y 0.0083 ml de trietilamina en 1.0 ml de ?,?-dimetilformamida, y se agregaron 100 mg de PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., EUA), seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregaron al líquido de reacción a temperatura ambiente, 50 mg de P-Carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., EUA) y 50 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc., EUA), seguido de agitación durante 4 horas. Posteriormente, el líquido de reacción se filtró. Al concentrar el filtrado bajo presión reducida, se obtuvieron 9.5 mg de N-[3-(dimetilamino)propil]-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1H-indole-5-carboxamida. Ejemplo 10 Se disolvieron una porción de 200 mg de ácido 1-(4-fluorobencil)-2-metoxi-1 H-bencimidazole-5-carboxílico y 130 mg de 1 , 1 '-carbonildümidazole en 5 mi de ?,?-dimetilformamida, seguido de agitación a una temperatura de 50°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregaron 144 mg de carbonato de guanidina, seguido de agitación a una temperatura de 50°C durante 5 horas. Después de la evaporación del solvente, se agregó agua al mismo y el sólido precipitado de esta forma se suspendió en 5 mi de acetato de etilo. Se agregó una porción de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4M a esto bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambienté durante 1 hora. Posteriormente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de 2-propanol/agua para obtener 126 mg de clorhidrato de N-[1-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazole-5-carbonilj-guanidina en la forma de un sólido incoloro. En la misma forma que los métodos de los Ejemplos 1 a 10 antes mencionados, se produjeron los compuestos de los Ejemplos 11 a 252 que se muestran en las siguientes Tablas 15 a 41, utilizando materiales de partida respectivamente correspondientes. Las estructuras y datos físicos de los compuestos de Ejemplo se muestran en las siguientes Tablas de la 15 a la 41.
[Tabla 3] 1 1 2 2 [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] REx RSyn RJ R4 R Datos 54 2 Me FAB : 294 HC(0)- H 55 3 H ESI : 280 9 9 HOCHr H Me FAB(M+) 295 10 Me FABÍM ) 309 MeOCHr H 56 3 H FAB(M") 295 12 12 Me FAB : 280 Me H 57 3 H FAB : 266 14 14 ?¾?<¾- H Me FAB : 323 58 2 Et FAB : 340 MeS- Me 59 3 H FAB : 312 13 13 Et FAB : 294 H Me 60 3 H FAB : 266 [Tabla 7] [Tabla 8] REx RSyn RJ Datos 17 17 H ESI : 184 19 19 H(0)C- ESI : 198 [Tabla 9] 293 77 9 HOCHr FAB : 295 78 2 MeC(0> FAB : 307 [Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13] REx RSyn R Datos 97 2 Me ESI 282 Bn 98 20 H ESI 268 99 2 Me ESI 300 100 20 H ESI 286 [Tabla 14] 20 25 [Tabla 15] [Tabla 16] 15 [Tabla 17] 1 2 [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] [Tabla 30] Ej. Sím. R" n -N(R"¾ Datos 182 9 Me 2 ESI : 382 183 9 Me 3 -NM¾ ESI : 396 184 9 Bn 2 ESI : 458 185 9 Me 2 -NEt2 ESI : 410 186 9 Me 2 -NGPrfe ESI : 424 [Tabla 31] [Tabla 32] [Tabla 33] [Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36] [Tabla 37] [Tabla 38] Ej. Sim. R1 R Sal Datos NH, 241 1 Bn HC1 FAB : 309 N NH2 NH2 242 1 HC1 ESI : 327 243 9 Bn - H-{CH2)rNMe2 HC1 FAB : 338 [Tabla 39] [Tabla 40] Ej. S n R' Sal Datos 248 1 Me 2HC1 FAB : 326 249 1 H 2HC1 FAB : 312 250 1 Mea FAB : 342 [Tabla 41] APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto de la presente invención tiene una actividad antagonista excelente tanto para los receptores 5-HT2B como para 5-HT7, siendo útiles en forma farmacéutica, particularmente como un agente para el tratamiento de IBS.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida representado por una fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador farmacéuticamente aceptable [los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados; R1: N = C(NH2)2, -NR11 R12 o R13; m y n: un entero de 0 a 2, R8 y R9: los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa alquilo inferior, R1 : -H, alquilo inferior o alquileno - arilo inferior, En donde el arilo en R11 puede ser sustituido, R12: un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, alquileno-N(R )2 inferior, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno-alquileno inferior, alquileno-C(0)-R13 inferior o alquileno-R15 inferior, en donde el alquileno inferior y el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno en R12 pueden ser sustituidos respectivamente, R13: heteroanillo saturado que contiene nitrógeno, el cual tiene un enlace en un átomo de nitrógeno como el átomo de anillo, y puede ser sustituido, siempre y cuando el átomo de nitrógeno contenido en el heteroanillo saturado que contiene nitrógeno en R13 es uno, al menos uno es sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G, R14: el mismo o diferente entre sí, y cada uno representa - H, alquilo inferior, alquileno-OR° inferior, alquileno-arilo inferior o a rilo, en donde el arilo en R14 puede ser sustituido, R°: cada uno independientemente -H o alquilo inferior, R 5: un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico el cual es sustituido respectivamente, siempre que al menos uno sea sustituido con un grupo seleccionado del grupo G, Grupo G: -N(R )2, grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, -alquileno inferior-N(R14)2 y un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno-alquileno inferior, en donde el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de un grupo G puede ser sustituido, en donde (I) cuando R1 es N = C(NH2)2, [R2: -H, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, cicloalquilo, arilo, un grupo heterocíclico, -CH(aril)2 o alquileno- R21 inferior, en donde el grupo arilo o heterocíclico en R2 pueden ser sustituidos respectivamente. R2 : -OR°, -O-arilo, -N(R°)2, -CH(OH)R°, -C(O)R0, -C(O)-arilo, -CO2R0 -C(O)N(*R0)2, cicloalquilo , arilo, un grupo heterocíclico o CH(aril)2, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en R2 pueden ser sustituidos respectivamente]. R3, R4 y R7: -H, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, alquileno-OR° inferior, alquileno-N(R°)2 inferior, alquilo inferior-O-, alquilo inferior-S, alquilo inferior -S(O), alquilo inferior-S(0)2, -C(O)R0, -CO2R0 o -C(O)N(R0)2, y R5 y R6: -H, o R5 y R6 juntos pueden formar un enlace, en donde la posición de sustitución de -C(0)R1 puede ser cualquier posición opcional en el anillo de benceno con el cual se condensa el anillo A], o (II) cuando R1 es -NR11 R12 o R13, [R2: alquileno-arilo inferior o grupo heterocíclico-alquileno inferior, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en R2 pueden ser sustituidos respectivamente, R3, R4 y R7: alquilo inferior, alquileno-OR° inferior, -C(0)R°, alquilo inferior-S, alquilo inferior-S(O) o alquilo inferior-S(0)2, R5 y R6: R5 y R6 juntos forman un enlace, en donde la posición de sustitución de -C(0)R1 está en la posición-para de N(R2).
  2. 2. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque es un antagonista dual de receptor 5-HT2B y receptor 5-HT7.
  3. 3. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque es un agente para tratar síndrome de intestino irritable.
  4. 4. El uso del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un antagonista dual de receptor 5-HT2B y receptor 5-HT7 o un agente para tratar síndrome de intestino irritable.
  5. 5. Un método para tratar síndrome de intestino irritable, caracterizado porque comprende administrar a un paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto descrito en la reivindicación 1 o una sal del mismo.
  6. 6. Un derivado de amida representado por la siguiente fórmula (l-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados; R1: N = C(NH2)2, -N R R12 o R13; m, y n: un entero de 0 a 2, R8 y R9: los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa alquilo inferior, R11: -H, alquilo inferior o alquileno - arilo inferior, En donde el arilo en R11 puede ser sustituido, R12: un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, alquileno-N(R )2 inferior, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno -alquileno inferior, alquileno-C(0)-R13 inferior o alquileno-R15 inferior, en donde el alquileno inferior y el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno en R12 pueden ser sustituidos respectivamente, R13: heteroanillo saturado que contiene nitrógeno, el cual tiene un enlace en un átomo de nitrógeno como el átomo de anillo, y puede ser sustituido, siempre y cuando el átomo de nitrógeno contenido en el heteroanillo saturado que contiene nitrógeno en R 3 es uno, al menos uno es sustituido con un grupo seleccionado de un grupo G, R14: el mismo o diferente entre sí, y cada uno representa -H, alquilo inferior, alquileno-OR0 inferior, alquileno-arilo inferior o a r i I o , en donde el arilo en R14 puede ser sustituido, R°: cada uno independientemente -H o alquilo inferior, R15: un grupo cicloalquilo, arilo o heterocíclico el cual es sustituido respectivamente, siempre que al menos uno sea sustituido con un grupo seleccionado del grupo G, Grupo G: -N(R14)2, grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno, -alquileno inferior-N(R14)2 y un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno - alquileno inferior, en donde el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de un grupo G puede ser sustituido, en donde (I) cuando R es N = C(NH2)2, [R2: -H, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, cicloalquilo, arilo, un grupo heterocíclico, -CH(aril)2 o alquileno-R21 inferior, en donde el grupo arilo o heterocíclico en R2 pueden ser sustituidos respectivamente. R21: -OR°, -O-arilo, -N(R°)2, -CH(OH)R°, -C(0)R°, -C(O)-arilo, -CO2R0 -C(O)N(R0)2, cicloalquilo, arilo, un grupo heterocíclico o CH(aril)2, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en R21 pueden ser sustituidos respectivamente]. R3, R4 y R7: -H, alquilo inferior, alquilo inferior-halógeno, alquileno-OR° inferior, alquileno-N(R°)2 inferior, alquilo inferior- O-, alquilo inferior-S, alquilo inferior -S(O), alquilo inferior- S(0)2, -C(0)R°, -C02R° o -C(0)N(R°)2, y R5 y R6: -H, o R5 y R6 juntos pueden formar un enlace, en donde la posición de sustitución de -C(0)R puede ser cualquier posición opcional en el anillo de benceno con el cual se condensa el anillo A, siempre que, (1) cuando el anillo bicíclico formado a través del anillo A y el anillo de benceno sea un anillo de Índole, y R2 sea -H, metilo, isopropilo o bencilo no sustituido, al menos uno de R3 y R4 no es -H, (2) cuando el anillo bicíclico formado a través de un anillo A y un anillo de benceno es un anillo de bencimidazole, y R2 es -H, metilo, hexilo normal o 2-clorobencilo, R7 no es -H, metilo, o S-metilo], o (II) cuando R1 es -NR 1 R12 o R13, [R2: alquileno-arilo inferior o un grupo heterocíclico-alquileno inferior, en donde el arilo y el grupo heterocíclico en R2 puede ser sustituido respectivamente, R3, R4 y R7: alquilo inferior, alquileno-OR° inferior, -C(0)R°, alquilo inferior-S, alquilo inferior-S(O) o alquilo inferior-S(0)2, R5 y R6: R5 y R6 juntos forman un enlace, siempre y cuando la posición de sustitución de -C(0)R1 está en la posición-para de N(R2); siempre y cuando el anillo bicíclico formado a través del anillo A y el anillo benceno sea un anillo de bencimidazole, R2 no es 4-carbamoilbencilo], siempre y cuando se excluyan 1-bencil-N-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dimetil-1H-indole-5-carboxamida, 1 - bencil-5-[(4-etilpiperaz¡n-1-¡l)carbonil]-2,3-d¡met i 1-1 I-lindo I e , 5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indole, 1-bencil-2-etil-5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-3-metil-1H-indole, 1-bencil-5-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbon¡l}-2,3-dimetil- H-indole, 5-[(4-benzoilpiperazin-1-il)carbonil]-1-bencil-2,3-dimetil-1H-indole, 1-(1-{[1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1 H-indol-5-il]carbonil}piperidin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina, ácido 4-{[2-butil-5-(piperazin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol-1-il]metil}benzoico N-[amino(imino)m et i l]-1-(2-clo roben cil)-2- oxo-2, 3-dihidro- 1H-bencimidazole-5-carboxamida, N-[amino(imino)metil]-1-hexil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazole-5-carboxamida, N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazole-5-carboxamida, N-[(1-bencilpiperidin-4-il)-2-oxo-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-IH-bencimidazole-5-carboxamida, N-[(1-bencilpiperidin-4-il)-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benc¡m¡dazole-5-carboxamida, y N-[(1-bencilpiperidin-4-il)-1-(4-fluorobencil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-bencimidazole-5-carboxam¡da.
  7. 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque está representado por la siguiente fórmula (l-b) [Los símbolos R1, R2, R3 y R4 en la fórmula son tal como se define en la reivindicación 6].
  8. 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque R4 es alquilo inferior.
  9. 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R3 es alquilo inferior o -C(0)R9.
  10. 10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es alquileno inferior-(fenilo el cual puede ser substituido con halógeno).
  11. 11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es -N = C(NH2)2> - N(R°)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual puede ser substituido con alquilo inferior), -N(R°)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual puede ser substituido con alquilo inferior).
  12. 12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es -N = C(NH2)2 o -NH-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual puede ser substituido con alquilo inferior).
  13. 13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula (l-c) [Los símbolos R1, R2 y R7 en la fórmula son tal como se define en la reivindicación 6].
  14. 14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque R7 es alquilo inferior.
  15. 15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque R2 es alquileno inferior-(fenilo el cual puede ser substituido con halógeno).
  16. 16. El compuesto tal comoo se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es -N = C(NH2)2, - N(R°)-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual puede ser substituido con alquilo inferior), -N (R°)-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2 o -N(R°)-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual puede ser substituido con alquilo inferior).
  17. 17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es -N = C(NH2)2 o -NH-(grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual puede ser substituido con alquilo inferior).
  18. 18. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en 3-etil-1-(4-fluorobencil)-2-metil-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-indole-5-carboxamida, N-(diaminometileno)-3-etil-1-(4-fluorobencil)-2-metil-1H-indole-5-carboxamida, 3-acetil-N-(diaminometileno)-1-(4-fluorobencil)-2-metil-1H-indole-5-carboxamida y N-(diaminometileno)-1-(4-fluorobencil)-2-metil-1H-benzimidazol-5-carboxamid a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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