SK152003A3 - Amino alcohol derivatives - Google Patents

Amino alcohol derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK152003A3
SK152003A3 SK15-2003A SK152003A SK152003A3 SK 152003 A3 SK152003 A3 SK 152003A3 SK 152003 A SK152003 A SK 152003A SK 152003 A3 SK152003 A3 SK 152003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
amino
methyl
butan
thiophen
Prior art date
Application number
SK15-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Takahide Nishi
Toshiyasu Takemoto
Takaichi Shimozato
Futoshi Nara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of SK152003A3 publication Critical patent/SK152003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/002—Nitriles (-CN)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/008—Preparation of nitrogen-containing organic compounds containing a N-O bond, e.g. nitro (-NO2), nitroso (-NO)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Aminoalkoholové deriváty
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka aminoalkoholových derivátov, ich farmakologicky prijateľných solí, esterov alebo iných derivátov, ktoré majú vynikajúci imunosupresívny účinok, farmaceutických prípravkov obsahujúcich uvedené zlúčeniny ako aktívne zložky, použitia uvedených zlúčenín pri príprave uvedených farmaceutických prípravkov a spôsobov prevencie alebo liečenia autoimunitných ochorení, ktoré obsahujú podávanie farmakologicky účinného množstva uvedenej zlúčeniny teplokrvným živočíchom, ktorí túto prevenciu alebo liečenie potrebujú.
Predložený vynález sa ďalej týka nových, opticky aktívnych aminoalkoholových derivátov (najmä opticky aktívnych 4,4-disubstituovaných derivátov oxazolidin-2-ónu), ktoré sú výhodnými syntetickými medziproduktami na prípravu uvedených aminoalkoholových derivátov alebo iných liečiv.
Predložený vynález sa ďalej týka nových spôsobov vynikajúcej selektívnej prípravy opticky aktívnych monoesterových derivátov 2-substituovaného 2-amino-l,3-propandiolu, ktoré sú výhodnými syntetickými medziproduktami na prípravu uvedených aminoalkoholových derivátov v opticky aktívnej forme.
Doterajší stav techniky
Steroidy a protizápalové liečivá sa používajú ako terapeutické činidlá na zápalové reakcie vyvolané abnormálnou imunologickou reakciou pri chorobách spojených s imunitným systémom, ako je reumatická artritída a iné autoimunitné ochorenia. Tieto činidlá sú však činidlami, ktoré potláčajú symptómy, ale nepôsobia na príčiny ochorenia.
Aj keď už bolo popísané, že abnormálna imunologická odpoveď prispieva k patogenéze diabetes mellitus a nefritídy (Kidney International 51,94 (1997), Journal of Immunology 157, 4691 (1996)), doteraz neboli vyvinuté činidlá, ktoré by potlačili abnormálne imunologické odpovede.
Na druhej strane, vývoj imunosupresorov je dôležitý pri prevencii imunologickej rejekcie, ktorá sa objavuje pri transplantácii orgánu alebo pri prevencii alebo terapii autoimunitných ochorení. Je však známe, že dobre známe imunosupresory, ako je cyklosporín A (CsA) a tacrolimus (TRL) sú toxické pre obličky alebo pečeň. Aj keď sa spoločne s imunosupresormi podávajú steroidy, aby sa tieto nepriaznivé účinky imunosupresorov potlačili, bez nepriaznivých prejavov doteraz nebolo možné dosiahnuť uspokojivých imunosupresívnych účinkov.
Podľa predchádzajúcich prác v odbore, boli doteraz uskutočnené mnohé pokusy hľadania zlúčenín, ktoré by mali vynikajúce imunosupresívne účinky, a pritom nízku toxicitu.
Ako imunosupresívne činidlá sú známe nasledujúce zlúčeniny.
1) V prihláške WO 94/08 943 (EP 627 406) sú ako imunosupresívne činidlá popísané zlúčeniny všeobecného vzorca a,
R2IPN
CH2OR4
CH2OR5
Ŕ (a) kde R je priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý v reťazci môže mať skupinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z dvojitej väzby, trojitej väzby, kyslíkového atómu, atómu síry, -N(R6)- (kde R6 je vodíkový atóm), prípadne substituovaného arylénu, prípadne substituovaného heteroarylénu alebo podobne, a ktorý môže byť na konci reťazca substituovaný prípadne substituovaným arylom, prípadne substituovaným cykloalkylom, prípadne substituovaným heteroarylom alebo podobne a R2, R3, R4, R5 sú rovnaké alebo rôzne a všetky sú vodíkový atóm, alkylová skupina alebo podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca a majú dve oxymetylové skupiny (-CH2OR4 a -CH2OR5) ako základné skupiny. Zlúčeniny predloženého vynálezu však majú skupinu -CH2OR3 a nižšiu alkylovú skupinu a týmito substituentami sa líšia od zlúčenín všeobecného vzorca a.
V uvedenej prihláške nie sú vôbec popísané žiadne typické zlúčeniny, ktoré by boli podobné zlúčeninám všeobecného vzorca 1 predloženého vynálezu. Len nasledujúce dve zlúčeniny zo zlúčenín všeobecného vzorca a sú svojou chemickou štruktúrou veľmi podobné zlúčeninám všeobecného vzorca 1 predloženého vynálezu.
Príklad 29 (FTY720)
2) V prihláške WO 96/06 068 sú ako imunosupresívne činidlá popísané zlúčeniny všeobecného vzorca b,
NR1R2
-o (CK^OR3 kde R1, R a R3 sú všetky vodíkový atóm alebo podobne, W je vodíkový atóm, alkylová skupina alebo podobne, Z je jednoduchá väzba alebo alkylénová skupina,
X je vodíkový atóm alebo alkoxyskupina, Y je vodíkový atóm, alkylová skupina, alkoxyskupina, acylová skupina, acyloxyskupina, aminoskupina, acylaminoskupina alebo podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca b majú nevyhnutne ako základnú kostru fenylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I predloženého vynálezu majú tiofénovú skupinu namiesto fenylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca b a od zlúčenín všeobecného vzorca b sa líšia aj v základnej kostre.
V uvedenej prihláške nie sú vôbec popísané žiadne typické zlúčeniny, ktoré by boli podobné zlúčeninám všeobecného vzorca I predloženého vynálezu. Len nasledujúce tri zlúčeniny zo zlúčenín všeobecného vzorca b sú svojou chemickou štruktúrou veľmi podobné zlúčeninám všeobecného vzorca I predloženého vynálezu.
Príklad 26
NH2
3) V prihláške WO 98/45 249 sú ako imunosupresivne činidlá popísané zlúčeniny všeobecného vzorca c,
(c) kde R1, R2, R3, R4 sú rovnaké alebo rôzne a všetky sú vodíkový atóm alebo acylová skupina. Zlúčeniny všeobecného vzorca c majú ako základné substituentové skupiny dve oxymetylové skupiny (-CH2OR3 a -CH2OR4). Zlúčeniny predloženého vynálezu majú skupinu -CHSOR3 a nižšiu alkylovú skupinu a v týchto substituentoch sa líšia od zlúčenín všeobecného vzorca a. Zlúčeniny všeobecného vzorca c majú ako základnú kostru fenylovú skupinu medzi skupinami -(CPkh- a -CCXCfhú-. Zlúčeniny všeobecného vzorca I predloženého vynálezu majú namiesto fenylovej skupiny zlúčenín všeobecného vzorca c tiofénovú skupinu. Predložené zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež líšia od zlúčenín všeobecného vzorca c v základnej kostre. Zlúčeniny všeobecného vzorca c majú na konci skupiny -CO(CH2)4- len fenylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I predloženého vynálezu môžu mať na konci molekuly fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu.
V uvedenej prihláške nie sú vôbec popísané žiadne typické zlúčeniny, ktoré by boli svojou chemickou štruktúrou podobné zlúčeninám všeobecného vzorca I predloženého vynálezu. Zo zlúčenín všeobecného vzorca c sú len nasledujúce tri zlúčeniny svojou chemickou štruktúrou veľmi podobné zlúčeninám všeobecného vzorca I predloženého vynálezu.
Príklad 3
Na druhej strane, sú rôzne opticky aktívne substituované aminokyselinové a substituované aminoalkoholové deriváty (najmä α-substituované aminokyselinové a a-substituované aminoalkoholové deriváty) biologicky aktívne, sú složkami prírodných produktov a farmaceutických činidiel a sú dôležitými syntetickými medziproduktami. Napríklad, a-metyla-vinylaminokyseliny sú užitočné ako inhibítor aminokyselinovej dekarboxylázy, a-etynyl-a metyl-aminokyseliny sú užitočné ako inhibítor dekarboxylázy kyseliny glutamovej, ISP-1 (Myriocín), ktorý sa izoluje z metabolitov Isaha sinclairu, má imunosupresívny účinok a Conagenine a podobné látky sa zúčastňujú regulácie imunitnej odpovede prostredníctvom Tbuniek. Z uvedeného vyplýva, že α-substituované aminokyselinové a aminoalkoholové deriváty sú v odbore biochémie a odbore organickej syntézy veľmi zaujímavými zlúčeninami, a to ako zložky biologicky aktívnych prírodných produktov.
Tieto α-substituované aminokyselinové a aminoalkoholové deriváty majú prostriedok (prostriedky) asymetrie a na prípravu jedného ich enantioméru musí byť k dispozícii efektívny spôsob.
Na prípravu opticky aktívnych substituovaných aminokyselinových a aminoalkoholových derivátov bolo doteraz popísaných málo spôsobov a tiež málo príkladov syntéz opticky aktívnych aminoalkoholových derivátov, ako opticky aktívnych derivátov 4,4disubstituovaného oxazolidin-2-ónu, ktoré sú výhodnými syntetickými medziproduktami opticky aktívnych substituovaných aminokyselinových a aminoalkoholových derivátov popísaných v predchádzajúcom texte. Ich príprave sú venované napríklad práce C. Cativela et al., Tetrahedron: Asymmetry 9, 3517 (1998) a Syntéza opticky aktívnych a-aminokyselín (Synthesis of Optically activo α-amino acids) (Pergamon Press), R.M. Williams et al., pričom tieto spôsoby sú v zásade rozdelené do dvoch skupín. Do prvej skupiny patrí diastereoselektívna alkylačná metóda využívajúca na asymetrickú analýzu pomocnú skupinu, pričom typickým príkladom je metóda popísaná v Helv. Chim. Acta 71, 224 (1988), Saebach, alebo syntéza α-substituovaných šerí nových derivátov, ktoré sa získajú vysoko diastereoselektívnou aldolovou reakciou použitím chirálnych A/s-laktameteresterov kyseliny karboxylovej a Lewisových kyselín na báze Mg(II) a Sn(II), ako je popísané autormi Nagao a Sano et al. v Tetrahedron Lett. 36, 2097 (1 995) a Tetrahedron Lett. 36, 4101 (1995). Do druhej skupiny patri syntéza α-substituovaných serínových derivátov, ktoré sa získajú enantioselektívnou enzymatickou hydrolýzou prochirálnych σ-symetrických diesterových zlúčenín (α-substituovanýcn-a-chránených diesterov kyseliny malónovej), ktorá je popísaná autormi Nagao, Tamai et al. v Chemistry Lett. 239 (1989) a Chermstry Lett. 2381 (1994).
Prvá metóda sa skladá z niekofkokrokových reakcií a vyžaduje stechiometrický asymetrický zdroj. Druhý spôsob obsahuje redukčný krok a nemožno ho použiť, keď má zlúčenina skupinu, ktorá je pri redukčných podmienkach nestála.
Vyššie popísané spôsoby teda existujú, avšak prakticky použiteľné spôsoby sú obmedzené. Z racemickej zmesi je možné jeden enantiomér oddeliť. V tomto prípade je problém v tom, že celkový výťažok požadovanej zlúčeniny je nízky.
Podstata vynálezu
Predkladatelia vy nálezu uskutočnili, čo sa týka predmetu vynálezu, veľmi starostlivý výskum. Predkladatelia vynálezu zistili, že aminoalkoholové deriváty všeobecného vzorca I predloženého vynálezu majú vynikajúci imunosupresívny účinok, nízku toxicitu a sú vhodné ako terapeutické činidlá pre autoimunitné ochorenia, ako je systémový lupus erytematodes, reumatická artritída, polymyozitída, dermatomyozitída, Behcetov syndróm, Crohnova choroba, vredovatejúca kolitída, autoimunitná hepatitída, aplastická anémia, skleroderma, idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunitná hemolytická anémia, roztrúsená skleróza, autoimunitná bulóza, lupienka, syndróm vaskulitídy, Wegenerova granulomatóza, uveitída, kryptogénna fibrotizujúca alveolitída, Goodpastureov syndróm, sarkoidóza, alergická granulomatózna choroba, bronchiálna astma, myokarditída, kardiomyopatia, syndróm aortálneho oblúka, myokardiálny poinfarktový syndróm, primárna pľúcna hypertenzia, nefrotický syndróm s minimálnymi zmenami, membranózna nefropatia, membránoproliferatívna glumerulonefritída, fokálna glomeruloskleróza, kosákovitá glomerulonefritída, myasténia gravis, zápalová neuropatia, atopická dermatitída, chronická aktinická dermatitída, akútna polyartritída, Sydenhamova choroba, progresívna systémová skleróza, diabetes mellitus, ktorý vznikol v dospelosti, inzulín-dependentný diabetes mellitus, juvenilný diabetes mellitus, ateroskleróza, glomerulonefritída, tubulointersticiálna nefritída, primárna biliáma cirhóza, primárna sklerotizujúca cholangitída, fulminantná hepatitída, vírusová hepatitída, GVIID, imunologická rejekcia po transplantáci orgánu, kontaktná dermatitída, sepsa alebo iné choroby spojené s imunológiou.
Predložený vynález sa týka aminoalkoholových derivátov, ich farmakologicky prijateľných solí, esterov alebo iných derivátov, ktoré majú nízku toxicitu a vynikajúci imunosupresívny účinok.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich uvedené aminoalkoholové deriváty, ich farmakologicky prijateľnú soľ, ester alebo iný derivát ako aktívnu zložku použitia uvedených zlúčenín pri príprave uvedených farmaceutických prípravkov, alebo spôsobov prevencie alebo liečenia vyššie popísaných chorôb, ako sú autoimunitné ochorenia a podobne, ktoré obsahujú podanie farmakologicky účinného množstva uvedenej zlúčeniny teplokrvnému živočíchovi, ktorý túto prevenciu, či liečenie potrebuje.
Vynálezcovia venovali veľké úsilie riešeniu horeuvedených problémov, ktoré sa týkajú spôsobu prípravy opticky aktívnych aminoalkoholových derivátov a ich medzi produktov. Vynálezcovia zistili, že opticky aktívne nové aminoalkoholové deriváty všeobecného vzorca La a Lb (najmä 4,4-disubstituované deriváty oxazolidin-2-ónu) možno získať ľahšie ako pomocou bežných metód a uvedené deriváty sú výhodnými syntetickými medziproduktami na prípravu opticky aktívnych substituovaných aminokyselinových a substituovaných aminoalkoholových derivátov a liečiv.
Navyše tiež venovali veľké úsilie nájdeniu spôsobu selektívnej prípravy opticky aktívnych aminoalkoholových zlúčenín všeobecných vzorcov La a Lb. Zistili, že výhodnými medziproduktami na výrobu sú opticky aktívne 2-substituované monoesterové deriváty 2amino-l,3-propandíolu všeobecných vzorcov XLIVa alebo XLIVb a tieto zlúčeniny všeobecných vzorcov XLIVa alebo XLIVb možno ľahko a s dobrým výťažkom získať z 2substituovaných derivátov 2-amino-l,3-propandiolu všeobecného vzorca XLII pomocou vinylesterov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca XLIII v prítomnosti lipázy, a to prostredníctvom selektívnej acylácie jednej hydroxylovej skupiny.
1) Predložený vynález obsahuje aminoalkoholové deriváty všeobecného vzorca I,
NR1R2 Rť R7 r4.
R5
R3O kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a oba sú vodíkový atóm alebo skupina chrániaca aminoskupinu,
R3 je vodíkový atóm alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu,
R4 je nižšia alkylová skupina, index n je celé číslo 1 až 6,
X je etylénová skupina, vinylénová skupina, etynylénová skupina, skupina vzorca -D-CH?(kde D je karbonylová skupina, skupina vzorca -CH(OH)-, kyslíkový atóm, atóm síry alebo dusíkový atóm), arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), Y je jednoduchá väzba, Ci a? I0 alkylénová skupina,
C, a? 10 alkylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), Ci až io alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry alebo Ci až ío alkylénová skupina, ktorá je substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) a má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry,
R5 je vodíkový atóm, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) alebo heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a sú oba vodíkový atóm alebo skupina vybraná zo substituentovej skupiny a) pod podmienkou, že keď R5 je vodíkový atóm, tak Y nie je jednoduchá väzba alebo Ci j0 alkylénová skupina s priamym reťazcom, substituentová skupina a) pozostáva z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alifatickej acylovej skupiny, aminoskupiny, mono(nižšej alkyljaminoskupiny, di(nižšej alkyljaminoskupiny, nižšej alifatickej acylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, substituentová skupina b) pozostáva z cykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, cykloalkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), arylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) a heterocyklickej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), ich farmakologicky prijateľné soli, estery alebo iné deriváty.
Medzi tieto zlúčeniny popísané v bode 1) sa zahrňujú zvýhodnené zlúčeniny
2) zlúčeninu podľa bodu 1) všeobecného vzorca la,
(la) jej farmakologicky prijateľnú soľ, ester alebo iný derivát,
3) zlúčeninu podľa bodu 1) všeobecného vzorca Ib,
(Ib) jej farmakologicky prijateľnú soľ, ester alebo iný derivát,
4) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 3), kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a obidva sú vodíkový atóm, nižšia alkoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina alebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
5) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 3), kde obe R1 a R2 sú vodíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
6) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 5), kde R3 je vodíkový atóm, nižšia alkylová skupina, nižšia alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina alebo aromatická acylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
7) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 5), kde R je vodíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
8) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 7), kde R4 je C[ 4 alkylová skupina alebo jej farmakologicl'y prijateľnú soľ,
9) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 7), kde R4 je Cý až 2 alkylová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
10) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 7), kde R4 je metylová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
11) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 10i, kde index n je 2 alebo 3, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
12) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 10), kde index n je 2, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
13) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 12), kde X je etylénová skupina, etynylénová skupina, arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
14) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 12), kde X je etylénová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
15) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 12), kde X je etynylénová skupina, alebo jej í farmakologicky prijateľnú soľ,
16) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 12), kde X je skupina vzorca -D-CH2-, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
17) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 12), kde X je skupina vzorca -D-CH2- (kde D je karbonylová skupina alebo skupina vzorca -CH(OH)-), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
18) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je Cj & j0 alkylénová skupina alebo Ct až )0 alkylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
19) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je Cj ai 6 alkylénová skupina alebo Ci & 6 alkylénová skupina substituovaná l až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
20) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je etylénová skupina, trimetylénová skupina, tetrametylénová skupina, etylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), trimetylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) alebo tetrametylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
21) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je etylénová skupina, trimetylénová skupina alebo tetrametylénová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
22) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je etylénová skupina alebo trimetylénová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
23) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodoví) až 17), kde Y je C| a? 10 alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry alebo C] až 10 alkylénová skupina, ktorá je substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) a má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
24) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je Ci & ío alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
25) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je Ci ai ]0 alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
26) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je Ci až 6 alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
27) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je skupina vzorca -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O(CH2)3-, -CH2-0, -(CH2)2O alebo -(CH2)3-O-, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
28) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 17), kde Y je skupina vzorca -CH2-O, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
29) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov I) až 17), kde Y je skupina vzorca -O-(CH2)2alebo -(CH2)2-O, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
30) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R3 je vodíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
31) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R3 je cykloalkylová skupina, heterocyklická skupina, cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) alebo heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
32) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R3 je cykloalkylová skupina alebo cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
33) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R3 je cykloalkylová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
34) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R5 je cyklohexylová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
35) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R5 je arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
36) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R5 je arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná I až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny a nižšej alifatickej acylovej skupiny), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
37) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R5 je arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny a nižšej alifatickej acylovej skupiny), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
38) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny a nižšej alifatickej acylovej skupiny), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
39) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej, trifluórmetylovej skupiny, metoxyskupiny a acetylovej skupiny), alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
40) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 29), kde R5 je fenylová skupina, 3fluórfenylová, 4-fluórfenylová, 3,4-difluórfenylová, 3,5-difluórfenylová, 3-chlórfenylová, 4chlórfenylová, 3,4-dichlórfenylová, 3,5-dichlórfenylová, 3-metylfenylová, 4-metylfenylová,
3.4- dimetylfenylová, 3,5-dimetylfenylová, 3-trifluórmetylfenylová, 4-trifluórmetylfenylová,
3.4- ditrifluórmetylfenylová, 3,5-ditrifluórmetylfenylová, 3-metoxyfenylová, 4-metoxyfenylová, 3,4-dimetoxyfenylová, 3,5-dimetoxyfenylová, 3,4,5-trimetoxyfenylová, 3acetylfenylová alebo 4-acetylfenylová, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
41) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 40), kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a obidva sú vodíkový atóm, halogénový atóm, nižšia alkylová skupina, halogenovaná nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo nižšia alkyltioskupina, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
42) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 1) až 40), kde obidva R6 a R7 sú vodíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ,
43) zlúčeninu podľa bodu 1), kde sa uvedená zlúčenina vyberie z nasledujúcich zlúčenín, ich farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo iného derivátu, 2-amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cykIohexylpentanoyI)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)tiofen-2-yI]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)tioťen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-|5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-1 -ynyľ)tiofen-2-yl]butan-1 -ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyľ)tiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-etyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(6-fenylhexyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbutyl)tiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-metyl-4-[5-(6-fenylhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyI-4-[5-(6-fenylhexanoyl)tiofen-2-yl]butan-I-oI, 2-amino-2-metyl-4-|5-(5-fenylpentanoyl)tioťen-2-yl]hutan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-ťenylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l -ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenoxypent-1 -ynyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-amino-2-metyl-4-[5 -(4-fenoxybut-1 -ynyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-fenoxypropynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyI-4-[5-(5-fenoxypentyl)tiofen-2-yl]butan-I-ol,
2-amino-2-metyl-4-(5-(4-fenoxybutyl)tiofen-2-yl]butan-l -ol,
2-amíno-2-metyl-4-[5-(3-fenoxypropyl)tioťen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenoxypentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenoxybutanoyl)tiofen-2-yl]butan-1-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-fenoxypropanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-benzyloxyfenyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylmetoxyfenyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylethoxyfenyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexylmetoxypropynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexylmetoxypropyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol a
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexylmetoxypropanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol.
44) zlúčeninu podľa bodu 1), kde sa uvedená zlúčenina vyberie z nasledujúcich zlúčenín, ich farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo iného derivátu,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-metoxyfenoxy)butyl]tiofen-2-yl} butan-1 -ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-benzyloxybutyľ)tiofen-2-yl]butan-l-oI, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyľ)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-1 -ynyľ)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-( 5-fenylpent-1 -ynyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[5-(4-f]uórfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-[5-(4-metoxyfenvľ)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-metvlcyklohexyloxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metvl-4-{5-[3-(4-metylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-etylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-metyltiofenoxy)propynyl]tiofen-2-yl)butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-fluórfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-metylfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexylmetoxypropynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylmetoxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentanoyI)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4- {5-[5-(4~fluórfenyl)pentanoyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyI)tiofen-2-yI]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4- (5-[3-(4-chlórfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4- {5-[3-(3-metylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl} bután-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(3,4-dimetylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(3-metoxyfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(3,4-dimetoxyfenoxy)propynvl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(3,5-dimetoxyfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyI-4-{5-[3-(3-acetylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol a
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-acetylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol.
Zvýhodnené zlúčeniny všeobecného vzorca 1 taktiež zahrňujú zlúčeniny obsahujúce kombináciu jednej skupiny vybranej zo všetkých skupín pozostávajúcich z 2) a 3), 4) a 5) a 7), 8) až 10), 11) a 12). 13) až 17 ). 18) až 29), 30) až 40), a 41) a 42).
45) Predložený vynález zahrňuje opticky aktívny aminoalkoholový derivát všeobecného vzorca La alebo Lb,
R4a
R3«O
NR‘R2
4CH2)m Ar i
R3*o alebo
NR>R2 (La) (Lb) kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a obidva sú vodíkový atóm alebo skupina chrániaca aminoskupinu,
R3a je vodíkový atóm alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu, alebo keď R1 je vodíkový atóm, R2 a R3a spolu tvoria skupinu vzorca -(C=O)-,
R4a je Ci až 20 alkylová skupina, C2 až 20 alkylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C1 až 20 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 20 alkynylová skupina, C3 aj 20 alkynylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C2 až 20 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 20 alkenylová skupina, C3 až 20 alkenylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C2 až 20 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 20 alkylová skupina, ktorá je substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami) a prerušená heteroatómom (heteroatómami) alebo cykloalkylová skupina, index m je celé číslo 0 až 4,
Ar je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná 1 až 5 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), heteroarylová skupina substituovaná 1 až 5 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) pod podmienkou, že keď Ar je arylová skupina, tak R1 nie je vodíkový atóm a R2 a/alebo R3a nie sú vodíkový atóm, substituentová skupina a) pozostáva z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alifatickej acylovej skupiny, aminoskupiny, mono(nižšej alkyljaminoskupiny, di(nižšej alkyl)aminoskupiny, nižšej alifatickej acylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny.
Zvýhodnené zlúčeniny všeobecného vzorca La alebo Lb zahrňujú nasledujúce zlúčeniny.
46) zlúčeninu podľa bodu 45), kde táto zlúčenina má všeobecný vzorec La,
47) zlúčeninu podľa bodu 45) alebo 46), kde R1 je vodíkový atóm,
48) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 47), kde R2 a R3a spolu tvoria skupinu vzorca -(C=O)-,
49) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 47), kde R3a je vodíkový atóm,
50) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 49), kde R4a je C, a? io alkylová skupina, C 2 a? 10 alkylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C[ až 10 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 10 alkynylová skupina, C3 až 10 alkynylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C 2 až io alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 10 alkenylová skupina, C3 až 10 alkenylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C2a?. 10 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 10 alkylová skupina, ktorá je substituovaná arylovou skupinou (skupinami), alebo heteroarylovou skupinou (skupinami) a prerušená heteroatómom (heteroatómami), alebo C5až ω cykloalkylová skupina,
51) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 49), kde R4d je Ci w alkylová skupina, C2 až io alkylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C) 10 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 10 alkynylová skupina, C2 až 10 alkenylová skupina alebo C5 aý 10 cykloalkylová skupina,
52) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 49), kde R4“ je Ci &í 10 alkylová skupina,
53) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 49), kde R4a je Ci až6 alkylová skupina,
54) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 49), kde R‘td je metylová skupina alebo etylová skupina,
55) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 54), kde Ar je fenylová, furylová, tienylová alebo benzotienylová skupina, kde uvedené skupiny sú prípadne substituované 1 až 4 subsíituentami vybranými zo substituentovej skupiny a),
56) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 54), kde Ar je tienylová skupina alebo tienylová skupina substituovaná 1 až 4 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a),
57) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 54), kde Ar je benzotienylová skupina alebo benzotienylová skupina substituovaná 1 až 4 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a),
58) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 57), kde index m je 0,
59) zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z bodov 45) až 57), kde substituentovou skupinou a) je halogénový atóm, hydroxylová skupina, nižšia alkylová skupina, halogenovaná nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, karboxylová skupina, nižšia alifatická acylová skupina, nižšia alifatická acylaminoskupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina;
60) Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XLIVa alebo XLIVb,
R4*
R11
NRlR2 (XUVb) kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a obidva sú vodíkový atóm alebo skupina chrániaca aminoskupinu,
R4a je Ci až 20 alkylová skupina, C2 až 20 alkylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), Ci až 2o alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 20 alkynylová skupina, C3 až 20 alkynylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C2 až 20 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 20 alkenylová skupina, C 3 a?. 2o alkenylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C2 až 20 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 10 alkylová skupina, ktorá je substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami) a prerušená heteroatómom (heteroatómami) alebo cykloalkylovú skupina a
R11 má rovnaký význam, ako je uvedené vyššie pre R4a.
Tento spôsob obsahuje selektívnu acylačnú reakciu jednej hydroxylovej skupiny
2-substituovaného derivátu 2-amino-l,3-propandiolu všeobecného vzorca XLII,
(xun
NR'R2 kde R1, R“ a R4asú definované vyššie, s esterovým derivátom kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca XLIII,
RhCOOCH=CH2 (XLIII) kde R11 je definovaný vyššie, v prítomnosti lipázy získaním 2-substituovaného monoesterového derivátu
2-amino-l,3-propandiolu všeobecného vzorca XLIVa alebo XLIVb;
61) spôsob prípravy podľa bodu 60), kde jedna zo skupín R* a R2 je vodíkový atóm a druhá je skupina chrániaca aminoskupinu,
62) spôsob prípravy podľa bodu 60) alebo 61), kde R4a je Ci až io alkylová skupina, C2 a2 ío alkylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), Cj io alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až !0 alkynylová skupina, C3 ai 10 alkynylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C2 a? io alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 10 alkenylová skupina, C? af 10 alkenylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C2 až10 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2 až 10 alkylová skupina, ktorá je substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami) a prerušená heteroatómom (heteroatómami) alebo C5;i? 10 cykloalkylová skupina,
63) spôsob prípravy podľa bodu 60) alebo 61), kde R4d je Ci až 10 alkylová skupina, C2 a2 10 alkylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami), C] až ]0 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami), C2a210 alkynylová skupina, C2až 10 alkenylová skupina alebo Cs;,ž 10 cykloalkylová skupina,
64) spôsob prípravy podľa bodu 60) alebo 63), kde R11 je Ci až 20 alkylová skupina alebo Ci až 20 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami).
Arylová skupina a arylový zbytok arylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), a arylová skupina substituovaná 1 až 5 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) definovaných ako X, R3, Ar a substituentová skupina b) vo vyššie uvedených vzorcoch sú všetky, napríklad, aromatická uhľovodíková skupina majúca 6 až 10 uhlíkov, ako je fenylová, indenylová a naftylová skupina, s výhodou fenylová alebo naftylová skupina a najvý hodnejšie fenylová skupina.
Alkylénová skupina a alkylénový zbytok Cj a2 10 alkvlénovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) a b) definovaná ako Y vo vyššie uvedených vzorcoch sú všetko alkylénová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 1 až 10 uhlíkov, ako je metylénová, metylmetylénová, etylénová, propylénová, trimetylénová, 1-metyletylénová, tetrametylénová, 1 -metyltrimetylénová, 2metyltrimetylénová, 3-metyltrimetylénová, 1-metyl propylénová, 1,1 -dimetyletylénová, pentametylénová, 1-metyltetrametylénová, 2-metyltetrametylénová, 3-metyltetrametylénová,
4- metyltetrametylénová, 1,1-dimemyltrimetylénová, 2,2-dimetyltrimetylénová, 3,3dimetyltrimetylénová, hexametylénová, 1-metylpentametylénová, 2-metylpentametylénová,
3-metylpentam etylénová, 4-metylpentametylénová, 5-metylpentametylénová, 1,1dimetyltetrametylénová, 2,2-dimetyltetrametylénová, 3,3-dimetyltetrametylénová, 4,4dimetyltetrametylénová, heptametylénová, 1-metylhexametylénová, 2-metylhexametylénová,
5- metylhexametylénová, 3-etylpentametylénová, oktametylénová, 2-metylheptametylénová,
5-metylheptametylénová, 2-etylhexametylénová, 2-etyl-3-metylpentametylénová, 3-etyl-2metylpentametylénová, nonametylénová, 2-metyloktametylénová, 7-metyloktametyiénová, 4ety 1 heptametylénová, 3-etyl-2-metylhexametylénová, 2-etyl-l -metylhexametylénová, dekametylénová skupina, s výhodou Ci a7 6 alkylénová, výhodnejšie Cj 5 alkylénová, ešte výhodnejšie etylénová, trimetylénová alebo tetrametylénová skupina a najvýhodnejšie etylénová alebo trimetylénová skupina.
Ci až ío alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry aC|ažio alkylénový zbytok, ktorý má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry, C] a2 io alkylénovej skupiny, ktorá je substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry definovaná ako Y vo vyššie uvedených vzorcoch je Ci io alkylénová skupina uvedená vyššie, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry, napríklad je to skupina vzorca
-O-CH2-, -O-(CH2)2, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -O-(CH2)5-, -O-(CH2)6-,
-O-(CH2)7-, -O-(CH2)8-, -O-(CH2)9-, -O-(CH2)10-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4-, -(CH)2-O-CH,-, -(CH2)2-O-(CH2)2-,
-(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)4-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)3-O(CH2)2-, -<CH2)3-O-(CH2)3-, -(CH2)4-O-CH2-, -(CH)4-O-CCH2)2-s -(CH2)5-O-CH2-,
-ch2-o, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)5-O-, -(CH2)6-O-,
-(CH2)7-O-, -(CH2)«-O, -(CH2)9-O-, -(CH2),o-0-, -S-CH2-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-,
-S-(CH2)4-, -S-(CH2)5-, -S-(CH2)6-, -S-(CH2)7-, -S-(CH2)8-, -S-(CH2)9-,
-S-(CH2)io-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S-(CH2)2~, -CH2-S-(CHz)3-, -CH2-S-(CH2)4-,
-(CH2)2-S-CH2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-S-(CH2)4-,
-(CH2)3-S-CH2-, -(CH2)3-S-(CH2)2-, -(CH2)3-S-(CH2)3-, -(CH2)4-S-CH2-,
-(CH2)4-S-(CH2)2-, -(CH2)5-S-CH2-, -CH2-S-, -(CH2)2-S-, -(CH2)3-S-, -(CH2)4-S-,
-(CH2)5-S-, -(CH2)6-S-, -(CH2)7-S-, -(CH2)8-S-, -(CH2)9-S-, -(CH2),o-S-, s výhodou C, až 6 alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm, výhodnejšie skupinu -O-CH2-, -O-(CH2)2-,
-O-(CH2)3-, -CH2-O, -(CH2)2-O- alebo -(CH2)3-O- a najvýhodnejšie skupinu
-CH2-O-, -O-(CH2)2- alebo -(CH2)2-O-.
Cykloalkylové skupiny v substituentových skupinách b) a cykloalkylové zbytky cykloalkylovej skupiny substituované 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) a cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) definovaných ako R4a, R5 a R11 vo vyššie uvedených vzorcoch všetky zahrňujú nasýtený uhlíkový kruh majúci 3 až 10 uhlíkov, ktorý je prípadne kondenzovaný s cyklickou skupinou (skupinami), ako je benzénový kruh, napríklad je to cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, norbomylová, adamantylová a indanylová skupina. Zvýhodnenou cykloalkylovou skupinou definovanou ako R5 v substituentovej skupine b) je C5 & e cykloalkylová skupina a najvýhodnejšou skupinou je cyklohexylová skupina. Na druhej strane, zvýhodnenou cykloalkylovou skupinou definovanou ako R4a a R11 je Csaž 10 cykloalkylová skupina.
Heteroarylová skupina a heteroarylový zbytok heteroarylovej skupiny substituovanej 1 až 5 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) definovanej ako Ar vo vyššie uvedených vzorcoch, všetky zahrňujú päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu majúcu 1 až 3 atómy síry, 1 až 3 kyslíkové atómy a/alebo až 3 dusíkové atómy, napríklad je to furylová, tienylová, pyrrolylová, azepinylová, pyrazolylová, imidazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, triazolylová, tetrazolylová, tiadiazolylová, pyranylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová a pyrazinylová skupina.
Vyššie uvedená heteroarylová skupina môže byť prípadne navyše kondenzovaná s cyklickou skupinou. Príklady tejto skupiny zahrnujú napríklad, benzotienylovú, izobenzofuranylovú, chromenylovú, xantenylovú, fenoxatiinylovú, indolizinylovú, ízoindolvlovú, indolylovú, indazolylovú, purinylovú, chinolizinylovú, izochinolylovú, chinolylovú, ftalazinylovú, naftylizinylovú, chinoxalinylovú, chĺnazolinylovú, karbazolylovú, karbolinylovú, akridinylovú a izoindolinylovú skupinu. Zvýhodnenými heteroarylovými skupinami sú furylová, tienylová alebo benzotienylová skupina a najvýhodnejšou heteroarylovou skupinou je tienylová alebo benzotienylová skupina.
Heterocyklické skupiny definované ako R5 a substituentové skupiny b) a heterocyklický zbytok heterocyklickej skupiny substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) a heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) vo vyššie uvedených vzorcoch sú všetky päťčlennou až sedemčlennou heterocyklickou skupinou majúcou 1 až 3 atómy síry, kyslíkový atóm a/alebo dusíkový atóm a príklady týchto heterocyklických skupín zahrňujú vyššie uvedené heteroarylové skupiny a heterocyklické zlúčeniny zodpovedajúce čiastočne alebo úplne hydrogenovaným vyššie uvedeným heteroarylovým skupinám, ako je tetrahydropyranylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, pyrrolidinylová, pyrrolylová, imidazolidinylová, pyrazolidinylová, piperidinylová, piperazinylová, oxazolidinylová, izoxazolidinylová, tiazolidinylová a pyrazolidinylová skupina. Zvýhodnenými heterocyklickými skupinami sú päťčlenné alebo šesťčlenné heteroarylové skupiny a najvýhodnejšou heterocyklickou skupinou je morfolinylová, tiomorfolinylová alebo piperidinylová skupina.
Halogénový atóm substituentovej skupiny a) vo vyššie uvedených vzorcoch je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, s výhodou atóm fluóru alebo aj chlóru a najvýhodnejšie atóm fluóru.
Nižšie alkylové skupiny definované ako R4 a substituentovej skupiny a) vo vyššie uvedených vzorcoch sú všetky napríklad alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 1 až 6 uhlíkov, ako metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, se/ľ-butylová, fórobutylová, pentylová, izopentylová, 2-metylbutylová, neopentylová, 1-etylpropylová, hexylová, izohexylová, 4-metylpentylová, 3-metylpentylová, 2-metylpentylová, 1-metylpentylová, 3,3-dimetylbutylová, 2,2-dimetylbutylová, 1,1-dimetylbutylová, 1,2-dimetylbutylová, 1,3-dimetylbutylová, 2,3-dimetylbutylová, 1-etylbutylová alebo 2-etylbutylová skupina, s výhodou C'i až4 alkylová skupina, výhodnejšie Cj až2 alkylová skupina a navýhodnejšie metylová skupina.
Halogenovaná nižšia alkylová skupina definovaná v substituentovej skupine a) vo vyššie uvedených vzorcoch je nižšia alkylová skupina, ktorá je vyššie popísaná, ktorá je substituovaná halogénovým atómom (atómami), napríklad halogenovaná C] a? 6 alkylová skupina, ako je trifluórmetylová, trichlórmetylová, difluórmetylová, dichlórmetylová, dibrómmetylová, fluórmetylová, 2,2,2-trifluóretylová, 2,2,2-trichlóretylová, 2-brómetylová, 2-chlóreiylová, 2-fluóretylová, 2-jódetylová, 3-chlórpropylová, 4-fluórbutylová, 6jódhe.xylová alebo 2,2-dibrómetylová skupina, s výhodou halogenovaná Ci a? 4 alkylová skupina, výhodnejšie halogenovaná Ci a? 2 alkylová skupina a najvýhodnejšie trifluórmetylová skupina.
Nižšia alkoxyskupina definovaná v substituentovej skupine a) vo vyššie uvedených vzorcoch je kyslíkový atóm, ktorý je pripojený ku vyššie popísanej nižšej alkylovej skupine, napríklad je to alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 1 až 6 uhlíkov, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propoxysk upína, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, .scc-butoxyskupina, /erobutoxyskupina, pentoxyskupina, izopentoxyskupina, 2-metylbutoxyskupina, 1-etylpropoxyskupina, 2-etylpropoxyskupina, neopentoxyskupina, hexyloxyskupina, 4-metylpentoxyskupina, 3-metylpentoxyskupina, 2-metylpentoxyskupina, 3,3-dimetylbutoxyskupina, 2,2-dimetylbutoxyskupina, 1,1dimetylbutoxyskupina, 1,2-dimetylbutoxyskupina, 1,3-dimetylbutoxyskupina alebo 2,3dimetylbutoxyskupina, s výhodou C] až4 alkoxyskupina, výhodnejšie C] 2 alkoxyskupina a najvýhodnejšie metoxyskupina.
Nižšia alkyltioskupina definovaná v substituentovej skupine a) vo vyššie uvedených vzorcoch je atóm síry, ktorý je pripojený ku vyššie popísanej nižšej alkylovej skupine, napríklad je to alkyltioskupina majúca 1 až 6 uhlíkov, ako je metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, butyltioskupina, izobutyltioskupina, secbutyltioskupina, /erc-butyltioskupina, pentyltioskupina, izopentyltioskupina, 2metylbutyltioskupina, neopentyl-tioskupina, hexyltioskupina, 4-metylpentyltioskupina, 3metylpentyltioskupina, 2-metylpentyltioskupina, 3,3-dimetylbutyltioskupina, 2,2dimetylbutyltioskupina, 1,1-dimetylbutyltioskupina, 1,2-dimetylbutyltioskupina, 1,3dimetylbutyltioskupina alebo 2,3-dimetylbutyltioskupina, s výhodou Cj a/4 alkyltioskupina, výhodnejšie Ct 352 alkyltioskupina a najvýhodnejšie metyltioskupina.
Nižšia alkoxykarbonylová skupina definovaná v substituentovej skupine a) v uvedených vzorcoch je karbonylová skupina, ktorá je pripojená ku vyššie popísanej nižšej alkoxyskupine, napríklad je to alkoxykarbonylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 1 až 6 uhlíkov, ako je metoxykarbonylová, etoxykarbonylovú, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, izobutoxykarbonylová, .sec-butoxykarbonylová, /erc-butoxykarbonylová, pentoxvkarbonylová, izopentoxykarbonylová, 2-metylbutoxykarbonylová, neopentoxykarbonylová, hexyloxykarbonylová, 4metylpentoxykarbonylová, 3-metylpentoxykarbonylová, 2-metylpentoxykarbonylová, 3,3dimetylbutoxykarbonylová, 2,2-dimetylbutoxykarbonylová, 1,1 -dimetylbutoxykarbonylová, 1,2-dimetylbutoxykarbonylová, 1,3-dimetylbutoxykarbonvlová alebo 2,3-dimetylbutoxykarbonylová skupina, s výhodou C| a? 4 alkoxykarbonylová skupina, výhodnejšie Ci a> 2 alkoxykarbonylová skupina a najvýhodnejšie metoxykarbonylová skupina.
Nižšia alifatická acylová skupina definovaná v substituentovej skupine a) vo vyššie uvedených vzorcoch je karbonylová skupina, ktorá je pripojená k vodíkovému atómu alebo nasýtenému alebo nenasýtenému uhlovodíkovému reťazcu, napríklad je to nižšia alifatická acylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 1 až 7 uhlíkov, ako je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, izobutyrylová, valerylová, izovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, akryloylová. metakryloylová alebo krotonoylová skupina, s výhodou Ci až 4 nižšia alifatická acylová skupina, výhodnejšie acetylová alebo propionylová skupina a najvýhodnejšie acetylová skupina.
Mono(nižšia alkylaminoskupina definovaná v substituentovej skupine a) vo vyššie uvedených vzorcoch je aminoskupina, ktorá je pripojená k jednej vyššie popísanej alkylovej skúpme, napríklad je to mono(Ci až 6 alkylaminoskupina, ako metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, izopropylaminoskupina, butylaminoskupina, izobutylaminoskupina, se^-butylaminoskupina, fôrc-butylaminoskupina, pentylaminoskupina, izopentylaminoskupina, 2-metylbutylaminoskupina, neopentylaminoskupina, 1-etylpropylaminoskupina, hexylaminoskupina, izohexylaminoskupina, 4-metylpentylaminoskupina, 3metylpentylaminoskupina, 2-metylpentylaminoskupina, 1-metylpentylaminoskupina, 3,3dimetylbutylaminoskupina, 2,2-dimetylbutylaminoskupina, 1,1 -dimetylbutylaminoskupina, 1,2-dimetylbutylaminoskupina, 1,3-dimetylbutylaminoskupina, 2,3-dimetylbutylaminoskupina alebo 2-etylbutylaminoskupina, s výhodou Ci 3ž4 alkylaminoskupina, výhodnejšie C i 3ζ ío alkyljaminoskupina a najvýhodnejšie metylaminoskupina.
Di(nižšia alkylaminoskupina definovaná v substituentovej skupine a) vo vyššie uvedených vzorcoch je aminoskupina, ktorá je pripojená k vyššie popísaným dvom alkylovým skupinám, napríklad je to di(C] a? 6 alkylaminoskupina, ako je dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, 7V-etyl-/V-metylaminoskupina, dipropylaminoskupina, dibutylaminoskupina, dipentylaminoskupina alebo dihexylaminoskupina, s výhodou di(Ci až 4 alkylaminoskupina, výhodnejšie di(Ci až 2 alkylaminoskupina a najvýhodnejšie dimetylaminoskupina.
Nižšia alifatická acylaminoskupina definovaná v substituentovej skupine a) vo vyššie uvedených vzorcoch je alifatická acylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 1 až 7 uhlíkov, ako je formylaminoskupina, acetylaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, izsobutyrylaminoskupina, valerylaminoskupina, izovalerylaminoskupina, pivaloylaminoskupina, hexanoylaminoskupina, akryloylaminoskupina, metakryloylaminoskupina alebo krotonoylaminoskupina, s výhodou acetylaminoskupina alebo propionylaminoskupina a najvýhodnejšie acetylaminoskupina.
Skupiny chrániace aminoskupinu v R1 a R“ vo vyššie uvedených vzorcoch sú všetky skupiny chrániace aminoskupinu, ktoré sú známe odborníkom v odbore organickej syntézy, napríklad, je to vyššie popísaná nižšia alkylová skupina, alifatická acylová skupina, napríklad, tu vyššie popísaná nižšia alifatická acylová skupina, halogenovaná nižšia alifatická acylová skupina, ako je chlóracetylová, dichlóracetylová, trichlóracetylová alebo trifluóracetylová skupina, alebo nižšia alifatická acylová skupina substituovaná nižšou alkoxyskupinou, ako metoxyacetylová skupina, aromatická acylová skupina, napríklad aromatická acylová skupina, ako je benzoylová, 1-indánkarbonylová, 2-indánkarbonylová, alebo 1-naftoylová alebo 2naftoylová skupina, alebo aromatická acylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), ako je 4-chlórbenzoylová, 4-fluórbenzoylo' á, 2,4,6trimetylbenzoylová, 4-toluoylová, 4-anizoylová, 4-nitrobenzoylová, 2-nitrobenzoylová, 2(metoxykarbonyl)benzoylová alebo 4-fenylbenzoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, napríklad vyšie popísaná nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina substituovaná halogénovým atómom (atómami) alebo tri(nižšou alkyljsilylskupinou (skupinami), ako je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová alebo 2-trimetylsilyletoxykarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylová skupina, ako je vinyloxykarbonylová alebo allyloxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina, napríklad aralkyloxykarbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina alebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), ako je 4metoxybenzyloxykarbonylová, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonylová, 2-nitrobenzyloxykarbonylová alebo 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, silylová skupina, napríklad (nižšia alkyljsilylová skupina, ako je trimetylsilylová, trietylsilylová, izopropyldimetylsilylová, tercbutyldimetylsilylová, metyldiizopropylsilylová, metyl-di-/erc-butylsilylová alebo triizopropylsilylová skupina, silylová skupina tri substituovaná arylovou skupinou (skupinami), alebo arylovou skupinou (skupinami) a nižšou alkylovou skupinou (skupinami), ako je difenylmetylsilylová alebo difenylbutylsilylová, difenylizopropylsilylová, fenyldiizopropylsilylová skupina, aralkylová skupina, napríklad nižšia alkylová skupina substituovaná 1 až 3 arylovými skupinami, ako je benzylová, fenelylová, 3-fenylpropylová, anaftylmetylová, β-naftylmetylová, difenylmetylová, trifenylmetylová, a-naftyldifenylmetylová alebo 9-antrylmetylová alebo nižšia alkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituovanými atyiovými skupinami, kde táto arylová skupina je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nitroskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou, ako je 4-metylbenzylová, 2,4,6-trimetylbenzylová, 3,4,5-trimetylbenzylová, 4-metoxy27 benzylová, 4-metoxyfenyldifenylmetylová, 2-nitrobenzylová, 4-nitrobenzylová, 4chlórbenzylová, 4-brómbenzylová, 4-kyánbenzylová, 4-kyánbenzyldifenyimctylová, bis-{2nitrofenyl)metylová alebo piperonylová skupina a substituovaná metylénová skupina, ktorá tvorí Schifľovu bázu, ako je A'.AMimetylaminometylénová, benzylidénová, 4-metoxybenzylidénová, 4-nitrobenzylidénová, salicylidénová, 5-chlórsalicylidénová, difenylmetylénová alebo (5-chlór-2-h.ydroxyfenyl)fenylmetylénová skupina, s výhodou nižšia alkoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina alebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná ! až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a).
Skupina chrániaca hydroxyskupinu v R3 a R3a je bežná ochranná skupina, ktorú možno odstrániť chemickým spôsobom, ako hydrogenolýzou, hydrolýzou, elektrolýzou, fotolýzou a ochranná skupina, ktorú možno odstrániť biologický m spôsobom, ako hydrolýzou in vivo.
Príklady bežných ochranných skupín zahrňujú vyššie popísané nižšie alkylové skupiny, vyššie popísané alifatické acylové skupiny, vyššie popísané aromatické acylové skupiny, tetrahydropyranylovú alebo tetrahydrotiopyranylovú skupinu, ako je tetrahydropyran-2-ylová, 3-brómtetrahydropyran-2-ylová alebo 4-metoxytetrahydropyran-4-ylová, tetrahydrotiopyran-2-ylová alebo 4-metoxyíctrahydroíiopyran-4ylová, tctrahydrofuranylová alebo tetrahydrotiofuranylová skupina, ako je tetrahydrofuran-2-ylová alebo tetrahydrotiofuran-2-ylová skupina, vyššie popísané silylové skupiny, alkoxymetylová skupina, napríklad nižšia alkoxylovaná (nižšia alkoxyjmetyiová skupina, ako je meíoxymetyiová, 1,1-dimetyl-l-metoxymeíyfová, etoxymctyiovú, propoxjmetylová, iaapropoxymetylová, bufoxymeSylová alebo /erč'-buíoxy'meríiffvá skupina, (nižšia alkoxyjalkoxymetyiová skupina, ako je 2met3x\«oxymetyk)vá skupina alebo halogenovaná nižšia alkoxymetylová skupina, ako je triehióretoxymctylová alebo riN2-chIóretoxyjbtoíykjvá skupina, substituovaná etylová skupina, napríklad (nižšia alkoxyjetyiová skupina, ako je 1-etoxyetylová alebo iýizopropoxyjetyiGvá skupina alebo halogenovaná etylová skupina, ako je 2 2,2-triehlófeíylová skupina, vyššie popísané aialkylové skupiny, vyššie popísané alkoxykaibonykrvé skupiny a vyššie popísaná alkenyloxykarbonyiová skupina, vyššie popísaná aralkyioxykaibonyiová skupina
Na druhej strane, príklady chrániacej skupiny, ktoré možno odstrániť biologickým spôsobom, ako je hydrolýza in vivo, zahrňujú acyloxyalkylovú skupinu, ako je etylkarbonyioxymetyiová, pivaloyloxymetylová, dimcíylamínoaccíyioxymcíyiová alebo 1-acctoxyety lová skupina, lýrákoxykaibonyloxyjalkyiovú skupinu, ako jc 1 (metoxytarbonvloxyjC^lová, l-ýctoxykaibcsTvÍoxyjrtyiová, etoxykaibonyloxymetylová, l-jizopropoxykarbonyioxyjctyiová, l^enc-butoxy'kaibexTy’loxyjc^’iová, l-fetoxykarbonytexyjpropylová alebo lýcyklohexylo\vkarixxiyio\yjetylová skupina, flalkfytovú skupinu, kaibonyloxyalkylovú skupinu, napríklad, oxoďoxolcnylmetyiovú skupinu, ako jc 4-meyloxodioxolcry4mcíy4ová alebo 4-f<mykKodioxolery’lrnctyiová skupina, vyššie popísané alifatické acyk)vé skupiny, vyššie popísaná aromatické acylové skupiny, zbytkovú skupinu polovičného esteru kyseliny jantárovej, zbytkovú skupinu esteru kyseliny fosforočng, zbytkovú skupinu esterovej štruktúry aminokyseliny, karbamoylovú skupinu, alkylidénovou skupinu, ako je benzylidénová skupina, alkoxyetylidénovú skupinu, ako je metoxyetylidénová alebo etoxyetylidénová skupina, chrániacu skupinu dvoch hydroxylových skupín, ako je oxometylénová alebo oxoetylénová skupna a !<arbon>toy,ráký(ox>'karboryio\ú skupinu, ako je pivráoytoxxmeíyloxykarbonylová skupina
Či zlúčenina všeobecného vzorca I má túto skupinu, to možno určiť nasledovne. Skúmaný derivát sa intravenózne podá testovanému zvieraťu, krvse alebo myši, a potom sa študujú telesné tekutiny testovaného zvieraťa Ak sa v telesnej tekutine detekuje východzrá zlúčenina alebo farmaceutický prijateľná soľ výehodaej zlúčeniny, potom tento skúmaný derivát má ochrannú skupinu, ktorú možno odstrániť biologickým spôsobom. Príklady takgto skupiny chrániacej hydroxyskupinu sú s výhodou nižšia alkylová skupina, nižšia alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina alebo aromatická acylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a).
Typické príklady cykloalkylovoj skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zd substituentových skupín a) a b) definovaných v R5 vo vyššie uvedených vzorcoch sú napríklad 2fliiórcyklopropylová, 2-chlórcyidopropylová, 2- alebo 3-fluórcyklopentylová, 2- alebo 3-chlórcyklopeníylová, 2-,
3- alebo 4-fluórcyklobcxylová, 2-, 3- alebo 4-chlórcv-klohexylová, 2-, 3- alebo 4-bráney klohexylová, 2-, 3- alebo 4jodcykiohexyiová, 2-metylcyklopropylová, 2-etykyklqropylová, 2- alebo 3-mclylcykloperitylová, 2- alebo 3etylcyklopentylová, 2-, 3- alebo 4-metylcyklohexylová, 2-, 3- alebo 4-etylcyklohexylová, 2-trifluórmetylrV’f/'Virr'W’R ľí oíťaJvn 7 ŕnfll τ+i rlrw O 1 +»-» Oj Λ/-»» T olzaJ-vx Λ vyKKJplUpyIvvd, tiiCUU 3^UlUUÍitn^vjívjí\JVu/vu.jtovd, -z-xiiiiULniitvvjivjnjwpv.iujiWti, -J~ divov T tofluómieíykyklohexylová, 2-metoxvcyklopropy'l()vá, 2- alebo 3-metoxycyklobutylová, 2- alebo 3meíoxycykloperiyiová, 2-, 3- alebo 4-metoxycyklohexylová, 2-, 3- alebo 4-etoxyeykkihexylová, 2-, 3- alebo 4propoxycyklohexylová, 2-, 3-alebo4-izopropoxycyklohexylová,2-, 3-alebo4Tl-etylpropoxy)cyklohexylová,2-,
3- alebo 4<2-etylpropoxy)cyklohexylová, 2-kaitoxycyklopropylová, 2- alebo 3-kaiboxycyklopentylová, 2-, 3alebo 4-kaitoxyeyklohexylová, 2mietoxykar!x)nyicyklope»pyk)vý 2- alebo Snnmxykartwylcyklopentylová, 23- alebo 4mietoxykarb(>nyky'klohexyfová, 2-hydroxycyklopDpylová, 2- alebo 3-hydroxycyklopeniylová, 2-, 3alebo 4-iiydroxycyklohexylová, 2-fonnylcyklopropylová 2- alebo 3-fómiylcyklopentylová, 2-, 3- alebo 4fomtylcyklohexylová, 2-aceiylcyklopropylová, 2- alebo 3-íkvtylcykiopentyiOvá, 2-, 3- alebo 4acetylcyfdohexylová, 2-amínocyklopropylová, 2- alebo 3-amirttcyktopcntylová, 2-, 3- alebo 4amirxxyklcbcxylová, 2-mctyJaminexykkipropylovrá 2- alebo 3-meylaminexyklejbutyiová, 2- alebo 3met^laminoQklopeTitylová, 2-, 3- alebo 4mieyiaminocykl<bcxylová, 2-áiney1amineicykk)propylová, 2- alebo 3dimcylamirxxyklebuíyk'AÓ, 2- alebo 3-cinieSylam;rxxyk!operiíylová, 2-, 3- alebo 4-dimefylamincxykk)hc\ylavá, 2kyáncyktopropylová. 2- alebo 3-kyárKyktopentylová, 2-, 3- alebo 44yáncyklohexylová, 2- alebo 329 cyklohexylcyklopentyíová, 2-, 3- alebo 4-cykl<hexylcyklohexylová, 2-fenylcyklopropylová, 2- alebo 3fenylcyklopeníylová, 2-, 3- alebo 4-fenylcyklohexyk)vá, 3,4-difluórcyklohexylovú, 3,4-dichlórcyklohexylová, 25dimetoxycvldoliexyiová, 3,4-dimetoxycyklohexylo\ú, 3,5-dimetoxycyklohexylová, alebo 3,45trimetoxycyklohexylovú skupina, s výhodou cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskuptny, nižšej alkyltioskupiny a nižšej alifatickej acylovej skupiny), výhodnejšie cykloalkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávaj úcq z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny a nižšej alifatickej acylovq skupiny), ešte výhodnejšie cyklohexylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšg alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny a nižšej alifatickej acylovej skupiny), najvýhodnejšie cyklohexylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, a skupín metylovej, trifluórmetylovej, metoxyskupiny a acetyiovej).
Typickými príkladmi arytovg skupiny substituovanej 1 až 3 suhstituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) v R5 vo vyššie uvedených vzorcoch sú napríklad 2-, 3- alebo 4-fluórfenylová, 2-, 3- alebo 4chtórf énylová, 2-, 3- alebo 4-brómfénytová, 2-, 3- alebo 4-jódfenytovú, 2-, 3- alebo 4-metylfenytová, 2-, 3- alebo 4etyl fenylová, 2-, 3- alebo 4-propylfenylová, 2-, 3- alebo 4-butylfenylová, 2-, 3- alebo 4-pentylfenytová, 2-, 3- alebo
4-trifluórmetylfenytová, 2-, 3- alebo 4-metoxyfenylová, 2-, 3- alebo 4-etoxyfenylová, 2-, 3- alebo 4propoxyfenylová, 2-, 3- alebo 4-izopropoxyfenylová, 2-, 3- alebo 4-butoxyfenylová, 2-, 3- alebo 4-(letylpropoxy)fenylová, 2-, 3- alebo 4-(2-etylpropoxy)fenylová, 2-, 3-alebo 4-metyltiofenylová, 2-, 3- alebo 4etyltiofenytová, 2-, 3- alebo 4-kaiboxyfenytová, 2-, 3- alebo 4-metoxykarbonylfenylová, 2-, 3- alebo 4etoxykarbonylfenylovú, 2-, 3- alebo 4-hydroxyfénylová, 2-, 3- alebo 4-formylfenylo\á, 2-, 3- alebo 4-acetylfenytová,
2- , 3- alebo 4-aminofenylová, 2-, 3- alebo 4-mctylarninofenylová, 2-, 3- alebo 4-dimetylaminofenytová, 2-, 3- alebo
4-kyánfenylová, 2-, 3- alebo 4-cyklopenlylfenylova, 2-, 3- alebo 4-cyktohexyIfenylová, 2-, 3- alebo 4-bifenylová,
2,4-difluórfcnytová, 3,4-difluórfenytová, 35-difluórfenytová, 2,4-dichlórfenytová, 3,4-dichlórfenytová, 35dichlórfenylová, 3,4-dibrómfenyJová, 25-dimetylfenytová, 3,4-dimetylfenylová, 3,5-dimetylfenylová, 25dimetoxyfenytová, 3,4-dimetoxyfenytová, 3,5-dimetoxyfenytová, 3,45-trimetoxyfenytová, 3-fluór-4rnetox\fenylová,4-m^yl-2-metoxyferiylová, 6-flucr-4-met\l-2-metoxyfenylová,5-íluorinäen-3-ytová, 5-fluorinden3- ytová, 5-metylinden-3-ytová, 5-metoxyindem3-ytová, 5-fluorindäi-2-ylová, 5-chlonnden-2-ylovú, 5-metylinden-2ylová, 5-metoxyinden-2-ylov'cí, 5-hydroxyinden-3-ytová 5-nitroinden-3-ylová, 5-cyklohexy'linden-3-ylová, 5fenylinden-3-ylová, 5-fenoxyinden-3-ytová, 5-benzytoxyinde-3-ytová, 5-fenyltioinden-3-ytová, 5-hydroxyinden-2ylová, 5-nitroinden-2-ylová, 5-<yktohexylinden-2-ytová, 5-fenylinden-2-ytová, 5-fluómafialen-2-ylová, 5metylnaftalen-2-ylová, 5-metox5,r!afta!en-2-\'k)'.ú, S-fluómafialen-l-ý.o'.á, 5-mety!nafia]en-!-y!o'.ú, 530 metoxynaílalen-l-ylová, 54iydroxynaflalaT-2-ylová, 5-nitronaftalai-2-\io\’á, 5-cyklohexylnaflalen-2-ylová, 5fenytnaftalen-2-ylová, 5-íenoxynaftalen-2-ylová, 5-benzyloxynaflalen-2-ylová, 5-fenytóonaftalen-2-ylová, 5hydroxynaftalen-l-ylová, 5-nttronafialen-l-viová, 5-cyklohexylnahalen-l-ylová alebo 5-fenylnaftalen-l-ylová skupina, s výhodou arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupmy, nižšej alkyltioskupiny a nižšg alifatickej acylovej skupiny), výhodnejšie arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšg alkoxyskupiny a nižšej aliiatickej acylovej skupiny), výhodnejšie fenylovú skupina substituovaná 1 až 3 substituentami (tento substituent sa vyberie zo skupiny' pozostávaj úcq z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšg alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny a nižšej aliiatickej acylovej skupiny), ešte výhodnejšie fenylovú skupina substituovaná 1 až 3 suhstitueníami (tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcg z atómu fluóru, atómu chlóru a skupn metylovej, tnfluórmctviovej, metoxyskupiny a acetylovej), a najvýhodngšie 3-fluórfenylová, 4-fluórfenylová, 3,4difluórfenylová 3,5-difluórfenyIová, 3-chlórfenylová, 4-chlórfenylová, 3,4-dichlórfenylová, 3,5-dichlórténylová, 3metyifenylová, 4-metylfenylová, 3,4-dimetylfenylová, 3,5-dimetyifenylovú, 3-tnfliómetyifenylova 4trifluóimetyifenyiová, 3,4<htnfluórmctylŕénylová 3,5-ditniÍLktonetyifenvlová, 3-metoxyfényk)vá, 4-mctoxyfénvlová,
3,4-dimetoxyfenylová, 3,5-dimetoxyfenylová, 3,4,5-trimetoxyfenylová, 3-acetylfenylová alebo 4-acetylfenylová skupina.
Typickými príkladmi heterocyklickej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) v R5 vo vyššie uvedených vzorcoch sú napríklad 3-, 4- alebo 5-metylfúran-2ylová, 2-, 4- alebo 5-metylfúran-3-ylová, 3-, 4- alebo 5-fluórtiofen-2-ylová, 2-, 4- alebo 5-fluórfúran-3-ylová,
3- , 4- alebo 5-brómtiofen-2-ylová, 2-, 4- alebo 5-bromfuran-3-ylová, 3-, 4- alebo 5-metyltiofen-2-ylová, 2-, 4alebo 5-metyltioŕén-3-ylová, 3-, 4- alebo 5-etyltiofen-2-yIová, 2-, 4- alebo 5-etyltiofen-3-ylová, 3-, 4- alebo 5metoxytiofen-2-ylová, 2-, 4- alebo 5-metoxytiofen-3-ylová, 3- alebo 4-metyltiazol-5-ylová, 3-, 4- alebo 5fluórbenzotiofen-2-ylová, 3-, 4- alebo 5-brómbenzotiofen-2-ylová, 3-, 4- alebo 5-metyibenzotiofen-2-ylová, 3-,
4- alebo 5-metoxybenzotiofen-2-ylová, 2-, 4- alebo 5-fluórbenzotiofen-3-ylová, 2-, 4- alebo 5-brómbenzotiofen-3-ylová, 2-, 4- alebo 5-metyIbenzotiofen-3-ylová, 2-, 4- alebo 5-metoxybenzotiofen-3-ylová, 4-,
5- , 6- alebo 7-metylbenzotiofen-2-ylová, 3-, 4- alebo 5-hydroxyfúran-2-ylová, 2-, 4- alebo 5-hydroxyfúran-3ylová, 3-, 4- alebo 5-hydroxytiofen-2-ylová, 3-, 4- alebo 5-nitrotiofen-2-ylová, 3-, 4- alebo 5-fenyltiofen-231 ylová, 2-, 4- alebo 5-hydroxytiofen-3-ylová, 2-, 4- alebo 5-kyántiofen-3-ylová, 1-, 2- alebo 3-hydroxypyridin4-ylová, 1-, 2- alebo 34<yánpyridin-4-ylová alebo 1-, 2- alebo 3-fenylpyridm-4-ylová skupina a s výhodou 3-,
4- alebo 5-fluórtiofen-2-ylová alebo 3-, 4- alebo 5-fluórfúran-3-ylovú skupina
Príklady Q A » alkylových skupín v R43 a R11 vo vyššie uvedených vzorcoch sú napríklad alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 1 až 20 uhlíkov, ako sú vyššie popísané nižšie alkylové skupiny: heptylová, 1-metylhexylová, 2-metylhexylová, 3-metylhexylová, 4-metylhexylová, 5metylhexylová, l-propylbutylová, 4,4-dimetylpentylová, oktylová, 1-metylheptylová, 2-metylheptylová, 3metylheptyiová, 4-metylheptylová, 5-metylheptylová, ódmetylheptylová, 1-propylpentylová, 2-etylhexylová,
5,5-dimetyIhexylová, nonylová, 3-metyloklylová, 4-metyloktylová, 5-metyloktylová, 6-metyloktylová, 1propylhexylová, 2-etylheptyiová, 6,6-dimetyIheptyiová, decylová 1-metylnonylová, 3-metylnonylová, 8metvlnonylová, 3-etyloktylová 3,7-dirnetyloktylová, 7,7-dimetyloktylová undecylová 4,8-di-metylnonylová, dodecylová tndecyiová tetradecylová p nladtxylová, 3,7,11-trimetyldodecylová hexadecylová, 4,8,12tnmetvdtridecylová, 1-metylpentadecylová 14metylpentadecylová 13,13<timetyltetrackxylová,hq3tadecytová, 15metylhexadecylová, oktadecylová lmetylheptadecylová nonadecylová ikozylová a 3,7,11,15tetrametylhexadecylová skupina; s výhodou Ci io alkylová skupina, výhodnejšie Q 6 alkylová skupina a najvýhodnejšie metylová alebo etylová skupina
C2ažx> alkylovú skupinu prenjšerúheteroatórnom(hefäoatómami)v R43 a R1'vo vyššie uvedených vzorcoch sú tu vyšse popísané C2 » alkylové skupiny, ktoré sú prerušené 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami, ako je atóm síry, kyslíkový atóm alebo dusíkový atóm. Príklady tejto skupiny zahrňujú alkylovú skupinu, ktorá má 2 až 20 uhlíkov a ktoráje prerušená jedným alebo dvoma atómami síry, ako je metyítiometylová 1-metyltioetyíová, 2-metyhioetyíová, etytóometylová l-metyltiopropylová 2-metytóopropylová 3metytóopropylová 2-etytóoetylová 2metyl-2-metytóoetylová 1-metytóobutylová 2-metytóobutvlová 3metyltiobutylová, 2-etytóopropylová 3metyl-34ixaytóopropylo\á 4-metytóopentylová 3-metyfáí>pentylová 2metytóopentyiová, l-metyfáopenlylová 33-dmtetytóobutylová 2^-dimetytóobutvlová 1,1-drmetvtóobutylová 1metyl-2-rnetytóobutylová 1,3-dintotytóobutylová 2,3-dimetytóobulylová 2-etytóobutylová l-metvtóohexylová 2metytóohexylová 3-metytóohexylová 4-metyltiobexytová, 5-metytóohexylová 1-prapytóobutvlová 4-metyl-4metytóopentylová l-metvltroheptylová, 2-metyltioheptylová 3-metytóoheptylová 4-metyttiobeptylová, 5metyhioheptyíová, ó-metytóoheptvlová l-propytóopentylová, 2-etytóohexylová, 5metyl-5metytóohexylová 3metyitiooktylová, 4-metyltiooktylová, 5-metykiooktylová, 6-metytóooktylová l-propyltiohexylová, 2efytóoheptylová ómetvl-ó-rnetvtóoheptyíová 1-metyltiononylová, 3-metyttiononyiov'á, 8-metyítiononyíová, 3eíyítiooktylová 3-rnetyl-7-metyltiooktykjva, 7,7-<ímetyítKX)ktylová 4metyí-8-metytóononylo\á 3,7-dimetyl-l 1metvtóododecylová 4,8-dimetyl-12-rnetyítJotndecylová, Imetytóopentadecylová 144Ttetytóopentadecylová 13metytóotetradecylová lSmetytóohexadecylová lmetytóoheptadecylová a 3,7,11-trimetyl-l 5-metyltiohexadecyiová, alkylová skupina, ktorá má 2 až 20 uhlíkov a je porušená jedným alebo dvoma kyslíkovými atómami, ako je metytóxymetylová, l-mdAk)xyetylová,2-metyioxyetyiová,efyloxyrndylová, l4netyloxypropylová,
2- mctyioxypropytová, 3-metytoxypropyloYÚ, 2-etytóxyetytóvá, 2-mefyi-2-metyloxydyiová, l-rretytoxybutylová, 2metyloxybuíylová, 3-metvioxyixitvlova. 2-etytóxypropylová, 3-mebd-3-met/loxyp(i^iylová, 4-metvtoxypentylová, 3metyloxypentylová, 2-metyioxypenlyiov'á, 1-metyloxypeníylová, 3,3-dimetyioxybutylová, 2^2-dimetydoxybutylová, f l-dimetyloxytiutylová, kiietyl-2-rnet\l()x\tiulyio\cÍ, l^-dimetykixybutykivá 23-dimetyloxybuty'lová, 2etytoxybutylová, 1-metytoxyhexylová, 2-metytoxyhexylová, 3-rnetyk'.xyhexyk)vá, 4-metyioxyhexylová, 5metyloxyhexylova, l-propyk)xybutytóvá4-iii<7/l-hmety''loxypenty1ová l-metyloxyheptylov42-metydoxylieptylová,
3- metytóxyheptylovu, 4-metyloxvheptylová, 5-metyioxyhqXytová, bmetyloxybeptylová, l-propyloxypentylová, 2etyloxyhexylová, Smdyi-Síndyioxytec/lová, 3-metyloxyoktylová 4-metyloxyoktylová, 5-rnetyioxyoktylov’á, 6metytoxyoktylová, l-propyk)xybexyk^42-etyloxyheptyk)vá,ÍHrxiyl-6-rneÍyk)xybepty'k)vá31-metytoxynonylová, 3metyJoxynonylová, 8-metyloxynonylová, 3-etyloxyoklylo\ú 3-metyl-7-metylox\ oktyiová, 7,7-dim^loxyoktylová,
4- metyl-8-nietyk)xy'nofiylová, 3,7-dimetyl-ll-metytóxydodecylová, 4,8-dimetyl-12-metyloxytridecylová, l-metyloxypentadecvlová, 14<neíyloxypeníadecylová, 13-metyl-13-metyloxytetradecylová, 15-metyloxyhexadecylová, 1metytóxyhqXadecylová a 3,7,11-tnrnetyl- 15-metyi-oxyl sexackcylová, alkylová skupina, ktorá má 1 až 20 uhlíkov a je prerušená jedným alebo dvoma dusíkovými atómami, ako je N-metylaminometylová, l-(N-metyIaminoXylová, 2(N-metylamino)et0ovd, N-etylaminornetylová, kN-rnetykunirK))prOpydová, 2ýNmietylamino)propylová, 3-(Nmetydamrno)prepylová, 2-(N-etylamino)etylova, 24Njvt-dirndydamino)etylová, lýN^netylaminojbulykivá, 2-(Nrnetyfomwjbutylová, 3{N-metylamino)butylová, 24N-et\damirK))xqydová, 3-(N,N-dimetylamino)profytóvá, 4-(Nmetylaminojpenty iová, 3-(N4netylamino)paitydová, 24N-metykrmino)penlylová, JýN-meydaminojpentylová, 3-(Ndimetykrminojbutylová, 2-(N,N-dimetydamrno)butylová, l4N,N-dmetylamino)biaylová, l-metyi-2-(Nmetylaminojbutylová, 13-difN-rnetydaminojbutylová, 23-dr(N-metylamíno)butylová, 24N-etylamino jbutylová, 1(N-metylarníixiýiexyíová, 2-(N-rnetylamino)he?ylová, 3-(N-metylaminojhexylová, 4-(N-meíyiamiro)hexylová, 5-(N2ýN-metylaminojl^tylová, 3-(N4netylamino)b2ptylová, 44N-metydarninojheptydová, 54fknety,larniiK)jheptylová 6(Nmetylamwjheptylová, l-(N-propylamino)pentylová, 2-(N-etylammo^iexylová, 5-metyl-54Nmetylaminojhexylová, 3-(N-metylamino)oktylová, 4-(N-metylamino)okíyk)vá, 5-(N-metydamino)okydová, 6ýNmaylarnrrKijoklykivá, l-(N-propylarnirx)ývxylo\á 2-(N-etylamnx))heptyk>vá, óunetyl-óýN-metylamino^ieptydová, 1(N-metylamrnojnorrylová, 3-(N-meíylaminojnonylová, 84N-mdylamiro)oylová, 3-(Nretylamino)oktylová, 3-metyl74N-rnetydanjix)joktyk)vá, 7,7-di(Nmeylaminojokty'lová, 4nndyl-8-(N4n^lainir»)nonykAá, 3,7-drmayl-l 14Nmetylammojdtxfecylová, 4,8-chjnetyd-124N-rrietydaniirio)<J()Ílxyl()vá, ^N-metylaminojpentiixylová, Í44Nmetylaminojpaitadecylová, 13-metykl3-(N-me4laminoÁdracfccylová, 15-(N-metylamino)iexaicyová, 14NmetylaminojhcptadĽcyiová a 3,7,1 l-trimetykl5-(NunetylarninoXiexadacylová a s výhodou C2 |0 alkylová skupina pnaušovaná heteroatómom (heteroatómami).
C| a» alkylovú skupinu substitixív-anú arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skuptnarrujv R^aR11 vo vyššie uvedených vzorcoch sú vyššie popísané Cj £2) alkylové skupiny substituované 1 až 3 tu vyššie popísanými rovnakými alebo rôznymi arylovými skupinami alebo vyššie popísanými rovnakými alebo rôznymi heteroaiytovými skupinami.
C2 20 alkynylová áapna v R43 a R11 vo vyššie uvedených vzcrcoch zahrnuje napríklad alkynylová skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 2 až 20 uhlíkov, ako je etynylová, 2-propynylová l-metvl-2propynylová, 2-butynylová l-metyl-2-butynylová l-etyl-2-butynylová, 3-butynylová l-metyl-3-butynylová, 2metyl-3-butynylová, l-etyd-3-buíynylová 2-pentynylová l-metyl-2-peniynylová, 3-pentynylová knetyl-3pentynylová, 2-metyd-3-pentynylová 4-pentynylová l-metyl-4-pentynylová, 2-metyl-4-pentynylová, 2-hexynylová 3-hexynylová 4-hexynylová 5-hexynybvá heptynylová 1-metylhexyitylová, 2-meJylhexyiyiová, 3metylhexynylová 4-meiyihexynylová, 5-metylhexynylová l^ropyibutynylová, 4,4-dnnetylpentynylová oktynylová 1-metyíheptynylová 2-metyiheptynylová, 3-metylheftynylová 4-metyiheptynylová 5metyihept\nylová, 6-metylheptynylová l-projiyipentynylová 2-etylhexynylová 5ú-dirnetylhexynyl<>\á nonynyluvá 3-rnetyloktynylová, 4-metyloklynylová Smetyloktynylová, 6-metyloktynylová 1-propylhexynyiová 2-etyiiieptynylová 6,6-cfanetyiheptynylová decvnylová, 1-metylnonynylová 3-mdyincnynylová, 8metylnorrynyiová 3et\!oklynylová, 3,7-dimetyloklynylová 7,7-dimetyloklynylová undecynylová 4,8dimetylnonynylová dodecynylová, tndecynylová tetradecynylová, pentadecynylová 3,7,1 1-trimetykkxlecynylová, hexadecynytóvá 4,8,12-trimeiyltndecynylová, I-metyipentadecynylová 14-metýpentadecynylo\á 13,13dimetyttetradecynylová, heptadecynylová, 15-metylhexadecynylová ddadecynylová l-metylheptadecynylová nonadecynylová ikozynylová alebo 3,7,1l,15-tetrametylhexadecynylo\á skupina, s výhodou C2 A alkynylová skupina
C3 aj-33 alkyrMovú skupinu prerušenú heteroatómom (heteroatómami) v R43 a R11 vo vyššie uvedených vzorcoch sú vyšae popísané C3 20 alkynylová skupiny:, ktoré sú prerušené 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami, ako je atóm ary, kyslíkový atóm alebo dusíkový atóm Príklady týchto skupín zahrnujú alkynylová skupinu, ktorá má 3 až 20 uhlíkov, a ktorá je prerušená jedným alebo dvoma atómami síry, ako je 1metyltioetynylová, 2-metyltioeíynylová, 1-metyhwpropynylová 2-metyltiopropynylová Smebte.^ npy'ny'bvá, 2etyltioetynylová 2-metyl-2-metyltioety'nylová, 1-metyltiobutynyiová, 2-metyhiobutynylová, 3-metyltiobutynylová, 2etyhiopropynylová, 3-meíyl-3mTetyltiqTCpynylová, 4-metytäopentynylová 3-metytóopentynylová 2metyhivpentynylová, l-metyhiopentynylová 3,3-dimetyltiobutynylová, 2^-dimetyhiobuiynylová 1,1dmety'aobutynylová l-metyl-2-metyltiobulynylová, 13-dimetyltiobutynylová, 23-dime^ltiobutyrtylová, 2etvltiobíjlvnylová, l-metyftiohexynylová, 2-metyltiohexynylová 3-metyitiohexynylová 4-metyhiotexynylová 5mdyhioiiex'nylová, 1-propyhiobulynylová 4-metyl-4-metyhiopertynyk)vá 1-metytóoheptynylová 2metytóoheptynylová 3-metyiúoheptynylová, 4-mety ltíoheptynylová, 5-metyltioheptynylová 6-metyftiolleptynylová l-propyluopentynylová, 2-etyftiohexyoylová, 5-metyl-5-metyltiohexynylová, 3-mdyltiooktvnylová 4metyltiooktynylová, 5-metyhiooktynylová 6-metyltiooktynylová 1-propyftiohexynylová 2-etyhioheptynylová 634 rnetd-ómTetyltiohqtynylová, lmTetyitiononynylová, 3-meS\-’tóonon\n\lova, 8-metytóononynylová, 3dyhiooktynylová, 34netyl-74netyltiooklynylová, 7,7-dimetylti(X)klyny'lová, 4mx3yl-8-rrKäyltiononynylová, 3,7dimeíyl-ll-meíylttododecynyto^ 4,8tóinTetyl-12-metyltiotndecynylová, 1-metyhiqieníacfecynylová, 14rrxiyttwpentacbcyry'lova, 13-mebd-134r<.lyltiotetoiLĽcynylová, ISmeíyttiol’exadecynylová, 1metyltioheptadecynylová a 3,7,1 l-tnmetyl-15-metyltiohexadecynylová skupina, alkynylová skupina, ktorá má 3 až 20 uhlíkov a je prerušená jedným alebo dvoma kyslíkovými atómami, ako je 1-metyloxyetynylová, 2mcť/loxybeptynylová, metyloxyokíynylová, metydoxyety'nylová, 1-metydoxypropynydová 2-metyloxypropynylová, 3-metyloxvpropynylo\á, 2-etytoxyetynylová, 2-nxlyl-2-metyloxyetynylová, l-metyloxybutynylová, 2-metytoxybutynylová, 3-maydoxybutynylo\á, 2etyloxypropynyiová, 3-rnetyl-3-tnetyloxypiÍ>fAnylová, 4-metytaxypertynyk>vá, 3-metydoxypentynylová, 2metyloxypentynylová, l-nKíyloxypentynytóvá, 3,3-dimetytóxybutynylová, 2,2-dimetytoxybutynylová, ljdinxtytóxybittynylová, l-metyl-2-metydoxytH.jtynylová, lý-dimetyloxybutynylová, 23-dimetyloxybutynylová, 2etyloxybutynylová, l-metytoxyhexynylová, 2-nietyloxyhexynylová, 34netydoxyhexynylová, 4-metyloxyhexynylová
5-metyloxyhexynylová, l-propyloxybutynylová, 4-metyl-4-metyloxypentynylová, l-metyloxyheptynylová, 2nxtyloxyheptynylová, 3-metytóxyheptynyl0vá, 4-metytoxyheptynylová, 5-metytoxyheptynylová, 6l-propyloxypentynylová, 2-etytoxyhexynylová, 5-metyl-54netyloxyhexynylová, 34-metyloxyoktyrrylová, 5-metytoxyoktynyto\á, 6-metytoxyoktynylová, 1propytóxyhexynylová, 2-etytoxyheptynylová, 6-metyl-6-metyloxyheptynylová, 1-metyloxynonynylová, 3metyloxynonynylová, 8-metyloxynonynylová, 3-etyloxyoktynylová, 3-metyl-7-metyloxyoktynylová, 7,7dimetyloxyokíynylová, 4-metyl-8-metyloxynonynylo\;e 3,7-dimetyl-l 1-metyloxydodecynylová, 4,8-dimetyd12-metyloxytridecynylová, 1-metyloxypentadecynylová. 14-metyloxypentadecynylová, 13-metyl-13metydoxytetradecynylová, I5-metyloxyhexadecynylo\á, l-metyloxyiieptadecynylová a 3,7,11-tnmetyl-15metyloxyhexadecynylová skupina, alkynylová skupina, ktorá má 3 až 20 uhlíkov a je prerušená jedným alebo dvoma dusíkovými atómami, ako je lýN-metylaminoXtynytová, 2-(N-meíylaminojetynylová, l-(N-metylaminojpropynylová, metylaminojctynylová, metydaminojbutynylová,
3-(N-metylamir»)propynylová, l-(N-metylamino)txitynylová,
2-(N-etylamino)propynylová,
2-(N2-(N3<NM2ýN-metylamino)propynylo\á,
2- (NJM-dimetydamino)etyrty'lo\á,
3- (N-metyl-anánojbtitynylová, dimetylaminojpropynylová, 4-(N-metyl-amirK)%«Éynylová, 3-(N-metylarnino^vntynylová, 2-(N-metylamino) pentynylová, l-(N-metyl-amino)pentynylová 3-ýN,N-dimetylannno)butynylová, 2-(N,Ndimetylaminojbutynylová, l-ýNN^meiydaminoJbutjTiy'tová, l-metyl-2-(N-metylamino)butynylová, h3-di(Nmetylaminojbutynylová, 2,3-di(Nmetylaminojbutynylová, 2-(N-etylamino)butynylová, l-(N-metylaminoj-hexynylová, 2-(N-metylaminojhexynylová, 3-(N-metylamino)liexynylová, 4-(N-metylamino)hexynylová, 5-(N-metylaminojhexynylová, l-(N-propylamino)buynylová, 44iietyl-4-(N-rnetylarnirx))pentyTr\dová, 1-ýN-mdylamino)heptynylová, 2-(N-metylamino)hept\Tiylová, 3-(N-metylamino)heptynvlova, 4-(N-rnetylamino)heptynylová, 535 (N-metylaminojheptynylová, 6-(N-metylamino)heptynylová, l-(N-propylamino)pentynylová, 2<N-etylamino)hexynylová, 54ne^5-(N-meýlamino)he?cynylová, 3-(N4netylarnino)cádynyk)vá, 4ýN-metylaminojoklynylová, 5-(N-metylamino)oktynylová, 6-(N-met>'lamino)okíynylová, l-(N5repylamino)hexynylová,
2- (N-etylamino)heptynylová, 6-metyl-6-(N-nTeíylamw)heptyny'lová, HN-metylarnwJrwynylová, 3ýNmetylammojnonynylová, 8-(N-met}lamino')nonynylová, 3-(N-etylamino)ctoynylová, 3-metyl-7-(Nmetylaminojoktynjdová, 7,7-dr(N-metylamir»)oktynylová, 4-metyl-&ýN-metylamino)nonynylo^ 3,7-dimet/lll-(N-metylamino)dodecynylová, 4,8dirnetyl-l2-(Nmietylamino)tridecynylová, l-(N-metylamino>pentadecynyiová, 14-(N4netylamino)pentadecynylová, 13-metyI-13-{N-metylamir»)tetiadecynytóvá, 15-(Nmdvlamrnoýiexadecynylová, l-(N-mdylamino^tep<adecynylová a 3,7,11-tnmeňd-l 5-(N-metyIamino)hexadecynytóvá a s výhodou C3 &10 alkynylová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami).
C3 ^2) alkynylová skupinu substituovanú arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroarylovou skupinou (skupinami) v R43 a R11 vo vyššie uvedených vzorcoch sú vyššie popísané C2 20 alkynylové skupiny substituované 1 až 3 vyššie popísanými rovnakými alebo rôznymi arylovými skupinami alebo vyššie popísanými heteroarylovými skupinami.
C2 až 2o alkenylová skupina v R43 a R11 vo vyššie uvedených vzorcoch zahrňuje napríklad alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúcim 2 až 20 uhlíkov, ako je etenylová, 2-propenylová, l-metyl-2-propenylová, 2-metyl-2-propenylová, 2-etyl-2-propenylová, 2-butenylová, l-metyl-2-butenylová, 2metyl-2-butenylová, l-etyl-2-butenylová, 3-butenylová, l-metyl-3-butenylová, 2-metyl-3-bulenylová, l-etyl-3butenylová, 2-pentenylová, l-metyl-2-pentenylová, 2-metyl-2-pentenylová, 3-pentenylová, l-metyl-3pentenylová, 2-metyl-3-pentenylová, 4-pentenylová, l-metyl-4-pentenylová, 2-metyl-4-pentenylová, 2hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová, 5-hexenyIová, heptenylová, 1 -metylhexenylová, 2-metylhexenylová,
3- metylhexenylová, 4-metylhexenylová, 5-metylhexenylová, 1-propylbutenylová, 4,4-dimetylpentenylová, okíenylová, 1-metylheptenylová, 2-metyiheptenylová, 3-metylheptenviová, 4-metylhepte; lová, 5metvlbeptenytová, ónmetylheptenylová, l-propylpentenylová, 2-etylhexenyiová, 5ý-dimetyl!iexenytová, nonenyiová, 3-metyloktenylová, 4-mehioktenylová, 5-metyloktenylová, 6-metyloktenylová, 1-propylhexenylová, 2etylheptenylová, 6,6-dimetylheptenylová, decenytóvá, 1-metylnonenytová, 3-metylronenylová, 8-metvlnonerylová, 3-etyloktenyiová, 3,7-dimetytóktenytóvá, 7,7-dimetytókíenytóvá, undecenylová, 4,8-dimetylnonenylová, dodecenylová, tndecenyiová, tetradecenylová, pentadecenylová, 3,7,11-írimetyldodecatylová, hexadecenylová, 4,8,12-trimetyltndecenylová, 1-metylpentadecenylová, 14-metylpentadeoenylová, 13,13-dimetyltetradecerylová, heptadecenylová, 15-metylhexadecenytó^oktadecenytóvá, l-mety!hepĽKÍecenylová,nonadecenylová,ikazcriylová a 3.7,1i, 15-tetrametyIhexadecenytóvá skupina, s výhodou C2 # 10 alkenylová skupina
C3 a alkenylovú skupmu prerušenú heteroatómom (heteroatómami) definovanú v R4“ a R11 vo vyššie uvedených vzorcoch sú C3 a? 20 alkenylové skupiny, které sú vyššie popísané, a ktoré sú prerušené rovnakými alebo rôznymi 1 alebo 2 heteroatómami, ako je atóm síry, kyslíkový atóm alebo dusíkový atóm. Príklady takejto skupiny zahrňujú alkenylovú skupinu, ktorá má 3 až 20 uhlíkov aje prerušená jedným alebo dvoma atómami síry, ako je 1 metyltxxSenylová, 2-metyltioetenylo\á, 1-metytóopropenylová, 2-metyltiopropenylo\á, 3-metylúoprcpenybvá, 2etyltioetenylo\á, 2mTetyi-2-meíytóoetenyk)vá, l-melyltiobutenylová, 2-metyltiobutenylová, 3-metyltiobutenylová, 2etyltioproperrytóvá, 3-me^-3-melyltwprt^eiryiová, 4-metyltiopentenylo\á, 3-metyltiopeníenylová, 2metyhiopentenylová, l-meíyltiopentenylová, 33-dimetyttiobutenylová, 22-dimetyhiobutenylová, 1,1dmxlvltwbutenytová, kmetyl-2-metylttobutenylo\á, l^-dimetyítiobakJiylova, 2,3-dimeíytúobuíenylová, 2etyltiobutenylová, l-metyttiohexenylo\á, 2-metyltiohexenylová, 3-nietylaohexenylová, 4-metyltiohexenyiová, 5metyhiohexenylová, l-propyttxbutenyiová, 4-metyl-4-mčyltiopefiteiT>l()vá, 1-metyhioheptenylová, 2metyltioheptenylová, 3-metyfáoheptenylová, 4-metyltioheptenyiová, 5-metytóoheptenylová, 6-metylUolieptaTylo\á, l-propyhiopenterylová, 2-eíyltK'M'exenyfová, 5-metyl-5Hmetyltiohexay1ová, 3-meíyltiooklenylová, 4nxtyltiooktenylová, 5-metytooktoTylova, 6-metyltiooktenylová, 1-propyítiohexenylová, 2-etyítiobeptenylová, 6metyl-6-metyltiohepterylová, 1-metytóononenylová, 3-mdyttiononenylová, 8mTet\ltX3nmeTi\‘i\á, 3etyltiažktenyioxa, 3-metyl-7-melyltiooktenylová, 7,7-dimetyltiooktenylo\a, 4-metyl-8-metyltiononenyiová, 3,7dirnetyi-11-mtlyitiododecenylová, 4,8-dii!K4y1-l2-me^ltiotncfeeeriylová, 1-meíyíúopentadeoarytová, 14-metyltiopentadecenylová, Bmaetyl-B-metytóotetiadeeeiy'lová, 15-metyltiotexadecenylová, 1-metyltioheptadecenylová a 3,7,1 l-tnmetyl-15-mčyltiotiexadecenylová, alkenylová skupina, ktorá má 3 až 20 uhlíkov a je prerušená jedným alebo dvoma kyslíkovými atómami, ako je 1-metyloxyetenylová, 2-metyl-o.xyetenylová, l-melytoxypropenylová, 2metyloxypfopenylová, 3-metyloxypropenylová, 2-etyloxyetenylová, 2-metyl-2-metyloxyei::Tylová, 1metyioxybutenylová, 2-metyloxybulenylová, 3-metyloxybutenyiová, 2-etylo.xypropenyiova 3-metyl-3metytoxypropenylová, 4-metyloxypentenylová, 3-metyloxypenteny1ová, 2-metytóxypentenylová, 1-metyioxypentenylová, 3,3-dimetyloxybutemlová, 2,2-dimetyloxybutenylová, l,l-dimetyloxybutenyiová, l-metyl-2metyloxybutenylová, 1,3-dmetytoxybuíenyiová, 23-dimetyloxylxitenyiová, 2-etyloxybutenyk)vá, 1-metyloxyhexenylová, 2-metyioxyhexenylová, 3-mdyloxyhexaiytová, 4-metyloxyhexoTylová, SHnetyloxyhexenyiová, 1propytóxybutenylová, 4-mtlyÍ-4-metytoxypenteirytóvá, 1-metytóxyheptcrylová, 2-metyloxyheptenyÍová, 3metyloxyheptenylová, 4-metyloxyheptenylová, 5-metyloxyheptenylová, 6-metyloxyheptenylová, 1propyloxypentenylová, 2-etyloxyhexenylová, 5-metyl-5-metyloxyhexenylová, 3-metyloxyoktenylová, 4metyloxyoktenylová, 5-metyloxyoktenylová, 6-metyloxyoktenylová, 1-propyloxyhexenylová, 2etyloxyheptenylová, 6-metyI-6-metyloxyheptenylová, 1-mctyloxynonenvlová, 3-metyloxynonenylová, 8metyloxynonenylová, 3-etyloxyokienvlova, 3-metyl-7-metyloxyoktenylová, 7,7-dimetyloxyoktenylová, 4metyl-8-metyioxynonenylová, 3,7-dimetyl-l 1-metyloxydodecenylová. 4,8-dmetyl-12-meíylo\ytridecenyiová, 1-metyloxypentadecenylová, 14-metvloxypentadecenylová, 13-metyl-13-metyloxytetradecenylová, 15metyloxyhexadecenylová, 1-metyloxyheptadecenylová a 3,7,1 l-trimetyl-15-metyl-oxyhexadecenylová, alkenylovú skupina, ktorá má 3 až 20 uhlíkov aje prerušená jedným alebo dvoma dusíkovými atómami, ako je l-(N-metylamino)elenylová, 2-(N-metylumino)etenylovd, láN-metytaninojpropt^yiová, 2-(N-metyiami37 nojpropenylová, 3-(N-me^amino)piqpenylová, 2-(N-etylamino)etenylová, 2-(NJ4-dirnetylarnino)etenylová, 1(N-meíylamrnojbutenylová, 2/N-metylarnino)bulenylová, 3-(N-metylamino)butenylová, 2-(N-etylaminojpropenylová, 3-(N,N-dimetylamÍro^ 4-<N-metylamino)penterylová, 3-(N-m^vlaminopimtenylová,
2-(N-metylamino)p)entenylo\ré l-(N-nie^1arnnio)perfcTiylová, 3/N,N-dimetylantino}butenylovré 2-(HNdimeýdaminojbutenylová, l-(NJi-dimetylamino)butenylová, l-metyl-2-(N-rrietylamino)butenylová, 13-di(Nmetylaminojbutenylová, 23-d(Nnnetylamino)butaiylová, 2-(N-etylamino)butenylová, l-(N-metylamino)hexenylová, 2-(N-metylamino)hexenylová, 3-(N4netylamino)hexenv’lová, 4-(N-metylamino)bexenylová,
5-(N-metylamino)hexetTylová, l-(N5iropylamino)butenylová, 44netyl4<N-meýdamino)pentenylová, 1-(Nmctylaminojheptenylová, 2-(N-metylantinojheptenylová, 3-(N-metylamino)heptenylová, 4-(N-metylaminojheptenylová, 5-(N-met>'lamino)heptenylová, 6-(N-metylamino)heptenylová, l-(N-propylaminojpentenylová, 2-(N-eMamino(ÍTexenylová, 54neíyl-5-(N-mefylaminoXtexa^lová, 3-(N-meíylamino> oktenylová, 4/N-m^ylarnino)oklenylová, 5-(N-meýdamino)(iítanylová, 6-(N-metylamino)oktenylová, 1-(Npropylarninojhexenylová, 2-(N-etylamino)heptenylová, 6-metyl-6-(N-metylamino)heptaiylová, l-(N-metylaminojnonenylová, 3-(N4netylamino)nonaiylová, 8-(N-metylamino)noneriyk)vá, 3-(N-etylamino)oktenylová, 3mdyl-7-(N-meíylamino)(±taiylová, 7,7-di(N-metylamino)oktenylová, 4-metyl-8-(N-mety'lamino)nonenylová,
3,7-dinK4yl-ll-(N-metylamino)dodecenylová, 4,8-dimetyl-12-(N-metylamino)tridecenyk)vá, l-(N-metylaminojpentadecenylová, 14-{N-metylamino)-paitadecenylová, 13undyM3-(N-tnetylamino)tetradecenylová, 15(N-metylamino)hexadecenylová, l-(N-me<ylamino)heptadecenylová a 3,7,ll-trimetyl-15-(N-metylamino)hexadecenylová skupina a s výhodou C3 ώ i0 alkenytová skupina prerušená heteroatómom (heteroatómami).
C2a>2) alkenylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou (skupinami) alebo heteroaiylovou skupinou (skupinami) v R43 a R11 vo vyššie uvedených vzorcoch sú vyššie popísané C2 až» alkenylové skupiny substituované rovnakými alebo rôznymi vyššie popísanými 1 až 3 arylovými skupinami alebo vyššie popásanými heteroarylovými skupinami.
C2až33 alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná aiylovou skupinou (skupinami) alebo heteroaiylovou skupinou (skupinami) a prerušená heteroatómom (heteroatómami) v R43 a R11 vo vyššie uvedených vzorcoch sú vyššie popísané ¢2^33 alkylové skupiny prerušené heteroatómom (heteroatómami) a substituované rovnakými alebo rôznymi 1 až 3 vyššie popísanými aiylovými skupinami alebo vyššie popísanými heteroarylovými skupinami.
V tomto vynáleze použitá lipáza nie je konkrétne obmedzená a zvýhodnená lipáza je rôzna v závislosti na východzom materiáli, avšak typicky sa zíslca z Pseudomonas sp., Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Chromobacterium viscosum, Aspergillus niger, AspergiHus oryzae, Candida antarctica, Candida cyltndraoea, Candida lipolytica, Candida rugosa, Candida utilis, Penicillium roqueforti, Rhizopius arrhizus, Rhizopius delemar, Rhizopus javanicus, Rhizomucor miehei, Rhizopus nivous, Humicola lanuginosa, Mucor javanicus, Mucor miehei, Thermus aquaticus, Thermus flavus, Thermus tberaiophilus alebo podobne, alebo ľudskej podžalúdkovej žľazy, diviačej podžalúdkovej žľazy, prasačej podžalúdkovej žľazy alebo obilných klíčkov. Je možné použiť čiastočne, alebo úplne preástenuerizýnxív-úsktpnu alebo viazaný enzým, pričom najvýhodnejšou lipázou je viazaná lipáza z Pseudomonas sp. (napríklad imobihzovaná lipáza z Pseudomonas sp. (TOYOBO Kabusiki Kaisya)).
Zvýhodnené vinylesterové deriváty kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca XLIII (^'CCOCLKCTL) použité v tomto vynáleze sú rôzne podľa výcbocheho materiálu, avšak typicky to je vinylesíer alifatickej kyseliny s priamym reťazcom, ako je vinylester kyseliny n-hexánowj, vmylester kyseliny n-íieptánové, vinylester kyseliny npentánovej, vinylester kyseliny octovej alebo podobne, a najvýhodnejším je vinylester kyseliny n-hexánovej.
Ak má zlúčenina všeobecného vzorca I zásaditú skupinu, ako je aminoskupina, možno reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 1 s kyselinou pripraviť fam Licaiticky prijateľnú soľ. Ak má zlúčenina všeobecného vzorca I karboxyskupinu, možno reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zásadou pnpravitť farmaceutický prijateľnú soľ.
Zvýhodnené soli založené na zásaditej skúpme zahrňujú soľ kyseliny halogénvodíkovej, ako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid alebo hydrojodid, soľ anorganickej kyseliny, ako je dusičnan, chloristan, síran alebo fosforečnan, soľ nižšej alkánsu1 férovej kyseliny, ako je metánsulfonát trifluóretánsulfonát alebo etánsulfonát, soľ arylsulfórovg kyseliny, ako je ben/vnsulfonát alebo p-toluénsulfonát soľ organickej kyseliny, ako je acetát, maleinál, firmaráí, sukcináí, citrát, askorbát, vínan, šťaveľan, maleinát alebo podobne, soľ aminokyseliny, ako je soľ gfycínu, soľ lyzínu, soľ arginínu, soľ omitínu, soľ kyseliny glutamovq alebo soľ aspartovej kyseliny a najvýhodnejšie je to soľ organickej kyseliny.
Na druhej strane, zvýhodnené soli založené na zásaditej skupine zahrňujú soľ alkalického kovu, ako je sodná soľ, draselná soľ alebo litná soľ, soľ kovu alkalickej zeminy, ako je vápenatá soľ alebo horečnaiá soľ, soľ kovu, ako je hlinitá soľ alebo soľ železa, anorganickú soľ, ako je amónna soľ, soľ amínu, ako je soľ tercoktylamínu, soľ benzylamínu, soľ morfolínu, soľ glukozamítiii, alkylesterovú soľ fényiglyeínu, soľetyléndiarnínu, soľ N-metylgjukamínu, soľ guanidínu, soľ dxlyiamínu, soľ trietylamínu, soľ dicykkiiexylamínu. soľ N,N'-<±benzyletyléndiamínu, soľ chlórprokaínu, soľ prokaínu, soľ dietanolamínu, soľ N-benzylfenetylamínu, soľ piperazínu, tetrainetyiamóniovú soľ alebo soľ tris^ydroxyTnetyljaminometánu a soľ aminokyseliny, ako je soľ glyeinu, soľ lyzínu, soľ arginínu, soľ omitínu, soľ kyseliny glutamovej alebo soľ kyseliny aspartovej.
Ak si zlúčenina všeobecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo iný denvát, nechajú stáť tak, že sú vystavené atmosfére alebo sú i ekryštalizované, môžu absorbovať vodu a voda sa môže naviazať tak, že vznikne hydrát Soli predloženého vynálezu zahrnujú aj tieto hydráty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca í, ich farmaceutický pnjatelňé soli. estery alebo iné deriváty majú asymetrický uhlík (uhlíky) a môžu existovať ako optický izomér (izoméry). V tomto vynáleze je jednotlivý opticky izomér a zmes optických izomérov vyjadrená jedným chemickým vzorcom L Predložený vynález zahrňuje jednotlivé optické izoméry a ich zmesi vo voiitel riých pomeroch. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijateľné soli, esteiy alebo iné deriváty, majú napríklad nasledujúci dielci chemický vzorec, kde skupina -NR'R2 je pripojená k asymetrickému uhlíku a zvýhodnená absolútna konfigurácia na tomto asymetnckom uhlíku je konfigurácia R
R4
R3©
NR1 R2
4—šEster vo vyššie uvedených vzorcoch sa vzťahuje na ester zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá má skupinu schopnú esterifikácie. Ester zahrňuje ester hydroxylovej skupiny a ester karboxyskupiny. Všetky esterové zbytkové skupiny sú v chemických reakciách bežnými ochrannými skupinami alebo ochrannými skupinami, ktoré možno odstrániť biologickým procesom, akojehydrolýzainvivo.
Bežnú ochrannú skupmu v chemickej reakcu možno odštiepiť chemickým postupom, ako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza alebo fotolýza.
Bežná ochranná skupina v chemických reakciách a ochranná skupina schopná odstránenia biologickým procesom, ako je hydrolýza in vivo, má v esteroch hydroxylovej skupiny rovnaký význam, ako je popísané vyššie pre hydroxytovú ochrannú dopnu
Bežná ochranná skupina v chemických reakciách v esteri karboxylovej skupiny s výhodou zahrnuje vyššie popísanú nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, ako je etenylová, 1-propenylová, 2propcnylová, l-metyl-2-propenylová, lmetyl-1-propenylová, 2-metyl-1-propenylová, 1-butenylová, 2butenylová, l-metyl-2-butenylová, 1-metyl- 1-butenylová, 3-metyi-2-butenylová, l-etyl-2-butenylová, 3butenylová, kmetyl-3-butenylová, 2-metyl-3-butenylová, l-etyl-3-butenylová, l-penlenylová,2-pentenylová, knetyl-2-pentenylová, 2-metyl-2-pentenylo\á, 3-pentenylová, l-metyl-3-pentenylová, 2-metyl-3pentenylová, 4-pentenylo\á, l-metyl4-pentenylová, 2-metyM-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová, 3hexenylová, 44iexenylová alebo 5-hexenylová skupina, nižšiu alkynylovú skupinu, ako je etynylová, 2propynylová, l-metyl-2-propynylová, 2-butynylová, l-metyl-2-butynylová, l-etyl-2-butynylová, 3butynylová, l-metyl-3-buýnylová, 2-metyl-3-butynyk)vá, l-etyl-3-butynylová, 2-pentynylová, l-metyl-2pentynylová, 3-pentynylová, l-metyl-3-pentynylová, 2-metyl-3-pentynylová, 4-pentynylová, 1-metyMpentynylová, 2-metyl-4-pentynylová, 2-bexynylová, 3-hexynylová, 4-hexynylová alebo 5-hexynylová skupina, vyššie popísanú lulogenovanú nižšiu alkylovú skupinu, (hydroxy^iižšiu alkylovú skupinu, ako je 2hydroxyetylová, 23-dihydroxypropylová, 3-hydroxypropylová, 3,4-dihydroxybutylová alebo 4hydroxybutylová skupina, (nižší alifatický acyljnižšiu alkylovú skupinu, ako je acetylmetylová skupina, vyššie popísanú aralkylovú skupinu, alebo vyššie popísanú glylovú skupinu
Ochrannú skupinu schopnú odstránenia biologickým procesom, ako je hydroiýza in vivo, možno odštieprt' biologickým procesom, ako je hydroiýza v ľudskom tele za vzniku voľnej kyseliny alebo jej soli. Ľahko možno určiť, či derivát všeobecného vzorca I má takúto ochrannú skupinu. Skúmaný denvat sa podáva vnútrožilovo testovanému zvieraťu, ako je myš alebo krysa, a potom sa študujú telesné tekutiny testovaného zvieraťa Ak sa v teleaiých tekutinách testovaného zvieraťa detekuje základní zlúčenina alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, potom sa skúmaný derivát považuje za derivát, ktorý má túto skupinu Ochranná skupina schopná odstránenia biologickým procesom, ako je hydroiýza in vivo, s výhodou zahrňuje (nižšiu aJkoxyýiižšiu alkylovú skupinu ako je metoxyetyiová, 1-etoxyetylová, 1-metyl-l-metoxyetylovú, l<izopropoxy)etylovú 2-metoxyetylová, 2-etoxyetylová, l,l-dimetyl-l-metoxy'etylo\á etoxymetylová, n-propoxymeíylovú, ízoprojxixymetyloca n-butoxymeiylová alebo tercvriutoxyrnetytovú skupina, (nižšiu alkoxyXnižšiu alkoxyjnižšiu alkylovú skupinu, ako je 2-metoxyetoxymetylová skupina, (aryloxy >nžšiu alkylovú skupinu, ako je fenoxymetylová skupina, (halogenovanú nižšiu alkoxyjnižšiu alkylovú skupinu, ako je 2,2,2-tochlórctoxymetylová, alebo bis(2-chlóietoxy)metylová skupina, (nižšiu alkoxykarbonyljnižšiu alkylovú skupinu, ako je metoxykarbonylmetylová skupina, (kyánjnižšiu alkylovú skupinu, ako je kyánmetylová alebo 2-kyánetylová skupina, nižšiu alkylriometylovú skupinu, ako je metyltiometylová alebo etyltiometylová skupina, aryltiometylovú skupinu, ako je fenyhiometylová alebo naflyltiometylová skupina, nižšiu alkylovú skupinu, pripadne haJógen(}ialogényXsulfonylXiižšiu alkylovú skupinu, ako je 2-metánsulfonyletylová alebo 2-trifluórmetánsulfonyletylová skupina, (arylsulfonyljnižšiu alkylovú skupinu, ako je 2-benzénsulfonyletylová alebo 2-toluénsulfonyletylová skupina, vyššie popásanú 1(acyloxyjnižšiu alkylovú skupinu, vyššie popísanú ftalidylovú skupinu, vyššie popísanú arylovú skupinu, vyššie p»písanú nižšiu alkylovú skupinu, kaiboxyalkylovú skupinu, ako je karboxymetylová skupina a amidotvomú zbvtkovú skupinu aminokyseliny, ako je fenylalanín.
Ak má zlúčenina všeobecného vzorca I tohto vynálezu aminoskupinu a/alebo karboxylovú skupinu, možno takúto zlúčeninu previesť na iný derivát než je vyššie popísaná farmakologicky prijateľná soľ alebo ester. Tennín iný' derivát odkazuje na tento derivát, napríklad amidový derivát s acylovou skupinou.
Typické príklady zlúčenín všcobecnäro vzorca I tohto vynálezu sú uvedené v nasledujúcg tatwľke 1 a 2. Typické príklady zlúčeniny všeobecného vzorca La a La-1 tohto vynálezu sú uvedené v tabuľke 3 a 4. Predložený vynález nie je obmedzený týmito príkladmi
V tabuľkách 1 až 4 sú použité nasledujúce skratky.
Ac acetylová skupina, Boe tercTuíoxykarbonviová skupáňa, Bpiyrr benzopyrrolylová skupáňa, Bu butylová skupina, iBu izobutylovú skupina, Bz benzylová skupina, Bzt benzotienylová skupina, Et etylová skupáňa, Fur íúrylová skupina, cHx cyklohexylová skupina, Me metylová skupina, Np(l) naftalen-l-ylová skupina, Np(2) naftalen-2-ylová skupina, Ph fenylová skupana, cPn cyklopentylovú skupina,
Pr propylovú skupina, iPr izopropylovú skupina, Pyr pyridylová skupina, TBDMS terc-butyldimetylsilylová skupina a The tienylová skupina.
Tabuľka 1
Príklad zhxeniny č. R1 R2 R3 R4 n -X-Y-R5 R6 R7
1-1 H H H ívfe 1 -(CH2)5-cHx H H
1-2 H H H Ms 1 -(CH2)6-cHx H H
1-3 H H H Nfe 1 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
14 H H H Me 1 -CH==CH-(CH2)4-cHx H H
1-5 H H H fvfe 1 -OC-CCHzh-cHx H H
1-6 H H H Me 1 -OC-(CH2)4-cHx H H
1-7 H H H Me 1 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-8 H H H Me 1 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-9 Η Η Η Me 1 -CHWCWHx H H
1-10 Η Η Η Me 1 OíOHhCRkHx H H
1-11 Η Η Η Me 1 4jcHx-CHO)Pb H H
1-12 Η Η Η Me 1 WOflťi H H
1-13 Η Η Η Me 1 -OC-ClWPn H H
1-14 Η Η Η Me 1 -CX14CH2feCkPn H H
1-15 Η Η Η Me 1 -CC-CHOd-fx H H
1-16 Η Η Η Me 1 -(XMCWkHx H H
1-17 Η Η Η Me 1 -OC-CFROPh H H
1-18 Η Η Η Me 1 -CWľ4CH2W H H
1-19 Η Η Η Me 2 <CH2)rcHx H H
1-20 Η Η Me 2 -(CHjh-cHx H H
1-21 Me Η Η Me 2 -(CHzX-cHx H H
1-22 CO2Me Η Η Me 2 -(CH^-cHx H H
1-23 Η Η Η Nfe 2 4CH2H4-F<Hx) H H
1-24 Η Η Η Me 2 4CRV{4-Me-cHx) H H
1-25 Η Η Η Me 2 -(CH2M4-EtťHx) H H
1-26 Η Η Η Me 2 jCHíMWHx! H H
1-27 Η Η Η Me 2 <CH2M4-MeCkHx) H H
1-28 Η Η Η Me 2 <CH2H4-Et(kRx) H H
1-29 Η Η Η Me 2 -{CHŔŔl-MeS-cFLx') H H
1-30 Η Η Η Me 2 /CHiHRcHx-cHxí H H
1-31 Η Η Η Me 2 4CH2fc-{4-PH<Hx) H H
1-32 Η Η Η Me 2 jCRRPh H H
1-33 Η Η Me Me 2 -(CRb-Ph H H
1-34 Me Η Η Me 2 -(CRpPh H H
1-35 CO2Me Η Η Me 2 4CH;h-Ph H H
1-36 Η Η Η Me 2 4CH3M-ľF-Pti) H H
1-37 Η Η Η Me 2 4CHi)H4-Me-Ph) H H
1-38 Η Η Η Me 2 -P2)44-Et-Ph) H H
1-39 Η Η Η Me 2 4CH2H44ľF3-Ph) H H
140 Η Η Η Me 2 €Η2Η4Λ1εΟ-1ΐ) H H
Ml H H H Me 2 -(CH2M4W1i) H H
142 H H H IM 2 -(CífMMeS-Ph) H H
143 H H H IM 2 -(CH2X4-cHx-Ph) H H
1-44 H H H M 2 -(0^4444¼) H H
145 H H H IM 2 -(CH^-cHx H H
146 H H IM IM 2 4CH2)3<Hx H H
147 IM H H IM 2 -(CH^Hx H H
1-48 GQMe H H M 2 -(CH2)rcHx H H
149 H H H Me 2 -(CH^ďix) H H
1-50 H H H Me 2 -(CH2M4-M«Hx) H H
1-51 H H H IM 2 -(CH2)5-(4-EkHx) H H
1-52 H H H Me 2 -<CH2M4-CF3<Hx) H H
1-53 H H H Me 2 4CH2M4WkH\i H H
1-51 H H H Me 2 -(CHMEKkKx) H H
1-55 H H H Me 2 -(CHzM^MeSťHx) H H
1-56 H H H Me 2 -(CH^Hx-cHx) H H
1-57 H H H Me 2 {CH^PkHx) H H
1-58 H H H Týfe 2 Wh H H
1-59 H H Me Me 2 »Ph H H
1-60 Me H H Me 2 Wh H H
1-61 CO2Me H H Me 2 Wh H H
1-62 H H H M 2 «4-F-Ph) H H
1-63 H H H M 2 -(CH^Me-Ph) H H
1-64 H H H Me 2 «-(4Εί-Πι) H H
1-65 H H H Me 2 4CH2M4CFrPh) H H
1-66 H H H Me 2 <CH2H444eOft) H H
1-67 H H H Me 2 -((WElO-Pti) H H
1-68 H H H M 2 -(CH2)r(4MeS-Pti) H H
1$ H H H M 2 <CH2M4<Hx-Pti) H H
1-70 H H H IM 2 <CH2)j-(4-Pb-Ph) H H
1-71 H H H IM 2 -{CFfcVcHx H H
1-72 H H Nfe IM 2 -(CHiVcHx H H
1-73 Me H H fvfe 2 -(CH2)4-cHx H H
1-74 CO2Me H H Me 2 -(CH2)4-cHx H H
1-75 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-76 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-77 H H H ffe 2 -(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-78 H H H Nfe 2 -(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-79 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-80 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-81 H H H Nfe 2 -(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-82 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-83 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-84 H H H fvfe 2 -(CH2)4-Ph H H
1-85 H H Me fvfe 2 -(CH2)4-Ph H H
1-86 Me H H fvfe 2 -(CH2)4-Ph H H
1-87 CO2Me H H fvfe 2 -(CH2)4-Ph H H
1-88 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-89 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-90 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-91 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-92 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
1-93 H H H Me 2 -(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-94 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
1-95 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-96 H H H fvfe 2 -(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-97 H H H fvfe 2 -(CH2)5-cPn H H
1-98 H H H Me 2 -(CH2)5-cHx H H
1-99 H H H Me 2 -(CH2)5-cHx Me H
1-100 H H H fvfe 2 -(CH2)5-cHx H Me
1-101 H H H fvfe 2 -(CH2)5-cHx F H
1-102 H H H fvfe 2 -(CH2)5-cHx H F
1-103 H H Me fvfe 2 -(CH2)5-cHx H H
1-104 Me H H Me 2 -(CH2)5-cHx H H
1-105 CO2Me H H Me 2 -(CH2)5-cHx H H
1-106 H H H Me 2 -<CH2M3-F-cHx) H H
1-107 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) H H
1-108 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-C1-cHx) H H
1-109 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Br-cHx) H H
1-110 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Me-<Hx) H H
1-111 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
1-112 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Et-cHx) H H
1-113 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-114 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Pr-cHx) H H
1-115 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Pr-cHx) H H
1-116 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iPr-cHx) H H
1-117 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-Bu-cHx) H H
1-118 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-Bu-cHx) H H
1-119 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-CF3-cHx) H H
1-120 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-121 H H H Me 2 -(CH2)3-(3-MeO-cHx) H H
1-122 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-123 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-EtO-cHx) H H
1-124 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-125 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-PrO-cHx) H H
1-126 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-cHx) H H
1-127 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iPrO-cHx) H H
1-128 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iPrO-cHx) H H
1-129 H H H Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-130 H H H Me 2 <CH2)5-[4-(2-Et-PrO>cHx] H H
1-131 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-iBuO-cHx) H H
1-132 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-iBuO-cHx) H H
1-133 H H H Me 2 -(CH2)5-(3-MeS-cHx) H H
1-134 H H H Nfe 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
1-135 H H H Me 2 ~(CH2)5-(3-EtS-cHx) H H
1-136 H H H Me 2 -(CH2)5-(4-EtS-cHx) H H
1-137 Η Η Η Μ 2 -(CH2)s-(3-PrS-cHx) H H
1-138 Η Η Η Μ 2 -(CH2)5-(4-PrS-cHx) H U
1-139 Η Η Η Μ 2 -(CH2)s-(3-iPrS-cHx) H H
1-140 Η Η Η Μ 2 - (CH?)5-(4-iPrS-cHx) H H
1-141 Η Η Η Μ 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-142 Η Η Η Μ 2 -{CHzM^ít-PíSjeHx] H H
1-143 Η Η Η M 2 -(CH2)5-(3-iBuS-cHx) H H
1-144 Η Η Η M 2 -(CH2)5-(4-íBuS-cHx) H H
1-145 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-cHx-cHx) H H
1-146 Η Η Η M 2 -(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-147 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Ph-cHx) H H
1-148 Η II II M 2 -(CH2)5-(4-Ph-cHx) II II
1-149 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-cHx) H H
1-150 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMe-cHx) H H
1-151 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diMe-cHx) H H
1-152 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H H
1-153 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-Ph Me H
1-154 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H Me
1-155 Η Η Η Me 2 4CH?F-Ph F H
1-156 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H F
1-157 Η Η Me Me 2 -(CH2)5-Ph H H
1-158 Me Η Η Me 2 -(CH2)s-Ph H H
1-159 COiMe Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H H
1-160 Η Η Η M 2 -(CH2)5-(3-F-Ph) H H
1-161 Η Η Η M 2 -(CH2)5-(4-F-Ph) H H
1-162 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-CI-Ph) H H
1-163 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Br-Ph) H H
1-164 Η Η Η M 2 -(CH2)5-(3-Me-Ph) H H
1-165 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-166 Η Η Η IM 2 -(CH2)5-(3-Et-Ph) H H
1-167 11 Η Η M 2 -(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-168 Η Η Η M 2 -(CH2)s-(3-Pr-Ph) H H
1-169 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-Pr-Ph) H H
1-170 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)s-(3-iPr-Ph) H H
1-171 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-iPr-Ph) H H
1-172 n Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Bu-Ph) H H
1-173 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)5-(4-Bu-Ph) H H
1-174 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-CF3-Ph) H H
1-175 Η Η Η fvfe 2 <CH2M4CF3^) H H
1-176 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-MeO-Ph) H H
1-177 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H
1-178 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-EtO-Ph) H H
1-179 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
1-180 Η II Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-PrO-Ph) H H
1-181 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-PrO-Ph) H H
1-182 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-iPrO-Ph) H H
1-183 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-iPrO-Ph) H H
1-184 Η Η Η fvfe 2 -(CH2H3<2-Et-PiO>-Ph] H H
1-185 Η Η Η fvfe 2 -(CH2H4<2-©-PtO>Ph] H H
1-186 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-iBuO-Ph) H H
1-187 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-iBuO-Ph) H H
1-188 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-MeS-Ph) H H
1-189 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H
1-190 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-EtS-Ph) H H
1-191 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-EtS-Ph) H H
1-192 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-PrS-Ph) H H
1-193 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(4-PrS-Ph) H H
1-194 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-iPrS-Ph) H H
1-195 Η Η Η \fe 2 -(CH2)5-(4-iPrS-Ph) H H
1-196 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS>-Ph] H H
1-197 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-198 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-iBuS-Ph) H H
1-199 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iBuS-Ph) H H
1-200 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)5-(3-cHx-Ph) H H
1-201 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-cHx-Ph) H H
1-202 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Ph-Ph) H H
1-203 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Ph-Ph) H FI
1-204 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(2,4-diMe-Ph) H H
1-205 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMe-Ph) H H
1-206 Η Η Η Me 2 -<CH2)5-(3,5-diMe-Ph) H H
1-207 Η Η Η Me 2 -(CH^-NpO) H H
1-208 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Np(2) FI H
1-209 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cPn II H
1-210 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H H
1-211 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx Me H
1-212 Η II II Me 2 -(CH2)6-cHx 11 Me
1-213 Η Η Η Me 2 -(CH2)é-cHx F H
1-214 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H F
1-215 Η Η Μέ Me 2 -(CH2)ô-cHx H H
1-216 Me Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H H
1-217 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H H
1-218 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-F-cHx) H H
1-219 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-F-cHx) H H
1-220 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-C1-cHx) H H
1-221 Η Η Η Me 9 z- -(CH2)6-(4-Br-cHx) H H
1-222 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Me-cHx) H H
1-223 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
1-224 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Et-cHx) H H
1-225 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Et-cHx) H H
1-226 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Pr-cHx) H H
1-227 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-cHx) H H
1-228 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-cHx) H H
1-229 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Bu-cHx) H H
1-230 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-cHx) H H
1-231 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-CF3-cHx) FI H
1-232 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-CF,-cHx) H H
1-233 Η Η Η ΡΜ 2 -(CH2)6-(3-MeO-cHx) H H
1-234 Η Η Η Μ 2 -(CH2)6-(4-MeO-cHx) H H
1-235 Η Η Η ΙΜ 2 -(CH2)6-(3-EtO-cHx) H H
1-236 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtO-cHx) H H
1-237 Η Η Η Μ 2 -(CH2)6-(3-PrO-cHx) H H
1-238 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) H H
1-239 Η Η Η Me 2 -(CH2)é-(3-iPrO-cHx) H H
1-240 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) H H
1-241 Η Η Η Μ 2 4CH2H3-(2-Et-PiO)<Hx] H H
1-242 Η Η Η Me 2 <CH2>,-[4-(2-a-PiO>cHx] H H
1-243 Η Η Η Μ 2 -(CH2)6-(3-iBuO-cHx) H H
1-244 Η Η Η Μ 2 -(CH2)6-(4-iBuO-cHx) H H
1-245 Η Η Η ΙΜ 2 -(CH2)6-(3-MeS-cHx) H H
1-246 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-cHx) H H
1-247 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtS-cHx) H H
1-248 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtS-cHx) H H
1-249 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-PrS-cHx) H H
1-250 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(4-PrS-cHx) H H
1-251 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(3-iPrS-cHx) H H
1-252 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(4-iPrS-cHx) H H
1-253 Η Η Η M 2 <CH2MX2ít-PtS)cHx] H H
1-254 Η Η Η Me 2 -(CH2H4<2^t-PiS>€Hx] H H
1-255 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(3-iBuS-cHx) H H
1-256 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iBuS-cHx) H H
1-257 Η Η Η IM 2 -(CH?)6-(3-cHx-cHx) H H
1-258 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-cHx-cHx) H H
1-259 Η Η Η IM 2 -(CH2)6-(3-Ph-cHx) H H
1-260 Η Η Η IM 2 -(CH2)6-(4-Ph-cHx) H H
1-26! Η Η Η IM 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-cHx) H H
1-262 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-cHx) H H
1-263 Η Η Η IM 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-cHx) H H
1-264 Η Η Η IM 2 -(CH2)6-Ph H H
1-265 Η Η Η Μ 2 -(CH2)6-Ph Me H
1-266 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-Ph H Me
1-267 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph F H
1-268 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph F1 F
1-269 Η Η Me Me 2 -(CH2)6-Ph H H
1-270 Me Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph H H
1-271 CO2Me Η Η M 2 -(CH2)6-Ph H H
1-272 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-F-Ph) H H
1-273 Η n Η Me 2 -(CH2)6-(4-F-Ph) H H
1-274 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(4-Cl-Ph) H H
1-275 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Br-Ph) H H
1-276 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(3-Me-Ph) H H
1-277 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Me-Ph) H H
1-278 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Et-Ph) H H
1-279 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(4-Et-Ph) H H
1-280 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(3-Pr-Ph) H H
1-281 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-Ph) H H
1-282 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(3-iPr-Ph) H H
1-283 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-Ph) H H
1-284 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Bu-Ph) H H
1-285 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-Ph) H H
1-286 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-CF3-Ph) H H
1-287 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-CF3-Ph) H H
1-288 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(3-MeO-Ph) H H
1-289 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-Ph) H H
1-290 Η Η Η M 2 -(CH2)6-(3-EtO-Ph) H H
1-291 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtO-Ph) H H
1-292 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-PrO-Ph) H H
1-293 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-Ph) F1 H
1-294 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iPrO-Ph) H H
1-295 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPrO-Ph) H H
1-296 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-297 Η Η Η Me 2 4CH2M4<2£t-PrO>Ph] H H
1-298 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)6-(3-iBuO-Ph) H H
1-299 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-(4-iBuO-Pb) H H
1-300 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-Ph) H H
1-301 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H
1-302 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtS-Ph) H H
1-303 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-(4-EtS-Ph) H H
1-304 Η Η Η Nfe 2 4CH2M3-PiS-Ph) H H
1-305 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)6-(4-PrS-Ph) H H
1-306 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-(3-iPrS-Ph) H H
1-307 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-(4-iPrS-Ph) H H
1-308 Η Η Η Nfe 2 -(CH2HX2-Et-PiS>Ph] H H
1-309 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-310 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-(3-iBuS-Ph) H H
1-311 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iBuS-Ph) H H
1-312 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-cHx-Ph) H H
1-313 Η Η Η Mé 2 -(CH2)6-(4-cHx-Ph) H H
1-314 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-(3-Ph-Ph) H H
1-315 Η Η Η ívfe 2 -(CH2)6-(4-Ph-Ph) H H
1-316 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-Ph) H H
1-317 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-Ph) H H
1-318 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-Ph) H H
1-319 Η Η Η Me 2 <CH2>Np(l) H H
1-320 Η Η Η Kfe 2 -(CH2)6-Np(2) H H
1-321 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)7-cHx H H
1-322 Η Η Mé Me 2 -(CH2)7-cHx H H
1-323 Me Η Η Me 2 -(CH2)7-cHx H H
1-324 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)7-cHx H H
1-325 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-F-cHx) H H
1-326 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Me-cHx) H H
1-327 Η Η Η Me 2 4CH2)r(4-Et-<Hx) H H
1-328 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-CF3-cHx) H H
1-329 Η Η Η Μ 2 -(CH2)7-(4-MeO-cHx) H H
1-330 Η Η Η Me 2 -(CH2)?-(4-EtO-cHx) H H
1-331 Η Η Η Με 2 -(CH2)7-(4-MeS-cHx) H H
1-332 Η Η Η Μ 2 -(CH2)7-(4-cHx-cHx) H H
1-333 Η Η Η Μ 2 -(CH2)7-(4-Ph-cHx) H H
1-334 Η Η Η Μ 2 -(CH2)7-Ph H H
1-335 Η Η Me Μ 2 -(CH2)7-Ph F1 H
1-336 Me Η Η Μ 2 -(CH2)7-Ph H H
1-337 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)7-Ph H H
1-338 Η Η Η Μ 2 -(CH2)7-(4-F-Ph) H H
1-339 Η Η Η Μ 2 -(CH2)r(4-Me-Ph) H H
1-340 Η Η Η Μ 2 <CH2)r(4-Et-Ph) H H
1-341 Η Η Η Μ 2 <CH2H44ľF3-Ph) H H
1-342 Η Η Η Μ 2 -(CH2)7-(4-MeO-Ph) H H
1-343 Η Η Η Me 2 -(CU2M4-Et<>Ph) H H
1-344 Η Η Η Μ 2 -(CH2)7-(4-MeS-Ph) H H
1-345 Η Η Η Μ 2 -(CH2)7-(4-cHx-Ph) H H
1-346 Η Η Η Μ 2 -(Cl í?)X4-Ph-Ph) H H
1-347 Η Η Η M? 2 -(CH2)8-cHx H H
1-348 Η Η Me Μ 2 -(CH2)8-cHx H H
1-349 Me Η Η Μ 2 -(CH2)8-cHx H H
1-350 CO2Me Η Η Μ 2 -(CH2)8-cHx H H
1-351 Η Η Η Μ 2 -(CH2)8-(4-F-cHx) H H
1-352 Η Η Η Μ 2 -(CH2)íj-(4-Me-cHx) H H
1-353 Η Η Η Μ 2 -(CH2)8-(4-Et-cHx) H H
1-354 Η Η Η Μ 2 -(CH2)8-(4-CF3-cHx) H H
1-355 Η Η Η Μ 2 -(CH2)8-(4-MeO-cHx) H H
1-356 Η Η Η Μ 2 -(CH2)8-(4-EtO-cHx) H H
1-357 Η Η Η Μ 2 -(CH2)8-(4-MeS-cHx) H H
1-358 Η Η Η Μ 2 -(CH2)8-(4-cHx-cHx) H H
1-359 Η Η Η Μ 2 -(CH2)8-(4-Ph-cHx) H H
1-360 Η Η Η Me 2 -(CH3)8-Ph H H
1-361 Η H Me Nfe 2 -(CH2)8-Ph H H
1-362 Me H H Me 2 -(CH2)8-Ph H H
1-363 CO2Me H H Me 2 -(CH2)8-Ph H H
1-364 H H H Me 2 -(CH2)8-(4-F-Ph) H H
1-365 H H H Me 2 -(CH2)8-(4-Me-Ph) H H
1-366 H H H Me 2 -(CH2)r(4-Et-Ph) H H
1-367 H H H Me 2 -(CH2)8-(4-CF3-Ph) H H
1-368 H H H Ivfe 2 -(CH2)8-(4-MeO-Ph) H H
1-369 H H H Me 2 -(CH2)8-(4-EtO-Ph) H H
1-370 H H H Me 2 -(CH2)8-(4-MeS-Ph) H H
1-371 H H H Me 2 -(CH2)8-(4-cHx-Ph) H H
1-372 H H H Me 2 -(CH2)8-(4-Ph-Ph) H H
1-373 H H H Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H
1-374 H H Me Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H
1-375 Me H H Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H
1-376 CO2Me H H Nfe 2 -(CH2)3-O-cHx H H
1-377 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-F-cHx) H H
1-378 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-Me-cHx) H H
1-379 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-Et-cHx) H H
1-380 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-CF3-cHx) H H
1-381 H H H Me 2 <CH2HK4-MeCk;Hx) H H
1-382 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-EtO-cHx) H H
1-383 H H H Me 2 -CCH2)5-O-(4-MeS-cHx) H H
1-384 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-cHx-cHx) H H
1-385 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ph-cHx) H H
1-386 H H H Me 2 -(CH2)3-O-Ph H H
1-387 H H Me Me 2 -(CH2)3-O-Ph H H
1-388 Me H H Me 2 <CH2>0-Ph H H
1-389 CO2Me H H Me 2 -(CH2)3-O-Ph H H
1-390 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-F-Ph) H H
1-391 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-Me-Ph) H H
1-392 H H H Me 2 -(CH2)3-O-(4-Et-Ph) H H
1-393 Η Η Η Me 2 -(CH2h-O-(4-CF;-Ph) H H
1-394 Η Η Η Me 2 -(CH2>O{4-Me0-Ph) H H
1-395 Η Η Η Nfe 2 4CI l2h<X4-EK>Ph) H H
1-396 Η Η Η Me 2 -<CH2><X4-MeS-Ph) H H
1-397 Η Η Η Me 2 -{CH2>O(4-cHx-Ph) H H
1-398 Η Η Η Me 2 4CH2PW-Ph-Ph) H H
1-399 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cPn H H
1-400 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H H
1-401 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx Me H
1-402 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H Me
1-403 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx F H
1-404 Η Η Η ívfe 2 -(CH2)4-O-cHx H F
1-405 Η Η Me M* 2 <CH2WHx H H
1-406 Me Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H H
1-407 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H H
1-408 Η Η Η Me 2 -(CH2>O-<3-F-cHx) H H
1-409 Η Η Η Nt 2 -(CH2))-O-(4-F-cHx) H H
1-410 Η Η Η Afe 2 <Η2μΧ4<ΜΙ\ι H H
1-411 Η Η Η 2 <CB2>O<4-Br-cHx) H H
1-412 Η Η Η ívfe 2 -(CH2F-O-(3-Me-cHx) H H
1-413 Η Η Η Me 2 -(CH2j}-O(4-Me-cHx) H H
1-414 Η Η Η Me 2 <CH2>O{3-Et-cHx) H H
1-415 Η Η Η Me 2 <CH2>O{4-Et-cHx) H H
1-416 Η Η Η Afe 2 XCH2fl-O-(3-Pr-cHx) H H
1-417 Η Η Η fvfe 2 -(CH2j4-O-(4-Pr-cHx) H H
1-418 Η Η Η Me 2 -<OT2><K44Tť-cHx) H H
1-419 Η Η Η Nfe 2 <CH2X-O<3-Bu-cHx) H H
1-420 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Bu-cHx) H H
1-421 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-CF-.-cHx) H H
1-422 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-CF?-cHx) H H
1-423 Η Η Η Me 2 -(CH2X-0(3-MeO-cHx) H H
1-424 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-MeO-cHx) H H
1-425 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3-EtO-cHx) H H
1-426 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(4-EtO-cHx) H H
1-427 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrO-cHx) H H
1-428 Η Η Η fvfe 2 ~(CH2)4-O-(4-PrO-cHx) H H
1-429 Η Η Η fvfe 2 •(CH2)4-O-(3-iPrO-cHx) H H
1-430 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(4-iPrO-cHx) H H
1-431 Η Η Η fvfe 2 <CH2)tO-[3<2-H-PiORHx] H H
1-432 Η Η Η fvfe 2 <CH2)4-O[4<2-a-Pr0><Ebí] H H
1-433 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3-iBuO-cHx) H H
1-434 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(4-iBuO-cHx) H H
1-435 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3-MeS-cHx) H H
1-436 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(4-MeS-cHx) H H
1-437 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3-EtS-cHx) H H
1-438 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(4-EtS-cHx) H H
1-439 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3-PrS-cHx) H H
1-440 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(4-PrS-cHx) H H
1-441 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3-iPrS-cHx) H H
1-442 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(4-iPrS-cHx) H H
1-443 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-444 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-[4-(2-H-PrS)-cHx] H H
1-445 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(3-iBuS-cHx) H H
1-446 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(4-íBuS-cHx) H H
1-447 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3-cHx-cHx) H H
1-448 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(4-cHx-cHx) H H
1-449 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3-Ph-cHx) H H
1-450 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)rO-{4-Ph-cHx) H H
1-451 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(2,4-diMe-cHx) H H
1-452 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMe-cHx) H H
1-453 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3,5-diMe-cHx) H H
1-454 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-Ph H H
1-455 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-Ph Me H
1-456 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-Ph H Me
1-457 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph F H
1-458 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph H F
1-459 Η Η Me Me 2 -(CH2)4-O-Ph H H
1-460 Me Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph H H
1-461 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph H H
1-462 Η Η Η fvfe 2 -(CH2)4-O-(3-F-Ph) H H
1-463 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-F-Ph) H H
1-464 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Cl-Ph) H H
1-465 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Br-Ph) H H
1-466 Η Η Η Me 2 <CH2VXSMe-Ph) H H
1-467 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Me-Ph) H H
1-468 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Et-Ph) H H
1-469 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Et-Ph) H H
1-470 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Pr-Ph) H H
1-471 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Pr-Ph) H H
1-472 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPr-Ph) H H
1-473 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPr-Ph) H H
1-474 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Bu-Ph) H H
1-475 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Bu-Ph) H H
1-476 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-CF3-Ph) H H
1-477 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-CF,-Ph) H H
1-478 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(3-MeO-Ph) H H
1-479 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-MeO-Ph) H H
1-480 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtO-Ph) H H
1-481 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(4-EtO-Ph) H H
1-482 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrO-Ph) H H
1-483 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-PrO-Ph) H H
1-484 Η Η Η Me 2 RCHMHS-iPiO-Ph) H H
1-485 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-044-iPiO-Ph) H H
1-486 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-487 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrO)-Ph] FI H
1-488 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuO-Ph) H H
1-489 Η Η Η Nfe 2 -(CH2>0<4-íBuO-Ph) H H
1-490 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(3-MeS-Ph) H H
1-491 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(4-MeS-Ph) H H
1-492 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(3-EtS-Ph) H H
1-493 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(4-EtS-Ph) H H
1-494 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrS-Ph) H H
1-495 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(4-PrS-Ph) H H
1-496 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(3-iPrS-Ph) H H
1-497 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)rO-(4-iPrS-Ph) H H
1-498 Η Η Η Nfe 2 4CH2>O{S{2-Et-PrSyPh] H H
1-499 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrS)-Ph} H H
1-500 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(3-iBuS-Ph) H H
1-501 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuS-Ph) H H
1-502 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(3-cHx-Ph) H H
1-503 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-O-(4-cHx-Ph) H H
1-504 Η Η Η Nfe 2 -(CH2>(K3-Ph-Ph) H H
1-505 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Ph-Ph) H H
1-506 Η Η Η Kfe 2 -(CH2)4-O-(2,4-diMe-Ph) H H
1-507 Η Η Η Me 2 4CH2\-0<3,4-diMe-Ph) H H
1-508 Η Η Η Kfe 2 -(CH2)4-O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-509 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-O-cHx H H
1-510 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-O-Ph H H
1-511 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-O-cHx H H
1-512 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-O-Ph H H
1-513 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-cKa H H
1-514 Η Η Me Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-515 Me Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-516 COľMe Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-517 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-518 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-519 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-520 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-521 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-522 Η Η Η Μ 2 -(CH2b-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-523 Η Η Η Me 2 -(CH2)--OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-524 Η Η Η Μ 2 -(CH2b-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-525 Η Η Η Me 2 -<CH2>OCH2-(4-Ph<Hx) H H
1-526 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-527 Η Η Me Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-528 Me Η Η Μ 2 -(CH2)?-OCH2-Ph H H
1-529 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-530 Η Η Η IM 2 -(CH2)3-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-531 Η Η Η IM 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-532 Η Η Η IM 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-533 Η Η Η IM 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-534 Η Η Η IM 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-535 H Η Η IM 2 -(CH2)3-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-536 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-537 Η Η Η IM 2 -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-538 Η Η Η IM 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-539 Η Η Η IM. 2 -(CH2)4-OCH2-cPn H H
1-540 Η Η Η IM 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-541 Η Η Η IM 2 -(CH?)4-OCH2-cHx Me H
1-542 Η Η Η IM 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H Me
1-543 Η Η Η IM 2 -(CH2)4-OCH2-cHx F H
1-544 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H F
1-545 Η Η Me Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-546 Me Η Η IM 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-547 CO2Me Η Η M 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-548 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-F-cHx) H H
1-549 Η Η Η IM 2 -(CH2)4-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-550 Η Η Η M 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CI-cHx) H H
1-551 Η Η Η M 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Br-cHx) H H
1-552 Η Η Η M 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Me-cHx) H H
1-553 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-554 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Et-cHx) H H
1-555 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-556 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-cHx) H H
1-557 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-cHx) H H
1-558 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-cHx) H H
1-559 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Bu-cHx) H H
1-560 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-cHx) H H
1-561 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-CF3-cHx) H H
1-562 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-563 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-cHx) H H
1-564 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-565 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtO-cHx) H H
1-566 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-567 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrO-cHx) H H
1-568 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-cHx) H H
1-569 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrO-cHx) H H
1-570 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrO-cHx) H H
1-571 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-El-PrO)-cHx] H H
1-572 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-573 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-cHx) H H
1-574 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H
1-575 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-CCH2-(3-MeS-cHx) H H
1-576 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-577 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-cHx) H H
1-578 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-cHx) H H
1-579 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-cHx) H H
1-580 Η Η Η Me 2 -(CH2)|-OCH2-(4-PrS-cFlx) H H
1-581 11 Η Η M 2 -(CH2)rOCH2-(3-iPrS-cHx) H H
1-582 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-cllx) H H
1-583 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-í3-{2-Et-PrS)-cHxJ H H
1-584 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-585 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH?-(3-iBuS-cHx) H H
1-586 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-íBuS-cHx) H H
1-587 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)rOCH2-(3-cHx-cHx) H H
1-588 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-589 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-cHx) H H
1-590 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-591 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(2,4-diMe-cHx) H H
1-592 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3,4-diMe-cHx) H H
1-593 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3,5-diMe-cHx) H H
1-594 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-595 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph Me H
1-596 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H Me
1-597 H Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph F H
1-598 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H F
1-599 Η Η Me Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-600 Me Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-601 CO2Me Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-602 Η Η Η ívfe 2 -(CH2)4-OCH?-(3-F-Ph) H H
1-603 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-604 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Cl-Ph) H H
1-605 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Br-Ph) II H
1-606 Η Η Η Me 2 -(CH?)4-OCH2-(3-Me-Ph) H H
1-607 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-608 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH?-(3-Et-Ph) H H
1-609 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-610 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-Ph) H H
1-611 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-Ph) n H
1-612 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPr-Ph) H H
1-613 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-Ph) H H
1-614 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Bu-Ph) H H
1-615 Η Η Η 2 -íCH2)4-OCH2-(4-Bu-Ph) H H
1-616 Η Η Η Me 2 -ÍCH^-OCHzýS-CFrPh) H H
1-617 Η Η Η Me 2 -|CH2)rOCH2-(4-CFrPh) H H
1-618 Η Η Η Nfe 2 -|CH2)4-OCH2-(3-MeO-Ph) H H
1-619 Η Η Η Nfc 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-620 Η Η Η Nfc 2 -<CH2)4-OCH2-(3-EtO-Ph) H H
1-621 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-622 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrO-Ph) H H
1-623 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-Ph) H H
1-624 Η Η Η Mfe 2 -<CH2)4-OCH2-(3-iPrO-Ph) H H
1-625 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrO-Ph) H H
1-626 Η Η Η Me 2 -|CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-627 Η Η Η Mfe 2 -<CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-628 Η Η Η Nfe 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-Ph) H H
1-629 Η Η Η ívfe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-Ph) H H
1-630 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeS-Ph) H H
1-631 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-632 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-Ph) H H
1-633 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-Ph) H H
1-634 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-Ph) H H
1-635 Η Η Η Mfe 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrS-Ph) H H
1-636 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrS-Ph) H H
1-637 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-Ph) H H
1-638 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-639 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-640 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H
1-641 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuS-Ph) H H
1-642 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-Ph) H H
1-643 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-644 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-Ph) H H
1-645 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCHrC^Ph-Ph) H H
1-646 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(2,4-diMe-Ph) H H
1-647 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3,4-diMe-Ph) H H
1-648 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3,5-diMe-Ph) H H
1-649 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-OCH2-cHx H H
1-650 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-OCH2-Ph H H
1-651 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-OCH2-cHx H H
1-652 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-OCH2-P1i H H
1-653 Η Η Η Me 2 -CH=CH-cHx H H
1-654 Η Η Η Me 2 -CH=CH-Ph H H
1-655 Η Η Η Me 2 - CH=CH-(CH2)2-cHx H H
1-656 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)2-Ph H H
1-657 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-658 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-659 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-660 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-661 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-F-cHx) H H
1-662 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H
1-663 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-Et-cHx) H H
1-664 Η Η Η Me 9 -CH=CH-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H
1-665 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H
1-666 Η Η Η Me 2 -CEHľH-fCH^^EíOcHx) H H
1-667 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
1-668 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-cHx-cHx) H H
1-669 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-Ph-cHx) H H
1-670 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-671 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-672 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-673 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-674 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-675 Η Η Η Me 2 -CH-CH-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-676 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH?h-(4-Et-Ph) H H
1-677 Η Η Η Me 2 -CH=C{Ka32)r(4-CF3-Ph) H H
1-678 Η Η Η Me 2 -CH-CH-(CH2)3-(4-MeO-Pli) H H
1-679 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-EtO-Ph) H H
1-680 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-681 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-cHx-Ph) H H
1-682 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2),-(4-Ph-Ph) H H
1-683 Η Η Η Me 2 -CH=H<CH2)i-cHx H H
1-684 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-685 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-686 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-687 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-688 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-689 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-690 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-691 Η Η Η Me 2 <H=CH-(CH2)r(4-MeCkHx) H H
1-692 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-693 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-694 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-695 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-696 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-697 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-698 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-699 CO2Me Η Η Me 2 -C'H=CH-(CH2)4-Ph H H
1-700 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-701 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-702 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-703 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-704 Η Η Η Me 2 <JMB{CH2M4-MeO-Fh) H H
1-705 Η Η Η Me 2 -O4=CH-(CH2)l-<4-EíQ-Ph) H H
1-706 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
1-707 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-708 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-709 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)5-cHx H H
1-710 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)5-Ph H H
1-711 Η Η 44 Me 2 -C44=C41-(CH2)6-cHx H H
1-712 Η 44 Η Me 2 -C44=CH-(C442)6-Ph H H
1-713 Η Η Η Me 2 -OC-C4420-cI4x H H
1-714 Η Η 44 Me 2 -COCiFO-Ph H H
1-715 Η Η Η Me 2 -C=C-(C442)2O-c44x H H
1-716 Η Η Η Me 2 -OC-ýCH^O-Ph H H
1-717 Η Η Η Me 2 -OC-cflx H H
1-718 Η Η Me Me 2 -OC-cHx H 44
1-719 Me Η Η Me 2 -OC-cHx H H
1-720 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-cHx H FI
1-721 Η 44 Η Me 2 -OC-(4-F-cHx) H H
1-722 Η Η Η Me 2 -OC-(4-Me-c44x) H H
1-723 Η Η Η Me 2 . (X 44-Ft-cHx) H H
1-724 Η Η Η Me 2 -C=C-44-CF,<44x) H H
1-725 Η Η Η Me 2 - C=C-(4-MeO-c44x) H H
1-726 Η Η Η Me 2 . OC -(4-EtO-cHx) H H
1-727 44 Η Η Me 2 - c-C 44-MeS-cHx) H H
1-728 Η Η Η Me 2 - C-C -(4-c44x-c44x) H H
1-729 Η Η Η Me 2 - C=C-(4-Ph-c44x) H H
1-730 Η Η Η Me 2 - oc -Ph H H
1-731 Η Η Me Me 2 - C=C -Ph H H
1-732 Me Η Η Me 2 - OC -Ph H H
1-733 CO2Me Η Η Me 2 - C=C -Ph H H
1-734 Η Η Η Me 2 - C=C -(4-F-Ph) H H
1-735 Η Η Η Me 2 - C=C -(4-Me-Ph) H H
1-736 Η Η Η Me 2 . c=C -(4-Pr-Ph) H 44
1-737 Η 44 Η Me 2 - OC -(4-Bu-Ph) H II
1-738 Η Η Η Me 2 - C=C -(4-MeO-Ph) H H
1-739 Η Η Η Me 2 - C=C -(4-EtO-Ph) H H
1-740 Η Η Η Me 2 - c=c -(4-PrO-Ph) 44 H
1-741 Η Η 44 Me 2 -C=C-(4-cHx-Ph) H H
1-742 Η Η Η Me 2 -OC -(4-Ph-Ph) H H
1-743 Η Η Η Me 2 -CSC-(CH2)2-cHx H H
1-744 Η Η Me Me 2 -OC-(CHxfe-cHx H H
1-745 Me Η Η Me 2 -OC -(CHh-cHx H H
1-746 CO2Me Η Η Me 2 -OCýCH^Hx H H
1-747 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)r(4-F-cHx) H H
1-748 Η Η Η Me 2 -OC<CH2M4-Me-cHx) H H
1-749 Η Η Η Me 2 -OC -(CH.^EtrcHx) H H
1-750 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-(4-CF3-cHx) H H
1-751 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-(4-MeO-cHx) H H
1-752 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)r(4-EtO<Hx) H H
1-753 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-(4-MeS-cHx) H H
1-754 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-(4-cHx-cHx) H H
1-755 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2H4-Pb<Hx) H H
1-756 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-Ph H H
1-757 Η Η Me Me 2 -OC -(CH2)2-Ph H H
1-758 Me Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-Ph H H
1-759 CO2Me Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-Ph H H
1-760 Η Η Η Me 2 -OOCH2)X4-F-Ph) H H
1-761 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-(4-Me-Ph) H H
1-762 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-Et-Ph) H H
1-763 Η Η Η Me 2 -OC-CCH2M4-CF3-Ph) H H
1-764 Η Η Η Me 2 -OOCH2)r(4-MeO-Ph) H H
1-765 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-(4-EtO-Ph) H H
1-766 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-(4-MeS-Ph) H H
1-767 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-(4-cHx-Ph) H H
1-768 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-(4-Ph-Ph) H H
1-769 Η Η Η Me 2 -OC-íCH^Pn H H
1-770 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H H
1-771 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-cHx Me H
1-772 Η Η |η Me 2 -C-C -(CH2);-cHx H Me
1-773 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-cHx F H
1-774 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2>cHx H F
1-775 Η Η Me Me 2 -C=C /CH2)rcHx H H
1-776 Me Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-cHx H H
1-777 CO2Me Η Η Me 2 -C=C -(CH^-cHx H H
1-778 Η Η Η Me 2 -C=C <OT2M3-F-cHx) H H
1-779 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(4-F-cHx) H H
1-780 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(4-a-cFIx) H H
1-781 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(4-Br-cHx) H H
1-782 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2H3-Me<Hx) H H
1-783 Η Η Η Me 2 -C=C XCH2M4-MercHx) H H
1-784 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(3-Et-cHx) H H
1-785 Η Η Η Me 2 -C=C XCH2H4-Et-cHx) H H
1-786 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(3-Pr-cHx) H H
1-787 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2H4-Pr-cHx) H H
1-788 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(4-iPr-cHx) H H
1-789 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2M3-Bu«Hx) H H
1-790 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2H4-BlkHx) H H
1-791 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2H3-CF3-cHx) H H
1-792 Η Η Η Me 2 -OC <CH2M4=CF3=cFk) H H
1-793 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)5-(3-MeOcHx) H H
1-794 Η Η Η Me 2 -C=C XCH.H^-MeOcHx) H H
1-795 Η Η Η Me 2 -C=C XCH/W-BOrcHx) H H
1-796 Η Η Η Mc 7 -CX <CH2M4-EtQcHx) H H
1-797 Η Η Η Me 2 -C=C XCH2)X3-PiOeHx) H H
1-798 H Η Η Me 2 -C=C -(CH2)j-(4-PiO-cHx) H H
1-799 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(3-iPrO-cHx) H H
1-800 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(4-iPrO-cHx) H H
1-801 Η Η 11 Me 2 -C=C 4CH;H3X24£t-Prá)Kl lx] H H
1-802 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2H4<2-a-PrO>eHx] H H
1-803 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2M3riBuO<Hx) H H
1-804 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(4-iBuO-cHx) H H
1-805 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3-MeS-cHx) H H
1-806 Η Η Η Me 2 -OC 4CH2M4-MeS<Hx) H H
1-807 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3-EtS-cHx) H H
1-808 Η Η Η Me 2 -OC <CH2M4-BS<Hx) H H
1-809 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3-PrS-cHx) H H
1-810 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2M4-PrS<Hx) H H
1-811 Η Η Η Me 2 -(X -(CH2W34PiScHx) H H
1-812 Η Η Η Me 2 -OC -<CH2)sý4-íPrS-cHx) H H
1-813 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-814 Η Η Η Me 2 -(X -(CH2M4<2-a-PiS>cHx] H H
1-815 Η Η Η Me 2 -OC ýCH^ýS-iBuScHx) H H
1-816 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)r(4HBuS<Hx) H H
1-817 Η Η Η Me 2 -OC -CH2H3<Hx-cHx) H H
1-818 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(4-cHx-cHx) H H
1-819 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3-Ph-cHx) H H
1-820 Η Η Η Me 2 -CX <CH2>X4-PtK:Hx) H H
1-821 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(2,4-diMe-cHx) H H
1-822 Η Η Η Me 2 -CC <CH2M3,4-dMe-cHx) H H
1-823 Η Η Η Me 2 -(X -(CH2)3-(3,5-diMe-cHx) H H
1-824 Η Η Η Me 2 -CX -(CH2)3-Ph H H
1-825 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-Ph Me H
1-826 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-Ph H Me
1-827 Η Η Η Me 2 -(X -(CH2)3-Ph F H
1-828 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-Ph H p
1-829 Η Η Me Me 2 -<X -(CH2)3-Ph H H
1-830 Me Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-Ph H H
1-831 CO2Me Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-Ph H H
1-832 Η Η Η Me 2 -OC <'H2M3-F-Ph) H H
1-833 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2M4-F-Ph) H H
1-834 Η Η Η Me 2 -OC <CH2),-(4-Cl-Ph) H H
1-835 Η Η Η Me 2 -OC -<CÍ Fh-44-Ek-Ph) H H
1-836 Η Η Η Me 2 -OC -<CH2M3-Me-Ph) H H
1-837 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-838 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)j-(3-Et-Ph) H H
1-839 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-840 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2H3-Pr-Ph) H H
1-841 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2M4-Pr-Ph) H H
1-842 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3-iPr-Ph) H H
1-843 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2>-(4-iPr-Ph) H H
1-844 Η Η Η Me 2 -OC <CH2FOfMi.i H H
1-845 Η Η Η Me 2 -OC <CH2H4-Bu-Ph) H H
1-846 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3-CF3-Ph) H H
1-847 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)r(4GFrPh) H H
1-848 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3-MeO-Ph) H H
1-849 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-850 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3-EtO-Ph) H H
1-851 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)3-<4-BCFPh) H H
1-852 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(3-PrO-Ph) H H
1-853 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(4-PrO-Ph) H H
1-854 Η Η Η Me 2 -OC <CH2H3-iPiO-Ph) H H
1-855 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2H4-iPrO-Ph) H H
1-856 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2MX2-B-PtO)-Fh] H H
1-857 Η Η Η Me 2 -OC <CH2>[4<2-Et-PiO)-Ph] H H
1-858 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(3-iBuO-Ph) H H
1-859 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)5-(4-iBuOPh) H H
1-860 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2H3-MeS-Ph) H H
1-86! Η Η Η M e 2 -CC -(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-862 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2H3-EtS-Ph) H H
1-863 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2M4-EtS-Ph) H H
1-864 Η Η Η Me 2 -OC <CH2W-PrS-Pli) H H
1-865 Η Η Η Me 2 -C=C <CT!2)r(4-PiS-Ph) H H
1-866 Η Η Η Me 2 -C=C -{C^MSíPrS-Ph) H H
1-867 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(4-iPrS-Ph) H H
1-868 Η Η Η Me 2 -C=C -CCH2H3<2-Et-PrS>-Ph] H H
1-869 Η Η Η Me 2 -OC <CH2h-[4<2.Et-PrS>Ph] H H
1-870 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)3-(3-iBuS-Ph) H H
1-871 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(4-iBuS-Ph) H H
1-872 Η Η Η Me 2 -OC <CH2M3-cHx-Ph) H H
1-873 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(4-cHx-Ph) H H
1-874 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3-Ph-Ph) H H
1-875 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(4-Ph-Ph) H H
1-876 Η Η Η Me 2 -OC {CH2M2,4-ch’Me-Ph) H H
1-877 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
1-878 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)3-(3,5-díMe-Ph) H H
1-879 Η Η Η Me 2 -OC -{CH^-NpO) H H
1-880 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2>Np(2) H H
1-881 Η Η Η Me 2 -C=C -{CH^-cPn H H
1-882 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)4-cHx H H
1-883 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-cHx Me H
1-884 Η Η Η Me 2 -OC -(CH^-cHx H Me
1-885 Η Η Η Me 2 -OC-CCH^-cHx F H
1-886 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)4-cHx H F
1-887 Η Η Me Me 2 -OC -(CH2)4-cHx H H
1-888 Me Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-cHx H H
1-889 CCbMe Η Η Me 2 -OC -(CH2)4-cHx H H
1-890 Η Η Η Me 2 -OC <CH2V(3-F-cHx) H H
1-891 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2H4-F-cHx) H H
1-892 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2V(4-C1-<Hx) FI H
1-893 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-Br-cHx) H F4
1-894 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(3-Me-cHx) H H
1-895 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-896 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)4-(3-Et-cHx) H H
1-897 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-898 Η Η Η Me 2 -OC <CH2M3-Pr-cHx) H H
1-899 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2M4-FY-cHx) H H
1-900 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-iPr-cHx) H H
1-901 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2R-(3-Bu-cHx) H H
1-902 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-Bu-cHx) H H
1-903 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)4-(3-CF3-cHx) H H
1-904 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-905 Η Η Η Me 2 -C=C-(CHúj-(3-MeO-c!l\i H H
1-906 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-°07 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(3-EtO-cHx) H H
1-908 Η Η Η Me 2 OC-(CH2)4-(4-EtO<Hx) H H
1-909 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(3-PiO-cHx) H H
1-910 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-PrO-cHx) H H
1-911 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(3-iPrO-cHx) H H
1-912 Η Η Η Me 2 -C-C -(CHzH^'PiOcHx) H H
1-913 Η Η Η Me 2 -C=C {CH2MX2-S-PiO}cHx] H H
1-914 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)r[4<2-Et-PiO>cHx] H H
1-915 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2K3-iBuCB.'Hx) H H
1-916 Η Η Η Me 2 -C=C RCHjH^iBuQcHx) H H
1-917 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(3-MeS-cHx) H H
1-918 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-919 Η Η Η Me 2 -CC-{CH2)4-(3-EtS-cHx) H H
1-920 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-EtS-cHx) H H
1-921 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)r{3-PrS-cIíx) H H
1-922 Η Η Η Me 2 -C=C -<CH2W4-PrS<Hx) H H
1-923 Η Η Η Me 2 -CC <CH2),-(3-iPrScHx) H H
1-924 Η Η Η Me 2 -C=C -<CH2)4-(4-iPrS-cHx) H H
1-925 Η Η Η Me 2 -C =C <ai2HX2-Et-PiS}<ílx] H H
1-926 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2M4-(2-B-PiS}<Hx] H H
1-927 Η Η Η Me 2 -CCľ 4CH2W-iBuS<Hx) H H
1-928 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2V(4-iBuS<Hx) H H
1-929 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)4-(3-cHx-cHx) H H
1-930 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2),-<4-cHx-cHx) H H
1-931 Η Η Η Me 2 -C =C <CH2>(3-Ph<Hx) H H
1-932 Η Η Η Me 2 -CYC-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-933 Η Η Η Me 2 -CYC -<CH2)4-(2,4-diMecHx) H H
1-934 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2>-(3,4-diMe<Hx) H H
1-935 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2);-(3^1iMe<Hx) H H
1-936 Η Η Η Me 2 -CC-ýCt^-Ph H H
1-937 Η Η Η Me 2 -C,=C-<CH2>Ph Me H
1-938 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H Me
1-939 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-Ph F H
1-940 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H F
1-941 Η Η Me Me 2 -OC-ýCH^-Ph H H
1-942 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2>Ph H H
1-943 CO:Me Η Η Me 2 -C=C <CH2)rPh H H
1-944 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)i-(3-F-Ph) H H
1-945 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)r(4-F-Ph) H H
1-946 Η Η Η Me 2 -C^C-f^M^a-Ph) H H
1-947 U Η Η Me 2 CC -(CH^ABr-Ph) II H
1-948 Η Η Η Me 2 -C =C -(CH2)4-{3-Me-Ph) H H
1-949 Η Η Η Me 2 -C'=C -(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-950 Η Η Η Me 2 -C =C <CH2M3-Et-Ph) H H
1-951 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-952 Η H H Me 2 -OC -(CH2M3-Pr-Ph) H H
1-953 H H H Me 2 -OC -(CH2H4-Pr-Ph) H H
1-954 H H H Me 2 -OC <CH2y-<3-iPr-Ph) H H
1-955 H H H Me 2 -C=C yCH2y-<4-iPr-Ph) H H
1-956 H H H Me 2 -OC 4CH2)r(3-Bu-Ph) H H
1-957 H H H Me 2 -OC -(CH^BuPh) H H
1-958 H H H Me 2 -OC -(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H
1-959 11 H H Me 2 -OC<CEI2>{4-CT3-Ph) H H
1-960 H H H Me 2 -C=C <CH2y-(3-MeO-Ph) H H
1-961 H H H Me 2 -OC -(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
1-962 H H H Me 2 -C=C -(CH2)4-(3-EtO-Ph) H H
1-963 H H H Me 2 -OC -(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-964 H H H Me 2 -OC -(CH2)4-(3-PfO-Ph) H H
1-965 H H H Me 2 -OC <CH2M4-PK>Ph) H H
1-966 H H H Me 2 -OC -(CH2)4-(3-iPiO-Ph) H H
1-967 H H H Me 2 -OC -(CH2>-(4-iPiO-Ph) H H
1-968 H H H Me 2 -OC -(CH^W-Et-PrOyPh] H H
1-969 H H H Me 2 -C=C <CH2y[4<2-Et-PiO}-Ph] H H
1-970 H H H Me 2 -C=C C-(CH2M3-iBuO-Ph) H H
1-971 H H H Me 2 -C-C -<CH2)4-(4-iBuO-Ph) H H
1-972 H H H Me 2 -C=C -(CH?)4-(3-MeS-Ph) H H
1-973 H H H Me 2 -OC -(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
1 974 H H H Me 2 -C=C -(CH2y-(3-EtS-Ph) H H
1-975 H H H Me 2 -OC <CH2y-(4-BS-Ph) H H
1-976 H H H Me 2 -OC -(CH2y-(3-PiS-Ph) H H
1-977 H H H Me 2 -C=C -(CH2y-(4-PrS-Ph) H H
1-978 H H H Me 2 -OC <CH2)i-<3-iPrS-Ph) H H
1-979 H H H Me 2 -C=C -(CH2)4-(4-iPrS-Ph) H H
1-980 H H H Me 2 -OC <CH2)4-[3-(2-Et-PiS>Ph] H H
1-981 H H H Me 2 -OC -(CH2)4-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-982 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2V(3-iBuS-Ph) H H
1-983 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)4-(4-iBuS-Ph) H H
1-984 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)r(3-cHx-Fh) H H
1-985 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-986 Η Η Η Me 2 -C=C<CH2)r(34^-Ph) H H
1-987 Η Η Η Me 2 -OC <CH2}r(4-Fh-Ph) H H
1-988 Η Η Η Me 2 -OC <CH2M2,4-diMe-Ph) H H
1-989 Η Η Η Me 2 -OC -<CM2>{3,4-diMe-Ph) H H
1-990 Η Η Η Me 2 -OC <CH2>{3,5-diMe-Ph) H H
1-991 Η Η Η Me 2 -QO<CH2)rNp(l) H H
1-992 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)4-Np(2) H H
1-993 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)s-cHx H H
1-994 Η Η Me Me 2 -C=C <CH2)y<Hx H H
1-995 Me Η Η Me 2 -OC -(CFpý-cHx H H
1-996 CO2Me Η Η Me 2 -C-C-(CH2>cHx H H
1-997 Η Η Η Me 2 -C-C -(CH2)5-(4-F-cHx) H H
1-998 Η Η Η Me 2 -C-C -(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
1-999 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-1000 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-(4-CFrcHx) H H
1-1001 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-1002 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-1003 Η Η Η Me 2 -C-C <CH2K4-MeS<Hx) H H
1-1004 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-1005 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-(4-Ph-cHx) H H
1-1006 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)5-Ph H H
1-1007 Η Η Me Me 2 -OC -<CH2>Ph H H
1-1008 Me Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-Ph H H
1-1009 CO2Me Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-Ph H H
1-1010 Η Η Η Me 2 -C-C -(CH2H4-F-Ph) H H
1-1011 Η Η Η Me 2 -C-C -(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-1012 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2>>-(4-Ľt-Ph) H H
1-1013 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
1-1014 Η Η Η Me Ί z. -OC PCIFbOMeOPh) H H
1-1015 Η Η Η Me 2 -C=C <CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
1-1016 Η Η Η Me 2 OC <H2M4-MeS-Ph) H H
1-1017 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H
1-1018 Η Ιί Η Me 2 -OC 4CI Í2M4-Ph-Ph) H II
1-1019 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)6-cHx H H
1-1020 Η Η Me Me 2 OC -(CH2>cHx H H
1-1021 Me Η Η Me 2 -OC <CH2ý-cHx H H
1-1022 CO2Me Η Η Me 2 -OC -(CH2>cHx H H
1-1023 Η Η Η Me 2 -OC PCI OOOHx) H H
1-1024 Η Η Η Me 2 OC PCH2)sP4-Me-cHx) H II
1-1025 Η Η Η Me 2 -OC POO-OEOIx) H H J
1-1026 Η Η Η Me 2 -OC <CH2H4-CT3-cHx) H H
1-1027 Η Η Η Me 2 OC -(CH2)6-(4-MeO-cHx) H H
1-1028 Η Η Η Me 2 OC <CH2>K4-EtO<Hx) H H
1-1029 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2ý-(4-MeS-cHx) H H
1-1030 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2>,-(4-cHx-cHx) H H
1-1031 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2H4-Ph-cHx) H H
1-1032 Η Η Η Me 2 -OC -ÍCII2>,-Ph H H
1-1033 Η Η Me Me 2 -OC -(CH^-Ph H H
1-1034 Me Η Η Me 2 -OC -(CH2)6-Ph H H
1-1035 CO2Me II II Me Ί z. -OC -<CH2>-Ph II II
1-1036 Η Η Η Me 2 -OC <CH2M4-F-Ph) H H
1-1037 Η Η Η Me 2 -OC 4CH4,P4-Me-Ph) H H
1-1038 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2H4-B-Ph) H H
1-1039 Η Η Η Me 2 -OC -<CH2F-(4<FrPh) H H
1-1040 Η Η Η Me 2 -OC <CH2>,-(4-MeO-Ph) H H
1-1041 Η Η Η Me 2 OC -(CH2>,-(4-EtO-Ph) H H
1-1042 Η Η Η Me 2 -OC 4CH2>H4-MeS-Ph) H H
1-1043 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)6-(4-cHx-Ph) H H
1-1044 Η Η Η Me 2 -OC -<CH2>>-(4-Ph-Ph) H H
1-1045 Η Η Η Me 2 -OC -CHt-O-cHx H H
1-1046 Η Η Me Me 2 -OC -CH2-O-cHx H H
1-1047 Me Η Η Me 2 -OC -CH2-O-cHx H H
1-1048 CO2Me Η Η Me 2 -OC -CH2-O-cHx H PI
1-1049 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-O-(4-F-cHx) H H
1-1050 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-O-(4-Me-cHx) H H
1-1051 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-0-(4-Et-cHx) H H
1-1052 Η Η Η Me 2 -OC -CHrCK4-CF3-cHx) H H
1-1053 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-O<4-MeO-cHx) H H
1-1054 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-0-(4-EtO-cHx) H H
1-1055 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-O-(4-MeScHx) H H
1-1056 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-O-(4-cHx-cHx) H H
1-1057 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-O-(4-Ph-cHx) H H
1-1058 11 11 π Me 2 -OC-CII2-0-Ph H H
1-1059 Η Η Me Me 2 -OC -CHzO-Ph H H
1-1060 Me Η Η Me 2 -OC -CH2-O-Ph H H
1-1061 CO2Me Η Η Me 2 -OC -CH2-O-Ph H H
1-1062 Η Η Η Me 2 -C=C -CH2-O-(4-F-Ph) H H
1-1063 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-O-(4-Me-Ph) H H
1-1064 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-O-Í4-Et-Ph) H H
1-1065 Η Η Κ Me 2 -OC -CH2-Oý4CF3-Ph) H H
1-1066 Η Η Η Me 2 -OC -CHrOEMeO-Ph) H H
1-1067 Η Η Η Me 0 x. -OC -CH2-O-(4-EtO-Ph) H H
1-1068 Η Η Η Me 2 -C=C -CH2-O-(4-MeS-Ph) H H
1-1069 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-0-0'Hx-Ph) H H
1-1070 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-O-(4-Ph-Ph) H H
1-1071 Τ ϊ 1 1 Η Η Me n L. -OC -(CH2)2O-cPn U H
1-1072 Η Η Η Me 2 -C=C 4CH?bO-cHx H H
1-1073 Η Η Η Me 2 -C=C -{CH^OHx Me H
1-1074 Η Η Η Me 2 -C=C -(CFFýCFcHx H M e
1-1075 Η Η 11 Me 2 -OC -(Cll2)2O-cllx F II
1-1076 Η Η Η Me 2 -C=C -(CIFhO-cHx H F
1-1077 Η Η Me Me 2 OC -(CH^O-cHx H H
1-1078 Me Η H Me 2 -OC -(CHzhOcHx U H
1-1079 CO2Me Η Η Me 2 -OC -CCFFhO-cHx H H
1-1080 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2EO-(3-F-cHx) H H
1-1081 Η Η Η Me 2 -OC <CH2XX4-F-cHx) H H
1-1082 Η Η Η Me 2 -OC -<CH2)2O-(4-C1<Hx) H H
1-1083 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2CK4-Br-cHx) H H
1-1084 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)?O-(3-Me-cHx) H H
1-1085 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)7O-(4-Me-cHx) H H
1-1086 Η Η Η Me 2 -OC -(CH^CKS-Et-cHx) H H
1-1087 Η Η Η Me Ί -C=C -(CFl2)2O-(4-Et-cHx) H H
1-1088 Η Η Η Me 2 -C=C -(C^O-Q-Pr-cHx) H H
1-1089 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)iO<4-Pr-cHx) H H
1-1090 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O(4-iPr-cHx) H H
1-1091 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-Bu-cHx) H H
1-1092 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)2CX4-Bu-cHx) H H
1-1093 Η Η Η Me 2 -OC <CH2KK3<F3<Hx) H H
1-1094 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)2(X442F3-cHx) H H
1-1095 11 11 11 Me 2 -OC -(CTEbO-p-MeOI lx) 11 11
1-1096 Η Η Η Me 2 -OC -CCH2)2CK4-MeO<Hx) H H
1-1097 Η Η Η Me 2 -OC 4CH2FCH3-EtO-cHx) H H
1-1098 Η Η Η Me 2 -OC -íCH2FCX4-EtC-cl lx) H H
1-1099 Η Η Η Me 2 -OC áCI FhCMj-PiOHx) H H
1-1100 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2EO-(4-PiO-cHx) H H
1-1101 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O-(3-iPrO-cHx) H H
1-1102 Η Η Η Me 2 -CC -íCH2hO(4-iPlOcHx) H H
1-1103 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-1104 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-1105 Η Η Η Me 2 -CC -(CH^^-iBuOcHx) H H
1-1106 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)2O-(4-iBuO-cHx) H H
1-1107 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2XXS-MeSeHx) H H
1-1108 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O(4-MeS<Hx) H H
1-1109 11 Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-(3-EtS-cHx) H H
1-1110 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O<4-EtS<Hx) H H
1-1111 Η Η Η Me 2 -CC -(CH^O-O-PrS-cHx) H H
1-1112 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)2O44-PiS-cHx) H H
1-1113 Η Η Η Me 2 -CC -(CHoýCXS-iPrScHx) H H
1-1114 Η Η Η Me 7 -CC /(^W-iPiScHx) H H
1-1115 Η Η Η Me 7 -CC -(CH2)2O-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-1116 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-1117 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)2O-(3-iBuS-cHx) H H
1-1118 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O<4-iBuS-cHx) H H
1-1119 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2bCH3-cHx-cHx) H H
1-1120 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-(4-cHx-cHx) H H
1-1121 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-(3-Pr,-cHx) H H
1-1122 Η Η Η Me 2 -CC -<CH2hCH4-Ph-cHx) H H
1-1123 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-(2,4-diMe-eHx) H H
1-1124 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1125 Η Η Η Me 2 -CC -(CH^O-lľXliMe-cHx) H H
1-1126 Η Η Η Me 2 -cc -<aw>Ph H H
1-1127 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-Ph Me H
1-1128 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2O-Ph H Me
1-1129 H H H Me 2 l-OC -íCHČO-Ph _ H i
1-1130 H H H Me 2 -C=C -(CH^OPh H F
I-1Í31 H H Me M e 2 -C=C -{CH2hO-Ph H H
1 1 1 ΠΊ 1-i 1 J/, λ ΛIVÍC T T 1 1 n K XC IVÍC ύ z. C4’—r'' r Π I \ Γ\ pk V. 11 1 T 1 1 I I i 1
1-1133 CO2Me H H Me 2 -C=C -(CH2)2O-Ph H H
1-1134 H H H Me 2 -OC 4CH2feO<3-F-Ph) H H
1-1135 H H H Mc 2 -C=C -(CH2)2O-(4-F-Ph) H H
1-1136 H H H Me 2 C=C -(CH2)2O-(4-Cl-Ph) H H
1-1137 H H H Me 2 -C=C -(CH2)2O-(4-Br-Ph) H H
1-1138 H H H Me 2 -C=C -(CHĺhCXS-Me-Ph) H H
1-1139 H H H Me 2 -C=C -(CH2):O-(4-Me-Ph) H Eí
1-1140 H H H Me 2 -C=C <CH2'hQ<3-Et-Ph) H H
1-1141 H H H Me 2 CC 4CH2PCX4-Et-Ph) H H
1-1142 H H H Me 2 -C=q /CH2),CK3-Pr-Ph) H H
1-1143 H H H Me 2 -C=C-(CH2)2(X4-Pr-Ph) H H
1-1144 H H H Me 2 CC CJEKCCCC H H
1-1145 H H H Mc 2 -C=C -(CH2)2O-(4-iPr-Ph) H H
1-1146 H H H Me 2 -CC -(CH2)2O-(3-Bu-Ph) H H
1-1147 H H H Me 2 -C=C 4CH2hC4'4-f3u-Ph) H H
1-1148 H H H Me 2 CC /CHihOfS-CPrlh) H H
1-1149 H H H Me 2 -CC -(CH2)2O-(4-CFrPh) Fí H
1-1150 H H H Me 2 -CC <CH2XX3-MeO-Ph) H H
1-1151 H H H Me 2 -CC <CH2)2CK4-MeO-Ph) H H
1-1152 H H H Me 4, CC -(CH,)20-(3-EtO-Ph) H H
1-1153 H H H Me 2 -CC -(CH2)2O-(4-EtO-Ph) H H
1-1154 H H H Me 2 -CC -(CH2)tO-(3-PiO-P1i) H H
1-1155 H H H Me 2 -C=C (CH2)2C-(4-PrO-Ph) H H
1-1156 H H H Me 2 -CC -(CH2)2O-(3-iPiO-Ph) H H
1-1157 H H H Me 2 CC <CH2),CX4-iPrOCh) H H
1-1158 H H H M e 2 -CC 4CH2EO-f342-B-PiO>Ph] H íl
1-1159 Η Η Η Me 2 -OC 4CH2hQ{4<2-Et-PrO>Ph] H H
1-1160 Η Η Η Me 2 -OC 4CH2hO{3-iBuO-Ph) H H
1-1161 Η Η Η Me 2 -OC C<CH2hQ<4-iBuO-Ph) H H
1-1162 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)2CK3-MeS-Ph) H H
1-1163 Η Η Η Me 2 -OC -{CTbbW-MeS-Ph) H H
1-1164 Η Η Η Me 2 -OC -{CH^CXS-EtS-Ph) H H
1-1165 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O-(4-EtS-Ph) H H
1-1166 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2hO{3-PiS-Ph) H H
1-1167 Η Η Η Me 2 -C=C -{CHhO-^PrS-Ph) H H
1-1168 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O{3-iPrS-Ph) H H
1-1169 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O-(4-iPrS-Ph) H H
1-1170 Η Η Η Me 2 -OC ýCHz^^-S-PiSyPh] H H
1-1171 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O-[4-(2-H-PrS)-Fh] H H
1-1172 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O-(3-iBuS-Ph) H H
1-1173 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)2O{4-iBuS-Ph) H H
1-1174 Η Η Η Me 2 -C=C -{CH-^O-^rcHx-Ph) H H
1-1175 Η Η Η Me 2 -C=C -<CH2)2O-(4<Hx-Ph) H H
1-1176 Η Η Η Me 2 -OC ýCH2)2CK3-Ph-Ph) H H
1-1177 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O-(4-Ph-Ph) H H
1-1178 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1179 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1180 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)2O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1181 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)3O-cHx H H
1-1182 Η Η Η Me 2 -CO ýCH^O-Ph H H
1-1183 Η Η Η Me 2 -OC ýCH^OHx H H
1-1184 Η Η Η Me 2 -OC ýCB/uO-Ph H H
1-1185 Η Η Η Me 2 -CO -CHrOCHrcHx H H
1-1186 Η Η Me Me 2 -CO -CH2-OCH2-cHx H H
1-1187 Me Η Η Me 2 -C=C -CHrOCHrcHx H H
1-1188 CO2Me Η Η Me 2 -C=C -CH2-OCH2-cHx H H
1-1189 Η Η Η Me 2 -C=C -CH2-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-1190 Η Η Η Me 2 -C=C -CH2-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-1191 Η Η Η Me 9 z- -OC -CH2-OCH2/4-Et-cHx) H H
1-1192 Η Η Η Μ e 2 -OC -CH2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-1193 Η Η Η Me 2 -C=C -CH2-OCH2-{4-MeO-cHx) H H
1-1194 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-1195 Η Η U Me 2 -OC -CH2-OCH2-(4-MeS-cllx) H II
1-1196 Η Η Η Me 2 -CC -CH2-OCHX4-cHx-cHx) H H
1-1197 Η Η Η Me 2 -C=C -CH2-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-1198 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-OCH2-Ph H H
1-1199 Η Η Me Me 2 -OC -CH2-OCH2-Ph H H
1-1200 Me Η Η Me 2 -C=C -CH2-OCH2-Ph H H
1-1201 CCOMe Η Η Me 2 -OC -CH2-OCH2-Ph H H
1-1202 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-1203 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-1204 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-1205 Η Η Η Me 2 -C=C -CHrOCH2-(4-CFrPh) H H
1-1206 Η Η Η Me 2 -C-C -CH2-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-1207 Η Η Η Me 2 -OC -CH?OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-1208 Η Η Η Me T -OC -CH2-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-1209 Η Η Η Me 2 -OC -CH2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1210 Η Η Η Me 2 -C=C -CH2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1211 Η Η Η Me 2 -C=C -{CH^-OCHrcPn H H
1-1212 Η II Η Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-cHx H II
1-1213 Η Η Η Me 2 -OC C-f^h-OCHrcHx Me H
1-1214 Η Η Η Me 2 -OC -(CIliF-OCFI^-cHx H Me
1-1215 Η Η Η Me 2 -c=c -(c;i2)2-och2-cHx F H
1-1216 Η Η Η Me 2 -C=C -(CHojrOCHrcHx H F
1-1217 Η Η Me Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-CH2-cHx H H
1-1218 Me Η Η Me 2 -OC -(CH2>2-OCHoHx H H
1-1219 CO2Me H H Me 2 -C=C -(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1220 H H H Me 2 -C=C -(CH2)2-OCH2-(3-F-cHx) H H
1-1221 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-1222 H H H Me 2 -C-C -(CH2)2-OCH2-(4-C1-cHx) H H
1-1223 H H H Me 2 OC -(CH2)2-OCH2-(4-Br-cHx) H H
1-1224 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(3-Me-cHx) H H
1-1225 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-1226 H H H Me 2 -OC -(CH2)r(XHX3-a-cHx) H H
1-1227 H H H Me 2 -OC -(CHjKXľH^B-cHx) H H
1-1228 H H H Me 2 -C=C -(CH2)2-OCH2-(3-Pr-cHx) H H
1-1229 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-Pr-cHx) H H
1-1230 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-iPr-cHx) H H
1-1231 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(3-Bu-cHx) H H
1-1232 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-Bu-cHx) H H
1-1233 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(3-CF3-cHx) H H
1-1234 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-1235 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(3-MeO-cHx) H H
1-1236 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-1237 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(3-EtO-cHx) H H
1-1238 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-1239 H H H Me 2 -OC <CH2)r0CHXS-P(O<Hx) H H
1-1240 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-PrO-cHx) H H
1-1241 H H H Me 2 -OC 4CH2)2OCH2<3-iPrOHx) H H
1-1242 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-iPrO-cHx) H H
1-1243 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1244 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-CXľH2-[4-(2-Et-PiO)cHx] H H
1-1245 H H H Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(3-iBuO-cHx) H H
1-1246 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-iBuO<Hx) H U
1-1247 Η Η Η Me 2 OC -(CHih-OCHrCS-MeS-cHx) H H
1-1248 Η Η Η Me 2 -OC -íCH2)2-OCH2-<4-MeSrcHx) H H
1-1249 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2h-OCH2-(3-EtS-cHx) H H
1-1250 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2OCH2-(4-EtS-cHx) H H
1-1251 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2>CCHK3-PiS-cHx) H H
1-1252 Η Η Η Me 2 OC -(CH2)2OCH244-PiScHx) H H
1-1253 Η Η Η Me 2 OC -(CH.EOCHXS-iPrSrcHx) H H
1-1254 Η Η Η Me 2 OC -(CH2)2OCH2-{4-iPrS-cHx) H H
1-1255 Η Η Η Me 2 -OC <CH2>OCH2-[3-{2-Et-PiS)cHx] H H
1-1256 Η Η Η Me 2 OC -(CH2ý-OCH2-[4^2-Et-PrS)cHx] H H
1-1257 Η Η Η Me 2 OC <CH2h-OCH2-<3-iBiiS-cHx) H H
1-1258 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(4-iBuS-cHx) H H
1-1259 Η Η Η Me 2 OC -{CHžjrOCHHSrcHx-eHx) H H
1-1260 Η Η Η Me 2 -OC <CH2)2OCHH4-cHx<Hx) H H
1-1261 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(3-Ph-cHx) H H
1-1262 Η Η Η Me 2 -OC -<CH2hOCHr(4-Ph-cHx) H H
1-1263 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2-OCH2-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1264 Η Η Η Me 2 -OC -(CH2)2OCH?{3,4-diMe-cHx) H H
1-1265 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1266 Η n Η Me 2 OC -(CH2)2-OCHrPh H H
1-1267 Η Η Η Me 2 -OC 4CH2)2-OCHrPh Me H
1-1268 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)rOCH2-Ph H Me
1-1269 Η Η Η Me 2 -CC <CH2)rOCH2-Ph F H
1-1270 Η Η Η Me 2 -CC ýC^b-OCHrPh H F
1-1271 Η Η Me Me 2 -CC -(CH2)2-OCH2-CH2-Ph H H
1-1272 Me Η Η Me 2 -CC ýCHzh-OCHrPh H H
1-1273 CO2Me Η Η Me 2 -CC -(CHzh-OCHrPh H H
1-1274 Η Η Η Me 2 -CC <CH2)rOCHr(3-F-Ph) H H
1-1275 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2-OCHX4-F-Ph) H H
1-1276 Η Η Η Me 2 -CC -(^2)2-0(^2-(4-0^11) H H
1-1277 Η Η Η Me 2 -(X <CH2)ŕOCH2-(4-Br-Ph) H H
1-1278 Η Η Η Me 2 -C=C -(CH2)2-OCH2-(3-Me-Ph) H H
1-1279 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-1280 Η Η Η Me 2 -CC -<Ol2)2-0CFl2-(3-Et-Ph) H H
1-1281 Η Η Η Me 2 -CC <CH2)rOCHX4-a-Ph) H H
1-1282 Η Η Η Me 2 -CC <CH2)rOCH2-(3-Pr-Ph) H H
1-1283 Η Η Η Me 2 -(X <CH2>OCHX4-Pr-Fh) H H
1-1284 Η Η Η Me 2 -CC -(CHX-OCHC-iPr-Ph) H H
1-1285 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2-OCH2-(4-iPr-Ph) H H
1-1286 Η Η Η Me 2 -CC <CH2)2-OCHr(3-Bu-Ph) H H
1-1287 Η Η Η Me 2 -CC C-(CH2>OCH2-(4-Bu-Ph) H H
1-1288 Η Η Η Me 2 -CC j^h-OCHXCFrHi) H H
1-1289 Η Η Η Me 2 -CC -<CH2)rOCtlX4-CF3-Ph) H H
1-1290 Η Η Η Me 2 -CC {CHjCCHxB-MeO-Ph) H H
1-1291 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-1292 Η Η Η Me 2 -<X ýC^yOCHXS-EtO-Ph) H H
1-1293 Η Η Η Me 2 -CC <012)CCHr(4-EtO-Ph) H H
1-1294 Η Η Η Me 2 -CC -(ČH2)2-OCH2-(3-PrÔ-Ph) H H
1-1295 Η Η Η Me 2 -CC <CH2)2-OCHX4-PrO-Ph) H H
1-1296 Η Η Η Me 2 -CC -(CHijrOCHXS-iPiO-Ph) H H
1-1297 Η Η Η Me 2 -CC -(CH2)2-OCH2-(4-iPrO-Ph) H H
1-1298 Η Η Η Me 2 -C ^C-(CH2h-OCHr[3-(2-Et-PtO)Ph] H H
1-1299 Η Η Η Me 2 -C ^C4CH2)2-OCH2-[4<2-Et-PiO)Ph] H H
1-1300 Η Η Η Me 2 -C sC<CH2)2-OCH2-(3-iBuO-Ph) H H
1-1301 Η Η Η Me 2 -C =C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuO-Ph) H H
1-1302 Η Η Η Me 2 -C R-(CH2bOCH2-(3-MeS-Ph) H H
1-1303 Η Η Η Me 2 -C RXCRh-OCR-RMeS-Ph) H H
1-1304 Η Η Η Me 2 -C sC4CH2fc-OCRH 3-EtS-Ph) H H
1-1305 Η H Η Me 2 -C sC<CH2h-OCH2-{4-EtS-Ph) H H
1-1306 Η Η Η Me 2 -C =C/CH2)2OCH2-(3-PiS-Ph) H H
1-1307 Η Η Η Me 2 -C sC<CH2)2-OCH2-(4-PiS-Ph) H H
1-1308 Η Η Η Me 2 -C sC-CCRh-OCHKS-iPrS-Ph) H H
1-1309 Η Η Η Me 2 -CR-OEjz-CXH-RiPiS-Ph) H H
1-1310 Η Η Η Me 2 -C =C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrS)Ph] H H
1-1311 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-[4-{2-Et-PrS)Ph] H H
1-1312 Η Η Η Me 2 -C sC-{CH2)rOCH2-(3-iBiiS-Ph) H H
1-1313 Η Η Η Me 2 -C sC-(CH2)2-OCH2-(4-iBuS-Ph) n H
1-1314 Η 11 Η Me 2 -C sC-{CH2)2OCH2-(3-cHx-Ph) H H
1-1315 Η Η Η Me 2 -C =C-(CH2)rOCHr(4-cHx-Pli) H H
1-1316 Η Η Η Me 2 C ^C-CCH2)2-OCH2-(3-Ph-Ph) H H
1-1317 Η Η Η Me 2 -C nC-(CH2E-OCH2-(4-Ph-Pb) H H
1-1318 Η Η Η Me 2 -C sC-(CH2)2-OCH2-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1319 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1320 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3,5-diMe-Ph) n H
1-1321 Η Η n Me 2 -C=C-{CH2bOCH2-cl 1.x H H
1-1322 Η Η Η Me 2 -C^C-íCHz^-OCHrPh H H
1-1323 Η Η Η Me 2 -C =C-(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-1324 Η Η Η Me 2 -C KXCFF F-OCí-F-Ph H H
1-1325 Η Η Η Me 2 -CO-CH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1326 Η Η Η Me 2 -CO-CH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1327 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-cHx H H
1-1328 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-Ph H H
1-1329 Η Η Η Me 2 -CO-(CH?h-cHx H H
1-1330 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
1-1331 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-1332 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-1333 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-1334 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-1335 Η Η Η Me 2 -OXCH2M4-F-cHx) H H
1-1336 Η Η Η Me 2 -aXCH2)r(4-Me<;Hx) H H
1-1337 Η Η Η Me 2 -O>(CH2M4T1-cHx) H H
1-1338 Η Η Η Me 2 -aXCH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-1339 Η Η Η Me 2 -GXCH2)r(4-MeO-cPIx) H H
1-1340 Η Η Η Me 2 -QXCH2M4-EtO-cHx) H H
1-1341 Η Η Η Me 2 -OXCH2M4-MeS<Hx) H H
1-1342 Η Η Η Me 2 -aXCPl2M4<Hx<Hx) H H
1-1343 Η Η Η Me 2 -QXCH^^PlxHx) H H
1-1344 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1345 Η Η Me Me 2 -C()-(CH2)4-Ph H H
1-1346 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1347 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1348 Η Η Η Me 2 -aXCH^F-Ph) H H
1-1349 Η Η Η Me 2 -aXCH2),-(4-MoPh) H F1
1-1350 Η Η Η Me 2 -aXCH2),-(4-B-Ph) H H
1-1351 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CF,-Ph) H H
1-1352 Η Η Η Me 2 -aXCH2)}-(4-MeO-Ph) H H
1-1353 Η Η Η Me 2 -aXCH2X4-BO-Ph) H H
1-1354 Η Η Η Me 2 -CCHCH2U4-MeS-Ph) H H
1-1355 Η Η Η Me 2 -CCXCH2)4-(4^Hx-Ph) H H
1-1356 Η Η Η Με 9 -CQ{CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-1357 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2b-cHx H H
1-1358 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-1359 Me II 11 Me 9 -CO-(CH2)5-cIIx H Ii
1-1360 CUMe Η Η Me 2 -CO-(CH2b-cHx H H
1-1361 Η Η Η Me 2 -OXCH2M4-F-cHx) H H
1-1362 - Η Η Η Me 2 -aXCH2M4-M&cHx) H H
1-1363 Η Η Η Me 2 OCXCH2H4-D-cHx) H H
1-1364 Η Η Η Me 2 -CO<CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-1365 Η Η Η Me 9 -CO(CH2H4-MeOcHx) H H
1-1366 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(4-EíO-cHx) H H
1-1367 Η Η Η Me 2 -CCXCH2H4-MeS<Hx) H H
1-1368 Η Η Η Me 2 <XXCH2H4-cHx-cHx) H H
1-1369 Η Η Η Me 2 -CCHCH2W4-Ph-cHx) H H
1-1370 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-1371 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-1372 Me Η Η Me 2 -CO-(CH?)s-Ph H H
1-1373 COjMe Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-Ph n H
1-1374 Η Η Η Me 2 -CCXCH2)s-(4-F-Ph) H H
1-1375 Η Η Η Me 2 -«XCH2W4-Me4Ph) H H
1-1376 H Η Η Me 2 -aXCH2H4-Et-Ph) H H
1-1377 Η Η Η Me 2 -CCXCH2M4-CF3-Ph) H H
1-1378 Η Η Η Me 2 -OCMCH2)5-<4-MeO-Ph) H H
1-1379 Η Η Η Me 2 -CCKCH2b-(4-EíO-Ph) H H
1-1380 Η Η Η Me 2 -CXXCH2M4-MeS-Ph) H H
1-1381 Η Η Η Me 2 -CCXCTl2)^4-cHx-Ph) H H
1-1382 Η Η Η Me 2 -CXXCH2H4-Ph-Ph) H H
1-1383 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)6-cHx H H
1-1384 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)6-Ph H H
1-1385 II .. 11 11 Me 2 -CO-(CH2)7-cHx 11 11
1-1386 H H H Me 2 -CO-(CH2)7-Ph H H
1-1387 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-cHx H H
1-1388 H H Me Me -> -CO-(CH2)2-O-cHx H H
1-1389 Me H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-cHx H H
1-1390 CO2Me H H Me 2 -OXCHWHx H H
1-1391 H H H Me 9 -CO-(CH2)2-O-(4-F-cHx) II H
1-1392 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Me-cHx) H H
1-1393 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Et-cHx) H H
1-1394 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-CF3-cHx) H H
1-1395 H H H Me 2 -CO-(CH?)2-O-í4-MeO-cHx) H H
1-1396 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-EtO-cHx) H H
1-1397 H H H Me O -CO-(CH2)2-O-(4-MeS-cHx) H H
1-1398 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-I4-cHx-cHx) H H
1-1399 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Ph-cHx) H H
1-1400 H H H Me 2 -CCKCH2)rO-Ph H H
1-1401 H H Me Me 2 -CO-(CH2)2-0-Ph H H
i-i 402 Me H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H
1-1403 CO2Me H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H
1-1404 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-F-Ph) H H
1-1405 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Me-Ph) H H
1-1406 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Et-Ph) H H
1-1407 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-CF3-Ph) H H
1-1408 H II H Me Ί í- -CC'-(CH2)2-O-(4-MeO-Ph) H H
1-1409 H H H Me 2 -OCCH2)rO<4-EtOPh) H H
1-1410 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-MeS-Ph) H H
1-1411 H H H Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-cHx-Ph) H H
1-1412 H H H Me 2 -OCKCH2)r<X4-Pb-Ph) H H
1-1413 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cPn H H
1-1414 H H H Me 2 -CC)-(CH2)3-O-cHx H H
1-1415 H H H Me 2 -CCmCH2)3-O-cHx Me H
1-1416 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H Me
1-1417 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx F H
1-1418 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H F
1-1419 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H H
1-1420 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H H
1-1421 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H H
1-1422 Η Η Η Me 2 -CO(CH2'h-O(3-F-eHx) H H
1-1423 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-F-cHx) H H
1-1424 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)vO-(4-C1-cHx) H H
1-1425 n Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-0-(4-Br-cHx) H H
1-1426 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)rO-(3-Me-cHx) H H
1-1427 Η Η Η Me 2 -CCXCH2h-CX4-Me<! f\) H H
1-1428 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Et-cHx) H H
1-1429 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Et-cHxj H H
1-1430 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2);-O-(3-Pr-cHx) H H
1-1431 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Pr-cHx) H H
1-1432 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPr-cHx) H H
1-1433 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Bu-cHxl H H
1-1434 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Bu-cHx) H H
1-1435 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-CF3-cHx) H H
1-1436 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-CF3-cHx) H H
1-1437 Η Η Η Me '“t z -CO-(CH2)3-O-(3-MeO-cHx) H H
1-1438 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-MeO-cHx) H H
1-1439 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-EtO-cHx) H H
1-1440 Η Η Η Me 2 -CXXCHz^-CHZEtOcHx) H H
1-1441 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-PrO-cHx) H H
1-1442 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrO-cHx) H H
1-1443 11 II II Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPrO-cHx) II II
1-1444 Η Η Η M e 2 -CO-tCH2)3-O-(4-iPrO-cHx) H H
1-1445 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1446 Η 11 II M e 2 -CO-(CH2)vO-[4-(2-Ľt-PrO)cIIx] n 11
1-1447 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iBuO-cHx) H H
1-1448 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuO-cHx) H H
1-1449 1! 11 Π Me 2 -ÍIHC1 í2F-O-(3-MeS-cI Lx) n II
1-1450 Η Η Η Me 2 -CÓ-(ČHjb-Č-(4-MeS-cHx) H H
1-1451 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)?-O-(3-EtS-cHx) H H
1-1452 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2);-O-(4-EtS-cHx) H H
1-1453 Η Η Η Me 2 -CCKCH2KK3-PrS<Hx) H H
1-1454 Η Η Η Me 2 -CCKCH^-CKťJňScHx) H H
1-1455 Η Η Η Me 0 -OCKCH2)3-CX3-íPrScHx) H H
1-1456 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPrS-cHx) H H
1-1457 Η Η Η Me 2 -CC)<CH2>O{3<2ít-ftSjcHx] H H
1-1458 Η Η Η Me 9 h -CCKCH2>O-[4<2-B-PrS)cHx] H H
1-1459 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iBus-cHx) H H
1-14-·(, Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuS-cHx) H H
1-1461 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)?-O-(3-cHx-cHx) H H
1-1462 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-cHx-cHx) H H
1-1463 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Ph-cHx) H H
1-1464 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Ph-cHx) H H
1-1465 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1466 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1467 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1468 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H
1-1469 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph Me H
1-1470 II Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H Me
1-1471 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph F H
1-1472 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H F
1-1473 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H
1-1474 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-0-Ph H H
1-1475 COjMe Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H
1-1476 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-F-Ph) H H
1-1477 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-F-Ph) H H
1-1478 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-C!-Ph) H H
1-1479 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Br-Ph) H H
1-1480 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)?-O-(3-Me-Ph) H H
1-1481 II 11 II Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Me-Ph) II II
1-1482 Η Η Η Me 2 -C(XCH2)3-CK3-Et-Ph) H H
1-1483 Η Η Η Me 2 -CCKaPh-CK4-Et-Ph) _ H H
1-1484 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)š-0-(3-Pr-Ph) H H
1-1485 Η Η Η Me 2 -C0-íCH2F-O-(4-Pr-Ph) H H
1-1486 Η Η Η Me 2 -CCKCH2)5-O(3-iPr-Ph) H H
1-1487 Η Η II Me 2 -CCHa^-WiPr-Ph) H H
1-1488 Η Η Η Me 2 -CXXCH?>!-O43-Bu-Ph) H H
1-1489 Η Η Η Me 2 -C04CH2>,-O<4-Bu-Ph) H H
1-1490. Η Η Η M e 2 -CCXCH2MX3-CFrPh) H H
1-1491 Η Η Η Me 2 -CCMCH2)54X4-CF3-Ph) H H
1-1492 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2R-O-(3-MeO-Ph) n H
1-1493 Η Η Η Me 2 -CCXCH2)5-( X4-MeOPh) H H
1-1494 Η Η Η Me 2 -CCXCH2h<B3-PtO-Ph) H H
1-1495 Η Η Η Me 2 -C04CH2>,-0<4-Et0-Ph) H H
1-1496 Η Η Η Me 2 -CCKCH2)3-0(3-Pi0-Ph) H H
1-1497 Η Η Η Me 9 -C(XCH2)5-0{4-Pi0-Ph) H H
1-1498 Η Η Η Me 2 -C(XCH2b-CX3-iPiO-Ph) H H
1-1499 Η Η Η Me 2 -C(XCH2>,-O(4-ÍPrM-Ph) H H
1-1500 Η Η Η Me 2 -CCHCH2b-O-[3-<2-Et-PrO>Ph] H H
1-1501 Η Η Η Me 2 -CQ<CH2)5-O-[4<2-Et-PiO>Ph] H H
1-1502 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2b-O-(3-iBuO-Ph) H H
1-1503 Η Η Η Me 2 -CQ(CH2b-O(4-iBu0-Ph) H H
1-1504 Η Η Η Me 2 -CCKCH2)yíX3-MeS-Pli) H H
1-1505 Η Η Η Me 2 -OXCM2>-a(4-MeS-Ph) H H
1-1506 Η Η Η Me 2 -CQ<CH2b-CK3-EtS-Ph) 11 H
1-1507 Η Η Η Me 2 -CCBCH2b<H4-aS-Ph) H H
1-1508 Η Η Η Me 2 -CCKCH2b-CK3-PiS-Ph) H H
1-1509 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2b-O-(4-PiS-Ph) H H
1-1510 Η Η Η Me 2 -CCKCH2b-<X3-iPrS-Ph) H H
1-1511 Η Η Η Me 2 -CO4CH2b-O-{4-íPrS-Ph) H H
1-1512 Η H Η Me 2 <'CWCH2h<>I342-Et-PiBpPhl H H
1-1513 Ιϊ 11 11 Me 2 -CO-(CH2)2,-O-[4-(2-Bt-PrS)-Ph] II II
1-1514 Η Η Η Me 2 -CfXCH2jrO-(3-iBuS-Ph) H H
1-1515 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuS-Ph) H H
1-1516 Η Η Η Me 2 <WH2ý-CX3x:Hx-Ph) H H
1-1517 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-cHx-Ph) H H
1-1518 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Ph-Ph) H H
1-1519 Η Η Η Me 2 -aXCH2KO<4-Ph-Ph) H H
1-1520 Η Η Η Me 2 -aXCH2)rO<2,4-diMe>Ph) H H
1-1521 Η Η Η Me 2 -C()-(CH2)3-O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1522. Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1523 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-O-cHx H H
1-1524 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)rO-Ph H H
1-1525 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-O-cHx H H
1-1526 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-O-Ph H H
1-1527 Η Η Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1528 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1529 Me Η Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1530 CO2Me Η Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-1531 Η Η Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-1532 Η Η Η Me 2 -CCP(CH2)2-OCHr(4-Me<Hx) H H
1-1533 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-1534 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-1535 Η Η Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-1536 Η Η Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-1537 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-1538 Η Η Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-1539 Ιϊ Η Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-cHx) II H
1-1540 II Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH?-Ph H H
1-1:41 Η Η Me Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1542 Me Η II Me n z. -CO-(Cíl2)2-OCH2-Ph 11 H
1-1543 CO2Me Η Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-Pb H H
1-1544 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-1545 11 II Η Me 2 -C()-(CH2)2-OCH2-(4-Me-Ph) II II
1-1546 Η Η Η Me 2 -ČÓ-(CH2)2-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-1547 Η Η Η Μ e 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-1548 Η Η Η Μ e 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-1549 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-1550 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-1551 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1552 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1553 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-CH2-cPn H H
1-1554 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-1555 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx Me H
1-1556 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H Me
1-1557 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx F H
1-1558 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2F-OCH2-cHx H F
1-1559 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-1560 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-1561 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-1562 Η Η Η M e 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-F-cHx) H H
1-1563 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-1564 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-C1-cHx) H H
1-1565 Η Η Η M e 2 -CO-(CB2)3-OCH2-(4-Br-cHx) H H
1-1566 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Mc-cHx) H H
1-1567 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-1568 Η Η Η M e 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Et-cHx) H H
1-1569 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-1570 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Pr-cHx) H H
1-1571 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Pr-cHx) H H
1-1572 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPr-cHx) H H
1-1573 Η Η Η M e -CCHCH2)3-OCH2-(3-Bu-cHx) H H
1-1574 Η Η Η Me -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Bu-cHx) H H
1-1575 Η Η Η M e 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-CF3-cHx) H H
1-1576 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-1577 Η Η Η M e -CO-(CH2)3-OCH2-(3-MeO-cHx) H H
1-1578 Η Η Η Me 2 -CCXCH2)rOCH2<4-MeO€Hx) H H
1-1579 Η Η Η Me 2 -CCHCH^jrOCHHS-EtOcHx) H H
1-1580 Η Η Η Me 2 -CXXCHzh-OCH^EtOcHx) H H
1-1581 Η Η Η Me 2 -CCKCH^-OCHXS-PiOcHx) H H
1-1582 Η Η Η Me 2 -CCHCH2>CCHX4-ňOeHx) H H
1-1583 Η Η Η Me 2 -CCKCH2>-OCH2-(3-iPra<Hx) H H
1-1584 Η Η Η Me 2 -Ο3Κ€Ή2>ΌϋΗ2-(4-ιΡι€Χΐ1χ) H H
1-1585 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)rOCH2-[3-(2-Et-PiO)cHx] H H
1-1586 Η Η Η Me 2 -CGKai2h-Oai2-[4<2-Et-PiO)cHx] H H
1-1587 Η Η Η Me 2 -CCRCH2^-OCH2-(3-iBuO-cHx) H H
1-1588 Η Η Η Me 2 -OCXCH2h-OCH2-(4-iBuO-cRx) H H
1-1589 Η Η Η Me 2 -CXXCH2)3-OCH2-(3-MeS<Hx) H H
1-1590 Η Η Η Me 2 OO(CH2)rOCHr(4-MeS<Hx) H H
1-1591 Η Η Η Me 2 -OCXCH^-OCHrCS-EtSeHx) H H
1-1592 Η Η Η Me 2 -COýCH2)3-OCH2-(4-EtS-cHx) H H
1-1593 Η Η Η Me 2 -CO-(CR2)3-OCH2-(3-PiS-cHx) H H
1-1594 Η Η Η Me 2 -CCXCH2F-OCH2-(4-PiS<Hx) H H
1-1595 Η Η Η Me 2 OCKCH^-OCH^S-iPiS-cHx) H H
1-1596 Η Η Η Me 2 -CCXCH^-OCH^iPtScHx) H H
1-1597 Η Η Η Me 2 -CCKCR2>OCHr[3-<2-©-PiS)cHx] H H
1-1598 Η Η Η Me 2 -CXXCH^-OCH^^-Et-ftSjcHx] H H
1-1599 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iBuS-cHx) H H
1-1600 Η Η Η Me 2 -CCRCH^-OCH^iBuS-cHx) H H
1-1601 Η Η Η Me 2 -CO{CH2)rOCHX3-cHx<Hx) H H
Μ 602 Η Η Η Me 2 <7MB2)-OCH44<Rx<Hx) H H
1-1603 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Ph-cHx) H H
1-1604 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-1605 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2h-OCH2-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1606 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2),-OCH2-(3,4-diMc-cHx) H H
1-1607 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1608 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1609 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph Me H
1-1610 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H Me
1-1611 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph E H
1-1612 Η Η H Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H F
1-1613 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1614 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1615 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1616 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-F-Ph) H H
1-1617 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-1618 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Cl-Ph) H H
1-1619 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Br-Ph) H H
1-1620 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Me-Ph) H H
1-1621 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-1622 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Et-Ph) H H
1-1623 Η Η Η Me 2 -CCKCH^OCH^Et-Hi) H 11
1-1624 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Pr-Ph) H H
1-1625 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)--OCH2-(4-Pr-Ph) H H
1-1626 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iPr-Ph) H H
1-1627 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCFl2-(4-iPr-Ph) H H
1-1628 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Bu-Ph) H H
1-1629 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Bu-Ph) H H
1-1630 Η I ί Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-CF3-Ph) H H
1-1631 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-1632 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-MeO-Ph) EJ H
1-1633 Η Η Η Me 2 -CO-(CFI2)3-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-1634 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-EtO-Ph) Fí H
1-1635 11 11 11 Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtO-Ph) 11 11
1-1636 Η Η Η Me 2 -axc^hOaw-PiO-Ph) H H
1-1637 Η Η Η Me 2 -aXCH2>-OCH2-(4-PiO-Ph) H H
1-1638 Η Η Η Me 2 -CCKCH^-OCHH3-iPtO-Ph) H H
1-1639 Η Η Η Me 2 -aXCH2E-OCH2-(4-iPiO-Ph) H H
1-1640 Η Η Η Me 2 -aXCH2)5-OCH2-í3-(2-B-PiO)Ph] H H
1-1641 Η Η Η Me 2 -oxai2>Oai2-[4<2-a-PiO)Ph] H H
1-1642 Η Η Η Me 2 -aXCH2b-OTlr(3-iBuO-Ph) H H
1-1643 Η Η Η Me 2 OXCH2h-OCHX4-iF3uO-Ph) H H
1-1644 Η Η Η Me 2 -aXCH2),OCH2<3-MeS-Ph) H H
1-1645 Η Η Η Me 2 -OXCH^-OCH^MeS-Ph) H H
1-1646 Η Η Η Me 2 -CXXCH2)rOCHX3-aS-Ph) H H
1-1647 Η Η Η Me 2 -OXCH2)3-OCHr<4-BS-Ph) H H
1-1648 Η Η Η Me 2 -aXCH2)rOCHX3-PtS-Ph) H H
1-1649 Η Η Η Me 2 -CCKCH2)5-OCHr(4-PtS-Ph) H H
1-1650 Η Η Η Me 2 -CCKCH^OCHXS-iPrS-Ph) H H
1-1651 Η Η Η Me 2 -OXCH^-OCH^ÍPiS-Ph) H H
1-1652 Η Η Η Me 2 <XXCH2>OCH2-[3<2-a-PiS)Ph] H H
1-1653 Η Η Η Me 2 -CXXCH2)3-OCH244<2-a-PrS)Ph| H H
1-1654 Η Η Η Me 2 -CX^^OCH^-iBuS-Ph) H H
1-1655 Η Η Η Me 2 OO4CH2),-OCHX4-iBuS-Ph) H H
1-1656 Η Η Η Me 2 -COýCl I^-OCH^-cHx-Ph) H H
1-1657 Η Η Η Me 2 -CCKCH^-OCHX^Hx-Ph) H H
1-1658 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)rOCH2-(3-Ph-Ph) H H
1-1659 Η Η Η Me 2 OCKCH2>OCH244-Pb-Ph) H H
1-1660 Η Η Η Me 2 -ÍXXCX^OCHX^4-áMe-Ph) H H
1-1661 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)rOCH2-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1662 Η Η Η Me 2 -CCKCH2),-C)CH2-(3,5^iMe-Ph) H H
1-1663 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-1664 Η Η Η Me 2 -CO-ÍCH2)4-OCH2-Ph H H l
1-1665 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-OCH2-cHx H H
1-1666 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-OCH2-Ph H H
1-1667 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-CH;-cHx H H
1-1668 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-CH?-Ph H H
1-1669 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)2-cHx H H
1-1670 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)2-Ph H H
1-1671 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2b-cHx H H
1-1672 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2b-Ph H H
1-1673 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-1674 Η H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-1675 Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-1676 CO2Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-1677 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-1678 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-1679 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-1680 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2M4-CF3-cHx) H H
1-1681 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-1682 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-1683 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-1684 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-<4-cHx-cHx) H H
1-1685 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-1686 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-1687 Η Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Pli H H
1-1088 Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-1689 COiMe II Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-1690 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-1691 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-1692 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-1693 H I! II Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-CF3-Ph) II U
1-1694 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H FI
1-1695 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-1696 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
1-1697 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-1698 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-1699 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx II H
1-1700 Η Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-1701 Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-1702 CO2Me Η Η Me 9 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-1703 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-ÍCH2)s-(4-F-cHx) H H
1-1704 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
1-1705 Η Η Η Me 9 i- -CH(OH)-(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-1706 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-1707 Η Η Η M e 2 -CH(OHHCH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-1708 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-1709 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
1-1710 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-1711 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Ph-cHx) H H
1-1712 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-1713 Η Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-1714 Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-1715 CO2Me Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-1716 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-F-Ph) H H
1-1717 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-1718 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-1719 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
1-1720 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H
1-1721 Η Η Η Me 2 -CH(OH)- (CH2)?<4-SQPh) H H
1-1722 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H
1-1723 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H
1 1724 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Ph-Ph) n H
1-1725 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)6-cHx H H
1-1726 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2),-Ph H H
1-1727 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)7-cHx H H
1-1728 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)7-Ph H H
1-1729 Η H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-1730 Η H Me Me 2 -4-(cHx-CH?O)Ph H H
1-1731 Me H H M e 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-1732 CO2Me H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-1733 Η H H Me 2 4<cHx-€H2O>2-F-Ph H H
1-1734 Η H H Me 2 -KcHx-CHTOOF-Ph H H H
1-1735 Η H H Me 2 -4-(cHxCIl2OF23<bF-Ph H
1-1736 Η H H Me 2 4-ícHx-CH2O>2-Cl-Fh H H
1-1737 Η H H Me 2 -4-(cHx-CH2O>3-a-Ph H H
1-1738 Η H H Me 2 4PcHx-CH2O>-23-dia-Ph H H
1-1739 Η H H Me 2 •4<cHx-CH2O>2-Me-Ph H H
1-1740 Η H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)-3-Me-Ph H H
1-1741 Η H H Me 2 OcHx-CH<)>-23<liMe-Ph H H
1-1742 Η H H Me 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H
1-1743 Η H H Me 2 -4-[cHx-(CH2)iO]Ph H H
1-1744 Η H H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-1745 Η H Me Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-1746 Me H H Me 2 94-BzO-Ph) H H
1-1747 CO2Me H H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-1748 T T n H H Me 2 <4-BzO2-F-Ph) H H
1-1749 H H H Me 2 -<4-BzO-3-F-Ph) H H
1-1750 H H H Me 2 94-BzO-2,3-ciiF-Ph) H H
1-1751 H H H Me 2 P4-BzO-2-Cl-Phl H H
1-1752 H H H Me 2 /4-BzO-3-Cl-Ph) H H
1-1753 H H H Me 2 <4-BzO-23-dia-Ph) H H
1-1754 11 II II Me 2 -(4-BzO-2-Me-Ph) H II
1-1755 H H H Me 2 <4-BzO-3-Me-Ph) H H
1-1756 H H H Me 2 P4-Bzf>2,3-di Me-Ph) H H
1-1757 n II II Me 2 -4-[Ph-(CH2)2O]-Ph II II
1-1758 H H H Me 2 4-[PlBClP>,0]-Ph H H
1-1759 H H H Et 2 -(CH2)rcHx H H
1-1760 H H H Et 2 -(CH2b-Ph H H
1-1761 Η Η Η Et 2 -(CH2)4-cHx H H
1-1762 Η Η Η Et 2 -(CH2)4-Ph H H
1-1763 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cPn H H
1-1764 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H
1-1765 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx Me H
1-1766 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H Me
1-1767 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-cHx F H
1-1768 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H F
1-1769 Η Η ’ Me Et 2 -(CH2)5-cHx H H
1-1770 Me Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H
1-1771 CO2Me Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H
1-1772 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) H H
1-1773 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-C1-cHx) H H
1-1774 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Br-cHx) H H
1-1775 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
1-1776 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-1777 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Pr-cHx) H H
1-1778 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-iPr-cHx) H H
1-1779 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-1780 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-1781 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-1782 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-PrO-cHx) H H
1-1783 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-iPrO-cHx) H H
1-1784 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(3-MeS-cHx) H H
1-1785 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
1-1786 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1787 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(3,4-diMercHx) H H
1-1788 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1789 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H H
1-1790 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph Me H
1-1791 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H Me
1-1792 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph F H
100
1-1793 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H F
1-1794 Η Η Me Et 2 -(CH2)5-Ph H H
1-1795 Mc Η Η Et O -(CH2)5-Ph H H
1-1796 CO2Me Η Η Et 2 -(CH2),-Ph H H
1-1797 Η Η Η Et 2 -(CH2M4-F-Ph) H H
1-1798 Η Η Η Et 2 <CH2M4Xľl-Ph) H H
1-1799 Η Η Η Et 2 -ÍCH2M4-Br-Ph) H H
1-1800 Η Η Η Et 2 <CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-1801 Η Η Η Et 2 <CH2M4-Et-Ph) H H
1-1802 Η Η Η Et 2 4CH2M4-Pr-Ph) H H
1-1803 Η Η Η Et 2 <CH2)K4-iPr-Ph) H H
1-1804 Η Η Η Et 2 <TFM4-Bu-Ph) H H
1-1805 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-CF2-Ph) H H
1-1806 Η Η Η Et 2 <CH2)5-(4-MeO-Ph) H H
1-1807 Η Η Η Et 2 -(CH2H4-EO-Ph) H H
1-1808 Η Η Η Et 2 <CH2K4-PiO-Ph) H H
1-1809 Η Η Η Et 2 <CH2H4-iPrO-Ph) H H
1-1810 Η Η Η Et 2 ýCíEW-MeS-Ph) H H
1-1811 Η Η Η Et 2 4CH2M4-MeS-Ph) H H
1-1812 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1813 Η Η Η Et 2 <CH2)5-(3,4-diMe-Ph) H u
1-1814 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1815 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cin H H
1-1816 Η Η Η Et 2 -{CH^-cHx H H
1-1817 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx Me H
1-1818 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H Me
1-1819 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx F H
1-1820 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H F
1-1821 Η Η Me Et 2 -(CH^-cHx H H
1-1822 Me Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H H
1-1823 CO2Me Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H H
1-1824 Η Η Η Et 2 -(CH2),-{4-F-cF1x) H H
101
1-1825 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-C1-cHx) H H
1-1826 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Br-cHx) H H
1-1827 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
1-1828 Η Η Η Et 2 -(CH2)ó-(4-Et-cHx) H H
1-1829 Η Η Η Et 2 -(CH2V(4-Pr-cHx) H H
1-1830 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-iPr-cHx) H íl
1-1831 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Bu-cHx) H H
1-1832 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-CF3-cHx) H H
1-1833 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-MeO-cHx) H H
1-1834 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-EtO-cHx) H H
1-1835 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) H H
1-1836 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) H H
1-1837 Η Η Η Et 2 4CH2V-{3-MeS-cHx) H H
1-1838 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-MeS-cHx) H H
1-1839 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1840 Η Η Η Et 2 -(CH2)fi-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1841 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1842 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph H H
1-1843 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph Me H
1-1844 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph H Me
1-1845 Η Η Η Et 2 -(CHz^-Ph F H
1-1846 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph H F
1-1847 Η Η Me Et 2 •(CH2)6-Ph H H
1-1848 Me Η Η Et 2 -(CH2)6-?h H H
1-1849 COjMe Η Η Et 2 <CH2>Ph H H
1-1850 Η Η Η Et 2 <CH2H4-F-Ph) H H
1-1851 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Cl-Ph) H H
1-1852 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Br-Ph) H H
1-1853 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Me-Ph) H H
1-1854 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Et-Ph) H H
1-1855 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Pr-Ph) H H
1-1856 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-iPi-P'n) H H
102
1-1857 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-Bu-Ph) H H
1-1858 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-CF3-Ph) H H
1-1859 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-MeO-Ph) H H
1-1860 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-EtO-Ph) H H
1-1861 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-PrO-Ph) H H
1-1862 Η Η Η Et 2 -(CH2)(,-(4-iPrO-Ph) H H
1-1863 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(3-MeS-Ph) H H
1-1864 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H
1-1865 Η Η Η Et 2 -fCH?)Ŕ-í2.4-diMe-Ph) H H
1-1866 Η Η Η Et 2 <CH2H3,4-diMe-Ph) H H
1-1867 Η Η Η Et 2 <CH2M3>diM&-Ph) H H
1-1868 Η Η Η Et 2 -(CH2)7-cHx H H
1-1869 Η Η Η Et 2 -(CH2)7-Ph H H
1-1870 Η Η Η Et 2 -CHKľH-cHx H H
1-1871 Η Η Η Et 2 -CH=CH-Ph H H
1-1872 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-1873 Η Η Me Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-1874 Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-1875 CO2Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-1876 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-1877 Η Η Me Et 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-1878 Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-1879 CO2Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
1-1880 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-1881 Η Η Me Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-1882 Me Η Η Et 2 -CHOH-(CH2)4-cHx H H
1-1883 CO?Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-18-4 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-1885 Η Η Me Et 7 -CH-CH-(CH2)4-Ph H H
1-1886 Me Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-1887 COľMe Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
1-1888 Η Η Η Et 2 -CH-=CH-CH2O-cHx H H
103
1-1889 Η Η Η Et 2 -CH=CH-CH2O-Ph H H
1-1890 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)2O-cHx H H
1-1891 Η Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)2O-Ph H H
1-1892 Η Η Η Et 2 -OC-CH2-cHx H H
1-1893 Η Η Me Et 2 -C=C-CH2<Hx H H
1-1894 Me Η Η Et 2 -C=C-CH2-cHx H H
1-1895 CO2Me Η Η Et 2 -cxz-ch2-cHx H H
1-1896 Η Η Η Et 2 -CXľ-CH2-Ph H H
1-1897 Η Η Me Et 2 -CX-CH2-Ph H H
1-1898 Me Η Η Et 2 -OC-CH2-Ph H H
1-1899 CO2Me Η Η Et 2 -CRXR-Ph H H
1-1900 Η Η Η Et 2 -CRXCRM-Ix H H
1-1901 Η Η Me Et 2 -CXXOih-cHx H H
1-1902 Me Η Η Et 2 - OC-(CH2)2-cHx H H
1-1903 CO2Me Η Η Et 2 -CX-(CH2)2-cHx H H
1-1904 Η Η Η Et 2 -CUXCH^Ph H H
1-1905 Η Η Me Et 2 - OC-(CH2)2-Ph H H
1-1906 Me Η Η Et 2 -CKXCH2)z-Ph H H
1-1907 CO2Me Η Η Et 2 -CXXCRh-Ph H H
1-1908 Η Η Η Et 2 -CKXCH2)3-cPn H H
1-1909 Η Η Η Et 2 -CXXCRRHx H H
1-1910 Η Η Η Et 2 -OC-CCH^-eHx Me H
1-1911 Η Η Η Et 2 -CR-(CH2)rcHx H Me
1-1912 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-cHx F H
1-1913 Η Η Η Et 2 -CXXCH2)3<Hx H F
1-1914 Η Η Me Et 2 -CX/CRRHx H H
1-1915 Me Η Η Et 2 -CXXCRRHx H H
1-1916 CO2Me Η Η Et 2 - OC-(CH2)3-cHx H H
1-1917 Η Η Η Et 2 -C=C-{CH2M4-F<1-Ix) H H
1-1918 Η Η Η Et 2 -CX3-(CH2)3-(4-C1-cHx) H H
1-1919 Η Η Η Et 2 - G=C-(CH2)3-(4-Br-cHx) H H
104
1-1920 Η Η Η Et 2 -OC-{QP2)3-(4-M&cHx) H H
1-1921 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-Et-cHx) H H
1-1922 Η Η Η Et 2 -O£-(CH2M4-Pr-cHx) Pi H
1-1923 Η Η Η Et 2 -CMľ/CHzMXiPr-cHx) H H
1-1924 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)r(4-Bu-cHx) H H
1-1925 Η Η Η Et 2 - C= C-(CH2M4-CF3-cHx) H H
1-1926 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2),-(4-MeO-cHx) H H
1-1927 Η Η Η Et 2 - CXXCH^^EtOcHx) H H
1-1928 Η Η Η Et 2 - CsC-(CH2>(4-PiO<Hx) H H
1-1929 Η Η Η Et 2 - OC-(CH2)3-(4-íPiO<Hx) H H
1-1930 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(3-MeS-cHx) H H
1-1931 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
1-1932 Η Η Η Et 2 - CXľ/CH2H2,4-diMe-cHx) H H
1-1933 Η Η Η Et 2 - OCďCHXPAdMe^Hx) H H
1-1934 H Η Η Et 2 - OC-{CH2M3XdiMíx;Hx) H H
1-1935 Η Η Η Et 2 - OC-(CH2)3-Ph H H
1-1936 Η Η Η Et 2 -C<XCH2)rPh Me H
1-1937 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-Ph H Me
1-1938 Η H Η Et 2 -CXľ-lCHX-Ph F H
1-1939 Η Η Η Et 2 - OC-(CH2)3-Ph H F
1-1940 Η Η Me Et 2 - OC-(CH2)3-Ph H H
1-1941 Me Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-Ph H H
1-1942 CO2Me Η Η Et o -OC-(CH2)3-Pb H H
1-1943 Η Η Η Et 2 -C<XCH2M4-F-Ph) H H
1-1944 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-Cl-Ph) H H
1-1945 Η Η Η Et 2 -CMXCH2M4-Br-Ph) H H
1-1946 Η Η Η Et 2 -OC/CH^^Me-Ph) H H
1-1947 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-1948 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2'b-(4-Pr-Ph) H H
1-1949 Η Η Η Et 2 -C=C-<CH2X4-iPr-Ph) H H
105
1-1950 Η Η Η Et 2 -GC-<CH2M4-Bu-Ph) H H
1-1951 Η Η Η Et 2 -G<XCH2M4-CF3-Ph) H H
1-1952 Η Η Η Et 2 - CC-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-1953 Η Η Η Et 2 -C<XCH2)3-(4-EtO-Ph) H H
1-1954 Η Η Η Et 2 -G<XCH2M4-PiO-Ph) H H
1-1955 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-iPiO-Ph) H H
1-1956 Η Η Η Et 2 - G<XCH2M3-MeS-Ph) H H
1-1957 Η Η Η Et 2 -GC-<CÍI2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-1958 Η Η Η Et 2 - GG-(CH2M2,4<liMe-Ph) H H
1-1959 Η Η Η Et 2 - OC-(CH2H3,4diMe-Ph) H H
1-1960 Η Η Η Et 2 - GC-<CH2)3-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1961 Η Η Η Et 2 -GC-(CH2)4-ePn H H
1-1962 Η Η Η Et 2 -GC-(CH2)4-<Hx H H
1-1963 Η Η Η Et 2 - G£-(CH2)4-cHx Me H
1-1964 Η Η Η Et 2 -GGýCH^-cHx H Me
1-1965 Η Η Η Et 2 -G<XCH2)4<Hx F H
1-1966 Η Η Η Et 2 -G<XCH2)4-cHx H F
1-1967 Η Η Me Et 2 -GC-(CH2)4-cHx H H
1-1968 Me Η Η Et 2 - G<XCH2)4-cHx H H
1-1969 CO2Me Η Η Et 2 -GC-(CH2)4-cHx H H
1-1970 Η Η Η Et 2 -G<XCH2)4-(4-F<Hx) H H
1-1971 Η Η Η Et 2 -GC-4CH2)4-(4-CI-cHx) H H
1-1972 Η Η Η Et 2 -G^XCH^Br-cHx) H H
1-1973 Η Η Η Et 2 -OG{CH2)j-(4-MecHx) H H
1-1974 Η Η Η Et 2 -GC-<CH2)í-(4-Et-<Hx) H H
1-1975 Η Η Η Et 2 -G<-{CH2)4-<4-Pr-cHx) H H
1-1976 Η Η Η Et 2 - G<XCH2)4-(4-iPr-cHx) H H
1-1977 Η Η Η Et 2 - OC-{CH2>,-{4-BikHx) H H
1-1978 Η Η Η Et 2 -G<XCH2M4-CF3-oHx) H H
1-1979 Η Η Η Et 2 - GC-(CH2)4-(4-MeGeHx) H H
106
1-1980 Η Η Η Et 2 - OC-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-1981 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2y-(4-PiO<Hx) H H
1-1982 Η Η Η Et 2 - C^-(CH2)4-(4-íPiO-cHx) H H
1-1983 Η Η Η Et 2 - OC-<CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-1984 Η Η Η Et 2 - CM3-(CH2)4-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1985 Η Η Η Et 2 - C=C-(CH2)4-(3,4<iiMe-cEIx) H H
1-1986 Η Η Η Et 2 - OC-(CH2)4-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1987 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-Ph H H
1-1988 Η Η Η Et 2 -C<XCH2);-Ph Me H
1-1989 Η Η Η Et 2 -OC-ÍCH^-Ph H Me
1-1990 Η Η Η Et 2 - CMľ-{CH2)4-Ph F H
1-1991 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-Ph H F
1-1992 Η Η Me Et 2 -C<XCH2)4-Ph H H
1-1993 Me Η Η Et 2 -C=C-<CH2>Ph H H
1-1944 CO2Me Η Η Et 2 - OC-(CH2)4-Ph H H
1-1995 Η Η Η Et 2 -CXXCH2)4-(4-F-Ph) H H
1-19% Η Η Η Et 2 -CXXCEfjXd-Cl-Ph) H H
1-1997 Η Η Η Et 2 -CX3-(CH2)4-(4-Br-Ph) H H
1-1998 Η Η Η Et 2 -C=OC<CH2)4-(4A^14i) H H
1-1999 Η Η Η Et 2 - C=C-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-2000 Η Η Η Et 2 -GXľ4CH2M4-Pr-Ph) u H
1-2001 Η Η Η Et 2 -OC-{CH2)4-(4-iPr-Ph) H H
1-2002 Η Η Η Et 2 - OC-(CH2)4-(4-Bu-Ph) H H
1-2003 Η Η Η Et 2 - CXľ-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-2004 Η Η Η Et Ί z. - CXľ-fCH^^MeO-Ph) H H
1-2005 Η Η Η Et 2 -C=C-<CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-2006 Η Η Η Et 2 -CXľ-(CH2W4-PiO-Ph) H H
1-2007 Η Η Η Et 2 - OCXCH2)4-(4-iP[0-Ph) H U
1-2008 Τ I 1 1 τ τ 1 1 II Et n Δ. -C<XCH2H3-MeS-Ph) 11 II
1-2009 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H U
107
1-2010 Η Η Η Et 2 - CXXCH2)r(2,4-diM&Ph) H H
1-2011 Η Η Η Et 2 - C=C-(CH2H3,4-diMe-Ph) H H
1-2012 Η Η Η Et 2 - CsC-(ai2b43,5<tiMe-Ph) H H
1-2013 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)5-cHx H H
1-2014 Η Η Me Et 2 -CsC-(CH2)5-cHx H H
1-2015 Me Η Η Et 2 -CsC/CPEfe-cHx H H
1-2016 CO2Me Η Η Et 2 -CO<CH2)5-<Hx H H
1-2017 Η Η Η Et 2 -CO(CH2)5-Ph H H
1-2018 Η Η Me Et 2 -C<XCH2)5-Ph H H
1-2019 Me Η Η Et 2 -C<XCH2)5-Ph H H
1-2020 CO2Me Η Η Et 2 -CXXOEb-Ph H H
1-2021 Η Η Η Et 2 -CXľ-CCH^-eHx H H
1-2022 Η Η Me Et 2 -CXľ-(CH2)6-cHx H H
1-2023 Me Η Η Et 2 -OC^CH^-cHx H H
1-2024 CO2Me Η Η Et 2 -CeeC-(CH2>cHx H H
1-2025 Η Η Η Et 2 -OC<CH2>Ph H H
1-2026 Η Η Me Et 2 -C<XCH2>Ph H H
1-2027 Me Η Η Et 2 -C=C-(CH2)6-Ph H H
1-2028 CO2Me Η H Et 2 -C=e-(CH2>,-Ph H H
1-2029 Η Η Η Et 2 -CsC-CHsOcEIx H H
1-2030 Η Η Me Et 2 -CC-CH2OcHx H H
1-2031 Me Η Η Et 2 -C^C-CHOcHx H H
1-2032 CO2Me Η Η Et 2 -CsC-CK2O-cHx H H
1-2033 Η Η Η Et 2 -CC-CH20-Ph H H
1-2034 Η Η Me Et 2 -C=C-CH2O-Ph H H
1-2035 Me Η Η Et 2 -CsC-OEO-Ph H H
1-2036 CO2Me Η Η Et 2 - OC-CH20-Ph H H
1-2037 Η Η Η Et 2 -GC-CCHjOjzO-cPn H H
1-2038 Η Η Η Et 2 -GC<CH2O)2O-cHx H H
1-2039 Η Η Η Et 2 -CC-ýCHjOhO-cHx Me H
108
1-2040 Η Η Η Et 2 -CC-ÍCHjjzOcHx H Me
1-2041 Η Η Η Et 2 -CXXCFFbO-eHx F H
1-2042 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-cHx H F
1-2043 Η Η Me Et 2 -OC<CH2H>cHx H H
1-2044 Me Η Η Et 2 - OC/CIDtO-cHx H H
1-2045 CO2Me Η Η Et 2 -C^XCHohOcHx H H
1-2046 Η Η Η Et 2 - CXľ-(CH2)2O(4-F-cHx) H H
1-2047 Η Η Η Et 2 -CXľ-jatKXW-cHx) H H
1-2048 Η Η Η Et 2 -GC-(CH2)2O-(4-Br-cHx) H H
1-2049 Η Η Η Et 2 - CC-(CH2)2O-(4-Me-cHx) H H
1-2050 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-Et-cHx) H H
1-2051 Η Η Η Et 2 - OC/CHzjzCK-l- -Pr-cHx) H H
1-2052 Η Κ Η Et 2 - C=CXCH2hO44-iPr<Hx) H H
1-2053 Η Η Η Et 2 - OC-(CH2)20-(4-Bu-cHx) H H
1-2054 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-CF3-cHx) H H
1-2055 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-MeO-cHx) H H
1-2056 Η Η Η Et 2 - CMľ-(CH2)2O-(4-EtO-cHx) H H
1-2057 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-PrO-cHx) H H
1-2058 Η Η Η Et 2 - CXľ-(CH2)2O-(4-iPrO-cHx) H H
1-2059 Η Η Η Et 2 -C=e-(CH2)2O-(3-MeS-cHx) H H
1-2060 Η Η Η Et 2 - OCXCH2)2CK4-Medlx) H U
1-2061 Η Η Η Et 2 - CXľ-(CH2)2C>(2,4-diMe-cHx) H H
1-2062 Η Η Η Et 2 - CCXCH2hCE3,4-diMe-cHx) H H
1-2063 Η Η Η Et 2 - CC4Cll2)2CX3,5-<liMe<-l Ix) H H
1-2064 Η Η Η Et 2 - C=€-(CH2)2O-Ph 11 H
1-2065 Η Η Η Et 9 z- -CC-OPhO-Ph Me H
1-2066 Η Η Η Et 2 - OC-(CH2)?0-Ph H Me
1-2067 Η Η Η Et 2 -CXXCPEFO-Ph F H
1-2068 Η Η Η Et 2 -OCXCHjýO-Ph H F
1-2069 Η Η Me Et 2 -OC-(CH2)2-OCH2-Ph H n
109
1-2070 Me H H Et 2 -CMľýCHžhOPh H H
1-2071 CO2Me H H Et 2 -G=C-(CH2)2O-Ph H H
1-2072 H H H Et 2 -CC<CH2hO-(4-F-Ph) H H
1-2073 H H H Et 2 -OC-(CH2)2G(4-Cl-Ph) H H
1-2074 H H H Et 2 -OC-CCHzjzCX^Br-Ph) H H
1-2075 H H H Et 2 - GíC-ÍCHoVO-^Me-Ph) H H
1-2076 H H H Et 2 -GXXCFFbO/W-Ph) H H
1-2077 H H H Et 2 -CX3-(CH2)2CK4-Pr-Ph) H H
1-2078 H H H Et 2 -GC-(CH2)2CX4-iPr-Ph) H H
1-2079 H H H Et 2 -CXXCHjXX^Bu-Ph) H H
1-2080 H H H Et 2 -G£-(CH2)2O-(4-CF3-Ph) H H
1-2081 H H H Et 2 - GaC<CH2)2CX4-MeG-Ph) H H
1-2082 H H H Et 2 - C<Xai2)2(X4-EtO-Ph) H H
1-2083 H H H Et 2 -OCýCH2XX4-Pia-Ph) H H
1-2084 H H H Et 2 - OC-(CH2)20-(4-iPrO-Ph) H H
1-2085 H H H Et 2 -OC<CH2)2CK44vfe&Ph) H H
1-2086 H H H Et 2 - OC-(CH2)20-(2,4-diívle-Ph) H H
1-2087 H H H Et 2 - Gíľ-(Q32F(X3,4-<iiMe-Ph) H H
1-2088 H H H Et 2 -OC-(CH2)20-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2089 H H H Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-2090 H H Me Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-2091 Me H H Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-2092 CO2Me H H Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-2093 H H H Et 2 -CO-(ĽH2)3-Ph H H
1-2094 H H Me Et 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
1-2095 Me H H Et 2 -CCXCfU-Ph H H
1-2096 CO2Me H H Et 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
1-2097 H H H Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-2098 H H Me Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-2099 Me H H Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-2100 CO2Me H H Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
110
1-2101 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-2102 Η Η Me Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-2103 Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-2104 CO2Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-2105 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-2106 Η Η Me Et 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-2107 Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-2108 COsMe Η Η Et 2 -CO-(CH2)s-cHx H H
1-2109 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2110 Η Η Me Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2111 Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2112 CO2Me Η Η Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2113 Η Η Η Et 2 -O^OHXCHX-cHx H H
1-2114 Η Η Me Et 2 CHĺOHKCH^-cHx H H
1-2115 Me Η Η Et 2 -CKOHXCH2)rcHx H H
1-2116 CO2Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-2117 Η Η Η Et 2 -Cn(OlIKCH2)rPh H H
1-2118 Η Η Me Et 2 -C^OHKCH^-Ph H H
1-2119 Me Η Η Et 2 -CH(OHXCH2),-Ph H H
1-2120 OPMe Η Η Et 2 -CH(OHXCH2),-Ph H H
1-2121 Η Η Η Et 2 -CH(OHXCH2)5-cHx H H
1-2122 Η Η Me Et 2 -CH(OHXCH2b-cHx H H
1-2123 Me Η Η Et 2 -CH(OHHCH2)5-cHx H H
1-2124 CO?Me Η Η Et 2 -CH(OHXCH2)5-cHx H H
1-2125 Η Η Η Et 2 -CH(OHXCH2>Ph H H
1-2126 Η Η Me Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-2127 Me Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
1-2128 CO2Me Η Η Et 2 -ακοΗχσχχρκ H H
1-2129 Η Η Η Et 2 AcHxAHOlPh H H
1-2130 Η Η Me Et 2 4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-2131 Me Η Η Et 2 AtyHx-OWjPh H H
1-2132 CO?Me Η Η Et 2 4-(cHx-CH;O)Ph H _ H
111
1-2133 Η Η Η Et 2 CtcHx-jCFLWh H H
1-2134 Η Η Η Et 2 -4-[cHx-(CH2ýiO]Ph H H
1-2135 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-2136 Η Η Me Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-2137 Me Η Η Et 2 <4-BzO-Ph) H H
1-2138 CO2Me Η Η Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-2139 Η Η Η Et 2 <4-BzO-2-F-Ph) H H
1-2140 Η Η Η Et 2 <4-BzO-3-F-Ph) H H
1-2141 Η Η Η Et 2 -<4-BzO-23-diF-Ph) H H
1-2142 Η Η Η Et 2 <4-BzO-2-Cl-Ph) H H
1-2143 Η Η Η Et 2 <4-BzO-3-Cl-Ph) H H
1-2344 Η Η Η Et 2 <4-BzO-2,3-diCI-Ph) H H
1-2345 Η Η Η Et 2 <4-BzO-2-Me-Ph) H H
1-2146 Η Η Η Et 2 <4-BzO-3-Me-Ph) H H
1-2147 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2,3-díMe-Ph) H H
1-2148 Η Η Η Et 2 ZtPMCHM-Ph H H
1-2149 Η Η Η Et 2 -ZtPfXCH.WPh H H
1-2150 Η Η Η Pr 2 -(CH2)5-cHx H H
1-2151 Η Η Η Pr 2 -(CH2)5-Ph H H
1-2152 Η Η Η Pr 2 -(CH2>;-cHx H H
1-2153 Η Η Η Pr 2 -(CH2)6-Ph H H
1-2154 Η Η Η Pr 2 -Ce=C-CH2-cHx H H
1-2155 Η Η Η Pr 2 -C=C-(CH2b<Hx H H
1-2156 Η Η Η Pr 2 -CX^CH^-Ph H H
1-2157 Η Η Η Pr 2 -C=C-<CH2)4-cHx H H
1-2358 Η Η Η Pr 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H
1-2159 Me Η Η Pr 2 -CX-OEO-Ph H H
1-2160 CO2Me Η Η Pr 2 -CXľ-CH2O-Ph H H
1-2161 Η Η Η Pr 2 -CXXOEjOGHx H H
1-2162 Η Η Η Pr 2 -C'XXCFbhO-Ph H H
1-2163 Η Η Η Pr 2 AcHx-CHzOjPh H H
1-2164 Η Η Η Pr 2 -(4-BzO-Ph) H H
112
1-2165 Η Η Η Me 3 -(CH2)5-cHx H H
1-2166 Η Η Η Me 3 -(CH2)6-cHx H H
1-2167 Η Η Η Me n J -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
1-2168 Η Η Η Me 3 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
1-2169 Η Η Η Me 3 -CHZXCHX'Hx H H
1-2170 Η Η Η Me 3 -COVCÍbOHx H H
1-2171 Η Η Η Me 3 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-2172 Η Η Η Me 3 -CO-(CH2)5-cHx H H
1-2173 Η H Η Me 3 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-2174 Η Η Η Me 3 -CO-(CH2)5-Ph H H
1-2175 Η Η Η Me 3 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
1-2176 Η Η Η Me 3 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
1-2177 Η Η Η Me 3 -4-{cHx-CH2O)Ph H H
1-2178 Η Η Η Me 3 -(4-BzO-Ph) H H
1-2179 Η Η Η Me 3 -OC-CH20-cPn H H
1-2180 Η Η Η Me 3 - OC/CH^O-cPn H H
1-2181 Η Η Η Me 3 -OOCHjOeHx H H
1-2182 Η Η Η Me 3 -C=C-(CH2>O<Hx H H
1-2183 Η Η Η Me 3 -C=C-CH2O-Ph H H
1-2184 Η Η Η Me 3 -OC/CH^O-Ph H H
1-2185 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-F-Ph) H H
1-2186 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diF-Ph) H H
1-2187 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diF-Ph) H H
1-2188 H Η Η Me 2 -íCH2)4-(3-Cl-Ph) H H
1-2189 Η Η Η Me 2 /CH2)4-(4-Cl-Ph) H H
1-2190 Η II Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2191 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diC!-Ph) H H
1-2192 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-Me-Ph) H H
1-2193 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2194 Η Η Η Me 2 -(CH^-O,5-diMe-Ph) H H
1-2195 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-CFrPh) H H
1-2196 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diCF;-Ph) H H _
113
1-2197 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diCF?-Ph) H H
1-2198 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H
1-2199 Η Η Η Me 2 -(CH2)r(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2200 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2201 Η Η Η Me 2 {(HH3,454riMeOPh) H H
1-2202 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H
1-2203 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Ac-Ph) H H
1-2204 Η Η Η Me 2 -<CH2M3,4-díF-Ph) H H
1-2205 Η Η Η Me 2 -(CH2M3>diF-Ph) H H
1-2206 Η Η Η Me 2 -(CH2)ä-(3-Cl-Ph) H H
1-2207 Η Η Η Me 2 <CH2M3,4-dia-Ph) H H
1-2208 Η Η Η Me 2 -(CHM35<bCI-Ph) H H
1-2209 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2210 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2211 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2212 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2213 Η Η Η Me 2 -CCH2M3,45-triMeOPh) H H
1-2214 11 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Ac-Ph) H H
1-2215 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Ac-Ph) H H
1-2216 Η Η Η Me 2 -(CH2>-G{3-F-Fh) H H
1-2217 Η Η Η Me 2 <CH2h-O<3,4diF-Ph) H H
1-2218 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diF-Ph) H H
1-2219 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-Me-Ph) H H
1-2220 Η Η Η Me 2 <aPMX3,4diWPh) H H
1-2221 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2222 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-CF3-Ph) H H
1-2223 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2224 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2225 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-MeO-Ph) H H
1-2226 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2227 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2228 Η Η Η Me 2 -(CH2)rCK3,45-triMeO-Ph) H H
114
1-2229 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-Ac-Ph) H H
1-2230 Η H Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ac-Ph) H H
1-2231 Η Η Η Me 2 <CH2)r<X3,4-diF-Ph) H H
1-2232 Η Η Η Me 2 -(CH2)rO-(3,5-diT-Ph) H H
1-2233 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2234 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2235 Η Η Η Me 2 <CH2)rO{3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2236 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Ac-Ph) H H
1-2237 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Ac-Ph) H H
1-2238 Η Η Η Me 2 -OC4CH2M3-F-Ph) H H
1-2239 Η Η Η Me 2 -(XXCH2)r(3AdiF-Ph) H H
1-2240 Η Η Η Me 2 -CXľRCH^^-diF-Ph) H H
1-2241 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)H3-Cl-Ph) H H
1-2242 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)r(4-Cl-Ph) H H
1-2243 Η Η Η Me 2 - GsCRCFF^/PdiCl-Ph) H H
1-2244 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)r(3,5-diCl-Ph) H H
1-2245 Η Η Η Me 2 - OC-(CH2)2-(3-Me-Ph) H H
1-2246 Η Η Η Me 2 - C^RCH^-pAdiMe-Ph) H H
1-2247 Η Η Η Me 2 - CMXOPh-aSxliMe-Ph) H H
1-2248 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2H3-CF3-Ph) H H
1-2249 11 Η Η Me 2 -CXXCH2M3,4diCF3-Ph) H H
1-2250 Η Η Η Me 2 - C-C<CH2M3,5^CF3-Ph) H H
1-2251 Η Η Η Me 2 -CMXCH2M3-Mď>Ph) H H
1-2252 Η Η Η Me 2 - CC-(CH2)2-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2253 Η Η Η Me 2 - C=C<CH2H3^MeO-Ph) H H
1-2254 Η Η Η Me 2 -CsCýCH^Rd-tnMeO-Ph) H H
1-2255 H Η Η Me 2 - G=C-(CH2)?-(3-Ac-Ph) H H
1-2256 Η Η Η Me 2 -CXXCHzh-O-Ac-Ph) H H
1-2257 n Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3,4-diF-Ph) H H
1-2258 11 Η Η Me 2 -C=C4CH2M3>diF-Ph) H H
1-2259 Η H Η Me 2 -OC-(CH2H3-a-Ph) H H
115
1-2260 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)3-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2261 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2M3,5-dia-Ph) H H
1-2262 Η Η Η Me 2 - C=C4CH2)3-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2263 Η Η Η Me 2 - C<ľ-<CH2)3-(355-diCF3-Ph) H H
1-2264 Η Η Η Me 2 - C^C-(CH2M3,4<iiMeO-Ph) H H
1-2265 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)3-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2266 Η Η Η Me 2 - C<XCH2)3-{3,4>triMeO-Ph) H H
1-2267 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2M3-Ac-Ph) H H
1-2268 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Ac-Ph) H H
1-2269 Η Η Η Me 2 - C=C-CH2-O-(3-F-Ph) H H
1-2270 Η Η Η Me 2 -C=C-CHrO-(3,4-á'F-Ph) H H
1-2271 Η Η Η Me 2 -CCCH2-O-(3,5-diF-Ph) H H
1-2272 Η Η Η Me 2 -CsC-CHrO-(3-a-Ph) H H
1-2273 Η Η Η Me 2 -CC-CH2-O-(4-Cl-Ph) H H
1-2274 Η Η Η Me 2 - C^C-CH2-O-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2275 Η Η Η Me 2 - C<ľ-CH2-O-(3,5-diCl-Ph) H H
1-2276 Η Η Η Me 2 -CsC4ľH2-CK3-Me-Ph) H H
1-2277 Η Η Η Me 2 - CC-CH2-O(2,4-diMe-Ph) H H
1-2278 Η Η Η Me 2 - C^C-CH2-O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2279 Η Η Η Me 2 - OC-CH2O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2280 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O<3-CF3-Ph) H H
1-2281 Η Η Η Me 2 - C=C-CH2-O<3,4-diCF3-Ph) H H
1-2282 Η Η Η Me 2 - C^-aMX3,5-diCF3-Ph) H H
1-2283 Η Η Η Me 2 - CC-CH2-O-(3-MeO-Ph) H H
1-2284 Η Η Η Me 2 - CC-CHrCX3,4-diMeaPh) H H
1-2285 Η Η Η Me 2 - CC-CHrO-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2286 Η Η Η Me 2 - C=C-CH2-CX3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2287 Η Η Η Me 2 - OC-C II2-O-(3-Ac-Ph) H H
1-2288 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O(4-Ac-Ph) H H
1-2289 Η Η Η Me 2 - C^-CH^^QzH-Ph) H H
116
1-2290 Η Η Η Me 2 - GO-OH2hOO,4OF-Ph) H H
1-2291 Η Η Η Me 2 - GO/CFO-OO,5-diF-Ph) H H
1-2292 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-0-(3-Cl-Ph) H H
1-2293 Η Η Η Me 2 - CC-(CH2)2-O-(3,4<IiCl-Ph) H H
1-2294 H Η Η Me 2 - OOKOfcOOSMiO-Ph) H H
1-2295 Η Η Η Me 2 - 00(00-0(3,4-diCF.rPh) H H
1-2296 Η Η Η Me 2 - 00-(000(3,5OCF3-Ph) H H
1-2297 Η Η Η Me 2 - CsCXO F H-W3,4-diMeO-Ph) H H
1-2298 Η Η Η Me 2 - G04CH2h-0-(3,50iMeOPh) H H
1-2299 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)2-O-(3,4,5-tnMeO-Ph) H H
1-2300 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2O(3-Ac-Ph) H H
1-2301 Η Η Η Me 2 -CX3-(CH2)2-0-(4-AoPh) H H
1-2302 Η Η Η Me 2 -CO(CH2b-(3-F-Ph) H H
1-2303 Η Η Η Me 2 -CQ(CH2b,-(4-F-Ph) H H
1-2304 Η Η Η Me 2 -00(00(3,4-diF-Ph) H H
1-2305 Η Η Η Me 2 00-(00-(3,5-diF-Ph) H H
1-2306 Η Η Η Me 2 OO(CH2),-(3-a-Ph) H H
1-2307 Η Η Η Me 2 -CO(CFO-(401-Ph) H H
1-2308 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2b-(3,4-diCl-Ph) H H
1-2309 Η Η Η Me 2 -CO(CH2b-(3AOa-Ph) H H
1-2310 Η Η Η Me 2 -CCXmW-Me-Ph) H H
1-2311 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2b-(4-Me-Ph) H H
1-2312 Η Η Η Me 2 00(C10-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2313 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2314 Η Η Η Me 2 00(00-(3-Et-Ph) H H
1-2315 Η Η Η Me 2 -CCXOOO-R-Ph) H H
1-2316 Η Η 11 Me 2 -CO-(CH2)?-(3-CF?-Ph) H H
1-2317 Η Η Η Me 2 -C0-(CHľb-(4-CF;-Ph) H H
1-2318 Η Η Η Me 2 -CO(CH2b-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2319 11 Η Η Me 2 -OO-(CH2b-(3,5^1iCFrPh) H H
1-2320 Η Η Η Me 2 -OCH.CH2b-(3-MeO-Ph) H H
117
1-2321 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2),-(4-MeO-Ph) H H
1-2322 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2323 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2324 Η Η Η Me 2 OCXCH2)r(3,4,54riMeO-Ph) H H
1-2325 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-2326 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Ac-Ph) H H
1-2327 Η Η Η Me 2 -CC)-(CH2)3-(4-Ac-Ph) H H
1-2328 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-F-Ph) H H
1-2329 Η Η Η Me 2 OCXCH2)t<3,4-díF-Ph) H H
1-2330 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diF-Ph) H H
1-2331 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-Cl-Ph) H H
1-2332 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Cl-Ph) H H
'1-2333 Η Η Η Me 2 -CCXCH2M3,4<lia-Ph) H H
1-2334 Η Η Η Me 2 -CCXCH2)X3^dia-Ph) H H
1-2335 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph) H H
1-2336 Η Η Η Me 2 -CC)-(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2337 Η Η Η Me 2 OCXCH2X3><hMe-Ph) H H
1-2338 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H
1-2339 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4-diCF?-Ph) H H
1-2340 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2341 Η Η Η Me 2 -CC)-(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H
1-2342 Η Η Η Me 2 -C(XCH2)4-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2343 Η Η Η Me 2 -C()-(CH2)4-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2344 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2345 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H
1-2346 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Ac-Ph) H H
1-2347 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-F-Ph) H H
1-2348 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-2349 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4-diF-Ph) H H
1-2350 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,5-diF-Ph) H H
1-2351 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Cl-Ph) H H
1-2352 Η Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)3-(4-Cl-Ph) H H
118
1-2353 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)r(3,4<ba-Ph) H H
1-2354 Η Η Η Me 2 -ÍKOHXCH^^dia-Ph) H H
1-2355 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)?-(3-Me-Ph) H H
1-2356 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-2357 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2H3,4<lfMe-Ph) H H
1-2358 Η Η Η Me 2 -CHĺOHXCHjW^diMe^h) H H
1-2359 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2H»Ph) H H
1-2360 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-2361 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-CF3-Ph) H H
1-2362 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-2363 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2364 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2365 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-MeO!’h) H H
1-2366 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-2367 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2>(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2368 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2369 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2370 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-2371 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Ac-Ph) H H
1-2372 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-Ac-Ph) H H
1-2373 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-F-Ph) H H
1-2374 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,4-diF-Ph) H H
1-2375 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diF-Ph) H H
1-2376 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-CI-Ph) H H
1-2377 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ci-Ph) H H
1-2378 Η Η Η Me 2 <rí(OHXCH2),-<3,4-dia-Ph) H H
1-2379 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)r(3>diCl-Ph) H H
1-2380 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Me-Ph) H H
1-2381 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2 )4-(3,4-diMe-Ph) H H
1-2382 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H
1-2383 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H
119
1-2384 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-2385 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-2386 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H
1-2387 H H H Me 2 <B(OHXCH2)r(3,4-diMeO-Ph) H H
1-2388 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-2389 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-{3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-2390 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H
1-2391. H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ac-Ph) H H
1-2392 H H H Me 2 -O-(CH2)3-cHx H H
1-2393 H H H Me 2 -O-(CH2)4-cHx H H
1-2394 H H H Me 2 -O-(CH2)5-cHx H H
1-2395 H H H Me 2 -O-(CH2)3-Ph H H
1-2396 H H H Me 2 -O-(CH2)4-Ph H H
1-2397 H H H Me 2 -O-(CH2)5-Ph H H
Tabuľka 2
Zlúčenina Číslo R1 R2 R3 R^- n -Χ-ΥΟ R6 R7
2-1 H H H Me 1 -fCH2)5-cHx H H
2-2 H H H Me 1 -(CH2)6-cHx H H
2-3 H H H Me 1 - OC-(CH2)3-cHx H H
2-4 H H H Me 1 -G<XCH2),<Hx H H
2-5 H H H Me 1 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-6 H H H Me 1 -(4-BzOPh) H H
2-7 H H H Me 1 - OC-CCHahO-clIx H H
2-8 H H H Me 1 -OCXCH2hO-Ph H H
120
2-9 Η Η Η Nfe 2 jCH2XH\ H H
2-10 Η Η Η Me 2 -{CFkh-Ph H H
2-11 Η Η Η Me 2 <CH2XHx H H
2-12 Η Η Η fvfe 2 <CH3)rPh H H
2-13 Η Η Η Nfc 2 -(CHý-cPn H H
2-14 Η Η Η Me 2 jCHíWx H H
2-15 Η Η Η Nfe 2 jCHzXHx Nfe H
2-16 Η Η Η Me 2 {CH^-cHx H fvfe
2-17 Η Η Η fvfe 2 TO-cHx F H
2-18 Η Η Η Me 2 <CH;XE\ H F
2-19 Η Η Me fvfe 2 {CEXlíx H H
2-20 Me Η Η Me 2 ρ,μΗχ H H
2-21 COMe Η Η fvfe 2 <CH;kHx H H
2-22 Η Η Η Me 2 -(CHiýXF-cHx) H H
2-23 Η Η Η fvfe 2 <CH2M4€kHx) H H
2-24 Η Η Η Nfe 2 -(CH2M4-Br<Hx) H H
2-25 Η Η Η fvfe 2 <CH2XUfe<Hx) H H
2-26 Η Η Η fvfe 2 <CH2X4-EkHx) H H
2-27 Η Η Η fvfe 2 jCHXMxi H H
2-28 Η Η Η fvfe 2 -(CHX-X-iPr-cHx) H H
2-29 Η Η Η fvfe 2 -(CHjMWHx) H H
2-30 Η Η Η Me 2 4CH2M.4CeO-eH\) H H
2-31 Η Η Η Me 2 -{CHýXEKkEx) H H
2-32 Η Η Η Me 2 <CH2X4-PKkHx) H H
2-33 Η Η Η Me 2 -(CIM-.-M-tPrtRHx) H H
2-34 Η Η Η fvfe 2 <CH;X3-MeS<Hx) H H
2-35 Η Η Η fvfe 2 jCHýX-MeRHx) H H
2-36 Η Η Η fvfe 2 -(CH28-(2,4-diMe-cHx) H H
2-37 Η Η Η Me 2 <CH2WÄ‘<Hx) H H
2-38 Η Η Η fvfe 2 4CH2B3>diMe-cE\) H H
2-39 Η Η Η Me 2 CHX-Ph H H
240 Η Η Η fvfe 2 ECHX-Ph Me H
121
241 Η Η Η Me 2 4CH2>;-Pti H Me
242 Η Η Η Me 2 -(CH^-Ph F H
243 Η Η Η Me 2 <CH;),-Pti H F
2-41 Η Η Me Me 2 -(CH2>Ph H H
245 Nfe Η Η Me 2 -(CH^-Ph H H
246 CCFMe Η Η Me 2 W-Ph H H
247 Η Η Η Nfe 2 WWh) H H
248 Η Η Η Me 2 -(CH2H4CI-Ph) H H
249 Η Η Η Ivfe 2 {(WBr-Hi) H H
2-50 Η Η Η Nfe 2 <(HM4-Me-Ph) H H
2-51 Η Η Η Nfc 2 H H
2-52 Η Η Η Me 2 jCHX4Pr-Ph) H H
2-53 Η Η Η Me 2 \CH2H4iPr-Ph) H H
2-51 Η Η Η Me 2 WM) H H
2-55 Η 11 Η Me 2 «4« H H
2-56 Η Η Η Me 2 <CH2M4MeO-ft) H H
2-57 Η Η Η Me 2 <CH2M4EK)-Ph) H H
2-58 Η Η Η Me 2 -(CHMPiO-Ph) H H
2-59 Η Η Η Me 2 -(W-iPiO-Ph) H H
2-60 Η Η Η Nfe 2 Ο-β-MeSfli) H H
2-61 Η Η Η Nfe 2 -{CH2H4MeS-Ph) H H
2-62 Η Η Η Me 2 -(CHM-WiMe-ft) H H
2-63 Η Η Η Me 2 -(CHjXMle-Pti) H H
2-61 Η Η Η Nfe 2 -(CH^-QýdiMe-Pti) H H
2-65 Η Η Η Me 2 {CH2^Pn H H
2-66 Η Η Η Me 2 (CHzXHx H H
2-67 Η Η Η Me 2 Me H
2-68 Η Η Η Me 2 -(CHjXHx H Me
2-® Η Η Η Me 2 -(CHXHx F H
2-70 Η Η Η Me 2 4CH2>-cHx H F
2-71 Η Η Nfc Me 2 «<Ηχ H H
2-72 Me Η Η Me 2 «-cHx H H
122
2-73 CO2Me H H Me 2 -(CH2)6-cHx H H
2-74 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-F-cHx) H H
2-75 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-C1-cHx) H H
2-76 H H H Me 2 -íCH2)6-(4-Br-cHx) H H
2-77 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
2-78 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Et-cHx) H H
2-79 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-cHx) H H
2-80 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-cHx) H H
2-81 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-cHx) H H
2-82 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-CF3-cHx) H H
2-83 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-cHx) H H
2-84 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-EtO-cHx) H H
2-85 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) H H
2-86 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) H H
2-87 H H H Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-cHx) H H
2-88 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-cHx) H H
2-89 H H H Me 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-cHx) H H
2-90 H H H Me 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-cHx) H H
2-91 H H H Me 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-cHx) H H
2-92 H H H Me 2 -(CH2)6-Ph H H
2-93 H H H Me 2 -(CH2)6-Ph Me H
2-94 H H H Me 2 -(CH2)6-Ph H Me
2-95 H H H Me 2 -(CH2)6-Ph F H
2-96 H H H Me 2 -<CH2)6-Ph H F
2-97 H H Me Me 2 -(CH2)6-Ph H H
2-98 Me H H Me 2 -(CH2)6-Ph H H
2-99 CO2Me H H Me 2 -(CH;)6-Ph H H
2 100 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-F-Ph) H H
2-101 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Cl-Ph) H H
2-102 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Br-Ph) H H
2-103 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Me-Ph) H H
2-104 H H H Me 2 -(CH2)6-(4-Et-Ph) H H
123
2-105 Η Η Η Me 2 <CH2H4-Pr-Ph) H H
2-106 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-Ph) H H
2-107 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-Ph) H H
2-108 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-CF3-Ph) H H
2-109 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-Ph) H H
2-110 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtO-Ph) H H
2-111 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-Ph) H H
2-112 Η Η Η Me 2 <CH2M4-iftO-Ph) H H
2-113 Η Η Η Me 2 -(CH2)é-(3-MeS-Ph) H H
2-114 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H
2-115 Η Η Η Me 2 -(CH2H2,4djMe-Ph) H H
2-116 Η Η Η Me 2 -(CH2M3,4-diMe-Ph) H H
2-117 Η Η Η Me 2 <CH2H3>diMe-Ph) H H
2-118 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-cHx H H
2-119 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-Ph H H
2-120 Η Η Η Me 2 -(CH2)rcHx H H
2-121 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-Ph H H
2-122 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
2-123 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
2-124 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
2-125 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H
2-126 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
2-127 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
2-128 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
2-129 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H
2-130 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
2-131 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
2-132 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
2-133 CO2Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H
2-134 Η Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
2-135 Η Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
2-136 Me Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
124
2-137 CO2Me H H De 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H
2-138 H H H Me 2 -C=C-CH2O-cHx H H
2-139 H H H Me 2 -C=C-CH2O-Ph H H
2-140 H H H Me 2 -C=C-(CH2>P<1Ix H H
2-141 H H H Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H
2-142 H H H Me 2 -C=C-CH2-cHx H H
2-143 H H Me Me 2 -C=C-CH2-cHx H H
2-144 Me H H Me 2 - C=C-CH2-cHx H H
2-145 CO2Me H H Me 2 - OC-CH2-cHx H H
2-146 H H H Me 2 - OC-CH2-Ph H H
2-147 H H Me Me 2 - feC-CH2-Ph H H
2-148 Me H H Me 2 - C=C-CH2-Ph H H
2-149 CO2Me H H Me 2 -C=OCHrPh H H
2-150 H H H Me 2 - CsC-(CH2)2-cHx H H
2-151 H H Me Me 2 - OC-(CH2)2-cHx H H
2-152 Me H H Me 2 -C=C4CH2RFIx H H
2-153 CO?Me H H Me 2 - OC-(CH2)2-cHx H H
2-154 H H H Me 2 - OC-(CH2)2-Ph H H
2-155 H H Me Me 2 -C=C-(CH2)2-Ph H H
2-156 Me H H Me 2 - CR-(CH2)2-Ph H H
2-157 CO2Me H H Me 2 - CsC-(CH2)2-Ph H H
2-158 H H H Me 2 - C=C-(CH2)3-cPn H H
2-159 H H H Me 2 - CR-(CH2)3-cHx H H
2-160 H H H Me 2 - ChC-(CH2)3-cHx Me H
2-161 H H H Me 2 -CsC-tCRh-cHx H Me
2-162 H H H Me 2 -CXXCRb-cHx F H
2-163 H H H Me 2 - OC-(CH2)3-cHx H F
2-164 H H Me Me 2 - OC-(CH2)3-cHx H H
2-165 Me H H Me 2 -C=C<CH2),-cHx H H
2-166 C02Me H H Me 2 - OC-(CH2)3-cHx H H
2-167 H H H M e 2 -C=C-(CH2)H4-F-cHx) H H
125
2-168 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(4-C1-cHx) H H
2-169 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-Br-cHx) H H
2-170 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-(4-Me-<Hx) H H
2-171 Η Η Η Me 2 -C=C-<CH2M4-Et<Hx) H H
2-172 Η Η Η Me 2 -C^C<CH2)3-(4-Pr-cHx) H H
2-173 Η Η Η Me 2 - C<XCH2M4-iPr-cHx) H H
2-174 Η Η Η Me 2 -C<XCH2)3-(4-BikHx) H H
2-175 Η Η Η Me 2 -CeC-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H
2-176 Η Η Η Me 2 - CO<CH2M4-MeCk:Hx) H H
2-177 Η Η Η Me 2 - CKXCH2)j-(4-EtO-cHx) H H
2-178 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)3-(4-PiO-cHx) H H
2-179 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)3-(4-íPiO-cHx) H H
2-180 Η Η- Η Me 2 - OC-(CH2)3-(3-MeS-cHx) H H
2-181 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
2-182 Η Η Η Me 2 - CC-(CH2)3-(2,4-diMe-cHx) H H
2-183 Η Η Η Me 2 - C^C-(CH2)3-(3,4-diMe^Hx) H H
2-184 Η Η Η Me 2 - (XXCH^-0,5-diMe-cHx) H H
2-185 Η Η Η Me 2 -OC^CH^-Ph H H
2-186 Η Η Η Me 2 - OC-(CH2)3-Ph Me H
2-187 Η Η Η Me 2 -OC-CCH2)rPh H Me
2-188 Η Η Η Me 2 -CXXCH^-Ph F H
2-189 Η Η Η Me 2 -C=CXCH2>Ph H F
2-190 Η Η Me Me 2 -C^CXCH^-Ph H H
2-191 Me Η Η Me 2 -CnC-íCHzh-Ph H H
2-192 CChMe Η Η Me 2 -OC-(CH2>Ph H H
2-193 Η Η Η Me 2 -CnC-(CH2M4-F-Ph) H H
2-194 Η Η Η Me 2 -C<XCH2)r(4-Cl-Ph) H H
2-195 Η Η Η Me 2 -CeC-(CH2)3-(4-Br-Ph) H H
2-196 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2}r(4-Me-Ph) H H
2-197 Η Η Η Me 2 - C=C'PCH2)3-(4-Et-Ph) H H
126
2-198 Η Η Η Me 2 -C=CXCH2M4-Pr-Ph) H H
2-199 Η Η Η Me 2 -GC-(CH2)3-(4-iPr-Ph) H H
2-200 Η Η Η Me 2 -C=(XCH2M4-Bu-Ph) H H
2-201 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2}3-{4-CF3-Ph) H H
2-202 Η Η Η Me 2 - C=C-{CH2)3-{4-MeO-Ph) H H
2-203 Η Η Η Me 2 -GC4CH2M4-EtO-Ph) H Fl
2-204 Η Η Η Me 7 -C=C-{CH2)X4-PiO-Ph) H H
2-205 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-iPiO-Ph) H H
2-206 Η Η Η Me 2 - C^C-(CH2)3-(3-MeS-Ph) H H
2-207 Η Η Η Me 2 -C=CXCH2)r(4-MeS-Ph) H H
2-208 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)3-(2,4-diMe-Ph) H H
2-209 Η Η Η Me 2 - CsC4CH2M3,4-diMe-Ph) H H
2-210 Η Η- Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,5<liMe-Ph) H H
2-211 Η Η Η Me 2 -C=C-<CH2)4-ePn H H
2-212 Η Η Η Me 2 - OC-(CH2)4-cHx H H
2-213 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)4-cHx Me H
2-214 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)4-cHx H Me
2-215 Η Η Η Me 2 - GC-(CH2)4-cHx F H
2-216 Η Η Η Me 2 - GC-(CH2)4-cHx H F
2-217 Η Η Me Me 2 -GC-(CH2)4<Hx H H
2-218 Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H
2-219 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-(CH2)rcHx H H
2-220 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2E-<4-F<Hx) H H
2-221 Η Η Η Me 2 -GC4CH2)4-(4-C1-cHx) H H
2-222 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)4-(4-Br-cHx) H H
2-223 Η Η Η Me 2 - C=C-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
2-224 Η Η Η Me 2 -C=C-<CH2),-(4-Et-eHx) H H
2-225 Η 11 Η Me 2 - GC-(CH2)4-(4-Pr-cHx) H H
2-226 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-iPr-cHx) H H
2-227 Η Η Η Me 2 -C=C-<CH2)4-(4-Bu-cHx) H H
127
2-228 Η Η Η Me 2 - GO{CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
2-229 Η Η Η Me 2 -OC4CH2M4-MeO<Hx) H H
2-230 Η Η Η Me 2 -GC-iCHzH^-EtOeHx) H H
2-231 Η Η Η Me 2 - OC-(CH2)4-<4-PiO-cHx) H H
2-232 Η Η Η Me 2 - OCýCH^^iPrO-cHx) H H
2-233 Η Η Η Me 2 - G<XCH2)4-(4-MeS-cHx) H H
2-234 Η Η Η Me 2 - OC/CHzM^EdiMwHx) H H
2-235 Η Η Η Me 2 - GC-(CH2M3,4-<iiMe-cHx) H H
2-236 Η Η Η Me 2 - CXXCH2M3,5-diMfr«Hx) H H
2-237 Η Η Η Me 2 -GC-CCH^-Ph H H
2-238 Η Η Η Me 2 -OC/CH^-Ph Me H
2-239 Η Η Η Me 2 - OC-(CH2)4-Ph H Me
2-240 Η Η Η Me 2 - OC-(CH2)4-Ph F H
2-241 Η Η Η Me 2 -GC/CH^-Ph H F
2-242 Η Η Me Me 2 - C>C-(CH2)4-Ph H H
2-243 Me Η Η Me 2 -GC-(CH2>Ph H H
2-244 CO2Me Η Η Me 2 - OC-(CH2)4-Ph H H
2-245 Η Η Η Me 2 -GC-(CH2)r<4-F-Ph) H H
2-246 Η Η Η Me 2 -G€-CCH2),-(4-Cl-Ph) H H
2-247 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)»-(4-Br-Ph) H H
2-248 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-{4-M&-Ph) H H
2-249 Η Η Η Me 2 -GC-CCH2)4-(4-Et-Ph) H H
2-250 Η Η Η Me 2 -GC-(CH2),-(4-Pr-Ph) H H
2-251 Η Η Η Me 2 -GO{CH2M4-iPr-Ph) H H
2-252 Η Η Η Me 2 -OC-CCH^^Bu-Ph) H H
2-253 Η Η Η Me 2 - GC-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
2-254 Η Η Η Me 2 - OC-(CH2)»-(4-MeO-Ph) H Ff
2-255 Η Η Η Me 2 -GC-(CH2X-(4-EtO-Ph) H H
2-256 Η Η Η Me 2 -GC-(CH2)4-(4-PiO-Ph) H H
2-257 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)(-(4-íPiO-Fťi) H H
128
2-258 Η Η Η Me 2 -(XXCH2)r(3-MeS-Ph) H H
2-259 Η Η Η Me 2 -(Xľ-CCHiH^-MeS-Ph) H H
2-260 Η Η Η Me 2 - OC<CH2H2,4-diMe-Ph) H H
2-261 Η Η Η Me 2 -CX-(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H
2-262 Η Η Η Me 2 - CXXCH2 M3,5-<liMe-Ph) H H
2-263 Η Η Η Me 2 -CXľ-(CH2)5-cHx H H
2-264 Η Η Me Me 2 - C=C-(CH2)5-cHx H H
2-265 Me Η Η Me 2 -CXXCPPUHx H H
2-266 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-cHx H H
2-267 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-Ph H H
2-268 Η Η Me Me 2 -cxycfPb-Ph H H
2-269 Me Η Η Me 2 - OC-(CH2)5-Ph H H
2-270 CO2Me Η- Η Me 2 -CXXCH^-Ph H H
2-271 Η Η Η Me 2 - OC-(CH2)6-cHx H H
2-272 Η Η Me Me 2 -CX-ýCH^-cHx H H
2-273 Me Η Η Me 2 -OCXCH2Wlx H H
2-274 CO2Me Η Η Me 2 - CX-(CH2)6-cHx H H
2-275 Η Η Η Me 2 -CX-(CH2)6-Ph H H
2-276 Η Η Me Me 2 -CX'-(CH2)6-Ph n H
2-277 Me Η Η Me 2 -G=C-<CH2>-Ph H H
2-278 CO2Me Η Η Me 2 -CXXCH2>-Ph H H
2-279 Η Η Η Me 2 -OC-CH20-cHx H H
2-280 Η Η Me Me 2 - G=C-C1í20-cHx H H
2-281 Me Η Η Me 2 -CXXWkHx H H
2-282 CO2Me Η 1-1 Me 2 - CX-CH20-cHx H H
2-283 Η Η Η M e 2 -OC-CH2C>-Ph H H
2-284 Η Η Me Me 2 <=C-CIl2C>Ph H H
2-285 Me Η 11 Me 2 -CXXľHO-Ph H H
2-286 CO2Me Η Η Me 2 -C=C-CH20-Ph H H
2-287 Η Η 11 Me 2 -OC-(CH2)20<Pn H H
129
2-288 Η Η Η Me 2 -OC/OI^OcHx H H
2-289 Η Η Η Me 2 <=C-(CH2hO<Hx Me H
2-290 Η Η Η Me 2 -OCXOBhOcHx H Me
2-291 Η Η Η Me 2 -OCXCHjOcHx F H
2-292 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cHx H F
2-293 Η Η Me Me 2 -OC<CH2)2OCHrcHx H H
2-294 Me Η Η Me 2 -OC-(CH)20-cHx H H
2-295 CO2Me Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cHx H H
2-296 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-F-cHx) H H
2-297 Η Η Η Me 2 -0(^04:)20(4-0^) H H
2-298 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Br-cHx) H H
2-299 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Me-cHx) H H
2-300 Η Η Η Me 2 -OC<OB)bO(4-Et-cHx) H H
2-301 Η Η Η Me 2 -O<XOI2)/>(4-Pr-cHx) H H
2-302 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-iPr-cHx) H H
2-303 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Bu-cHx) H H
2-304 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-CF3-cHx) H H
2-305 Η Η H Me 2 -Oíľ-(Oí2)20-(4-MeO-cHx) H H
2-306 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2):0-(4-EtO-cHx) H H
2-307 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-PrO-cHx) H H
2-308 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-iPrO-cHx) H H
2-309 Η Η Η Me 2 -OXOl2)203-MeS-cHx) H H
2-310 Η Η Η Me 2 -O(ľ-(CH2)20-(4-MeS-cHx) H H
2-311 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(2,4-diMe-cHx) H H
2-312 Η Η Η Me 2 -ΟΟΟΕ^Οβ,4-chMe<Hx) H H
2-313 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3,5-diMe-cHx) H H
2-314 Η Η Η Me 2 -OCXOFjOPh H H
2-315 Η Η Η M e 2 -OC-(CH2)20-Ph Me H
2-316 Η Η Η Me 2 -OCXOBjOPh H Me
2-317 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph F H
2-318 Η Η Η Me 2 -COXCHXO-Ph H F
2-319 Η Η Me Μ e 2 -ôC-j'CHzh-OCHrPh H H
2-320 Me Η Η Mc 2 -CXXCPThO-Ph H H
2-321 CO2Me Η Η Me 2 -CKXCH^O-Ph H H
2-322 Η Η Η Me 2 <=C-(CH2)2O44-F-Ph) H H
2-323 Η Η Η Me 2 OC-tCH^O/W-Ph) H H
2-324 Η Η Η Me 2 Oľ-(CH2)20-(4-Br-Ph) H H
2-325 Η Η Η Me 2 <=C4CH2}2(X4-Me-Ph) H H
2-326 Η Η Η Me 2 -OC-íCH2)20-(4-Et-Ph) H H
2-327 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Pr-Ph) H H
2-328 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2(X4-iPr-Ph) H H
2-329 Η Η Η Me 2 OC-(CH2)20(4-Bu-Ph) H H
2-330 Η Η Η Me 2 -OC-<CH2)20-(4-CF3-Ph) H H
2-331 Η Η Η Me 2 OC-(CH2)2CF(4-MeO-Ph) H H
2-332 Η Η Η Me 2 OC-(CH2)2044-EtO-Ph) H H
2-333 11 Η Η Me 2 -COXCH2b044-PiO-Ph) H H
2-334 Η Η Η Me 2 -C^ľ-(CH2)2O(4-iPrO-Ph) H H
2-335 Η Η Η Me 2 -GO/CH/hO-O-MeS-Ph) H H
2-336 Η Η Η Me 2 -CO/CH^O/Ž,4-díMe-Ph) H H
2-337 Η Η Η Mc 2 00-/0^),0-(3,4-diMe-Ph) H H
2-338 Η Η Η Me 2 OC-/CH2)?0-(3,5-diMe-Ph) H H
2-339 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
2-340 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
2-341 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
2-342 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
2-343 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
2-344 Η Η Μ e Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
2-345 Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
2-346 CO2Me Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
2-347 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-cHx H H
2-348 Η Η Me Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
131
2-349 Me H H Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H -, H
2-350 CO2Me H H Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H
2-351 H H H Me 2 -CO-(CH2);-Ph H H
2-352 H H Me Me 2 -CO-(CH2)j-Ph H H
2-353 Me H H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
2-354 CO2Me H H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
2-355 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
2-356 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
2-357 Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
2-358 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H
2-359 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
2-360 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
2-361 Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
2-362 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
2-363 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
2-364 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
2-365 Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)j-cHx H H
2-366 CO2Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
2-367 H H H Me 2 -CH{OH)-(CH2)5-Ph H H
2-368 H H Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-Ph H H
2-369 Me H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)s-Ph H H
2-370 CO2Me H H Me 2 -CHi.OH)-(CH2)5-Ph H H
2-371 H H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-372 H H Me Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-373 Me H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-374 CO2Me H H Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-375 H H H Me 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H
2-376 H H H Me 2 -4-[cHx-(CH2)301Ph H H
2-377 H H H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-378 H H Me Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-379 Me H H Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-380 CO2Me H H Me 2 -(4-BzQ-Ph) H H
132
2-381 Η Η Η Me 2 <4-BzO-2-F-Ph) H H
2-382 Η Η Η Me 2 -f4-BzO-3-F-Ph) H H
2-383 Η Η Η Me 2 <4-BzO-23-diF-Ph) H H
2-384 Η Η Η Me 2 44-BzO-2-Cl-Ph) H H
2-385 Η Η Η Me 2 -<4-BzO-3-Cl-Ph) H H
2-386 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diCl-Ph) H H
2-387 Η Η Η Me 2 <4-BzO-2-Me-Ph) H H
2-388 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-Me-Ph) H H
2-389 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diMe-Ph) H H
2-390 Η Η Η Me 2 -4-ph-(CH2)2O]-Ph H H
2-391 Η Η Η Me 2 -4-[Ph-(CH2)3O]-Ph H H
2-392 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H
2-393 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H H
2-394 Η Η Η Et 2 -CMXCH^Hx H H
2-395 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)j-cHx H H
2-396 Η Η Η Et 2 -4-(cHx-CH?0)Ph H H
2-397 Η Η Η Et 2 44-BzO-Ph) H H
2-398 Η Η Η Et 2 -CC-CCH^iOcHx H H
2-399 Η Η Η Et 2 -GXXCFFbC-Ph H H
2-400 Η Η Η Pr 2 -(CH2)5-cHx H H
2-401 Η Η Η Pr 2 -(CH2)6-cHx H H
2-402 Η Η Η Pr 2 -CXXCH^-cIN H H
2-403 Η Η Η Pr 2 -CXľ-fCH^-cHx H H
2-404 Η Η Η Pr 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-405 Η Η Η Pr 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-406 Η Η Η Pr 2 -CC-íCHEbO-cHx H H
2-407 Η Η Η Pr 2 XXXCH^Ph H H
2-408 Η Η Η Me o J -(CH2)5-cHx H H
2-409 Η Η Η Me 3 -(CH2)6-cHx H H
2-410 H Η Η Me 3 -OC-CCH^-cHx H H
2-411 Η Η Η Me 3 -OC-(CH2)4-cHx H H
2-412 Η H _____________1 Η Me 3 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
133
2-413 H H H Me 3 -(4-BzO-Ph) H H
2X14 H H H Me 3 X=C-(CH2bCRHx H H
2X15 H H H Me 3 -OC-ÍCH^O-Ph H H
Zvýhodnené zlúčeniny v tabuľkách 1 a 2 sú tie zlúčeniny, ktoré majú čísla 1 -19,1-23 až 1 -32,1 -36 až 1X5, 1-49 až 1-58, 1-62 až 1-71, 1-75 až 1-84, 1-88 až 1-102, 1-106 až 1-156, 1-160 až 1-214,
1-218 až 1-268, 1-272 až 1-322, 1-325 až 1-334, 1-338 až 1-347, 1-351 až 1-360, 1-364 až 1-373,
1-377 až 1-386, 1-390 až 1-404, 1-408 až 1-458, 1X62 až 1-513, 1-517 až 1-526, 1-530 až 1-544,
1-548 až 1-598,1-602 až 1-657,1-670,1-674 až 1-Ó83,1-696,1-700 až 1-717,1-721 až 1-730,1-734 až 1-743, 1-747 až 1-756, 1-760 až 1-774, 1-778 až 1-828, 1-832 až 1-886, 1-890 až 1-940, 1-944 až
1-993, 1-997 až 1-1006, 1-1010 až 1-1019, 1-1045, 1-1049 až 1-1058, 1-1062 až 1-1076, 1-1080 až
1-1130, 1-1134 až 1-1185, 1-1189 až 1-1198, 1-1202 až 1-1208, 1-1212 až 1-1216, 1-1220 až
1-1270, 1-1274 až 1-1331, 1-1335 až 1-1344, 1-1348 až 1-1357, 1-1361 až 1-1370, 1-1374 až
1-1387, 1-1391 až 1-1400, 1-1404 až 1-1418, 1-1422 až 1-1472, 1-1476 až 1-1527, 1-1531 až
1-1540, 1-1544 až 1-1558, 1-1562 až 1-1612, 1-1616 až 1-1673, 1-1677 až 1-1686, 1-1690 až
1-1699, 1-1703 až 1-1712, 1-1716 až 1-1729, 1-1733 až 1-1744, 1-1748 až 1-1767, 1-1772 až
1-1793, 1-1797 až 1-1818, 1-1824 až 1-1846, 1-1850 až 1-1869, 1-1872, 1-1876, 1-1880, 1-1884,
1-1888 až 1-1892,1-1896, 1-1900, 1-1908 až 1-1913, 1-1917 až 1-1939, 1-1943 až 1-1966, 1-1970 až 1-1991, 1-1995 až 1-2013, 1-2017,1- 2021, 1-2025, 1-2029, 1-2033, 1-2037 až 1-2042, 1-2045 až
1-2068, 1-2072 až 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2101, 1-2105, 1-2109, 1-2113, 1-2117, 1-2121,
1- 2125,1-2129, 1-2133,1-2135,1-2139 až 1-2158,1-2161 až 1-2164,1-2184 až 1-2346,
2- 9 až 2-18, 2-22 až 2A3,2X7 až 2-70,2-74 až 2-96,2-100 až 2-119,2-142,2-146,2-150,2-154,2158 až 2-163,2-167 až 2-183, 2-185 až 2-189, 2-193 až 2-216, 2-220 až 2-241, 2-245 až 2-263, 2267, 2-271, 2-275, 2-279, 2-283, 2-287 až 2-292, 2-296 až 2-318. 2-322 až 2-338, 2-343, 2-347,2351,2-371,2-375 až 2-377,2-381 až 2X07.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny s číslami 1-19, 1-32, 1-36 až 1X5, 1-57, 1-62 až 1-71, 1-84,
1-88, 1-97 až 1-100, 1-152 až 1-154, 1-160 až 1-214, 1-218 až 1-227, 1-264 až 1-268, 1-272 až
1-322, 1-334, 1-347, 1-360, 1-373, 1-386, 1-390 až 1X02, 1X54 až 1X58, 1X62 až 1-513, 1-526, 1-530 až 1-542, 1-594 až 1-598, 1-602 až 1-653, 1-743, 1-756. 1-760 až 1-768, 1-770 až 1-774, 1134
778 až 1-828, 1-832 až 1-886, 1-890 až 1-940, 1-944 až 1-993, 1-1045, 1-1058, 1-1062 až 1-1074, 1-1126 až 1-1130, 1-1134 až 1-1185, 1-1198, 1-1202 až-1208, 1-1212, 1-1213, 1-1214, 1-1266 až 1270, 1-1274 až 1331, 1-1344, 1-1348 až 1-1357, 1-1370, 1-1374 až 1-1387, 1-1400, 1-1404 až 11416, 1-1468 až 1-1472, 1-1476 až 1-1527, 1-1540, 1-1544 až 1-1556, 1-1608 až 1-1612, 1-1616 až 1-1666, 1-1729,1-1742, 1-1744, 1-1759 až 1-1767, 1-1789 až 1-1793, 1-1797 až 1-1818, 1-1842 až 1-1846, 1-1900, 1-1908 až 1-1913, 1-1935 až 1-1939, 1-1943 až 1-1966, 1-1987 až 1-1991, 12013.1- 2017, 1-2029, 1-2033,1-2037 až 1-2042, 1-2064 až 1-2068,1-2072 až 1-2089, 1-2093,12097, 1-2101, 1-2105, 1-2109, 1-2129, 1-2133, 1-2135, 1-2184 až 1-2346, 2-11 až 2-18, 2-39 až 243,2-47 až 2-70, 2-185 až 2-189,2-193 až 2-216,2-287 až 2-292,2-338,2-343,2-347,2-351.
Ešte viacej výhodné sú zlúčeniny s číslami M5, 1-71, 1-84, 1-88, 1-97 až 1-100, 1-152 až 1-154, 1-160 až 1-206, 1-209 až 1-212,1-264 až 1-266,1-334, 1-373, 1-386, 1-390 až 1-402, M54 až 1-458, 1-462 až 1485,1-509,1-510,1-513,1-526,1-530 až 1-542,1-594 až 1-598,1-602 až 1-613,1-649,1650.1- 743, 1-756, 1-760 až 1-768, 1-770 až 1-772,1-824 až 1-828, 1-832 až 1-884, 1-936, 1-1045,11058, 1-1062 až 1-1074, 1-1126 až 1-1130, 1-1134 až 1-1145, 1-1148 až 1-1151, 1-1162, 1-1163, 11179 až 1-1182,1-1185,1-1198,1-1202 až 1-1208, 1-1212, 1-1213, 1-1214, 1-1266 až 1-1270, 1-1274 až 1-1285, 1-1288 až 1-1291, 1-1319 až 1-1322, 1-1329 až 1-1331, 1-1344, 1-1348 až 1-1357, 1-1370, 1-1387, 1-1400, 1-1404 až 1-1416, 1-1468 až 1-1472, 1-1476 až 1-1487, 1-1490 až 1-1493, 1-1504, 11505, 1-1521 až 1-1524, 1-1527, 1-1540, 1-1544 až 1-1556, 1-1608 až 1-1612, 1-1616 až 1-1627, 11663, 1-1664, 1-1729, 1-1742, 1-1744, 1-1761 až 1-1766, 1-1789 až 1-1791, 1-1815 až 1-1818, 11900, 1-1909, 1-1962, 1-2064 až 1-2066, 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2105, 1-2133, 1-2216 až 1-2288,
1-2290 až 1-2346.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny v tabuľkách 1 a 2 sú zlúčeniny s číslami 1 -71:2-arnino-24rietylC{5/4-cykl(he?cdbutyl)tiofei-2-yl]butan-l-ol,
1-84:2-ainirK>2-m<ClC{544-ferry'Ibu6>4Xiofén-2-yl]bii: n-l-ol,
1-98.2-ajriiiXb2Hiicívl-Ei345-čykk)liex\'lf'>eiityijt]ofa>-2-yipľiutari-l-c)L 1-152:2-amino-2mx.lylC{5-(5-fenylpentyl)t]oľen-2-yljbuían-1-οζ 1-210:2-amirx>2-meí>iC{5-(6-cyklohe>c/lhexyi)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
-264:2-amino-2-meíyi-4-[5-(6-fettylhexyl)tiofen-2-yl ]butan4-( 4,
I -373:2-amirK>2-metylC[543-cyklohe\yioxypropyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
135
1-386:2-amirK>2-me^-4-{5-(3-feroxypropyl)ttófen-2-yl]butan-1 -ol,
1-400:2-amino-2-me^4445-(4-<^4dohej^xybulyl)tiofen-2-yI]biiían4-ol,
1-454:2-amirio-2-rndyl4-[5-(4-fox)xybutyl)tiofen-2-yl]buían-l-ol,
1-509:2-uinino-2-mgyk4-[5-(5-cyklohexytoxy(Knt\'l)tK)fob2-yl]bulan-l-ol,
1-510:2-aniiiKb2-rnetyl4-{5-(5-fer«xypentyl)QofaT-2-yl]butan-l-oľ
1-513:2-amnTCh2-metyl^5-(3-cyklohexylrneloxypi3 ipyl)tkŕen-2-yl]bulan-]-ol,
-743:2-aninx>2-rnetyl4-[5-(4-cyklohexyIlxi-l-ynyl)tx)fen-2-yI]butan-l-ol,
-756:2-amino-2-me^44{5{4-fenyflxí-l-ynyl)tiofen-2-ylJbiíai>l-ol,
-770:2- tí nnx>2Trietyl-4-[5-(5-cyklohexylpLTrt-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-824:2-ainirK>2-metyl4-[5-(5-fenyipent-l-ynyl)ttofen-2-yl]butan-l-ol,
1-882:2-ajnino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-936:2-amino-2-rnetyl^l-[5-(6-fenylhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]buían-1 -ol,
-1045:2-amirx>2-metyl-4-[5-(3-cyklolx^loxypro]^yl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1058:2-amjrK>2-metyl-4-[5-(3-fenoxypropynyl)t]ofaT-2-yl]butan-1 -ol,
1-1072:2-am ino-2-metyl4-[5-(4-cyklohexyloxy'but-l-ynylXiofen-2-yl}butan-l-oL 1 -1126:2-ani:no-2Hnetyl-4-{5-(4-fenoxybut-l-ynyl)tiofai-2-yl]buían-l-ol,
1-1181:2-aniirx)-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypent-l-ynyl)tiofen-2-ylJbutan-l-ol,
-1182:2-;u > ;ino-2-mayl-4-[5-(5-fenoxypent-l-ynyI)tioľen-2-yl]bulan-l-oľ
1-1185:2-ammo-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexylmetoxyjM)pynyl)tiofen-2-yljbutan-l-ol,
1-1329:2-a)wno-2-rngyl4-[5-(4-cyklohexyIlxl£inoylX'hiofen-2-yl]butan-l-oI,
1-1330:2-amino-2-metyl4-[5-(4-fenyIbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1331:2-amirK>2-metyl^-[5-(5<ykjohexylpentanoyl)tiofen-2 yljbutan-l-ol,
-1344:2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fer.ylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1357:2-amino-2-melylA-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)tiofexh2-yl]bulan-l-ol, 1370:2-ainino-2-metyl-4-[5-(6-fenylhexanoyl)tioíén-2-yl]butan-l-ol,
-13 87:2-amino-2-metyI-4-[5-(3-cyklohexyloxypropanoyl)tiofen-2-yl]butan-I-ol,
1-1400:2-amirK>2-metyl-4-{5-(3-fenoxypropanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1414:2-amino-2-mety l^l-[5-(4-cyklohexyloxybulanoyl )tiofen-2-y I Jbutan-1 -ol,
136
-1468:2-amincn2-rrKtyl-44X4-ftTO\ybutarx)yl)Uof02-yl|bulan-l-ol,
1-1523:2-amirK>24T»etyl-4-[5ý5-cykk)hexy4oxypeníar»yi)tioferh2-yl]butan-l-oľ
-1524:2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenoxypentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
-1527: 2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexylmetoxypropanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
-1729:2-^ιτχ>2^Ίχ1-445-(4-ογΚ1άτεχνΐΓΓχΛχγΓαπ\'1>ίθίαι-2χ]Ιχιύ:ΐη-1-<4.
-1742:2-amino-2-frxlyl-4{544<yktohexytoto\yfoT\l)ti()íijn-2-yl]bJtan4-('>L 1-1744:2-amino-2-aiTetyl-4-[X4-baTzyloxyfejTyl)tiofen-2-yl]biitan-l-oľ 1-1761:2-amtno-2-tlyl4-[5-(4-cy'l<lohexyIbutyl )tofen-2-yl]butan4-ol,
-1764:2-amino-2-dyl-4-[5-(5-cykl(iiexylpmtyl)tiofe>2-yl]bulan-l-ot 1-1816:2<irnirx>2-cíyi^4-[5-(6-c\'kk)hexy'IhexyiXjí(^fcí>-2-ylJbLrtan-l -t^L,
-1900:2-amino-2-ťtyl-4-[5-(4-cyklctexylbut-l-ynyl jtiofen-2-yljbutan-l-ol,
1-1909:2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohe?tylpent4-ynyl)tx)fen-2-yl]í xjtan-l-d,
-1962; 2-amino-2-<4yM-{5-{6-cyklolvtylhex-l-ynyl Xx4en-2-yljbuta)-l -ol,
1-2089:2-amino-2-etyl-4-[5-(4-cy4dohexyIbutanoyl)tiofen-2-yljlxjtan-l-ol,
-2097:2-amino-2-€tyl-4-{5-(5-cykldiexylpentanoyl )tofen-2-yi Jbuían-l-ol,
1-2105:2-amino-2-etyl4-[5-(6<yklohexylhexanoyl)tí( čn-2-yiIbul;i.! v-1 -ol,
-463:2-amino-2-rrKlyl-4- (5-[4-(4-fluórfenox\ )ktylltK4en-2-yl}btíkin-l-ol,
1-479:2-omino-2-rnetyl-4-{5-[4ý4-mäoxyläK>xy)butyljtJofen-2-yl}bulíin-l-ol,
-594:2-arniiK>-2-rrKtyi445-(44xiEyloxybutylXH)feri-2-ylJbtitin-i-jl,
1-760:2-amino-2-metyl-4-{ 5-[4-(4-n uórfenyl)biit-l-ynyl JtiofeiT-2-ylJbutan-l-ol,
-761:2-amino-2-nTetyl-4-{5-{4-(4Hrneíylíaiyl)but4-yi]yljtioten-2-yl)biJtan-l-ol,
1-762:2-amino-2-mttyl-4-{5-[4-(4-dy’lfoiyl)but-l-ynyl]tiofen-2-yl} butorv-l-ol
-763: 2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-tnfluónnetylfenyl)but-l -ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-764: 2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-metoxyfenyl)buí-l-ynyl]tiofen-2-yl)butan-l-ol,
1-765:2-amino-2-metyl-4- {5-{4-(4-etoxyfenyl)but-l-ynyl jtjofen-2-y I} bután-l-ol,
1-766: 2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-metyltiofenyl)but-l-ynyI]tiofen-2-yl}butan-l-oI,
1-832: 2-amino-2-metyl-4-{5-[5-(3-fliiórfenyl)pent-l-ynyl]tJofen-2-yl}butan-l-ol,
I -833: 2-amino-2-mety'14-,'5-[5-(4-t]uórfenyl)pent-l -ynyl}tiofen-2-\ l jbutan-l-oL
137
1-834:2-amino-2-metyl4-{5-[5-(4-chlórfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-836:2-amino-2-metylM-(5-f5-(34netylfenyl)pent-l-ynylJtiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-837:2-amino-2-metyl-4- (5-[5-(4-metylfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl) butan-l-ol,
1-846:2-amino-2-rnetylO{5-[5-(3-triíluónnetylfenyl)p3it-l-ynyl}t]ofen-2-yl} butan-l-ol,
1-847:2-amino-2-metyl-4- {5-[5-(4-trifluórfenyl )pent-l-ynyl]tiofen-2-yl) butan-l-ol,
1-848:2-amino-2-metyl-4-{5-[5-{3-metoxyfenyl)pent-l-ynyl}tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-849:2-amino-2-metyl4-{5-[5-(4-metoxyfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl) butan-l-ol,
1-860:2-iiinino-2-metyl-4-{5-[5-(3-metyltiofenvl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yI} butan-l-ol,
1-861:2-amino-2-metyl-4-{5-[5-(4-metylfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-877:2-amino-2-metyM- {5-(5-(3,4-dmetylfenyl)pcnt-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
-878:2-amino-2-metyl-4-{5-[5-(3,5-<limetylfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1050:2-amino-2-rnetyl-4-{5-[3-(4-metylcyklohexyloxy)fnpynylJtiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1062:2-amino-2-metyl4-{5-[3-(4-fluórfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1063:2-amino-2-metyl-4- (5-[3-(4-metylfenoxy)propynyI]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1064:2-amino-2-metyl4- {5 -{3 -<4-etylfenoxyýr(pynyl}tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1065:2-amino-2-metyM- {5-[3-(4-trif1uónnetylfenyl)propyny]]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1066:2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-metoxyfenoxy)prop\Tiyľ)tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1067:2-anuix>2-mťtyl4-{5-[3-(4-nietoxyfenoxy)propynyl}t]ofen-2-yl} butan-l-ol,
-1068:2-amino-2-metyM- {5-[3-(4-metyltiofeiK)xy)propynyI}tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1134:2-amino-2-metylO{5-(4-(3-fluórfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl) butan-l-ol,
1-1135:2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-fluórfenoxy)but-l->Tiyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1136: 2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-chlórfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1138:2-amino-2-metyl4-J5-[4-(3-metylfenoxy)buí-l-\Tiyl}tiofen-2-yl}butan-l-()l,
1-1139:2-amino-2-metyM- {5-[4-(4-metylfenoxy)but-l-ynyl]tx)fen-2-yl} butan-l-ol,
1-1148:2-amino-2-metyOí5-f4-(3-tnŕlu(krnetylfenoxy')but-l-)ny'l}tiofen-2-yl [ butan-l-ol,
1-1149:2-arruno-2-metyl-4- {5-[4-(4-tnfiuónnetylfenoxy)bií-l-ynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
138
1-1150:2-ainino-2rinetyl-4-{5-[4-(3-rnetoxyfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1151:2-amino-2-ínetyl-4- {5ý434-meto.xyfei)oxy)but-l-ynyl)tK7fen-2-yl } butan-l-ol,
-1162:2-amino-2-mety1X- {544{3-nTetyltiofenoxy)but-l -ynyi]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1163:2-amino-2-metyW- {544<4-nietyltr/eTX)xyjbiÉ-l-ynyljti()íen-2-yl} butan-l-ol,
1-1179:2-arrnry>2-r^yl4-{5-[4-(3,4-dirrRa\'lfenoxýýK!t-l-yT[ylitiofen-2-yl[biitan-l-ol.
1-1180:2-í:.nino-2-rnetyl-4-{5-[4-(3,4-dirnetyllenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1198:2-amin<>2-rrKet)lX45-(3-fenylirKetox>prqDynylXiofen-2-yl]butan-l-()l,
1-1202:2-ainirx>2-n>úyl-4-{5-[3-(fefliKWéryl)i7ietox>pn47ynyl[tK)fen-2-yl}butan-l-<)l,
-1203:2-amino-2-metyl-4- {5-[3 -(4-metylfenyl n<toxypn^Tpl]tK)íái-2-yl}butan-l-ol,
-1204:2-amino-2-metyl-4-(5-[344<^lfenyl>Tx:íi)xypropynyl}tiofen-2-yl}butan-l-<4,
-1205:2-amino-2-mtlylX- {5-[3-(4-triíluónne^lfenyl)meto^propynyl]-tiofen-2-yl } butan-l-ol,
1-1206:2-amiix>2riTxEylX-{5-{3-(44Tiek)xyÍCTTyl/7ietox\proyriyijlioíer'i-2-yl}butan-l-ol,
1-1207:2-aiiiino-2-t:<tylX-(Sf3-(4<toxyfenyl>Tiet()xyp{OpyiiylJtiofen-2-yl} butan-l-ol,
-1208:2-amino-2-metylX- {5-[3-(4-mefyltiofenyl)melo?gptq3yrý[^fen-2-y 1} butan-l-ol, l-1212:2-ímirK>2-rrKriylX-[544-cyklohexyirrKS()xybLit-l->wl)tiofeíi-2-yl]but£in-l-()L
-1266:2-amino-2Hneíyl-4-[5ý4-fénylni±)xybut-l-ynyl)tiden-2-yl Jbutan-l-ol.
1-1274:2-amino-2ďn<äyl-4- {5-{4{3-fliófer^)rrieto?^b.í-l-ynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1275:2-amino-2-inetyl-4- {5-[4-(4-fluórfejiyi)metoxybut-l-ynyl]tiolen-2-yl} butan-l-ol,
-1276:2-amirtómetylX- (5-[4-(4<hlórfo^>T)eto?gbut-l-ynyl]tiofoT-2-yl} butan-l-ol,
-127 8:2-amino-2-metylX- {5-f4/3-nTaylfCTiyiXr>líw2xl-l-\riyl]L\)fen-2-yllbutan-l-ol,
1-1279:2-amino-2-[netylX- {5-[4j4-rnetylfenyl jmetoxybut-l-ynyl]tofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1288:2-ainino-2-metyl-4-{5-[4-(3-triíluó(rnelyiferiyl)rrK.to?gt)ut4 -ynyl]tiofen-2-yI}butan4 -ol,
-1289: 2-amino-2-metyí-l- {5-[4-(4-trifluóirnetylfenyl)rnetoxybut-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
-1290:2-ammo-2-metyl-4-{ 5-[4-(3-metoxyferiyl)metoxybil-l -ynyl}tiofcn-2-yl} butan-l-ol,
1-1291:2-amino-2-metyl-4- J 5-(4-(4-metox\íenyl)rnetoxybut-l-yny'l]tk)fen-2-yl[butan-l-ol.
139
1-1319:2-arninc>-2-Ťr»etyl^O{ 5^4^3,4-<irr»elylfenyl)mctoxybul-l-yrT>4]tiofeiT-2-y'l }btÄan-l -ol,
-13 20:2-amino-2-mdyl-4- (5R4-(3^<inie^lfei>I)rnetoxybií-l -ynyl(tofen-2-yl}butan4 -d,
1-1348:2-amino-2-metyl-4- {5-(5R4-fluóriényl)pentarK)ylltiofén-2-yľ)bulan-l-d,
1-1349:2-amnx>2-rr<íyl-4-{5R5R4-metylfenyl){riTtnx)yr[tioten-2-yl}bu-tan-l-ol,
1-1350:2-amirx>2-met5l4-{5-[5-(4-etylfo^1)pentai»ylJtiofén-2-yl}butan-l-ol,
1-1351:2-amino-2-íne(yM-{545-(44rifluónTie^fí3Tyl^entanoyl]tiofen-2-yl} butan4-of
1-1352:2-amirK>2-metyl^{5-[5R4-metoxyfeíT\! ?rrTtancyľl(tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1353:2-amirx>2-metyl-4-{545-(4-etoxyfenyl)pettanoy1}tK)íen-2-yl}bu-tan-l-ol,
1-1354:2-ammo-2-metyl-4- (5-(5-(4-tTietylt]otaTyl)penäano\ i]Gofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1476:2-aminch2-nx4yl-4-{5-[4R3-fluórfeno^)bulanoyl]íK)fen-2-yl}bu-tan-l-oľ
1-1477:2-amirK>2-rrx.t4-4-{X444-flixŕrfenoxy)butanoylJh‘íen-2-yl}butan-l-ol,
1-1478:2-amino-2-n etyl-4-{5-[4-(4-chlórfenoxy)butanoyl(tiofén-2-yl Jbutan-l-ol,
-1480:2-amino-2-r ,etyW-{5-[4-(3-metylfenoxy)butanoyl(tiofen-2-yl }butan-l-ol,
1-1481:2-amjno-2-metyl-4-{5-(4-(4-metylfen(«y)butanoyl(tiofen-2-yI} butan-l-ol,
-1490:2-amino-2-rnetyl-4- (5-[4-(3-trifluórmelylfenoxy)butanoyl}tiofen-2-yl} butan-l-ol,
-1491:2-amino-2-metylM- {5-(4-(4--tnfluónneíy’lfen()xy^)utaiK)yl}tiofen-2-yl}butan-l-ol,
-1492:2-amino-2-metyl-4- {5-[4-(3-metoxyfenoxy)butanoyl(tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1493:2-amino-2-metyl4-(5-(4-(4-metoxyfenoxy)lxxtanoyl(tJofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1504:2-amino-2-metyl-4- {5-[4R3-met\'ltiofeiiyl)butanoyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1505:2-amino-2-tnetyl4-{5-[4-<4-met>ltiolenoxy)butano5r])tiofen-2-yl) butan-l-ol,
1-1521:2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(3,4-dimetylfenoxy)l')utan(Al]nofen-2-yll butan-l-ol,
1-1522:2-amiix>2-metyM-{5-[4-(3,5-dmetylfenoxy)butanoyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
-2093:2-amino-2-etyl4-(5-(4-fenyIbutanoyl)tic»fen-2-yl]butan-l-ol,
1-2101:2-amino-2-etyl4-[5-(5-feny4pentanoyl jtiofen-2-ylJbutan-l-ol,
1-2109:2-amino-2-etyl-4-[5-(4-fenyll)exanoy! )tiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-2257:2-amino-2-metyl-4-(5-[5-(3,4-<Ffluórfenyl)pent-l -ynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2258:2-ainino-2-metyl4-(5-(5-(3,4-difluórfenyl)pent-l -ynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
-2259:2-amino-2-metyl-4- {5-[5-(3-chlórfenyl)pent4-ynyl]tiofen-2-yl} bu-tan-l-ol,
1-2260:2-amino-2-metyM- (5-(5-(3,4-dichlórfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl[ butan-l-ol,
1-2261:2-amino-2-metyl4- {5-[5R3,4-dichlórferp>i)pent4->Tiyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol>
1-2262:2-amino2-mety H-(5-(5-(3,4-ditrifiuórmetylfenyl )pent-l-\TiylJtiofen-2-yl}butan-l-oL 1 -2263:2-amino-2-metyl-4-{ 5-(5-(3,5-ditrifluórmetylfenyl)pent4-ynyl]tiofen-2-yl)bulan-l-d,
140
1-2264:2-amino-2-íneíyl-4-(54543,4-dirnetoxyfetyl)paTt-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2265:2<uniro-2-mdyl-4-{5-{5-(3,5-dirnetoxyfenyl)pent4-ynyl}tk)fen-2-yl} butan-l-ol,
1-2266:2-amino-24Tidv'14-{5-{5-(3,4,5-triiÍKtoxyfenyl^»it-l-ynyl]tiofoT-2-yl}butan-l-ol,
1-2267:2-ŕunirich2-rní4yl4-{545-(3-acdylftíiiyl)pent4-yryl]tiofen-2-yI}buliin-l-ol,
1-2268:2-arn i; o-2-mcíyl4- (5-[5-(4-acdylfenyl^)ent-l-ynyl]tioíen-2-yl } butan-l-ol,
1-22012-ίυτππ>2-ττκΐ^Χ{ 5433 3-fluódémxyXTOpyrrylJtK)fen-2-yl!ki}-:’]-l-ol,
1-2270:2-amino-2-ínetyl-4-{54343,4-diíkórfemxy)propynyl]tiofaT-2-yl} butan-l-ol,
1-2271:2-amino-2-metyl-4-(5-[3-(3,5-difluórfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
-2272:2-amino-2-metyl-4-(5-[343-chlórfenoxy)propynyl]uofen-2-yl}butan-l-ol, l-3273:2-amino-2-metyl4-{54344-chk'xfex)xy)propynylftiofen-2-yI}butan-l-ol,
1-2274:2-amino-2-metyl4- {5-[343,4-<bchlórfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol, l-2275:2-amino-2-mtítyl-4-{54343,5-dichlórfcnoxytpropynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
-2276:2-amino-2-metyl-4- (54343-metylfenoxy)propynyl]tiofat-2-yl} butan-l-ol,
1-2278:2xuniix>-2-mctyl-4-{54343,4-<l]mctylľenoxy)propynyl}tiofen-2-yl}butan-l-ol, 1-2279; 2-amino-2-metyl-4- (54343,5-dimetylfeno\y)propynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2280:2-amirio-2-meíyl4-{54343-tníluónrtetylferx)xy){XOfnínyl jtiofen-2-yl} butan-l-ol, 1-2281:2-amino-2-metyl-4-(5-[343,4-difluónnetylfenox5)propynyl]tioíén-2-yl}butan-l-ol, 1-2282:2-amino-2-metyl-4-(54343,5-ditrifluónnety1fenoxy)propynylJúofen-2-yl}butan-l-ol, 1-2283:2-amino-2-rr^tyl4-(5-[343-metoxyfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
-2284:2-amino-2-mdyl-4-{ 54343,4-djmctoxyfenyl )propynyl]tiofen-2-yl }butan-l-ol,
-2285:2-amino-2-t iidyl-4- {5-[343,5-dimeíoxyferx)xy)propynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol, 1-2286:2-amino-2-metyl-4-(5-[343,4>^netoxyíenoxy)prq7yir/l}foíen-2-yl}butan-l-ol, 1-2287:2-ainino-2-metyl-4-(54X3ocdylľe;TOxy^n43ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2288:2-amino-2-metyl-4-{54X4-acdylíénoxy)propynyl]tíofén-2-yl}butan-l-ol,
1-2290:2-ainino-2-nx.'tyl-4-{54443,4-diflLK')rfenoxy')but-l-yTiyl]tiok':i-2-ylSbutan-l-ol,
1-2291:2-amirio-2-mety'l-4-(54443^-diíliKÍ)rfax)xy)í)ut-l-ynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
-2292:2-amino-2-mety'14-(54443-chlórfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
-2293:2-amino-2-metyM- (54443,4-diclilórfenoxy)but4-ynyl}tiofen-2-yl [butan-l-ol,
-2294:2-amino-2-metyl-4-{54443^-dichl<xfeno?o/)but-l-ynyl]tiofen-2-yl }butan-l-ol,
-2295:2-amino-2-mctyl-4- {54443,4-ditrifluónndylfex)xy)bU-l-ynyl]tiofen-2-yl) butan-l-ol, 1-2296:2-amino-2-metyl-4-{54443^-ditnfluónndylfenoxyXxit4-ynyf|tbiofen-2-yl} butan-l-ol,
141
-2297 2-amino-2-metyi4-{5-(4<3,4-diriietoxyíaK»y)but4-yiiyl]tiofei-2-yl}butan-l-ol,
I -2298:2-amirx>2-me^l4-(5T4-(3>dim^xy-fenoxyAÁÍ-l-y-ryijtÍOraT-2yl{butan-l-o( k2299:2-ammo-2-mctyl4-{5-(4-(3,4é-trimetoxyfenoxy)bP-l->nyl]íiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2300: 2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(3-acetylfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2301:2-amino-2-metyl4- {5-(4-(4-acetylfenoxy)buí-!-yriyl]íiofen-2-y] }butan-l-ol,
1-2328:2-aimno-2-mety'14-{5-(5-(3-íluórfaiyl)pentanoyl}tiofo'r-2-y’l}buían-l-ol,
1-2329:2-ainiiK>-2-nK-tyl4-{5-[5-(3,4-difiuóífaiyl)peníanúyl]Uofen-2-yl }butan-l-ol,
1-2330:2-an uno-2-metyl4~ {5-[5-(3,5-difluórfenyl^jentanoy ijtiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2331:2-amirK>2-meyl4-{5-[5-(3-chlórfcnyl)pentanoyl]tiofen-2-y]}butan-l-ol.
1-2332:2-amino-2-metyl4-{5-(5-(4-chlóďen)l)j)entanoyl]tiofai-2-y! Jbutan-l-ol,
-2333:2-amino-2-metyl4-{5-(5-(3,4-dichláfenyl)pentanoyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2334:2-amjno-2-mctyl4-{5-(5-(3,5-íiichlGíieny,l)pcníanoy'i jtiofcn-2-ylJ butan-l-ol,
1-2335:2-ammo-24nety'l-4-{5-[5-(3-me{ylfaiyl)paTtan(^-i]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2336:2-ainino-2-meiyi4- {5-(5-(3,4-diindjlfetiyl)paiiaj»}4]ík)fen-2-yl}buíai'i-I-ol,
1-2337:2-curúno-2-mety-l-4-{5-[5-(3,4-dirneíylfeTryl)peníarioyl]íiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2338:2-amirK>2-mctyl-4-{5-[5-(30fluórm(±jlfeny!)pcntano>l}tiofcn-2-yl}butan-l-ol,
1-2339:2-amino-2-metyl-4- {5-(5-(3,4-ďtouiitónneylTenvl^entanoyl(íiofen-2-yl} butan-l-ol,
-2340:2-amino-2-mety'14-{5-{5-(3,5-ditrifluónrietylfenyl)pentanoyljtiofen-2-yl Jbutan-l-ol,
1-2341:2-amino-2-metyl4-{5-[5-(3-metoxyfenyl)pentanoyl}tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-2342:2-amino-2-meáyl4- {5-(5-(3,4-diirietoxyfeiyl)peníanoylJt3ofen-2-yl}buían-l-ol,
1-2343:2-amino-2-metyl4-{5-[5-(3,5-dimeíoxyfenyl)pentanoyljtiofen-2-yl Jbutan-l-ol,
1-2344:2-aniiik)-2-irietyl-4-{5-{5-(3,4,5-tnmctoxy'fetryl)peintanoyl]tioferi-2-y'l}butan-l-ol,
1-2345:2-amirK>2-meyl4-{5-[5-(3-ací±yÍfenyl)pcntanoyl}tiofcn-2-y!}buían-l-o! a
1-2346:2-am'.no-2-mety!4- {5-[5-(4-acdy'lfenyľ)pcníanoyi]tiofen-2-yl}butan-l - o 1.
Najvýhoďiejšími zlúčeninami sú zlúčeniny s číslami
1-71:2-ainino-2-metv14-[5-(4-cyklohe?yIbu{yl)uofcn-2-y! jbutan-l-oi,
-98:2-amino-2-metyl4-[5-(5-c}'kloliexylpentyl)tiofen-2-yljbutan-l-o,i,
1-152:2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]buían-l-ol,
1400:2-amino-2-mctyl4-[5-(4-cyklohcxyloxybutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
1463: 2-amino-2-metyl4- 5-[444-fluórfenoxy )butv l (tiofen-2-yl Jbutan-l-ol,
142
-479:2-amino-2-metyl4- {5-[4-(4-metoxyfenoxy )butyl]tiofen-2-yl }buí.in-l -o 1,
-594:2-anáno-2-metyl-4-[5-(4-benzyloxybutyl )tiofen-2-yl]butan-l-ol,
-743:2-aniirx>2-met\'l^l-[5-(4-cy'klohexylbLit-l-yriyl)Qoferi-2-ylJbutin-l-ol,
-756:2-amino-2-metyl^4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl ]butan-l-ol,
1-770:2-amino-2-metyl^[5-(5-cyklohexylperrt-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
-824: 2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-833: 2-amino-2-metyl-4-{5-[5-(4-fluórfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl)butan-l-ol,
1-849:2-amino-24Tietyl^-{5-[5-(4-metoxyfenyl)pent-l-ynyllt]ofen-2-yl}butan-l-<)l,
-1050:2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-metylcyklotexyloxy)ptopynyl]tiofen-2-yl }butan-l-ol,
-1063:2-amino-2-metyl4- {5-{3-(4-metylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
-1064:2-amino-2-metyl4-{5-[3-(4<Mfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-1 -ol,
1-1068:2-amino-2-metyl4- {5-[3-(4-metyltiofenoxy)prop\Tiyl}ti<)íen-2-yl} butan-l-ol,
1-1072:2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]but.m-l-ol,
1-1135:2-amino-2Htnetyl-4- {5-[4-(4-fluórfenoxy)but-l-ynyl}tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-1139:2-ammo-2-metyl4-{5-[4-(4-metylfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
1-1185:2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohe?g4metoxypropynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 1-1266:2-amir>o-2-metyl-4-[5-(4-fenylmetox>but-l-ynylX)()fen-2-vl Jbutan-1-οί 1-1329:2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cykloliexyIbutanoyl)tiofen-2-yl]biitan-1 -ol,
1-1330:2-amino-2-metyl4-f5-(4-feiTy-lbutanoyl)tiofen-2-yl ]butan-1 -ol,
1-1331:2-amino-2-metyl4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
-1344:2-amino-2-metyl^5-(5-fenylpentanoylXiofen-2-yl]butan-l-ol,
1-1348:2-ammo-2-metyl-4- {5-[5-(4-fluórfenyl)pentanoyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
-1764:2-amino-2-eíyl^{5-(5-cyklohexylpentyl)tiofat-2-yl]butan-l -ol,
-1909:2-ami no-2-etyl4-[5-<5-cyklohex\lpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
-2097:2-amirK>2-etyl4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl AX)fen-2-yljbutan-l-ol,
1-2273:2-amino-2-metyl-4- {5-[3-<4-chlóďenoxy jjxopynyl Jtiofen-2-yl} butan-1 -ol,
-2276:2-arrúno-2-metyl-4-{5-{3-{3-metylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2278:2-amino-2-met>l-4-{5-[3-(3,4-dimetylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl } butan-l-ol.
143
-2283:2-amino-2-metyl4- {5-[3-<3-metoxyfenoxy)prOpynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
1-2284:2-amino-2-metyl-4- {5-f3<3,4-dirn<ioxyfenyl)propynyl}tiofen-2-yl} butan-l-ol,
-2285:2-amino-2-metyl4-{5-[3-(3,5-dimtloxyfenoxy)propy'nyl}tiofen-2-yl J butan-l-ol,
1-2287:2-amino-2-metydA{5-{3-(3-aoetydlénoxyXic^ynyl]tiofen-2->d}butan-l-ol a
1-2288:2-a nino-2-metyl-4-{5-[3-(4-acetyllénoxy)propynyl}tiofaT-2-yl}butan-l-ol.
Tabuľka 3 £4*
R3*O
CHjJai- Ar
NR»RJ (L-)
Príklad
4a
Ar
144
zlúčeniny č.
3-1 Nfe H Boe TBBMS Fh 0
3-2 Me H Bz TBDMS Fh 0
3-3 Me H Ac TBDMS Fh 0
3-4 Me H Boe H 2-Fur 0
3-5 Nfe H Boe H 2-The 0
3-6 Me H Ac H 2-The 0
3-7 Me H Bz H 2-The 0
3$ Nfe H Boe H 6-Bzt 0
3-9 B H Boe TBDMS Bi 0
3-10 Et H Ac H 2-Fur 0
3-11 B H Boe H 2-The 0
3-12 B H Boe H 6-Bzt 0
3-13 Me H Ac Ac 2-The 0
3-14 Me H Ac Ac 2-Fur 0
3-15 Me H Ac Ac 2-Bzt 0
Tabuľka 4
145
(La-1)
Príklad zlúčeniny č. R4a Ar m
4-1 Me Hi 0
4-2 Me 2-Fur 0
4-3 Me 3-Fur 0
44 Mi 2-The 0
4-5 Mi 3-The 0
46 Mi 4-Br-2-The 0
4-7 Mi 4-Br-3-Ihe 0
48 M: 5-Br-2-The 0
4-9 Mi 5-Br-3-The 0
4-10 Mi 4Cl-2-The 0
4-11 Me 4-O-3-The 0
4-12 Mi 5-Cl-2-Tlie 0
146
4-13 Me 5-Cl-3-The 0
4-14 Me 2-Pyr 0
4-15 Me 3-P\T 0
4-16 Me 4-Pyr 0
4-17 Nfe 6-Bzt 0
4-18 Me Np(l) 0
4-19 Me Np(2) 0
4-20 Me 6-Bpyrr 0
4-21 Et Hl 0
4-22 Et 2-Fur 0
4-23 Et 2-The 0
4-24 Et 6-Bzt 0
4-25 Pr Hi 0
4-26 Pr 2-Fur 0
4-27 Et 2-The 0
4-28 Et 6-Bzt 0
4-29 Bu Hi 0
4-30 Bu 2-Fur 0
4-31 Et 2-The 0
4-32 B 6-Bzt 0
Zvýhodnené zlúčeniny v tabuľke 3 a 4 sú zlúčeniny s číslami
3- 5, 3-6. 3-7. 3-8, 3-11,3-12,4-4,4-5,4-6,4-7,4-8,4-9,4-10,4-11,4-12,4-13,
4- 17, 4-23,4-24,4-27,4-28,4-31 a 4-32.
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú zlúčeniny s číslami 4-4:4-metyO[(tiofen-3-yl)ety'l]oxazolidinón,
4-5:4-metyl-4-[(tiofen-3-yl)etyl]oxazolidinón,
4-8:4-mety!-4-{(543romtiofen-3-yl)etyl]oxa2olidinón a
147
4-9:4-metylM-[(5-brómtiofen-3-yl)etyl]oxazolidinón
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, XLlVa, XLIVb, La a Lb možno pripraviť nižšie popísanými spôsobmi.
Spôsobom A sa syntetizuje zlúčenina všeobecného vzorca I a vzorca Ic (čo je zlúčenina vzorca L, kde R1 je vodíkový atóm a R2 je nižšia alkoxykaibonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina alebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a). Spôsob A
R* R7* .c
-(CHjki— 5-X-Y-R*
Krok Ai
V <n>
HO-tCB^-Tr k-X-Y-R* S (ΙΠ)
Krok A2 r*: r7·
I—(CHji,-/ ’ y-X-Y-R®·
R’OjC
Krok A3
Y (V)
R* (IV)
148
CÔ j?8* R^i
T 2 A-4 Krok A4 _ ^1,^-4? y-X—Y·—R8* - -^---►
COjR* (VI)
O®®
COjH R \ /
R4-k<CHí)n-^Vy-X-Y-R* COjR* Y (VH) ť°-oH (vm) <L0o»
NHCC2P,SrU\ T?*
-- Vx_y~rS (K)
Krok A7
NR’R2 r’o r4 R* R7·
Vx-y-k5· o nh xsx
T <w r· rt i\~íi .
-iCHdn-/ J-X-Y-R6
NHCOjR** ’Λ f*
R4—1—j-X-Y-R5· t-xz 8 (X)
NHCCVR10^?7*
R4—4—(CHjX,—/ Vx-Y-R®· (I)
Krok, R9
-tsci
A10
1d2
NR’R
COjR® (IX)
R4R’O
R4RJOZ
Re RT ^~/ä '8 (I)
NMCO2R10 —(ch^-/ Vx-y-r* (Ic)
Vo vyššie uvedmej 9chórie sú R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y a index n definované v predchádzajúcom texte, R8 je fonnylová skupina, karboxylová skupina alebo nižšia alkoxykarbonylová skupina, R9 a R9* sú rovnaké alebo rôzne a každý je nezávisle vodíkový' atóm alebo nižšia alkydová skupina, R10 je nižšia alkylovú skupina, aralkylová skupina alebo aralkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituertovcj skupiny a) a R* R& a R73 sú arninoskupína, hydroxylová skupina azalebo karboxylová skupina, z ktorých každá je obsiahnutá ako substituent v každom R5, R6 a R7 a pripadne chránená vhodnou ochrannou skupinou, navyše k rovnakým skupinám definovaným v predchádzajúcom texte pre R5, R6 a R7
Ochranná skupina prípadne chránené aminoskupiny, v R5a, R63 a R7a vo vyššie uvedenom popise nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že je to ochranná skupina aminoskupiny v odbore organickej syntetickej chémie a je rovnaká ako bolo definované v predchádzajúcom texte. Zvýhodnená skupina je
149 nižšia alkoxykarbonylová skupina a najvýhodnejšia je /erc-butoxykarbonylová skupina.
Ochranná skupina, prípadne chránenej hydroxylovej skupiny, v R5a, R63 a R7a vo vyššie uvedenom popise nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že je to ochranná skupina hydroxylovej skupiny používaná v odbore organickej syntetickej chémie. Táto ochranná skupina je napríklad rovnaká ako predtým definovaná bežná ochranná skupina použitá na ochranu hydroxylovej skupiny esterifikáciou a zvýhodnené príklady tejto skupiny zahrňujú nižšiu alifatickú acylovú skupinu, aromatickú, acylovú skupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo (nižšiu alkoxyjmetylovú skupinu a zvýhodnené príklady sú nižšia alifatická acylová skupina alebo (nižšia alkoxykarbonyljmetylová skupina. Najvýhodnejším príkladom je acetylová skupina alebo metoxymetylová skupina.
Ochranná skupina, prípadne chránenej karboxylové skupiny, v R5a, R63 a R7a vo vyššie uvedenom popise nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že je to ochranná skupina karboxylovej skupiny používaná v odbore organickej syntetickej chémie. Táto ochranná skupina je napríklad rovnaká ako bolo definované v predchádzajúcom texte pre bežné ochranné skupiny použité na ochranu karboxylovej skupiny esterifikáciou a zvýhodnené príklady zahrňujú nižšiu alkylovú skupinu a najvýhodnejšia je metylová skupina.
Pomocou kroku Al sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca III, a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s redukčným činidlom v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady (s výhodou v prítomností zásady).
Vo vyššie uvedenej reakcii použité rozpúšťadlo nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu a do určitej miery rozpúšťa východzie materiály. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý, estery kyseliny octovej, ako je metylacetát, etylacetát, propylacetát, butylacetát alebo dietylkarbonát, étery ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, fórc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, amidy, ako je formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo tris(dimetylamino)fosfinoxid, voda alebo zmesi vody a rozpúšťadiel alebo zmesi rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené étery a najvýhodnejší je tetrahydrofurán.
Vo vyššie uvedenej reakcii použitým redukčným činidlom je, napríklad, hvdratovaný boritan alkalického kovu, ako je tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan litný alebo kyanotrihydroboritan sodný alebo hydridový derivát hliníka ako je diizobutylalumíniumhydrid, hydridohlinitan litný alebo trietoxyalumíniumlítiumhydrid. Zvýhodnenými príkladmi sú hydratované boritany alkalického kovu a
150 najvýhodnejší je tetrahydroboritan sodný.
Reakčná teplota závisí hlavne od použitých zlúčenín východzieho materiálu v reakcii, redukčného činidla a rozpúšťadla. Reakcia obyčajne prebehne pri teplote -50 °C až 100 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C).
Reakčný čas závisí hlavne od použitých zlúčenín východzieho materiálu v reakcii, redukčného činidla, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia obvykle prebehne v priebehu 15 minút až 150 hodín (s výhodou 1 hodinu až 100 hodín).
Po ukončení reakcie možno z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi získať cieľové zlúčeniny vzorca III tejto reakcie. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak sú nejaké, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré sa nemieša s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad vodou a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečístenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatografia pomocou vhodného eluantu (eluantov).
Pri kroku A2 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca IV, a to prevedením hydroxylovej skupiny v zlúčenine vzorca 111 na odstupujúcu skupinu v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a potom jodidačnou reakciou výsledné odstupujúce skupiny jodidačným činidlom. Činidlom použitým k tvorbe odstupujúcej skupiny je, napríklad, halogenačné činidlo zahrňujúce sulfonylhalogenidy, ako je metánsulfonylchlorid alebo p-toluénsulfonylchlorid, tionylhalogemdy, ako je tionylchlorid, tionylbromid alebo tionyljodid, sulfurylhalogenidy, ako je sulfurylchlorid, sulfurylbromid alebo sulfuryljodid, fosforité halogenidy, ako je chlorid fosforitý, bromid fosforitý alebo jodid fosforitý, fosforečné halogenidy, ako je chlorid fosforečný, bromid fosforečný alebo jodid fosforečný, fosforečné oxyhalogenidy, ako je oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný alebo oxyjodid fosforečný alebo réniové činidlá, ako je metyltrioxorénium (VII). Z týchto činidiel sú zvýhodnenými činidlami sulfonylhalogenidy.
Príklady zásad, ktoré možno použiť v konverzii hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu, zahrňujú uhličitany alkalického kovu, ako je uhličitan litný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydrogénuhličitany alkalického kovu, ako je hydrogénuhličitan litný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný, hydndy alkalického kovu, ako je hydrid litný, hydrid sodný alebo hydrid draselný, hydroxidy alkalického kovu, ako je hydroxid litný, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alkoxidy alkalického kovu, ako je metoxid litný, metoxid sodný, etoxid sodný alebo /erc-butoxid draselný a organické amíny, ako je trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, V-metylmorfolín, pyridín, 4-(V,V151 dimetylaminojpyridín, Λ'Ά-dimetylanilín, A.V-dietylanilín, l,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO) alebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Zvýhodnené sú organické amíny (hlavne trietylamín).
Inertné rozpúšťadlo, ktoré možno použiť pri konverzii hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu, nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán,
1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, ketóny, ako je acetón alebo 2-butanón, amidy, ako je formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo tris(dimetylamino)fosfínoxid, sulfoxidy, ako je dimetylsuiíbxid alebo sulfolan. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené halogenované uhľovodíky a najvýhodnejší je dichlórmetán. Reakčná teplota v prípade konverzie hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu závisí hlavne od použitých zlúčenín východzieho materiálu v reakcii, činidla a rozpúšťadla. Reakcia prebieha obyčajne pri teplote -50 °C až 200 °C (s výhodou -10 °C až 150 °C).
Reakčný čas v prípade konverzie hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu hlavne závisí od použitých zlúčenín východzieho materiálu v reakcii, činidla, rozpúšťadla a teploty. Reakcia obyčajne prebehne počas 15 minút až 24 hodín (s výhodou 30 minút až 12 hodín).
Jodidačným činidlom, ktoré možno použiť vo vyššie uvedenej reakcii je, napríklad, jodid fosforečný, oxyjodid fosforečný, jodid sodný alebo jodid draselný a zvýhodnený je jodid sodný.
Reakčná teplota v prípade jodidácie odstupujúcej skupiny hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, činidla a rozpúšťadla. Reakcia obyčajne prebieha pri teplote 0 °C až 200 °C (s výhodou 10 °C až 150 °C).
Reakčný čas v prípade jodidácie odstupujúcej skupiny hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, činidla, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia sa obyčajne uskutočni počas 15 minút až 24 hodín (s výhodou 30 minút až 12 hodín).
Cieľové zlúčeniny vzorca IV tejto reakcie možno po ukončení reakcie získať z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak sú nejaké, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré sa nemieša s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu napríklad vodou a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na
152 separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatografia pomocou vhodného eluantu (eluantov).
Pri kroku A3 sa reakciou zlúčeniny vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V pripraví zlúčenina všeobecného vzorca VI a to v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Inertné rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklad,' vhodných rozpúšťadiel zahrňujú étety, ako je dietyléter, duzipropyléter, totrahydrofuran, dioxán, chmetoxyvíán alebo d/etyléngÍykol xlimetyléter, alkoholy, ako je meíanol, etanol, n-profunol, izopropanol, nbutanol, izobutanol, Ze/v-butanol, izoamylalkohol, dietylengb'kol, glycerol, okíanol, cyklohexanol alebo metykdosolv, amidy, ako je fotmamid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo tns(dii netylaminojfosfinoxid, voda alebo zmesi vody a rozpúšťadiel alebo zmesi rozpúšťadiel Z lýchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené alkoholy alebo amidy a najvýhodnejší jedi inetylíbrmamidZásada použitá vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad rovnaká, ako je zásada použitá na konverziu hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skúpenú, popísaná v kroku A2 pn spôsobe A a zvýhodnené sú hydndy alkalického kovu alebo alkoxidy alkalického kovu (najvýhodix ši je liydrid sodný)
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východziei » materiálu, zásad)' a rozpúšťadla Reakcia sa obyčajne uskutoční pi teplote -78°Caž lOOYľ (s výhodou O'Caž 50°Cý
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín vychodzieho materiálu, zásady, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 15 minút až 48 hodín (s výhodou 30 minút až 12 hodín).
Cieľové zlúčeniny vzorca VI tgto reakcie možno po ukončení reakcie získať z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutraliziiaou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpustené!» materiálu (malenalov), ak nejaký zostal, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetat), oddelením orgmickq vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu napríklad vodu a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bu vodym hydrogénulúičrtanom sodným alebo podobne a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatografia pomopcou vhodného eluátu (eluátov).
Pri kroku A4 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca Vil, a to konverziou esterovej skupiny zlúčeniny vzorca VI na karboxylovú skupinu hydrolýzou so zásadou. Inertné rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, étery, ako je dietyléter,
153 diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, /erc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metvlcelosolv, voda alebo zmesi vody a rozpúšťadiel alebo zmesi rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené alkoholy (hlavne etanol).
Zásada použitá vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad rovnaká, ako je zásada použitá na konverziu hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu, popísaná v kroku A2 pri spôsobe A. Zvýhodnené sú hydroxidy alkalického kovu (najvýhodnejšie hydroxid draselný).
Reakčná teplota závisí hlavne od použitých zlúčenín východzieho materiálu v reakcii, zásady a rozpúšťadla. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 50 °C).
Reakčný čas závisí hlavne od použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia obyčajne prebehne počas 30 minút až 120 hodín (s výhodou 1 hodinu až 80 hodín).
Cieľovú zlúčeninu vzorca VII pripravenú ako cieľovú zlúčeninu tejto reakcie možno po ukončení reakcie získať z reakčnej zmesi bežným spôsobom. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak je nejaký, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad, vodou a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatograťia pomocou vhodného eluátu (eluátov).
Krok A5 je krokom na konverziu karboxylovej skupiny na karbamoylovú skupinu Curtiusovým prešmykom a v tomto kroku sa syntetizuje zlúčenina všeobecného vzorca IX, a to reakciou zlúčeniny vzorca VII s diarylfosforylazidovým derivátom, ako je difenylfosforylazid v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady, a potom zahrievaním výsledného produktu so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII.
Inertné rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín, alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán aleh chlorid uhličitý·, eteiy ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etyléngiykd)dimetylčter, voda alebo /neši vody a rozpúšťadiel alebo zmesi rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené aromatické uhľovodíky (hlavne benzén).
154
Zásada použitá vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad rovnaká, ako je zásada použitá pri konverzii hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu, popísanú v kroku A2 pri spôsobe A. Zvýhodnené sú organické amíny (najvýhodnejšie trietylamín).
Reakčná teplota pre reakciu zlúčeniny vzorca VII s diarylfosforylazidovým derivátom a výsledného produktu so zlúčeninou vzorca VIII hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady a rozpúšťadla. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote 0°C až 200 °C (s výhodou 20 °C až 150 °C).
Reakčný čas pre reakciu zlúčeniny vzorca VII s diarylfosforylazidovým derivátom a výsledného produktu so zlúčeninou vzorca VIII hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 15 minút až 24 hodín (s výhodou 30 minút až 12 hodín).
V prípade, ak sa použije zlúčenina vzorca VIII, ktorá ťako priamo reaguje s djarylfolbrytovým derivátom, možno karboxylovú skupinu zlúčeniny vzorca VII previesť na karbamoylovú skupinu bez akéhokoľvek problému, a to vyššie uvedenou reakciou. Zlúčenina vzor .a IX popravená ako cieľová zlúčenina tqto reakcie sa po ukončení reakcie získa z reakčnej zmesi bežným spôsobení Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov, vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpustené)*) materiálu (materiálov), ak sú nejaké, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré nie je miešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu napríklad vodou a potom vysušením bezvodým síranom horečnatvin, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogmuhličitirKm sodným alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou behých spôsobov všeobecne použivariý'ch na separácií ľ'prečístenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a cliromatografia pomocou vhodného dlátu (eluátov).
Pri kroku A6 sa popraví zlúčenina všeobecného vzorca X, a to redukciou esterovq skupiny zlúčeniny' vzorca IX redukčným činidlom v inertnom rozpúšťadle.
Inertné rozpúšťadlo použité vo vyššie uvcdenq reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nqríaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenovaré uhľovodíky ako je chloroform, dichlónnetán, 1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý, étery, ako je dietyléter, diizopropyléíer, tetrahy'drofurán, dioxán, dimetoxyeián alebo di(etyléngiykol)dirnetyíéter, alkoholy, ako je metanol, etanofi npropanol, izopropanol, n-butanol, izohutanoL, /cze-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyídohexanol alebo metylcelasolv alebo zmesi týchto rozpúšťadieL Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené zmesi alkoholov a éterov (najmä zmes etanolu a tetrahydrofiiránu).
155
Vo vyššie uvedaiej reakcii použitým redukčným činidlom je napríklad rovnaké redukčné činidlo, ako činidlo použité v kroku Al pri spôsobe A Zvýhodnenými redukčnými činidlami sú hydratované boritany alkalického kovu (najvýhodnejšie tetrahydroboritan sodný alebo tetrahydroboritan 1 rtný).
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitý ch zlúčenín východaeho materiálu a rozpúšťadla Reakcia obyčajne prebehne pi teplote -78 °Caž 150 TI (s výhodou -20 °C až 50 °C).
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východaeho materiálu, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia se obyčajne uskutoční v priebehu 5 minút až 48 hodín (s výhodou 30 minút až 24 hodín).
Zlúčeninu vzorca X pripravenú ako cieľovú zlúčeninu tgto reakcie možno po ukončení reakcie získať z reakčnej zmesi bežným spôsobom. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu; materiálov), ak je nejaký, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad vodou, a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatografia použitím vhodného eluátu (eluátov).
Pri kroku A7 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XI, ktorá má oxazolidínový kruh, a to reakciou zlúčeniny vzorca X so zásadou.
Inertné rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, amidy, ako je formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo tris(dimetylamino)fosfinoxid, vodu alebo zmesi vody a rozpúšťadiel alebo zmesi rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené alkoholy alebo amidy (najmä dimetylformamid).
Zásada použitá vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad rovnaká, ako je zásada použitá pri konverzii hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu, popísanej v kroku A2 pri spôsobe A. Zvýhodnené sú alkoxidy alkalického kovu (najvýhodnejšie íerc-butoxid draselný).
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady a rozpúšťadla. Reakcia obyčajne prebehne pri teplote -78 °C až 100 °C (s výhodou -50 °C až 50 °C).
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia obyčajne prebehne počas 15 minút až 48 hodín (s výhodou 30
156 minút až 12 hodín).
Zlúčeninu vzorca XI pripravenú ako cieľovú zlúčeninu tejto reakcie možno po ukončení reakcie získať z reakčnej zmesi bežným spôsobom. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak je nejaký, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad vodou, a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatognfia pomocou vhodného eluátu (eluátov).
Pri kroku A8 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca I, a to hydrolýzou zlúčeniny vzorca XI zásadou v inertnom rozpúšťadle a potom, ak je to nevyhnutné, uskutočnením postupného odstránenia ochranných skupín, aminoskupiny, hydroxylovej skupiny a/alebo karboxylovej skupiny v R1, R2, R3, R5a, R6a a R7a a ochrany aminoskupiny v R1 a/alebo R2 a/alebo ochrany hydroxylovej skupiny v R3.
Inertné rozpúšťadlo použité v reakcii zlúčeniny vzorca XI so zásadou nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý, étery ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, vodu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené zmesi alkoholov a éterov (najmä zmes metanolu a tetrahydrofuránu).
Zásada použitá v reakcii zlúčeniny vzorca XI so zásadou je napríklad rovnaká, ako zásada použitá pri konverzii hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu popísaná v kroku A2 pri spôsobe A. Výhodu majú hydroxidy alkalického kovu (najvýhodnejšie hydroxid draselný).
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady a rozpúšťadla. Reakcia obyčajne prebehne pri teplote -20 °C až 200 °C (s výhodou 0°C až 100 °C).
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia obyčajne prebehne v priebehu 30 minút až 48 hodín (s výhodou 1 hodinu až 24 hodín).
Postupy na odstránenie skupín chrániacich aminoskupiny a hydroxylové skupiny závisí od povahy
157 použitej ochrannej skupiny, ale odstránenie ochrannej skupiny sa všeobecne uskutoční známymi postupmi bežne používanými v organickej syntetickej chémii. Toto odstránenie ochrany sa napríklad uskutoční postupmi popísanými v literatúre (T.W. Green: Ochranné skupiny v organickej syntéze (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons, a J.F. W. McOmis: Ochranné skupiny v organickej chémii (Protective Groups in Organic Chemistry), Plénum Press), ako sa ďalej popisuje.
Kde je ochrannou skupinou aminoskupiny silylová skupina, tam sa reakcia na odstránenie ochrany obyčajne uskutoční pôsobením zlúčeniny, z ktorej sa generuje anión fluóru, ako je tetrabutylamóniumfluorid, kyselina fluorovodíková, kyselina fluorovodíková-pyridín alebo fluorid draselný.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady zvýhodnených rozpúšťadiel zahrňujú étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(ety lénglykoljdimetyléter.
Reakčná teplota a reakčný čas nie sú konkrétne obmedzené. Reakcia odstraňujúca ochranu sa obyčajne uskutoční pri teplote 0 °C až 50 °C v priebehu 10 minút až 18 hodín.
Keď je ochrannou skupinou aminoskupiny alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina alebo substituovaná metylénová skupina, ktorá vytvára Schiffovu bázu, možno ochrannú skupinu odstrániť pôsobením kyseliny alebo zásady v prítomnosti vodného rozpúšťadla.
Kyselina použitá vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že sa obyčajne používa ako kyselina a nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných kyselín zahrňujú anorganické kyseliny, ako je kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá alebo kyselina fosforečná a zvýhodnená je kyselina chlorovodíková.
Zásada, ktorú možno použiť vo vyššie uvedenej reakcii, nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na iné štruktúrne skupiny, akou je ochranná skupina. Príklady zvýhodnených zásad zahrňujú uhličitany alkalického kovu, ako je uhličitan litný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalického kovu, ako je hydroxid litný, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alkoxidy alkalického kovu, ako je metoxid litný, metoxid sodný, etoxid sodný alebo ierc-butoxid draselný alebo roztoky amoniaku, ako je roztok amoniaku alebo koncentrovaný metanolický roztok amoniaku.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že se obyčajne používa v hydrolyzačnej reakcii. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, /erobutanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykoljdímetyléter, vodu alebo zmesi vody a jedného alebo viacerých spomenutých organických rozpúšťadiel. Zvýhodnené sú étery (najmä dioxán).
158
Reakčná teplota a reakčný čas hlavne závisia od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla a kyseliny alebo zásady, ale nie sú konkrétne obmedzené. Reakcia na odstránenie ochrany sa obyčajne uskutoční pri teplote 0 °C až 150 CC v priebehu 1 až 10 hodín, aby sa znížil výskyt vedľajších reakcií.
Kde je ochrannou skupinou aminoskupiny aralkylová skupina alebo aralkyloxykarbonylová skupina, ochranná skupina sa obyčajne a s výhodou odstráni pôsobením redukčného činidla v inertnom rozpúšťadle (s výhodou katalytickou hydrogenáciou s katalyzátorom pri laboratórnej teplote) alebo pôsobením oxidačního činidla.
Rozpúšťadlo použité pri odstránení ochrany katalytickou hydrogenáciou nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, estery, ako je metylacetát, etylacetát, propylacetát, butylacetát alebo dietylkarbonát, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, fórc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, organické kyseliny, ako je kyselina octová, vodu alebo zmesi vody a jedného alebo viacerých organických rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené alkoholy, étery, organické kyseliny alebo voda, a najmä zvýhodnené sú alkoholy alebo organické kyseliny.
Katalyzátor použitý pri odstránení ochrany katalytickou hydrogenáciou nie je konkrétne obmedzený pri predpoklade, že sa obyčajne používa pri katalytickej hydrogenácii. Príklady zvýhodnených katalyzátorov používaných pri katalytickej hydrogenácii zahrňujú paládium na aktívnom uhlí, Raneyov nikel, oxid platičitý, platinovú čerň, ródium-oxid hlinitý, tnfenylfosfin-chlorid roditý a paládium-síran bamatý.
Tlak pri katalytickej hydrogenácii nie je konkrétne obmedzený, ale odstránenie ochrany katalytickou hydrogenáciou sa obyčajne uskutoční pri tlaku 0,1 až IMPa (1 až 10 atmosfér).
Reakčná teplota a reakčný čas hlavne závisia od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, katalyzátora a rozpúšťadla. Reakcia na odstránenie ochrany sa obyčajne uskutoční pri teplote 0 °C až 100 °C v priebehu 5 minút až 24 hodín.
Rozpúšťadlo použité pri odstránení ochrany oxidačnou reakciou nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Táto reakcia sa s výhodou uskutoční v organickom rozpúšťadle obsahujúcom vodu.
Príklady zvýhodneného organického rozpúšťadla použitého v tejto reakcii zahrňujú halogenované uhľovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý, nitrily, ako je acetonitril,
159 étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, ketóny, ako je acetón, amidy, ako je formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo tris(dimetylamino)fosfinoxid, sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid alebo sulfolan Zvýhodnené sú halogenované uhľovodíky, étery alebo sulfoxidy (najmä halogenované uhľovodíky alebo sulfoxidy).
Oxidačné činidlo použité v tejto reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že sa obyčajne používa v oxidačných reakciách. Príklady zvýhodnených oxidačných činidiel používaných v tejto reakcii zahrňujú peroxodisíran draselný, peroxodisíran sodný, dusičnan diamónno-ceričitý (CAN) a 2,3-dichlór-5,6dikyán-p-benzochinón (DDQ).
Reakčná teplota a reakčný čas hlavne závisia od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, katalyzátora a rozpúšťadla. Reakcia na odstránenie ochrany sa obyčajne uskutoční pri teplote 0 °C až 150 °C počas 10 minút až 24 hodín.
Kde je ochrannou skupinou aminoskupiny aralkylová skupina, tam možno alternatívne odstrániť ochrannú skupinu použitím kyseliny.
Kyselina použitá vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že sa v bežných reakciách obyčajne používa ako kyslý katalyzátor. Príklady vhodnej kyseliny zahrňujú Branstedove kyseliny zahrňujúce anorganické kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá alebo kyselina fosforečná alebo organické kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina šťavelová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina gáforsulfónová, kyselina trifluóroctová alebo kyselina trifluórmetánsulfónová, Lewisove kyseliny, ako je chlorid zinočnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý alebo bromid boritý a kyslé iontomeničové živice. Zvýhodnené sú anorganické a organické kyseliny (najvýhodnejšie kyselina chlorovodíková, kyselina octová alebo kyselina trifluóroctová).
Inertné rozpúšťadlo použité v prvom kroku vyššie uvedenej reakcie nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý, estery, ako je metylacetát, etylacetát propylacetát, butylacetát alebo dietylkarbonát, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanc!, izobutanol, terc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, amidy, ako je formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo tris(dimetylamino)fosfinoxid, vodu alebo zmesi vody a týchto rozpúšťadiel alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené étery, alkoholy alebo voda (najvýhodnejšie dioxán, tetrahydrofurán, etanol alebo voda).
160
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, kyseliny a rozpúšťadla. Reakcia obyčajne prebehne pri teplote -20 °C až teplote varu použitého rozpúšťadla (s výhodou 0 °C až 100 °C).
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, kyseliny, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 15 minút až 48 hodín (s výhodou 30 minút až 20 hodín).
Kde je ochrannou skupinou aminoskupiny alkenyloxykarbonylová skupina, reakcia odstránenia sa obyčajne uskutoční pôsobením zásady za rovnakých reakčných podmienok, aké sú popísané na odstránenie ochrany aminoskupiny alifatickou acylovou skupinou, aromatickou acylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou alebo substituovanou metylénovou skupinou, ktorá tvorí Schiffovu bázu.
Kde je ochrannou skupinou aminoskupiny allyloxykarbonylová skupina, tam sa obyčajne na odstránenie použije katalytická hydrogenácia pomocou paládia, trifenylfosfinu alebo tetrakarbonylnikelnatého derivátu, lebo tento postup na odstránenie je jednoduchý a výskyt vedľajších reakcií je nízky.
Kde je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny silylová skupina, tam sa ochranná skupina obyčajne odstráni pôsobením zlúčeniny, z ktorej sa generuje anión fluóru, ako je tetrabutylamóniumfluorid, kyselina fluorovodíková, kyselina fluorovodíková-pyridín a fluorid draselný alebo pôsobením anorganickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá alebo kyselina fosforečná alebo organické kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina šťavelová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina gáforsulfónová, kyselina trifluóroctová alebo kyselina trifluórmetánsulfónová.
V niektorých prípadoch, odstránenie ochrany skupiny aniónom fluóru, reakciu urýchli pridanie organickej kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina propiónová.
Inertné rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii sa konkrétne neobmedzuje pri predpoklade, že nemá nepriaznivý- vplyv na reakciu. Príklady zvýhodnených rozpúšťadiel zahrňujú étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo difetylénglykoljdimetyléter, nitrily, ako je acetonitril alebo izobutyronitril, organické kyseliny, ako je kyselina octová, vodu alebo zmesí týchto rozpúšťadiel.
Reakčná teplota a reakčný čas hlavne závisia od v reakcii použitej zlúčeniny východzieho materiálu, katalyzátora a rozpúšťadla. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote 0 °C až 100 ĎC (s výhodou 10 °C až 50 °C) v priebehu I hodiny až 24 hodín.
Kde je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny aralkylová skupina alebo aralkyloxykarbonylová skupina, tam sa ochranná skupina obyčajne a s výhodou odstráni pôsobením redukčného činidla (s výhodou katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora pri laboratórnej
161 teplote) v inertnom rozpúšťadle alebo pôsobením oxidačného Činidla.
Rozpúšťadlo použité pri odstránení ochrany katalytickou hydrogenáciou nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovotliky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je toluén, benzén, alebo xylén, esteiy, ako je etylacetá: alebo propylacetát, étery, ako je dietyléter, dtizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanof nbutanol, izobufcinol, /e/r-butand, izoamvlalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, amidy, ako je formamid, dinietylformarnid, dimetylacetamid, N-metyk2-pyrrolióon alebo trisfdimetylaminojfosfinoxid, alifatické kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo kyselina octová, vodu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené alkoholy (hlavne metanol).
Katalyzátor použitý v reakcii pri odstránení ochrany katalytickou hydrogenáciou nie je konkrétne obmedzený pri predpoklade, že sa obyčajne používa pi katalytickej hydrogenácii Príklady vhodných katalyzátorov použitých pri katalytickej hydrogenáciii zahrnujú paládium na aktívnom uhlí. paládiovú čerň, Raneyov nikel, oxid platičitý, platinovú čem, ródium-oxid hlinitý, tnfoiylfosfín-chlorid roditý a paládium-síran bamatý a zvýhodnené je paládŕum na aktívnom uhlí
Tlak pri katalytickej hydrogenácii nie je konkrétne obmedzený, ale reakcia odstránenia ochrany sa obyčajne uskutoční pri tlaku 0,1 až 1,0 MPa (1 až 10 atmosfér).
Reakčná teplota a reakčný čas hlavne závisia od v reakcii použitej zlúčeniny východzieho materiálu, katalyzátora a rozpúšťadla Reakcia odstránenia ochrany sa obyčajne uskutoční pri teplote 0 Tľ až 100 °C počas 5 minút až48 hodina s výhodou pri teplote 20 °C až 70 °C počas 1 až 24 hodia
Rozpúšťadlo použité pri odstránení ochrany oxidačnou reakciou nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Táto reakcia sa s výhodou uskutoční v organickom rozpúšťadle obsahujúcom vodu.
Príklady zvýhodnených organických rozpúšťadiel použitých v tejto reakcii zahrňujú ketóny, ako je acetón, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform alebo chlorid uhličitý, nitrily, ako je acetonitril, étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid alebo tris(dimetylamino)fosfínoxid alebo sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid.
Oxidačné činidlo použité v tejto reakcii me je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že sa obyčajne používa v oxidačných reakciách. Príklady zvýhodnených oxidačných činidiel použitých v tejto reakcii zahrňujú peroxodisíran draselný, peroxodisíran sodný, dusičnan diamónnoceričitý (CAN) a 2,3-dichlór-5,6dikyán-p-benzochinón (DDQ).
Reakčná teplota a reakčný čas hlavne závisia od v reakcii použitej zlúčeniny východzieho materiálu, katalyzátora a rozpúšťadla. Reakcia odstránenia ochrany sa obyčajne uskutočni pri teplote 0 °C až 150 °C
162 v priebehu 10 minút až 24 hodín. Ochrannú skupinu možno alternatívne odstrániť pôsobením alkalických kovov, ako je kovové lítium alebo kovový sodík pri teplote -78 °C až 0 °C v kvapalnom amoniaku alebo alkohole, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, /crc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv.
Ochrannú skupinu možno tiež navyše odstrániť pôsobením chloridu hlinitého-jodidu sodného alebo alkylsilylhalogenidom, ako je trimetylsilyljodid v rozpúšťadle. Rozpúšťadlo použité v reakcii pri odstránení ochrany nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý' vplyv na reakciu. Príklady zvýhodnených rozpúšťadiel použitých v tejto reakcii odstránenia ochrany zahrňujú halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform alebo chlorid uhličitý, nitrily, ako je acetonitril alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Reakčná teplota a reakčný čas hlavne závisia od v reakcii použitej zlúčeniny východzieho materiálu a rozpúšťadla. Reakcia odstránenia ochrany sa obyčajne uskutočni pri teplote 0 °C až 50 °C v priebehu 5 minút až 72 hodín.
Ak je v zlúčenine, ktorá sa podrobí odstráneniu ochrany, obsiahnutý atóm síry, tam sa zvýhodnene použije chlorid hlinitý-jodid sodný.
Kde je ochrannou skupinou hydroxyskupiny alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina, tam sa ochranná skupina odstráni pôsobením zásady v rozpúšťadle. Zásada, ktorú možno použiť vo vyššie uvedenej reakcii, nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na iné štruktúrne skupiny, okrem ochrannej skupiny. Príklady zvýhodnených zásad zahrňujú uhličitany alkalického kovu ako je uhličitan litný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydrogénuhličitan;, alkalického kovu, ako je hydrogénuhličitan litný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný, hydroxidy alkalického kovu, ako je hydroxid litný, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alkoxidy alkalického kovu, ako je metoxid litný, metoxid sodný, etoxid sodný alebo fóre-butoxid draselný alebo roztoky amoniaku, ako je roztok amoniaku alebo koncentrovaný metanolický roztok amoniaku. Zvýhodnené sú hydroxidy alkalického kovu, alkoxidy alkalického kovu alebo roztoky amoniaku a hlavne zvýhodnené sú hydroxidy alkalického kovu a alkoxidy alkalického kovu.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že sa obyčajne používa v hydrolyzačných reakciách. Príklady zvýhodnených rozpúšťadiel zahrňujú étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etyléngiykol)dimetyleter, alkoholy, ako je metanol, etanoi, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, /m-butunol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, vodu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Reakčná teplota a reakčný čas hlasne závisia od v reakcii použitých zlúčenín východzieho malenálu, zásady
163 a rozpúšťadla, ale nie sú konkrétne obmedzené
Reakcia na odstránenie ochrany' sa obyčajne uskutoční pri teplote -20 T až 150 T v priebehu 1 až 10 hodín, aby sa znížil vý skyt vedľajších reakcií.
Kde je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny ktorákoľvek z alkoxymetylovej skupiny, tetrahydropyranylovg skupiny, tetrahydrotiopyranylovg skupiny, tetrahydrofúranylovg skupiny, tetrahydroóofúranylovg skupiny alebo substituovanej etydovej skupiny, tam sa ochranná skupina obyčajne odstráni pôsobením kyseliny v rozpúšťadle.
Kyselina použitá v tejto reakcii nie je konkrétne obmedzená pn predpoklade, že sa obyčajne použije ako Bnxistedova kyselina alebo Lewisova kyselina. Poklady zvýhodnených Bronstedových kyselín zahrňujú anorganické kyseliny, ako je chlorovodík, kyselina chlorovodíková, kyselina srová alebo kyselina dusičná alebo organické kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina metánsulľónová alebo kyselina ptoluénsulfónová a níklady zvýhodnených Lewisových kyselín zahrňujú fluorid boritý. Navyše, možno tiež použiť sine kyslé katiónové iontomeničové živice, ako je Dowex 50W.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepnaznivý vplyv na túto reakciu Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, dichlóretán, chlórbenzén alebo dichlóbenzén, estery ako je etylformiát, etylacetát, propylacetát, butylacetát alebo dietylkarbonát, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, fórc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, ketóny, ako je acetón, metyletylketón, metylizobutylketón, izoforón alebo cyklohexanón, vodu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené étery (hlas ne tetrahydrofurán) a alkoholy (hlavne metanol).
Reakčná teplota a reakčný čas závisia hlavne od použitých zlúčenín v reakcii, od kyseliny a rozpúšťadla. Reakcia obyčajne prebehne pri teplote -10 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 150 °C) v priebehu 5 minút až 48 hodín (s výhodou 30 minút až 10 hodín).
Ak je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny alkenyloxykarbonylová skupina, tam sa reakcia odstránenia ochrany obyčajne uskutoční pôsobením zásady za rovnakých reakčných podmienok, ktoré sú popísané na odstránenie ochrany hydroxylovej skupiny chránenej alifatickou acylovou skupinou, aromatickou acylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou.
Ak je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny alylkarbonylová skupina, tam sa reakcia odstránenia ochrany obyčajne a s výhodou uskutoční katalytickou hydrogenáciou s použitím paládia, trifenylfosfínu alebo ňis(metyldifenylfosfín)(l,5-cyklooktadién)irídia(I).hexafluórfosfátu, lebo tento postup
164 je jednoduchý a výskyt vedľajších reakcií je nízky.
Ak je ochrannou skupinou karboxyskupiny Cj až e alkylová skupina alebo Q e alkylová skupina substituovaná jedným až tromi C(, & m arylovými substituentami, ktorá je prípadne substituovaná C] &h alkylovou skupinou, Cjažio alkoxyskupinou, mtroskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou, tam se reakcia odstránenia ochrany obyčajne uskutoční pôsobením zásady za rovnakých reakčných podmienok, ako je popísané na odstránenie ochrany hydroxylovej skupiny chránenej alifatickou acylovou skupinou, aromatickou acylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou.
Odstránenie ochranných skupín, aminoskupiny, hydroxylovej skupiny a/alebo karboxylovej skupiny možno navyše postupne previesť uskutočnením vhodných reakcií odstránenia ochrany, a to bez akéhokoľvek špeciálneho poradia, ak je to nutné.
Postupy na ochranu aminoskupiny a hydroxylovej skupiny závisia na povahe použitej ochrannej skupiny, ale ochrana sa všeobecne robí známymi postupmi bežne používanými v organickej syntetickej chémii, ako sa popisuje nižšie.
V prípade zlúčeniny vzorca I, kde R a R sú oba vodíkový atóm, možno ochranu aminoskupiny uskutočniť reakciou relevantnej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca XII znázorneného nižšie, a to v inertnom rozpúšťadle (príklady zvýhodneného rozpúšťadla zahrňujú étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter alebo alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, /erc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady (organických amínov, ako je trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolín alebo pyridín) pri teplote 0 °C až 50 °C (s výhodou pri laboratórnej teplote) počas 30 minút až 10 hodín (s výhodou 1 až 5 hodín).
Rkl-Z (XII)
Rla je vo vzorci XIÍ skupina ochraňujúca aminoskupinu (ako je definované v predchádzajúcom texte) a Z je halogénový atóm.
V prípade zlúčeniny vzorca I, kde R3 je vodíkový atóm, možno ochranu hydroxylovej skupiny uskutočniť reakciou relevantnej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII nižšie uvedeného, a to v inertnom rozpúšťadle (príklady zvýhodneného rozpúšťadla zahrňujú halogenované uhľovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý, amidy, ako je formarnid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo tris(dimetyiamino)fosfinoxid alebo sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid v prítomnosti zásady (príklady zvýhodnenej zásady zahrňujú hydridy alkalického kovu, ako je hydrid litný, hydrid sodný alebo hydrid draselný a organické amíny, ako je trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolín alebo pyridíny) pri teplote 0 °C až 50 °C (s výhodou pri laboratórnej teplote) v priebehu 30
165 minút až 24 hodín (s výhodou 1 až 24 hodín).
r^-z (xm)
R3a vo vzorci XIII je skupina ochraňujúca hydroxylovú skupinu (ako je definované v predchádzajúcom texte) a Z je definované v predchádzajúcom texte.
Navyše, odstránenie skupín ochraňujúcich aminoskupinu, hydroxylovú skupinu a/alebo karboxylovú skupinu a ochrany aminoskupiny, hydroxylovej skupiny a/alebo karboxylovej skupiny možno uskutočniť postupne vhodnými reakciami odstránenia ochrany alebo ochranných reakcií, a to bez akéhokoľvek poradia, ak je to nutné.
Po ukončení reakcie možno cieľové zlúčeniny vzorca I tejto reakcie z reakčnej zmesi získať bežným spôsobom. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak nejaké sú, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad vodou a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatografia použitím vhodného eluáíu (eluátov).
Pri kroku A9 sa syntetizuje zlúčenina všeobecného vzorca I, a to hydrolýzou zlúčeniny vzorca X zásadou a potom, ak je to nutné, uskutočnenie postupného odstránenia skupiny ochraňujúcej aminoskupinu, hydroxylovú skupinu a/alebo karboxylovú skupinu v R1, R2, R3, R5a, R6a a R7a, ochrany aminoskupiny v R1 a/alebo R2 a/alebo ochrany hydroxylovej skupiny v R’. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie v kroku A8 pri spôsobe A.
Pri kroku A10 sa syntetizuje zlúčenina všeobecného vzorca Ic, a to redukciou esterovej skupiny zlúčeniny IX a potom, ak je to nevyhnutné, uskutočnením postupného odstránenia skupiny ochraňujúcej aminoskupinu, hydroxylovú skupinu a/alebo karboxylovú skupinu v R1, R2, R3, R5a, R63 a R7“, ochrany aminoskupiny v R1 a/alebo R2 a/alebo ochrany hydroxylovej skupiny v R3. Redukcia esterovej skupiny zlúčeniny
IX sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku A6 v spôsobe A.
Pri spôsobe B sa pripraví zlúčenina Id, čo je zlúčenina vzorca I, kde X je etynylénová skupina, zlúčenina le, čo je zlúčenina vzorca I, kde X je vinylénová skupina, zlúčenina If, čo je zlúčenina vzorca I, kde
X je etylénová skupina, zlúčenina Ig, čo je zlúčenina vzorca I, kde X je skupina -CO-Cľl·-, zlúčenina Ig-1, čo je zlúčenina vzorca I, kde X je skupina -CO-CH2- a R1 je skupina COjR11', zlúčenina Ih, čo je zlúčenina
166 vzorca 1, kde X je skupina -CH(OH)-CH2-, zlúčenina li, čo je zlúčenina vzorca 1, kde X je arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) a zlúčenina íj, čo je zlúčenina vzorca 1, kde X je kyslíkový atóm alebo atóm síry.
Spôsob B
R*! R7’ R* R7·
W-(C«2)n-y JMí'·£1 > W-(CH2)n-/ ’^-CsC-Y-R5· \ X HOC—Y-R8· \ >
(xiv) (XV) (xvi)
167
Krok: B2
Ŕ*—
R3O' * p6 R7
NRR V_/ľ
-{CH2.m-~ j-CsC-Y-R6 S
R8· R7’
Ä’4
W-íCHaJn-^ JpBr (xiv)
Krok B4
HCi (Id)
R8·. R7’ λΙγ B3 Λ“4 «--► W-(CH2)n-d VC-C-Y-R8·
ÍC—Y—R8* H H (XV) htfť'R2 R, P
R’O
R8· R7’ z\-/a
W-(CH2)n^ ^-C=C-Y-R (XVI)
W P6.......
RSO r®·. R7·
A“4
S (xvn)
-(CHjín-/ “C-C-Y-R5
V h »
R8·, R7* w—(a-yn—jľ^-4r-c—c—y—R8· \SZ Ha Ha pcvm) nr'r2
R8 R7 (CH^n-/ γ-C-C-Y-R5 \S Ha Ha
W-<CH2)n-^ CsC-Y-R5· Έζ (XVI) (Π)
Krok B7 nr1r2
R4r’o' v v no NR'R2 ’u? 0
KlľgK B8 » --V-C-C-Y-R8 \g/ Ha
R*O' (Ig) (CHyn-ζ- ^-CssC-Y-R® (XIX)
168
R4HO
NHCO^'Í10 —(CHjX·-^- Vcsc-y-r6· J s (XVIa)
Kwk,B9 >
R4R’O
HHCOjR10 O
--(CHjln/· Λ—C-C-Y-R6
J V* H, (Ig'I)
169
NR’R2 ,R?* (CH2)n-^ J (XIX) . Krok B10 žC-Y-R8* ** R4R*O'
NR1 R2 rS8\ R7o
-(CH^— 'y-C-C-Y-R* Hs (XX)
R** R7 Λ14
Krok en _ | M ‘
..................► R4——(CWjJnjr V-C-C-Y-R^
J S/ H ”2 r\T s (Ih)
R* R7’
W-(CHj)n-^ Í-Br (XIV)
Krok5 bi 3
R®f R7* *- W-tCHjXi-/ “X.—Y—R®· r·, r7·
W-ÍCHj»-^ Í XSX pav)
Krok B15 (K)
Krok B14
HX.—Y—R6* (XXIII)
V (XXIV) *► R4nr’r2
R® R7 (CHaki'/^Vx.-Y-P*
RV
R* R7’
W—(CHaJn-y j-8r (XIV)
J
Krok B17
HO—R5· (XXVII) («)
Krok Bl€
R* R7·
HC^C-Ya-OH (XXV)
W-(CH2)n-£' 5—CeC~-Y«—OH (XXVI)
R*·. R7®
W-ÍCHaJn-^ ~ j-CsC-Ya-OR5· (XVIb)
170
Vo vyššie uvedenej schéme sú R1, R\ R', R4, R\ R’a, R6, R63, R , R7a, R10, V a index n definované predtým, Xa je kyslíkový atóm alebo atóm síry, Ya je C\ i0 alkylénová skupina alebo C, ώ )0 alkylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), kruh A je arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) a W je skupina nasledujúcich všeobecných vzorcov.
R4HO
PíHGOjR1· (W-1)
R OCO
NHCOR' (W-3)
Vo vyššie uvedených vzorcoch sú R4 a R10 definované vyššie, R' a R sú rovnaké alebo rôzne a oba sú nezávisle nižšia alkylová skupina, arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny aj.
Pri kroku B 1 sa syntetizuje zlúčenina všeobecného vzorca XVI, a to Sonogishirovou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV a zlúčeniny všeobecného vzorca XV v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a p Jádiového katalyzátora
Razjxišťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je dichkŕrmetán, chloroform, chlorid uhličitý, dichlóretán, chlórtrenzén alebo dichlorbetv .. estery', ako je etylformiát, etylacetát, propylacetat, butylacetát alebo dietylkarbonát, étery, ako je diety léter, diizopropy seter, ídrahydroftnán, dioxán, dimetoxyetán alebo dietylénglykol jámetvleter, ketóny, ako je acetón, metyldyiketcm, mdylizcbutylkdón, izofórón alebo cyklohcxanóu nitrily, ako je acetonitnl alebo izobutyroucril, amidy, al e je fom \ im id, dimetyiformamíd, dimetylacetamid alebo tris(dirnetylamiro)fosfínoxid a sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid alebo sulfdan. Zvýhodnené sú étery, amidy alebo sulfoxidy (najmä amidy alebo étery). V niektorých prípadoch sa reakcia Uiýchli pridaním malého množstva vody do reakčného rozpúšťadla
Zásada použitá vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad rovnaká, ako zásada použitá na konverziu hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu, popísanú pri kioku A2 v spôsobe A Zvýhodnené sú organické amíny (najvýhodnejší je tnetylamín).
i áládiový katalyzátor použil·/ vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzený pri predpoklade, že sa obyčajne používa pri Sonogashirovej reakcii. Príklady zvýhodnených katalyzátorov zahrnujú soli paládia, ako je
171 octan paladnatý, chlorid paladnatý alebo uhličitan paladnatý a paládiové komplexy, ako je komplex chloridu ózs(trifenylfosfin)paládia tvorený komplexami s bandami.
Výťažok možno navyše vylepšiť pridaním chloridu meďného alebo benzyhrietylamóniumchlondu ako aditíva
Reakčná teplota hlavne závisí od použitých zlúčenín východzieho materiálu v reakcii, zásady a rozpúšťadla Reakcia obyčajne prebehne pri teplote -20X3 až 200 °C (s výhodou 0°C až 120X3)
Reakčný čas hlavne závia od použitých ziúčerún východzieho materiálu v reakcii, zásady, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia obyčajne prebehne v priebehu 5 minút až 48 hodín (s výhodou 15 minút až24 hodín).
Cieľové zlúčeniny vzorca XVI tejto reakcie sa po ukončení reakcie získajú z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak je nejaký, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad vodou, a potom vysušením bezvodým síranom hcxečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatografia použitím vhodného eluátu(eluátov).
Pri kroku B2 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca Id. Ak W zlúčeninou vzorca XVI je skupina W-l, tam sa zlúčenina všeobecného vzorca Id syntetizuje spôsobom podobným spôsobu popísanému buď v krokoch A7 a A8 pri spôsobe A alebo v kroku A9 pri spôsobe A. Na druhej strane, ak W zlúčeninou vzorca XVI je skupina W-2 alebo skupina W-3, tam sa zlúčenina vzorca Id pripraví spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie v kroku A8 pri spôsobe A.
Pri kroku B3 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XVII, a to uskutočnením reakcie zlúčeniny vzorca XV s katecholboranom a následným uskutočnením Suzukiho reakcie výsledného produktu a zlúčeniny vzorca XIV.
Reakčná teplota pre reakciu zlúčeniny vzorca XV s katecholboranom hlavne závisí od použitých zlúčenín východzieho materiálu v reakcii, zásady a rozpúšťadla. Reakcia obyčajne prebehne pri teplote 0 °C až 150 °C (s výhodou 10 °C až 100 °C).
Reakčný čas pre reakciu zlúčeniny vzorca XV s katecholboranom hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia obyčajne prebehne v priebehu 15 minút až 24 hodín (s výhodou 30 minút až 12 hodín).
Suzukiho reakcia sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pre Sonogashirovu reakciu
172 pri kroku B 1 v spôsobe B.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii je rovnaké ako rozpúšťadlo použité pri kroku BI v spôsobe B. Zvýhodnené sú aromatické uhľovodíky (najvýhodnejšie toluén).
Zásada použitá vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad rovnaká, ako zásada použitá na konverziu hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu, popísanú pri kroku A2 v spôsobe A Zvýhodnené sú alkoxidy alkalického kovu (najvýhodnejšie etoxid 9odný)
Paládiový katalyzátor použitý' vo vyššie uvedenej reakcii je rovnaký ako katalyzátor použitý pri kroku BI v spôsobe B. ZvýhodnoTésúpaládic^kanplexy(ntgvý’hodngšiedilondovýkofnpfex úis(trifenylfosfín)paládia).
Pri kroku B4 sa nasledujúcim spôsobom pnptaví zlúčenina všeobecného vzorca le. Kde W zlúčeninou vzorca XVII je skúpi na W-l, tam sa zlúčenina všeobecného vzorca le syntetizuje spôsobom podobným spôsobu popísanému buď v krokoch A7 a A8 pri spôsobe A alebo v kroku A9 pri spôsobe A Na druhej strane, kde W zlúčeninou vzorca XVII je skupina W-2 alebo skupina W-3, tam sa zlúčenina vzorca le pripraví spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie v kroku A8 pri spôsobe A
Pri kroku B5 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XVIII, a to redukciou zlúčeniny vzorca XVI v matnom rozpúšťadle (s výhodou katalytickou hydrogenáciou pri laboratórnej teplote v prítomnosti katalyzátora).
Rozpúšťadlo proužité pri odstránení ochrany katalytickou hydrogenáciou nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nenti nepriaznivý vplyv na reakciu Príklady vhodných rozpúšťadiel zahmňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je toluén, benzén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je dichlónnetán, chloroform, chlorid uhličitý, dichlórctán, chlórbenzén alebo dichlórbenzén, estery, ako je metylacetát, etylacetát, propylacetát, butylacetát alebo Jhylkarbonát, étery, ako je dietykúter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dúnetoxyeťin alebo di(aylcnglykof)dimetyleter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, organické kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina chlorovodíková, voda alebo zmesi vody a týchto rozpúšťadieL Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené alkoholy a étery (najmä metanol)
Katalyzátor použitý pri odstránení ochrany katalytickou hydrogenáciou nie je konkrétne obmedzený pri predpoklade, že sa obyčajne používa pri katalytickej hydrogenacii. Príklady zvýhodnených katalyzátorov px-užívaný'ch pri katalytickg hydrogenádi zahrňujú paládium na aktívnom uhlí, Raneyov nikel, oxid plaíiätý, platinovú čerň, ródium-oxid hlinitý, trifenylfosfírachlorid rodŕíý a paladium-síran bamatý.
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady a rozpúšťadla Reakcia obyčajne prebehne pri teplote -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 100 °C).
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcií použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady,
173 rozpúšťadla a reakčnej teplôt}’. Reakcia obyčajne prebehne v pnebehu 5 minút až 96 hodín (s výhodou 15 minút až 72 hodín).
Cieľové zlúčeniny vzorca XVIII tejto reakcie sa môžu po ukončení tejto reakcie získať z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak je ngaký, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy' obsahujúoej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu napríklad vodou, a potom vysušením bezvodým síranom horečnaíým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogéuhliätanom sodným alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezráženie a chromatografia použitím vhodného eluátu (eluátov).
Pri kroku B6 sa nasledujúcim spôsobom pripraví zlúčenina všeobecného vzorca If. Kde W zlúčeninou vzorca XVIII je skupina W-l, tam sa zlúčenina všeobecného vzorca If syntetizuje spôsobom podobným spôsobu popísanému buď v krokoch A7 a A8 pri spôsobe A alebo v kroku A9 pri spôsobe A. Na druhej strane, kde W zlúčeninou vzorca XVIII je skupina W-2 alebo skupina W-3, tam sa zlúčenina vzorca If pripraví spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie v kroku A8 pri spôsobe A.
Pri kroku B7 sa nasledujúcim spôsobom pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XIX. Kde W zlúčeninou vzorca XVI je skupina W-l, tam sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX syntetizuje spôsobom podobným spôsobu popísanému buď v krokoch A7 alebo A8 pri spôsobe A alebo v kroku A9 pri spôsobe A. Na druhej strane, kde W zlúčeninou vzorca XVI je skupina W-2 alebo skupina W-3, tam sa zlúčenina vzorca XIX pripraví spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie v kroku A8 pri spôsobe A.
Pri kroku B8 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca Ig, a to pôsobením na zlúčeninu XIX v inertnom rozpúšťadle postupmi zahrňujúcimi adičnú reakciu vody v prítomnosti kyslého katalyzátora alebo oxymerkuračnú reakciu s oxidom ortuťnatým a potom, ak je to nutné, postupným uskutočnením odstránenia ochrany aminoskupiny, hydroxylovej skupiny a/alebo karboxylovej skupiny v R1, R2, R3, R5a, R63 aR7a, ochrany aminoskupiny v R1 a/alebo R2 a/alebo ochrany hydroxylovej skupiny v R3.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, dichlóretán, chlórbenzén alebo dichlórbenzén, estery, ako je etylformiát, etylacetát, propylacetát, butylacetát alebo dietylkarbonát, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol,
174 izobutanol, /erobutanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv, ketóny, ako je acetón, metyletylketón, metylizobutylketón, izoforón, cyklohexanón, vodu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené alkoholy (najmä metanol).
Kyslý katalyzátor použitý vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzený pri predpoklade, že sa všeobecne používa v bežných reakciách ako kyslý katalyzátor. Príklady vhodných kyselín zahrňujú Branstedove kyseliny zahrňujúce anorganické kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá alebo kyselina fosforečná a organické kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina šťavelová, kyselina metánsulfónová, kyselina ptoluénsulfónová, kyselina gáforsulfónová, kyselina trifluóroctová alebo trifluórmetánsulfónová kyselina, Lewisove kyseliny, ako je chlorid zinočnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý alebo bromid boritý a kyslé iontomeničové živice. Zvýhodnené sú anorganické kyseliny (najvýhodnejšie kyselina sírová).
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady a rozpúšťadla. Reakcia obyčajne prebehne pri teplote -20 °C až 200 °C (s výhodou 0 °C až 100 °C).
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 5 minút až 96 hodín (s výhodou 15 minút až 72 hodín).
Odstránenie ochrany aminoskupiny, hydroxylovej skupiny a/alebo karboxylovej skupiny v R1, R2, R3, R?a, R6a a R7a, ochrany aminoskupiny v R1 a/alebo R2 a/alebo ochrany hydroxylovej skupiny v R3 sa vo všetkých prípadoch uskutoční, ak je to nutné, spôsobom podobným spôsobu popísanému v kroku A8 pri spôsobe A.
Pri kroku B9 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca Ig-1, a to pôsobením na zlúčeninu vzorca XVIa v inertnom rozpúšťadle postupmi zahrňujúcimi adičnú reakciu vody v prítomnosti kyslého katalyzátora alebo oxymerkuračnú reakciu s oxidom ortuťnatým a potom, ak je to nutné, postupným odstránením ochrany aminoskupiny, hydroxylovej skupiny a;alebo karboxylovej skupiny v R1, R2, R3, R5a, Rfki a R7a a/alebo ochrany hydroxylovej skupiny v R3. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie nri kroku B8 v spôsobe B.
Pri kroku B10 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XX, a to pôsobením na zlúčeninu vzorca
XIX v inertnom rozpúšťadle postupmi zahrňujúcimi adičnú reakciu vody v prítomnosti kyslého katalyzátora alebo oxymerkuračnú reakciu s oxidom ortuťnatým a potom, ak je to nutné, postupným odstránením ochrany aminoskupiny, hydroxylovej skupiny a/alebo karboxylovej skupiny v R1, R2, R3, R5a, R ' a R7a, ochrany aminoskupiny v R1 a'alebo R2 a'älebo ochrany hydroxylovej skupiny v R3. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku B8 v spôsobe B.
Pri kroku Bil sa syntetizuje zlúčenina všeobecného vzorca Ih, a to redukciou zlúčeniny vzorca
XX v inertnom rozpúšťadle a potom, ak je to nutne, postupným odstránením ochrany aminoskupiny,
175 hydroxylovej skupiny a/alebo karboxylovej skupiny v R1, R2, R3, R5d, R63 a R'd, ochrany aminoskupiny v R1 a/alebo R2 a/alebo ochrany hydroxylovej skupiny v R3.
Inertné rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, alebo chlorid uhličitý, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydroťurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter, alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, /erc-butanol, izoamylalkohol, dietylénglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol alebo metylcelosolv alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené étery alebo alkoholy (najmä metanol alebo etanol).
Redukčným činidlom použitým vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad hydratovaný boritan alkalického kovu, ako je tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan litný alebo kyanotrihydroboritan sodný alebo hydrid hliníka, ako je diizobutylalumíniumhydrid, hydridohlinitan litný alebo trietoxyalumíniumlítiumhydrid. Zvýhodneným príkladom je hydratovaný boritan alkalického kovu (kyanotrihydroboritan sodný).
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady a rozpúšťadla. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote -10 °C až 100 °C (s výhodou -20 °C až 20 °C).
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, zásady, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia obyčajne prebehne v priebehu 10 minút až 48 hodín (s výhodou 30 minút až 12 hodín).
Odstránenie ochrany aminoskupiny, hydroxylovej skupiny a/alebo karboxylovej skupiny v R1, R2, R3, R5a, R63 a R7a, ochrany aminoskupiny v R1 a/alebo R2 a/alebo ochrany hydroxylovej skupiny v R? sa vo všetkých prípadoch uskutoční, ak je to nutné, spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A8 v spôsobe A.
Po ukončení reakcie možno cieľové zlúčeniny vzorca Ih tejto reakcie získať z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak je nejaký, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad vodou, a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatografia použitím vhodného eluátu (eluátov).
Pri kroku B12 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXII, a to uskutočnením Suzukiho reakcie
176 zlúčeniny vzorca XXI a zlúčeniny XIV. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pre Sonogashirovu reakciu pri kroku B3 v spôsobe B.
Pn kroku BI 3 sa nasledujúcim spôsobom pripraví zlúčenina všeobecného vzorca li. kde W zlúčeninou vzorca XXII je skupina W-l, tam sa zlúčenina všeobecného vzorca Ii syntetizuje spôsobom podobným spôsobu popísanom buď v krokoch A7 a A8 pri spôsobe A alebo v kroku A9 pri spôsobe A. Na druhej strane, kde W zlúčeninou vzorca XXII je skupina W-2 alebo skupina W-3, tam sa zlúčenina vzorca li pripraví spôsobom podobným spôsobu popísanom vyššie pri kroku A8 v spôsobe A.
Pn kroku B14 sa pnpraví zlúčenina všeobecného vzorca XXIV, a to reakciou zlúčeniny XIV so soľou alkalického kovu zlúčeniny vzorca XXIII bez rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora na báze medi. Tento krok sa uskutoční napríklad postupmi popísanými v J. Heterocyclic Chem. 20, 1557 (1983). Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pn predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter alebo pyndíny, ako je pyndín, pikolín, lutidín alebo kolidín. Reakcia sa s výhodou uskutoční bez rozpúšťadla.
Katalyzátorom na báze medi použilým vo vyššie uvedenei reakcii je napríklad jodid meďný, bromid meďný, oxid médhý alebo oxid meďnatý a zvýhodnený je oxid meďrý.
Soľ alkalického kovu zlúčeniny vzorca XXIII pouatá vo vyššie uvedenej reakcii sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII a alkalického kovu alebo zlúčeniny alkalického kovu. Príklady vhodných alkalických kovov zahrňujú kovové lítium, kovový sodík alebo kovový draslík a príklady vhodných zlúčenín alkalického kovu zahrňujú hydndy alkalické! x> kovu, ako je hydrid lítný, hydrid sodný alebo hydrid draselný. Soľ alkalického kovu zlúčeniny vzorca XXIII sa s výhodou pnpraví použitím kovového sodíka Výťažok možno navyše zlepšiť pridaním jodidu draselného ako aditíva.
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzielio materiálu, katalyzátora a rozpúšťadla Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote od laboratórnej teploty až do 150 XT (s výhodou 60 Xľ až 120X2).
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcu použitých zlúčenín východzieho materiálu, katalyzátora a rozpúšťadla Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 1 hodiny až 7 drú (s výhodou 3 hodín až 72 hodín).
Cieľové zlúčeniny vzorca XXIV tejto reakcie možno po ukončení reakcie získať z rcakčnq zmesi bežnými spôsobmi. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získal' postupným uskutočnením nasledujúcich krokov vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak je nejaký, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy' obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad vodou, a potom vysušením bezvodým síranom horečnatym, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne, a odstránením
177 rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečístenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatografia použitím vhodného eluátu (eluátov).
Pri kroku BI5 sa nasledujúcim spôsobom pripraví zlúčenina všeobecného vzorca Ij. Kde W zlúčeninou vzorca XXIV je skupina W-l, tam sa zlúčenina všeobecného vzorca Ij syntetizuje spôsobom podobným spôsobu popísanému buď v krokoch A7 a A8 pri spôsobe A alebo v kroku A9 pri spôsobe A. Na druhej strane, kde W zlúčeninou vzorca XXIV je skupina W-2 alebo skupina W-3, tam sa zlúčenina vzorca Ij pripraví spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie v kroku A8 pri spôsobe A.
Pri kroku B16 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXVI, a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV so zlúčeninou všeobecného vzorca XXV. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému v kroku BI pri spôsobe B.
Pri kroku BI 7 sa syntetizuje zlúčenina vzorca XVIb, čo je zlúčenina vzorca XVI, kde Y je skupina -Y»-O-, a to kondenzáciou zlúčeniny vzorca XXVI a zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII v inertnom rozpúšťadle Mitsunobuovou reakciou.
Činidlo použité v Mitsunobuovej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že sa bežne používa v Mitsunobuovej reakcii. Príklady zvýhodnených činidiel zahrňujú kombinácie azozlúčenín zahrňujúcich di(nižšie alkyljazodikarboxyláty, ako je dietylazodikarboxylát alebo diizopropylazodikarboxylát, alebo azodikarbonylové deriváty, ako je 1 ,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidín a fosfiny zahrňujúce triarylfosfíny, ako je trifenylfosfin alebo tri(nižší alkyljfosfiny, ako je tri-n-butylfosfin. Výhodnejšie sú kombinácie dí(nižší alkyl)azokarboxylátov a triarylfosfínov.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu a do určitého stupňa rozpúšťa východzí materiál. Príklady zvýhodnených rozpúšťadiel zahrňujú aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, dichlóretán, chlórbenzén alebo dichlóibenzén, estery, ako je etyUormiáí, etylacetát, propylacetát, butylacetát alebo dietylkarbonát, étery, ako je diety léter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etyléngtykol)dimety]éter, nitrily, ako je acetonitril alebo izobutyronitril, amidy, ako je formamid, TW-dinx’tylfonnamid, A(M-dirnetyticetamid, A9netyl-2-pynolidon, NmetylpsTrolidinon alebo tnsfdimetylarninojfosfinoxid alebo sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid aldx) sulfolan. Zvýhodnené sú aromatické uhľovodíky a étery.
Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote -20 °C až 100 °C a s výhodou 0 Xľ až 50 A2.
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitej reakčnej teploty, zlúčenín východzieho materiálu, činidla alebo rozpúšťadla Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 10 minút až 3 dňov a s výhodou 30 minút až 12 hodín.
178
Cieľové zlúčeniny vzorca XVIb tejto reakcie možno po ukončení reakcie získať z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak nejaký je, pndaním organického rozpúšťadla, ktore je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením onanickg vrstvy obsahujúcg cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad vodou, a potom vysušením bezvodým síranom horečnalým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanem sodným alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaný ch na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezražanie a chromatografia použitím vhodného eluátu (eluátov).
Zlúčeniny vzorca Id až Ij možno alternatívne syntetizovať hydrolýzou skupiny W zlúčeniny vzorca XIV a potom reakciou výsledného produktu v uvedenom poradí so zlúčeninou XV, zlúčeninou XXI, zlúčeninou XX1I1 alebo zlúčeninou XXV.
Zlúčeniny vzorca II, V, VIII, XII, XIII, XIV, XV, XXI, XXIII, XXV a XXVII použité ako východzí matenál sú buď známymi zlúčeninami, alebo je ich možno ľahko pripraviť známymi alebo podobnými spôsobmi.
Zlúčeniny vzorca II a XIV použité ako východzí matenál možno alternatívne syntetizovať nasledujúcimi spôsobmi.
Pri spôsobe C sa v uvedenom poradí pnpraví zlúčenina vzorca XIV a zlúčenina vzorca XI Va, čo je zlúčenina vzorca XIV majúca ako substituenty brómový atóm v polohe 2 tiofénovej skupiny a skupinu -(CH2)„W v polohe 5 tiofénovej skupiny.
Spôsob C
179 »7·
R** R7 _ Krok ci r·—(CH2)i>1—-7 Γ-Br —--► xsz (xxvm)
R8*. R7' t—(CH^ - -/ 4-Bt lKrok C3
V R*O2C, .COjR8· (XXX)
Krok C4
R8^ R7’
HO—(CHa)n—ξ- j-Br S (XXIX)
Krok (V) ,7» p#· p
Λ-4
-► R4—i— (CHJn—f- y-Br
COjR* R ~
oh (vm)
R7·
NHCO^R’0 r«\ R 5’“M
COzR8 <k ?
S (XXXIII) (XXXII)
Krok ce
W—(CHj)n·
R**, F
M (XIV) ,7a r-Br v
180
R“ R7’ (XXXIV)
I „ S COjR* (XXXVIII)
Br
Skupiny R4, R63, R7a, R8, R9, R9a, R10, index n a W vo vyššie uvedenej schéme sú definované vyššie.
Pri kroku Cl sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXÍX, a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII s redukčným činidlom v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady (s výhodou v prítomnosti zásady). Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku Al v spôsobe A.
Pri kroku C2 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXX, a to konverziou hydroxylovej skupiny zlúčeniny XXIX na odstupujúcu skupinu v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a potom uskutočnením jodidačnej reakcie na výslednú odstupujúcu skupinu jodidačným činidlom. Tento krok se uskutočni spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A2 v spôsobe A.
Pri kroku C3 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXI, a to reakciou zlúčeniny vzorca XXX so zlúčeninou vzorca V v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A3 v spôsobe A.
Pri kroku C4 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXII, a to hydrolýzou zlúčeniny vzorca XXXI zásadou v inertnom rozpúšťadle. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A4 v spôsobe A
Krok C5 je krokom prevedenia karboxylovej skupiny na karbamoylovou skupinu Curtiusovým
181 prešmykom a v tomto kroku sa syntetizuje zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII, a to reakciou zlúčeniny vzorca XXXII s diarylfosforylazidovým derivátom, ako je difenylfosforylazid v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a potom reakciou výsledného produktu so zlúčeninou vzorca VIII. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A5 v spôsobe A.
Pri kroku C6 sa pripraví zlúčenina XIV, a to redukciou esterovej skupiny zlúčeniny XXXIII.
Tento krok se uskutočni spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A6 v spôsobe A.
Cieľové zlúčeniny XIV tejto reakcie možno po ukončení reakcie získať z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak je nejaký, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad vodou, a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separáciu/prečistenie organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezrážanie a chromatografia použitím vhodného eluátu (eluátov).
Pri kroku C7 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXV, a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV s redukčným činidlom v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti alebo neprítomnosti zásady (s výhodou v prítomnosti zásady). Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku Al v spôsobe A.
Pri kroku C8 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXVI, a to prevedením hydroxylovej skupiny zlúčeniny vzorca XXXV na odstupujúcu skupinu v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a potom uskutočnením jodidačnej reakcie. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A2 v spôsobe A.
Pri kroku C9 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXVII, a to reakciou zlúčeniny vzorca XXXVI so zlúčeninou vzorca V v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A3 v spôsobe A.
Pri kroku CIO sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII, a to hydrolýzou zlúčeniny vzorca XXXVII zásadou v inertnom rozpúšťadle. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A4 v spôsobe A.
Krok Cll je krokom na prevedenie karboxylovej skupiny na karbamoylovou skupinu Curtiusovým prešmykom a pri tomto kroku sa syntetizuje zlúčenina všeobecného vzorca XXXIX, a to reakciou zlúčeniny vzorca XXXVIII s diarylfosforylazidovým derivátom, ako je difenylfosforylazid v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a potom reakciou výsledného produktu so zlúčeninou vzorca VIII Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A5 v spôsobe A.
182
Pri kroku Cl2 sa pripraví zlúčenina XL, a to redukciou esterovej skupiny zlúčeniny vzorca XXXIX. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému pri kroku A6 v spôsobe A.
Pri kroku Cl3 sa pripraví zlúčenina vzorca XIVa, a to reakciou zlúčeniny vzorca XL s bromačným činidlom. Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chlorofom, chlorid uhličitý, dichlóretán, chlórbenzém alebo dichlórbenzén, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahyrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol)dimetyléter alebo amidy, ako je formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid alebo tns(dímetylamino)fosfínoxid. Zvýhodnené sú amidy a najvýhodnejší je dimetylformamid.
Bromačné činidlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené. Príklady vhodných bromačných činidiel zahrňujú činidlá popísané v publikácii: Pokročilé organické transformácie (Comprehensive Organic Transformation) (Larock, CVH, str. 316 až 317) a zvýhodnený je N-brómsukcinimid alebo bróm.
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, bromačného činidla a rozpúšťadla. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote -78 °C až do 150 °C a s výhodou -20 °C až 100 °C.
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, bromačného činidla, rozpúšťadla a reakčnej teploty. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 5 minút až 48 hodín a s výhodou 30 minút až 24 hodín.
Cieľové zlúčeniny vzorca XlVa tejto reakcie možno po ukončení reakcie získať z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi. Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: vhodnou neutralizáciou reakčnej zmesi, filtračným odstránením nerozpusteného materiálu (materiálov), ak je nejaký, pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu, premytím extraktu, napríklad, vodou a potom vysušením bezvodým síranom horečnatým, bezvodým síranom sodným, bezvodým hydrogénuhličitanom sodným alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením. Cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nevyhnutné, vhodnou kombináciou bežných spôsobov všeobecne používaných na separaciu prečisteme organických zlúčenín, ako je rekryštalizácia, prezražanie a chromatografia použitím vhodného eluátu(eluátov).
Pn spôsobe D sa pnpraví zlúčenina vzorca Ha, čo je zlúčenina vzorca Π, kde X je etynylénová skupina, zlúčenina vzorca 11b, čo je zlúčenina vzorca U, kde X je etylénová skupina, zlúčenina vzorca 11c, čo je zlúčenina vzorca If kde X je vinylénová skupina, zlúčenina vzorca ľkfčoje zlúčenina vzorca If kde X je skupina -CO-CLb-, zlúčenina vzorca íle, čo je zlúčenina vzorca II, kde X je skupina -CTKOľlhCľfr, zlúčenina vzorca Ilfčo je zlúčenina vzorca II, kde X je arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3
183 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a zlúčenina vzorca líg, čo je zlúčenina vzorca Π, kde X je kyslíkový atóm alebo atóm síry.
Spôsob D
R* R7*
A-/*
R** R7* λ_Λ Krok di í\-/í «•-,οη,,μ-/ U „c, X » )-C-C-V-R“ (xxvm)
Krok D2
PCV) (Ha)
R R™ *► R®—(CHJn-1-/ V-C-C-Y-R®* Ha Hj (Hb)
R*»^ RT*
R*—V-Br (XXVDl)
D3
R6*, R7* “-► R—{CK2)r>1-/ tC-C~Y-R!
HC«C—Y-R* ΝθΖ H H (XV) (Hc)
R*. R7’ R , γλ Q
R®—(CHjJň-l-/ VC-C_Y-RSe ' ► Ra-(CH2)o.1-=>ŕ ^-C-C-Y-R®*
Hj s' (Da) (Hd) ’Λ ,r7’oh /4 i .
R8—(Chyo-1-^ 5-C-C-Y-R5· \g/ H Ha (ne)
184
R* R7*
R— {CHjJn-l—/ í—Br
V
Krok D7 (Bi)
HX.-Y-R*· (xxm) r*· R7*
Ä“Á *- R’-íCHj»·!-/ j-X,—Y-R®· (xxvm) R®^ R7·
R’-(CH2)n-1-^ V-θτ (XXVIll)
Krek D8
HCEC-Y·—OH (XXV) (Hg)
R®^ R7’
Re—(CHjXt-í-^ j-CasC-Ye-OH Y (XLI)
Krok D9
R* R7·
Α4
HO—R8(XXVII)
R*—<CH2)o1~~ ~CaC-Ya-ORä <Ha-l)
Skupiny R5a, R6a, R7a, R8, index n, Xa, Y, Ya a kruh A vo vyššie uvedených schémach sú definované vyššie.
Pri kroku Dl sa syntetizuje zlúčenina vzorca Ha, a to Sonogashirovou reakciou zlúčeniny vzorca XXVIll a zlúčeniny vzorca XV v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady a paládiového katalyzátora. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku BI v spôsobe B.
Pri kroku D2 sa pripraví zlúčenina vzorca 11b, a to redukciou zlúčeniny vzorca 11a v inertnom rozpúšťadle (s výhodou katalytickou hydrogenáciou pri laboratórnej teplote v prítomnosti katalyzátora). Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pn kroku B5 v spôsobe B.
Pri kroku D3 sa pripraví zlúčenina vzorca Ilc, a to uskutočnením reakcie zlúčeniny vzorca XV s katecholboranom a následným uskutočnením Suzukiho reakcie výsledného produktu a zlúčeniny vzorca XXVIll. Tento krok sa uskutočni spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku B3 v spôsobe B.
185
Pri kroku D4 sa pripraví zlúčenina vzorca lld, a to pôsobením na zlúčeninu vzorca 11a v inertnom rozpúšťadle postupmi zahrňujúcimi adičnú reakciu vody v prítomnosti kyslého katalyzátora alebo oxymerkuračnou reakciou s oxidom ortuťnatým. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku B8 v spôsobe B.
Pri kroku D5 sa pripraví zlúčenina vzorca íle, a to redukciou zlúčeniny vzorca lld v inertnom rozpúšťadle. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku BI lv spôsobe B.
Pri kroku D6 sa syntetizuje zlúčenina vzorca Uf, a to uskutočnením Suzukiho reakcie zlúčeniny vzorca XXI a zlúčeniny vzorca XXVIII. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku B3 v spôsobe B.
Pri kroku D7 sa pripraví zlúčenina vzorca líg, a to uskutočnením reakcie zlúčeniny vzorca XXVIII so soľou alkalického kovu zlúčeniny vzorca XXIII bez rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátoru na báze medi. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku B4 v spôsobe B.
Pri kroku D8 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XLI, a to reakciou zlúčeniny vzorca XXVIII so zlúčeninou vzorca XXV. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku BI v spôsobe B.
Pri kroku D9 sa pripraví zlúčenina vzorca IIa-1, čo je zlúčenina vzorca Ha, kde Y je skupina -Ya-O-, a to reakciou zlúčeniny XLI so zlúčeninou XXVII. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku B17 v spôsobe B.
V spôsobe E sa pripravia zlúčeniny vzorca XLIVa, XLIVb, La a Lb, pričom všetky tieto zlúčeniny sú medziproduktami zlúčeniny vzorca I predloženého vynálezu.
Spôsob E
186
NR1 R2
HO'
4·
- E1 ->· R1,-z^xox^Š>XXOH °r R11 NR’R2 (XLU)
FWCCzCH^CH, (XLIU) (XLTVa)
R4·
O^'V^OH NR1 R2 (XLIVb)
O „A,
R4* r”·' E2—*'R”'x*xoxAKyx5>Sfc .Krok E3 nr’r2 (XLIVa) (XLV)
NR’R2 (PtihP—C-(CH2)u-Ar Ha
R* RuA0^|^^
NR’R2 (XLVU)
Krok es
R4· (CH^-Ar Krok E4 »
HO (XLVI) (CH^-Ar
NR’R2 (XLV1U) »4* a*» o^*^^(CH2^—* Ee r o
ANH <il) yNH (CHaln.—Ar (La-1)
„..Λθ^Χ^-ΚΗ^-Α, ΚΠ* Β, . R„Xo.
NR’R2 (XLVU)
Krok E8 34«
HO ďCHjK-Ar Krok E9 * r44 nr’r2 (U)
R4· ďCHj^-Ar
HO' £4> nr’r2 (La-2) nr’r2 (La-2)
-(CH^-Ar Krok.gl0> w (La-1)
R*°O
R4·
NR’R2 (La-3)
187
Skupiny R1, R2, R?, R4“, R11, Ar, index m a Z vo vyššie uvedenej schéme sú definované vyššie.
Pri kroku E1 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XLIVa alebo zlúčenina všeobecného vzorca XLIVb, a to selektívnou acyláciou len jednej z hydroxylových skupín zlúčeniny všeobecného vzorca XLII so zlúčeninou všeobecného vzorca XLIII v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla v prítomnosti lipázy.
Rozpúšťadlo použité v predloženom vynáleze nie je konkrétne obmedzené. Reakcia prebieha bez akéhokoľvek problému, dokonca aj keď sa použije len zlúčenina XLIII bez akéhokoľvek rozpúšťadla. Navyše, vzhľadom k povahe zlúčeniny použitej ako východzí materiál, možno použiť rad organických rozpúšťadiel a zmesi vody a organických rozpúšťadiel, i keď sa líšia od najvýhodnejšieho rozpúšťadla. Príklady zvýhodneného rozpúšťadla zahrňujú étery, ako je diizopropyléter, terc-butylmetyléter, dietyléter alebo tetrahydrofurán, alifatické uhľovodíky, ako je n-hexán alebo n-pentán, aromatické uhľovodíky, ako je benzén alebo toluén alebo halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán. Zvýhodnené sú étery a najvýhodnejší je diizopropyléter.
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla, lipázy a od povahy zlúčeniny vzorca XLIII. Reakcia sa obyčajne uskutočni pri teplote -50 °C až 50 °C a s výhodou 0 °C až 40 °C.
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla, lipázy a od povahy zlúčeniny XLIII. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 15 minút až 150 hodín a s výhodou 30 minút až 24 hodín.
Cieľové zlúčeniny vzorca XVIVa a XLIVb tejto reakcie možno po ukončení reakcie získať z reakčnej zmesi bežnými spôsobmi. Cieľovú zlúčeninu možno získať napríklad po filtračnom odstránení nerozpustného materiálu (materiálov), ak je nejaký, cieľovú zlúčeninu možno získať skoncentrovaním reakčnej zmesi alebo postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu a potom vysušením bezvodým síranom sodným, bezvodým síranom horečnatým alebo podobne a odstránením rozpúšťadla odparením.
Získanú cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nutné, bežnými spôsobmi, ako je rekryštalizácia, prezrážanie alebo chromatografia použitím vhodného rozpúšťadla (rozpúšťadiel).
Pri kroku E2 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XLV, a to oxidáciou alkoholovej skupiny zlúčeniny XLIVa na aldehydovú skupinu v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti oxidačného činidla.
Oxidačná reakcia použitá v tomto kroku nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že sa môže použiť pri príprave aldehydovej skupiny z primárnej alkoholovej skupiny. Príklady vhodných reakcií zahrňujú Collinsovu oxidáciu uskutočnenú pomocou pyridínu a kyseliny chrómovej v dichlórmetáne, PCC oxidáciu
188 uskutočnenú pomocou pyridín-chlórchromátu (PCC) v dichlórmetáne, PDC oxidáciu uskutočnenú pomocou pyridín-dichromátu (PDC) v dichlórmetáne, dimetylsulfoxidovú (DMSO) oxidáciu, ako je Swernova oxidácia uskutočnená pomocou elektrofilného činidla (napríklad acetanhydndom, trifluóracetanhydridom, tionylchloridom, sulfurylchloridom, oxalylchloridom, dicyklohexylkarbodiimidom, difenylketén-p-tolylimínom, JV.V-dietylamino-acetylénom alebo komplexom oxid sírový-pyridín) a dímetylsulfoxidom (DMSO) v dichlórmetáne a oxidáciou oxidom mangánu uskutočnenú pomocou oxidu mangánu v dichlórmetáne alebo benzéne. Z týchto oxidačních reakcií je zvýhodnená PCC oxidácia alebo Swernova oxidácia v dichlórmetáne.
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla a oxidačného činidla. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote -50 °C až 50 °C a s výhodou -10 °C až 30 °C.
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla, oxidačného činidla a reakčnej teploty. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 10 minút až 2 dní a s výhodou 30 minút až 24 hodín.
Cieľovú zlúčeninu možno napríklad získať po neutralizácii oxidačného činidla hydrogénsiričitanom sodným a filtračným odstránením nerozpustného materiálu (materiálov), ak je nejaký, a skoncentrovaním reakčnej zmesi alebo postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu a potom vysušením bezvodým síranom sodným, bezvodým síranom horečnatým alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením.
Získanú cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nutné, bežnými spôsobmi, ako je rekryštalizácia, prezrážanie alebo chromatografia použitím vhodného rozpúšťadla (rozpúšťadiel).
Pri kroku E3 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XLVII, a to reakciou aldehydovej skupiny zlúčeniny XLV so zlúčeninou všeobecného vzorca XLVI v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakci nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepnaznivý vplyv na reakciu. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2dichlóretán, chlórbenzén alebo dichlórbenzén, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, /erc-butylmetyléter alebo tetrahydrofurán, nitrily, ako je acetonitril alebo izobutyronitril, amidy, ako je formamid, N,Ndimetylformamid, jV.jV-dimetylacetamid alebo tris(dimetylamino)fosfmoxid alebo sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid alebo sulfolan. Výhodnejšie sú étery.
Zásada použitá vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že ju možno v bežných reakciách použiť ako zásadu. Príklady zvýhodnených zásad zahrňujú anorganické zásady, zahrňujúce uhličitany alkalického kovu, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan litnv, hydrogénuhličitany alkalického kovu, ako je hydrogénuhličitan
189 sodný, hydrogénuhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan litný, hydridy alkalického kovu, ako je hydrid litný, hydrid sodný alebo hydrid draselný, hydroxidy alkalického kovu, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý alebo hydroxid litný, fluoridy alkalického kovu, ako je fluorid sodný alebo fluorid draselný, alkoxidy alkalického kovu, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, metoxid draselný, etoxid draselný, /erc-butoxid draselný alebo metoxid litný, organické amíny, ako je N-metylmorfolín, trietylamín, tripropylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, dicyklohexylamín, N-metylpiperidín, 4-pynolidinopyridín, pikolín, 4-(N,N-dimetylamino)pyridín, 2,6-di(fôrc-butyl)-4-metylpyridín, ΛζΛΙ-dimetylanilín, A/A-dietylanilín, L,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán(DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en(DBU) alebo l,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5en (DBN) alebo organokovové zásady, ako je butyllítium, diizopropylamid litný, ňw(trimetylsilyl)amid litný a zvýhodnenejšími príkladmi sú alkoxidy alkalického kovu, hydridy alkalického kovu a organokovové zásady.
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla, fosfóniovej soli a zásady. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote -80 °C až 100 °C a s výhodou -20 °C až 50 °C.
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla, fosfóniovej soli a zásady. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 10 minút až 2 dní a s výhodou 30 minút až 12 hodín.
Napríklad po neutralizácii reakčnej zmesi zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a po filtračnom odstránení nerozpustného materiálu (materiálov), ak je nejaký, možno získať cieľovú zlúčeninu, a to skoncentrovaním reakčnej zmesi alebo postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu a potom vysušením bezvodým síranom sodným, bezvodým síranom horečnatým alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením
Získanú cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nutné, bežnými spôsobmi, ako je rekryštalizácia, prezrážanie alebo chromatografia použitím vhodného rozpúšťadla (rozpúšťadiel).
Pri kroku E4 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XLVIII, a to hydrolýzou zlúčeniny XLVII v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu a do určitého stupňa rozpúšťa východzie materiály. Príklady zvýhodnených rozpúšťadiel zahrňujú alkoholy, ako je metanol alebo etanol, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán. chloroform, chlorid uhličitý' alebo dichlóretán, étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán alebo
190 di(etylénglykol)dimetyléter a zmesi týchto rozpúšťadiel alebo zmesi týchto rozpúšťadiel a vody. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnenými rozpúšťadlami alkoholy a étery.
Zásada použitá vo vyššie uvedenej reakcii me je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že ju možno v bežných reakciách použiť ako zásadu. Príklady zvýhodnených zásad zahrňujú hydroxidy alkalického kovu, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný alebo hydroxid barnatý.
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla a zásady. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote -20 °C až 200 °C a s výhodou 0 °C až 20 °C.
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, reakčnej teploty, rozpúšťadla a zásady. Reakcia sa obyčajne uskutoční v pnebehu 30 minút až 48 hodín a s výhodou 1 hodinu až 24 hodín.
Napríklad, po neutralizácii reakčnej zmesi zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a po filtračnom odstránení nerozpustného materiálu (materiálov), ak je nejaký, možno získať cieľovú zlúčeninu, a to skoncentrovaním reakčnej zmesi alebo postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu a potom vysušením bezvodým síranom sodným, bezvodým síranom horečnatým alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením.
Získanú cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nutné, bežnými spôsobmi, ako je rekryštalizácia, prezrážanie alebo chromatografia použitím vhodného rozpúšťadla (rozpúšťadiel).
Krok E5 je krokom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IL a v tomto kroku sa prevedie zlúčenina vzorca XLVIII na zlúčeninu vzorca IL v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu a do určitého stupňa rozpúšťa východzie materiály. Príklady zvýhodnených rozpúšťadiel zahrňujú étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo di(etylénglykol )dimetyléter, amidy, ako je jV.N-dimetylformamid, O-dimetylacetamid, jV-metyl-2-pyrrolidon, Nmetylpyrrolidinon alebo tris(dimetylamino)fosfínoxid alebo aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén a zvýhodnené príklady sú étery a amidy.
Zásada použitá vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzená pri predpoklade, že ju možno použiť ako zásadu v bežných reakciách. Príklady zvýhodnených zásad zahrňujú anorganické zásady zahrňujúce hydridy alkalického kovu, ako je hydrid litný, hydrid sodný alebo hydrid draselný a fluoridy alkalického kovu, ako je fluorid sodný alebo fluorid draselný, alkoxidy alkalického kovu, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, metoxid draselný, etoxid draselný, /erc-butoxid draselný alebo metoxid litný alebo organokovové zásady, ako je butyllítium, diizopropylamid litný, ňz.v(tnmetylsilyl)amid litný a zvýhodnenými príkladmi sú alkoxidy alkalického kovu a hydridy alkalického kovu.
191
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcií použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla a zásady. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote -80 °C až 100 °C a s výhodou 0 °C až 50 °C.
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, reakčnej teploty, rozpúšťadla a zásady. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 5 minút až 48 hodín.
Napríklad, po neutralizácii reakčnej zmesi zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a po filtračnom odstránení nerozpustného materiálu (materiálov), ak je nejaký, možno získať cieľovú zlúčeninu, a to skoncentrovaním reakčnej zmesi alebo postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu a potom vysušením bezvodým síranom sodným, bezvodým síranom horečnatým alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením.
Získanú cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nutné, bežnými spôsobmi, ako je rekryštalizácia, prezráženie alebo chromatografia použitím vhodného rozpúšťadla (rozpúšťadiel).
Krok E6 je krokom prípravy zlúčeniny vzorca La-1, čo je zlúčenina vzorca La, kde R je vodíkový atóm a R a R3a spoločne tvoria skupinu (-(C=O)-). Pri tomto kroku sa prevedie zlúčenina vzorca IL na cieľovú zlúčeninu vzorca La-1, a to v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti redukčného činidla.
Rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že nemá nepriaznivý vplyv na reakciu a do určitej miery rozpúšťa východzie materiály. Príklady zvýhodnených rozpúšťadiel zahrňujú alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, /erc-butylmetyléter, tetrahydrofiirán alebo dioxán, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén, alifatické uhľovodíky, ako je hexán alebo cyklohexán alebo estety, ako je etylacetát alebo propylacetát. Z týchto rozpúšťadiel sú zvýhodnené alkoholy.
Redukčné činidlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že sa obyčajne používa v katalytických hydrogenáciách. Príklady zvýhodnených redukčných činidiel zahrňujú paládium na aktívnom uhlí, oxid platičitý, platinovú čerň, ródium-oxid hlinitý; trifenylfosíin-chlond roditý (Wilkinsonov komplex), paládium-síran bamaíý alebo Raneyov nikel a najvýhodnejšie je paládium na aktívnom uhli.
Tlak pri redukčnej reakcii nie je konkrétne obmedzený, ale reakcia sa obyčajne uskutoční pri tlaku 0,1 až 1,0 MPa (1 až 10 atmosfér).
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, rozpúšťadla a zásady. Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote 0 °C až 100°C.
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu, reakčnej teploty, rozpúšťadla a zásady. Reakcia sa obyčajne uskutoční v priebehu 5 minút až 48 hodín.
Po odstránení katalyzátora, napríklad filtráciou, možno cieľovú zlúčeninu získať skoncentrovaním
192 reakčnej zmesi alebo postupným uskutočnením nasledujúcich krokov: pridaním organického rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s vodou (napr. etylacetát), oddelením organickej vrstvy obsahujúcej cieľovú zlúčeninu a potom vysušením bezvodým síranom sodným, bezvodým síranom horečnatým alebo podobne, a odstránením rozpúšťadla odparením.
Získanú cieľovú zlúčeninu možno izolovať a prečistiť, ak je to nutné, bežnými spôsobmi, ako je rekryštalizácia, prezrážanie alebo chromatografia použitím vhodného rozpúšťadla (rozpúšťadiel).
Pri kroku E7 sa prevedie zlúčenina vzorca XLV1I v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti redukčného činidla na zlúčeninu všeobecného vzorca LI. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku E6 v spôsobe E.
Pri kroku E8 sa pripraví zlúčenina vzorca La-2, čo je zlúčenina vzorca La, kde R3aje vodíkový atóm, a to hydrolýzou zlúčeniny vzorca LI v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku E4 v spôsobe E.
Krok E9 je krokom prípravy zlúčeniny vzorca La-1 a v tomto kroku sa prevedie zlúčenina vzorca La-2 v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady na zlúčeninu vzorca La-1. Tento krok sa uskutoční spôsobom podobným spôsobu popísanému vyššie pri kroku E5 v spôsobe E.
Pri kroku E10 sa, ak je to nutné, pripraví ochranou hydroxylovej skupiny zlúčeniny vzorca La-2 zlúčenina vzorca La-3, čo je zlúčenina vzorca La, kde R2 a R3a spoločne netvoria skupinu (-(C=O)-). Reakcia tohto kroku závisí na povahe hydroxylovej skupiny, ktorá má byť chránená, ale možno vykonať postupy popísané napríklad v: Ochranné skupiny v organickej syntéze (Protective Groups in Organic Synthesis), (3. vydanie, 1999, John Wiley & Sons, Inc.).
Zlúčeninu vzorca Lb-3 možno alternatívne pripraviť postupným uskutočnením krokov E2 až E1 spôsobu E, a to použitím zlúčeniny vzorca XLIVb ako východzieho materiálu namiesto zlúčeniny vzorca XLIVa.
Spôsobom F sa syntetizuje zlúčenina vzorca XLVI.
Spôsob F
193
Z—C—(CE^)ni—Ar H2 (U3)
Krok Γ1 P(Ph>j (CH^-Ar
H2 (XLVI)
Ar a Z vo vyššie uvedenej schéme sú definované vyššie.
Pri kroku F1 sa pripraví zlúčenina vzorca XLVI, a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca LUs trifenylfosfínorn v inertnom rozpúšťadle.
Inertné rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenej reakcii nie je konkrétne obmedzené pri predpoklade, že na reakciu nemá nepriaznivý vplyv. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrnujú alifatické uhľovodíky, ako je hexán, heptán, ligroín alebo petroléter, aromatické uhľovodíky, ako je toluén, benzén alebo xylén, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmeťn, chloroform, chlorid uhličitý, dichlóretán, chlórbenzén alebo dichlórbenzén, alebo étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydroíuran, dioxán, dimetoxyetán alebo
Reakčná teplota hlavne závisí od v reakcii použitých zlúčenín východzieho materiálu a rozpúšťadla Reakcia sa obyčajne uskutoční pri teplote od laboratórnej teploty do 200 °C, s výhodou 0 °C až 150 °C a najvýhodnejšie pri 110 °C.
Reakčný čas hlavne závisí od v reakcii použitej reakčnej teploty, zlúčenín východzieho materiálu a rozpúšťadla Reakcia sa obyčajne uskutoční v pnebehu 5 minút až 96 hodín, s výhodou 15 minút až 48 hodín a najvýhodnejšie 24 hodín.
Pri každom kroku v spôsobe F možno takto pripravený produkt ak je to potrebné, izolovať a prečistiť bežnými technikami, ako je rekryštalizácia, prezrážanie alebo postupmi, ktoré sa všeobecne používajú na izoláciu a prečistenie organických zlúčenín. Priklady vhodných techník zahrňujú adsorpčnú kolónovú chromatografiu s použitím stacionárnej lazy, ako je silikagel, alumínium alebo florisil tvorený silikagelom s horčíkom, rozdeľovaciu chromatografiu použitím syntetického adsoibentu, ako je SephaLex LH-20 (Pharmacia), Amberiite XAD-11 (Rohm & Haas) alebo Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Company), iontomeničovú chromatografiu alebo kvapalinovú chromatografiu s normálnou a reverznou läzou s použitím stlikagelu alebo alkylovaného silikageiu (s výhodou vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu) Cieľová zlúčenina pnpravená podľa týchto krokov stí izoluje a prečistí akoukoľvek z týchto techník alebo vhodnou kombináciou týchto techník použitím vhodného rozpúšťadla (rozpúšťadiel) ako eluentu
194
Rozdelenie izomérov možno, ak je to potrebné, vykonať prostredníctvom ktoréhokoľvek zo seporačných/čistiacich postupov uvedených vyššie, a to po ukončení reakcie každého kroku alebo vo vhodnou stupni po ukončení toho-ktoého potrebného kroku.
Zlúčeniny vzorca XXVIII, XXXIV, XLII, XLIII a Llí použité ako východzi materiál sú známymi zlúčeninami, alebo ich možno ľahko pripraviť známymi alebo podobnými spôsobmi.
Výhoda vynálezu
Aminoalkoholové deriváty všeobecného vzorca I predloženého vynálezu, ich farmakologicky prijateľné soli, estery alebo mé deriváty' majú vynikajúci irnunosupresívny účinok a nízku toxicitu. Navyše, farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I predloženého vynálezu alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ, ester alebo iný denvát, ako aktívnu zložku, sú vhodné ako preventívne činidlá aalebo terapeutická činidlá pn konkrétnom autoimunitnorn ochorení, ako je systémový lupus erythetnatodes, reumatická artritída, polymyozitída, dermatomyozitída, sklerodermia, Behcetov syndróm, Crohnova choroba, vredovatejúca kolitida, autoimunitná hepatitída, aplastická anémia, idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunitná hemolytická anémia, roztrúsená skleróza, autoimunitná bulóza, lupienka, syndróm vaskulrtídy, Wegenerova granulomatóza, uveitida, kiyptogénna fibrotizujúca alvreolitída, Goodpastureov syndróm, sarkoidóza, alergická granulomatózna chorobu, bronchiálna astma, myokaiditída, karciiomyopatia, syndróm aortálneho oblúka, myokaidiálny poinfärktový syndróm, primárna pľúcna hypertenzia, nefrotjckv syndróm s minimálnymi zmenami, membranózna nefróputia, manbrarwproliíerattívna glumerulonefritída, fokálna glomeruloskleróza, kosáčikovitá glomerulonefritída,
Sydenhamova choroba, progresívna systémová skleróza, diabetes mellitus vzniknutý v dospelosti, inzulín-dependentný diabetes mellitus, juvenilný diabetes mellitus, ateroskleióza, glomerulonefritída, tubulointersticiálna nefritída, primárna biliáma cirhóza, primárna sklerotizujúca cholangitída, fulminantná hepatitída, vírusová hepatitída, GVHD, imunologická rejekcia po transplantácii orgánu, kontaktná dermatitída, sepsa alebo iné ochorenia spojené s imunológiou
Navyše, nové opticky aktívne aminoalkoholové zlúčeniny, ako sú zlúčeniny vzorca La a Lb predloženého vynálezu, sú vhodné ako medziprodukty na výrobu liečiv.
Na druhej strane, opticky aktívne 2-sul>stitiJOvané monoesterové denváty 2-amino-lp-propándiolu vzorca XL1 Va a XLIVb sú zvýhodnenými syntetickými medaproduktami pri výrobe vyššie uvedených opticky aktívnych aminoalkoholových zlúčenín vzorca La a Lb a možno ich ľahko a výhodne pripraviť s dobrým výťažkom selektívnou acyláciou len jednej z hydroxylových skupín 2-substituovaného 2-aminml,3-propándiolového derivátu vzorca XLII použitého ako východzi materiál s vinyikarboxylátoyým derivátom vzorca XLV1II v prítomnosti lipázy.
195
Priemyslové využitie
Zlúčeniny všeobecného vzorca I predloženého vynálezu a ich farmakologicky prijateľné soli alebo estery možno podávať pri liečení alebo prevencii vyššie uvedených ochorení vo vhodnej dávkovacej forme, ktorá sa pripraví zo samotných zlúčenín, alebo zmiešaním s vhodným farmakologicky prijateľným vehikulom a/alebo zned’ovacou zložkou, a to sú tablety, kapsuly, granuly, prášky alebo sirupy pre orálne podanie alebo injekcie alebo čipky pre parenterálne podanie.
Tieto prípravky možno pripraviť dobre známymi technikami, použitím aditív, vehikúl, lubrikantov, viažucich zložiek, dezintegračných zložiek, stabilizátorov, upravujúcich zložiek a/alebo riediacich zložiek. Príklady vhodných vehikúl zahrňujú organické vehikuly, zahrňujúce glukózové deriváty, ako je laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a sorbitol, škrobové deriváty, ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob, α-škrob a dextrín, celulózové deriváty, ako je kryštalická celulóza, arabská guma a pullulan a anorganické vehikuly zahrňujúce silikátové deriváty, ako je bezvodá jemná kyselina kremičitá, syntetický kremičitan hlinitý, kremičitan vápenatý a metaalumokremičitan horečnatý, fosforečnany, ako je hydrogénfosforečnan vápenatý, uhličitany, ako je uhličitan vápenatý a sírany, ako je síran vápenatý. Príklady vhodných lubrikantov zahrňujú kyselinu steárovú, kovové stearáty, ako je stearát vápenatý alebo stearát horečnatý, talok, koloidní oxid kremičitý, vosky, ako je včelí vosk alebo spermacet, kyselinu boritú, adipovú kyselinu, sírany, ako je síran sodný, glykol, fumarovú kyselinu, benzoát sodný, DL leucín, sodnú soľ mastnej kyseliny, laurylsulfáty, ako je laurylsulfát sodný alebo laurylsulfát horečnatý, kremičitany, ako je bezvodá kyselina kremičitá alebo hydrát kyseliny kremičitej a vyššie uvedené škrobové deriváty.
Príklady vhodných viažúcich zložiek zahrňujú hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, Macrogol a zlúčeniny popísané vyššie ako vehikuly. Príklady vhodných dezintegračných zložiek zahrňujú celulózové deriváty, ako je málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, vápenatá karboxymetylcelulóza, vnútorne zosieťovaná karboxymetylcelulóza sodná, chemicky modifikované škrobovo-celulózové deriváty, ako je karboxymetylškrob, karboxy metyl škrob sodný alebo zosieťovaný polyvinylpyrrolidon. Príklady vhodných stabilizátorov zahrňujú estery kyseliny phydroxybenzoovej, ako je metylparabén alebo propylparabén, alkoholy, ako je chlórbutanol, benzylalkohol alebo fenetylalkohol, benzalkóniumchlorid, fenoly, ako je fenol alebo krezol, timerosal, kyselinu dehydrooctovú a kyselinu sorbovú. Upravujúce zložky zahrňujú sladidlá, okysľujúce činidlá a príchute, ktoré sa v odbore bežne používajú.
Dávkovanie sa môže líšiť v závislosti na rôznych faktoroch, ako sú symptómy a vek pacienta a spôsob podania. Vhodná dávkovacia hladina pre orálne podanie je od 0,05 mg (s výhodou 5 mg) na deň ako spodný limit, až do 200 mg (s výhodou 40 mg) na deň ako horný limit pre dospelého. Na druhej
196 strane, vhodná dávkovacia hladina pre vnútrožilové podanie je od 0,01 mg (s výhodou 1 mg) na deň ako spodný limit, do 100 mg (s výhodou 10 mg) na deň ako horný limit pro dospelého. Dávku možno podávať buď v jednotlivej jednotkovej dávke, alebo, ak je to potrebné, môže byť dávka rozdelená do vhodných podjednotiek a podává sa raz až šesťkrát denne v závislosti na symptómoch pacienta.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález je ďalej popísaný príkladmi a testovacími príkladmi, avšak tento vynález nie je týmito príkladmi a testovacími príkladmi obmedzený.
Príklad 1 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1 -770)
Príklad la
Dietylester 2-metyl-2-(2-tienyl)etylmalónovej kyseliny
Hydrid sodný (55%, 18,8 g, 0,43 mol) sa suspendoval v dimetylformamide (200 ml) a k nemu sa pomaly pridal dietylester kyseliny metylmalónovej (50,0 g, 0,29 mol), a to v priebehu 30 minút v ľadovom kúpeli a potom sa reakčný roztok 30 minút miešal. K reakčnému roztoku sa počas 15 minút pndal 2-(2-jódetyl)tiofén (75,2 g, 0,32 mol) rozpustený v dimetylformamide (200 ml) v atmosfére dusíka a potom sa reakčná zmes miešala 4 hodiny pn laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vliala do ľadovo studenej 10% kyseliny chlorovodíkovej (500 ml) a extrahovala sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušila bezvodým síranom horečnatým. Pri zníženom tlaku sa skoncentrovalo rozpúšťadlo a odparok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát =10:1 až 5:1) a získala sa titulná zlúčenina (53,1 g, 65% výťažok) ako bezfarebný olej.
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm_l (CHCI3): 2986,1726, 1271,1252
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z : 285 (((M + H)*)
Príklad lb
Monoetylester 2-metyl-2-(2-tienyl)etylmalónovej kyseliny
Dietylester 2-metyl-2-(2-tienvl)etylmalónovej kyseliny (52.7 g. 0,19 mol) získaný v príklade la sa
197 rozpustil v zmesi etanolu (240 ml) a vody (80 ml), do zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal hydroxid draselný (11,4 g, 0,20 mol) a roztok sa 2 hodiny miešal. Potom sa ku zmesi trikrát pridal hydroxid draselný (5,7 g, 0,1 mol), po jednej časti každú 1 hodinu a reakčný roztok sa miešal spolu 6 hodín. K reakčnému roztoku sa pridala voda (300 ml) a ľadovo studená 10% kyselina chlorovodíková (500 ml) a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila bezvodým síranom horečnatým. Pri zníženom tlaku sa skoncentrovalo rozpúšťadlo a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 2:1 až 0 :1) a získala sa titulná zlúčenina (28,6 g, 60% výťažok) ako svetložltý olej.
Infračervenéabsorpčnéspektrum VmaxCm'1 (CHCI3): 2987,1732,1712,1251,1109 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 257 ((M + H)+)
Príklad lc
Etylester 2-metoxykarbonyIamino-2-metyl-4-(2-tienyl)butánovej kyseliny
Monoetylester 2-metyl-2-(2-tienyl)etylmalónovej kyseliny (19,0 g, 74,3 mmol) získaný v príklade lb sa rozpustil v benzéne (450 ml) a ku zmesi sa pridal trietylamín (11,4 ml, 81,7 mmol) a azid difenylfosforečnej kyseliny (17,6 ml, 81,7 mmol) a po 10 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa reakčný roztok miešal ďalšiu 1,5 hodinu pri 80 °C. Následne sa ku zmesi v priebehu 30 minút pri 80 °C pomaly po kvapkách pridal metanol (60,3 ml, 1,49 mol) a následne sa miešalo 8 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody (500 ml) a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila bezvodým síranom horečnatým. Pri zníženom tlaku sa skoncentrovalo rozpúšťadlo a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 8 : 1 až 4 : 1) a získala >a titulná zlúčenina (14,7 g, 69% výťažok) ako bezfarebný olej.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,11 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5,1, 3,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,69 (1H, široký s), 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,66 (3H, s), 2,84 (2H, dd, J = 10,5,10,5 Hz), 2,64 (2H, m), 2,20 (2H, dd, J = 10,5, 8,4 Hz), 1,61 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum Vnútení1 (CHCI3): 3417,2987,1719, 1503, 1453, 1081
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z : 286 ((M + Hý)
Príklad Id
2-MetoxykartwyIamino-2-metyl-4-(2-tienyl)butari-1 -ol
Etylester 2-metoxykaitonylamino-2-metyl-4rí2-tieryľ^ kyseliny (14,7 g 51,6 mmol) získaný v
198 príklade lc sa rozpustil v zmesi etanolu (150 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml) a potom sa ku zmesi pndal tetrahydroboritan sodný (5,07 g, 0,13 mol) a chlorid litný (5,68 g 0,13 mol) s následným miešaním cez noc pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka Nasledujúce ráno sa ku zmesi podobným spôsobom pridal tetrahydroboritan sodný (5,07 g 0,13 mol) a chlond litný (5,68 g 0,13 mol) a reakčná zmes sa miešala ešte raz cez noc pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka Podobné postupy popísané vyššie sa vykonávali ešte ďalšie dva dni. Reakčná zmes sa viiala do ľadovo studeng 10% kyseliny chlorovodíkovej (500 ml) a výsledný roztok sa extrahoval etyiacetátom. Organická vrstva sa premyla na vterrým roztokom chlondu sodného a vysušila bezvodým síranom horecnatým. Pri zníženom tlaku sa skoncentrovalo rozpi vládlo a odparok sa prečistil rýchlou chrematografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán: etylacetát = 2 :1 až 1: 5) a získala sa titulná zlúčenina (11,7 g 93% výťažok) ako biela kryštalická pevná látka
Infračervené absorpčné spektrum v^cm’1 (KBr): 3406,3244,1687,1562,1264,1089
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z : 244 ((M + H)+)
Analýza vypočítaná %) pre C11H17NO3S: C 54,30; H 7,04; N 5,76; S 13.18
Nájdené: C 54,18; H 6,98; N 5,78; S 13,34
Príklad le
2-Metoxykarbonylamino-2-metyl-4-( 5-brómtiofen-2-yl)butan-1 -o!
2-Metoxykarbonylamino-2-metyl-4-(2-tienyl)butan-l-ol (11,7 g, 48,0 mmol) získaný v príklade ld sa rozpustil v dimetylformamide (120 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal N-brómsukcinimid(10,8 g 60,8 mmol), s následným miešaním 4 hodiny pn laboratórnej teplote v atmosfére dusíka Reakčná zmes sa vliala do ľadovo studenej 10% kyseliny chlorovodíkové) (300 ml) a extrahovala etyiacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila bezvodým síranom horečnatym. Pri zníženom tlaku sa skoncentrovalo rozpúšťadlo a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolene (elučné rozpúšťadlo hexán: etylacetát = 4:1 až 1:3) a získala sa titulná zlúčenina (12,4 g 80% výžažok) ako svetložltý olej.
Spektrum nukleárne) magnetickej rezonancie (400MHz,CDQ3)ôppm:6,84(lH,ď J = 3,7 Hz), 6,57(1 H, d, J = 3,7 Hz), 4,80 (1H, široký- s), 3,68 (2H, m), 3,64 (3H, s), 2,80 (2H, m), 1,9 až 2ý (2H, m), 1,24 (3H, s) Infračervené ahsorpčrré spektrum VYCÍTI’1 (CHCl 3):3627, 3436, 2956,1722,1711, 1513.1259.1087.1048 Hmotnostné spektrum (FAB) m z: 322 ((M + Hf)
Príklad 1 f
199
4-[2ý5-Brómtiofen-2-yl)]ayl4-rnetyloxazolidin-2-ón
2-Metoxykarix)riylamnx>2-rnetyl-4/54rórntioíen-2-yl)butan-l-ol (12,4 g 38,6 mmol) získaný v príklade le sa rozpustil v dimetylfomiamide (125 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli v atmostére dusíka sa pridal ferc-butoxid draselný (6,50 g 57,9 mmol), s následným miešaním 3 hodiny pri rovnakg teplote. Reakčná zmes sa vliala do ľadovo studenej 10% kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) a extrahovala etyiacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila bezvodým síranom horečnatým. Pri zníženom tlaku sa skoncentrovalo rozpúšťadlo a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na alikagelovg kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 4 :1 až 1: 2) a získala sa titulná zlúčenina (10,7 g 95% výťažok) ako biela kryštalická pevná látka
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,86 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,58 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,73 (1H, široký s), 4,18 (IH, d, J = 8,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,84 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,41 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCm'1 (KBr): 3211, 1749, 1399, 1037, 798
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 290 ((M + H)+)
Analýza vypočítaná (%) pre Ci0HI2NO2SBr: C 41,39, H 4,17, N 4,83, S 11,05, Br 27,54
Nájdené: C 41,36, H 4,04, N 4,82, S 11,08, Br 27,29
Príklad lg (4//)-[2-(5-Brómtiofen-2-yl)]etyl-4-metyloxazolidin-2-ón a (45)-[2-(5-brómtiofen-2-yl)]etyl-4-metyloxazolidin-2ón
4-[2-(5-Brómtiofen-2-yl)]etyl-4-metyloxazolidin-2-ón získaný v príklade lf sa podrobil chromatografickému optickému rozdeleniu pomocou preparatívnej HPLC na kolóne s chirálnou stacionárnou fázou (ChiralCel OD, Daicel Chemical Industries, LTD.), (kolóna ChiralCel OD (2 cmó x 25 cm), elučné rozpúšťadlo hexán : 2-propanol = 70 : 30; prietoková rýchlosť 5 ml/min). Prvá zlúčenina, ktorá sa eluovala v 55 minúte bola 4S forma a druhá zlúčenina eluovaná v 77 minúte bola 4R forma. Ich absolútne konfigurácie boli určené rôntgenovou kryštálovou štruktúrnou analýzou.
(45) forma: [a]»24 -4,2 (c 1,03, metanol) (4R) forma: [<x]d24 +4,2 (c 1,00, metanol)
Príklad lh (4/?)-{2-[5-(5<ýklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]}etyI4-metyloxazolidin-2-ón
200 (4/?^2/5-Βιύητύ(^3>2-ν1)]ε^1-4-Γη^1οχ3ΖΕ4ί<ίη-2-όη (450 mg, 1,55 mmol) získaný' v príklade lg sa rozpustil v dimetytformamide (4,5 ml) a ku zmesi sa pndal 5-cyklohexylpent-l-yn (50% roztok v xyléne) (1,4 g, 4,65 mmol), trietylamín (2,16 ml. 15,5 mmol), jodid meďný (30 mg 0,16 mmol) a dichlórúz.sftnfenyifosfinjpaládium (109 mg 0,16 mmol) a reakčná zmes sa potom miešala 2 hodiny pri 80 CC v atmosfére dusíka. Reakčný roztok sa vlial do vody, extrahoval etylacetátom a vrstva etylacetátu sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným bolo pn zníženom tlaku skoncentrované rozpúšťadlo a odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 4 ; 1 až 3 : 2) a získala sa titulná zlúčenina (56 mg 82% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,92 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,45 (1 H, široký s), 4,18 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 2,78 až 2,90 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,92 až 2,00 (2H, m), 1,55 až 1,75 (7H, m), 1,40 (3H, s), 1,10 až 1,35 (6H, m), 0,83 až 0,95 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum v^cm’1 (KBr): 34 50, 2926,2852, 1758, 1382, 1046
Príklad li (2/%Amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohe.\ylpent-1 -ynyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol /4/ý-(2-[5ý5-Cyklohexylpent- l-ynyl)úofen-2-ylJ}etyd-4-metyloxazoli-dm-2-ón (456 mg 1,27 mmol) získaný v príklade 1 h sa rozpustil v zmesi tetrahydrofúiánu (1 ml) a metanolu (2 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal 5 M vodný roztok hydroxidu draselného (2 ml) s následným zahnevaním pod spätným chladičom 18 hodín. K reakčnému roztoku sa pridala voda a výsledná zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Po vysušení vrstvy dichlórmetánu bezv odým síranom sodným bolo rozpúšťadlo skoncentrované pri zníženom tlaku a odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo dichlóímetán: metanol = 20 :1 až dichlórmetán : metanol: vodný amoniak =10:1: 0,1) a získala sa titulná zlúčenina (353 mg 83% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDG3) δ ppm: 6,92 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 3,32 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 2,75 ž 2,90 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 až 1,79 (9H, m), 1,12 až 1,33 (6H, m), 1,11 (3H, s), 0,81 až 0,96 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum v^cnť1 (CHC13): 2925, 2852, 1449, 1041
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 334 ((M + H)*)
Vypočítaná analýza (%) pre C20H31NOS Ο,3Η2Ο: C 70,87, H 9,40, N 4,13, S 9,46
Nájdené: C 70,83, H 9,21, N 4.22, S 9,64
201 [α]»24 -2,0 (c 0,60, metanol)
Príklad 2 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexy'lhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-882)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,91 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,34 (1 H, d, J = 10,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,40 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,18 až 1,92 (4H, m), 1,88 až 1,51 (8H, m), 1,47 až 1,38 (2H, m), 1,28 až 1,07 (9H, m), 0,93 až 0,78 (2H,m)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn'1 (KBr): 3327, 3275, 2922, 2850, 1611, 1563, 1539, 1447, 1065, 1040, 803,521
Príklad 3
2-Amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-1 -ynyI)tiofen-2-yl]butan-1 -ol (zlúčenina príkladov číslo 1-824)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1, a to použitím racemickq zmesi 4-[245-brántiofa>2-yd)]etyl-44netytoxaľolidin-2-ónu ako východzieho materiálu Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CĽXľl3) δ ppm: 7,32 až 7,26 (2H, m), 7,25 až 7,16 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,37 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,31 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,83 (2H, ζ J = 8,4 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,42 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,96 až 1,85 (2H, m), 1,84 až 1,64 (2H, m), 1,50 (3H, široký s), 1,11 (3H, s)
Inftačerceré ábsorpčré spektrum VmaxCrn'1 (film kvapaliny): 2931, 2859,1748,1602,1584, 1538, 1496, 1455, 1191,1053,908, 804,747,700,573
Príldad4
2-Amino-2-metyl4-{5H5-(4ínetoxyfem'l)pent-l-yTiy'ritiofa>2-ylJbutan-l-d-hyďoclnorid (zlúčenina príkladov číslo 1-849)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanq v príklade 1, a to použitím racemickq zmesi 4-[2-(5-brómtioľem2-yl)]etyl^-metyloxazolidin-2-ónu ako východzieho materiálu Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm. 8,07 (3H, široký s), 7,10 (2H, d, J = 8,6
202
Hz), 6,89 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 4,72 (1 H, široký' s), 3,77 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,78 až 2,97 (2H, m), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,77 až 2,20 (4 H,m), 1,36 (3H,s)
Infračervené absorpčné spektrum v^cnť1 (KBr): 3370, 3009, 2932, 1589, 1511, 1245, 1070, 1036
Príklad 5
2-Amino-2-metyl-4-{5-[5-(4-fluórfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-833)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1 použitím racemickej zmesi 4[2-{5-brómtiofen-2-yl )Jet\14-rnetyloxazoHdin-2-ónu ako východzieho materiálu
Spektrum nukleárnej magnetickg rezonancie (400 MHz, CD?OD) δ ppm: 7,18 až 725 (2H, m), 6,95 až 7,03 (2H, m), 6,94 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J=3,6 Hz), 6,25 (2H, s), 3,61 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,52 (1 H, d, J = H ,6 Hz),2,80až 2,95(2H,m),2,74(2H,t,J=7,6Hz),2,40(2H,kJ=7,0Hz), l,80až 2,10(4H, m), l,31(3H,s) Infračervené absorpčné spektrum VmaxCm'1 (KBr): 3352,2940,1578,1509,1385,1367,1221,1194
Príklad 6
2-Ammo-2-metyl-4454bdényl-4-yl)etynyltiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-742)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1, a to použitím racemickej zmesi 4-[2-(5-bnómtiofen-2-yl)]etyl-4-me<yloxazolidin-2-ónu ako východzieho matenálu Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,55 až 7,65 (6H, m), 7,43 až 7,50 (2H, m), 7,33 až 7,40 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J=3,6 Hz), 6,72 (1H, d, J=3,6 Hz), 3,39 (ÍH, d, J = 10,4 Hz), 3,34 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 2,80 až 2,95 (2H, m), 1,70 až 1,90 (2H, m), 1,13 (3H, s)
IrTračervené absorpčné spektrum VmaxCrrf1 (KBr): 3335,3075,2924,1485,1463,1051, 837, 809,764,698
Príklad 7
2-Amino-2-metvl-4-[5-(4-butylfenyl)etynyItiofen-2-yl]butan-l -ol (zlúčenina príkladov číslo 1 -737)
203
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1, a to použitím racemickej zmesi 4-[2-(5-brómtiofen-2-yl)]etyl-4-metyloxazolidin-2-ónu ako východzieho materiálu.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonanice (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 až 7.15 (5H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,99 (2H, s), 3,36 až 3,24 (2H, m), 2,92 až 2,81 (2H, m), 2,01 až 1,95 (2H, m), 2,65 až 2,26 (3H, m), 1,11 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm'‘ (KBr): 3326, 3264, 2926, 2904, 1603, 1541, 1485, 1468, 1454, 1211, 1063, 1033, 803, 701
Príklad 8
2-Amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylfenyl)etynyltiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-741)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1, a to použitím racemickej zmesi 4-[2-(5-brómtiofen-2-yl)]etyl-4-metyloxazolidin-2-ónu ako východzieho materiálu.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, DMSO-ck) δ ppm:
7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,56 až 3,24 (5H, m), 2,88 až 2,70 (2H, m), 1,89 až 1,52 (7H, m), 1,43 až 1,21 (6H, m), 0,97 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn'1 (KBr): 3326, 3279, 2924, 2850,1645,1567, 1539, 1448, 1385, 1055, 826, 547
Príklad 9
2-Amino-2-metyl-4-[5-(4-propylfenyl)etynyltiofen-2-yl]butan-I-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-736)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade I. a to použitím racemickej zmesi 4-[2-(5-brómtiofen-2-yl)]etyl-4-metyloxazolidin-2-ónu ako východzieho materiálu. Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7 06 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,38 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,93 až 2,80 (2H, m), 2,69 až 2,58 (2H, m), 1,83 až 1,59 (4H, m), 1,10 (3H, s), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcnT' (KBr): 3323, 3267, 2959, 2929, 2869, 1611,1540, 1510, 1468, 1213, 1066, 1035, 816, 804, 510
204
Príklad 10
2-Amino-2-metyl-4-[5-(4-propyloxyfenyl)etynyltiofen-2-yI]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-740)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1, a to použitím racemickej zmesi 4-[2-(5-brómtiofen-2-yl)]etyM-metyloxazolidin-2-ónu ako východzieho materiálu. Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,37 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 (1H. d, J - 3,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,95 (2H, t J = 6,3 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,35 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,92 až 2,78 (2H, m), 1,86 až 1,72 (4H, m), 1,09 (3H, s), 1,04 (3H, t. J = 7,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn1 (KBr): 3329, 3275, 2964, 2936, 1604, 1509,1466,1249,1065, 975, 832, 8Y
Príklad 11 (2Ä)-Amino-2-metyM-[5-(5-cyklohexylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-98) (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (175 mg, 0,53 mmol) získaný v príklade 1 sa rozpustil v etanole (9 ml) a ku zmesi sa pridalo 10% paládium-aktívne uhlie (90 mg) a zmes sa potom miešala v atmosfére dusíka 2 hodiny. Po odfiltrovaní paládia-aktívneho uhlia cez Celíte bol filtrát odparený dosuchapri zníženom tlaku a získala sa titulná zlúčenina (150 mg, 85% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCfi) δ ppm: 6,58 (I H, d, J =3,2 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 3,36 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 3,31 (1H, d, J = 10,5 Hz), 2,75 až 2,90 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,59 až 1,83 (9H, m), 1,12 až 1,32 (1 OH, m), 1,11(3H, s), 0,81 až 0,89 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxCm_1 (CHCI3): 2926,2853,1440,1042
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 338 ((M + H)+)
Vypočítaná analýza (%) pre C20H35NOS H2O: C 67,56, H 10,49, N 3,94, S 9,01
Nájdené: C 67,11, H 10,03, N 3,93, S 8,88 [ajif1 -0,7 (c 3,03, metanol)
Príklad 12 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(6-cykiohexylhexyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-210)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím (2/?)amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 2.
205
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,58 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,55 (1H, d,
J = 3,3 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,32 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 2,68 až 2,93 (4H, m), 1,05 až 1,85 (24H, m),
0,77 až 0,93 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm'1 (KBr): 3334,3269, 3159, 2922,2850,1465,1448,1060
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 351 (M+)
Vypočítaná analýza (%) pre C21H37NOS: C 71,74, H 10,61, N 3,98, S 9,12
Nájdené: C 71,47, H 10,48, N 3,98, S 9,37 [a]D 24 -1,3 (c 1,15, metanol)
Príklad 13
2-Amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-152)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím 2-amino2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 3.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,31 až 7,24 (2H, m), 7,20 až 7,14 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,36 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,31 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,84 až 1,56 (6H, m), 1,52(3H, široký s), 1,46 až 1,37 (2H, m), 1,11(3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn'1 (KBr): 3333, 3263, 2927, 2852, 1496, 1453, 1059, 969, 928, 798, 747, 699, 569
Príklad 14
2-Amino-2-metyl-4- (5-[5-(4mTetoxyfený)peníyljtK)tén-2-yl}butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1 -177)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím 2-amino2metyí-4-{5-[5-(4metoxyfenyl)pent4-ynyl]tiofen-2-yl}butan-I-olu získaného v príklade 4.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J =
8.5 Hz), 6,58 (1 H, d, J=33 Hz), 6,54 (1H, d, J = 33 Hz), 3,79 (3H, s), 3,36 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,31 (1H, d, J =
10.5 Hz), 2,70 až 2,85 (4H, m), 235 (2H, ζ J = 7,7 Hz), 1,55 až 1,85 (6H, m), 135 až 1,45 (2H, m),
206
1,1 1 (3H,s)
Infračervenéabsorpčnéspektrumv^cm’1 (KBr):3333, 3263, 2926,2852,1514,1247,1061,1029
Príklad 15
2-Amino-2-mety]4-{5-|5/4-fluórfeny!)pentyljnofen-2-yI}butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-161)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím 2-amino-2metyM-{5-[5-(4-fluórfenyl)pent-l-ynyl]úofen-2-yl}buían-l-olu získaného v príklade 5.
Spektrum nukleárnej magneúckg rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,12 až 7,18 (2H, m), 6,92 až 6,98 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,25 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,51 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,70 až 2,90 (4H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,88 až 2,03 (2H, m), 1,57 až 1,70 (4H, m), 1,28 až 1,42 (5H, m)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCm'1 (KBr): 2929,2854,1578,1509,1464,1387, 1356,1223
Príklad 16
2-Amino-2-metyl-4- {5-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-44)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím 2amino-2-metyl-4-[5-(bifenyl-4-yl)etynyltiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 6.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,25 až 7,65 (9H, m), 6,60 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,37 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,32 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,06 až 3,15 (2H, m), 2,95 až 3,04 (2H, m), 2,75 až 2,90 (2H, m), 1,65 až 1,85 (2H, m), 1,12 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum ν^χ cm'1 (KBr): 3333,3265,2924,2852,1598,1486,1448,1059, 798,695
Príklad 17 (2/?)-Amino-2-metyI-4-[5-(5-cyklohexyIpentanoyl)tiofen-2-yI]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-1331) (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (126 mg, 0,41 mmol) získaný podľa príkladu 1 sa rozpustil v metanole (2 ml) a ku zmesi sa pridala 3 M kyselina sírová (2 ml) a následne sa zahrievala pod spätným chladičom 4 hodiny. Po zalkalizovaní reakčného roztoku 1 M vodným roztokom hydroxidu sodného sa výsledný roztok extrahoval dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila
207 bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a získala sa titulná zlúčenina (130 mg, 91% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,54 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,34 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,78 až 2,98 (4H, m), 1,13 (3H, široký s), 0,8 až 1,9(19H, m)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn'1 (KBr): 3332,3267,3134,2922,2851,1647, 1457,1057 Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 351 (M+) vypočítaná analýza (%) pne C20H33NO2S: C 68,33, H 9,46, N 3,98, S 9,12
Nájdené: C 67,99, H 9,48; N 3,92, S 9,11 [a]o24 -2,1 (c 1,03, metanol)
Príklad 18 (2R)- Amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol (zlúčenina príkladov číslo 1-1357)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 17, a to použitím (27?)amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l -olu získaného podľa príkladu 2.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,53 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,34 (1H, d, J = 10,5 Hz), 2,80 až 2,95 (4H, m), 1,33 (3H, široký s), 0,8 až 1,9 (21H, m)
Infračervené absorpčné spektrum v^cm’1 (KBr): 3149,2922,2851,1654,1460, 1059, 922
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 365 (M+)
Vypočítaná analýza (%) pre C21H35NO2S: C 69,00, H 9,65, N 3,83, S 8,77
Nájdené: C 68,74, H 9,50, N 3,83, S 8,85 [a]o24 -1,3 (c 1,15, metanol)
Príklad 19
2-Amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrocMorid (zlúčenina príkladov číslo 1-1344)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 17, a to použitím 2-amino2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 3.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,71 (1H, d, J = 4,0 Hz),
208
7,28 až 7,20 (2H, m), 7,20 až 7,10 (3H, m), 6,98 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 3,62(1 H, d, J = 7,6 Hz), 3,53(1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,04 až 2,88(4H, m),2,Μ(2Η,ζJ = 7,2Hz),2,15až2,04(1 H,m),2,04ažl,92(lH,m), 1,78 až 1,62 (4H, m), 1,32(3 H,s)
Infračervené absorpčné spektrum ν^αη’1 (KBr): 3378, 2927, 1648, 1588, 1562, 1504, 1456, 1230, 1067, 827, 748, 698, 578
Príklad 20
2-Amino-2-metyl-4- {5-[5-(4-fIuórfenyl)pentanoyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-1348)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 17, a to použitím 2-amino2-metyl-4-{5-[5-(4-fluórfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl)butan-l-olu získaného v príklade 6.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,51 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,08 až 7,17 (2H, m), 6,90 až 7,00 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,39 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,33 (1H, d, J = 10,4 Hz), 2,80 až 2,98 (4H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 až 1,90 (6H, m), 1,12 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum Vmaxcm1 (KBr): 3178, 2935, 2858, 1645, 1455, 1218, 1058
Príklad 21
2-Amino-2-metyl-4-[5-(bifenyl-4-yl)acetyltiofen-2-yl]butan-1 -ol (zlúčenina príkladov číslo 1-1326)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 17, a to použitím 2-amino2-metyl-4-[5-(bifenyl-4-yl)etynyltiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 6.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,64 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 7,52 až 7,60 (4H, m), 7,30 až 7,47 (5H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,18 (2H, s), 3,38 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,33 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,84 až 2,98 (2H, m), 1,70 až 1,87 (2H, m), 1,12 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum v^cm1 (KBr): 3420,2927,1654, 1488,1455, 1234,1058, 751
Príklad 22
2-Amirx>2-metyl^T[5-(5-fenyIperí-l-enyl)tiofen-2-yl]bu(an-l-d-maleináí (zlúčenina príkladov číslo 1-670)
Príklad 22a
4-Metyl-4- {2-[5-( 5-ferryrlpcnt-1 -enyd Jtioŕen-2-yl j} etyloxazolidin-2-ón
209
K 5-fenylpent-l-ynu (0,38 ml, 2,58 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridal katecholboran (500 mg, 1,72 mmol) a zmes sa miešala pri 60 °C 3 hodiny. Po ochladení reakčného roztoku na laboratórnu teplotu sa ku zmesi pn laboratórnej teplote pridal toluén (5,0 ml), 4-[2-(5-brómtiofen-2-yl)]etyl-4-metyloxazolidin-2-ón (500 mg, 1,72 mmol) získaný v príklade lf, óis(trifenylfosfín)paládiumehlorid(119mg,0,17mmol)aetoxid sodný (0,83 ml, 20% etanolový roztok). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri 60 °C, ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa ku zmesi pridal 1 M hydroxid sodný. Výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom a organická vrstva sa premyla vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok bol prečistený preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát =1 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (378 mg, 68% výťažok).
Príklad 22b
2-Amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-enyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát
4-Metyl-4-(2-[5-(5-fenylpent-l-enyl)tiofen-2-yl]}etyloxazolidin-2-ón (370 mg, 1,15 mmol) získaný podľa príkladu 22a sa hydrolyzoval postupom podobným postupu popísanom v príklade li za vzniku 2-amino-2metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-enyl)tiofen-2-yl]butan-l-olu (205 mg, 0,69 mmol). Titulná zlúčenina sa získala ako maleinát (160 mg, 34% výťažok), a to bežným spôsobom prípravy maleinátov.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, DMSO-dJ δ ppm: 7,83 až 7,70 (2H, m), 7,38 až 7,12 (5H, m), 6,78 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,02 (2H, s), 5,96 až 5,83 (1H, m), 5,52 (2H, široký s), 5,36 až 5,10 (IH, m), 3,51 až 3,38 (2H, m), 2,83 až 2,58 (4H, m), 2,28 až 2,15 (2H, m), 1,88 až 1,63 (4H, m), 1,18 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum v^cm'1 (KBr): 3206, 2932, 1579, 1497, 1386, 1357, 1194, 1075, 1012, 865,699,570
Príklad 23
2-Amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-1 -enyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol (zlúčenina príkladov číslo 1-657)
Titulná zlúčenina sa získala postupom podobným postupu popísanom v príklade 22.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,64 (IH, d, J = 3,5 Hz), 6,61 (IH, d, J = 3,5 Hz), 6,41 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 5,95 až 5,88 (1 H, m), 3,36 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 3,31 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 2,86 až 2,73 (2H, m), 2,29 až 2,08 (2H, m), 1,83 až 1,55 (8H, m), 1,52 až 1,33 (4H, m), 1,30 až 1,12 (6H, m), 1,11 (3H, s), 0,92 až 0,79 (2H, m)
210
Infračervené absorpčné spektrum v^cm'1 (KBr): 3328, 3275, 2921, 2850, 1610, 1447, 1225, 1066, 1038, 957, 804, 504
Príklad 24
2-Amino-2-metyl-4-[5-(6-cykIohexyIhex-I-enyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-683)
Titulná zlúčenina sa získala postupom podobným postupu popísanom v príklade 22.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,90 až 7,69 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,04 (2H, s), 5,92 až 5,84 (1H, m), 5,55 (1H, široký s), 3,49 až 3,32 (2H, m), 2,85 až 2,71 (2H, m), 2,18 až 2,06 (2H, m), 1,96 až 1,53 (8H, m), 1,42 až 1,03 (14H, m), 0,93 až 0,78 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum ν^αη’1 (KBr): 3042, 2924, 2851, 1695, 1577, 1533, 1493, 1477, 1387, 1362, 1351, 1210, 1074, 866
Príklad 25
2-Amino-2-metyl-4-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochÍorid (zlúčenina príkladov číslo 2-185)
Príklad 25 a
4-(5-Fenylpent-1 -ynyl)tiofén-2-karboxaldehyd
5-Fenylpent-l-yn (18,1 g, 126 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (100 ml) a ku zmesi sa potom pridal 4-brómtiofén-2-karboxaIdehyd (18,7 g, 98 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml), trietylamín (150 ml, 1,07 mmol), jodid med’ný (962 mg, 5,05 mmol) a dichlórúzs(trífenylfosfín)paládium (3,54 g, 5,04 mmo!) a zmes sa miešala pri 50 °C 4 hodiny v atmosfére dusíka. Po ^filtrovaní reakčného roztoku sa filtrát odparil pri zníženom tlaku. Ku zbytku sa pridal éter a roztok sa v uvedenom poradí premyl vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení éterovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatografiou na sílíkagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán: etyl acetát = 1 0 0:1 až 1 0:1) a získala titulná zlúčenina (19,4 g, 78% výťažok). Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCfi) δ ppm: 9,8S (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,35 až 7,27 (2H, m), 7,24 až 7,16 (3H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,98 až 1,88 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum vrnaxcm1 (KBr): 2238, 1679, 1440, 1234, 1157, 858, 748, 700, 665, 620 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z : 255 ((M + Hf)
211
Príklad 25b [4-(5-Fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]metanol
4-(5-Fenylpent-l-ynyl)tiofén-2-karboxaldehyd (15,0 g, 59,0 mmol) získaný podľa príkladu 25a sa rozpustil v metanole (150 ml), ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal tetrahydroboritan sodný (2,29 g, 60,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 25 minút v ľadovom kúpeli a potom sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. K odparku sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom a potom sa etylacetátová vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo a získala sa titulná zlúčenina (15,2 g, 99% výťažok). Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) S ppm: 7,34 až 7,27 (3H, m), 7,24 až 7,17 (3H, m), 6,98 (1H, s), 4,78 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,96 až 1,85 (2H, m), 1,77(1 H, t, J = 5,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum v^cnť1 (film kvapaliny): 3346, 3026, 2940, 2861, 2235, 1602, 1496, 1455, 1355, 1182,1141,1013,844, 748, 700,626 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 256 (M+)
Príklad 25c [4-(5-Fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]acetonitril [4-(5-Fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]metanol (4,68 g, 18,3 mmol) získaný podľa príkladu 25b sa rozpustil v tetrahydrofúráne (70 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridal bromid fosforu (0,69 ml, 7,30 mmol) v tetrahydrofúráne (20 ml). Po ukončení pridávania kvapiek sa reakčný roztok v ľadovom kúpeli miešal 10 minút v atmosfére dusíka. K reakčnému roztoku sa pridala ľadová voda a po extrakcii roztoku etylacetátom sa etylacetátová vrstva premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénhličitanu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustil v acetonitrile (120 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal tetraetylamóniumkyanid (2,85 g, 18,3 mmol) a následne sa miešal 1 hodinu pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka. Reakčný roztok sa vlial do 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahoval etylacetátom a etylacetátová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 2 0:1 a ž 15:1) a získala sa titulná zlúčenina (3,21 g, 66% výťažok).
212
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (270 MHz, CDChjó ppm: 7,15 až 7,35 (6H, m), 7,03 (IH, s),
3,86 (2H, s), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,83 až 1,98 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum v^cnť1 (CHC13): 3691, 2946, 2236, 1603, 1497, 1454, 1416, 1361
Príklad 25d
2-[4-(5-Fenylpent-1 -ynyl)tiofen-2-yl]etanol [4-(5-Fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]acetonitril (3,21 g, 12,1 mmol) získaný podľa príkladu 25 c sa rozpustil v etanole (15 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal hydroxid draselný (1,70 g, 30,2 mmol) vo vode (15 ml) a následne sa zahrievalo pod spätným chladičom 2 hodiny. Po reakcii sa roztok okyslil I M kyselinou chlorovodíkovou, výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Získaný odparok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (15 ml) a ku zmesi sa pridal trietylamín (1,69 ml, 12,1 mmol). K reakčnému roztoku v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pndal etylchlórformiát (1,21 ml, 12,7 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri chladení ľadom v atmosfére dusíka. Po tejto reakcii sa roztok sfiltroval, získaný filtrát sa pomaly pridal k vodnému roztoku (10 ml) tetrahydrobontanu sodného (2,29 g, 60,5 mmol) v ľadovom kúpeli a potom sa zmes miešala 3 dni pri laboratórnej teplote. Po reakcii sa roztok ochladil, okyslil 1 M kyselinou chlorovodíkovou a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom, potom sa etylacetátová vrstva premyla vodným roztokom 1 M hydroxidu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučný roztok hexán : etylacetát = 1 0 :1 až 4:1) a získala sa titulná zlúčenina (2,74 g, 84% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,15 až 7,30 (6H, m), 6,86 (IH, s), 3,85 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,85 až 1,95 (2 H, m)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCnť1 (CHCI3): 3620, 2947, 1732, 1603, 1497, 1454, 1359, 1250, 1046
Príklad 25e
2-(2-Jódetyl)-4-(5-fenyfpent-1 -ynyljtiofén
Titulná zlúčenina (3,45 g, 91 % výťažok) sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1 g, a to pomocou 2-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]etanolu (2,69 g, 9,95 mmol) získaného podľa príkladu 25d.
213
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,15 až 7,30 (6H, m), 6,84 (1H, s),
3,30 až 3,35 (4H, m), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,85 až 1,95 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum v^cm’1 (CHCI3): 2946,2863, 1603, 1497,1454,1429, 1360, 1172
Príklad 25f
Monoetylester 2-metyl-2-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]etylmalónovej kyseliny
Dietylester metylmalónovej kyseliny (1,57 g 9,02 mmol) sa rozpustil vdimetylformamide (30 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal hydrid sodný (0,38 g 9,47 mmol) a potom sa zmes miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka. Dimetylformamidový roztok (30 ml) 2-{2-jódetyl)-4-(5-fenylpent-lynyljtiofénu získaný podľa príkladu 25e sa po kvapkách pridal k reakčnému roztoku v ľadovom kúpeli a zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka. Po ochladení reakčného roztoku a okyslení 1 M kyselinou chlorovodíkovou sa výsledný roztok extrahoval etylacetátom, potom sa etylacetátová vrstva premyla vodným roztokom 1M hydroxidu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok bol čiastočne prečistený chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 50 :1 až 20 :1). Získaná zmes sa rozpustila v zmesi etanolu (9 ml) a vody (1 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal hydroxid draselný (0,80 g 14,3 mmol) a potom sa reakčná zmes miešala 3 dni pri laboratórnej teplote. Po okyslení reakčného roztoku 1 M kyselinou chlorovodíkovou sa výsledný roztok extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranomm sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo dichlórmetán : metanol = 50 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (1,02 g, 28% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (500 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,15 až 7,30 (6H, m), 6,79 (1H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,60 až 2,85 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,20 až 2,32 (2H, m), 1,86 až 1,94 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCm'1 (CHCI3): 3509, 2944,1732, 1713, 1455, 1377, 1254, 1181, 1113
Príklad 25 g
Etylester 2-metoxykarbonylamino-2-metyl-4-[4-( 5-fenylpent4-ynyl)tiofen-2-yl]butánovej kyseliny
Titulná zlúčenina (0,85 g 80% výťažok) sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade lj, a to pomocou monoetylesteru 2-metyl-2-[4-(5-fenylpent4-ynyI)tiofen-2-yl]etylmalónovej kyseliny (0,99 g
214
2,48 mmol) získaného podľa príkladu 25f
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (500 MHz, CDCf) δ ppm: 7,15 až 7,30 (5H, m), 7,13 (1 H, s), 6,75 (1H, s), 5,69 (1 H, široký s), 4,15 až 4,33 (2H, m), 3,66 (3H, s), 2,50 až 2,80 (5H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,15 až 2,23(1 H, m), 1,87 až 1,93 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,25 až 1,30 (3H, m)
Infračervené absorpčné spektrum vI1HXcm’1 (CHCI3): 3417, 2987, 2945,1719,1504,1453, 1323, 1077
Príklad 25h
4-Metyl-4- {2-[4-(5-fenylpent-I-ynyl)tiofen-2-yl]}etyloxazolidin-2-ón
Etylester 2-metoxykarbonylamino-2-metyl-4-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)tíofen-2-yl]butánovej kyseliny (0,82 g, 1,92 mmol) získaný podľa príkladu 25g sa rozpustil v zmesi etanolu (15 ml) a tetrahydrofuránu (10 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal chlorid litný (0,24 g, 5,75 mmol) a tetrahydrobontan sodný (0,22 g, 5,75 mmol) a potom sa reakčná zmes miešala 2 hodiny pri 70 °C v atmosfére dusíka. Po okyslení reakčného roztoku 1 M kyselinou chlorovodíkovou sa výsledný roztok extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odpanlo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 4 : 1 až 1 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (0,65 g, 96% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,15 až 7,35 (6H, m), 6,79 (1H, s), 5,38 (1H, široký s), 4,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,80 až 2,90 (2H, m), 2,77 (2H, t, J =
7,6 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,85 až 2,00 (4H, m), 1,41 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum vnaxcnť‘ (CHCI): 3450, 2978, 2945, 1757, 1497,1401,1382, 1249, 1046
Príklad 25i
2-Amino-2-metyl-4-[4-(5-fenylpent-i-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochlorid
4-Metyl-4-{2-[4-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]}etyloxazolidin-2-ón (200 mg, 0,57 mmol) získaný podľa príkladu 25h sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (1 ml) a metanolu (2 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal vodný roztok 5 M hydroxidu draselného (2 ml) a následne sa zahrievalo pod spätným chladičom 18 hodín. K reakčnému roztoku sa pridala voda a roztok sa extrahoval dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odpanlo rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustil v 1,4-dioxáne (2 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal dioxánový roztok 4 M kyseliny chlorovodíkov ej a potom sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Získaná biela pievná látka sa premyla éterom, vysušila a získala sa titulná zlúčenina (165 mg, 80% výťažok).
215
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,15 až 7,30 (6H, m), 6,84 (1 H, s), 3,61 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,52 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,80 až 2,95 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7,0
Hz), 1,82 až 2,10 (4H, m), 1,32 (3H, s)
Infiačervené absorpčné spektrum cm'1 (KBr): 3351,3027,2928, 1594,1509, 1455,1389,1062
Príklad 26
2-^ίτκ)-2-ίηείγ14-[4-{5-Γεηγ1ρεη1γ1)ύοβη-2-γΐρχιΐ3η-1-ο14ιγ(1ηχ1ι1οπύ (zlúčenina príkladov číslo 2-39)
Príklad 26a
4-Metyl-4-(2-{4-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]} etytoxazolidin-2-ón
4-Μείγ14-{2-[4-(5-Γΰπγ1ρατ1-1-γη>1^6η-2-γ1]ίείγ1ο>3ζοΙί(1π>-2-όη (174 mg, 0,49 mmol) získaný podlá príkladu 25h sa rozpustil v etanole (9 ml) a ku zmesi sa pridalo 5% paládium-aktívne uhlie (90 mg) a následne sa miešalo 4 hodiny v atmosfére vodíka Po odfiltrovaní katalyzátora cez Celíte sa fihráí pri zníženom tlaku odparil dosucha, Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán: etylacetát = 1: l)azískala sa titulná zlúčenina (164 mg, 93% výťažok)
Spektnm nukleámg’ magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,25 až 730 (2H, m) 7,15 až 7/20 (3H, m), 6,70 (1H, s), 6,63 (1H, s), 533 (1H, široký s), 4,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,80 až 2,90 (2H,m),2,61 (2H,t, J = 7,8 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,93 až 2,02 (2H, m), 1,55 až 1,70 (4H, m), 1,35 až 1,45 (5H,m)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCm'1 (CHCI3): 3451,2977, 2934, 2858, 1757, 1400, 1382, 1045
Príklad 26b
2-Amino-2-metyl-4-[4-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochlorid
Titulná zlúčenina (107 mg, 76% výťažok) sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade
25i, a to pomocou 4-metyl-4-{2-[4-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]}etyloxazolidin-2-ónu (136 mg, 0,38 mmol) získaného v príklade 26a.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,10 až 7,30 (5H, m), 6,63 (1H, s), 6,61 (1H, s), 3,66 (2H, s), 2,80 až 2,95 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,00 až 2,18 (2H, m), 1,52 až 1,67 (4H, m), 1,25 až 1,45 (5H, m)
Infračervené absorpčné spektrum ν^αη'1 (KBr): 3223,2929,2887, 1606, 1525, 1455, 1400, 1054
Príklad 27
216
2-Amino-2-metyl-4-[4-(5-fenylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochlorid (zlúčenina príkladov číslo 2-343)
2-Amino-2-metyl-4-[4-(5-fenylpent-l-ynyI)tiofen-2-yl]butan-l-ol-hydrochlorid (178 mg, 0,49 mmol) získaný v príklade 26i sa rozpustil v metanole (2 ml) a ku zmesi sa pridala 3 M kyselina sírová (2 ml) a následne sa 4 hodiny zahrievalo pod spätným prúdením. Po zalkalízováni reakčného roztoku vodným roztokom 1 M hydroxidu sodného sa výsledný roztok extrahoval dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pn zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustil v 1,4-dioxáne (2 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal dioxánový roztok 4 M kyseliny chlorovodíkovej a potom sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Získaná biela pevná látka sa premyla éterom, vysušila a získala sa titulná zlúčenina (100 mg, 53% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CĽbOD) δ ppm: .14 (1H, s), 7,29 (1 H, s), 7,10 až 7,27 (5H, m), 3,63 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,53 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,85 až 3,00 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,92 až 2,13 (2H, m), 1,67 až I,75(4H,m), 1,33 (3H,s)
Infračervené absorpčné spektrum v,^cm'1 (KBr): 3361,3026,2939,1666,1591,1456, 1154,1072
Príklad 28
2-Amino-2-etyl^4-[5-{5-cyklohexylpenl-1 -ynyl )tiofem2-yljbutan-1 -ol-maleirát (zlúčenina príkladov číslo 1 -1909)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1, a to pomocou racemickej zmesi 4-[2-(5-bróintiofei-2-yl )]etyl4-et\'loxazolidin-2-ónu ako východzieho materiálu
Spektrum nukleánej magnetickej rezonancie (400 MHz, CťbOD) δ ppm: 6,90 (1 H, d, J- 3,6 Hz), 6,72 (1 H, d, 7- 3,6 Hz), 6,25 (2H, s), 3,61 (1 H. d, J= 11,7 Hz), 3,57 (1H, d, 7= 11,7 Hz), 2.75 až 2,90 (2H, m), 2,38 (2H, ť J- 7,0 Hz), 1,88 až 2,06 (2H, m), 1,52 až 1,82 (9H, m), 1,12 až 1,37 (6H, m), 0,85 až 1,04 (5H, m)
Infračervené absorpčné spektrum Vmax cm’1 (KBr): 3191,2922, 2851,1576,1521,1386,1362, 1193,1068
Príklad 29
2-Amino-2-etyf-4-[5-(5-cyklohexy4pentyl)tioíai-2-ylJbutan-1 -ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-1764)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím 2-amino-2etyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-2-ynyl)tiofen-l-yl]butan-l-olu získaného v príklade 28.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 6,64 (1 H, d, J 3,7 Hz), 6,57 (1 H, d, .7 3,7 Hz), 6,25 (2H, s), 3,61 (1H, d, 7 11,8 Hz), 3,57 (1 H, d, 7 = 11,8 Hz). 2.70 až 2.87 (4H, m), 1,88 až
217
2,05 (2Η, m), 1,56 až 1,82 (9H, m), 1,10 až 1,38 (10H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,81 až 0,93 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum ν^αη'1 (KBr): 3196,2923,2852,1581,1523, 1385, 1368, 1193, 1067, 1016
Príklad 30
2-Amino-2-etyl4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)tiofen-2-yl}butan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-2097)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 17, a to použitím 2-amino-2etyl4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 28.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD?OD) δ ppm: 7,72 (1H, d, J= 3,7 Hz), 6,99 (1H, d,J=
3,7 Hz), 6,25 (2H, s), 3,63 (1H, d, J= 11,6 Hz), 3,59 (1H, d, J= 11,6 Hz), 2,85 až 3,02 (4H, m), 1,94 až 2,12 (2H, m), 1,60 až 1,83 (9H, m), 1,10 až 1,42 (8H, m), 1,01 (3H,7,5 Hz), 0,82 až 0,96 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum ν^χ cm'1 (KBr): 3395, 2922, 2851, 1654, 1582, 1520, 1458, 1385,1370, 1203, 1067
Príklad 31 (2/?)-Amino-2-metyl4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov äslo 1-1072)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade l,ato použitím 4-(2-(5brórnúofen-2-yl)]etyl-4-inetyloxazolidin-2-óriu ako východzieho materiálu
Spektrum nukleárnej magnetickg rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6,93 (1H, d,./ 3,6 Hz), 6,73 (1H, d, J=
3,6 Hz), 6,25 (2H, s), 3,57 až 3,67 (3H, m), 3,51 (ITL d, J = 1 1,6 Hz), 3,32 až 3,42 (1H, m), 2,78 až 2ý5 (2H, m), 2,63 (2H, ζ .7=6,7 Hz), 1,50až 2,10(7H,m), l,17až 1,37(8H,m)
Infračervené absorpčné spektrum ν^αcm'1 (KBr): 3394,2932, 2858,1583,1506,1386,1367,1194,1104
Príklad 32
2-Amino-2-metyl4-[5-(4-cyklohexytrnetoxyfenyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-1729)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1, a to použitím 4-(2-(5brómtroferv2-yl)etyl-4-inetyloxazí)lidin-2-ónu ako východaelio materiálu
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD?OD) δ ppm. 7,45 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,02 (1 H, d, J=
218
3,6 Hz), 6,88 (2Η, d, ./=8,7 Hz), 6,76(1 H, d,./- 3,6 Hz), 3,77 (2H, d, J 6,3 Hz), 3,0 (1 H, d, .7= 10,9 Hz), 336(lH,d, J= 10,9Hz),2,91 až2,79(2H,m), 1,90až 1,68(8H,m), 1,41 až 1,08(5H,m), 1,11 (3H,s)
Príklad 33
2-Arrtino-2-mstyl-4-(5-(443enzyloxyfenyl )tiofen-2-yi Jbutan-1 -ol (zlúčenina príkladov číslo 1-1744)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1, a to použitím 4-f2-(5brómtiofen-2-yl)etyi-4-metytoxazolidin-2-áiu ako východaeho materiálu.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CĽ^OD) δ ppm 7,51 až 7,27 (7H, m), 7,07 (1H, d, J 3,6 Hz), 6,98 (2H, d, 7= 8,7 Hz), 6,76 (1 H, d,./ 3,6 Hz), 5,06 (2H, s), 3,44 až 3,38 (2H, m), 2,91 až 2,80 (2H, m), 1,86 až 1,74 (2H,m), 1,11 (3H,s)
Príklad 34 (2/č)-Amino-2-mety!-4-{5-(3-(4-mctylfenoxy')fTOp\nyljtiofen-2-yl}butan-l-ol-maJeinát (zlúčenina príkladov číslo 1-1063)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CTýOD) δ ppm: 131 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,80 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1 H, d, J=11,6 Hz), 3,60 (1H, d, J=11,6 Hz), 4,89 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,77 (1 H, d, J=3,6 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,05 (1 H, d, J=3,6 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum Vmaxcm'! (KBr): 3338,3211,3006,2923,2229,1583, 1511,1372, 1228, 1018
Príklad 35 (2/7ýAmirr>-2-rnetyM-{ 5-{3-(4-metylíemxy')propyljtK)ién-2-\i; butan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-391)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím (2/?ýarnino-2me^iA-{5-[3-(4-mgylfeno?o/)pngľ)ynyl]tiofet-2-yl jbutan-l-ol-maleinátu získaného v príklade 34.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CĽ6OD) δ ppm: 1,31 (3H,s), 1,88 až 2,10 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,77 až 2,92 (2H, m), 2,94 (2H, ζ J=7,5 Hz), 3,51 (1H, d, .1=11,6 Hz), 3,60 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,93
219 (2Η, t, J=6,2 Hz), 6,25 (2H, s), 6,62 (1H, d, J=3.3 Hz), 6,65 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,04 (2H, d,J=8,5 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum v^ cm'1 (KBr): 3412, 3028, 2947, 2926, 1577, 1513, 1387, 1357, 1239, 1055
Príklad 36 (27?)-Amino-2-metyl-4-{5-[3-(3-metylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol-oxalát (zlúčenina príkladov číslo 1-2276)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,90 až 2,10 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,82 až 2,96 (2H, m), 3,52 (1H, d, J=11,7 Hz), 3,60 (1H, d, J=11,7 Hz), 4,90 (2H, s), 6,73 až 6,85 (4H, m), 7,05 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,16 (1H, m)
Infračervené absorpčné spektrum Vmaxcm'1 (KBr): 2923, 2575, 2226, 1621, 1583, 1559, 1489, 1290, 1255,1154,1045
Príklad 37 (2Ä)-Amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-etylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol-maIeinát (zlúčenina príkladov číslo 1-1064)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,58 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,80 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1H, d, J=11,5 Hz), 3,60 (1H, d, J=11,5 Hz), 4,89 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=3,6 Hz), 6,90 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,05 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum vrnax cm'1 (KBr): 3385, 2959, 2928, 2226, 1581, 1510, 1384, 1232, 1020
Príklad 38
220 (2/?)-Amino-2-metyl-4-{ 5-[3-(4-metyltiofenoxy)propynyl]tiofen-2-yl }butan-1 -ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-1068)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,81 až 2,96 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,5 Hz), 3,60 (1H, d, >11,5 Hz), 4,92 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,78 (1H, d, >3,6 Hz), 6,96 (2H, d, >8,9 Hz), 7,06 (IH, d, >3,6 Hz), 7,27 (2H, d, >8,9 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCm'1 (KBr): 3401, 2984, 2918, 2227, 1575, 1492, 1376, 1237, 1011
Príklad 39 (2/?)-Amino-2-metyl-4-{5-[3-(3,5-dirnetoxyfenoxy)ptopynyljtiofaT-2-yl }butan-l-ol-fumarát (zlúčenina príkladov číslo 1-2285)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,90 až 2,10 (2H, m), 2,82 až 2,96 (2H, m), 3,51 (1H, d, >11,6 Hz), 3,61 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,75 (6H, s), 4,89 (2H, s), 6,13 (1H, dd, >2,2, 2,2 Hz), 6,43 (2H, d, >2,2 Hz), 6,69 (2H, s), 6,78 (1H, d, >3,6 Hz), 7,07 (1H, d, >3,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum Vmax cm’1 (KBr): 3382, 2936,2222, 1682, 1601, 1476, 1205, 1152, 1066
Príklad 40 (2/?)-Amino-2-metyl>{5-[3-(3,4-dimetoxyfenoxy){xopynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-2284)
Titulná zlúčenina sa získala i cakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H,s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,81 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1 H, d, >11,4 Hz), 3,61 (1 H, d, J= 11,4 Hz), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,88 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,54 (1H, dd, >8,7, 2,7 Hz), 6,66 (1H, d, >2,7 Hz), 6,78 (1H, d, >3,6 Hz), 6,87 (1 H, d, >8,7 Hz), 7,05(1 H, d, >3,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum v^ cm'1 (KBr): 3361,2934, 2221, 1581, 1512, 1385, 1369, 1228, 1196,
221
1023
Príklad 41 (2/?j-Amino-2-mety'lX-{5-[3-(4-acetylfenoxy)propynyljtiofen-2-yl} butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-2288)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade L Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,07 (3H, s), 1,68 až 1,82 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,77 až 2,91 (2H, m), 3,33 (1H, d, J=11,0 Hz), 3,36 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,05 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,04 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,10 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,00 (2H, d, J=9,0 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum v^ cm'1 (KBr): 3351,3315,3287,2916,2878, 2734, 2229, 1673, 1599, 1376,1364,1253,1174
Príklad 42 (2/?)-Amino-2-meíylX-{5-[3-<4-karboxyfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol-hydfOchlorid (zlúčenina príkladov äslo 1-2289)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade L Spddrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1/31 (3H, s), 1,90 až 2,10 (2H, m), 2,82 až 2,96 (2H, m), 3,51 (1H, d, J=11,5 Hz), 3,61 (1H, d, J=11,5 Hz), 5,04 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,05 až 7,11 (3H, m), 7,99 (2H, d, J=8,8 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum v^ cm'1 (KBr): 3383,3064,2226,1699,1604,1508, 1379, 1233, 1170, 1002
Príklad 43 (2/?)-Amirxb2-metyl-4- {5-(343-rrK4oxyfrer»xy)propynyl]tiofen-2-\l} bután-1 -ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-2283)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade L Spektnm nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CĽhOD) δ ppm: 131 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,80 až 2,96 (2H, m), 3,51 (1 H, d, J=11,6 Hz), 3,60 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,77 (3H, s), 4,91 (2H, s), 6,25 (2H, s),
222
6,52 až 6,61 (3H, m), 6,78 (1 H, d, >3,6 Hz), 7,06 (1 H, d, J=3,6 Hz), 7,18 (1 H, ζ >8,4 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn'1 (KBr): 3005, 2940,2223, 1583, 1493, 1387, 1362, 1284, 1191, 1153,1080,1045,1020,866,813,758,687,565
Príklad 44 (2/?>Amino-2-metyl-4-{5-[4-{4-metylfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol-ma]eináí (zlúčenina príkladov číslo 1-1139)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleámg magnetickej rezonancie (400 MHz, CIFOD) δ ppm: 1 p 1 (3H, s), 1,87 až 2,10 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,85 (2H, ζ J=6,8 Hz), 2,78 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1 H, d, >11,6 Hz), 3,61 (IH, d, >11,6 Hz), 4,09 (2H, ζ >6,8 Hz), 6,25 (2H, s), 6,73 (1 H, d, >3,6 Hz), 6,82 (2H, d, >8,4 Hz), 6,96 (1 H, d, >3,6 Hz), 7,07 (2H, d, >8,4 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum vnÄy cm1 (KBr): 3032,2925,2596, 1578, 1513, 1388, 1359, 1293, 1244, 1205,1176,1079,1039, 867, 812,509
Príklad45 (2/?)-Amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-fluór{énox\')but-l-\Tiyl}t]()íen-2-yl}butrin-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-1135)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CfTOD) δ ppm: 1,15 (3H, s), 1,72 až 1,89 (2H, m), 2,22 (3H, široký s), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,76 až2,93 (2H, m), 337 (IH, d, >10,8 Hz), 3,42 (IH, d, J=10,8 Hz), 4,11 (2H, ζ J=6,8 Hz), 6,64 (1 H, d, >3,6 Hz), 6,84 až 6,90 (2H, m), 6,93 až 7,03 (3H, m)
Infračervené absorpčné spektrum cm’1 (KBr): 3356,3296,3090,2971,2950,2916, 2896, 2877, 2812, 2735, 1589, 1506, 1465, 1389, 1289, 1245, 1219, 1203, 1154, 1065, 1039, 974, 923, 831, 819, 742, 568,523,509
Príklad 46 (2/čýArru'no-2-rneJyl-4-{5-[3-(3,4-dimgylfenoxy)propynyl]-tiofen-2-yl}butan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1 -2278)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade I.
223
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CĽfOD) δ ppm: 131 (3H, s), 1,90 až 2,09 (2H, m), 2,19 (3H, s), 233 (3H, s), 2,81 až 2,94 (2H, m), 331 (1H, s), 3,51 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,61 (1H, d, J=11,6 Hz), 4,87 (2H, s), 635 (2H, s), 6,70 až 6,78 (3H, m), 7,01 až 7,04 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum v^ cm'1 (film kvapuliny): 3353,3022,2971,2923,2226, 1579, 1500, 1385, 1368,1287,1249,1205,1165,1120,1077,1039,930,865, 806,713, 573,446
Príldad47 (2Ä)-Amino-2-metyl-4-[2-(3-fenylpropyloxy)tiofen-5-yl]butan-l-ol-vínan (zlúčenina príkladov číslo 1-2395)
Príklad 47a (2/?)-Amino-2-metyl-4-tiofen-2-ylbutan-l-ol-l/2D-(-)-vínan (47?)-Metyl-4-[2-(tiofen-2-yl)]etyloxazolidin-2-ón (85%, 7,30 g, 34,6 mmol) získaný podľa príkladu 56 sa rozpustil v zmesi tetrahydroíúránu (35 ml) a metanolu (70 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal vodný roztok 5 M hydroxidu draselného (70 ml) a následne sa miešalo 2 dni pri 80 °C. K reakčnému roztoku sa pridal dichlórmetán a roztok sa premyl vodou. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila bezvodým síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Získaný odparok (6,20 g) sa rozpustil v etanole (60 ml) a ku zmesi sa pridala kyselina D-(-)-vínna (5,19 g, 34,6 mmol) v etanole (50 ml) za vzniku zrazeniny. Zrazenina sa odfiltrovala a získala sa surová titulná zlúčenina (7,56 g). Získaná surová cieľová zlúčenina (7,54 g) sa rekryštalizovala zo zmesi etanolu (75 ml) a vody (50 ml), a tak sa získala titulná zlúčenina (5,89 g, 98%). Získaná cieľová zlúčenina (5,88 g) sa ďalej rekryštalizovala z etanolu (60 ml) a vody (54 ml) a získala sa titulná zlúčenina (5,11 g, 99,7%).
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn’1 (KBr): 3400, 3218, 3126, 2937, 2596, 1599, 1530,1400,1124, 1077,715
Vypočítaná analýza (%) pre GjHisNOS.CýSCďkiCV C 50,95, H 6,61, N 5,40, S 12,36
Nájdené: C 50,68, H 6,91, N 5,38, S 12,48 [a]o24-14(c 1,00, H20)
Príklad 47b (2/?)-Acetylamino-2-metyl-4-(tiofen-2-yl)bufyl-acetát
K (2/?)-amino-2-metyM-tiofen-2-ylbutan-l-ol-l/2D-(-)-vínanu (5,11 g, 19,6 mmol) získanému v
224 príklade 47a sa v ľadovom kúpeli pridal vodný roztok 1 M hydroxidu sodného (30 ml) a výsledná voľná zlúčenina sa extrahovala dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pn zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo za vzniku (2/?)-amino-2-rnetyl-4-tiofen-2-ylbutan-l-olu (3,55 g, 98% výťažok). K získanému (2/?)-amino-2-metyM-(tiofen-2-yl)butan-l-olu (1,51 g, 8,15 mmol) sa v ľadovom kúpeli pridal pyndín (30 ml), potom aceíanhydrid (1,95 ml, 20,7 mmol) a 4-(dimetylamino)-pyndín (200 mg,
I, 64 mmol) a následne sa miešalo 2 hodiny pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka. Reakčný roztok sa vlial do 1 M kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) v ľadovom kúpeli a potom sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa postupne premyla I M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným roztokom hydroxidu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pn zníženom tlaku sa odpanlo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 3 :1 až 1: 2) a získala sa titulná zlúčenina (2,15 g, 98% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCb) δ ppm: 1,37 (3H, s), 1,93 (3H, s), 1,94 až 2,10 (lH,m),2,10(3H, s), 2,24 až 2,38(lH,m),2,85(2H,t, J=8,0Hz),4,18 (IH, d, >11,6 Hz), 4,32 (IH, d, >
II, 6 Hz), 5,39 (IH, široký s), 6,81 (IH, dd, J=1,2,3,6 Hz), 6,92 (IH, dd, J=3,6, 5,2 Hz), 7,12 (IH, dd, J=l,2, 5,2 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum Vrodení1 (KBr): 3265, 3079, 2933,2862, 1735, 1638, 1559, 1472, 1441, 1374, 1318, 1241, 1179, 1039, 701,616
Príklad 47c (2/?)-Acetylamino-2-metyl-4-(5-brórntiofen-2-yl)buiyl-acetát (2/?)-Acety!ynin(.>2-ínetyl-4-(tiofen-2-yí jbrityl-acetát (1,81 g, 6,70 mmol) získaný podlá príkladu 47b sa rozpustil v dimetylíórmamide (20 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal N-brómsukcinimid (1,27 g, 7,11 mmol) a následne sa miešalo v atmosfére dusíka 10 minút v ľadovom kúpeli a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa vlial do vody, extrahoval etylacetátom a etylacetátová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezv odým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odpanlo razpúštádlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán: etylacetát = 3 :1 až 1:2) a získala sa titulná zlúčenina (2,32 g, 99% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 135 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,95 až 2,08 (1 H, m), 2,10 (3H, s), 2,24 až2,37 (1 H, m), 2,76 (2H, ζ J=8,4 Hz), 4,15 (1 H, d, J= 112 Hz), 4,30 (1 H, d, J=11,2 Hz), 5,39 (1 H, široký' s), 6,57 (1 H, d, J=3,6 Hz), 6,84 (1 H, d, J=3,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum vnm cm'1 (film kvapaliny): 3300,3076,2980,2937, 1740, 1657, 1544, 1466,
225
1446,1373, 1242,1045,794,604
Príklad 47 d (2/?)-2-Amino-2-metyl-4-[2-(3-fenylpropyloxy)tiofén-5-yl]butan-l-ol-vínan
K 3-fenyl-l-propanoIu (1 ml) sa pridal sodík (0,06 g 2,6 mmol) a zmes sa pomaly zahriala na 80 °C až
Xľ a pri tgto teplote sa 3 hodiny miešala Po roikcú sa roztok postupne ochladil, pridal sa (2/?)-acetylamino-2metyl4<5-brántiofen-2-yl)butylacetát (0,177 g 0,51 mmol) získaný podlá príkladu 47c, jodid draselný (0,8 mg, 0,005 mmol) a oxid meďnatý (21,0 mg 0/26 mmol) a reakčná zmes sa miešala 19 hodín pri 90 °C. Po ochladení reakčného roztoku sa roztrie postupne podrobil chromatografii na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo dichlórmetán : metanol: trietylamín - 10 : 1 : 0 až 100 : 10 : 1, v/v/v) a na alkalickej silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo dichlórmetán : metanol == 100 : 1, v/v) za vzniku (2Ä)-2-amino-2-metyl-4-[2-(3fenylpropyloxy)tiofen-5-yl]butan-l-olu (9,1 mg 6% výťažok).
Získaný (2Ä)-2-amino-2-metyl-4-[2-(3-fenylpropyloxy)tiofen-5-yl]butan-l-ol (15,2 mg 0,048 mmol) sa rozpustil v metanole (1 ml) a ku zmesi sa pridala kyselina vínna (4,5 mg, 0,049 mmol) a následne sa miešalo 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Pri zníženom tlaku sa skoncentrovalo rozpúšťadlo a potom sa pridal etylacetát, aby sa vylúčili kryštály, ktoré sa odfiltrovali. Zrazenina sa premyla etylacetátom a vysušila a získala sa titulná zlúčenina (18,5 mg 95% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,30 (3H, s), 1,86 až 2,07 (4H, m), 2,68 až 2,79 (4H, m), 3,51 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,59 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,97 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,00(lH, d, J=3,7 Hz), 6,44(1H, d, J=3,7 Hz), 7,14 až 7,28 (5H, m)
Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: 342 ((M + Na)+), 320 ((M + H)’)
Príklad 48 (2Ry Amino-2-metyl-4- {5 - [3 -(3-acetylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol-oxalát (zlúčenina príkladov číslo 1-2287)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD-tOD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,10 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,82 až 2,95 (2H, m), 3,51 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,60 (1H, d, J=11,6 Hz), 5,02 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,06 (1 H, d, J=3,6 Hz), 7,26 (1 H, m), 7,44 (1 H, m), 7,61 až 7,67 (2H, m)
Infračervené absorpčné spektrum v,™ cm’1 (KBr): 3346, 3213, 2929, 2224, 1679, 1595, 1582, 1277, 1205, 721
226
Príklad 49 (2/?)-Amino-2-metyl4-[5-(5-fenylpent-1 -ynyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol-oxalát (zlúčenina príkladov číslo 1-824)
Príklad 49a (2/?j-Acetylamino-2-metyl4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butyl-acetát (2/?)-Acetylamirío-2-metyI^K5-brómtiofen-2-yl)butyl-acetál (1,60 g 4,59 mmol) získaný'· podľa príkladu 47c sa rozpustil v dimetydformamide (16 ml) a ku zmesi sa pridal 5-fenylpent-l-yn (1,99 g 13,8 mmol), trietylamín (6,40 ml, 45,9 mmol), jodid meďný' (175 mg 0,92 mmol) a ďchlóróisýtrifenylfosfmjpaládiurn (322 mg 0,46 mmol) a následne sa miešalo 2 hodiny pri 80 °C v atmosfére dusíka. Reakčný roztok sa vlial do vody, extrahoval etylacetátom a po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom horečnatým sa pn zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 2 :1 až 2 : 3) a získala sa titulná zlúčenina (1,41 g 75% výťažok).
Spektrom nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCf) δ ppm: 1,36 (3H, s), 1,85 až 2,05 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,25 až 2,35 (1H, m), 2,43 (2H, t, >7,0 Hz), 3,70 až 3,80 (4H, m), 4,17 (IH, ď J =11,2 Hz), 4,31 (1 H, d, >11,2 Hz), 5,38 (IH, široký s), 6,64 (1 H, d, >3,6 Hz), 6,94 (IH, d, >3,6 Hz), 7,15 až 7,42 (5H, m)
Infračervené absorpčné spektrum cm1 (CHCI3): 3443,2946,2862,1737,1681,1511, 1374, 1251, 1042
Príklad 49b (2/?}-Amino-2-metyl4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (2/?)-Acetyiamino-2-metyi-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yi]butyl-acetát (1,40 g 3,40 mmol) získaný podlá príkladu49a sa rozpxistil v 14 ml zmesného roztoku (tetrahydrofurán: metanol: voda=1:1:
1) a ku zmesi sa pridal maxríydrát hydroxidu litného (1,43 g 34,0 mmol) a následne sa 4 hodiny miešalo pri 50 ťľ. Reakčný roztok sa vlial do vody; extrahoval dichlórmetánom a po vysušení dichlórmetfinovq vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odpanlo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo dichlórmetán : metanol: čpavková voda = :1:0 až 10 :1: 0,1) za vzniku (2/?j-ammo-2-metyl-4-[5-(5-feny]pent-l-ynyl)tiofen-2-ylJbutan-l-olu (1,11 g 100% výťažok). Získaný (2R)-amino-2-metyl4-[5-(5-femipent-l-ynyl)tioíen-2-yljbutan-l-ol (360 mg 1,10 mmol) sa rozpustil v metanole a ku zmesi sa pridala kyselina šťavelová (99 mg klOmmol), aby sa vyzrážali kryštály. Kryštály sa rekryštalizovali z metanolu a získala sa titulná zlúčenina (394 mg 86% výťažok) ako biele kryštály.
227
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CĽýOD) δ ppm: 131 (3H, s), 1,82 až 2,10 (4H, m), 2,40 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,75 (2H, ζ >7,5 Hz), 2,80 až 2,95 (2H, m), 3,52 (1H, d, >11,5 Hz), 3,61 (1H, d, J=11,5
Hz), 6,73 (1 H, d, >3,6 Hz), 6,94 (1 H, d, J=3,6 Hz.), 7,13 až 7,30 (5H, m)
Infračervené absorpčné spektrum cm'1 (KBr): 3383,3106,3026,2980,2942,2622,2514,1721,1609,1539,1198,
699
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 328 ((M + H)+) (forma voľnej kyseliny)
Vypočítaná analýza (%) pre C^o^sNOS-C^CCVO^fyO: C 62,75, H 6,55, N 3,32, S 7,61
Nájdené: C 62,50, H 6,29, N 3,39, S 7,70 [<x]d25 -0,9 (c 1,00, metanol)
Príklad 50 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (zlúčenina príkladov číslo 1-1344) (2Ä)-Amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (387 mg 1,18 mmol) získaný podľa príkladu 49 sa rozpustil v metanole (4 ml) a ku zmesi sa pridala 3 M kyselina sírová (4 ml) a následne sa 4 hodiny zahrievalo pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa ochladil na 0 °C a zalkalizoval (pH 14) vodným roztokom 1 M hydroxidu sodného a výsledný roztok sa extrahoval dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatografícky na silikagelovej kolóne (Chromatorex NH (100 až 200 otvorov/2,54 cm (mesh)) (elučné rozpúšťadlo dichlórmetán : metanol = 1 :0 až 50: 1) za vzniku (27?)-amino-2-metyl-4-[5-(5fenylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-olu (336mg, 82% výťažok). Táto zlúčenina sa rozpustila v metanole a ku zmesi sa pridala kyselina šťavelová (88 mg 0,97 mmol), aby sa vyzrážali kryštály. Kryštály sa rekryštalizovali z metanolu a získala sa titulná zlúčenina (332 mg 78% výťažok) ako biele kryštály.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, DMSO-ď) δ ppm: 1,19 (3H, s), 1,55 až 1,67 (4H, m), 1,80 až 1,98 (2H, m), 2,60 (2H, t, >6,7 Hz), 2,83 až 2,96 (4H, m), 3,40 (1H, d, J=11,3 Hz), 3,47 (1H, d, >11,3 Hz), 7,00 (1H, d, >3,7 Hz), 7,13 až 7,22 (3H, m), 7,23 až 7,31 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=3,7 Hz) Infračervené absorpčné spektrum vy™ cm'1 (KBr): 3126, 2942, 2657, 1915, 1718, 1649, 1609, 1547, 1445, 1205, 700
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 346 ((M + H)+) (forma voľnej kyseliny)
Vypočítaná analýza (%) pre C2yH27NO2S-0,5H2O: C 59,44, H 6,80, N 3,15, S 7,21
Nájdené: C 59,62, H 6,53, N 3,31, S 7,43
228
Príklad 51 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]butan-I-oI-oxalát (zlúčenina príkladov číslo 1-152) (2/?)-Acetylamino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butyl-acetát (337 mg, 0,82 mmol) získaný v príklade 49a sa rozpustil v metanole (17 ml) a ku zmesi sa pridalo 10% paládium-aktívne uhlie (170 mg) a následne sa 16 hodín miešalo v atmosfére vodíka. Po odfiltrovaní katalyzátora pomocou Celitu sa filtrát pri zníženom tlaku odparil dosucha za vzniku (2/?)acetyIamino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yíJbutyl-acetátu (318 mg, 93% výťažok). Získaný (2/ý-acetylamino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]butyl-acetát (298 mg, 0,72 mmol) sa rozpustil v 6 ml zmesného rozpúšťadla (tetrahydrofurán : metanol: voda = 1 : 1 : 1) a ku zmesi sa pridal monohydrát hydroxidu litného (301 mg, 7,17 mmol) a následne sa 6 hodín miešalo pri 50 °C. Reakčný roztok sa vlial do vody, extrahoval etylacetátom a po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok (243 mg) sa rozpustil v metanole a ku zmesi sa pridala kyselina šťavelová (65 mg, 0,72 mmol) na vylúčenie kryštálov. Kryštály sa odfiltrovali a získala sa titulná zlúčenina (251 mg, 83% výťažok) vo forme bielych kryštálov.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,32 až 1,42 (2H, m), 1,58 až 1,70 (4H, m), 1,88 až 2,08 (2H, m), 2,59 (2H, t, >7,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,75 až 2,91 (2H, m), 3,52 (1H, d, >11,6 Hz), 3,61 (1H, d, J=11,6 Hz), 6,56 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,09 až 7,17 (3H, m), 7,19 až 7,27 (2H, m) Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn'1 (KBr): 3458, 3134, 2929, 2855, 2595, 1724, 1642, 1543,1219, 710
Príklad 52 (2/?)-Amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-chlórfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (zlúčenina príkladov číslo 1-2273)
Príklad 52a (2R)-Acetylamino-2-metyl-4-[5-(3-hydroxypropynyl)tiofen-2-yl]butyl-acetát (27?)-Acetylamino-2-metyl-4-(5-brómtiofen-2-yl)butyl-acetát (1,38 g, 3,95 mmol) získaný v príklade 47c sa rozpustil v dimetylformamide (20 ml) a ku zmesi sa potom pridal 2propyn-l-ol (0,69 ml, 11,9 mmol), trietylamín (5,60 ml, 40,1 mmol), jodid meďný (76 mg.
229
0,40 mmol) a dichlóróri(trifenylfosfín)paládium (276 mg, 0,39 mmol) a následne sa 1 hodinu miešalo pri 80 °C v atmosfére dusíka. Reakčný roztok sa vlial do vody, extrahoval etylacetátom a po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 3 : 1 až 1 : 3) za vzniku titulnej zlúčeniny (685 mg, 54% výťažok) ako bielej kryštalickej pevnej látky.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (500 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, s), 1,91 (1H, široký s), 1,94 (3H, s), 1,97 až 2,05 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,27 až 2,35 (1H, m), 2,75 až 2,82 (2H, m), 4,16 (1H, d, J=11,2 Hz), 4,31 (1H, d, J=11,2 Hz), 4,49 (2H, s), 5,43 (1H, široký s), 6,66 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=3,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCiri1 (KBr): 3295, 3077, 2981, 2217, 1740, 1644, 1556, 1373, 1251, 1028
Príklad 52b (2/?)-Amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-chlórfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (2A)-Acetylamino-2-metyl-4-[5-(3-hydroxypropynyl)tiofen-2-yl]butyl-acetát (285 mg, 0,88 mmol) získaný v príklade 52a a 4-chlórfenol (136 mg, 1,06 mmol) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne (5 nu) a potom sa ku zmesi v ľadovom kúpeli pridal dietylester azodikarboxylovej kyseliny (230 mg, 1,32 mmol) a tri fény lfosfin (346 mg, 1,32 mmol) a následne sa 4 hodiny miešalo pri laboratórnej teplote. Do reakčnej zmesí sa vliala voda a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 2 :1 až 1 : 3) za vzniku (27?)-acetylamino-2-metyl-4-{5-[3-(4-chlórfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butylacetátu (195 mg, 51% výťažok) ako žltého oleja. Tento produkt sa rozpustil v 6 ml zmesného rozpúšťadla (tetrahydrofurán : metanol : voda = 1 : 1 : 1) a ku zmesi sa pridal monohydrát hydroxidu litného (370 mg, 8,82 mmol) a následne sa 6 hodín miešalo pri 50 °C. Reakčný roztok sa vlial do vody, extrahoval dichlórmetánom a po vysušení dichlórmetánovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok (175 mg, 0,50 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (5 ml) a ku zmesi sa pridala kyselina šťavelová (45 mg, 0,50 mmol), aby sa vyzrážali kryštály. Kryštály sa odfiltrovali a získala sa titulná zlúčenina
230 (198 mg, 86% výťažok) ako biele kryštály.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, DMSO-cf) δ ppm: 1,18 (3H, s), 1,7 až 2,0 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,43 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,05 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,37 (2H, d, J=9,0 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum ν^χΟη'1 (Kf3r): 3416, 1719, 1597, 1490, 1375, 1241, 1201, 1092, 1006, 830
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z : 350 ((M + H)+) (forma voľnej kyseliny)
Vypočítaná analýza (%) pro CjdEuNChSCl^^Or C 54,61, H 5,04, N 3,18, S
7,29, C1 8,06
Nájdené: C 54,61, H 5,04, N 3,01, S 7,16, C1 7,77
Príklad 53 (2A)-Amino-2-metyl-4-[5-(l-hydroxy-5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (zlúčenina príkladov číslo 1-1686) (2Ä>)-Amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (130 mg, 0,38 mmol) získaný v príklade 50 sa rozpustil v metanole (3 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal tetrahydrobontan sodný (17 mg, 0,45 mmol) a následne sa 1 hodinu miešalo pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku v ľadovom kúpeli sa pridala voda a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila bezvodým síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Získaný odparok sa rozpustil v metanole a ku zmesi sa pridala kyselina šťavelová (34 mg, 0,38 mmol) a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. K odparku sa pndal etanol (3 ml) a výsledný precipitát sa odfiltroval a získala sa titulná zlúčenina (95 mg, 58% výťažok) ako biela kryštalická pevná látka.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) o ppm: 1,25 až 1,50 (2H, m), 1,30 (3H, s), 1,58 až 1,68 (2H, m), 1,70 až 2,08 (4H, m), 2,52 až 2,64 (2H, m), 2,80 až 2,94 (2H, m), 3,53 (1H, d, J=11,7 Hz), 3,59 (1H, d, J=11,7 Hz), 4,74 (1H, t, J=6,8 Hz), 6,69 (1 H, d, J=3,6 Hz), 6,74 (1 H, d, J=3,6 Hz), 7,08 až 7,27 (5H, m)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm'' (KBr): 3357, 2933, 2857, 1579, 1496, 1454, 1310, 1070, 699
Príklad 54
231 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (zlúčenina príkladov číslo 1-756)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 49, a to použitím (2Ä)-acetylamino-2-metyl-4-(5-brómtiofen-2-yl)butyl-acetátu a 4-fenylbut-l-ýnu.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,88 až 2,09 (2H, m), 2,68 (2H, t, .1=7,3 Hz), 2,78 až 2,93 (4H, m), 3,52 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,61 (IH, d, J=11,6 Hz), 6,72 (1H, d, J=3,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,16 až 7,31 (5H, m)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn'1 (KBr): 3204, 3110, 3026, 2981, 2929, 2887, 1719, 1608, 1541, 1202,699
Príklad 55 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (zlúčenina príkladov číslo 1-1330)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 50, a to použitím (2/?)-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 54.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm: 1,19 (3H, s), 1,82 až 1,98 (4H, m), 2,62 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,85 až 2,97 (4H, m), 3,39 (IH, d, J=11,7 Hz), 3,45 (IH, d, J=11,7 Hz), 7,00 (IH, d, J=3,8 Hz), 7,15 až 7,33 (5H, m), 7,76 (IH, d, J=3,8 Hz) Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm'' (KBr): 3410, 3210, 2941, 2653, 2576, 1665, 1641, 1530,1452,1325
Príklad 56 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-743)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,87 až 0,99 (2H, m), 1,08 (3H, s), 1,11 až 1,50 (6H, m), 1,62 až 1,81 (7H, m), 2,41 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,74 až 2,88 (2H, m), 3,34 (IH, d, J=11,0 Hz), 3,37 (1 H, d, J=11,0 Hz), 6,66 (IH, d, J=3,6 Hz), 6,87 (IH, d, J=3,6 Hz)
232
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcnfl (KBr): 3334, 3269, 3153, 2922, 28515 1618, 1449, 1060, 804
Príklad 57 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-71)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím (2/?)-amino-2-metyl-4-[5-(4-cykIohexylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 56.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,80 až 0,95 (2H, m), 1,08 (3H, s), 1,10 až 1,40 (8H, m), 1,54 až 1,81 (9H, m), 2,68 až 2,87 (4H, m), 3,34 (1H, d, J=10,9 Hz), 3,37 (lH,d, J=10,9 Hz), 6,53 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,58 (1H, d, J=3,2 Hz) Infračervené absorpčné spektrum vr:!Kcnť': (KBr): 3333, 3269, 3170, 2923, 2850, 1619, 1461, 1447, 1059, 801
Príklad 58 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-1329)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 17, a to použitím (2A!)-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 56.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,83 až 0,97 (2H, m), 1,09 (3H, s), 1,10 až 1,33 (6H, m), 1,61 až 1,86 (9H, m), 2,82 až 3,00 (4H, m), 3,35 (1H, d, J=10,9 Hz), 3,39 (1H, d, J-10,9 Hz), 6,94 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,69 (1 H, d, J3,7 Hz) Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm_1 (KBr): 3333, 3268, 3142, 2921, 2849, 1648, 1457, 1208, 1057, 923, 816
Príklad 59
2-Amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexylmetoxypropyny!)tiofen-2-ylJbutan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-1185)
233
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1. Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,92 až 1,04 (2H, m), 1,13 až 1,37 (3H, m), 1,31 (3H, s), 1,53 až 1,82 (6H, m), 1,89 až 2,11 (2H, m), 2,82 až
2,96 (2H, m), 3,35 (2H, d, J=6,4 Hz), 3,51 (1H, d, >11,5 Hz), 3,61 (1H, d, >11,5 Hz), 4,87 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,78 (1H, d, >3,6 Hz), 7,05 (1H, d, >3,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxCm'' (KBr): 2924, 2852, 2218, 1577, 1496, 1386, 1356, 1195,1089, 866
Príklad 60 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-400)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím (2A)-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-yl)tiofen-2-yl]butan-l-olu získaného v príklade 31.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,15 až 1,35 (5H, m), 1,31 (3H, s), 1,50 až 1,80 (7H, m), 1,85 až 2,08 (4H, m), 2,73 až 2,92 (4H, m), 3,20 až 3,30 (1H, m), 3,45 až 3,55 (3H, m), 3,60 (1H, d, >11,6 Hz), 6,25 (2H, s), 6,59 (1H, d, >3,3 Hz), 6,64 (1H, d, >3,3 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxCm'' (KBr): 2931, 2856, 1577, 1490, 1471, 1459, 1388, 1357, 1108, 1081, 868
Príklad 61 (2 R)- Ami no-2-metyl-4- {5 -[4-(4-fl uórfenoxyjbutyl] tiofen-2-y 1} butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-463)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím (2A)-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-fluórfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-olu získaného v príklade 45.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OĽ)) δ ppm: 1,08 (3H, s), 1,70 až 1,85 (6H, m), 2,73 až 2,88 (4H, m), 3,34 (1H, d, >10,9 Hz), 3,38 (1H, d, >10,9 Hz), 3,94 (2H, t, >5,9 Hz), 6,58 (1H, d, >3,7 Hz), 6,60 (1H, d, >3,7 Hz), 6,83 až 6,90 (2H, m), 6,93 až 7,00 (2H, m)
234
Infračervené absorpčné spektrum v^cm’1 (KBr): 3333, 3268, 3162, 2940, 2865, 1509, 1474, 1244,1220, 1060,830, 763
Príklad 62 (2/?)-Amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-metoxyfenoxy)butyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol (zlúčenina príkladov číslo 1-479)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 26, a to použitím (4/?)-metyl-4-{2-[4-(4-metoxyfenoxy)but-l-ynyl]}etyloxazolidínu popísaného v príkladu lh.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,08 (3H, s), 1,68 až 1,84 (6H, m), 2,73 až 2,87 (4H, m), 3,34 (1H, d, J=10,8 Hz), 3,38 (1H, d, J=10,8 Hz), 3,72 (3H, s), 3,91 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,58 (1H, d, J=3,1 Hz), 6,60 (1 H, d, J=3,l Hz), 6,81 (4H, s)
Infračervené absorpčné spektrum vrimcnť (KBr): 3335, 3273, 3183, 2945, 2868, 1514, 1473, 1233, 1045, 825,735
Príklad 63 (2/?)-Amino-2-metyl-4-[5-(4-benzyloxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol-oxalát (zlúčenina príkladov Číslo 1-1266)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,89 až 2,10 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 až 2,94 (2H, m), 3,52 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,61 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,57 (2H, s), 6,74 (1H, d, J 3,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,23 až 7,39 (5H, m)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCm’1 (KBr): 3358, 3028, 2926, 2544, 1719, 1702, 1605, 1496, 1468, 1454, 1402, 1279, 1204, 1105, 806, 739, 720, 699, 500 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 344 ((M + H)+) (forma voľnej kyseliny!
Príklad 64 (2A)-Amino-2-metyl-4-[5-(4-benzyloxybutyl)tioťen-2-ylJbutan-l-ol-maleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-594)
235
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 11, a to použitím (2/?)-amino-2-metyl-4-[5-(4-benzyloxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-1 -olu získaného v príklade 63.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, s), 1,59 až 1,76 (4H, m), 1,88 až 2,08 (2H, m), 2,76 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,79 až 2,91 (2H, m), 3,49 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,51 (1H, d, J=11,6 Hz), 3,60 (1H, d, J=11,6 Hz), 4,48 (2H, s), 6,25 (2H, s), 6,58 (1H, d, J=3,6 Hz), 6,64 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,23 až 7,38 (5H, m)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn'1 (KBr): 2935, 2862, 1579, 1496, 1386, 1363, 1195, 1104, 1077, 1012, 875, 866, 804, 737, 698, 569
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 348 ((M + H)+) (forma voľnej kyseliny)
Príklad 65 (2/č)-Amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-metylcyklohexyloxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-olmaleinát (zlúčenina príkladov číslo 1-1050)
Titulná zlúčenina sa získala reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 1.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,89,0,90 (celkom 3H, d, J=6,4 Hz), 1,31 (3H, s), 0,92 až 1,56,1,70 až 2,12 (celkom 11H, m), 2,81 až 2,96 (2H, m), 3,40 až 3,49, 3,73 až 3,79 (celkom 1H, m), 3,52 (1H, d, J=11,2 Hz), 3,61 (1H, d, J=11,2 Hz), 4,36,4,39 (celkom 2H, s), 6,25 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,04 (1H, d, J=3,6 Hz) Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm'’ (KBr): 2927, 2864, 2219, 1579, 1508, 1386, 1366, 1193, 1093,1077, 876, 865, 807, 717, 568
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 336 ((M + H)+) (forma voľnej kyseliny)
Príklad 66 (4/?)-Metyl-4-[2-(tiofen-2-yí)etyl]oxazolidin-2-ón (zlúčenina príkladu číslo 4-4)
Príklad 66a (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-metyl-l-propanol
2-/erc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-l,3-propandiol (20,0 g, 97,4 mmol) sa suspendoval v
236 diizopropyléteri (200 ml) a ku zmesi sa pridal vinylester kyseliny n-hexánovej (16,3 ml, 0,10 mmol) a lipáza (imobilizovaná lipáza z Pseudomonas sp. (TOYOBO; 0,67 U/mg)) (0,8 g) a následne sa intenzívne miešalo 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa sfiltroval a pri zníženom tlaku sa filtrát odparil. Získaný odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát =10 :1 až 2 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (25,0 g, 85% výťažok) ako bezfarebný olej.
Získaný (2/?)-/erc-butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-metyl-l-propanol sa podrobil analytickej separácii na HPLC kolóne pre analýzu opticky aktívnych látok (ChiralCel OF (Daisel), 0,46 cm x 25 cm, elučné rozpúšťadlo n-hexán : 2-propanol = 70 : 30, prietoková rýchlosť 0,5 ml/min.) na stanovenie optickej čistoty. Piky prvého elučného pásu (8,2 min.) a druhého pásu (10,5 min.) zodpovedali v uvedenom poradí 2S forme a 2P forme. Bolo potvrdené, že optická čistota tohto reakčného produktu je 85 %.
[a]D 25 -8,5° (c, 1,86, CHCR)
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCb) δ ppm: 4,86 (s, 1H), 4,25 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,86 (široký s, 1H), 3,70 až 3,55 (m, 2H), 2,36 (t, 2H, J =7,4 Hz), 1,68 až 1,58 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,40 až 1,30 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum Vn^cm'1 (KBr): 3415, 3380, 2961, 2935, 2874, 1721, 1505, 1458, 1392, 1368, 1293, 1248, 1168, 1076 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 304 ((M + H)+)
Príklad 66b (2ój-fôrc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-metyl-l -propanal (27?)-/eroButoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-metyl-l-propanol (30,7 g, 0,10 mol) získaný v príklade 66a sa rozpustil v dichlórmetáne (600 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa potom pridalo molekulové sito 4 Á (220 g) a pyridínium-chlórchromát (43,6 g, 0,20 mol) a následne sa 2 hodiny miešalo pri laboratórnej teplote. Reakčný roztck sa zriedil éterom a potom sa roztok sfiltroval. Pn zníženom tlaku sa odparil filtrát a odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát =10 : 1 až 5 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (28,8 g, 95% výťažok) ako bezfarebný olej.
237
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 9,45 (s, 1H), 5,26 (široký s, 1H), 4,44 (d, 1 H, J = 11,2 Hz), 4,32 (d, 1 H, J = 11,2 Hz), 2,32 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
1,70 až 1,55 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,40 až 1,25 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum VmxCm1 (film kvapaliny): 3367, 2961, 2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392, 1369, 1290, 1274, 1254, 1166, 1100, 1078 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 302 ((M + H)+)
Príklad 66c (2/?)-/er6-Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-metyl-4-(tiofen-2-yl)-3-butén
2-Tienylmetyltrifenylfosfóniumbromid (67,1 g, 0,15 mol) sa suspendoval v tetrahydrofuráne (750 ml) a ku zmesi sa pridal /erc-butoxid draselný (17,2 g, 0,15 mol) a následne sa 20 minút miešalo v atmosfére dusíka pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridal tetrahydrofuránový roztok (250 ml) (25j/erc-butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-metyl-l-propanolu (23,0 g, 76,4 mmol) získaný v príklade 66b a potom sa reakčná zmes miešala 30 minút v ľadovom kúpeli. K reakčnému roztoku sa pridala voda a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom a potom sa etylacetátová vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a potom sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 20 :1) a získala sa titulná zlúčenina (27,8 g, 96% výťažok) ako bezfarebný olej.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,32 až 7,26, 7,16 až
7,14 (m, celkom 1H), 7,04 až 7,01, 7,01 až 6,93 (m, celkom 2H), 6,63 (d, 0,5 H, J = 16,0 Hz), 6,60 (d, 0,5 H, J = 13,6 Hz), 6,10 (d, 0,5 H, J = 16,0 Hz), 5,58 (d, 0,5 H, J = 13,6 Hz), 4,94,4,93 (široký s, celkom 1H), 4,40 až 4,10 (m, 2H), 2,34 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,70 až 1,55 (m, 2H), 1,57,1,50,1,44 (s, celkom 9H), 1,40 až 1,25 (m, 7H), 0,88 (t, 3H, J = 7,0 Hz) Infračervené absorpčné spektrum vmaxCm'’ (film kvapaliny): 3370, 2961, 2933, 1725, 1495, 1456, 1391, 1367, 1247, 1167, 1109, 1100, 1072, 697
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 381 (M+)
Príklad 66d
238 (4/?)-Metyl-4-[2-(tiofen-2-yl)etenyl]oxazolidin-2-ón (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-metyl-4-(tiofen-2-yl)-3-butén (40,5 g, 0,11 mol) získaný v príklade 66c sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (150 ml) a metanolu (150 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal vodný roztok 1 M hydroxidu sodného (530 ml), následne sa miešalo 30 minút v ľadovom kúpeli a následne 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po skoncentrovaní reakčného roztoku pri zníženom tlaku sa k zmesi pridala voda a roztok sa extrahoval dichlórmetánom a potom sa dichlórmetánová vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo za vzniku surového produktu (35,0 g). Tento surový produkt sa rozpustil v tetrahydrofúráne (300 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal /erc-butoxid draselný (17,8 g, 0,16 mol), následne sa miešalo 10 minút v ľadovom kúpeli a následne 40 minút pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku sa pridala voda a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom a potom sa etylacetátová vrstva premyla nasýteným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát =3 ? 1 až 1 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (18,0 g, 81% výťažok) ako biela pevná látka.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCty) δ ppm: 7,34 (d, 0,5H, J = 5,1 Hz), 7,19 (d, 0,5H, J=5,0 Hz), 7,07 až 6,91 (m, 2H), 6,74 (d, 0,5H, J=16,0 Hz), 6,59 (d, 0,5H, J=12,5), 6,17 (široký s, 1H), 6,06 (d, 0,5H, J=16,0 Hz), 5,65 (d, 0,5H, J=12,5 Hz), 4,41 (d, 0,5H,J=8,6 Hz), 4,31 až 4,16 (m, 1,5H), 1,60 (s, 1,5H), 1,55 (s, 1,5H)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCm1 (KBr): 3275, 3110, 2974, 1752, 1391, 1376, 1281, 1169, 1039, 960, 704
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 209 (M+)
Príklad 66e (4/?)-Metyl-4-[2-(tiofen-2-yl)etyl]oxazolidin-2-ón (4/?)-Metyl-4-[2-(tiofen-2-yl)etenyl]oxazolidin-2-ón (18,0 g, 86,0 mmol) získaný v príklade 66d sa rozpustil v metanole (150 ml) a ku zmesi sa pridalo 10% paládium-aktívne uhlie (4,5 g) a následne sa miešalo 10 hodín pri laboratórnej teplote v atmosfére vodíka Filtráciou sa z reakčného roztoku odstránilo paládium-aktívne uhlie, a to použitím nálevky
239
Kiriyama potiahnutej tenkou silikagelovou vrstvou a filtrát sa odparil pri zníženom tlaku. Získaná pevná látka sa premyla dietyléterom a vysušila za vzniku titulnej zlúčeniny (16,5 g, 91% výťažok) ako bielej pevnej látky.
Získaný (4/?)-metyl-4-[2-(tiofen-2-yl)etyl]oxazolidin-2-ón sa podrobil analytickej separácii na HPLC kolóne pre separáciu opticky aktívnych látok (ChiralCel OD-H (Daisel), 0,46 cm x 25 cm, elučné rozpúšťadlo n-hexán : 2-propanol = 60 : 40, prietoková rýchlosť 0,5 ml/min.), aby sa určila optická čistota. Piky prvého elučného pásu (16,8 min.) a druhého elučného pásu (17,6 min.) zodpovedali v uvedenom poradí 25 forme a 2R forme. Bolo potvrdené, že optická čistota tohto reakčného produktu je 85 %.
[oc]D 25 +5,1 (c 2,4, CHCÚ)
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCfi) δ ppm: 7,15 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 5,2, 3,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,39 (široký s, 1H), 4,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,00 až 2,84 (m, 2H), 2,08 až 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 3H)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCnť1 (KBr): 3283, 1770, 1399, 1244, 1043, 941, 846, 775,706, 691
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 211 (M+)
Táto 85 % opticky čistá zlúčenina, (47?)-metyl-4-[2-(tiofen-2-yl)etyl]-oxazolidin-2-ón (11 g), sa zahriatím rozpustila v zmesi etylacetátu (25 ml) a n-hexánu (5,0 ml) a roztok sa 2 hodiny ponechal pri laboratórnej teplote. Vylúčené biele kryštály sa odfiltrovali a vysušili a získala sa titulná zlúčenina (4,0 g, optická čistota 99 %).
[a]D 25 +7,8 (c 2,0°, CHC13)
Príklad 67 (47?)-Metyl-4-[2-(tiofen-2-yl)etyl]oxazolidin-2-ón (zlúčenina príkladu číslo 4-4)
Príklad 67a (2/?)-/eroButoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-metyl-4-(tiofen-2-yl)bután (25)-/erc-Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-metyl-4-(tiofen-2-yl)-3-butén (27,6 g, 72,4 mmol) získaný v príklade 66c sa rozpustil v etanole (450 ml) a ku zmesi sa pridalo 10% paládium-aktívne uhlie (14,0 g) a následne sa 4 dni miešalo pri laboratórnej teplote v atmosfére vodíka. Po odfiltrovaní paládia-aktívneho uhlia Celitom sa filtrát odparil pri
240 zníženom tlaku dosucha. Odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 20 :1 až 10 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (22,1 g, 80% výťažok) ako bezfarebný olej.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCR) δ ppm: 7,02 (d, IH, J = 5,2 Hz), 6,91 (dd, IH, J = 5,2, 3,6 Hz), 6,80 (d, IH, J = 3,6 Hz), 4,53 (široký s, 1 H), 4,26 až 4,12 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,34 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,26 až 2,16 (m, IH), 2,01 až 1,90 (m, IH), 1,68 až 1,56 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,31 (s, 3H), 1,40 až 1,26 (m, 4H), 0,89 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum Vmaxcm’ (film kvapaliny): 3371, 2961, 2933, 2872, 2864, 1721, 1502, 1466, 1455, 1392, 1367, 1246, 1168, 1074, 694 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 384 ((M + H)+)
Príklad 67b (2R)-/,erc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-4-(tiofen-2-yl)-l-butanol (2Ä>)-n?/-oButoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-metyl-4-(tiofen-2-yl)bután (22,0 g, 57,4 mmol) získaný v príklade 67a sa rozpustil v zmesnom roztoku tetrahydrofuránu (140 ml) a metanolu (280 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal vodný roztok 1 M hydroxidu sodného (280 ml), následne sa miešalo 30 minút v ľadovom kúpeli a následne 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa skoncentroval pri zníženom tlaku a pridala sa k nemu voda a po extrakcii výsledného roztoku dichlórmetánom sa dichlórmetánová vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a získala sa titulná zlúčenina (15,5 g, 95% výťažok) ako biela pevná látka.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,11 (d, IH, J = 5,2 Hz), 6,92 (dd, IH, J = 5,2, 3,6 Hz), 6,81 (d, IH, J = 3,6 Hz), 4,64 (široký s, IH), 4,08 (široký s, IH), 3,74 až 3,60 (m, 2H), 2,98 až 2,76 (m, 2H), 2,20 až 2,10 (m, IH), 2,03 až 1,90 (m, IH), 1,44 (s, 9H), 1,22 (s, 3H)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm‘ (KBr): 3279, 3250, 3067, 2973, 2 929, 2908, 2857, 1679, 1552, 1367, 1291, 1245, 1167, 1076, 1064, 1009, 861, 851,701 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z : 286 ((M + H)+)
241
Príklad 67c (4/?)-Metyl-4-[2-(tiofen-2-yl)etyl]oxazolidin-2-ón (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-4-(tiofen-2-yl)-l-butanol (15,4 g, 53,9 mmol) získaný v príklade 67b sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (200 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal /erc-butoxid draselný (9,07 g, 80,8 mmol), následne sa miešalo 10 minút v ľadovom kúpeli a následne 40 minút pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku sa pridala voda a potom sa roztok extrahoval etylacetátom a po premytí etylacetátovej vrstvy nasýteným vodným roztokem chloridu sodného, vysušením bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát =3:1 až 1:1) a získala sa titulná zlúčenina (11,5 g, 100% výťažok) ako biela pevná látka. Údaje získané analytickými prístrojmi boli v súlade s údajmi získanými v príklade 66.
Príklad 68 (4/ŕ)-[2-(benzo[b]tiofen-6-yl)etyl]-4-metyloxazolidin-2-ón (zlúčenina príkladov číslo 4-17)
Príklad 68a (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-metyl-4-(benzo[b]tiofen-6-yl)-3-butén (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-metyl-l-propanal (28,2 g, 93,6 mmol) získaný v príklade 66b a 6-brómtrifenylfosfóniumbenzo[b]tiofén (45,8 g, 93,6 mmol) sa suspendovali v tetrahydrofuráne (700 ml) a ku zmesi sa pridal /erc-butoxid draselný (11,6 g, 0,10 mol) a následne sa miešalo 30 minút pri laboratórnej teplote. K výslednému reakčnému roztoku sa pridala voda, roztok sa extrahoval etylacetátom a potom sa etylacetátová vrstva premyla nasýteným vodným roztokem chloridu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 10 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (28,0 g, 69% výťažok) ako bezfarebný olej. Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,82 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,44 až 7,39 (m, 1H), 7,32 až 7,26 (m, 2H), 6,74, 5,73 (d, celkom 1 H, J = 12,6 Hz), 6,61,6,34 (d, celkom 1H, J = 16,2 Hz), 4,87,4,69 (široký s, celkom
242
1Η), 4,34 až 4,16, (m, 2H), 2,37 až 2,32 (m, 2H), 1,67 až 1,15 (m, 20H), 0,91 až 0,84 (m, 3H). Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm'' (film kvapaliny). 3440, 3373, 2961, 2932, 2872, 1724, 1597, 1498, 1457, 1390, 1367, 1247, 1167, 1099, 1073
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z : 431 (M+)
Príklad 68b (2Ä,)-fôrc-ButoxykarbonyIamino-l-n-hexanoyIoxy-2-metyl-4-(benzo[b]tiofen-6-yl)bután (2Ä’)-íeroButoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-mety]-4-(benzo[b]-tiofen-6-yl)-3butén (28,0 g, 64,9 mmol) získaný v príklade 68a sa rozpustil v metanole (700 ml) a ku zmesi sa pridalo 10% paládium-aktívne uhlie (14,0 g) a následne sa 6 dní miešalo pri laboratórnej teplote v atmosfére vodíka. Po odfiltrovaní paládia-aktívneho uhlia z reakčného roztoku Celitom sa filtrát pri zníženom tlaku odparil. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát =15 :1 až 10 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (24,30 g, 87% výťažok) ako bezfarebný olej.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCfi) δ ppm: 7,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,19 (d, 1H, ,1 = 8,1 Hz), 4,56 (široký s, 1H), 4,28 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 4,14 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,34 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,68 až 1,61 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,41 až 1,38 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
Infračervené absorpčné spektrum ν^χΟη1 (film kvapaliny): 3371, 2960, 2933, 2870, 1720, 1604, 1501, 1466, 1392, 1367, 1248, 1167, 1074 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 456 ((M + Na)+)
Príklad 68c (4/č)-[2-(benzo[b]tiofen-6-yl)etyl]-4-metyloxazolidin-2-ón (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-l-n-hexanoyloxy-2-metyl-4-(benzo[b]-tiofen-6yljbután (24,3 g, 56,0 mmol) získaný v príklade 68b sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (220 ml) a metanolu (110 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal vodný roztok 1 M hydroxidu sodného (110 ml), následne sa 15 minút miešalo v ľadovom kúpeli a následne 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po skoncentrovaní reakčného roztoku pri zníženom tlaku sa k
243 nemu pridala voda a roztok sa extrahoval dichlórmetánom a potom sa dichlórmetánová vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo za vzniku surového produktu (18,8 g, 100% výťažok). Tento surový produkt sa rozpustil v dimetylformamide (380 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal ZčTr-butoxid draselný (9,43 g, 84,1 mmol), následne sa miešalo 5 minút v ľadovom kúpeli a následne 1 hodinu pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku sa pridala voda a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom a potom sa etylacetátová vrstva premyla nasýteným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení etylacetátovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 3 : 2 až 2 :1) za vzniku titulnej zlúčeniny (13,8 g, 94% výťažok) ako bielej pevnej látky. Získaná zlúčenina (4/č)-[2-(benzo[b]tiofen-6-yl)etyl]-4-metyloxazolidin-2-ón bola podrobená analytickej separácii na HPLC kolóne pre separáciu opticky aktívnych látok (ChiralCel AD (Daisel), 0,46 cm x 25 cm, elučné rozpúšťadlo n-hexán : 2-propanol = 70 : 30, prietoková rýchlosť 0,5 ml/min.), aby sa určila optická čistota. Piky prvého elučného pásu (15,9 min.) a druhého pásu (17,6 min) zodpovedali v uvedenom poradí 451 forme a 4R forme. Bolo potvrdené, že optická čistota tohto reakčného produktu je 80 %.
[α]π24 +2,3 (c 0,6, CHCE)
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J =13,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 5,91 (široký s, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,84 až 2,76 (m, 2H), 1,97 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Infračervené absorpčné spektrum v^cm1 (KBr): 3292, 2970, 2930, 1749, 1722, 1601, 1479,
1461,1397,1277, 1045
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 261 (M+)
Príklad 69 (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-metyl-l-propanol
2-/eroButoxykarbonylamino-2-metyl-l,3-propandiol (200 mg, 0,97 mmol) sa rozpustil v diizopropylétere (2 ml) a ku zmesi sa pridal vinylester n-hexánovej kyseliny (0,16
244 ml, 1,02 mmol) a lipáza (imobilizovaná lipáza z ľseudomonas sp. (TOYOBO; 0,67 U/mg)) (20 mg) a následne sa 4 hodiny miešalo pri laboratórnej teplote. Po filtračnom odstránení nerozpustných látok z reakčnej zmesi sa filtrát skoncentroval a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 10 :1 až 7 : 3) a získala sa titulná zlúčenina (258 mg, 87% výťažok) ako bezfarebný olej.
Získaná zlúčenina (2Ä’)-/‘erc-butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-metyl-l-propanol sa podrobila analytickej separácii na HPLC kolóne pre separáciu opticky aktívnych látok (ChiralCel OF (Daisel), 0,46 cm φ x 25 cm, elučné rozpúšťadlo n-hexán : 2-propanol = 70 . 30, prietoková rýchlosť 0,5 ml/min.), aby sa určila optická čistota.
Piky prvého elučného pásu (8,2 min.) a druhého pásu (10,5 min.) zodpovedali v uvedenom poradí 2S forme a 2R forme. Bolo potvrdené, že optická čistota v tejto reakcii je 89%. Absolútna konfigurácia titulnej zlúčeniny sa určila porovnaním špecifickej otáčavosti známej zlúčeniny (2/?)-/erc-butoxykarbonylamino-2-metyl-3-buten-l-olu (Tetrahedron Asymmetry 10, 4653 až 4661 (1999)), ktorú možno ľahko syntetizovať z titulnej zlúčeniny, ako je popísané v porovnávacom príklade 1 a.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCf) δ ppm: 4,89 (1H, široký' s), 4,24 (1H, d, >11,2 Hz), 4,19(1 H, d, >11,2 Hz), 3,66 až 3,54 (2H, m), 2,36 (2H, t, >7,4 Hz), 1,69 až 1,57 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,39 až 1,22 (4H, m), 1,25 (3H, s), 0,90 (3H, t, >6,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum Vn^cm'1 (CHCf): 3411, 3380, 2961, 2934, 1722, 1504, 1459, 1392, 1368, 1292, 1248, 1168, 1077, 1015 Optická rotacia [α]η24: -1,10 (c = 0,81, metanol)
Príklad 70 (27?)-/erc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-etyl-l-propanol
Titulná zlúčenina sa získala ako bezfarebný olej (252 mg, 87% výťažok) reakciou podobnou reakcii popísanej v príklade 69, a to použitím 2-/erc-butoxykarbonylamino-2-etyl1,3-propandiolu (200 mg, 0,91 mmol).
Získaná zlúčenina (2/?)-/č7Z'-butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-etyl-l-propanol sa podrobila analytickej separácii na HPLC kolóne pre separáciu opticky aktívnych látok (ChiralCel OF (Daisel), 0,46 cm φ x 25 cm, elučné rozpúšťadlo n-hexán . 2-propanol = 70 : 30, prietoková rýchlosť 0,5 ml/min ), aby sa určila optická čistota.
245
Piky prvého elučného pásu (8,5 min.) a druhého pásu (10,7 min.) zodpovedali v uvedenom poradí 2S forme a 2R forme. Bolo potvrdené, že optická čistota v tejto reakcii je 95%. Absolútna konfigurácia titulnej zlúčeniny sa určila porovnaním špecifickej otáčavosti známej zlúčeniny (+)-(/ŕ)-a-etyl-a-vinylglycínu (Helvetica Chimica Acta 69, 1365 až 1377 (1986)), ktorý možno ľahko syntetizovať z titulnej zlúčeniny, ako je popísané v porovnávacom príklade 5f.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCty) δ ppm: 4,78 (1H,široký s), 4,28 (1H, d, J=11,1 Hz), 4,13 (1H, d, J=11,1 Hz), 3,72 až 3,57 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,83 až 1,54 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,38 až 1,24 (4H, m), 0,95 až 0,86 (6H, m)
Infračervené absorpčné spektrum Vmaxcní1 (CHCI3): 3371, 2966, 2935, 1722, 1503, 1460, 1368, 1249, 1168, 1086, 1028, 866, 781 Optická rotácia [ci]d24: -2,4° (c = 0,72, metanol)
Známé a vhodné zlúčeniny (-)-(/?)-a-metyl-a-vinylglycín (Porovnávací príklad 1), (+)-(S)-a-metyl-a-etylglycín (Porovnávací príklad 2) a (+)-(7?)-a-etyl-a-vinylglycín (Porovnávací príklad 3) sa pripravili použitím zlúčenín získaných v príklade 69 alebo v príklade 70.
Porovnávací príklad 1 (-)-(7?)-a-Metyl-a-vinylglycín
Porovnávací príklad la (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-3-buten-l-ol
K dichlórmetánovému roztoku (18 ml) (2/?)-fórc-butoxykarbonylamino-3-nhexanoyloxy-2-metyl-l-propanolu (1,5 g, 4,9 mmol) získaného v príklade 69 sa pridalo molekulové sito 4 Á (10,5 g), po 10 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa ku zmesi pridal pyridínium-chlórchromát (2,1 g, 9,8 mmol) a následne sa miešalo 1 hodinu.
K reakčnému roztoku sa pridal dietyléter a nerozpustné látky z roztoku sa odfiltrovali na silikagelovej krátkej kolóne (elučné rozpúšťadlo dietyléter). Organické rozpúšťadlá filtrátu sa
246 odparili pri zníženom tlaku a získaný odparok (1,5 g) sa použil v nasledujúcej reakcii.
K suspenzii metyltnfenylfosfóniurnbromidu (4,5 g, 12,5 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal /erc-butoxid draselný (1,3 g, 11,5 mmol) pri 0 °C a následne sa 1 hodinu miešalo. K tomuto reakčnému roztoku sa po kvapkách pridal tetrahydrofuránový roztok (10 ml) odparku získaného v predchádzajúcej reakcii. Potom sa reakčná zmes 30 minút miešala pri 0 °C, k zmesi sa pridala destilovaná voda a extrahovalo sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla destilovanou vodou a následne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušila síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa nerozpustné látky odfiltrovali na krátkej silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 10:1). Filtrát sa skoncentroval a získaný odparok (1,2 g) sa rozpustil v metanole (20 ml) a potom sa ku zmesi pridal vodný roztok 1 M hydroxidu sodného (20 ml) a následne sa miešalo 30 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa k reakčnému roztoku pridal dietyléter, roztok sa premyl destilovanou vodou a následne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušil síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa prečistil preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát =1 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (180 mg, 0,894 mmol, 18% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCh) δ ppm: 5,89 (1H, ddd, J= 1 i,0, 6,6, 1,5 Hz), 5,21 (lH,d, J=l,5 Hz), 5,17 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,84 (1H, široký s), 3,76 (1H, široký s), 3,62 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,32(3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm’‘ (CHCE): 3418, 3348, 2979, 1692, 1499, 1455, 1393, 1368, 1283, 1253, 1170, 1074,918 Optická rotácia [aji/4: +10,4° (c = 0,51, metanol)
Porovnávací príklad 1 b (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-metyÍ-3-butenaÍ (27^)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-3-buten-I-oí (180 mg, 0,894 mmol) získaný v porovnávacom príklade la sa rozpustil v dichlórmetäne (5,0 mi) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridalo molekulové sito 4 Ä (2,0 g) a pyridínium-chlórchromát (386 mg, 1,79 mmol) a následne sa miešalo 1 hodinu pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku sa pridal éter a nerozpustné látky sa z roztoku odfiltrovali a filtrát sa pri zníženom tlaku odparil. Odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo nhexán : etylacetát = 10 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (160 mg, 90% výťažok) ako
247 bezfarebný olej.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9,26 (IH, s), 5,83 (1H, dd, 7=17,5 10,6 Hz), 5,35, (1H, d, 7= 10,6 Hz), 5,32,(1 H, d, 7= 17,5 Hz), 5,22, (1H, Široký s), 1,48 (3H, s), 1,45 (9H, s)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn'1 (CHCI3): 3350, 2980, 1737, 1707, 1505, 1455, 1369, 1279, 1256, 1168, 1069, 925, 867
Porovnávací príklad lc (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-3-buténová kyselina (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-3-butenal (160 mg, 0,803 mmol) získaný v porovnávacom príklade lb sa rozpustil v zmesi /erc-butanolu (8,0 ml) a vody (2,0 ml) a potom sa ku zmesi pridal 2-metyl-2-butén (0,38 ml, 3,61 mmol), dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného (96 mg, 0,803 mmol) a chloritan sodný (254 mg, 2,81 mmol) a následne sa 1 hodinu miešalo pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku sa pridal etylacetát a etylacetátová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 20 : 1 až 1 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (130 mg, 75% výťažok) ako bezfarebný olej.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 5,07 (1H, široký s), 5,68 (1H, široký s), 5,12 (1H, d, J=17,4 Hz), 5,05 (1H, d, J=10,6 Hz), 1,48 (3H, s), 1,40 (9H, s)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm'’ (CHCI3): 3394, 2980, 1691, 1602, 1483, 1455, 1368,1253,1172, 1066, 756
Porovnávací príklad ld (-)-(/?)-a-Metyl-a-vinylglycín-hydrochlorid (2R)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-3-buténová kyselina (120 mg, 0,557 mmol) získaná v porovnávacom príklade lc sa rozpustila v etanole (1,5 ml), a ku zmesi sa pridal dioxánový roztok (1,5 ml) 4 M kyseliny chlorovodíkovej a následne sa miešalo 18 hodín pri
248 laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa skoncentroval pn zníženom tlaku a odparok sa premyl éterom a vysušil a získala sa titulná zlúčenina (72 mg, 85% výťažok) ako biela pevná látka.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,07 (IH, dd, 7=17,6, 11,0 Hz), 5,48 (1 H, d, 7=11,1 Hz), 5,47 (IH, d, 7=17,6 Hz), 1,66 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum VmaxCrn’1 (KBr): 3349, 3029, 1751, 1524, 1200, 954 Optická rotácia [a]D25: -18,7° (c = 0,70, H20)
Porovnávací príklad le (-)-(/?)-a-metyl-a-vinylglycín (-)-(7?)-a-metyl-a-vinylglycín-hydrochlorid (60 mg, 0,40 mmol) získaný v porovnávacom príklade ld sa rozpustil v etanole (1,5 ml) a ku zmesi sa pridal propylénoxid (1,5 ml) a následne sa pod spätným chladičom zahrievalo 2 hodiny. Biela pevná látka v reakčnom roztoku sa odfiltrovala a získala sa titulná zlúčenina (32 mg, 70 % výťažok) ako biela pevná látka.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 6,17 (IH, dd, 7=17,2, 10,6 Hz), 5,56 (IH, d, 7= 10,6 Hz), 5,54 (IH, d, 7=17,2 Hz), 1,43 (3H, s)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm’' (KBr): 3600 až 2500, 1605, 1535, 1455, 1415, 1385,1360,1280, 1235, 1150, 1000, 940
Optická rotácia [α]ο25: -ΊΊ£>° (c = 0,62, H2O)
Porovnávací príklad 2 (+)-(S)-a-Metyl-a-etynylglycín
Porovnávací príklad 2a
3-/erc-Butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-(4/?)-n-hexanoyloxymetyl-4-metyloxazolidín (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-metyl-l-propanol (10,1 g, 33,3 mmol) získaný v príklade 69 sa rozpustil v dichlórmetáne (152 ml) a ku zmesi sa pridal acetóndimetylacetal (16,4 ml, 133 mmol) a kyselina p-toluénsulfónová (172 mg, 1,00 mmol) a následne sa 12 hodín miešalo pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa skoncentroval a
249 odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo nhexán : etylacetát = 10 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (5,72 g, 50% výťažok) ako bezfarebný olej.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCR) δ ppm: 4,29 (1H, s), 4,18 (1H, s), 3,99 (1H, m), 3,64 (1H, m), 2,28 až 2,34 (2H, m), 1,26 až 1,25 (24H, m), 0,89 (3H, t) Optická rotácia [<x]d25: +17,2° (c = 1,50, CHCR)
Porovnávací príklad 2b
3-fôrc-Butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-(45)-hydroxymetyl-4-metyloxazolidín
3-/eroButoxykarbonyl-2,2-dimetyl-(4/?)-n-hexanoyloxymetyl-4-metyl-oxazolidín (13,7 g, 39,9 mmol) získaný v porovnávacom príklade 2a sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml) a ku zmesi sa po kvapkách pri -78 °C pridal hexánový roztok 1,0 M diizobutylalumíniumhydridu (99 ml, 99,7 mmol). Po 30 minútovom miešaní zmesi pri -78 °C a ochladení na laboratórnu teplotu sa k nej pridal vodný roztok 10 hmotn. % vínanu sodnodraselného (200 ml) a následne sa intenzívne miešalo 30 minút. Reakčný roztok sa extrahoval dietyléterom a potom, čo sa éterová vrstva vysušila bezvodým síranom sodným, sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 5 : 2) a získala sa titulná zlúčenina (10,5 g, 100% výťažok) ako biela kryštalická pevná látka.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCR) δ ppm: 4,49 (1H, široký s), 3,55 až 3,71 (4H, m), 1,56 (3H, s), 1,49 (12H, s), 1,42 (3H, s)
Optická rotácia [α]π25: -1,67° (c = 1,45, CHCR)
Porovnávací príklad 2c
3-/í?rc-Butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-(4/?)-formyl-4-metyloxazolidín
3-/eroButoxykarbonyl-2,2-dimetyl-(4S')-hydroxymetyl-4-metyloxazolidín (9,79 g, 39,9 mmol) získaný v porovnávacom príklade 2b sa rozpustil v dichlórmetáne (150 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa potom pridal pyridínium-chlórchromát (13,0 g, 59,8 mmol) a molekulové sito 4 Á (65,0 g) a následne sa miešalo 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa zriedil éterom a potom sa roztok sfiltroval pomocou silikagelovej kolóny. Filtrát sa
250 pri zníženom tlaku odparil a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 8 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (8,07 g, 88% výťažok) ako biela kryštalická pevná látka.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 9,40 až 9,48 (1H, s), 3,91 (1H, d,7=9,2 Hz), 3,67 (1H, d, 7=9,2 Hz), 1,14 až 1,66 (18H, m)
Optická rotácia [α]υ23: +20,6° (c = 1,25, CHCI3)
Porovnávací príklad 2d
3-fôrc-Butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-(4S)-(2,2-dibróm)etenyl-4-metyloxazolidín
Trifenylfosfín (17,3 g, 65,8 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (25 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridal roztok bromidu uhličitého (10,9 g, 32,9 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) a následne sa miešalo 5 minút v ľadovom kúpeli. K reakčnému roztoku sa po kvapkách pridal dichlórmetánový roztok (40 ml) 3-/'erc-butoxykarbonyl-2,2-dimetyl(4S)-formyl-4-metyloxazolidínu (4,00 g, 16,4 mmol) získaného v porovnávacom príklade 2c. Po 14 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa nerozpustné látky z reakčnej zmesi odfiltrovali, filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentroval a získala sa titulná zlúčenina (4,70 g, 71,2% výťažok) ako bezfarebný olej.
Porovnávací príklad 2e
3-fôrc-Butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-(4S)-etynyl-4-metyIoxazolidín
3-/erc-Butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-(4S)-(2,2-dibróm)etenyl-4-metyloxazohdín (4,70 g, 11,8 mmol) získaný v porovnávacom príklade 2d sa rozpustil v tetrahydrofuráne (94 ml) a ku zmesi sa po kvapkách počas miešania pri -78 °C pridalo n-butyllítium (1,6 M hexánový roztok) a následne sa 3,5 hodiny miešalo pri -78 °C. K reakčnému roztoku sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónného a výsledný roztok sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným, odparila pri zníženom tlaku a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 15 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (2,21 g, 78% výťažok) ako biele kryštály. Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCh) δ ppm: 4,13 (1H, d, 7=8,4 Hz), 3,84 (1H, d, 7=8,4 Hz), 2,32 (1H, s), 1,49 až 1,69 (18H, m)
251
Optická rotácia [α]ο25: +65,6° (c = 1,10, CHC13)
Porovnávací príklad 2 f (2S)-Amino-2-metyl-3-butyn-l-ol
K 3-/erc-butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-(4S)-etynyl-4-metyloxazolidínu (350 mg, 1,46 mmol) získaného v porovnávacom príklade 2e sa pridala kyselina chlorovodíková (10 ml) a roztok sa 2 hodiny miešal pri laboratórnej teplote a potom sa reakčný roztok skoncentroval a získala sa surová titulná zlúčenina (127 mg) ako žltý olej.
Porovnávací príklad 2g (2S)-Zerc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-3-butyn-1 -ol (2S)-Amino-2-metyl-3-butyn-l-ol (127 mg, 1,28 mmol) získaný v porovnávacom príklade 2f sa rozpustil v zmesi vody (1 ml) a tetrahydrofuránu (5 ml) a ku zmesi sa pridal diZerc-butyldikarbonát (380 mg, 1,74 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (385 mg, 3,63 mmol) a následne sa 14 hodín miešalo pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (6 ml) a výsledný roztok sa extrahoval etyiacetátom a etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a skoncentrovala pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát =1 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (154 mg, 53% výťažok) ako biely kryštál.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDC13) δ ppm: 5,00 (1H, široký s), 3,78 (1H, dd, 7=6,0 a 11,2 Hz), 3,67 (1H, dd, 7=7,9 a 11,2 Hz), 3,20 (1H, široký s), 2,40 (1H, s), 1,55 (3H, s), 1,46 (9H, s)
Optická rotácia [a]D 25: +1,89° (c = 0,70, CHC13)
Porovnávací príklad 2h (2S)-/eroButoxykarbonylamino-2-metyl-3-butynová kyselina (2S’)-Zerč-Butoxykarbonylamino-2-metyl-3-butyn-l-ol (1,20 g, 6,02 mmol) získaný v porovnávacom príklade 2 g sa rozpustil v acetóne (30 ml) a ku zmesi sa pridalo Jonesovo činidlo (3,48 ml, 9,03 mmol) a následne sa 2 hodiny miešalo v ľadovom kúpeli. K tomuto
252 reakčnému roztoku sa pridalo viacej Jonesovho činidla (3,48 ml, 9,03 mmol) a následne sa 14 hodín miešalo pri laboratórnej teplote. K výslednému reakčnému roztoku sa pridal 2-propanol (5 ml) a voda (30 ml), a potom sa roztok extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a potom sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo a získala sa surová titulná zlúčenina (1,38 g) ako žltý olej.
Porovnávací príklad 2i (+)-(5j-a-Metyl-a-etynylglycín-hydrochlorid (25j-/erc-Butoxykarbonylamino-2-metyl-3-butynová kyselina (1,38 g, 6,02 mmol) získaná v porovnávacom príklade 2h sa rozpustila v tetrahydrofuráne (20 ml) a ku zmesi sa pridala kyselina chlorovodíková (10 ml) a následne sa 5 hodín miešalo pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa skoncentroval pri zníženom tlaku a ku zmesi sa pridala voda (20 ml) a etylacetát (10 ml), a potom sa vodná vrstva skoncentrovala a získala sa surová titulná zlúčenina (0,24 g, 27% výťažok) ako žltá kryštalická pevná látka.
Porovnávací príklad 2j (+)-(5)-a-Metyl-a-etynylglycín
K (+)-(5j-a-metyl-a-etynylglycín-hydrochloridu (0,24 g, 6,02 mmol) získanému v porovnávacom príklade 2i sa pridal etanol (9 ml) a propylénoxid (3 ml) a následne sa 2 hodiny zahrievalo pod spätným chladičom. Pevná látka získaná filtráciou reakčného roztoku sa premyla éterom za vzniku titulnej zlúčeniny (108 mg, 60% výťažok) ako bielych kryštálov. Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCf) δ ppm: 3,06 (1H, s), 1,77(3H, s)
Optická rotácia [a]D 25: +41,7° (c = 0,96, H2O)
Porovnávací príklad 3 (+)-(/? )-a-Etyl-a-vinylglycín
Porovnávací príklad 3a
253 (25j-/erc-Butoxykarbonylamino-2-etyl-3-n-hexanoyloxy-l-propanal (2/?)-/erc-Butoxykarbonylamino-3-n-hexanoyloxy-2-etyl-l-propanol (3 g, 9,45 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (60 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa potom pridalo molekulové sito 4 Á (20 g) a pyridinium-chlórchromát (4,07 g, 18,9 mmol) a následne sa 1 hodinu miešalo pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa zriedil éterom a po odfiltrovaní nerozpustných látok z reakčnej zmesi sa filtrát odparil pri zníženom tlaku a potom sa odparok prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán: etylacetát = 10 :1) a získala sa titulná zlúčenina (2,79 g, 94% výťažok) ako bezfarebný olej. Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 9,34 (1H, s), 5,29 (1H, široký s), 4,60 (1 H, d, 7=11,5 Hz), 4,40 (1H, d, 7=11,5 Hz), 2,28 (2H, t, 7=7,5 Hz), 2,05 až 2,20 (1H, m),1,70 až 1,80 (1H, m), 1,55 až 1,65 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,25 až 1,40 (4H, m), 0,90 (3H, t, 7=7,0 Hz), 0,81 (3H, t, 7=7,5 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum v^cm1 (CHCI3): 3418, 2979, 2934, 2873, 1737, 1710, 1496, 1369, 1251, 1160
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 316 ((M + H)+)
Porovnávací príklad 3 b
Ester (2/?)-/erc-butoxykarbonylamino-2-etyl-3-buten-1 -ol-n-hexánovej kyseliny
Metyltrifenylfosfóniumbromid (7,90 g, 22,0 mmol) sa suspendoval v tetrahydrofuráne (25 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal /erc-butoxid draselný (2,28 g, 20,3 mmol) a následne sa miešalo v atmosfére dusíka. (2S)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-etyl-3-nhexanoyloxy-l-propanal (2,79 g, 8,85 mmol) získaný v porovnávacom príklade 3a sa rozpustil v tetrahydrofuráne (25 ml) a tento roztok sa po kvapkách pridal k predchádzajúcemu reakčnému roztoku a následne sa 15 minút miešalo. K výslednému zmesnému roztoku sa pridala voda a roztok sa extrahoval. Po premytí etylacetátovej vrstvy nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušení bezvodým síranom horečnatým sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 40 : 1 až 20 : 1) a získala sa titulná zlúčenina (1,30 g, 47% výťažok) ako bezfarebný olej.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 5,78 (1H, dd, 7=17,6, 11,0 Hz), 5,22 (1H, d, 7=11,0 Hz), 5,12 (1H, d, 7=17,6 Hz), 4,62 (1H, široký s), 4,29
254 (2Η, s), 2,31 (2H, t, ./=7,5 Hz), 1,83 až 1,95(1 H, m), 1,55 až 1,75 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,25 až 1,35 (4H, m), 0,83 až 0,93 (6H, m)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm_l (CHCI3): 3448, 2972, 2934, 2873, 1721, 1494, 1368, 1249, 1163
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 314 ((M + H)+)
Porovnávací príklad 3c (2/?)-terc-Butoxykarbonylamino-2-etyl-3-buten-l-ol
Ester (2/?)-/erc-butoxykarbonylamino-2-etyl-3-buten-l-ol-n-hexánovej kyseliny (1,30 g, 4,15 mmol) získaný v porovnávacom príklade 3b sa rozpustil v metanole (20 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal vodný roztok 1 M hydroxidu sodného (40 ml) a následne sa 2 hodiny miešalo pn laboratórnej teplote. K výslednému zmesnému roztoku sa pridala voda a roztok sa extrahoval éterom a po premyli éterovej vrstvy nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušení bezvodým síranom horečnatým sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 9:1 až 4:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (0,85 g, 95% výťažok) ako bielej pevnej látky.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 5,77 (IH, dd, .7=17,0, 10,7 Hz), 5,25 (IH, d, 7=10,7 Hz), 5,16 (IH, d, .7=17,0 Hz), 4,77 (IH, široký s), 4,10 (IH, široký s), 3,65 až 3,75 (2H, m), 1,58 až 1,83 (2H, m), 1,45 (9H, s), 0,87 (3H, t, .7=7,5 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm’’ (CHCI3): 3348, 3275, 2987, 2969, 2935, 1685, 154í, 1277, 1170, 1053
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 216 ((M + H)+)
Optická rotácia [a]o24: +2,8° (c = 1,03, metanol)
Porovnávací príklad 3d (2/?)-n?roButoxykarbonylamino-2-etyl-3-butenal
Titulná zlúčenina sa získala ako biela pevná látka (0,63 g, 80% výťažok) reakciou podobnou reakcii popísanej v porovnávacom príklade 3a, a to použitím (2R)-lerc255 butoxykarbonylamino-2-etyl-3-buten-l-olu (0,79 g, 3,67 mmol) získaného v porovnávacom príklade 3c.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCfi) δ ppm: 9,24 (1H, s),
5,83 (1H, dd, 7=17,5, 10,7 Hz), 5,39 (1H, d, 7=10,7 Hz), 5,31 (1H, d, 7=17,5 Hz), 5,29 (1H, široký s), 1,85 až 2,15 (2H, m), 1,57 (9H, s), 0,85 (3H, t, 7=7,5 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum vmaxcm'' (CHCfi): 3343, 3416, 2980, 1712, 1489, 1369, 1249,1162
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 214 ((M + H)+)
Optická rotácia [a]o25: +69° (c = 1,00, metanol)
Porovnávací príklad 3e (2A)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-etyl-3-buténová kyselina (27?)-/erc-Butoxykarbonylamino-2-etyl-3-butenal (0,60 g, 2,81 mmol) získaný v porovnávacom príklade 3d sa rozpustil v zmesi fórc-butanolu (8 ml) a vody (2 ml) a ku zmesi sa pridal 2-metyl-2-butén (1,34 ml, 12,7 mmol), dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného (0,44 g, 2,81 mmol) a chloritan sodný (0,89 g, 9,85 mmol) a následne sa 1 hodinu miešalo pri laboratórnej teplote. K reakčnému roztoku sa pridal etylacetát a etylacetátová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 20 :1 až 1 :1) a získala sa titulná zlúčenina (0,42 g, 65% výťažok) ako biela pevná látka.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCfi) δ ppm: 6,05 (1H, dd, 7=17,3, 10,7 Hz), 5,25 až 5,35 (3H, m), 1,95 až 2,20 (2H, m), 1,44 (9H, s), 0,90 (3H, t, 7=7,4 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum Vmaxcm1 (CHCfi): 3430, 2981, 1713, 1493, 1369, 1252, 1166
Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 230 ((M H)+)
Optická rotácia [α]ι/3: +19,4° (c = 1,00, metanol)
256
Porovnávací príklad 3f (+)-(A)-a-Etyl-a-vinylglycín (2Ä>)-/erc-Butoxykarbonylammo-2-etyl-3-buténová kyselina (379 mg, 1,65 mmol) získaná v porovnávacom príklade 3e sa rozpustila v etanole (2 ml) a ku zmesi sa pridal dioxánový roztok (2 ml) 4 M kyseliny chlorovodíkovej a následne sa 18 hodín miešalo pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa skoncentroval pri zníženom tlaku a potom sa odparok premyl éterom a vysušil. Získaná biela pevná látka sa rozpustila v etanole (6 ml) a ku zmesi sa pridal propylénoxid (2 ml) a následne sa zahrievalo pod spätným chladičom. Titulná zlúčenina (83 mg) sa získala ako biela pevná látka odfiltrovaním bielej pevnej látky z reakčného roztoku. Po skoncentrovaní filtrátu sa odparok rozpustil vo vode a roztok sa sfiltroval cez Bond Elut HF (Cis) a potom sa filtrát skoncentroval a získala sa titulná zlúčenina (61 mg, celkové množstvo 144 mg, 75% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCf) δ ppm: 6,08 (1H, dd, 7=17,7, 11,1 Hz), 5,41 (1H, d, 7=11,1 Hz), 5,34 (1H, d, 7=17,7 Hz), 1,82 až 2,12 (2H, m), 0,95 (3H, t, 7=7,6 Hz)
Infračervené absorpčné spektrum v^cní1 (KBr): 3200 až 2400, 1623, 1605, 1511, 1369 Hmotnostné spektrum (FAB) m/z: 130 ((M + H)+)
Optická rotácia [o]d25:+20,6° (c = 1,00, H20)
Porovnávací príklad 4
5-(4-Fluórfenyl)pent-1 -yn
Hydrid sodný (2,11 g, 48,4 mmol) sa suspendoval v bezvodom tetrahydrofúráne (60 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridal etylester dietylfosfónoociovej kyseliny (10,84 g, 48,4 mmol) a následne sa 10 minút miešalo. K tomuto zmesnému roztoku sa po kvapkách pri tej istej teplote pridal roztok 4-fluórbenzaldehydu (5,00 g, 40,3 mmol) v bezvodom tetrahydrofúráne (60 ml). Reakčný roztok sa 3 hodiny miešal a vlial do ľadovo studenej vody (150 ml) a potom sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila síranom
257 horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo, a potom sa odparok prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 10:1 až 3:1) za vzniku etylesteru 4-fluórškoricovej kyseliny (6,69 g, 86% výťažok) ako bezfarebného oleja.
Tento ester (6,52 g, 33,6 mmol) sa rozpustil v etylacetáte (100 ml) a ku zmesi sa pridalo 5% ródium/alumínium (1,30 g) a následne sa miešalo v atmosfére vodíka 8 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa sfíltrovala Celitom a filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentroval a potom sa odparok rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml). Tento roztok sa po kvapkách pridal k suspenzii hydridu litnohlinitého (1,26 g, 33,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (60 ml) v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri tej istej teplote a potom sa pridal nasýtený vodný roztok síranu sodného a následne sa 10 minút miešalo pri laboratórnej teplote. Zmes sa sfíltrovala Celitom a filtrát sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranom horečnatým. Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 5 : 1 až 1 : 1) za vzniku 4-fluórfenylpropan-l-olu (4,86 g, 95% výťažok) ako bezfarebného oleja.
Získaný 4-fluórfenylpropan-l-ol (4,83 g, 31,3 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (50 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal trietylamín (6,55 ml, 47,0 mmol) a metánsulfonylchlorid (2,91 ml, 37,6 mmol) a následne sa v atmosfére dusíka miešalo 30 minút. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom (50 ml) a premyla 10% kyselinou chlorovodíkovou a následne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa vysušila síranom horečnatým. Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa rozpustil v acetóne (100 ml) a potom sa pridal jodid sodný (9,39 g, 62,6 mmol) a následne sa 2 hodiny miešalo v atmosfére dusíka pri 50 °C. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (250 ml) a premyla vodným roztokem 10% tiosíranu sodného a následne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom vysušila síranom horečnatým. Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát =5:1 až 2:1) za vzniku 4-fluórfenyl-l-jódpropánu (7,12 g, 86% výťažok) ako žltého oleja.
K tris(dimetylamino)fosfínoxidu (20 ml) sa pridala suspenzia (50 ml) 18% acetylidu sodného v xyléne a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal vyššie získaný bezvodý dimetylformamidový (20 ml) roztok 4-fluórfenyl-l-jódpropánu (7,00 g, 26,5 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny
258 miešala pri laboratórnej teplote a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa opatrne naliala ľadovo studená voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a a vysušila síranom horečnatým. Pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán) a získala sa titulná zlúčenina (2,67 g, 62% výťažok) ako bezfarebný olej.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,82 (2H, m), 1,99 (1H, t, >2,6 Hz), 2,19 (2H, m), 2,71 (2H, t, >7,5 Hz), 6,97 (2H, m), 7,14 (2H, m)
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 162 (M4/
Porovnávací príklad 5
5-(4-Metoxyfenyl)pent-1 -yn
Titulná zlúčenina sa získala použitím 3-(4-metoxyfenyl)-l-jódpropánu a acetylidu sodného, a to postupom podobným postupu popísanom v porovnávacom príklade 4.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (500 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,78 až 1,88 (2H, m), 1,98 (1H, t, >2,6 Hz), 2,15 až 2,22 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,79 (3H, s), 6,83 (2H, d, >8,6 Hz), 7,11 (2H, d, >8,6 Hz)
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 174 (M+)
Porovnávací príklad 6
5-Fenylpent-l-yn
Titulná zlúčenina sa získala použitím 3-fenyl-l-jodpropánu a acetylidu sodného, a to postupom podobným postupu popísanom v porovnávacom príklade 4.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,81 až 1,89 (2H, m), 1,99 (1H, t, J=2,8 Hz), 2,21 (2H, dt, > 2,8, 7,6 Hz), 2,74 (2H, t, >7,6 Hz), 7,16 až 7,23 (3H, m), 7,26 až 7,32 (2H, m)
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 144 (M+)
Porovnávací príklad 7
259
5-Cyklohexylpent-l -yn
Titulná zlúčenina sa získala použitím 3-cyklohexyl-l-jódpropánu a acetylidu sodného, a to postupom podobným postupu popísanom v porovnávacom príklade 4.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCty) δ ppm: 0,75 až 1,38 (13H, m), 1,48 až 1,59 (2H, m), 1,94 (1H, t, J=2,8 Hz), 2,16 (2H, dt, J= 2,8, 7,2 Hz)
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 150 (M4))
Porovnávací príklad 8
4-(4-Fluórfenyloxy)but-1 -yn
4-Fluórfenol (5,00 g, 44,6 mmol), 3-butyn-l-ol (3,38 ml, 44,6 mmol) a trifenylfosfin (17,5 g, 66,9 mmol) sa rozpustili v tetrahydrofuráne (100 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa pridal dietylazodikarboxylát (11,7 g, 66,9 mmol) a následne sa 18 hodín miešalo pri laboratórnej teplote. Po skoncentrovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa ku zmesi pridal hexán (200 ml) a etylacetát (20 ml) a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa potom skoncentroval pri zníženom tlaku. Získaný odparok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 1: 0) a získala sa titulná zlúčenina.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,05 (1H, t, J=2,7 Hz), 2,63 až 2,70 (2H, m), 4,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,82 až 6,90 (2H, m), 6,94 až 7,02 (2H, m) Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 164 (M+)
Porovnávací príklad 9
3-(4-Metylfenyloxy)-l-propyn
Titulná zlúčenina sa získala použitím 4-metylfenolu a 2-propyn-l-olu, a to postupom podobným postupu popísanom v porovnávacom príklade 8.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,29 (3H, s), 2,50 (1H, t, J=2,4 Hz), 4,67 (2H, d, J=2,4 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,4Hz) Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 146 (M4))
Porovnávací príklad 10
260
3-[(4-Metyltio)fenyloxy]-l-propyn
Titulná zlúčenina sa získala použitím 4-(metyltio)fenolu a 2-propyn-l-olu, a to postupom podobným postupu popísanom v porovnávacom príklade 8.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCR δ ppm: 2,45 (3H, s), 2,52 (1H, t, J=2,4 Hz), 4,68 (2H, d, >2,4 Hz), 6,93 (2H, d, >8,9 Hz), 7,27 (2H, d, >8,9 Hz) Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 178 (M+)
Porovnávací príklad 11
3-(3-Metoxyfenyloxy)-l-propýn
Titulná zlúčenina sa získala použitím 3-metoxyfenolu a 2-propyn-l-olu, a to postupom podobným postupu popísanom v porovnávacom príklade 8.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,52 (1H, t, >2,4 Hz), 3,79 (3H, s), 4,67 (2H, d, J=2,4 Hz), 6,53 až 6,60 (3H, m), 7,16 až 7,23 (1H, m) Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 162 (M+)
Porovnávací príklad 12
3- (3,4-Dimetylfenyloxy)-1 -propýn
Titulná zlúčenina sa získala použitím 3,4-dimetylfenolu a 2-propyn-l-olu, a to postupom podobným postupu popísanom v porovnávacom príklade 8.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,20 (3H, s), 2,24 (5H, s), 2,49 (1H, t, >2,4 Hz), 4,65 (2H, d, >2,4 Hz), 6,72 (1H, dd, >2,4, 8,0 Hz), 6,78 (1H, d, >2,4 Hz), 7,04 (1H, d, >8,0 Hz)
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 160 (M+)
Porovnávací príklad 13
4- (4-MetyIfenyloxy)but-l -ýn
Titulná zlúčenina sa získala použitím 4-metylfenolu a 3-butyn-l-olu, a to postupom podobným postupu popísanom v porovnávacom príklade 8.
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,03 (1H, t, > 2,8
261
Hz), 2,28 (3H, s), 2,66 (2H, dt, J=2,8, 7,2 Hz), 4,07 (2H, t, J=7,2 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,8 Hz)
Hmotnostné spektrum (EI) m/z: 160 (M+)
Porovnávací príklad 14
4-Cyklohexyloxybut-1 -ýn
K bezvodému dichlórmetánu (950 ml) sa pridal cyklohexanón (32 ml, 0,31 mol), 1,3propandiol (33,5 ml, 0,46 mol), trietylortoformiát (51,5 ml, 0,31 mol), a chlorid zirkoničitý (1,44 g, 6,18 mmol) a následne sa 1 hodinu miešalo v atmosfére dusíka pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridal ľadovo studený vodný roztok IM hydroxidu sodného (1,5
1) a reakčný roztok sa extrahoval dichlórmetánom a potom sa dichlórmetánová vrstva premyla vodou. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil destiláciou pri zníženom tlaku za vzniku cyklohexanóntrimetylketalu (26,8 g, 55% výťažok). K suspenzii chloridu zirkoničitého (24,9 g, 0,11 mol) v tetrahydrofuráne (500 ml) sa v atmosfére dusíka pomaly pridal tetrahydridoboritan sodný (20,5 g, 0,54 mmol) a následne sa 20 minút miešalo pri laboratórnej teplote. Vyššie získaný roztok v tetrahydrofuráne (170 ml) obsahujúci cyklohexanóntrimetylketal (16,9 g, 0,11 mol) sa v atmosfére dusíka po kvapkách pridal k reakčnému roztoku v ľadovom kúpeli. Po ukončení kvapkového pridávania sa reakčný roztok miešal cez noc pri laboratórnej teplote. K tejto reakčnej zmesi sa v ľadovom kúpeli pridala ľadovo studená 2 M kyselina chlorovodíková (600 ml), aby sa zastavila reakcia a pri zníženom tlaku sa odparil tetrahydrofurán. Vodná vrstva zbytku sa extrahovala etylacetátom a etylacetátová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Získaný odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 10 : 1 až 5 : 2) za vzniku 3-cyklohexyloxypropan-l-olu (13,4 g, 78% výťažok).
Získaný 3-cyklohexyloxypropan-l-ol (11,5 g, 72,9 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (240 ml) a ku zmesi v ľadovom kúpeli sa potom pridalo molekulové sito 4 Á (58 g) a pyridíniumchlórchromát (23,8 g, 0,11 mol) a následne sa 1 hodinu a 40 minút miešalo v atmosfére dusíka. Reakčný roztok sa zriedil éterom a potom sa roztok sfiltroval pomocou Celitu. Celit sa premyl dietyléterom a tento filtrát sa pridal k predchádzajúcemu filtrátu. Všetok filtrát sa pri
262 zníženom tlaku odparil a odparok sa nahrubo prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo n-hexán : etylacetát = 20 : 1 až 10 : 1) za vzniku surového 3cyklohexyloxypropiónaldehydu (8,6 g).
Dichlórmetánový roztok (120 ml) trifenylfosfínu (57,7 g, 0,22 mol) v ľadovom kúpeli v atmosfére dusíka sa po kvapkách pridal k dichlórmetánovému roztoku (120 ml) obsahujúcemu bromid uhličitý (36,5 g, 0,11 mol). Po ukončení kvapkového pridávania sa reakčná zmes miešala ešte ďalších 5 minút. K reakčnému roztoku v ľadovom kúpeli sa po kvapkách v atmosfére dusíka pridal vyššie získaný dichlórmetánový roztok (90 ml) surového
3-cyklohexyloxypropiónaldehydu (8,6 g) a po ukončení kvapkového pridávania sa reakčná zmes miešala ďalších 25 minút. Reakčný roztok sa zriedil dichlórmetánom a premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení dichlórmetánovej vrstvy bezvodým síranom sodným sa pn zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 100:1 až 33:1) za vzniku 4cyklohexyloxy-l,l-dibrómbut-l-énu (12,6 g, 55% výťažok, 2 postupy).
K vyššie získanému tetrahydrofuránovému roztoku (130 ml) 4-cyklohexyloxy-l,l-dibrómbut1-énu (12,6 g, 40,4 mmol) sa po kvapkách v atmosfére dusíka pridal pri -78 °C hexánový roztok 1,5 M n-butyllítia (54 ml, 81,0 mmol). Po ukončení kvapkového pridávania sa reakčný roztok miešal 1 hodinu a potom sa postupne zahrial na laboratórnu teplotu. Po 50 minútovom miešaní reakčného roztoku pri laboratórnej teplote sa ku zmesi v ľadovom kúpeli pridala voda, aby sa ukončila reakcia. Výsledný reakčný roztok sa extrahoval dietyléterom a dietyléterová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Dietyléterová vrstva sa vysušila bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odparilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistil chromatograficky na silikagelovej kolóne (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 100 : 1 až 50 : I) a získala sa titulná zlúčenina (4,35 g, 71% výťažok).
Spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie (400 MHz, CDCfi) δ ppm: 1,13 až 1,36 (5H, m), 1,48 až 1,58 (1H, m), 1,67 až 1,81 (2H, m), 1,85 až 1,95 (2H, m), 1,97 (1H, t, .1=2,8 Hz), 2,45 (2H, dt, J=2,8, 7,2 Hz), 3,23 až 3,32 (1H, m), 3,59 (2H, t, J=7,2 Hz)
Hmotnostné spektrum (El) m/z: 153 (M + H)+
263
Testovací príklad 1
Stanovenie inhibičnej aktivity na reakciu rejekcie štepu (HvGR) u krysy (1) Použili sa krysy dvoch kmeňov (Lewisove krysy (samec, 6-týždňový, Charles River Japonsko) a WKAH/Hkm (samec, 7-týždňový, SLC Japonsko)). Použilo sa 5 krýs (hostiteľov) v skupine.
(2) Indukcia HvGR
Q
Zo sleziny krýs sa izolovali slezinové bunky a 1 x 10 buniek sa suspendovalo v médiu RPMI640 (LIFE TECHNOLOGIES, Rockville, MD, USA). Sto mikrolitrov (1 x 107 buniek) suspenzie buniek sleziny, ktoré sa izolovali buď z krýs WKAH/Hkm alebo Lewisových krýs, sa podkožné injektovalo do bilaterálnej časti bruška chodidla zadných končatín Lewisovej krysy.
(3) Podanie zlúčeniny
Zlúčenina sa suspendovala v 0,5% tragantovom roztoku. Suspendovaná zlúčenina sa orálne podala krysám skupiny, na ktorú sa pôsobilo liečivom (Lewisove krysy injektované bunkami sleziny, ktoré sa izolovali z AH/Hkm krýs a na ktoré sa pôsobilo zlúčeninou) o objeme 5 ml/kg. S pôsobením sa začalo v ten deň, keď sa injektovali bunky sleziny, a to jedenkrát denne v štyroch po sebe idúcich dňoch. Krysám skupiny rovnakého kmeňa sa namiesto suspenzie testovanej zlúčeniny orálne podal tragantový roztok (0,5%), krysám skupiny rovnakého kmeňa (Lewisove krysy injektované bunkami sleziny, ktoré sa izolovali z Lewisových krýs) a krysám kontrolnej skupiny (Lewisove krysy injektované bunkami sleziny, ktoré sa izolovali z WKAH/Hkm krýs, a na ktoré sa nepôsobilo testovanou zlúčeninou).
(4) Postupy stanovenia inhibičnej aktivity voči HvGR
Stredná hmotnosť podkolennej miazgovej uzliny krýs rovnakého kmeňa bola odpočítaná od hmotnosti podkolennej miazgovej uzliny jednotlivej krysy (hmotnosť podkolennej miazgovej uzliny v dôsledku HvGR). Bol vypočítaný stupeň inhibície hmotnosti podkolennej miazgovej uzliny v dôsledku HvGR jednotlivej krysy, na ktorú sa pôsobilo testovanou zlúčeninou, a to voči strednej hmotnosti kontrolných krýs. Inhibičná aktivita testovanej zlúčeniny sa vyjadrila ako hodnota ID50 (mg/kg) vypočítaná z dávky-stupňa inhibície metódou najmenších štvorcov
264
Výsledkom predloženého pokusu bolo, že zlúčeniny predloženého vynálezu mali vynikajúcu inhibičnú aktivitu voči HvGR u krýs.
Tabuľka 5
Testované zlúčeniny HvGR ID50 hodnoty (mg/kg)
Príklad 1 0,0843
Príklad 11 0,0844
Príklad 40 0,0683
Príklad 43 0,0730
Príklad 46 0,0454
Porovnávacia zlúčenina 1 0,354
Vo vyššie uvedenej tabuľke je porovnávacou zlúčeninou 1 zlúčenina príkladu 29 popísaná vo WO 94/08 943.
Testovací príklad 2
Stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín predloženého vynálezu na indukciu adjuvantnej artritídy
1. Priprava adj uvans
Teplom zabité Mycobacterium butylricum sa suspendovalo v minerálnom oleji v koncentrácii 2 mg/ml a pôsobilo sa na naňho ultrazvukom v ultrazvukovom zariadení.
2. Príprava testovanej zlúčeniny
Testovaná zlúčenina sa suspendovala v 0,5% tragantovom roztoku
3. Indukcia adjuvantnej artritídy
Adj uvans pripravené podľa popisu v bode 1 sa intradermálne injektovalo do pravej zadnej labky krysích samíc (obyčajne sa použily Lewisove krysy), a to v objeme 0,05 ml. Použilo sa päť krýs v skupine. V jednej skupine krý s sa kontrolnej skupine adjuvans neinjektovalo.
4. Podanie zlúčeniny
265
Roztok zlúčeniny pripravený podľa vyššie popísaného popisu v bode 2 sa orálne podával krysám odo dňa injektovania adjuvans, a to jedenkrát denne 21 dní po 5 ml/kg. Jednej skupine krýs, na ktorú sa pôsobilo adjuvans (kontrolnej skupine), sa orálne podával tragantový roztok (0,5%) a tento sa tiež podával krysám, na ktoré sa nepôsobilo adjuvans.
5. Metódy výpočtov inhibičnej aktivity zlúčeniny Objem pravej zadnej labky sa stanovil pletymometrom. Objem nedotknutej labky sa odpočítal od jednotlivého objemu labky s opuchom a tento rozdiel sa použil ako objem opuchu. Potom sa z jednotlivých objemov opuchu krýs, na ktoré sa zlúčeninou pôsobilo a objemov opuchu u krýs, na ktoré sa nepôsobilo, vypočítala inhibičná aktivita zlúčeniny. Hodnota ID50 zlúčeniny sa získala z podávaných dávok a stredného inhibičného stupňa skupiny.
Z tohto pokusu vyplýva, že zlúčenina predloženého vynálezu mala veľkú inhibičnú aktivitu.
Tabuľka 6
Zlúčenina Hodnota ID50 (mg/kg
Testovací príklad 1 0,0897
Testovací príklad 34 0,0470
Porovnávacia zlúčenina 0,1666
Vo vyššie uvedenej tabuľke je testovacím príkladom 1 testovací príklad 29 vo WO 94/08 943.

Claims (68)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I,
N R1 R2 R* R7
R· R7
R4·
R3OZ
Y—R5 (I) kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a oba sú vodíkový atóm alebo skupina chrániaca aminoskupinu,
R3 je vodíkový atóm alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu,
R4 je nižšia alkylová skupina, index n je celé číslo 1 až 6,
X je etylénová skupina, vinylénová skupina, etynylénová skupina, skupina vzorca -D-CH2-, kde D je karbonylová skupina, skupina vzorce -CH(OH)-, kyslíkový' atóm, atóm síry alebo dusíkový atóm; arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a),
Y je jednoduchá väzba. Ci až io alkylénová skupina. Ci a2 io alkylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), C i až ío alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry, alebo Ci až ío alkylénová skupina, ktorá je substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) a má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry,
R5 je vodíkový atóm, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) alebo heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b),
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a sú oba vodíkový atóm alebo skupina vybraná zo
Ω-1 substituentovej skupiny a) pod podmienkou, že keď R5 je vodíkový atóm, tak Y nie je jednoduchá väzba alebo Ci 10 alkylénová skupina s priamym reťazcom, substituentová skupina a) pozostáva z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alifatickej acylovej skupiny, aminoskupiny, mono(nižšej alkyl)aminoskupiny, di(nižšej alkyljaminoskupiny, nižšej alifatickej acylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, substituentová skupina b) pozostáva z cykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, cykloalkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) arylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) a heterocyklickej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorá má všeobecný vzorec la, (U) alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorá má všeobecný vzorec Ib,
R4
R3<r
NR1R2 --TO,
R6 X-Y-R5 (Ib) alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a oba sú vodíkový atóm, nižšia alkoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina alebo aralkyloxykarbonylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde oba R1 a R2 sú vodíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R3 je vodíkový atóm, nižšia alkylová skupina, nižšia alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina alebo aromatická acylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R3 je vodíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R4 je C i až 4 alkylová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R4 je Cj až 2 alkylová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R4 je metylová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde index n je 2 alebo 3, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde index n je 2, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde X je etylénová skupina, etynylenylová skupina, arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde X je etylénová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iny derivát.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde X je etynylénová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
Γ 1
16. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde X je skupina vzorca -D-CH2-, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
17. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde X je skupina vzorca -D-CH2-, kde D je karbonylová skupina alebo skupina vzorca -CH(OH)-), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
18. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je Ci ai 10 alkylénová skupina alebo C] až 10 alkylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
19. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je Ci 6 alkylénová skupina alebo Cj 6 alkylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
20. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je etylénová skupina, trimetylénová skupina, tetrametylénová skupina, etylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), trimetylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) alebo tetrametylénová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
21. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je etylénová skupina, trimetylénová skupina alebo tetrametylénová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
22. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je etylénová skupina alebo trimetylénová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
23. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je Ci až 10 alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry alebo C, ώ ίο alkylénová skupina, ktorá je substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) a má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
ý-7
24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je C] až )0 alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm alebo atóm síry, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
25. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je Ci až io alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
26. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je Ci ažó alkylénová skupina, ktorá má vo svojom uhlíkovom reťazci alebo na konci svojho uhlíkového reťazca kyslíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
27. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je skupina vzorca -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- alebo -(CH2)3-O-, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
28. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je skupina vzorca -CH2-O-, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
29. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, kde Y je skupina vzorca -O-(CH2)2- alebo -(CH2)2-O-, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
30. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R5 je vodíkový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
31. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R3 je cykloalkylová skupina, heterocyklická skupina, cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b) alebo heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
32. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R5 je cykloalkylová skupina alebo cykloalkylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo j ej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
33. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R5 je cykloalkylová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
34. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R5 je cyklohexylová skupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
35. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R3 je arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo substituentových skupín a) a b), alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
36. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R5 je arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami, kde tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny a nižšej alifatickej acylovej skupiny, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
37. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R5 je arylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami, kde tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny a nižšej alifatickej acylovej skupiny, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
38. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami, kde tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny a nižšej alifatickej acylovej skupiny, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
39. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R5 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentami, kde tento substituent sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z atómu fluóru, atómu chlóru, metylovej, trifluórmetylovej skupiny, metoxyskupiny a acetylovej skupiny, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
40. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde R5 je fenylová skupina, 3-fluórfenylová, 4-fluórfenylová, 3,4-difluórfenylová, 3,5-difluórfenylová,
3- chlórfenylová, 4-chlórfenylová, 3,4-dichlórfenylová, 3,5-dichlórfenylová, 3-metylfenylová,
4- metylfenylová, 3,4-dimetylfenylová, 3,5-dimetylfenylová, 3-trifluórmetylfenylová, 4trifluórmetylfenylová, 3,4-ditrifluórmetylfenylová, 3,5-ditrifluórmetyl fenylová, 3metoxyfenylová, 4-metoxyfenylová, 3,4-dimetoxyfenylová, 3,5-dimetoxyfenylová, 3,4,5trimetoxyfenylová, 3-acetylfenylová alebo 4-acetylfenylová, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
41. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 40, kde R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a oba sú vodíkový' atóm, halogénový' atóm, nižšia alkylová skupina, halogenovaná nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo nižšia alkyltioskupina, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný denvát.
42. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 40, kde oba R6 a R7 sú halogénový atóm, alebo jej farmakologicky prijateľná soľ, ester alebo iný derivát.
43. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde táto zlúčenina sa vyberie z nasledujúcich zlúčenín,
2-amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl )tiofen-2-yl]buían-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyldohexylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-etyl-4-[5-(6-cyklohexylhexyl)tiofen-2-yl]butan-1-ol,
2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-etyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-etyl-4-[5-(6-cyklohexylhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-etyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-1 -ynyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-amino-2-etyl-4-[5-(6-cyklohexylhexanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-etyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(6-fenylhexyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amíno-2-metyl-4-[5-(6-fenylhex-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, ί-hj
2-amino-2-metyl-4-[5-(6-fenylhexanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypent-l-ynyI)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypentyl )tiofen-2-y l]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexyloxypentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexyloxypropanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-ammo-2-metyl-4-[5-(5-fenoxypent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenoxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-fenoxypropynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenoxypentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenoxybutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-fenoxypropyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenoxypentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenoxybutanoyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-ainmo-2-metyl-4-[5-(3-fenoxypropanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-benzyloxyfenyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylmetoxyfenyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyletoxyfenyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyImetoxypropynyI)tiofen-2-yI]butan-l-oI,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylmetoxypropyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol a
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylmetoxypropanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol a ich farmakologicky prijateľných solí, esterov alebo iných derivátov.
44. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde táto zlúčenina sa vyberie z nasledujúcich zlúčenín,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, ľ!
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l -ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4- {5-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]tiofen-2-yl} bután-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-metoxyfenoxy)butyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-benzyloxybutyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[5-(4-fluórfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4- {5-[5-(4-metoxyfenyl)pent-l-ynyl]tiofen-2-yl} bután-l-ol,
2-amino-2-metyl-4- {5-[3-(4-metylcyklohexyloxy)propynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-metylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-etylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-metyltiofenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexyloxybut-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-I-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-fluórfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[4-(4-metylfenoxy)but-l-ynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(3-cyklohexylmetoxypropynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylmetoxybut-1 -ynyl)tiofen-2-yl]butan-1 -ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-cyklohexylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(4-fenylbutanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-[5-(5-fenylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol,
2-amino-2-metyI-4- {5-[5-(4-fIuórfenyl)pentanoyI]tiofen-2-yl} butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpentyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpent-l-ynyl)tiofen-2-yl]butan-l-ol, 2-amino-2-etyl-4-[5-(5-cyklohexylpentanoyl)tiofen-2-yl]butan 1 -ol, 2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-chlórfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl} butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(3-metylfenoxy)propyny]]tiofen-2-yl } butan-l-ol, 2-amino-2-metyl-4- {5-[3-(3,4-dimetylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(3-metoxyfenoxv)propynyl]tiofen-2-yl)butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(3,4-dimetoxyfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-oI,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(3,5-dimetoxyfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol,
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(3-acetylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol a
2-amino-2-metyl-4-{5-[3-(4-acetylfenoxy)propynyl]tiofen-2-yl}butan-l-ol alebo ich farmakologicky prijateľných solí, esterov alebo iných derivátov.
45. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ, ester alebo iný derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 44.
46. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmakologicky prijateľnej soli, esteru alebo iného derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 44 pri výrobe liečiva na prevenciu alebo liečenie autoimunitného ochorenia.
47. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmakologicky prijateľnej soli, esteru alebo iného derivátu podľa nároku 46, kde auto imunitným ochorením je reumatická artritída.
48. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmakologicky prijateľnej soli, esteru alebo iného derivátu podľa nároku 46, kde sa liečivo použije na potlačenie imunologickej rejekcie po transplantácii orgánu.
49. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb,
R4a
R5*O
NRlR*
Ar
R4Ä
R3*O aleb0 ŇRiR* (La) (Lb) kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a oba sú vodíkový atóm alebo skupina chrániaca aminoskupinu,
R3a je vodíkový atóm alebo skupina chrániaca hydroxyskupinu, alebo keď je R1 vodíkový atóm, R2 a R3a spolu tvoria skupinu vzorca -(C=O)-,
R4a je C| 2o alkylová skupina, C2 a?. ?.o alkylová skupina prerušená heteroatómom alebo heteroatómami, Ci a? 2o alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami, alebo / .
heteroarylovou skupinou či skupinami, C2ai2o alkynylová skupina, C3 až20 alkynylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, C2 ai 20 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 2o alkenylová skupina, C3 až 20 alkenylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, C2 ai 20 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 2o alkylová skupina, ktorá je substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami a prerušená heteroatómom či heteroatómami alebo cykloalkylová skupina, index m je celé číslo 0 až 4,
Ar je arylová skupina, heteroarylová skupina, arylová skupina substituovaná 1 až 5 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a), heteroarylová skupina substituovaná 1 až 5 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a) pod podmienkou, že keď Ar je arylová skupina, tak R1 nie je vodíkový atóm a R2 a/alebo R3a me sú vodíkovým atómom, substituentová skupina a) pozostáva z halogénového atómu, nižšej alkylovej skupiny, halogenovanej nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alifatickej acylovej skupiny, aminoskupiny, mono(nižšej alkyljaminoskupiny, di(nižšej alkyljaminoskupiny, nižšej alifatickej acylaminoskupiny, kyanoskupmy a nitroskupiny.
50. Zlúčenina podľa nároku 49, ktorá má vzorec La.
51. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa nároku 49 alebo 50, kde R1 je vodíkový atóm.
52. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 51, kde R2 a R3a tvoria spolu skupinu vzorca -(C=O)-.
53. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 52, kde R3a je vodíkový atóm.
54. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 53, kde R4a je Ci až 10 alkylová skupina, C2 až 10 alkylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, Ci ώ ίο alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2až 10 alkynylová skupina, C3až 10 alkynylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, C2 a2 io alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 a2 10 alkenylová skupina, C3 až 10 alkenylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, C2 ίο alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 ai 10 alkylová skupina, ktorá je substituovaná arylovou skupinou Či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami a prerušená heteroatómom či heteroatómami alebo C5 až 10 cykloalkylová skupina.
55. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 53, kde R4a je Cj až 10 alkylová skupina, C2 až 10 alkylová skupina prerušená heteroatomom ci heteroatómami, C1 až 10 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2až 10 alkynylová skupina, C2 až 10 alkenylová skupina alebo C5 až 10 cykloalkylová skupina.
56. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 53, kde R4a je C1 až 10 alkylová skupina.
57. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 53, kde R4a je Ci až e alkylová skupina.
58. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 53, kde R4a je metylová skupina alebo etylová skupina.
59. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 58, kde Ar je fenylová, furylová, tienylová, benzotienylová skupina, alebo fenylová, fúrylová, tienylová alebo benzotienylová skupina, kde tieto skupiny sú prípadne substituované 1 až 4 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a).
60. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 58, kde Ar je tienylová skupina alebo tienylová skupina substituovaná 1 až 4 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a).
61. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 58, kde Ar je benzotienylová skupina alebo benzotienylová skupina substituovaná 1 až 4 substituentami vybranými zo substituentovej skupiny a).
62. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 61, kde index m je 0.
63. Zlúčenina všeobecného vzorca La alebo Lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 49 až 62, kde substituentovú skupinu a) tvorí halogénový atóm, hydroxylová skupina, nižšia alkylová skupina, halogenovaná nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, karboxylová skupina, nižšia alifatická acylová skupina, nižšia alifatická acylaminoskupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina.
64. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XLlVa alebo XLIVb,
R<>
OH
NR1R* (XLIVb) vyznačujúci sa tým, že obsahuje selektívnu acylačnú reakciu jednej hydroxylovej skupiny 2-substituovaného derivátu 2-amino-l,3-propandiolu všeobecného vzorca XLII, (XLH)
NRiR2 kde R1, R2 a R4a sú definované nižšie, s esterovým derivátom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca XLIII,
RuCOOCH=CH2 (XLIII) kde R11 je definovaný nižšie, kde sa v prítomnosti lipázy získa 2-substituovaný monoesterový derivát 2-amino-l,3propandiolu vzorca XLlVa alebo XLIVb, kde R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a oba sú vodíkový atóm alebo skupina chrániaca aminoskupinu,
R4a je Ci ai 20 alkylová skupina, C2 až 20 alkylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, Ci až2o alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2až2o alkynylová skupina, Cíaž 10 alkynylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, C2 ai 2o alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 20 alkenylová skupina, C3 až 20 alkenylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, C2 až 20 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 2o alkylová skupina, ktorá je substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami a prerušená heteroatómom či heteroatómami alebo cykloalkylová skupina a
..0 ,11
R11 má rovnaký význam, ako je uvedené vyššie pre R4a.
65. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 64, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa použije na prípravu zlúčeniny vzorca XLIVa alebo XLIVb, kde jedna zo skupín R1 a R2 je vodíkový atóm a druhá je skupina chrániaca aminoskupinu.
66. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 64 alebo 65, vyznačujúci sa tým, že sa použije na prípravu zlúčeniny vzorca XLIVa alebo XLIVb, kde R4a je Ci až io alkylová skupina, C2 ώ w alkylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, Ci až ío alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2až ío alkynylová skupina, C3 10 alkynylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, C2 až 10 alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 10 alkenylová skupina, C3 až 10 alkenylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, C2 až 10 alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 10 alkylová skupina, ktorá je substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami a prerušená heteroatómom či heteroatómami alebo C5 až 10 cykloalkylová skupina.
67. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 64 alebo 65, vyznačujúci sa tým, že sa použije na prípravu zlúčeniny vzorca XLIVa alebo XLIVb, kde R4a je Ci al 10 alkylová skupina, C2 až 10 alkylová skupina prerušená heteroatómom či heteroatómami, Ci až 10 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami, C2 až 10 alkynylová skupina, C2 až 10 alkenylová skupina alebo C5 až |0 cykloalkylová skupina.
68. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 64 až 67, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa použije na prípravu zlúčeniny vzorca XLIVa alebo XLIVb, kde R11 je Ci ai 2o alkylová skupina alebo C1 až 20 alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou či skupinami alebo heteroarylovou skupinou či skupinami.
SK15-2003A 2000-07-13 2001-07-10 Amino alcohol derivatives SK152003A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000212246 2000-07-13
JP2000241744 2000-08-09
JP2000283218 2000-09-19
PCT/JP2001/005988 WO2002006268A1 (fr) 2000-07-13 2001-07-10 Derives d'alcool amino

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK152003A3 true SK152003A3 (en) 2004-07-07

Family

ID=27344040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK15-2003A SK152003A3 (en) 2000-07-13 2001-07-10 Amino alcohol derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6723745B2 (sk)
EP (1) EP1300405B1 (sk)
KR (1) KR100812578B1 (sk)
CN (2) CN1328387C (sk)
AT (1) ATE360011T1 (sk)
AU (2) AU6950301A (sk)
BR (1) BR0112484A (sk)
CA (1) CA2415678A1 (sk)
CZ (1) CZ200350A3 (sk)
DE (1) DE60127961D1 (sk)
HK (1) HK1051680A1 (sk)
HU (1) HUP0301688A3 (sk)
IL (3) IL153594A0 (sk)
MX (1) MXPA03000397A (sk)
NO (1) NO20030120L (sk)
NZ (2) NZ523554A (sk)
PL (1) PL359411A1 (sk)
SK (1) SK152003A3 (sk)
TW (1) TWI301833B (sk)
WO (1) WO2002006268A1 (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8882847B2 (en) 2001-05-25 2014-11-11 Conformis, Inc. Patient selectable knee joint arthroplasty devices
CN1328387C (zh) * 2000-07-13 2007-07-25 三共株式会社 氨基醇衍生物
WO2002029001A2 (en) 2000-10-03 2002-04-11 University Of Virginian Patent Foundation Novel lysophosphatidic acid receptor agonists and antagonists
CA2437358A1 (en) 2001-01-30 2002-08-22 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
PL367348A1 (en) * 2001-03-26 2005-02-21 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
CA2473461C (en) * 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
EP1478641A1 (en) * 2002-01-24 2004-11-24 Eli Lilly And Company Process for preparing an intermediate useful for the asymmetric synthesis of duloxetine
MXPA04011384A (es) 2002-05-16 2005-02-14 Novartis Ag Uso de agentes de union del receptor edg en cancer.
SE0202280D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202279D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel comppounds
US7482491B2 (en) 2002-09-19 2009-01-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
PL408347A1 (pl) 2002-09-24 2014-08-18 Novartis Ag Kombinacja, zastosowanie kombinacji oraz zastosowanie agonisty receptora S1P
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP1558181B1 (en) 2002-11-07 2015-08-26 ConforMIS, Inc. Methods for determining meniscal size and shape and for devising treatment
RU2358716C2 (ru) 2003-04-08 2009-06-20 Новартис Аг Органические соединения
WO2005005383A1 (ja) * 2003-07-11 2005-01-20 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
WO2005014525A2 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
DE102004004719A1 (de) * 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
KR101182619B1 (ko) 2004-02-24 2012-09-18 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
US7521473B2 (en) 2004-02-25 2009-04-21 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
BRPI0510627A (pt) 2004-05-03 2007-10-30 Novartis Ag combinações que compreendem um agonista do receptor s1p e um inibidor da jak3 quinase
WO2005115150A2 (en) 2004-05-06 2005-12-08 University Of Virginia Patent Foundation Novel lysophosphatidic acid receptor selective antagonists
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006009092A1 (ja) * 2004-07-16 2006-01-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
TW200611687A (en) * 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
KR101174930B1 (ko) 2004-07-30 2012-08-17 노파르티스 아게 ２-아미노-１,３-프로판디올 화합물의 화합물 제제
US7119211B2 (en) * 2004-09-23 2006-10-10 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-(methylamino)-1-(2-thienyl) propan-1-ol and intermediates for preparation
EP1806338B1 (en) * 2004-10-12 2016-01-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxy-phenylthio)-2-chlorophenyl[ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof. and intermediates the production thereof
BRPI0518674A2 (pt) 2004-11-29 2008-12-02 Novartis Ag regime de dosagem de um agonista de receptor s1p
GB0504544D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0519274D0 (en) * 2005-09-21 2005-11-02 Arakis Ltd The treatment of neurodegenerative diseases
CN101277687B (zh) * 2005-10-07 2012-07-18 杏林制药株式会社 以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物作为有效成分的肝脏疾病治疗剂及肝脏疾病治疗方法
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
UA100666C2 (uk) 2006-04-11 2013-01-25 Новартіс Аг Інгібітори нсv/віл та їх застосування
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
TW200815600A (en) 2006-08-04 2008-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd An enzyme for phosphorizing a medicine
MX2009001457A (es) * 2006-08-08 2009-02-19 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de aminoalcohol e inmunosupresores que contienen lo mismo como ingrediente activo.
SG174028A1 (en) * 2006-08-08 2011-09-29 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient
EP2086514A2 (en) 2006-09-26 2009-08-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator
TW200906389A (en) * 2007-05-25 2009-02-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition comprising of therapeutic or prophylactic agents for hepatitis
AU2008310846C1 (en) 2007-10-12 2022-10-06 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
TW200946105A (en) 2008-02-07 2009-11-16 Kyorin Seiyaku Kk Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient
EP2292594A4 (en) * 2008-05-19 2014-10-15 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE AMINOALCOOL DERIVATIVE
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
WO2012048235A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Novartis Ag Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
WO2013109991A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2817494A1 (de) * 1977-05-03 1978-11-09 Continental Pharma Aminoalkohol-derivat
US4638070A (en) * 1978-12-21 1987-01-20 Continental Pharma Heterocyclic amino-alcohol derivatives
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
JPS60132934A (ja) * 1983-11-21 1985-07-16 Nippon Shinyaku Co Ltd ブタノ−ル誘導体
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
US5250546A (en) * 1984-09-28 1993-10-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation
FR2585708B1 (fr) * 1985-07-31 1989-07-07 Sanofi Sa Derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la resine et des proteases acides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IL86740A (en) * 1987-06-30 1992-11-15 Tanabe Seiyaku Co Thiphene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH02256612A (ja) * 1988-12-22 1990-10-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管機能調整剤
JP2747849B2 (ja) * 1990-08-24 1998-05-06 大鵬薬品工業株式会社 ２’―デオキシヌクレオシド類の選択的アシル化方法
ATE141950T1 (de) * 1990-12-24 1996-09-15 Hoechst Ag Verfahren zur acylierung von alkoholen mit einem immobilisierten pseudomonas-lipase
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
WO1993015405A1 (en) * 1992-01-29 1993-08-05 Sci-Clone, Inc. Carcinoma associated antigen (sk1) monoclonal antibodies against sk1, methods of producing these antibodies and use therfor
ES2126658T3 (es) 1992-10-21 1999-04-01 Yoshitomi Pharmaceutical Compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol e inmunosupresor.
USRE36718E (en) * 1993-06-29 2000-05-30 Kaneka Corporation Optically active aminoalcohol derivatives and method of producing same
WO1996006068A1 (fr) * 1994-08-22 1996-02-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose benzenique et son utilisation medicale
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
DE69506900T2 (de) * 1994-10-12 1999-07-22 Du Pont Enzymatisches verfahren zur herstellung von chiralen alpha-tertiären carbonsäureestern
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
NO965193L (no) * 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
DK0904348T3 (da) * 1996-05-30 2005-02-14 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af aminoalkoholer og derivater deraf
JP4045364B2 (ja) 1997-04-04 2008-02-13 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その医薬としての用途およびその合成中間体
US6214823B1 (en) * 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
CN1328387C (zh) * 2000-07-13 2007-07-25 三共株式会社 氨基醇衍生物
JP2004507552A (ja) * 2000-08-31 2004-03-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 免疫調節剤としてのリン酸誘導体
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CZ200350A3 (cs) 2003-05-14
IL174664A0 (en) 2006-08-20
BR0112484A (pt) 2003-09-23
CA2415678A1 (en) 2003-01-10
AU6950301A (en) 2002-01-30
EP1300405A1 (en) 2003-04-09
HUP0301688A2 (hu) 2003-09-29
PL359411A1 (en) 2004-08-23
IL153594A (en) 2008-04-13
ATE360011T1 (de) 2007-05-15
CN1328387C (zh) 2007-07-25
CN1680563A (zh) 2005-10-12
HK1051680A1 (en) 2003-08-15
HUP0301688A3 (en) 2006-05-29
CN1494540A (zh) 2004-05-05
KR100812578B1 (ko) 2008-03-13
NO20030120D0 (no) 2003-01-10
DE60127961D1 (de) 2007-05-31
US6964976B2 (en) 2005-11-15
US20030236297A1 (en) 2003-12-25
EP1300405A4 (en) 2004-04-21
NZ523554A (en) 2004-12-24
AU2001269503B2 (en) 2005-02-17
NO20030120L (no) 2003-03-11
US20040132784A1 (en) 2004-07-08
IL153594A0 (en) 2003-07-06
MXPA03000397A (es) 2003-05-27
KR20030047988A (ko) 2003-06-18
US6723745B2 (en) 2004-04-20
CN1267429C (zh) 2006-08-02
TWI301833B (en) 2008-10-11
WO2002006268A1 (fr) 2002-01-24
NZ533997A (en) 2005-11-25
EP1300405B1 (en) 2007-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6964976B2 (en) Amino alcohol derivatives
CA2473461C (en) Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
JP2002316985A (ja) ベンゾチオフェン誘導体
TW200300349A (en) A 4-oxoqinoline derivative
AU2013366898A1 (en) Halogen-substituted heterocyclic compound
JP4140698B2 (ja) リン酸又はホスホン酸誘導体
JP2002167382A (ja) アミノアルコ−ル誘導体
JP2003261566A (ja) キノリジンを含有する医薬
US5843973A (en) Thiazolidinone compounds and composition for angina pectoris comprising the compounds as an active ingredient
JP2013100337A (ja) 環状アミン化合物
JP2003267974A (ja) アミノアルコ−ル誘導体を含有する医薬組成物
US6313071B1 (en) Phenylacetylene derivatives and agricultural/horticultural fungicides
JP3088672B2 (ja) 飽和複素環化合物
JP2002326935A (ja) 含窒素複素環誘導体を含有する医薬
JP2001199965A (ja) 含窒素複素環誘導体
JP2009167179A (ja) 環状アミン化合物を含有する医薬
CN1800175A (zh) 氨基醇衍生物
JP2001072662A (ja) インドリン又はテトラヒドロキノリン誘導体
JPH08217765A (ja) チアゾリジノン化合物
JPH10152478A (ja) 飽和複素環化合物
JP2003212853A (ja) ４−オキソキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application