MXPA03000397A - Derivados de aminoalcohol. - Google Patents

Derivados de aminoalcohol.

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Abstract

Compuestos de la formula general (I).(ver formula I) o sales, esteres u otros derivados farmacologicamente aceptables de los mismos, tienen excelentes actividades inmunosupresoras, en donde R1 y R2 son cada uno hidrogeno o un grupo protector de amino; R3 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxi; R4 es alquilo inferior; n es un entero de 1 a 6; X es un etileno; Y es un alquileno de C1-C10 que puede ser tri-sustituido con uno a mas miembros seleccionados de grupos a y b de sustituyentes; R5 es arilo; R6 y R7 son cada uno hidrogeno o un miembro seleccionado de un grupo a de sustituyentes; con la condicion de que cuando R5 es hidrogeno, Y es un grupo exclusivo de un solo enlace o un alquileno de C1-C10 lineal.

Description

DERIVADOS DE AMINOALCOHOL CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de aminoalcohol que tienen excelente actividad de supresión inmune, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, esteres de los mismos u otros derivados de los mismos; a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos como un ingrediente activo; al uso de dichos compuestos en la preparación de las composiciones farmacéuticas; y a métodos para la prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes, que consisten en administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de dicho compuesto a animales de sangre caliente que necesitan dicha prevención o tratamiento. En otro aspecto, la presente invención se refiere a derivados de aminoalcohol novedosos ópticamente activos (particularmente, derivados de 4,4-disustituido oxazolidin-2-ona, ópticamente activos), que son intermediarios sintéticos útiles para la preparación de dichos derivados de aminoalcohol u otros medicamentos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación selectiva excelente de derivados de monoóster de 2-sustituido 2-amino-1 ,3-propanodiol ópticamente activos, que son intermediarios sintéticos útiles para la preparación de dichos derivados de aminoalcohol en forma ópticamente activa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esferoides o fármacos antiinflamatorios que se han usado como agentes terapéuticos para respuestas inflamatorias causadas por respuestas inmupológicas anormales en enfermedades relacionadas con el sistema inmune tales como artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes. Sin embargo, estos agentes son agentes que mejoran los síntomas pero no proveen tratamiento de las causas. Aunque se han reportado también respuestas inmunológicas anormales para contribuir a la patogénesis de diabetes mellitus y nefritis [Kidney International, 51, 94 (1997); Journal of Immunology, 157, 4691 (1996)], nunca se han desarrollado agentes para mejorar las respuestas inmunológicas anormales. Por otra parte, el desarrollo de supresores inmunes es importante para la prevención de rechazo inmunológico que ocurre en el transplante de órganos o para la prevención o terapia de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, inmunosupresores bien conocidos tales como ciclosporina A(CsA) y tacrolimo (TRL) se sabe que causan toxicidad renal o hepatotoxicidad. Aunque se han administrado esteroides junto con inmunosupresores para disminuir dichos efectos adversos de los inmunosupresores, los efectos de inmunosupresión no pueden ser dilucidados satisfactoriamente sin los eventos adversos. A partir de estos antecedentes, se pueden hacer mucho intentos para encontrar compuestos que ejerzan efectos de inmunosupresión excelentes con baja toxicidad. Los siguientes compuestos se conocen como agentes inmunosupresores: (1 ) En la especificación de WO94/08943 (EP627406) los compuestos de la fórmula (a) se describen como agentes inmunosupresores, en donde R es una cadena de carbono recta o ramificada que puede tener, en la cadena, un grupo seleccionado del grupo que consiste de un doble enlace, triple enlace, átomo de oxígeno, átomo de azufre, -N(R6)- (en donde R6 es un átomo de hidrógeno), arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido o similar, y que puede ser sustituido, en el extremo de la cadena del mismo, por arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o similar; y R2, R3, R4, R5 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o similar. Los compuestos de la fórmula (a) tienen dos grupos oximetilo (-CH2OR4 y -CH2OR5) como grupos esenciales. Los compuestos de la presente invención, sin embargo, tienen un grupo -CH2OR3 y un grupo alquilo inferior y son diferentes de los compuestos de la fórmula (a) en estos sustituyentes. En dicha especificación, no se describen compuestos típicos similares a los compuestos de la fórmula (I) en la presente invención en absoluto. Sólo los siguientes dos compuestos de los compuestos de la fórmula (a) son altamente similares en estructura química a los compuestos de la fórmula (I) en la presente invención: [Ejemplo 29 (FTY720)] [Ejemplo 293] (2) En la especificación de WO96/06068 los compuestos de la fórmula (b) se describen como agentes inmunosupresores, en donde R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno o similar; W es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o similar; Z es un sólo enlace o un grupo alquileno; X es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi; Y es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, amino, acilamino o similar. Los compuestos de la fórmula (b) esencialmente tienen un grupo fenilo como una estructura de base básica. Los compuestos de la fórmula (I) en la presente invención tienen un grupo tiofeno en lugar del grupo fenilo de los compuestos de la fórmula (b) y son diferentes de los compuestos de la fórmula (b) en la estructura central básica. En dicha especificación, no se describen compuestos típicos similares a los compuestos de la fórmula (I) en la presente invención en absoluto. Sólo los siguientes dos compuestos de los compuestos de la fórmula (b) son altamente similares en estructura química a los compuestos de la fórmula (I) en la presente invención: [Ejemplo 26] [Ejemplo 57] [Ejemplo 87] (3) En la especificación de WO98/45249, los compuestos de la fórmula (c) se describen como agentes inmunosupresores, en donde R , R , R , R son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo. Los compuestos de la fórmula (c) tienen dos grupos oximetilo (-CH2OR3 y -CH2OR4) como grupos sustituyentes esenciales. Los compuestos de la presente ¡nvención tienen un grupo -CH2OR3 y un grupo alquilo inferior y son diferentes de los grupos de la fórmula (a) en estos sustituyentes. Los compuestos de la fórmula (c) tienen un grupo fenilo entre -(CH2)2- y -CO(CH2)4- como una estructura central básica. Los compuestos de la fórmula (I) en la presente invención tienen un grupo tiofepo en lugar del grupo fenilo de los compuestos de la fórmula (c). Los presentes compuestos de fórmula (I) también son diferentes de los compuestos de la fórmula (c) en la estructura central básica. Los compuestos de la fórmula (c) tienen sólo un grupo fenilo en el extremo del grupo -CO-(CH2)4-- Los compuestos de la fórmula (I) en la presente invención pueden tener un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico en el extremo de la molécula. En dicha especificación, no se describen compuestos típicos similares en estructura química a los compuestos de la fórmula (I) en la presente invención en absoluto. Sólo los siguientes dos compuestos de los compuestos de la fórmula (c) son altamente similares en estructura química a los compuestos de la fórmula (I) en la presente invención: [Ejemplo 1] [Ejemplo 3] por otra parte, varios derivados de aminoácido sustituido y aminoalcohol sustituido ópticamente activos (particularmente derivados de aminoácido a-sustituidos y de aminoalcohol a-sustituidos) presentan actividad biológica; son componentes parciales de productos naturales y agentes farmacéuticos; y son intermediarios sintéticos importantes. Por ejemplo, los a-metil-a-vinil aminoácidos son útiles como un inhibidor de aminoácido descarboxilasa; los a-etinil-a-metil aminoácidos son útiles como un inhibidor de ácido descarboxilasa; ISP-1 (Mlriocina), que es aislado de metabolitos de Isalia sinclairii, tiene actividad de inmunosupresión; y Conagenina y similares participan en la regulación de la respuesta inmune a través de células T. A partir de estos resultados, los derivados de aminoácido y aminoalcohol a-sustituidos son compuestos muy interesantes como un componente parcial de productos naturales que tienen actividad biológica, en el campo de la bioquímica y en el campo de síntesis orgánica. Estos derivados de aminoácido y aminoalcohol a-sustituidos tienen un centro(s) asimétrico y se ha esperado un procedimiento eficiente para la preparación de un enantiómero de los mismos. Existen algunos reportes de procedimientos para la preparación de derivados de aminoácido y aminoalcohol sustituidos ópticamente activos y algunos reportes de ejemplos sintéticos de derivados de aminoalcohol ópticamente activos tales como derivados de 4,4-disustituido oxazolizin-2-ona, ópticamente activos, que son intermediarios sintéticos útiles de derivados de aminoácido y aminoalcohol sustituidos ópticamente activos anteriormente descritos. Por ejemplo, existen reportes por C. Cativiela et al., Tetrahedron: Asymmetry, 9, 3517 (1998) y Synthesis of Optically active a-amino acids (Pergamon Press) R. M. Williams et al y los métodos se clasifican en gran medida en dos grupos para la preparación de los mismos. Uno es un método de alquilación diastereoselectiva que utiliza un grupo auxiliar para síntesis asimétrica, siendo un ejemplo típico un método descrito por Seebach in Helv. Chim. Acta., 71 , 224 (1998) o la síntesis de derivados de serina a-sustituidos que se obtienen por una reacción de aldol altamente diastereoselectiva utilizando esteres de ácido carboxílico de éter de bis-lactama quiral y ácidos de tipo Lewis de Mg(ll) y Sn(ll) descritos por Nagao y Sano et al. en Tetrahedron Lett., 36, 2097 (1995) y Tetrahedron Lett., 36, 4101 (1995). El otro es una síntesis de derivados de serina a-sustituida que se obtienen por hidrólisis enzimática enantioselectiva de compuestos de dióster de s-simetría proquiral (diésteres de ácido malónico a-sustituidos-a-protegidos) y se describe en Nagao, Tamai et al, en Chemistry Lett., 239 (1989) y Chemistry Lett., 2381 (1994). El primer método tiene reacciones de pasos múltiples y necesita una fuente asimétrica estiquiomótrica. El último método tiene un paso de reducción y no se puede usar cuando un compuesto tiene un grupo inestable bajo condiciones de reducción. Existen algunos reportes descritos anteriormente pero, sin embargo los métodos prácticamente útiles son limitados. En general, un enantlómero es ópticamente resuelto a partir de una mezcla racómica. En este caso existe un problema de que el rendimiento total del compuesto deseado es bajo.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente invención han realizado una investigación minuciosa para completar estos objetivos, y han encontrado que los derivados de aminoalcohol (I) de la presente invención ejercen un efecto inmunosupresor excelente con baja toxicidad y son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso sistómico, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Behcet, enfermedad de Chron, colitis ulcerativa, hepatitis autoinmune, anemia aplástica, escleroderma, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, esclerosis múltiple, bullosis autoinmune, psoriasis vulgar, síndrome de vasculitis, granuloma de Wegener, uveitis, alveolitis Abrasante criptogénica, síndrome de Goodpasture, sarcoidosis, angitis granulomatosa alérgica, asma bronquial, miocarditis, cardiomiopatía, síndrome de arco aórtico, síndrome de post-infarto de miocardio, hipertensión pulmonar primaria, síndrome nefrótico de cambio mínimo, nefropatía membranosa, glomerulonefritis membrano-proliferativa, esclerosis glomerular focal, glomerulonefritis creciente, myastenia gravis, neuropatía inflamatoria, dermatitis atópica, dermatitis actínica crónica, poliartritis aguda, enfermedad de corea de Sydenhan, esclerosis sistémica progresiva, diabetes mellitus de tipo de inicio en adultos, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes juvenil, aterosclerosis, nefritis glomerular, nefritis tuburointestinal, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, insuficiencia hepática fulminante, hepatitis viral, GVHD, rechazo inmunológico después de transplante de órgano, dermatitis por contacto, psepsis u otras enfermedades relacionadas con inmunología, y completan la presente invención. La presente invención provee derivados de aminoalcohol que presentan baja toxicidad y actividad de inmunosupresión excelente, sales farmacológicamente aceptables de los mismos, esteres de los mismos u otros derivados de los mismos. En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de aminoalcohol, una sal farmacológicamente aceptables de los mismos, un óster de los mismos, u otro derivado de los mismos como un ingrediente activo; el uso de dichos compuestos en la preparación de dichas composiciones farmacéuticas; o métodos para la prevención o tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente tales como enfermedades autoinmunes y similares, que consisten en administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de dicho compuesto a animales de sangre caliente que necesitan dicha prevención o tratamiento. Los inventores han hecho un gran esfuerzo para resolver los problemas anteriormente descritos acerca de un procedimiento para la preparación de derivados de aminoalcohol ópticamente activos e intermediarios de los mismos. Han encontrado que los derivados de aminoalcohol novedosos ópticamente activos de las fórmulas (La) y (Lb) (especialmente derivados de 4,4-disustituido oxazolizin-2-ona) se pueden obtener con mayor facilidad que mediante métodos convencionales y dichos derivados son intermediarios sintéticos útiles para la preparación de derivados de aminoácido sustituido y aminoalcohol sustituido ópticamente activos y medicamentos. Además, también han hecho un gran esfuerzo para encontrar un procedimiento para la preparación selectiva de los compuestos de aminoalcohol ópticamente activos de las fórmulas (La) y (Lb). Han encontrado que los derivados de monoéster de 2-sustituido 2-amino-1 ,3-propanodiol ópticamente activos de las fórmulas (XLIVa) o (XLIVb) son intermediarios útiles para la preparación de los compuestos de las fórmulas (XLIVa) y (XLIVb) se pueden obtener fácilmente a partir de derivados de 2-sustituido 2-amino-1 ,3-propanodiol de la fórmula (XLII) usando esteres vinílicos de ácido carboxílico de la fórmula (XLIII) en presencia de lipasa a través de acilación selectiva de un grupo hidroxilo en buen rendimiento. (1 ) La presente invención comprende derivados de aminoalcohol de la siguiente fórmula (I), sales farmacológicamente aceptables de los mismos, esteres de los mismos u otros derivados de los mismos: en donde R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R4 representa un grupo alquilo inferior; n representa un entero de 1 a 6; X representa un grupo etileno, un grupo vinileno, un grupo etinileno, un grupo de la fórmula -D-CH?- (en donde D representa un grupo carbonilo, un grupo de la fórmula -CH(OH), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno), un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente a; Y representa un sólo enlace, un grupo alquileno de C1-C10, un grupo alquileno de C Cio sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustituyentes a y b, un grupo alquileno de C1-C10 que tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono o en el extremo de la cadena de carbono, o un grupo alquileno de C1-C10 que es sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustituyent.es a y b y tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono o en el extremo de la cadena de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupos sustituyentes a y b, un grupo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustítuyentes a y b, o un grupo heterocíclico sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustituyentes a y b; R6 y R7 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado del grupo sustituyente a; con la condición de que cuando R5 es un átomo de hidrógeno, Y no es un sólo enlace o es grupo alquileno de C-pC-io de cadena recta; el grupo sustituyente consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático inferior, un grupo amino, un grupo monoalquilamino inferior, un grupo dialquilamino inferior, un grupo acilamino alifático inferior, un grupo ciano y un grupo nitro; el grupo sustituyente b consiste de un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente a, un grupo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente a, y un grupo heterocíclico sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente a. Entre estos compuestos descritos en (I), los compuestos preferidos incluyen: (2) Un compuesto de acuerdo con (1 ) en donde dicho compuesto tiene una fórmula (la), una sal farmacológicamente aceptable del mismo, un éster del mismo u otro derivado del mismo; (3) Un compuesto de acuerdo con (1 ) en donde dicho compuesto tiene una fórmula (Ib), una sal farmacológicamente aceptable del mismo, un éster del mismo u otro derivado del mismo; (4) Un compuesto de acuerdo con cualquiera (1 ) a (3) en donde R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo aralquiloxicarbopilo, o un grupo aralquiloxicarbonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo a, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (5) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (3) en donde cada uno de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (6) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (5) en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo acilo alifático inferior, un grupo acilo aromático o un grupo acilo aromático sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente a, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (7) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (5) en donde R3 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (8) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (7) en donde R4 es un gpjpo alquilo de C1-C4, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (9) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (7) en donde R4 es un grupo alquilo de C1-C2, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (10) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (7) en donde R4 es un grupo metilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (11 ) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (10) en donde n es 2 ó 3, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (12) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (10) en donde n es 2, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (13) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (12) en donde X es un grupo etileno, un grupoetinileno, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente a, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (14) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (12) en donde X es un gpjpo etileno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (15) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (12) en donde X es un grupo etinileno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (16) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (12) en donde X es un grupo de la fórmula-D-CH2-, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (17) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (12) en donde X es un grupo de la fórmula -D-CH2- (en donde D representa un grupo carbonilo o un grupo de la fórmula -CH(OH)-), o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (18) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (17) en donde Y es a un grupo alquileno de C1-C10, o un grupo alquileno de C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustituyentes a y b, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (19) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (17) en donde Y es un grupo alquileno de CrC6, o un grupo alquileno de d-C6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustituyentes a y b, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (20) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (17) en donde Y es un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo etileno sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustituidos, un grupo trimetileno sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustituyentes a y b, o un grupo tetrametileno sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupo sustítuyentes a y b, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (21) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (17) en donde Y es un grupo etileno, un grupo trimetileno o un grupo tetrametileno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (22) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (17) en donde Y es un grupo etileno o un grupo trimetileno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (23) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (17) en donde Y es un grupo alquileno de C-i-C-io que tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono, o un grupo alquileno de C1-C10 que es sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustituyentes a y b y tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono o al final de la cadena de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (24) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (17) en donde Y es un gmpo alquileno de C1-C10 que tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (25) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (17) en donde Y es un gmpo alquileno de C1-C10 que tiene un átomo de oxígeno en la cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (26) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (17) en donde Y es un gmpo alquileno de C?-C6 que tiene un átomo de oxígeno en la cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (27) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (17) en donde Y es un gmpo de la fórmula -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, o -(CH2)3-O-, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (28) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (17) en donde Y es un gmpo de la fórmula -CH2-O-, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (29) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (17) en donde Y es un gmpo de la fórmula -0-(CH2)2- o -(CH2)2-O-, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (30) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (29) en donde R5 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (31 ) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (29) en donde R5 es un gmpo cicloalquilo, un gmpo heterocícliclo, un gmpo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentes a y b, o un gmpo heterocíclico sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentes a y b, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (32) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (29) en donde R5 es un gmpo cicloalquilo o un gmpo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentes a y b, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (33) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (29) en donde R5 es un gmpo cicloalquilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (34) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (29) en donde R5 es un gmpo ciciohexilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (35) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (29) en donde R5 es un gmpo arilo o un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentes a y b, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (36) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (29) en donde R5 es un gmpo arilo o un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, un gmpo alquiltio inferior y un gmpo acilo alifático inferior) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (37) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (29) en donde R5 es un gmpo arilo o un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, y un grupo acilo alifático ¡nferior), o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (38) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (29) en donde R5 es un grupo fenilo o un gmpo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, y un gmpo acilo alifático inferior), o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (39) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (29) en donde R5 es un gmpo fenilo o un gmpo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan del gmpo que consiste de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un gmpo metilo, trifluorometilo, metoxi y acetilo), o una sal farmacológicamente aceptable del mismo;; (40) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (29) en donde R5 es fenilol, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5- difluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-ditrifluorometilfenilo, 3,5-ditrifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-acetilfenilo, o 4-acetilfenilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (41 ) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (40) en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior o un gmpo alquiltio inferior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (42) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (40) en donde cada uno de R6 y R7 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; (43) un compuesto de acuerdo con (1 ) en donde el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, un áster del mismo u otro derivado del mismo: 2-amino-2-metil-4-[5-(6-ciclohex¡lh?xil)tÍofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metÍI-4-[5-(5-cicloh?xilpentil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(6-cicloh?xilh?x-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexilp?nt-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbuM-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(6-ciclohexilhexanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexilpentanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-cicloh?xilbutanoil)t¡of?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-?til-4-[5-(6-cicloh?xilhexil)tiofen-2-ÍI]butan-1-ol, 2-amino-2-?til-4-[5-(5-cicloh?xilpentil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-am¡no-2-?til-4-[5-(4-ciclohexilbutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(6-cÍclohexilhex-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(5-ciclohexilpent-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(4-ciclohexilbut-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(6-ciclohexilhexanoil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(5-ciclohexilpentanoÍI)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(4-ciclohexilbutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(6-fen¡lhexil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-fenilpentil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenilbutil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(6-fenilhex-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-f?nilpent-1-inil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenilbut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amÍno-2-metil-4-[5-(6-fenilhexapoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-f?nilpentanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenilbutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-cicloh?xiloxipent-1-¡nil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-cicloh?xiloxibut-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 3-ciclohexiloxipropinil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 5-ciclohexiloxipentil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 4-ciclohexiloxibutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 3-ciclohexiloxipropil)tiofen-2-il]butap-1-ol, 2-amino-2-meti 5-cicloh?xiloxipentanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-met¡ -4-[5- 4-ciclohexiloxibutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 3-ciclohexiloxipropanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 5-fenoxipenM -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 4-fenoxibut-1 -inil)tiofen-2-ÍI]butan-1 -ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 3-fepoxipropinil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 5-fenoxipentil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 4-fenoxibutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 3-fenoxipropil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 5-fenoxipentanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 4-fenoxibutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 3-fenoxipropanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti ^-[5- 4-benziloxifenil)tlofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-meti -4-[5- 4-ciclohexilmetoxif?nil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-met¡ -4-f5- 4-cicloh?xil?toxif?nil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-cicloh?xilm?toxipropinil)tiofen-2-il]butan- 1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilmetoxipropil)tiofen-2-il]butan-1-ol, y 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilmetoxipropanoil)tiofen-2-il]butap-1-ol. (44) un compuesto de acuerdo con (1 ) en donde el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, un áster del mismo u otro derivado del mismo: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-cicloh?xilbutil)tiofep-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexilp?ntil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-f?nilpentil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexiloxibutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[4-(4-fluorof?noxi)butil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[4-(4-m?toxÍf?noxi)butil]tiof?n-2-il}butan-1 -ol, 2-amino-2-metÍI-4-[5-(4-b?pzilox¡butil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbut-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amÍno-2-metil-4-[5-(4-fenilbut-1-inil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-cicloh?xilpent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-fenilpent-1-¡nil)tiofen-2-¡l]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(4-fluorofenil)p?nt-1-inil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(4-m?toxifenil)pent-1-inil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-metilciclohexiloxi)propinil]t¡ofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-m?til-4-{5-[3-(4-met¡lfenoxi)propin¡l]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-?tilf?noxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-metiltiofenoxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexiloxibut-1 -inil)tiofep-2-il]butan-1 -ol, 2-am¡no-2-metil-4-{5-[4-(4-fluorofenoxi)but-1-inil]tiofen-2-il}butan- 1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[4-(4-metilfenoxi)but-1-inil]tÍofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(3-cicloh?xilm?toxipropinil)tiofen-2-il]butan- 1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenilm?toxibut-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenilbutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-cicloh?xilpentanoil)t¡ofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-fenilpentanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(4-fluorofenil)pentanoil]tiof?n-2-il}butan-1- ol. 2-am¡no-2-eti -[5-(5-c¡clohex¡lpentil)tlof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(5-cicloh?xilpent-1-inil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-?til-4-[5-(5-ciclohexilpentanoil)t¡of?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-clorofenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3-m?tilf?noxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-m?tÍI-4-{5-[3-(3,4-dim?tilfenoxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3-metoxif?noxi)prop¡nil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3,4-dim?toxif?noxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3,5-d¡m?toxifenoxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3-ac?tilf?noxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, y 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-acetilfenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) también incluyen aquellos que comprenden una combinación de un gmpo seleccionado de cada uno de los gmpos que consiste de (2) y (3); (4) y (5); (6) y (7); (8) a (10); (11 ) y (12); (13) a (17); (18) a (29); (30) a (40); y (41 ) y (42). (45) La presente invención incluye un derivado de aminoalcohol ópticamente activo de la fórmula (La) o (Lb): M CLb) en donde R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R33 representa un átomo de hidrógeno o un gmpo protector de hidroxi o en donde R1 es un átomo de hidrógeno, R2 y R3a, juntos forman un gmpo de la fórmula -(C=O)-; R a representa un gmpo alquilo de C1-C20. un gmpo alquilo de C2-C2o interrumpido con heteroátomos, un gmpo alquilo de C1-C20 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C20. un gmpo alquinilo de C3-C20 interrumpido con un heteroátomo, un gmpo alquinilo de C2-C20 sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C20. un gmpo alquenilo de C3-C20 intermmpido con un heteroátomo, un gmpo alquenilo de C2-C2o sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquilo de C2-C20 que es sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo e interrumpido con heteroátomo, o un gmpo cicloalquilo; m representa un entero de 0 a 4; Ar representa un gmpo arilo, un gmpo heteroarilo, un gmpo arilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a, un gmpo heteroarilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a, con la condición de que cuando Ar es un gmpo arilo, R1 no es un átomo de hidrógeno y R2 y R3a no representan un átomo de hidrógeno; el gmpo sustituyente a representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, un gmpo alquiltio inferior, un gmpo carboxilo, un gmpo alcoxi carbonilo inferior, un gmpo hidroxilo, un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo amino, un gmpo monoalquilamino inferior, un gmpo dialquilamino inferior, un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo ciano y un gmpo nitro. Los compuestos preferidos de las fórmulas (La) o (Lb) incluyen los siguientes compuestos: (46) un compuesto de acuerdo con (45) en donde dicho compuesto tiene la fórmula (La); (47) un compuesto de acuerdo con (45) o (46) en donde R1 es un átomo de hidrógeno; (48) un gmpo de acuerdo con (45) o (47) en donde R2 y R3a tomados juntos forman gmpo de la fórmula -(C=O)-; (49) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (47) en donde R3a es un átomo de hidrógeno; (50) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (49) en donde R4a es un gmpo alquilo de C C?o, un gmpo alquilo de C2-C?o interrumpido con heteroátomo, un gmpo alquilo de C-1-C10 sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C?0, un gmpo alquinilo de C3-C10 interrumpido con un heteroátomo, un gmpo alquinilo de C2-do sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquenilo de C2-C10, un gmpo alquenilo de C3-C10 intermmpido con un heteroátomo, un grupo alquenilo de C2-C?o sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquilo de C2-C-?o que es sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo e interrumpido con un heteroátomo, o un gmpo cicloalquilo de C5-C10; (51) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (49) en donde R4a es gmpo alquilo de C1-C10, un gmpo alquilo de C2-C10 interrumpido con un heteroátomo(s), un gmpo alquilo de C1-C10 sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C10, un gmpo alquenilo de C2-C10, o un gmpo cicloalquilo de C5-C10; (52) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (49) en donde R4" es un gmpo alquilo de C1-C10; (53) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (49) en donde R43 es un gmpo alquilo de C?-C6; (54) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (49) en donde R a es un gmpo metilo o un gmpo etilo; (55) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (54) en donde Ar es fenilo, furilo, tienilo o benzotienilo, dichos gmpos siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a; (56) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (54) en donde Ar es un gmpo tienilo o un gmpo tienilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a; (57) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (54) en donde Ar es un gmpo benzotienilo o un gmpo benzotienilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a; (58) un compuesto de acuerdo con (45) a (57) en donde m es 0; (59) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (45) a (57) en donde el gmpo sustituyente a es un átomo de halógeno, un gmpo hidroxilo, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, un gmpo carboxilo, un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo acilamino alifático inferior, un gmpo amino, un gmpo ciano o un gmpo nitro; (60) La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (XLIVa) o (XLIVb) (XLIV ) (XLIVb) [en donde: R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un gmpo protector de amino; R4a representa un gmpo alquilo de C1-C20, un gmpo alquilo de C2-C2o interrumpido con heteroátomos, un gmpo alquilo de C1-C20 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C20, un gmpo alquinilo de C3-C20 intermmpido con un heteroátomo, un gmpo alquinilo de C2-C2o sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C20. un gmpo alquenilo de C3-C20 intermmpido con un hßteroátomo, un gmpo alquenilo de C2-C20 sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquilo de C2-C2o que es sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo e interrumpido con heteroátomo, o un gmpo cicloalquilo; y R11 tiene el mismo significado que el que se indicó anteriormente para R4a.]. El procedimiento comprende una reacción de acilación selectiva de un gmpo hidroxilo de un derivado de 2-sustituido 2-amino,1 ,3-propanodiol de la fórmula (XLII) (XL?) [en donde R1, R2 y R4a se definieron anteriormente.] con un derivado de éster de ácido carboxílico de la fórmula (XLIII) R11COOCH=CH2 (XLIII) [en donde R11 es como se definió antes] en presencia de una lipasa para dar un derivado de monoóster de 2-sustituido 2-amino-1 ,3-propanodiol d ela fórmula (XLIVa) O (XLIVb). (61 ) Un procedimiento para la preparación de acuerdo con (60) en donde uno de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno y el otro es un gmpo protector de amino; (62) un procedimiento para la preparación de acuerdo con (60) o (61 ) en donde R4a es un gmpo alquilo de C C?0, un gmpo alquilo de C2-C10 interrumpido con heteroátomo(s), un gmpo(s) alquilo de C1-C-10 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C10, un gmpo alquinilo de C3-C10 interrumpido con un heteroátomo(s), un gmpo alquinilo de C2-C10 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquenilo de C2-C10, un gmpo alquenilo de C3-C10 interrumpido con un heteroátomo(s), un grupo alquenilo de C2-C10 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquilo de C2-C10 que es sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo e intermmpido con un heteroátomo(s), o un gmpo cicloalquilo de C5-C10J (63) un procedimiento para la preparación de acuerdo con (60) o (61 ) en donde R48 es gmpo alquilo de C?-C10. un gmpo alquilo de C2-C10 interrumpido con un heteroátomo(s), un gmpo alquilo de C1-C10 sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C10, un gmpo alquenilo de C2-C10, o un gmpo cicloalquilo de C5-C10; (64) un procedimiento para la preparación de acuerdo con (60) o (63) en donde R11 es gmpo alquilo de C?-C20 o un gmpo alquilo de C C2o sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo.
En las fórmulas anteriores, un "gmpo arilo" y una "porción arilo" de un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a; un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los gmpos sustituyentes a y b; y un grupo arilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a en la definición de X, R5, Ar y el gmpo sustituyente b son cada uno, por ejemplo, un hidrocarburo aromático que tiene 6 a 10 carbonos tales como fenilo, indenilo y naftilo; preferiblemente un gmpo fenilo o naftilo y muy preferiblemente un gmpo fenilo. En las fórmulas anteriores, un "gmpo alquileno" y una "porción alquileno" de un gmpo alquileno de C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentes a y b en la definición de Y son cada uno un alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 carbonos tales como gmpo metileno, metilmetileno, etileno, propileno, trimetileno, 1-metiletileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, pentametileno, 1-metiltetrametileno, 2-metiltetrametileno, 3-metiltetrametileno, 4-metiltetrametileno, 1 ,1-dimetitrimetileno, 2,2-dimetitrimetÍleno, 3,3-dimetitrimetileno, hexametileno, 1-metilpentametileno, 2-metilpentam?til?no, 3-metilpentametileno, 4-metilpentametileno, 5-metilpentametil?no, 1 ,1-dimetiltetrametileno, 2,2-dimetiltetrametilepo, 3,3-dimetiltetrametileno, 4,4-dimetiltetrametileno, heptametileno, 1-metilhexametileno, 2-metilhexametileno, 5-metilhexametileno, 3-etilpentametileno, octametileno, 2-metilhe?tametileno, 5-metilh?ptametil?no, 2-etilhexametileno, 2-et¡l-3-m?tilpentametileno, 3-etil-2-metilpentametileno, nonametileno, 2-metiloctametileno, 7-metiloctametileno, 4-etilheptametileno, 3-etil-2-metilhexam?tileno, 2-etil-1 -metilhexametileno, decametileno; preferiblemente un alquileno de C?-C?; muy preferiblemente un alquileno de CrC5; muy preferiblemente un gmpo etileno, trimetileno o tetrametileno; y muy preferiblemente un gmpo etileno o trimetileno. En las fórmulas anteriores, un "gmpo alquileno de C1-C10 que tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono" y una "porción alquileno de C-po que tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en dicha cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono" de un gmpo alquileno d? C1-C10 que es sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentes a y b y tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono en la definición de Y es un gmpo alquileno de C1-C10 indicado anteriormente que tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en dicha cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono, por ejemplo un gmpo de la fórmula -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -O-(CH2)5-, -O-(CH2)6-, -0-(CH2)7-, -O-(CH2)8-, -O-(CH2)T-, -0-(CH2)?o-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-0-(CH2)4-, -(CH2)2-0-CH2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)4-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)3-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)3-, -(CH2) -O-CH2-, -(CH2)4-O-(CH2)2-, -(CH2) -O-CH2-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)5-O-, -(CH2)ß-O-, -(CH2)7-O-1 -(CH2)8-O-, - (CH2)9-O-, -(CH2)?o-O-, -S-CH2-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)4-, -S-(CH2)5-, -S-(CH2)6-, -S-(CH2)7-, -S-(CH2)T-, -S-(CH2)9-, -S-(CH2)?0-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -CH2-S-(CH2)4-, -(CH2)2-S-CH2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-S-(CH2)4-, -(CH2)3-S-CH2-, -(CH2)3-S-(CH2)2-, -(CH2)3-S-(CH2)3-, -(CH2)4-S-CH2-, -(CH2)4-S-(CH2)2-, -(CH2)5-S-CH2-. -CH2-S- -(CH2)2-S-, -(CH2)3-S-, -(CH2)4-S-, -(CH2)5-S-, -(CH2)6-S-, -(CH2)7-S-, -(CH2)a-S-, -(CH2)g-S-, -(CH2)?o-S-; preferiblemente un gmpo alquileno de C C6 que tiene un átomo de oxígeno en dicha cadena de carbono o en el extremo de la cadena de carbono; muy preferiblemente -O-CH2-, -O-(CH2)2-. -O-(CH2)3-. -CH2-O-, -(CH2)2-0-, o -(CH2)3-0-; y muy preferiblemente -CHrO-, -O-(CH2)r. o -(CH2)2-O-. En las fórmulas anteriores, los "gmpos cicloalquilo" en gmpos sustituyentes b y las "porciones cicloalquilo" del gmpo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a y el gmpo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentes a y b en las definiciones de R4a, R5 y R11, cada uno comprende un anillo de carbono saturado que tiene 3 a 10 carbonos, que está opcionalmente fusionado con un gmpo(s) cíclico(s) tal como un anillo de benceno, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo e indanilo. Un gmpo cicloalquilo preferido en la definición de R5 y un gmpo sustituyente b es un gmpo cicloalquilo de C5-Cß y el más preferido es un gmpo ciciohexilo. Por otra parte, un gmpo cicloalquilo preferido en la definición de R a y R11 es un gmpo cicloalquilo de C5-C10. En las fórmulas anteriores, el "gmpo heteroarilo" y la "porción h?teroarilo" del gmpo heteroarilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a en la definición de Ar comprende cada uno un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 3 de un átomo(s) de azufre, un átomo(s) de oxígeno y/o un átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Además, el gmpo heteroarilo indicado anteriormente opcionalmente se puede fusionar con un gmpo cíclico. Ejemplos de dicho gmpo incluyen por ejemplo benzotienilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftilizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo y isoindolinilo. Gmpos heteroarilo preferidos son un grupo fenilo, furilo, tíenilo o benzotienilo y el gmpo heteroarilo más preferido es el gmpo tienilo o un gmpo benzotienilo. En las fórmulas anteriores, "gmpos heterocíclicos" en la defición d? R5 y el gmpo sustituyente b y la "porción heterocílclica" del gmpo h?terocíclico sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a y el gmpo heterocíclico sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentes a y b cada uno representa un gmpo h?terocíclico de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 de un átomo(s) de azufre, un átomo(s) de oxígeno y/o un átomo de nitrógeno, y ejemplos de dichos gmpos heterocíclicos incluyen los gmpos heteroarilo indicados anteriormente y compuestos heterocíclicos correspondientes a gmpos heteroarilo parcialmente o completamente hidrogenados indicados anteriormente tales como tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo y pirazolidinilo. Los gmpos heterocíclicos preferidos son grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros y el gmpo heterocíclico más preferido es un gmpo morfolinilo, tiomorfolinilo o piperidinilo. En las fórmulas anteriores, el "átomo de halógeno" en la definición de un gmpo sustituyente a es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y muy preferiblemente un átomo de flúor. En las fórmulas anteriores, los "gmpos alquilo inferior" en la definición de R4 y el gmpo sustituyente a representa cada uno, por ejemplo, un gmpo alquilo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 carbonos tales como un gmpo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpro?ilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentllo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo o 2-etilbutilo; preferiblemente un gmpo alquilo de C?-C4; muy preferiblemente un gmpo alquilo de C-?-C2 y muy preferiblemente un gmpo metilo.
En las fórmulas anteriores, el "gmpo alquilo inferior halogenado" en la definición de gmpo sustituyente a representa el gmpo alquilo ¡nferior, que se describe más adelante que es sustituido con un átomo(s) de halógeno, por ejemplo un gmpo alquilo de CrC? halogenado tal como un gmpo trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-yodohexilo o 2,2-dibromoetilo; preferiblemente un gmpo alquilo de C1-C4 halogenado; muy preferiblemente un gmpo alquilo de C?-C2 halogenado; y muy preferiblemente un gmpo trifluorometilo. En las fórmulas anteriores, el "gmpo alcoxi inferior" en la definición de gmpo sustituyente a representa un átomo de oxígeno que está unido al gmpo alquilo inferior anteriormente descrito, por ejemplo, un gmpo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 carbonos tales como un gmpo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, 1-etilpropoxi, 2-etilpropoxi, neopentoxi, hexiloxi, 4-metil?entoxi, 3-metil?entoxi, 2-metil?entoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1 ,1-dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi o 2,3-dimetilbutoxi; preferiblemente un gmpo alcoxi de C1-C4; muy preferiblemente un gmpo alcoxi de CrC2; y muy preferiblemente un gmpo metoxi. En las fórmulas anteriores, el "gmpo alquiltio inferior" en la definición de gmpo sustituyente a representa un átomo de azufre que está unido a un gmpo alquilo inferior descrito anteriormente, por ejemplo, un gmpo alquiltio que tiene 1 a 6 carbonos tales como un grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1 ,1 -dimetilbutiltio, 1 ,2-dimetilbutiltio, 1 ,3-dimetilbutiltio o 2,3-dimetilbutiltio; preferiblemente un gmpo alquiltio de C C4; muy preferiblemente un gmpo alquiltio de C?-C2; y muy preferiblemente un gmpo metilito. En las fórmulas anteriores, el "gmpo alcoxicarbonilo ¡nferior" en la definición de gmpo sustituyente a representa un gmpo carbonilo que está unido al gmpo alcoxi inferior descrito anteriormente, por ejemplo, un gmpo alcoxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 carbonos tales como un gmpo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, isopentoxicarbonilo, 2-metilbutoxicarbonilo, nßopentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 4-metilpentoxicarbonilo, 3-metilpentoxicarbonilo, 2-metilpentoxicarbonilo, 3,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1 ,1-dimetilbutoxicarbonilo, 1 ,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1 ,3-dimetilbutoxicarbonilo o 2,3-dimetilbutoxicarbonilo; preferiblemente un gmpo alcoxicarbonilo de C?-C4; muy preferiblemente un gmpo alcoxicarbonilo d? C1-C2; y muy preferiblemente un gmpo metoxicarbonilo. En las fórmulas anteriores, el "gmpo acilo alifático inferior" en la definición de gmpo sustituyente a representa un gmpo carbonilo que está unido a un átomo de hidrógeno o un hidrocarburo de cadena saturada o insaturada, por ejemplo, un gmpo acilo alifático inferior de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 7 carbonos tal como un gmpo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, metacriloilo o crotonoilo; preferiblemente un gmpo acilo alifático inferior de Ci-C4; muy preferiblemente un gmpo acetilo o propionilo; y muy preferiblemente un gmpo acetilo. En las fórmulas anteriores, el "gmpo monoalquilamino inferior" en la definición de gmpo sustituyente a representa un gmpo amino que está unido a un gmpo alquilo descrito anteriormente, por ejemplo, un gmpo monoalquilamino de Ci-Cß tal como un gmpo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, t-butilamino, pentilamino, isopentilamino, 2-metilbutilamino, neopentilamino, 1-etilpropilamino, hexilamino, isohexilamino, 4-metilpentilamino, 3-m?tilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1-metil-pentilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 1 ,1-dimetilbutilamino, 1 ,2-dimetilbutilamino, 1 ,3-dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino o 2-etilbutilamino; preferiblemente un gmpo alquilamino de C-1-C4; muy preferiblemente un gmpo alquilamino de d-C2; y muy preferiblemente un gmpo metilamino. En las fórmulas anteriores, el "gmpo dialquilamino inferior" en la definición de gmpo sustituyßnte a representa un gmpo amino que está unido a dos gmpos alquilo anteriormente descritos, por ejemplo, un gmpo dialquilamino de C Cß tal como un gmpo dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipßntilamino o dihexilamino; preferiblemente un gmpo dialquilamino de d-d; muy preferiblemente un gmpo dialquilamino de CrC2; y muy preferiblemente un gmpo dimetilamino. En las fórmulas anteriores, el "gmpo acilamino alifático ¡nferior" en la definición de gmpo sustituyente a representa, por ejemplo, un gmpo acilamino alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 7 carbonos tales como un gmpo formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, pivaloilamino, hexanoilamino, acriloilamino, metacriloilamino o crotonoilamino; preferiblemente un gmpo acetilamino o propionilamino; y muy preferiblemente un gmpo acetilamino. En las fórmulas anteriores, los "gmpos protectores de amino" en la definición de R1 y R2 representan cada uno un gmpo protector de amino conocido por los expertos en síntesis orgánica, por ejemplo: el gmpo alquilo inferior anteriormente descrito; un gmpo acilo alifático, por ejemplo, el gmpo acilo alifático inferior anteriormente descrito, un gmpo acilo alifático inferior halogenado tal como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo o un gmpo acilo alifático inferior sustituido con un gmpo alcoxi inferior tal como metoxiacetilo; un gmpo acilo aromático, por ejemplo, un gmpo acilo aromático tal como un gmpo benzoilo, 1-indancarbonilo, 2-indancarbonilo o 1 o 2-naftoilo, o un gmpo acilo aromático sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente tal como un gmpo 4-clorobenzoilo, 4-fluorobenzoilo, 2,4,6-trimetilbenzoilo, 4-toluoilo, 4-anisoilo, 4-nitrobenzoilo, 2-pitrobenzoilo, 2-(metoxicarbonil)benzoilo o 4-fenilbenzoilo; un gmpo alcoxicarbonilo, por ejemplo, el alcoxicarbonilo inferior descrito anteriormente o un gmpo alcoxicarbonilo inferior sustituido con un átomo(s) de halógeno o un gmpo trialquilsililo inferior tal como un gmpo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo o 2-trimetilsilil-etoxicarbonilo; un gmpo alqueniloxicarbonilo tal como viniloxicarbonilo o aliloxicarbonilo; un gmpo aralquiloxicarbonilo, por ejemplo, un gmpo aralquiloxicarbonilo tal como un gmpo benziloxicarbonilo o un gmpo aralquiloxicarbonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente tal como un gmpo 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo o 4-nitrobenziloxicarbonilo; un gmpo sililo, por ejemplo un gmpo alquilsililo inferior tal como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metil-di-t-butilsililo o triisopropilsililo, un gmpo sililo trisustituido con un gmpo(s) arilo o con un arilo(s) y un gmpo(s) alquilo inferior tal como difenilmetilsililo o difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo, fenildiisopropilsililo; un gmpo aralquilo, por ejemplo un gmpo alquilo inferior sustituido con 1 a 3 gmpos arilo tales como benzilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo o 9-antrilmetilo o un gmpo alquilo inferior sustituido con 1 a 3 gmpos arilo en donde el gmpo arilo es sustituido con un gmpo alquilo inferior, alxcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano tal como 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxi-fenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo, 4-cianobenzilo, 4-cianobenzildifenilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo o piperonilo; y un gmpo metileno sustituido que forma una base de Schiff tal como N.N-dimetilaminometileno, benzilideno, 4-metoxibenzilideno, 4-nitrobenzilideno, salicilideno, 5-clorosalicilideno, difenilmetileno o (5-cloro-2-hidroxif?nil)f?nilmetil?no; preferiblemente un gmpo alcoxicarbonilo inferior, un grupo aralquiloxicarbonilo o un gmpo aralquiloxicarbonilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un gmpo sustituyente a. El "gmpo protector de hidroxi" en la definición R3 y R3a representa un gmpo protector general que puede ser desprotegido por un procedimiento químico tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis, fotolisis y un gmpo protector que puede ser desprotegido por un procedimiento biológico tal como hidrólisis in vivo. Ejemplos de grupos protectores generales incluye los gmpos alquilo inferior descritos más adelante; gmpos acilo alifáticos descritos más adelante; gmpos acilo aromáticos descritos más adelante; un gmpo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo tal como un gmpo tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo o 4-metoxi tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo o 4-metoxitetrahidrotiop¡ran-4-ilo; un gmpo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo tal como tetrahidrofuran-2-ilo o tetrahidrotiofuran-2-ilo; los gmpos sililo descritos más adelante; un gmpo alcoximetilo, por ejemplo, un gmpo alcoximetilo inferior alcoxilado inferior tal como metoximetilo, 1 ,1-dimetilo-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo o t-butoximetilo; un gmpo alcoximetilo alcoxilado inferior tal como 2-metoxietoximetilo o un gmpo alcoximetilo inferior halogenado tal como 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metilo; un gmpo etilo sustituido, por ejemplo, un gmpo etilo alcoxilado inferior tal como 1-etoxietilo o 1-(isopropoxi)etilo o un gmpo etilo halogenado tal como 2,2,2-tricloroetilo; los gmpos aralquilo anteriormente descritos; los gmpos alcoxicarbonilo anteriormente descritos; y el gmpo alqueniloxicarbonilo descrito anteriormente; el gmpo aralquiloxicarbonilo descrito anteriormente. Por otra parte, ejemplos de un gmpo protector que pueden ser desprotegidos por un procedimiento biológico tal como hidrólisis ¡n vivo, incluyen un gmpo aciloxialquilo tal como etilcarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, dimetilaminoacetiloximetilo o 1-acetoxietilo; un gmpo 1-(alcoxicarboniloxi)alquilo tal como 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)?tilo, etoxicarboniloximetilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)?ro?ilo o 1- (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo; un gmpo ftalidilo; un gmpo carboniloxialquilo, por ejemplo, un gmpo oxodioxolenilmetilo tal como 4-metiloxodioxolenilm?tilo o 4-feniloxodioxolenilmetilo; un gmpo acilo alifático anteriormente descrito; los gmpos acilo aromáticos anteriormente descritos; un gmpo residual de h?mióster de ácido succínico; un gmpo residual de un áster de ácido fosfórico; un gmpo residual de una formación de éster de un aminoácido; un gmpo carbamoilo; un gmpo alquilideno tal como bencilideno; un gmpo alcoxietilideno tal como metoxietilideno o etoxietilideno; un gmpo protector de dos gmpos hidroxiio tal como oxometileno u oxoetileno; y un gmpo carboniloxialquiloxicarbonilo tal como pivaloiloximetiloxicarbonilo. El que un compuesto de la fórmula (I) tenga dicho gmpo se puede determinar de la siguiente manera. El derivado bajo investigación es administrado por vía intravenosa administrado a un animal de pmeba tal como una rata o ratón y los fluidos corporales al animal de prueba son por lo tanto estudiados. Si el compuesto original de dicho derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto original es detectado en dicho fluido corporal, el derivado bajo investigación se considera que tiene un gmpo protector que puede ser desprotegido por un procedimiento biológico. Ejemplos de dicho gmpo protector de hidroxi son preferiblemente un gmpo alquilo inferior, un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo acilo aromático o un gmpo acilo aromático sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un gmpo sustituyente a. En las fórmulas anteriores, ejemplos del "gmpo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyente a y b" en la definición de R5 son, por ejemplo, un gmpo 2-fluorociclopropilo, 2-clorociclopropilo, 2- o 3-fluorociclopentilo, 2- o 3-clorociclopentilo, 2-, 3- o 4-fluorociclohexilo, 2-, 3- o 4-clorociclohexilo, 2-, 3- o 4-bromociclohexilo, 2-, 3- o 4-yodociclohexilo, 2-metilciclopropilo, 2-etilciclopropilo, 2- o 3-metilciclopentilo, 2- o 3-etilciclopentilo, 2-, 3- o 4-metilciclohexilo, 2-, 3- o 4-etilciclohexilo, 2-trifluorometilciclopropilo, 2- o 3-trifluorometilciclobutilo, 2- o 3-trifluorometilciclopentilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilciclohexilo, 2-metoxiciclopropilo, 2- o 3-metoxiciclobutilo, 2- o 3-metoxiciclopentilo, 2-, 3- o 4-metoxiciclohexilo, 2-, 3- o 4-etoxiciclohexilo, 2-, 3- o 4-propoxiciclohexilo, 2-, 3- o 4-isopropoxiciclohexilo, 2-, 3- o 4-(1-etilpropoxi)ciclohexilo, 2-, 3- o 4-(2- etilpropoxi)ciclohexilo, 2-carboxiciclopropilo, 2- o 3-carboxiciclopentilo, 2-, 3- o 4-carboxiciclohexilo, 2-metoxicarbonilciclopropilo, 2- o 3-metoxicarbonilciclopentilo, 2-, 3- o 4-metoxicarbonilciclohexilo, 2-hidroxiciclopropilo, 2- o 3-hidroxiciclopentilo, 2-, 3- o 4-hidroxiciclohexilo, 2-formilciclopropilo, 2- o 3-formilciclopentilo, 2-, 3- o 4-formilciclohexilo, 2-acetilciclopropilo, 2- o 3-acetilciclopentilo, 2-, 3- o 4-acetilciclohexilo, 2-aminociclopropilo, 2- o 3-aminociclopentilo, 2-, 3- o 4-aminociclohexilo, 2-metilaminociclopropilo, 2- o 3-metilaminociclobutilo, 2- o 3-metilaminociclopentilo, 2-, 3- o 4-metilaminociclohexilo, 2-dimetilaminociclopropilo, 2- o 3-dimetilaminociclobutilo, 2- o 3-dimetilamipociclopentilo, 2-, 3- o 4-dimetilaminociclohexilo, 2-cianociclopropilo, 2- o 3-cianociclopentilo, 2-, 3- o 4-cianociclohexilo, 2- o 3-ciclohexilciclopentilo, 2-, 3- o 4-ciclohexilcicloh?xilo, 2-fenilciclopropilo, 2- o 3-fenilciclopentilo, 2-, 3-o 4-fenilciclohexilo, 3,4-difluorociclohexilo, 3,4-diclorociclohexilo, 2,3-dimetoxicicioh?xilo, 3,4-dimetoxiciclohexilo, 3,5-dimetoxiciclohexilo, o 3,4,5-trimetoxiciclohexilo; preferiblemente un gmpo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dicho sustituyente se selecciona del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo Inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, un gmpo alquiltio inferior, un gmpo acilo alifático inferior); muy preferiblemente, un gmpo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dicho sustituyente se selecciona del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo ¡nferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior y un gmpo acilo alifático inferior); muy preferiblemente un gmpo ciclohexilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dicho sustituyente se selecciona del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior y un gmpo acilo alifático inferior); muy preferiblemente un gmpo ciclohexilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dicho sustituyente se selecciona del gmpo que consiste de un átomo de flúor, un átomo de cloro y gmpos metilo, trifluorometilo, metoxi y acetilo). En las fórmulas anteriores, ejemplos típicos del "gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del gmpos sustituyentes a y b" en la definición de R5 son, por ejemplo, un gmpo 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2-, 3- o 4-bromofenilo, 2-, 3- o 4-yodofenilo, 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2-, 3- o 4-etilfenilo, 2-, 3- o 4-propilfenilo, 2-, 3- o 4-butilfenilo, 2-, 3-o 4-pentilfenilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 2-, 3- o 4-etoxifenilo, 2-, 3- o 4-propoxifenüo, 2-, 3- o 4-isopropoxifenilo, 2-, 3- o 4-butoxifenilo, 2-, 3- o 4-(1-etilpropoxi)fenilo, 2-, 3- o 4-(2-etilpropoxi)fenilo, 2-, 3-o 4-metiltiofenilo, 2-, 3- o 4-etiltiofenilo, 2-, 3- o 4-carboxifenilo, 2-, 3- o 4-metoxicarbonilfenilo, 2-, 3- o 4-etoxicarbonilfenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 2-, 3-o 4-formilfenilo, 2-, 3- o 4-acetilfenilo, 2-, 3- o 4-aminofenilo, 2-, 3- o 4-metilaminofenilo, 2-, 3- o 4-dimetilaminofenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-ciclopentilfenilo, 2-, 3- o 4-ciclohexilfenilo, 2-, 3- o 4-bifenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5- trimetoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-metil-2-metoxifenilo, 6-fluoro-4-metilo-2-metoxif?nilo, 5-fluoroinden-3-ilo, 5-fluoroinden-3-ilo, 5-metilinden-3-ilo, 5-metoxiinden-3-ilo, 5-fluoroinden-2-ilo, 5-cloroinden-2-ilo, 5-metilinden-2-ilo, 5-metoxiinden-2-¡lo, 5-hidroxiinden-3-ilo, 5-nitroinden-3-ilo, 5-ciclohexilinden-3-ilo, 5-f?nilinden-3-ilo, 5-fenoxiinden-3-ilo, 5-benziloxiinden-3-ilo, 5-feniltioinden-3-ilo, 5-hidroxÍinden-2-ilo, 5-nitroinden-2-ilo, 5-ciclohexilinden-2-ilo, 5-fenilinden-2-ilo, 5-fluoronaftalen-2-ilo, 5-fluoronaftalen-2-ilo, 5-metilnaftalen-2-ilo, 5-metoxinaftalen-2-ilo, 5-fluoronaftalen-1-ilo, 5-fluoronaftalen-1-ilo, 5-metilnaftalen-1-ilo, 5-metoxinaftalen-1-ilo, 5-hidroxinaftalen-2-ilo, 5-nitronaftalen-2-ilo, 5-ciclohexilnaftalen-2-ilo, 5-fenilnaftalen-2-ilo, 5-fenoxinaftalen-2-ilo, 5-benziloxinaftalen-2-ilo, 5-feniltionaftalen-2-ilo, 5-hidroxinaftalen-1-ilo, 5-nitronaftalen-1-ilo, 5-ciclohexilnaftalen-1-ilo o 5-fenilnaftalen-1-ilo; preferiblemente un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dicho sustituyente se selecciona delg que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, un gmpo alquiltio inferior y un gmpo acilo alifático inferior); muy preferiblemente un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dicho sustituyente se selecciona del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior y un gmpo acilo alifático inferior); muy preferiblemente, un gmpo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dicho sustituyente se selecciona del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, y un gmpo acilo alifático inferior); muy preferiblemente aún, un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dicho sustituyente se selecciona del gmpo que consiste de un átomo de flúor, un átomo de cloro y gmpos metilo, trifluorometilo, metoxi y acetilo); y muy preferiblemente un gmpo 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-dÍfluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-ditrifluorometilfenilo, 3,5-ditrifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-acetilfenilo, o 4-acetilfenilo. En las fórmulas anteriores, ejemplos típicos del "grupo heterocíclico sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentes a y b" en la definición de R5 son, por ejemplo, un gmpo 3-, 4- o 5-metilfuran-2-ilo, 2-, 4- o 5-metilfuran-3-ilo, 3-, 4- o 5-fluorotiofen-2-ilo, 2-, 4- o 5-fluorofuran-3-ilo, 3-, 4- o 5-bromotlofen-2-ilo, 2-, 4- o 5-bromofuran-3-ilo, 3-, 4- o 5-metiltiofen-2-ilo, 2-, 4- o 5-metiltiofen-3-¡lo, 3-, 4- o 5-etlltiofen-2-ilo, 2-, 4- o 5-etiltiofen-3-ilo, 3-, 4- o 5-metoxitiofen-2-ilo, 2-, 4- o 5-metoxitiofen-3-ilo, 3- o 4-metiltiazol-5-ilo, 3-, 4- o 5-fluorobenzotiofen-2-ilo, 3-, 4- o 5-bromobenzotiofen-2-ilo, 3-, 4- o 5-metilb?nzotiofen-2-ilo, 3-, 4- o 5-metoxibenzotiofen-2-ilo, 2-, 4- o 5-fluorobenzotiofen-3-ilo, 2-, 4- o 5-bromobenzotiofen-3-ilo, 2-, 4- o 5-metilbenzotiofen-3-ilo, 2-, 4- o 5-metoxibenzotiofen-3-ilo, 4-, 5-, 6- o 7-metilbenzotiofen-2-ilo, 3-, 4- o 5-hidroxifuran-2-ilo, 2-, 4- o 5-hidroxifuran-3-ilo, 3-, 4- o 5-hidroxitiofen-2-ilo, 3-, 4- o 5-nitrotiofen-2-ilo, 3-, 4- o 5-feniltiofen-2-ilo, 2-, 4- o 5-hidroxitiofen-3-ilo, 2-, 4- o 5-cianotiofen-3-ilo, 1-, 2- o 3-hidroxipiridin-4-ilo, 1-, 2- o 3-cianopiridin-4-ilo o 1-, 2- o 3-fenilpiridin-4-ilo; y preferiblemente un gmpo 3-, 4- o 5-fluorotiofen-2-ilo o 3-, 4-, o 5-fluorofuran-3-ilo. En las fórmulas anteriores, ejemplos de los "gmpos alquilo de C1-C20" en la definición de R4a y R11 son, por ejemplo, un gmpo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 20 carbonos tales como los gmpos alquilo inferior anteriormente descritos, un gmpo heptilo, 1-metÍlhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo, 7,7-dimßtiloctilo, undecilo, 4,8-dimetilnonilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3,7,11-trimetildodecilo, hexadecilo, 4,8,12-trimetiltridecilo, 1-metil?entadecilo, 14-metilpentadecilo, 13,13-dimetiltetradecilo, heptadecilo, 15-metilhexadecilo, octadecilo, 1-metilhe?tadecilo, nonadecilo, icosilo y 3,7,11 ,15-tetrametilhexadecilo; preferiblemente un gmpo alquilo de C1-C10; muy preferiblemente un gmpo alquilo de C C? alkil group; y muy preferiblemente un gmpo metilo o etilo. En las fórmulas anteriores el "gmpo alquilo de C2-C2o intermmpido con un heteroátomo(s)" en la definición de R43 y R11 representa los grupos alquilo de C2-C2o que se describieron anteriormente y que son interrumpidos con 1 o 2 de los mimos o diferentes heterátomos tal como un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno. Ejemplos de dicho gmpo incluyen un gmpo alquilo, que tiene 2 a 20 carbonos y es intermmpido con uno o dos átomos de azufre, tales como mßtiltiometilo, 1-metiltioetilo, 2-metiltioetilo, etiltiometilo, 1-metiltiopropilo, 2-metiltiopropilo, 3-metiltiopropilo, 2-etiltioetilo, 2-metil-2-m?tiltioetilo, 1-metiltiobutilo, 2-metiltiobutilo, 3-metiltiobutilo, 2-etiltiopropilo, 3-m?til-3-metiltiopropilo, 4-metiltiopentilo, 3-metiltiopentilo, 2-metiltiopentilo, 1-metÍltiopentilo, 3,3-dimetiltiobutilo, 2,2-dimetiltiobutilo, 1 ,1-dimetiltiobutilo, 1-metil-2-metiltiobutilo, 1 ,3-dimetiltiobutilo, 2,3-dimetiltiobutilo, 2-etiltiobutilo, 1-metiltiohexilo, 2-metiltiohexilo, 3-metiltiohexilo, 4-metiltiohexilo, 5-metiltiohexilo, 1-propiltiobutilo, 4-metil-4-metilt¡opentilo, 1-metiltioheptilo, 2-metiltioheptilo, 3-metiltioheptilo, 4-metiltioheptilo, 5-metiltioheptilo, 6-metiltioheptilo, 1-propiltiopentilo, 2-etiltiohexilo, 5-metil-5-metiltiohexilo, 3-metiltiooctilo, 4-metiltiooctilo, 5-metiltiooctilo, 6-metiltiooctilo, 1-propiltiohexilo, 2-etiltioheptilo, 6-metil-6-metiltioheptilo, 1-metiltiononilo, 3-metiltiononilo, 8-metiltiononilo, 3-etiltiooctilo, 3-metil-7-metiltiooctilo, 7,7-dimetiltiooctilo, 4-metil-8-metitiononilo, 3,7-dimetil-11-metiltiododecilo, 4,8-dimetil-12-metiltiotrid?cilo, 1-metiltiopentadecilo, 14-metiltiopentadecilo, 13-metil-13-metiltiot?tradecilo, 15-metiltiohexadecilo, 1-metiltiohe?tadecilo, y 3,7,11 -trimetil-15-metiltiohexadecilo; un gmpo alquilo que tiene 2 a 20 carbonos y es interrumpido con uno o dos átomos de oxígeno, tales como metiloximetilo, 1- metiloxietilo, 2-metiloxietilo, etiloximetilo, 1-metiloxipropilo, 2-metiloxipropilo, 3-metiloxipropilo, 2-etiloxietilo, 2-metil-2-metiloxietilo, 1-metiloxibutilo, 2-metiloxibutilo, 3-metiloxibutilo, 2-etiloxipropilo, 3-metÍI-3-metiloxipropilo, 4-metiloxipentilo, 3-metiloxipentilo, 2-metiloxipentilo, 1-metiloxipentilo, 3,3-dimetiloxibutilo, 2,2-dimetiloxibutilo, 1 ,1-dimetiloxibutilo, 1-metil-2-metiloxibutilo, 1 ,3-dimetiloxibutilo, 2,3-dimetiloxibutilo, 2-etiloxibutilo, 1-metiloxihexilo, 2-metiloxihexilo, 3-metiloxihexilo, 4-metiloxihexilo, 5-metiloxihexilo, 1-propiloxibutilo, 4-metil-4-metiloxipentilo, 1-metiloxiheptilo, 2-metiloxiheptilo, 3-metiloxiheptilo, 4-metiloxiheptilo, 5-metiloxiheptilo, 6-metiloxiheptilo, 1-propiloxipentilo, 2-etiloxihexilo, 5-metÍI-5-metiloxihexilo, 3-metiloxioctilo, 4-metiloxioctilo, 5-metiloxioctilo, 6-metiloxioctilo, 1-propiloxihexilo, 2-etiloxiheptilo, 6-metil-6-metiloxiheptilo, 1-metiloxinonilo, 3-metiloxinonilo, 8-metiloxinonilo, 3-etiloxioctilo, 3-metil-7-metiloxioctilo, 7,7-dimetiloxioctilo, 4-metil-8-metioxinonilo, 3,7-dimetil-11-m?tiloxidodecilo, 4,8-dimetil-12-metiloxitridecilo, 1-metiloxipentadecÍlo, 14-metiloxipentadecilo, 13-metil-13-metiloxit?tradecilo, 15-metiloxihexadecilo, 1-metiloxiheptadecilo, y 3,7,11 -trimetil-15-metiloxihexadecilo; un gmpo alquilo que tiene 1 a 20 carbonos y es interrumpido con uno o dos átomos de nitrógeno, tales como N-metilaminometilo, 1-(N-metilamino)etilo, 2-(N-mßtilam¡o)etilo, N-etilaminometilo, 1-(N-metilamino)propilo, 2-(N-metilamino)propilo, 3-(N-metilamino)propilo, 2-(N-etilamino)etilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 1-(N-metilamino)butilo, 2-(N-metilamino)butilo, 3-(N-metilamino)butilo, 2-(N-etilamino)propilo, 3-(N,N-dimetilamino)pro?ilo, 4-(N-metilamino)pentilo, 3-(N- metilamino)pentilo, 2-(N-metilamino)pentilo, 1-(N-metilamino)pent¡lo, 3-(N,N-dimetilamino)butilo, 2-(N,N-dimetilamino)butilo, 1-(N,N-dimetilamino)butilo, 1-metil-2-(N-metilamino)butilo, 1 ,3-di(N-metilamino)butilo, 2,3-di(N-metilamino)butilo, 2-(N-etilamino)butilo, 1-(N-metilamino)hexilo, 2-(N-metilamino)hexilo, 3-(N-metilamino)hexilo, 4-(N-metilamino)hexilo, 5-(N-metilamino)hexilo, 1-(N-propilamino)butilo, 4-metil-4-(N-metilamino)p?ntilo, 1-(N-metilamino)heptilo, 2-(N-metilamino)heptilo, 3-(N-metilamino)heptilo, 4-(N-metilamino)heptilo, 5-(N-metilamino)heptilo, 6-(N-metilamino)heptilo, 1-(N-pro?ilamino)pentilo, 2-(N-etilamino)hexilo, 5-metil-5-(N-metilamino)h?xilo, 3-(N-metilamino)octilo, 4-(N-metilamino)octilo, 5-(N-metilamino)octilo, 6-(N-metilamino)octilo, 1-(N-propilamino)hexilo, 2-(N-etilamino)h?ptilo, 6-metil-6-(N-metilamino)heptilo, 1-(N-metilamino)nonilo, 3-(N-metilamino)nonilo, 8-(N-metilamino)nonilo, 3-(N-etilamino)octilo, 3-metil-7-(N-metilamino)octilo, 7,7-di(N-metilamino)octilo, 4-metil-8-(N-metilamino)nonilo, 3,7-dimetil-11-(N-metilamino)dod?cilo, 4,8-dimetil-12-(N-metilamino)dodecilo, 1-(N-metilamino)pentadecilo, 14-(N-metilam¡no)pentadecilo, 13-metil-13-(N-metilamino)tetradecilo, 15-(N-metilamino)hexadecilo, 1-(N-metilamino)he?tadecilo, y 3,7,11-trimetil-15-(N-m?tilamino)h?xad?cilo; y preferiblemente un gmpo alquilo de C2-C10 interrumpido con un heteroátomo(s). En las fórmulas anteriores, el "grupo alquilo de d-C2o sustituido con un grupo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo" en la definición de R4a y R11 representa los gmpos alquilo de C1-C20 descritos anteriormente sustituidos con 1 a 3 de los mimos o diferentes gmpos arilo descritos anteriormente o los mismos o diferentes gmpos heteroarilo descritos anteriormente. En las formulas anteriores, el "gmpo alquinilo de C2-C2o" en la definición de R a y R 1 comprende, por ejemplo, un gmpo alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 20 carbonos tales como un gmpo etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1 -?til-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, l-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pent¡nilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexipilo, heptinilo, 1-metilhexinilo, 2-metilhexinilo, 3-metilhexinilo, 4-metilhexinilo, 5-metilhexinilo, 1-propilbutinilo, 4,4-dimetilpentinilo, octinilo, 1-metilheptinilo, 2-metilheptlnilo, 3-metilheptinilo, 4-metilheptinilo, 5-metilheptinilo, 6-metilheptinilo, 1-propilpßntinilo, 2-etilhexinilo, 5,5-dimetilhexinilo, noninilo, 3-metiloctinilo, 4-metiloctinilo, 5-metiloctinilo, 6-metiloctinilo, 1-propilhexlnilo, 2-etilheptinilo, 6,6-dimetilheptinilo, decinilo, 1-metilnoninilo, 3-metilnoninilo, 8-metilnoninilo, 3-etiloctinilo, 3,7-dimetiloctinilo, 7,7-dÍmetiloctinilo, undecinilo, 4,8-dimetilnoninilo, dodecipilo, tridecinilo, tetradecinilo, pentadecinilo, 3,7,11-trimetildodecinilo, hexadecinilo, 4,8,12-trimetiltridecinilo, 1-metilpentadecinilo, 14-metilpentadecinilo, 13,13-dimetiltetradecinilo, heptadecinilo, 15-metilhexad?cipilo, octadecinilo, 1-metilheptadecinilo, nonadecinilo, icosinilo o 3,7,11 ,15-tetrametilhexad?cinilo; preferiblemente un gmpo alquinilo de C2-C?0.
En las fórmulas anteriores, el "gmpo alquinilo de C3-C20 interrumpido con un heteroátomo(s)" en la definición d? R4a y R11 representa los gmpos alquinilo de C3-C20 que se describieron anteriormente y que son interrumpidos con 1 o 2 de los mismos o diferentes hetroátomos tales como un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos incluyen un gmpo alquinilo que tiene 3 a 20 carbonos y es interrumpido con uno o dos átomos de azufre, tales como 1-metiltioetinilo, 2-metiltioetinilo, 1 -metiltiopropinilo, 2-metiltiopropinilo, 3-metiltiopropinilo, 2-etiltioetinilo, 2-metil-2-metiltioetinilo, 1-metiltiobutinilo, 2-metiltiobutinilo, 3-metiltiobutinilo, 2-etiltiopropinilo, 3-m?til-3-metiltiopropinilo, 4-metiltiopentinilo, 3-metiltiopentinilo, 2-metiltiopentinilo, 1-metiltiopentinilo, 3,3-dimetiltiobutinilo, 2,2-dimetiltiobutinilo, 1 ,1-dimetiltiobutinilo, 1-metil-2-metiltiobutÍnilo, 1 ,3-dimetiltiobutinilo, 2,3-dimetiltiobutinilo, 2-etiltiobutinilo, 1-metiltiohexinilo, 2-metiltiohexinilo, 3-metiltiohexinilo, 4-metiltiohexinilo, 5-metiltiohexinilo, 1-propiltiobutlnilo, 4-metil-4-metiltio?entinilo, 1-metiltioheptinilo, 2-metiltioheptinilo, 3-metiltioheptinilo, 4-metiltioheptinÍlo, 5-metiltioheptipilo, 6-metiltioheptinilo, 1-pro?iltiopentinilo, 2-etiltiohexinilo, 5-metil-5-metiltiohexinilo, 3-m?tiltiooctinilo, 4-metiltiooctinilo, 5-metiltiooctlnilo, 6-metiltiooctinilo, 1-propiltiohexinilo, 2-?tiltioheptinilo, 6-metil-6-metiltioheptinilo, 1-metiltiononinilo, 3-metiltiononinilo, 8-metiltiononinilo, 3-etiltiooctinilo, 3-metil-7-metiltiooctinilo, 7,7-dimetiltiooctinilo, 4-metil-8-metitiononinilo, 3,7-dimetil-11-metiltiododecinilo, 4,8-dimetil-12-metiltiotridecinilo, 1 -metiltiopentadecinilo, 14-metiltiopentadecinilo, 13-metil-13-metiltiotetradecinilo, 1 S-metiltiohexadecinilo, 1-metiltioheptadecinilo, y 3,7,11-trim?til-15-m?tiltiohexad?cinilo; un gmpo alquinilo que tiene 3 a 20 carbonos y es interrumpido con uno o dos átomos de oxígeno tales como 1-metiloxietinilo, 2-metiloxietinilo, 1-metiloxipropinilo, 2-metiloxipropinilo, 3-metiloxipropinilo, 2-etiloxietinilo, 2-metil-2-metiloxi?tinilo, 1-metiloxibutinilo, 2-metiloxibutinilo, 3-metiloxibutinilo, 2-etiloxipropinilo, 3-metil-3-metiloxipropinÍlo, 4-metiloxipentinilo, 3-metiloxipentinilo, 2-metiloxipentinilo, 1-metiloxipentinilo, 3,3-dimetiloxibutinilo, 2,2-dimetiloxibutinilo, 1 ,1-dimetiloxibutinilo, 1-metil-2-metiloxibutinilo, 1 ,3-dimetiloxibutinilo, 2,3-dimetiloxibutinilo, 2-etiloxibutinilo, 1-metiloxihexinilo, 2-metiloxihexinilo, 3-metiloxihexinilo, 4-metiloxihexinilo, 5-metiloxihexinilo, 1-propiloxibutinilo, 4-metil-4-metiloxipentinilo, 1-metiloxiheptinilo, 2-metiloxiheptinilo, 3-metiloxiheptinilo, 4-metiloxiheptinilo, 5-metiloxiheptinilo, 6-metiloxiheptinilo, 1-propiloxipentinilo, 2-etiloxihexinilo, 5-metil-5-metiloxih?xinilo, 3-metíloxioctinilo, 4-metiloxioctinilo, 5-metiloxioctlnilo, 6-metiloxioctinilo, 1-?ropiloxihexinilo, 2-etiloxiheptinilo, 6-metil-6-metiloxiheptinilo, 1-metiloxinoninilo, 3-metiloxinoninilo, 8-metiloxinoninilo, 3-etiloxioctinilo, 3-metil-7-metiloxÍoctinilo, 7,7-dimetiloxioctinilo, 4-metil-8-metioxinoninilo, 3,7-dimetil-11-metiloxidodecinilo, 4,8-dimetil-12-metiloxitridecinilo, 1 -metiloxipentadecinilo, 14-metiloxipentadecinilo, 13-metil-13-metiloxitetradecinilo, 15-metiloxihexadecinilo, 1-metiloxiheptadecinilo, y 3,7,11 -trimetil-15-metiloxihexadecinilo; un gmpo alquinilo que tiene 3 a 20 carbonos y es interrumpido con uno o dos átomos de nitrógeno, tales como 1-(N-metilamino)etinilo, 2-(N-metilamio)etinilo, 1-(N-metilamino)propinilo, 2-(N- metilamino)propinilo, 3-(N-metilamino)propinilo, 2-(N-etilamino)etinilo, 2-(N,N-dimetilamino)etinilo, 1-(N-metilamino)butinilo, 2-(N-metÍlamino)butinilo, 3-(N-metilamino)butinilo, 2-(N-etilamino)propinilo, 3-(N,N-dimetilamino)propinilo, 4-(N-metilamino)pentinilo, 3-(N-metilamino)pentinilo, 2-(N-metilamino)pentinilo, 1-(N-metilamino)pentinilo, 3-(N,N-dimetilamino)butinilo, 2-(N,N-dimetilamino)butinilo, 1-(N.N-dimetilamino)butinilo, 1-metil-2-(N-metilamino)butinilo, 1 ,3-di(N-metilamino)butinilo, 2,3-di(N-metilamino)butinilo, 2-(N-etilamino)butinilo, 1-(N-metilamino)hexinilo, 2-(N-metilamino)hexinilo, 3-(N-metilamino)hexinilo, 4-(N-metilamino)hexinilo, 5-(N-metilamino)hexinilo, 1-(N-pro?ilamino)butinilo, 4-metiM-(N-metilamino)?entinilo, 1-(N-metilamino)heptinilo, 2-(N-metilamino)heptinilo, 3-(N-metilamino)heptinilo, 4-(N-metilamino)hept¡n¡lo, 5-(N-metilam¡no)heptÍnilo, 6-(N-metilamino)heptin¡lo, 1 -(N-propilamino)pentinilo, 2-(N-etilamino)hexinilo, 5-metil-5-(N-metilamino)hexinilo, 3-(N-metilamino)octinilo, 4-(N-metilamino)octinilo, 5-(N-metilamino)octinilo, 6-(N-metilamino)octinilo, 1-(N-propilamino)hexinilo, 2-(N-etilamino)heptinilo, 6-metil-6-(N-metilamino)heptinilo, 1 -(N-metilamino)noninilo, 3-(N-metilamino)noninilo, 8-(N-metilamino)noninilo, 3-(N-etilamino)octinilo, 3-metil-7-(N-m?tilamino)octinilo, 7,7-d¡(N-metilamino)octinilo, 4-metil-8-(N-metilamino)noninilo, 3,7-dimetil-11-(N-metilamino)dodecinilo, 4, 8-d imetil- 12-(N-m?tilamino)trid?cinilo, 1-(N-metilam¡no)pentadecinilo, 14-(N-metilamino)pentadecinilo, 13-metil-13-(N-metilamino)tetradecinilo, 15-(N-metilamino)hexad?cinilo, 1-(N-metilamino)heptadecinilo, y 3,7,11-trimetil-15-(N-metilamino)h?xadecinilo; y preferiblemente un gmpo alquinilo de C3-C?0 intermmpido con un heteroátomo(s). En las fórmulas anteriores el "gmpo alquinilo de C2-C20 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo" ?n la definición de R4a y R11 representa los gmpos alquinilo de C2-C2o descritos anteriormente sustituidos con los mismos o diferentes 1 a 3 de los gmpos arilo anteriormente descritos o los gmpos heteroarilo anteriormente descritos. En las fórmulas anteriores, el "gmpo alquenilo de C2-C2o" en la definición de R43 y R11 incluye, por ejemplo, un gmpo alqußnilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 20 carbonos tales como un gmpo etenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-met¡l-2-but?nilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-?ent?nilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-h?xenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, heptenilo, 1-metilhexenilo, 2-metilhexenilo, 3-metilhexenilo, 4-metilhexenilo, 5-metilhexenilo, 1-propilbutenilo, 4,4-dimetilpentenilo, octenilo, 1-metilheptenilo, 2-metilheptenilo, 3-metilheptenilo, 4-metilhe?tenilo, 5-metilheptenilo, 6-metilh?ptenilo, 1-?ropilpentenilo, 2-etilhexenilo, 5,5-dÍmetilhexenilo, nonenilo, 3-metiloctenilo, 4-metiloctenilo, 5-metiloctenilo, 6-metiloctenilo, 1-propilhexenüo, 2-etilheptenilo, 6,6-dimetilheptenilo, decenilo, 1-metilnonenilo, 3-metilnonenilo, 8-metilnonenilo, 3-etiloctenilo, 3,7-dimetiloctenilo, 7,7-dimetiloctenilo, undecenilo, 4,8-dimetilnonenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, 3,7,11- trimetildodecenilo, hexadecenilo, 4,8,12-trimetiltridecenilo, 1-metilpentadecenilo, 14-metilpentadec?nilo, 13,13-dimetiltetradecenilo, h?ptadecenilo, 15-metilhexadecenilo, octadecenilo, 1-metilheptadecenilo, nonadecenilo, icosenilo y 3,7,11 ,15-tetram?tilh?xad?cenilo; preferiblemente un gmpo alquenilo de C2-C?o. En las fórmulas anteriores, el "gmpo alquenilo de C3-C2o interrumpido con un heteroátomo(s)" en la definición de R4a y R11 representa los grupos alquenilo de Q3-C20 que se describieron anteriormente y son interrumpidos el mismo o diferente 1 o 2 de los heteroátomos tales como un átomo de zufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno. Ejemplos de dicho gmpo incluyen un gmpo alquenilo que tiene 3 a 20 carbonos y es interrumpido con 1 o 2 átomos de azufre, tales como 1-metiltioetenilo, 2-metiltioetenilo, 1-metiltiopropenilo, 2-metiltiopropenilo, 3-metiltiopropenilo, 2-etiltioetenilo, 2-metil-2-metiltioet?nilo, 1-metiltiobutenilo, 2-metiltiobutenilo, 3-metiltiobutenilo, 2-etiltiopropenilo, 3-metil-3-metiltiopropenilo, 4-metiltiopentenilo, 3-metiltíopentenilo, 2-metiltiopentenilo, 1-metiltiopentenilo, 3,3-dimetiltiobutenilo, 2,2-dimetiltiobutenilo, 1 ,1-dimetiltiobutenilo, 1-metil-2-metiltiobutenilo, 1 ,3-dimetiltiobutenilo, 2,3-dimetiltiobutenilo, 2-etiltiobutenilo, 1-metiltiohexenilo, 2-metiltiohexenilo, 3-metiltiohexenilo, 4-metiltioh?xenilo, 5-metiltiohexenilo, 1-propiltiobutenilo, 4-metil-4-metiltiopentenilo, 1-mßtiltioheptenilo, 2-metiltioheptenilo, 3-metiltioheptenilo, 4-metiltioheptenilo, 5-metiltioheptenilo, 6-metiltioheptenilo, 1-propiltiopentenílo, 2-etÍltiohexenilo, 5-metil-5-m?tiltiohexenilo, 3-metiltiooctenilo, 4-metiltiooctenilo, 5-metiltiooctenilo, 6-metiltiooctenilo, 1-propiltiohexenilo, 2-etiltioheptenilo, 6-metil-6-metiltioheptenilo, 1-metiltiononenilo, 3-metiltiononenilo, 8-metiltiononenilo, 3-etiltiooctenilo, 3-met¡l-7-m?tiltiooctenilo, 7,7-dimetiltiooctenilo, 4-metil-8-metitiononenilo, 3,7-dimetil-11-metiltiododecenilo, 4,8-dimetil-12-metiltiotridecenilo, 1-metiltiopentadecenilo, 14-m?tiltiopentad?cenilo, 13-metil-13-metiltiotetradecenilo, 15-metiltiohexadecenilo, 1-metiltioheptadecenilo, y 3,7,11 -trimetil-15-metiltiohexad?cenilo; un gmpo alquenilo que tiene 3 a 20 carbonos y es interrumpido con uno o dos átomos de oxígeno, tales como 1-metiloxietenilo, 2-metiloxietenilo, 1-metiloxipropenilo, 2-metiloxipropenilo, 3-metiloxipropenilo, 2-etiloxietenilo, 2-metil-2-metiloxietenilo, 1-metiloxibutenilo, 2-metiloxibutenilo, 3-metiloxibutenilo, 2-etiloxipropenilo, 3-metil-3-metiloxipropenilo, 4-metiloxipentenilo, 3-metiloxipentenilo, 2-metiloxipentenilo, 1-metiloxipentenilo, 3,3-dimetiloxibutenilo, 2,2-dimetiloxibutenilo, 1 ,1-dimetiloxibutenilo, 1-metil-2-metiloxibutenilo, 1 ,3-dimetiloxibutenilo, 2,3-dimetiloxibutenilo, 2-etiloxibutenilo, 1-metiloxihexenilo, 2-metiloxihexenilo, 3-metiloxihexenilo, 4-metiloxihexenilo, 5-metiloxihexenilo, 1-propiloxibutenilo, 4-metil-4-metiloxipentenilo, 1-metiloxiheptenilo, 2-metiloxiheptenilo, 3-metiloxiheptenilo, 4-metiloxiheptenilo, 5-metiloxiheptenilo, 6-metiloxiheptenilo, 1-propiloxipentenilo, 2-etiloxihexenilo, 5-metil-5-metiloxih?xenilo, 3-metiloxioctenilo, 4-metiloxioctenilo, 5-metiloxioctenilo, 6-metiloxioctenilo, 1-propiloxihexenilo, 2-etiloxiheptenilo, 6-metil-6-metiloxihe?tenilo, 1-metiloxinonenilo, 3-metiloxinonenilo, 8-metiloxinoneniío, 3-etiloxioctenilo, 3-metil-7-metiloxioctenilo, 7,7-dimetiloxioctenilo, 4-metil-8-m?tiloxinonen¡lo, 3,7- dimetil-11-metiloxidodecenilo, 4,8-dim?til-12-metiloxitridecenilo, 1-metiloxipentadecenilo, 14-metiloxipentadecenilo, 13-metil-13-metiloxitetradecenilo, 15-metiloxihexadecenilo, 1-metiloxiheptadecenilo, y 3,7,11-trimetil-15-metiloxihexad?cenilo; un gmpo alquenilo que tiene 3 a 20 carbonos y es interrumpido con uno o dos átomos de nitrógeno, tales como 1-(N-metilamino)etenilo, 2-(N-metilamio)etenilo, 1-(N-metilamino)propenilo, 2-(N-metilamino)propenilo, 3-(N-metilamino)propenilo, 2-(N-etilamino)?tenilo, 2-(N,N-dimetilamino)?tenilo, 1-(N-metilamino)butenilo, 2-(N-metilamino)butenilo, 3-(N-metilamino)butenilo, 2-(N-etilamino)pro?enilo, 3-(N,N-dimetilamino)propenilo, 4-(N-metilamino)pentenilo, 3-(N-metilam¡no)pentenilo, 2-(N-metilamipo)pent?nilo, 1-(N-metilamino)pent?nilo, 3-(N,N-dimetilamino)butenilo, 2-(N,N-dimetilamino)butenilo, 1-(N.N-dimetilamino)butenilo, 1-metil-2-(N-metilamino)but?nilo, 1 ,3-di(N-metilamino)butenilo, 2,3-di(N-metilamino)butenilo, 2-(N-etilamino)butenilo, 1-(N-metilamino)h?X?nilo, 2-(N-metilamino)hexenilo, 3-(N-metilamino)hexenilo, 4-(N-metilamino)h?xenilo, 5-(N-m?tilamino)h?xenilo, 1-(N-propilamino)butenilo, 4-metil-4-(N-m?tilamino)p?nt?nilo, 1-(N-metilamino)heptenilo, 2-(N-metilamino)heptenilo, 3-(N-metilamino)h?ptenilo, 4-(N-metilamlno)heptenilo, 5-(N-metilamino)heptenilo, 6-(N-metilamino)h?ptenilo, 1-(N-propilamino)pentenilo, 2-(N-etilamino)hexenilo, 5-metil-5-(N-metilamino)hexenilo, 3-(N-metilamino)octenilo, 4-(N-metilamino)oct?nilo, 5-(N-metilamino)octenilo, 6-(N-metilamino)octenilo, 1-(N-propilamino)h?xenilo, 2-(N-?tilamino)heptenilo, 6-metil-6-(N- metilamino)heptenilo, 1-(N-metilamino)nonenilo, 3-(N-metilamino)nonenilo, 8-(N-metilamipo)nonenilo, 3-(N-etilamino)octenilo, 3-met¡l-7-(N-metilamino)octenilo, 7,7-di(N-metilamino)octenilo, 4-metil-8-(N-metilamino)nonenilo, 3,7-dimetil-11-(N-metilamino)dodecenilo, 4,8-dimetil-12-(N-metilamino)trid?cenilo, 1-(N-metilamino)pentadecenilo, 14-(N-metilaminojpentadecenilo, 13-metil-13-(N-metilamino)tetrad?cenilo, 15-(N-metilamino)h?xad?cenilo, 1-(N-metilamino)h?ptadecenilo, y 3,7,11 -trimetil-15-(N-metilamino)hexadecenilo; y preferiblemente un gmpo alquenilo de C3-C10 y es intermmpido con un heteroátomo(s). En las fórmulas anteriores, el gmpo "alquenilo de C2-C20 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo" en la definición de R4a y pi i r?pr?S?nta |os grupos alquenilo de C2-C2o descritos anteriormente sustituidos con el mismo o diferente 1 a 3 de los gmpos arilo descritos anteriormente o los gmpos heteroarilo descritos anteriormente. En las formulas anteriores, el "gmpo alquilo de C2-C2o que es sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo y que es interrumpido con un heteroátomo(s)" en la definición de R4a y R11 representa los gmpos alquilo de C2-C2o interrumpidos con un heteroátomo(s), descritos anteriormente y sustituidos con el mismo o diferente 1 a 3 de los gmpos arilo descritos anteriormente o los gmpos heteroarilo desctitos anteriormente. La lipasa empleada en la invención no está limitada particularmente y la lipasa preferida es diferente dependiendo del material de partida, sin embargo, típicamente se obtiene de Pse?domonas sp., Psßudomonas fluorescens, Psßudomonas espacia, Chromobacteríum viscosum, Aspergillus niger, Aspßrgillus oryzae, Candida antárctica, Candida cylindracßa, Candida lipolytica, Candida rugosa, Candida utilis, Penicilli?m roque forti, Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus javanicus, Rhizomucor mi?hei, Rhizopus niveus, Humicola lanuginosa, Mucor Javanicus, Mucor mi?hei, Thermus aquaticus, Thermus flavus, Thermus termophilus o similar; o páncreas humano, páncreas de cerdo, páncreas de porcino o germen de trigo. Una porción de enzima parcialmente o completamente purificada y enzima fija se pueden emplear y la lipasa más preferida es fijada por Pseudomonas sp. [por ejemplo, lipasa inmovilizada de Pseudomonas sp. (TOYOBO Kabusiki Kaisya)]. Derivados de áster vinílico preferidos del ácido carboxílico de la fórmula (XLIII, R11COOCH=CH2) empleados en esta invención son diferentes dependiendo del material de partida, sin embargo son típicamente un éster vinílico de un ácido alifático de cadena recta tal como el éster vinílico de ácido n-hexanoico, áster vinílico de ácido n-heptapoico, éster vinílico de ácido n-pentanoico, áster vinílico de ácido acético o similar; y muy preferido es el áster vinílico de ácido n-hexanoico. Cuando el compuesto de la fórmula (I) tiene un gmpo básico tal como un gmpo amino, la sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar mediante la reacción de un compuesto (I) con un ácido. Cuando el compuesto de la fórmula (I) tiene un gmpo carboxi, la sal farmacéuticamente aceptable se pueden preparar mediante reacción del compuesto (I) con una base.
Las sales preferidas basadas en un gmpo básico incluyen una sal de ácido hidrohalogénico tal como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato o yodohidrato; una sal de ácido inorgánico tal como nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; una sal de ácido alcansulfónico inferior tal como un metansulfonato, trifluorometansulfonato o etansulfonato; una sal de ácido ariisulfónico tal como bencensulfonato o p-toluensulfonato; una sal de ácido orgánico tal como acetato, maleato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato, maleato o similar; una sal de aminoácido tal como una sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico o sal de ácido aspártico y muy preferiblemente una sal de ácido orgánico. Por otra parte, las sales preferidas basadas en un gmpo ácido incluyen una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, sal de potasio o sal de litio; una sal de metal alcalino terreo tal como una sal de calcio o una sal de magnesio; una sal de metal tal como una sal de aluminio o una sal de hierro; una sal inorgánica tal como una sal de amonio; una sal de amina tal como una sal de t-octilamina, sal de bencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de éster alquflico de fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N.N'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaina, sal de procaina, sal de dietanolamina, sal de N-bencilfenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio o sal de tris(hidroximetil)aminom?tano; y un aminoácido tal como una sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico o sal de ácido aspártico.
Cuando el compuesto (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un éster del mismo u otro derivado del mismo se dejan reposar de modo que se abran a la atmósfera o se recristalicen, pueden absorber agua y el agua se puede unir a los mismos para formar un hidrato. Las sales de la presente invención abarcan dichos hidratos. Los compuestos de la fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, esteres de los mismos u otros derivados de los mismos tienen un carbono(s) asimétrico y pueden existir como isómero(s) óptico. En esta invención, un isómero óptico individual y una mezcla de isómeros ópticos se representan mediante la fórmula química individual (I). La presente ¡nvención abarca los isómeros ópticos individualmente y mezclas de los mismos en relaciones opcionales. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, esteres de los mismos u otros derivados de los mismos tienen la siguiente fórmula química parcial en donde el gmpo -NR1R2 está unido a un carbono asimétrico y la configuración absoluta preferida en este carbono asimétrico en la configuración R.
En las fórmulas anteriores, el "áster" se refiere a un éster de un compuesto de la fórmula (I) que tiene un gmpo capaz de ser esterificado. El éster incluye el óster de un gmpo hidroxilo y el áster de un gmpo carboxilo.
Cada gmpo residual de éster pertenece a un gmpo protector general en reacciones químicas o un gmpo protector capaz de ser removido por un procedimiento biológico tal como hidrólisis in vivo. El "gmpo protector general en reacción química" puede ser cortado por un procedimiento químico tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. El "gmpo protector general en reacciones químicas" y el "gmpo protector capaz de ser removido por un procedimiento biológico tal como hidrólisis in vivo" en los esteres de un gmpo hidroxilo tienen el mismo significado que el que se describió antes para un gmpo protector de hidroxilo. El "gmpo protector general en reacciones químicas" en el éster de un gmpo carboxilo preferiblemente ¡ncluye un grupo alquilo inferior descrito anteriormente; un gmpo alquenilo inferior tal como etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metiM-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butßnilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo; un gmpo alquinilo inferior tal como etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1- metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo; un grupo alquilo ¡nferior halogenado descrito anteriormente; un grupo hidroxialquilo inferior tal como 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo o 4-hidroxibutilo; un gmpo acilo alifático inferior-alquilo inferior tal como acetilmetilo; un gmpo aralquilo descrito anteriormente; o un gmpo sililo descrito anteriormente. El "grupo protector capaz de ser removido por un procedimiento biológico tal como hidrólisis in vivo" puede ser cortado por un procedimiento biológico tal como hidrólisis en el cuerpo humano para dar un ácido libre o una sal del mismo. El que un derivado de la fórmula (I) tenga dicho gmpo protector se puede determinar fácilmente. El derivado bajo investigación se administra por vía intravenosa a un animal de prueba tal como un ratón o una rata y los fluidos corporales del animal de prueba son posteriormente estudiados. Si el compuesto original o una sal farmacológicamente aceptable es detectado en los fluidos corporales del animal de prueba, el derivado bajo investigación se considera que tiene dicho gmpo. El "gmpo protector capaz de ser removido por u proceso biológico tal como hidrólisis in vivo" preferiblemente incluye un gmpo alcoxi inferior-alquilo inferior tal como metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1 ,1-dimetil-1-metoxietilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetil o t-butoximetilo; un gmpo alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior tal como 2-metoxietoximetilo; un gmpo ariloxi-alquilo inferior tal como fenoximetilo; un gmpo alcoxi inferior halogenado-alquilo ¡nferior tal como 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metilo; un gmpo alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior tal como metoxicarbonilmetilo; un grupo ciano-alquilo inferior tal como cianometilo o 2-cianoetilo; un gmpo alquiltiometilo inferior tal como metiltiometilo o etiltiometilo; un gmpo ariltiometilo tal como feniltiometilo o naftiltiometilo; un alquilo inferior opcionalmente sustituido con un gmpo átomo de halógeno-sulfonilo-alquilo inferior tal como 2-metansulfoniletilo o 2-trifluorometansulfoniletilo; un gmpo arilsulfonilo-alquilo inferior tal como 2-bencensulfoniletilo o 2-toluensulfoniletilo; un grupo 1 -(aciloxi)- alquilo inferior anteriormente descrito; un gmpo ftalidilo anteriormente descrito; un gmpo arilo anteriormente descrito; un gmpo alquilo anteriormente descrito; un gmpo carboxialquilo tal como carboximetilo; y un gmpo residual de formación de amida de un aminoácido tal como fenilalanina. Cuando el compuesto de la fórmula (I) en esta invención tiene un gmpo amino y/o un gmpo carboxilo, dicho compuesto puede ser convertido a un derivado distinto a una sal farmacológicamente aceptable o un éster descrito anteriormente. El "otro derivado" se refiere a dicho derivado, por ejemplo, un derivado de amida tal como un gmpo acilo. Ejemplos típicos de compuestos de la fórmula (I) en esta invención se listan en el siguiente cuadro 1 y 2. Ejemplos típicos de compuestos de las fórmulas (La) y (La-1 ) en esta invención se listan en los cuadros 3 y 4. La presente invención no se limita a estos ejemplos. Las siguientes abreviaturas se usan en estas listas: Ac: gmpo acetilo; Boc: grupo t-butoxicarbonilo; Bpyrr: gmpo benzopirrolilo; Bu: gmpo butilo; ¡Bu: gmpo isobutilo; Bz: gmpo bßncilo; Bzt: gmpo benzotienilo; Et: gmpo etilo; Fur: gmpo furilo; cHx: gmpo ciclohexilo; Me: gmpo metilo; Np(1 ): gmpo naftalen-1-ilo; Np(2): gmpo naftalen-2-ilo; Ph: gmpo fenilo; cPn: gmpo ciclopentilo; Pr: gmpo propilo; iPr: gmpo isopropilo; Pyr: gmpo piridilo; TBDMS: gmpo t-butildimetilsililo; y The: gmpo tienilo.
CUADRO 1 (la) CUADRO 2 Compuestos preferidos en los cuadros 1 y 2 son aquellos compuestos de ejemplo números 1-19, 1-23 a 1 -32, 1-36 a 1-45, 1-49 a 1-58, 1-62 a 1-71 , 1-75 a 1-84, 1-88 a 1-102, 1-106 a 1-156, 1-160 a 1 -214, 1 -218 a 1-268, 1-272 a 1-322, 1-325 a 1-334, 1-338 a 1-347, 1-351 a 1-360, 1-364 a 1-373, 1-377 a 1-386, 1-390 a 1-404, 1-408 a 1-458, 1-462 a 1-513, 1-517 a 1-526, 1-530 a 1-544, 1 -548 a 1-598, 1-602 a 1-657, 1-670, 1-674 a 1-683, 1-696, 1-700 a 1-717, 1-721 a 1-730, 1-734 a 1-743, 1-747 a 1 -756, 1-760 a 1-774, 1-778 a 1-828, 1-832 a 1-886. 1-890 a 1-940, 1-944 a 1-993, 1-997 a 1-1006, 1-1010 a 1 -1019, 1-1045, 1-1049 a 1-1058, 1-1062 a 1-1076, 1-1080 a 1-1130, 1 -1134 a 1-1185, 1-1189 a 1-1198, 1-1202 a 1-1208, 1-1212 a 1 - 1216, 1-1220 a 1-1270, 1-1274 a 1-1331 , 1-1335 a 1-1344, 1-1348 a 1-1357, 1-1361 a 1-1370, 1-1374 a 1-1387, 1-1391 a 1-1400, 1-1404 a 1-1418, 1-1422 a 1-1472, 1-1476 a 1-1527, 1-1531 a 1-1540, 1-1544 a 1-1558, 1-1562 a 1-1612, 1-1616 a 1-1673, 1-1677 a 1-1686, 1-1690 a 1-1699, 1-1703 a 1-1712, 1-1716 a 1-1729, 1-1733 a 1-1744, 1-1748 a 1-1767, 1-1772 a 1-1793, 1-1797 a 1-1818, 1-1824 a 1-1846, 1-1850 a 1-1869, 1-1872, 1-1876, 1-1880, 1-1884, 1-1888 a 1-1892, 1-1896, 1-1900, 1-1908 a 1-1913, 1-1917 a 1-1939, 1-1943 a 1-1966, 1-1970 a 1-1991 , 1-1995 a 1-2013, 1-2017, 1- 2021, 1-2025, 1-2029, 1-2033, 1-2037 a 1-2042, 1-2045 a 1-2068, 1-2072 a 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2101 , 1-2105, 1-2109, 1-2113, 1-2117, 1-2121 , 1-2125, 1-2129, 1-2133, 1-2135, 1-2139 a 1-2158, 1-2161 a 1-2164, 1-2184 a 1-2346, 2-9 a 2-18, 2-22 a 2-43, 2-47 a 2-70, 2-74 a 2-96, 2-100 a 2-119, 2-142, 2-146, 2-150, 2-154, 2-158 a 2-163, 2-167 a 2-183, 2-185 a 2-189, 2-193 a 2-216, 2-220 a 2-241 , 2-245 a 2-263, 2-267, 2-271 , 2-275, 2-279, 2-283, 2-287 a 2-292, 2-296 a 2-318, 2-322 a 2-338, 2-343, 2-347, 2-351 , 2-371 , 2-375 a 2-377, 2-381 a 2-407. Compuestos muy preferidos son aquellos compuestos de ejemplo números 1-19, 1-32, 1-36 a 1-45, 1-57, 1-62 a 1-71 , 1-84, 1-88, 1-97 a 1-100, 1-152 a 1-154, 1-160 a 1-214, 1-218 a 1-227, 1-264 a 1-268, 1-272 a 1-322, 1-334, 1-347, 1-360, 1-373, 1-386, 1-390 a 1-402, 1-454 a 1-458, 1-462 a 1-513, 1-526, 1-530 a 1-542, 1-594 a 1-598, 1-602 a 1-653, 1-743, 1-756, 1-760 a 1-768, 1-770 a 1-774, 1-778 a 1-828, 1-832 a 1-886, 1-890 a 1-940, 1-944 a 1-993, 1-1045, 1-1058, 1-1062 a 1-1074, 1-1126 a 1-1130, 1-1134 a 1- 1185, 1-1198, 1-1202 a -1208, 1-1212, 1-1213, 1-1214, 1-1266 a 1270, 1-1274 a 1331, 1-1344, 1-1348 a 1-1357, 1-1370, 1-1374 a 1-1387, 1-1400, 1-1404 a 1-1416, 1-1468 a 1-1472, 1-1476 a 1-1527, 1-1540, 1-1544 a 1-1556, 1-1608 a 1-1612, 1-1616 a 1-1666, 1-1729, 1-1742, 1-1744, 1-1759 a 1-1767, 1-1789 a 1-1793, 1-1797 a 1-1818, 1-1842 a 1-1846, 1-1900, 1-1908 a 1-1913, 1-1935 a 1-1939, 1-1943 a 1-1966, 1-1987 a 1-1991, 1-2013, 1-2017, 1-2029, 1-2033, 1-2037 a 1-2042, 1-2064 a 1-2068, 1-2072 a 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2101, 1-2105, 1-2109, 1-2129, 1-2133, 1-2135, 1-2184 a 1-2346, 2-11 a 2-18, 2-39 a 2-43, 2-47 a 2-70, 2-185 a 2-189, 2-193 a 2-216, 2-287 a 2-292, 2-338, 2-343,2-347,2-351. Compuestos muy preferidos son aquellos compuestos de ejemplo números 1-45, 1-71 , 1-84, 1-88, 1-97 a 1 -100, 1-152 a 1-154, 1-160 a 1-206, 1-209 a 1-212, 1-264 a 1-266, 1-334, 1-373, 1-386, 1-390 a 1-402, 1-454 a 1 -458, 1-462 a 1-485, 1-509, 1-510, 1-513, 1-526, 1-530 a 1-542, 1-594 a 1-598, 1 -602 a 1-613, 1-649, 1 -650, 1-743, 1-756, 1-760 a 1-768, 1-770 a 1-772, 1-824 a 1-828, 1-832 a 1-884, 1-936, 1-1045, 1-1058, 1-1062 a 1-1074, 1-1126 a 1-1130, 1-1134 a 1-1145, 1-1148 a 1-1151 , 1-1162, 1-1163, 1-1179 a 1-1182, 1-1185, 1-1198, 1-1202 a 1-1208, 1-1212, 1-1213, 1-1214, 1-1266 a 1-1270, 1-1274 a 1-1285, 1-1288 a 1-1291 , 1-1319 a 1-1322, 1-1329 a 1-1331 , 1-1344, 1-1348 a 1-1357, 1-1370, 1-1387, 1-1400, 1-1404 a 1-1416, 1-1468 a 1 -1472, 1-1476 a 1-1487, 1-1490 a 1-1493, 1-1504, 1-1505, 1-1521 a 1-1524, 1-1527, 1-1540, 1-1544 a 1-1556, 1-1608 a 1-1612, 1-1616 a 1-1627, 1-1663, 1-1664, 1-1729, 1-1742, 1-1744, 1-1761 a 1-1766, 1-1789 a 1-1791 , 1-1815 a 1-1818, 1-1900, 1-1909, 1-1962, 1-2064 a 1-2066, 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2105, 1-2133, 1-2216 a 1-2288, 1-2290 a 1-2346. Compuestos muy preferidos en los cuadros 1 y 2 son aquellos compuestos de ejemplo números: 1-71 : 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -84: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-f?nilbutil)tÍofen-2-il]butan-1 -ol, 1 -98: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexilpentil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1-152: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-fenilpentil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1-210: 2-amino-2-metil-4-[5-(6-cicloh?x¡lh?xil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1 -264: 2-am¡no-2-metil-4-[5-(6-f?nilh?xil)tiofen-2-¡l]butap-1 -ol, 1-373: 2-amino-2-metil-4-[5-(3-ciclohexiloxipropil)t¡of?n-2-il]butan-1-ol, 1 -386: 2-amino-2-metil-4-[5-(3-fenoxipropil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1-400: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexiloxibutil)tiofen-2-il]butan- 1-ol, 1-454: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenoxibutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1-509: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexiloxipentil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1-510: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-f?noxipentil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1-513: 2-amino-2-metil-4-[5-(3-cicloh?xilmetoxipropil)t¡of?n-2-il]butan-1-ol, 1-743: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbut-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -756: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenilbut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol. 1 -770: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-cicloh?xilpent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -824: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-fenilpent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1 -882: 2-amino-2-metil-4-[5-(6-ciclohexilhex-1 -inil)tiofen-2- ¡l]butan-1-ol, 1 -936: 2-amino-2-metil-4-[5-(6-fenilhex-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1-1045: 2-amino-2-metil-4-[5-(3-ciclohexiloxiproplnil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1 -1058: 2-amino-2-m?til-4-[5-(3-fenoxipropinil)tiofen-2-ÍI]butan-1 -ol, 1 -1072: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-c¡clohexiloxibut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1126: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenoxibut-l-inil)tiofen-2-ÍI]butan-1 -ol, 1-1181 : 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexiloxipent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1182: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-fenoxipept-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1185: 2-amino-2-metil-4-[5-(3-ciclohexilmetoxipropinil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1329: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-cicloh?xilbutano¡l)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1330: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-f?nilbutanoil)t¡ofen-2-il]butan-1 -ol, 1 -1331 : 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-ciclohexilpentanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1344: 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-fenilpentanoil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1 -1357: 2-amino-2-metil-4-[5-(6-cicloh?xilh?xanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1-1370: 2-amino-2-metil-4-[5-(6-fenilhexanoil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1-1387: 2-amino-2-metil-4-[5-(3-c¡cloh?xiloxipropanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1400: 2-amino-2-metil-4-[5-(3-fenoxipropanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1-1414: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-cicloh?xiloxibutanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1-1468: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenoxibutanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1 -1523: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexiloxÍpentanoil)tiofen-2- il]butan-1-ol, 1 -1524: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-fenoxipentanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1527: 2-amino-2-metil-4-[5-(3-ciclohexilmetoxipropanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1 -1729: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-cicloh?xilm?toxifenil)tiofen-2-ii]butan-1-ol, 1-1742: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexil?toxif?nil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1-1744: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-benziloxif?nil)tiof?n-2-il]butan-1 -ol, 1-1761 : 2-amino-2-etil-4-[5-(4-ciclohexilbutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1764: 2-amino-2-etil-4-[5-(5-ciclohexilpentil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1-1816: 2-amino-2-etil-4-[5-(6-ciclohexilhexil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1-1900: 2-amino-2-etil-4-[5-(4-ciclohexilbut-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1909: 2-amino-2-etil-4-[5-(5-cicloh?xilpent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1-1962: 2-amino-2-etil-4-[5-(6-ciclohexilh?x-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1-2089: 2-amino-2-etil-4-[5-(4-ciclohexilbutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -2097: 2-amino-2-etil-4-[5-(5-ciclohexilpentanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1-2105: 2-amino-2-etil-4-[5-(6-ciclohexilh?xanoil)tiofen-2-¡l]butan-1-ol, 1-463: 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2-amino-2-metil-4-{5-[5-(3,4-diclorof?nil)pentanoil]tiof?n- 2-il}butan-1-ol, 1-2334: 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(3,5-diclorofenil)pentanoil]tÍofen-2-il}butan-1-ol, 1-2335: 2-amino-2-m?til-4-{5-[5-(3-m?tilfen¡l)pentanoil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 1-2336: 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(3,4-dimetilfenil)pentanoil]tiofen-2-¡l}butan-1-ol, 1 -2337: 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(3,4-dim?tilfenil)pentanoil]tiofen- 2-il}butan-1-ol, 1-2338: 2-amino-2-m?til-4-{5-[5-(3-trifluorom?t¡lf?nil)pentanoil]-tiofen-2-il}butan-1 -ol, 1 -2339: 2-amino-2-m?t¡l-4-{5-[5-(3,4-ditrifluorometilf?nil)-pentanoil]tiofep-2-il}butan-1 -ol, 1 -2340; 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(3,5-ditr¡fluorom?tilfenil)-peptanoil]-tiofen-2-il}butan-1-ol, 1-2341 : 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(3-metoxif?nil)p?ntanoil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 1-2342: 2-amino-2-m?til-4-{5-[5-(3,4-dimetoxifenil)pentanoil]-tiofen-2-il}butan-1-ol, 1 -2343: 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(3,5-dim?toxif?nil)pentanoil]-tiofen-2-il}butan-1 -ol, 1-2344: 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(3,4,5-trimetoxif?nil)pentanoil]-tiofen-2-il}butan-1-ol, 1-2345: 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(3-acetilf?nil)pentanoil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, y 1-2346: 2-amino-2-metiM-{5-[5-(4-acetilf?nil)p?ntanoil]tiof?n-2- il}butan-1-ol. Compuestos muy preferidos son aquellos compuestos de ejemplo números: 1-71 : 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1-98: 2-amÍno-2-metÍI-4-[5-(5-cicloh?xilpentil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1-152: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-fenilpentil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1-400: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexiloxibutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -463: 2-amino-2-metil-4-{5-[4-(4-fluorofenoxi)butil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 1 -479: 2-amino-2-metil-4-{5-[4-(4-metoxifenoxi)butll]tlof?n-2-il}butan-1-ol, 1-594: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-benziloxibutil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -743: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -756: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenilbut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1 -770: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-cicloh?x¡lp?nt-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -824: 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-fenilpent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1 -833: 2-amino-2-m?til-4-{5-[5-(4-fluorof?nil)pent-1 -inil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 1 -849: 2-amino-2-m?til-4-{5-[5-(4-metox¡f?nil)pent-1 -inil]tiofen-2- il}butan-1-ol, 1 -1050: 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-metilciclohexiloxÍ)propinil]-tiofen-2-il}butan-1-ol, 1-1063: 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-metilfenoxi)propinil]tiofen-2-¡IJbutan-1-ol, 1 -1064: 2-am¡no-2-metil-4-{5-[3-(4-?tilfenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 1 -1068: 2-am¡no-2-metil-4-{5-[3-(4-metiltiof?noxi)propinil]tiof?n-2-¡l}butan-1-ol, 1 -1072: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexiloxibut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1-1135: 2-amino-2-metil-4-{5-[4-(4-fluorofenoxi)but-1-inil]tiofep-2-il}butan-1-ol, 1 -1139: 2-amino-2-metiM-{5-[4-(4-metilfenoxi)but-1 -inil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 1 -1185: 2-amino-2-metil-4-[5-(3-ciclohexilmetoxipropinil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1-1266: 2-am¡no-2-metil-4-[5-(4-f?nilmetoxibut-1-in¡l)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1-1329: 2-amino-2-metiM-[5-(4-ciclohexilbutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1330: 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenilbutanoil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1 -1331 : 2-amino-2-metil-4-[5-(5-cicloh?xilpentanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -1344: 2-amino-2-metil-4-[5-(5-fen¡lpentano¡l)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1 -1348: 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(4-fluorofenil)pentanoil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 1 -1764: 2-amino-2-eti -[5-(5-cicloh?xilp?ntil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 1-1909: 2-amino-2-?til-4-[5-(5-cicloh?xilpent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 1 -2097: 2-amino-2-?til-4-[5-(5-cÍclohexilpentanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 1-2273: 2-amino-2-metÍI-4-{5-[3-(4-clorof?noxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 1 -2276: 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3-m?tilfenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 1-2278: 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3,4-dim?tilfenoxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 1-2283: 2-am¡no-2-metil-4-{5-[3-(3-m?toxif?noxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 1-2284: 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3,4-dimetoxif?nil)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 1 -2285: 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3,5-dim?toxifenoxi)propinil]- tiofen-2-il}butan-1 -ol, 1-2287: 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3-acetilfenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, y 1-2288: 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-acetilfenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol.
CUADRO 3 (La) CUADRO 4 Compuestos preferidos en los cuadros 3 y 4 son aquellos compuestos de ejemplo números 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-11 , 3-12, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11 , 4-12, 4-13, 4-17, 4-23, 4-24, 4-27, 4-28, 4-31 , y 4-32. Compuestos muy preferidos son aquellos compuestos de ejemplo números: 4-4: 4-metil-4-[(tiofen-3-il)?til]oxazolidinona, 4-5: 4-metil-4-[(tiof?n-3-il)etil]oxazolidinona, 4-8: 4-metil-4-[(5-bromotiof?n-3-¡l)?til]oxazolidinona, y 4-9: 4-metil-4-[(5-bromotiof?n-3-ÍI)etil]oxazolidinona Los compuestos de las fórmulas (I), (XLIVa), (XLIVb), (La) y (Lb) ST pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos más adelante. En el método A, un compuesto (I) y un compuesto (le) (que es un compuesto (I) en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 un gmpo alcoxicarbonilo inferior, un gmpo aralquiloxicarbonilo o un gmpo aralquiloxicarbonilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyante a) se sintetizan.
Método A (II) (III) (IX) En el esquema anterior, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y y n son como se definió anteriormente; R8 TS un gmpo formilo, un gmpo carboxilo o un gmpo alcoxicarbonilo inferior; R9 y R93 son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno o un gmpo alquilo inferior; R10 TS un grupo alquilo inferior, un gmpo aralquilo o un grupo aralquilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados a partir del gmpo a de sustituyentes; y R5*, R6* y R7° son un gmpo amino, un gmpo hidroxilo y/o un gmpo carboxilo, cada uno de los cuales está contenido como el sustituyente en cada definición de R5, R6 y R7 y opcionalmepte protegido por un gmpo protector adecuado, además de los mismos gmpos como ellos detenidos anteriormente para R5, Rß y R7. En la descripción anterior, el "grupo protector" del "gmpo amino opcionalmente protegido" en la definición de R5*, R611 y R7a no se limita particularmente siempre que sea un gmpo protector d? un grupo amino utilizado en el campo de la química orgánica sintética y sea el mismo que se definió anteriormente. Se prefiere un gmpo alcoxicarbonilo inferior y se prefiere más un gmpo t- butoxicarbonilo. En la descripción anterior, el "gmpo protector" del "gmpo hidroxilo opcionalmßnte protegido" en la definición de R58, R68 y R7a no se limita particularmente siempre que sea un gmpo protector de un grupo hidroxilo utilizado en el campo de la química orgánica sintética. Este gmpo protector es, por ejemplo, el mismo que se definió anteriormente como el "grupo protector común utilizado para la protección de un gmpo hidroxilo mediante estßrificación", y los ejemplos preferibles incluyen un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo acilo aromático, un gmpo alcoxicarbonilo inferior o un gmpo metilo (alcoxi inferior), y los ejemplos más preferidos son un gmpo acilo alifático inferior o un gmpo metilo (alcoxicarbonilo inferior). El ejemplo más preferibles es un gmpo acetilo o un grupo metoximetilo. En la descripción anterior, el "grupo protector" del "gmpo carboxilo opcionalmßnte protegido" en la definición de R53, R6a y R7a no se limita particularmente siempre que sea un gmpo protector de un gmpo carboxilo utilizado en el campo de la química orgánica sintética. Este gmpo es, por ejemplo, el mismo que se definió anteriormente como los "gmpos protectores comunes utilizados para la protección de un gmpo carboxilo mediante estßrificación", y los ejemplos preferibles incluyen un gmpo alquilo inferior, y un gmpo metilo es más preferible. En el paso A1 , un compuesto de fórmula general (lll) ST prepara mediante la reacción de un compuesto d? fórmula general (II), un agente reductor en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base (preferiblemente en la presencia de una base). El solvente inerte utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción y disuelta los materiales de partida hasta cierto grado. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, clomro de metileno, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico d? di(etilenglicol); alcoholes tales como metapol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, di?tilenglicol, glicerol, octanol, ciclohßxanol o metil cellosove; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; agua; o mezclas de agua y solventes de los mismos o mezclas de solventes de los mismos. De estos solventes, se prefieren los éteres y el tetrahidrofurano es el más preferido. El agente reductor utilizado en la reacción anteriormente mencionada TS, por ejemplo, un borhidruro de metal alcalino tal como borhidmro de sodio, borhidruro de litio o cianoborhidruro de sodio; o un derivado de hidmro d? aluminio tal como hidmro de diisobutilaluminio, hidmro de litio al dominio o hidmro de trietoxialuminio-litio. Los ejemplos preferidos son borhidmros d? metal alcalino, y el más preferido es ?l borhidmro d? sodio. La temperatura de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, el agente reductor y ?l solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de -50°C a 10OX (preferiblemente de 0°C a 50°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, ?l agente reductor, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmßnte ST lleva a cabo en un periodo de 15 minutos a 150 horas (preferiblemente d? 1 hora a 100 horas). Después del término de la reacción, los compuestos objetivo (lll) de esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción de conformidad con métodos convencionales por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla d? reacción; remoción, si la hay, d? mat?rial(es) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no es miscibl? con agua (por ejemplo acetato d? etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado d?l extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato d? sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación d? compuestos orgánicos tales como rßcristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso A2, un compuesto de fórmula general (IV) se prepara mediante la conversión de un gmpo hidroxilo en el compuesto d? fórmula (lll) hacia un gmpo residual en un solvente inerte en la presencia d? una base y luego mediante reacción de yodación del gmpo residual resultante con un agente de yodación. El reactivo utilizado para la formación del gmpo residual es, por ejemplo, un agente de halogenación incluyendo halogßnuros de sulfonio tales como clomro de metansulfonilo o clomro de p- toluensulfonilo; los halogßnuros de tionilo tales como clomro de tionilo, bromuro d? tionilo o yoduro d? tionilo; halogenuros de sulfurilo tales como clomro de sulfurilo, bromuro de sulfurilo o yoduro de sulfurilo; trihalogenuros de fósforo tales como tricloruro d? fósforo, tribromuro d? fósforo o triyoduro de fósforo; pßntahalogenuros d? fósforo tales como pentaclomro de fósforo, peptabromuro de fósforo o pentayoduro d? fósforo; oxihalogenuros de fósforo tales como oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo u oxiyoduro de fósforo; por agentes d? rßnio tales como metiltrioxorßnio (Vil). De estos reactivos, se prefieren los halogenuros de sulfonilo. Los ejemplos de bases que pueden ser utilizadas en la conversión del gmpo hidroxilo hacia ?l gmpo residual incluyen carbonato de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio; hidmro de metal alcalino tales como hidmro d? litio, hidmro d? sodio o hidmro de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t- butóxido d? potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, düsopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N, N-dimetilamino) piridina, N.N-dimetilanilina, N.N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-?no (DBU). Las aminas orgánicas (particularmente trietilamina) son preferibles.
El solvente inerte que puede ser utilizado en la conversión del gmpo hidroxilo hacia el grupo residual no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogßnados tales como cloroformo, clomro de metileno, 1 ,2-dicloroetano o tetraclomro d? carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico d? di(etilenglicol); cotonas tales como acetona o 2-butanona; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacßtamida o triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido; o sulfolano. De estos solventes, se prefieren los hidrocarburos halogßnados y el clomro d? metileno TS el más preferido. La temperatura d? reacción en el caso d? la conversión d?l gmpo hidroxilo hacia el gmpo residual depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, el reactivo y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente ST lleva a cabo a una temperatura de -50°C a 200°C (preferiblemente de -10°C a 150°C). El tiempo de reacción en el caso de la conversión d?l gmpo hidroxilo hacia el gmpo residual depende principalmente d? los compuestos materiales de partida, el reactivo, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo d? 15 minutos a 24 horas (preferiblemente de 30 minutos a 12 horas).
El agente de yodación que puede ser utilizado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, pentayoduro de sodio, oxiyoduro de fósforo, yoduro d? sodio o yoduro de potasio, y se prefiere el yoduro de sodio. La temperatura de reacción en el caso de la yodación d?l gmpo residual depende principalmente de los compuestos materiales de partida, el reactivo y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 200°C (preferiblemente de 10°C a 150°C). El tiempo de reacción en el caso de la yodación del gmpo residual depende principalmente de los compuestos materiales de partida, el reactivo, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo de 15 minutos a 24 horas (preferiblemente de 30 minutos a 12 horas). Después del término de la reacción, los compuestos objetivo (IV) de esta reacción puede recogerse d? la mezcla de reacción d? conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla d? reacción; remoción, si la hay, d? material(es) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato d? etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, rßprecipitación y cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso A3, un compuesto d? fórmula general (VI) se prepara mediante la reacción de un compuesto (IV) con un compuesto general d? fórmula (V) en un solvente inerte en la presencia de una base. El solvente inerte utilizado en la reacción. Los ejemplos d? solventes adecuados incluyen éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílíco, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilenglicol); alcoholes tales como mßtanol, ?tanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciciohexanol o metil cellosove; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexamßtilfosfórica; agua; o mezclas d? agua y solventes de los mismos o mezclas de solventes de los mismos. De estos solventes, se prefieren los alcoholes y amidas y la dimßtilformamida es la más preferida. La base utilizada en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, la misma que la utilizada para la conversión del gmpo hidroxilo hacia ?l gmpo residual en el paso A2 del método A, y ST prefieren los hidruros de metal alcalino o alcóxidos de metal alcalino (Más preferiblemente hidmro de sodio).
La temperatura de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de - 78°C a 100°C (preferiblemente de 0°C a 50°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, ?l solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo de 15 minutos a 48 horas (preferiblemente de 30 minutos a 12 horas). Después del término d? la reacción, los compuestos objetivo (VI) de esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción de conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla de reacción; remoción, si la hay, de material(es) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no TS miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso A4, un compuesto d? fórmula general (Vil) se prepara mediante la conversión d? un gmpo óstßr de un compuesto (VI) hacia un gmpo carboxilo mediante una reacción de hidrólisis con una base. El solvente inerte utilizado en la reacción anteriormente mencionada no ST limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter di metílico de di(etilenglicol); alcoholes tales como mßtanol, etanol, n- propanol, ¡sopropanol, n-butanol, ¡sobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o motil cßllosove; agua; o mezclas d? agua y solventes de los mismos o mezclas d? solventes d? los mismos. De estos solventes, se prefieren los alcoholes (particularmente etanol). La base utilizada en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, la misma que la utilizada para la conversión del gmpo hidroxilo hacia un gmpo residual descrita en ßl paso A2 del método A, y se prefieren los hidróxidos d? metal alcalino (más preferiblemente hidróxido de potasio). La temperatura d? reacción depende principalmente d? los compuestos materiales d? partida, la base y ?l solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de - 20°C a 200°C (preferiblemente de 0°C a 50°C). El tiempo d? reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualment? se lleva a cabo en un periodo de 30 minutos a 120 horas (preferiblemente de 1 hora a 80 horas). Después del término de la reacción, el compuesto (Vil) preparado como ?l compuesto objetivo en esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción de conformidad con ßl método convencional. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente d? la mezcla de reacción; remoción, si la hay, de mat?rial(es) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico ?l cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción d?l solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprßcipitación y cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado.
El paso A5 es un paso para la conversión de un gmpo carboxilo hacia un gmpo carbamoilo mediante la Reacción del Reactivo de Curtius, y en este paso, un compuesto de fórmula general (IX) se sintetiza mediante la reacción d? un compuesto (Vil) con un derivado de diarilfosforilazida tal como difenilfosforilazida en un solvente inerte en la presencia de una base y luego mediante calentamiento d?l producto resultante con un compuesto d? fórmula general (VIII). El solvente inerte utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xilßno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, clomro de metileno, 1 ,2-dicloro?tano o tetraclomro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimßtoxietano o éter dimetlllco de di(?til?nglicol); agua; o mezclas de agua y solventes de los mismos o mezclas de solventes de los mismos. De estos solventes, se prefieren los hidrocarburos aromáticos (particularmente benceno). La base utilizada en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, la misma que la utilizada para la conversión del gmpo hidroxilo hacia un gmpo residual descrita en el paso A2 d?l método A, y se prefieren las aminas orgánicas (más preferiblemente trietilamina).
La temperatura de reacción para las reacciones del compuesto (Vil) con derivado d? diarilfosforilazida y el producto resultante con el compuesto (VIII) dependen principalmente de los compuestos materiales d? partida, la base y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmßnte se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 200°C (preferiblemente de 20°C a 150°C). El tiempo de reacción para las reacciones del compuesto (Vil) con derivado de diarilfosforilazida y el producto resultante con el compuesto (VIII) dependen principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, ?l solvente y la temperatura d? reacción empleada en la reacción. La reacción usualmßnte ST lleva a cabo en un periodo d? 15 minutos a 24 horas (preferiblemente de 30 minutos a 12 horas). Además, incluso en el caso en el que ST utilice un compuesto (VIII) el cual es difícil de hacer reaccionar directamente con ?l derivado de diarilfosforilazida, el gmpo carboxilo del compuesto (Vil) puede convertirse hacia el gmpo carbamoilo sin ningún problema mediante la reacción mencionada anteriormente. Después del término de la reacción, ?l compuesto (IX) preparado como ßl compuesto objetivo en esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción d? confopnidad con ßl método convencional. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla de reacción; remoción, si la hay, de material(es) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no es miscibl? con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato d? magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción d?l solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si TS necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprßcipitación y cromatografía utilizando ?luyßnte(s) apropiado. En el paso A6, un compuesto de fórmula general (X) se prepara mediante la reducción de un gmpo éster d? un compuesto (IX) con un agente reductor en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, hßptano, ligroípa o éter d? petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogepados tales como cloroformo, clomro de metilßno, 1 ,2-dicloroetano o tetraclomro d? carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxi?tano o éter dimßtílico d? di(etilenglicol); alcoholes tales como mßtanol, ?tanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, ¡sobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciciohexanol o metil CTIIOSOVT; O mezclas de solventes de los mismos. De estos solventes, se prefieren las mezclas de alcoholes y éteres (Particularmente una mezcla de etanol y t?trahidrofurano). El agente reductor en la reacción anteriormente mencionada TS, por ejemplo, el mismo que el utilizado en el paso A1 d?l método A, y se prefieren los borhidmros de metal alcalino (más preferiblemente borhidmro de sodio o borhidmro de litio). La temperatura de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida y del solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de -78°C a 150°C (preferiblemente de -20ßC a 50°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo de 5 minutos a 48 horas (preferiblemente de 30 minutos a 24 horas). Después del término de la reacción, el compuesto (X) preparado como el compuesto objetivo en esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción de conformidad con el método convencional. Por ejemplo, ?l compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla d? reacción; remoción, sl la hay, d? mat?rial(es) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato d? sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada d? los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación d? compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso A7, un compuesto de fórmula general (XI) que tiene un anillo d? oxazolidina ST prepara mediante la reacción de un compuesto (X) con una base. El solvente inerte utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos d? solventes adecuados incluyen éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dlmetílico de di(etilepglicol); alcoholes tales como metanol, ?tanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o mßtil CTIIOSOVT; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimßtilacßtamida o triamida hexametilfosfórica; agua; o mezclas d? agua y solventes d? los mismos o mezclas de solventes d? los mismos| De estos solventes, se prefieren los alcoholes o amidas (particularmente dimßtilformamida).
La base utilizada en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, la misma que la utilizada para la conversión del gmpo hidroxilo hacia ?l gmpo residual descrita en el paso A2 del método A, y se prefieren los alcóxidos d? metal alcalino (más preferiblemente t-butóxido de potasio). La temperatura de reacción depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, la base y del solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de -78°C a 100°C (preferiblemente de -50°C a 50°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo de 15 minutos a 48 horas (preferiblemente de 30 minutos a 12 horas). Después del término de la reacción, el compuesto (XI) preparado como el compuesto objetivo en esta reacción puede recogerse d? la mezcla de reacción de conformidad con el método convencional. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla d? reacción; remoción, si la hay, d? material(es) ¡nsolubl? mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no TS miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación d? la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado d?l extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si TS necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso A8, un compuesto d? fórmula general (I) se prepara mediante la hidrolización d? un compuesto (XI) con una base en un solvente inerte y luego, si es necesario, realizando sucesivamente la remoción d? un gmpo protector amino, hidroxilo y/o carboxilo en R1, R2, R3, R5", R6" y R7a, y la protección de un gmpo amino en R1 y/o R2, y/o una protección de un gmpo hidroxilo en R3. El solvente inerte utilizado en la reacción d?l compuesto (XI) con la base no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hßxano, hßptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, clomro de metileno, 1 ,2-dicloroetano o tetraclomro d? carbono; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimßtílico de di(?tilenglicol); alcoholes tales como mßtanol, ?tanol, n- propanol, ¡sopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglrcol, glicerol, octanol, ciclohexanol o metil cellosove; agua; o mezclas de solventes de los mismos.
De estos solventes, se prefieren las mezclas de alcoholes y éteres (particularmente mezcla de metanol y tetrahidrofurano). La base utilizada en la reacción del compuesto (XI) con la base es, por ejemplo, la misma que la utilizada para la conversión del grupo hidroxilo hacia un gmpo residual descrita en el paso A2 d?l método A, y se prefieren los hidróxidos de metal alcalino (más preferiblemente hidróxido de potasio). La temperatura de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base y del solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de -20°C a 200°C (preferiblemente de 0°C a 100°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo de 30 minutos a 48 horas (preferiblemente de 1 hora a 24 horas). Los procedimientos para la remoción d? los gmpos protectores del amino y del hidroxilo dependen de la naturaleza d?l gmpo protector utilizado, pero la remoción del gmpo protector generalmente se lleva a cabo de conformidad con los procedimientos conocidos comúnmente utilizados en la química orgánica sintética. Esta reacción de desprotección, por ejemplo, se lleva a cabo mediante los procedimientos descritos en la literatura (T. W.
Grßen: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, y J. F. W.
McOmis: Protective Groups in Organic Chßmistry, Plenum PGTSS) como se describe a continuación. En donde el gmpo protector del amino es un gmpo sililo, la reacción de desprotección usualmente se lleva a cabo mediante tratamiento con un compuesto a partir del cual ST genera un anión fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico, ácido fluorhídrico- piridina o fluoruro de potasio. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos d? solventes preferibles incluyen éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxi?tano o éter de di(?tilenglicol)dimetílico. La temperatura de la reacción y el tiempo de reacción no están particularmente limitados. La reacción d? desprotßcción usualmente se lleva a cabo a una temperatura d? 0°C a 50°C en un periodo de 10 minutos a 18 horas. En donde el gmpo protector del amino es ya sea un gmpo acilo alifático, un gmpo acilo aromático, un gmpo alcoxicarbonilo o un gmpo metileno sustituido en forma una base de Schiff, el gmpo protector puede removerse mediante tratamiento con un ácido o una base en la presencia d? un solvente acuoso. El ácido utilizado en la reacción anteriormente mencionada no ST limita particularmente siempre que ST utilice usualmente como un ácido y no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico, se prefiere el ácido clorhídrico. La base que puede ser utilizada en la reacción anteriormente descrita no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en las porciones estructurales diferentes al gmpo protector. Los ejemplos d? bases preferidas incluyen carbonato d? metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato d? sodio o carbonato d? potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido d? sodio o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, ?tóxido de sodio o t- butóxido de potasio; o soluciones de amonio tales como solución de amonio o solución concentrada de amonio mßtanólico. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que se utilice usualmente en reacciones de hidrólisis. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, ?tanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o motil CTIIOSOVT; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxißtano o éter dimetílico d? di(?tilenglicol); agua; o mezclas de agua y uno o más solventes orgánicos de los mismos. Los éteres (particularmente dioxano) son preferibles.
La temperatura de la reacción y el tiempo d? reacción dependen principalmente de los compuestos materiales de partida, ?l solvente y el ácido o base empleada en la reacción pero no están particularmente limitados. La reacción d? dßsprotección usualmentß se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 150°C en un periodo de 1 a 10 horas con el objeto de disminuir la ocurrencia de reacciones laterales. En donde el gmpo protector del amino es un gmpo aralquilo o un gmpo aralquiloxicarbonilo, el gmpo protector usualment? y preferiblemente se remueve mediante tratamiento con un agente reductor en un solvente inerte (preferiblemente mediante hidrogenación catalítica con un catalizador a temperatura ambiente) o mediante tratamiento con un agente oxidante. El solvente utilizado en la reacción de desprotección mediante la hidrogenación catalítica no ST limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos d? solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, hßptano, ligroína o éter d? petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xilßno; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilenglicol); alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, di?tilenglicol, glicerol, octanol, ciclohßxanol o motil cellosovß; ácidos orgánicos tales como ácido acético; agua; o mezclas de agua y uno o más solventes orgánicos d? los mismos. De estos solventes, se prefieren los alcoholes, éteres, ácidos orgánicos o agua, y los alcoholes y ácidos orgánicos son particularmente preferidos. El catalizador utilizado en la reacción d? desprotección mediante hidrogenación catalítica no se limita particularmente siempre que se utilice usualmente en hidrogenación catalítica. Los ejemplos de catalizadores preferibles utilizados en hidrogenación catalítica incluyen paladio- en- carbón, níquel de Raney, óxido de paladio, negro de paladio, óxido de rodio-aluminio, clomro d? trifßnilfosfina- rodio y sulfato de paladio- bario. La presión en la hidrogenación catalítica no se limita particularmente, pero la desprotección mediante hidrogenación catalítica se lleva a cabo usualmente a una presión de 1 a 10 de presión atmosférica. La temperatura de la reacción y el tiempo de reacción dependen principalmente de los compuestos materiales de partida, el catalizador y el solvente empleado en la reacción. La reacción de desprotección usualmente se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 100°C en un periodo de 5 minutos a 24 horas. El solvente utilizado en la dßsprotección mediante reacción de oxidación no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en un solvente orgánico que contiene agua. Los ejemplos de los solventes orgánicos preferibles utilizados en esta reacción incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, clomro de mßtileno, 1 ,2-dicloroetano o tetraclomro de carbono; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxi?tano o éter dimßtílico de di(etil?nglicol); cotonas tales como acetona; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dim?tilac?tamida o triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; o sulfolano. Los hidrocarburos halogenados, éteres o sulfóxidos (particularmente hidrocarburos halogenados o sulfóxidos) son preferibles. El agente do oxidación utilizado on esta reacción no se limita particularmente siempre que se utilice usualmente para reacciones de oxidación. Los ejemplos de los agentes de oxidación preferibles utilizados en esta reacción incluyen persulfato d? potasio, pßrsulfato de sodio, nitrato d? amonio- cerio (CAN) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-b?nzoquinona (DDQ). La temperatura de la reacción y el tiempo de reacción dependen principalmente de los compuestos materiales de partida, el catalizador y el solvente empleado en la reacción. La reacción de desprotección usualment? se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 150°C en un periodo de 10 minutos a 24 horas. Alternativamente, en donde el gmpo protector d?l amino TS un gmpo aralquilo, el gmpo protector puede ser removido utilizando un ácido. El ácido utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que se utilice usualmente como el catalizador ácido en reacciones comunes. Los ejemplos d? un ácido adecuado incluyen ácidos de Brünsted incluyendo ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido 'pßrclórico o ácido fosfórico; o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido p- toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacótico o ácido trifluorometansulfónico; ácidos de Lewis tales como clomro de zinc, tetraclomro de estaño, tricloruro d? boro, trifluoruro de boro o tribromuro de boro; y resinas acidas d?l intercambio iónico. Los ácidos inorgánicos y orgánicos (más preferiblemente ácido clorhídrico, ácido acético y ácido trifluoroacético) son preferibles. El solvente inerte utilizado en la primera etapa de la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xilßno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, clomro d? mßtileno, 1 ,2-dicloroetano o tßtraclomro de carbono; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilenglicol); alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o motil CTIIOSOVT; amidas talos como formamida, dimetilformamida, dimetilacotamida o triamida hoxametilfosfórica; agua; o mezclas de agua y solventes de los mismos o mezclas de solventes de los mismos. D? estos solventes, los oteros, alcoholes y agua (más preferiblemente dioxano, t?trahidrofurano, ?tanol y agua) son preferibles. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales do partida, el ácido y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmento se lleva a cabo a una temperatura de -20°C al punto do ebullición del solvento utilizado (preferiblemente de 0°C a 100°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales do partida, el ácido, el solvente y la temperatura de reacción empleada on la reacción. La reacción usualment? ST lleva a cabo en un periodo do 15 minutos a 48 horas (preferiblemente de 30 minutos a 20 horas). En donde el gmpo protector del amino es un gmpo alqueniloxicarbonilo, la reacción de desprotección so lleva a cabo mediante tratamiento con una baso bajo las mismas condiciones de reacción que las descritas para la desprotección del gmpo amino protegido con un gmpo acilo alifático, un gmpo acilo aromático, un gmpo alcoxicarbonilo o un gmpo metileno sustituido el cual forma una base de Schiff. En donde ?l gmpo protector del amino TS un gmpo aliloxicarbonilo, no obstante, la desprotección se lleva a cabo comúnmente mediante hidrogßnación catalítica utilizando un derivado do paladio, d? trifßnilfosfina o d? t?tracarbonilo do níquel, puesto que este procedimiento de desprotección TS simple y la ocurrencia de reacciones laterales os baja.
En donde el gmpo protector del hidroxilo os un gmpo sililo, ol gmpo protector usualmonte se remuevo mediante tratamiento con un compuesto a partir del cual se genera un anión fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico, ácido fluorhídrico- piridina o fluoruro de potasio o mediante tratamiento con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido porclórico o ácido fosfórico; o un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético o ácido trifluoromßtansulfónico. En algunos casos do la remoción del gmpo residual mediante un anión fluoruro, la reacción se acelera mediante la adición do un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico. El solvente inerte utilizado en la reacción anteriormente mencionada no so limita particularmente siempre que no tonga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos do solventes preferibles incluyen éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter do di(?tilonglicol)dim?tílico; nitrilos talos como acetonitrilo o isobutironitrilo; ácidos orgánicos tales como ácido acético; agua, o mezclas o solventes de los mismos. La temperatura de la reacción y el tiempo d? reacción dependen principalmente de los compuestos materiales de partida, ?l catalizador y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 100°C (preferiblemente do 10°C a 50°C) en un periodo de 1 a 24 horas.
En donde el gmpo protector del hidroxilo es un gmpo aralquilo o un grupo aralquiloxicarbonilo, ol gmpo protector usualmento y preferiblemento se remueve con un agente reductor (preferiblemente mediante hidrogenación catalítica con un catalizador a temperatura ambiento) on un solvente inerte o mediante tratamiento con un agente oxidante. El solvente utilizado en la reacción de dosprotección mediante hidrogonación catalítica no so limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína o éter d? petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xilßno; esteres tales como acetato d? etilo o acetato d? propilo; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimßtoxietano o éter dimetílico de di(etil?nglicol); alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilepglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o metil cellosove; amidas tales como formamida, dimßtilformamida, dimetilacetamida, N-mßtil-2-pirrolidona o triamida h?xametilfosfórica; ácidos alifáticos tales como ácido fórmico o ácido acético; agua; o mezclas o solventes de los mismos. DT estos solventes, los alcoholes (particularmente metanol) son preferibles. El catalizador utilizado en la reacción d? desprotección mediante hidrogßnación catalítica no se limita particularmente siempre que ST utilice usualmentß en hidrogenación catalítica. Los ejemplos d? catalizadores adecuados utilizados en hidrogenación catalítica incluyen paladio- en- carbón, negro d? paladio, níquel de Raney, óxido de paladio, negro de platino, óxido de radio-aluminio, clomro de trifenilfosfina- rodio y sulfato de paladio- bario y se prefiere paladio sobre carbón. La presión en la hidrogenación catalítica no se limita particularmente, pero la desprotección mediante hidrogenación catalítica ST lleva a cabo usualmente a una presión de 1 a 10 de presión atmosférica. La temperatura de la reacción y ?l tiempo de reacción dependen principalmente de los compuestos materiales de partida, el catalizador y el solvente empleado en la reacción. La reacción de desprotección usualmente se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 100°C en un periodo de 5 minutos a 48 horas, y preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de 20°C a 70°C en un periodo de 1 a 24 horas. El solvente utilizado en la desprotección mediante reacción de oxidación no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en un solvente orgánico que contiene agua. Los ejemplos de los solventes orgánicos preferibles utilizados en esta reacción incluyen cotonas tales como acetona; hidrocarburos halogenados talos como clomro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como éter dietílico, t?trahidrofurano o dioxano; amidas tales como dimotilformamida, dimetilacetamida o triamida hexamotilfosfórica; o sulfóxidos tales como dimotilsulfóxido.
El agente de oxidación utilizado en esta reacción no se limita particularmente siempre que so utilice usualmonte para reacciones de oxidación. Los ejemplos de los agentes de oxidación preferibles utilizados en esta reacción incluyen persulfato de potasio, persulfato de sodio, nitrato de amonio- corio (CAN) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ). La temperatura de la reacción y el tiempo de reacción dependen principalmente de los compuestos materiales de partida, el catalizador y el solvente empleado en la reacción. La reacción de desprotección usualmento so lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 150°C on un periodo do 10 minutos a 24 horas. Alternativamente, el gmpo protector también puede removerse mediante tratamiento con mótales alcalinos tales como litio metálico o sodio metálico a una temperatura do -78°C a 0°C en amonio líquido o alcohol tal como motanol, otanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciciohexanol o metil cellosovo. Adicionalmento, el gmpo protector también puedo removerse mediante tratamiento con clomro de aluminio- yoduro do sodio o en un halogonuro d? alquilsililo tal como yoduro d? trimetilsililo en un solvente. El solvente utilizado en la reacción do desproteccióp no so limita particularmente siempre que no tonga efectos adversos on la reacción. Los ejemplos de solventes preferibles utilizados en esta reacción incluyen hidrocarburos halogenados tales como clomro de motileno, cloroformo o tetraclomro do carbono; nitrilos tales como acotonitrilo; o mezclas de solventes de los mismos. La temperatura de la reacción y el tiempo de reacción dependen principalmont? do los compuestos materiales de partida y del solvento empleado en la reacción. La reacción de dosprotección usualmente se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 50°C en un periodo de 5 minutos a 72 horas. En donde un átomo de azufre está contenido on un compuesto sometido a la reacción de dosprotección, preferiblemente se utiliza clomro de aluminio-yoduro de sodio. En donde el gmpo protector del hidroxilo os un gmpo acilo alifático, un grupo acilo aromático o un gmpo alcoxicarbonilo, ?l gmpo protector se remueve mediante tratamiento con una base on un solvento. La base que puede ser utilizada en la reacción anteriormente descrita no so limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en las porciones estmcturalos diferentes a las del gmpo do protección. Los ejemplos do bases preferidas incluyen carbonato de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato d? litio, y bicarbonato d? sodio o bicarbonato d? potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidroxilo de litio, hidróxido de sodio o hidroxilo de potasio; alcóxidos d? metal alcalino tales como metóxido de litio, metóxido d? sodio, ?tóxido de sodio o t- butóxido de potasio; o soluciones d? amonio tales como solución de amonio o solución concentrada d? amonio mßtanólico. Se prefieren los hidróxidos de metal alcalino, alcóxidos d? metal alcalino o soluciones de amonio, y los hidróxidos de metal alcalino o alcóxidos de metal alcalino son particularmente preferidos. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que se utilice usualmepte en reacciones d? hidrólisis. Los ejemplos d? solventes preferibles incluyen éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxi?tano o éter dimetílico de di(etilenglicol); alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, ¡sopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicßrol, octanol, ciclohßxanol o metil cellosove; agua; o mezclas de solventes de los mismos. La temperatura de la reacción y ?l tiempo de reacción dependen principalmente d? los compuestos materiales de partida, la base y el solvente empleado en la reacción pero no se limitan particularmente. La reacción d? desprotección usualmente se lleva a cabo a una temperatura d? -20°C a 150°C en un periodo de 1 a 10 horas con ?l objeto de disminuir la ocurrencia de las reacciones laterales. En donde el gmpo protector del hidroxilo TS cualesquiera de un gmpo alcoxlmetilo, gmpo tetrahidropiranilo, gmpo tetrahidrofuranilo, gmpo tetrahidrotiofuranilo o gmpo etilo sustituido, el gmpo protector usualment? ST remueve mediante tratamiento con un ácido en un solvente. El ácido utilizado en esta reacción no ST limita particularmente siempre que se utilice usualmßnte como un ácido de Bronstead o ácido d? Lewis. Los ejemplos de ácidos de Bronstead preferibles incluyen ácidos inorgánicos tales como clomro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacótico, ácido metansulfónico o ácido p- toluensulfónico, y ejemplos de los ácidos de Lewis preferibles incluyen trifluoruro d? boro. Adicionalmßnte, también puede utilizarse las resinas de intercambio catiónico fuertemente acidas tales como Dowex 50W. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos d? solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, hßptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xilßno; hidrocarburos halogenados tales como clomro de metileno, cloroformo, tetraclomro d? carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; esteres tales como formato d? etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimßtoxietano o éter dimetílico d? di(?tilenglicol); alcoholes tales como mßtanol, etanol, n- propanol, ¡sopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, di?tilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o mßtil cßllosovß; cetonas tales como acetona, motil ßtil cotona, metil isobutil cetona, isoforona o ciciohexanona; agua; o mezclas de solventes de los mismos. De estos solventes, ST prefieren los éteres (particularmente t?trahidrofurano) y los alcoholes (particularmente metanol).
La temperatura de la reacción y ol tiempo de reacción dependen principalmente de los compuestos de materiales de partida, ?l ácido y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de -10°C a 200°C (preferiblemente de 0°C a 150°C) en un periodo d? 5 minutos a 48 horas (preferiblemente de 30 minutos a 10 horas). En donde ol grupo protector del hidroxilo es un grupo alqueniloxicarbonilo, la reacción do dßsprotocción ST Nova a cabo mediante tratamiento con una base bajo las mismas condiciones do reacción que las descritas para la dosprotßcción del gmpo hidroxilo protegido con un gmpo acilo alifático, un gmpo acilo aromático o un gmpo alcoxicarbonilo. En donde el gmpo protector del hidroxilo TS un gmpo aliloxicarbonilo, no obstante, la reacción d? d?sprotßcción es usualmßnte y preferiblemente llevada a cabo mediante una hidrogenación catalítica utilizando paladio, trifßnilfosfina o bis(metildifenilfosfina)(1 ,5-ciclooctadion)iridio (l).hexafluorofosfato, puesto que este procedimiento os simple y la ocurrencia de reacciones laterales es baja. En donde ?l grupo protector del carbonilo TS un gmpo alquilo de C?-Cß o un gmpo alquilo de C?-Cß sustituido con uno a tres do sustituyßntes de arilo de CT-CI0 que está opcionalmente sustituido con alquilo de d-Ce, alcoxi de C1-C10, nitro, halógeno o ciano, la reacción d? desprotección usualment? se lleva a cabo mediante tratamiento con una base bajo las mismas condiciones que las descritas para la dßsprotección del gmpo hidroxilo protegido con un gmpo acilo alifático, un gmpo acilo aromático o un gmpo alcoxicarbonilo. Además, la remoción d? los gmpos protectores del amino, d?l hidroxilo y/o del carboxilo puede llevarse a cabo realizando reacciones de desprotección adecuadas sucesivamente sin ningún orden especial, si es necesario. Los procedimientos para proteger el gmpo amino y el gmpo hidroxilo dependen de la naturaleza del grupo protector utilizado, pero la protección generalmente se lleva a cabo de conformidad con los procedimientos conocidos comúnmente utilizados en la química orgánica sintética como ST muestra a continuación. En el caso de un compuesto (I) en donde R1 y R2 son cada uno un átomo de hidrógeno, la protección d?l gmpo amino puede llevarse a cabo mediante la reacción del compuesto relevante con un compuesto de fómiula general (Xll) que ST muestra a continuación en un solvente inerte (ejemplos de un solvente preferible incluyen éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimßtoxietano o éter di(etilenglicol) dimetílico; alcoholes tales como metanol, ?tanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, algo isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o motil cellosolve) en la presencia o ausencia de una base (aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-m?tilmorfolina o piridina) a una temperatura de 0°C a 50°C (preferiblemente a temperatura ambiento) en un periodo de 30 minutos a 10 horas (preferiblemente de 1 a 5 horas). R1a-Z (Xll) [en la fórmula, R1a es un gmpo protector del amino (como se definió anteriormente) y Z TS un átomo d? halógeno] En ol caso de un compuesto (I) en donde R3 os un átomo de hidrógeno, la protección d?l gmpo hidroxilo puede llevarse a cabo mediante la reacción del gmpo relevante con un compuesto de fórmula general (XIII) mostrado a continuación en un solvente inerte (ejemplos de un solvente preferible incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, clomro de metileno, 1 ,2- dicloroetano o tetraclomro de carbono; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacßtamida o triamina hexametilfosfórica; o sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido) en la presencia de una base (ejemplos de una base preferible incluyen hidmro de metal alcalino tales como hidruro d? litio, hidmro de sodio o hidmro de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridinas) a una temperatura de 0°C a 50°C (preferiblemente alrededor d? la temperatura ambiente) en un periodo d? 30 minutos a 24 horas (preferiblemente de 1 a 24 horas). R^-Z (XIII) [en la fórmula, R3a es un gmpo protector del hidroxilo (como ST definió anteriormente) y Z es como ST definió anteriormente] Además, la remoción de los gmpos protectores del amino, del hidroxilo y/o del carboxilo y la protección d?l grupo amino, del gmpo hidroxilo y/o gmpo carboxilo puede llevarse a cabo realizando reacciones de desprot?cción o de protección adecuadas sucesivamente sin ningún orden especial, si es necesario. Después d?l término d? la reacción, los compuestos objetivo (I) d? esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción de conformidad con el método convencional. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla de reacción; remoción, si la hay, de material(es) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado d?l extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato d? magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si TS necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación d? compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso A9, un compuesto de fórmula general (I) se sintetiza mediante la hidroxilación de un compuesto (X) con una base y luego, si es necesario, realizando sucesivamente la remoción de un gmpo protector del amino, del hidroxilo y/o del carboxilo en R1, R2, R3, R5a, R63 y R7a, la protección de un gmpo amino en R1 y/o R2, y/o la protección d? un gmpo hidroxilo en R3. Este paso se lleva a cabo d? manera similar a la descrita anteriormente en el paso A8 del método A. En ?l paso A10, un compuesto d? fórmula general (le) se sintetiza mediante la reducción d?l gmpo óstßr d? un compuesto (IX) y luego, si TS necesario, realizando sucesivamente la remoción de un gmpo protector del amino, del hidroxilo y/o del carboxilo en R1, R2, R3, R53, R63 y R7a, la protección de un grupo amino en R1 y/o R2, y/o la protección de un gmpo hidroxilo en R3. La reducción d?l gmpo óstßr del compuesto (IX) ST lleva a cabo d? manera similar a la descrita anteriormente en ?l paso A6 d?l método A. En ?l método B, ST prepara un compuesto (Id) el cual es un compuesto (I) en donde X es un gmpo etinileno, un compuesto (le) el cual es un compuesto (I) en donde X TS un gmpo vinileno, un compuesto (If) el cuarto es un compuesto (I) en donde X es un gmpo etilßno, un compuesto (Ig) el cual es un compuesto (I) en donde X es un gmpo "-CO-CH2-", un compuesto (lg-1 ) el cual es un compuesto (I) en donde X es un gmpo "-CO-CH2-" y R1 es un gmpo "-CO2R10H, un compuesto (Ih) el cual es un compuesto (I) en donde X es un gmpo "-CH(OH)-CH2-", , un compuesto (li) el cual es un compuesto (I) en donde X es un gmpo arilo o un gmpo arilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados a partir del gmpo sustituyentßs a, y un compuesto (Ij) el cual TS un compuesto (I) en donde X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Método B (XIV) (XV) (XVI) (XIV) (xv) (XVII) (xvi) (XVIII) da) (XIV) (XXIV) (Ij) (XTV) 0°^ (XXVI) en ?l esquema anterior, R1. R2, R3, R\ R5, R5*, R6, R63, R7, R7a, R10, Y y n son como se definió anteriormente, Xa es un átomo de oxígeno o un átomo d? azufre, Ya es un gmpo alquileno de C1-C10 o un gmpo alquileno de C1-C10 sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados a partir de los gmpos de sustituyentes a y b, el anillo A es un gmpo arilo o un gmpo arilo sustituido con 1 -3 sustituyentes seleccionados a partir del gmpo de sustituyentes a, y W es un gmpo que tiene las siguientes fórmulas generales. [en las fórmulas anteriores, R4 y R10 son como se definió anteriormente, R' y R" son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente un gmpo alquilo inferior, un gmpo arilo o un gmpo arilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados a partir del gmpo de sustituyentes a]. En el paso B1 , un compuesto d? fórmula general (XVI) se sintetiza mediante la reacción de acoplamiento de Sonogashira de un compuesto d? fórmula general (XIV) y un compuesto de fórmula general (XV) en un solvente inerte en la presencia de una base y un catalizador de paladio. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como clomro de metileno, cloroformo, t?tracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobencßno; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietapo o éter dimetílico de di(etilenglicol); cotonas tales como acetona, metil etil cßtona, metil isobutil cetopa, isoforona o ciclohexanona; nitrilos tales como acßtonitrilo o isobutironitrilo; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido o sulfolano. Los éteres, amidas o sulfóxidos (particularmente amidas o éteres) son preferibles. En algunos casos, la reacción se acelera por la adición d? una pequeña cantidad de agua al solvente de reacción. La base utilizada ?n la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, la misma que la utilizada para la conversión del gmpo hidroxilo hacia el gmpo residual descrita en el paso A2 del método A, y se prefieren las aminas orgánicas (más preferiblemente trietilamina). El catalizador de paladio utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que se utilice usualment? para la reacción de acoplamiento de Sonogashira. Los ejemplos de los catalizadores preferidos incluyen sales de paladio tales como acetato de paladio, clomro de paladio o carbonato de paladio; y complejos de paladio tales como complejo de clomro de bis(trif?nilfosfina)paladio formado a partir de los complejos con ligandos. Además, el rendimiento puede mejorarse mediante la adición d? cloruro cuproso o clomro de bßnciltrietilamonio como un aditivo. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmßnt? ST lleva a cabo a una temperatura de - 20°C a 200°C (preferiblemente de 0°C a 120°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmßnte se lleva a cabo en un periodo de 5 minutos a, 48 horas (preferiblemente de 15 minutos a 24 horas). Después del término de la reacción, los compuestos objetivo (XVI) de esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción de conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente d? la mezcla de reacción; remoción, si la hay, de mat?ríal(?s) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato d? magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso B2, un compuesto de fómiula general (Id) se prepara como sigue. En donde W d? un compuesto (XVI) es un gmpo (W-1 ), el compuesto de fórmula general (Id) se sintetiza de manera similar a la descrita ya sea en los pasos A7 y A8 del método A o en el paso A9 del método A. Por otra parte, en donde W de un compuesto (XVI) TS un gmpo (W-2) o un gmpo (W-3), el compuesto (Id) se prepara de manera similar a la descrita anteriormente en el paso A8 del método A. En ?l paso B3, un compuesto de fórmula general (XVII) ST prepara realizando la reacción de un compuesto (XV) con catecolborano y realizando subsecuentemente la reacción de acoplamiento de Suzuki del producto resultante y un compuesto (XIV). La temperatura de reacción para la reacción del compuesto (XV) con catecolborano depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 150°C (preferiblemente de 10°C a 100°C). El tipo de reacción para las reacciones del compuesto (XV) con catecolborano depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualment? se lleva a cabo en un periodo de 15 minutos a 24 horas (preferiblemente de 30 minutos a 12 horas). La reacción de acoplamiento de Suzuki ST lleva a cabo de manera similar a la descrita para la reacción de acoplamiento de Sonogashira en el paso B1 del método B. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada es el mismo que el utilizado en el paso B1 d?l método B, y ST prefieren los hidrocarburos aromáticos (más preferiblemente tolueno). La base utilizada en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, la misma que la utilizada para la conversión del gmpo hidroxilo hacia el gmpo residual descrita en el paso A2 del método A, y se prefieren los alcóxidos de metal alcalino (más preferiblemente etóxido de sodio). El catalizador de paladio utilizado en la reacción anteriormente mencionada es ?l mismo que el utilizado en el paso B1 del método B, y ST prefieren los complejos de paladio (más preferiblemente el complejo de clomro d? bis(trifßnilfosfina)paladio). En el paso B4, un compuesto de fórmula general (le) se prepara como sigue. En donde W d? un compuesto (XVII) es un gmpo (W-1 ), ?l compuesto de fórmula general (le) se sintetiza d? manera similar a la descrita ya sea en los pasos A7 y A8 d?l método A o en el paso A9 del método A. Por otra parte, en donde W de un compuesto (XVII) TS un gmpo (W-2) o un gmpo (W-3), el compuesto (le) se prepara d? manera similar a la descrita anteriormente en el paso A8 del método A. En el paso B5, un compuesto d? fórmula general (XVIII) ST prepara mediante la reducción de un compuesto (XVI) en un solvente inerte (preferiblemente una hidrogenación catalítica a temperatura ambiente en la presencia de un catalizador). El solvente utilizado en la desprotección mediante la hidrogenación catalítica no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos d? solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, hßptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogßnados tales como clomro de metilepo, cloroformo, tetraclomro d? carbono, dicloroßtano, clorobenceno o diclorobenceno; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico d? di(etilenglicol); alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, di?tilenglicol, glicßrol, octanol, ciciohexanol o metil CTIIOSOVT; ácidos orgánicos tales como ácido acético o ácido clorhídrico; agua; o mezclas d? agua y solventes de los mismos. De estos solventes, los alcoholes y éteres (particularmente metanol) se prefieren. El catalizador utilizado en la dßsprotección mediante la hidrogenación catalítica no se limita particularmente siempre que se utilice usualment? en hidrogenación catalítica. Los ejemplos de catalizadores preferidos utilizados en hidrogenación catalítica incluyen paladio- en- carbón, níquel de Raney, óxido de paladio, negro de paladio, óxido de radio-aluminio, clomro de trifenilfosfina- rodio y sulfato de paladio- bario. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base y ?l solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura d? -20°C a 200°C (preferiblemente de 0°C a 100°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmßnte ST lleva a cabo en un periodo de 5 minutos a 96 horas (preferiblemente de 15 minutos a 72 horas). Después del término de la reacción, los compuestos objetivo (XVIII) d? esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción de conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla de reacción; remoción, si la hay, de mat?rial(es) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación d? la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando eluyent?(s) apropiado. En ?l paso B6, un compuesto de fórmula general (If) se prepara como sigue. En donde W d? un compuesto (XVIII) es un gmpo (W-1 ), el compuesto de fórmula general (If) se sintetiza de manera similar a la descrita ya sea en los pasos A7 y A8 d?l método A o en ?l paso A9 del método A. Por otra parte, en donde W de un compuesto (XVIII) es un gmpo (W-2) o un gmpo (W-3), ?l compuesto (If) se prepara de manera similar a la descrita anteriormente en ?l paso A8 del método A. En el paso B7, un compuesto de fórmula general (XIX) se prepara como sigue. En donde W d? un compuesto (XVI) es un gmpo (W-1), el compuesto de fórmula general (XIX) se sintetiza de manera similar a la descrita ya sea en los pasos A7 y A8 del método A o en el paso A9 del método A. Por otra parte, en donde W d? un compuesto (XVI) es un gmpo (W-2) o un gmpo (W-3), el compuesto (XIX) ST prepara d? manera similar a la descrita anteriormente en el paso A8 del método A.
En el paso B8, un compuesto d? fórmula general (Ig) ST prepara mediante tratamiento d? un compuesto (XIX) en un solvente inerte mediante procedimientos que comprenden la reacción de acción de agua en la presencia de un catalizador ácido o la reacción d? oximßrcurización con óxido de mercurio y luego, si es necesario, realizando sucesivamente la remoción de un gmpo protector del amino, del hidroxilo y/o del carboxilo en R1, R2, R3, R5a, R6a y R7a, la protección de un gmpo amino en R1 y/o R2, y/o la protección de un gmpo hidroxilo en R3. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hßxano, heptano, ligroína o éter d? petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como clomro de metileno, cloroformo, tetraclomro de carbono, dicloroßtano, clorobencßno o diclorobenceno; esteres tales como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxi?tano o éter dimetílico d? di(?tilenglicol); alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicßrol, octanol, ciciohexanol o metil cellosove; cotonas tales como acetona, metil etil cotona, metil isobutil cetona, isoforona, ciciohexanona; agua; o mezclas d? solventes de los mismos. DT estos solventes, los alcoholes ST prefieren (particularmente metanol). El catalizador utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que se utilice usualment? como un catalizador ácido en reacciones comunes. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos de Brdnsted incluyendo ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido mßtansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacótico o ácido trifluorometansulfónico; ácidos de Lewis tales como clomro de zinc, tetracloruro d? estaño, tricloruro de boro, trifluoruro d? boro o tribromuro de boro; y resinas acidas de intercambio irónico. Los ácidos inorgánicos (más preferiblemente ácido sulfúrico) son preferibles. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualment? se lleva a cabo a una temperatura de -20°C a 200°C (preferiblemente d? 0°C a 100°C). El tiempo d? reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmßnte se lleva a cabo en un periodo de 5 minutos a 96 horas (preferiblemente d? 15 minutos a 72 horas).
La remoción de un gmpo protector del amino, del hidroxilo y/o del carboxilo en R1, R2, R3, R5a, R?a y R7a, la protección de un gmpo amino en R1 y/o R2, y/o la protección de un gmpo hidroxilo en R3, todo los cuales se llevan a cabo si es necesario, ST realizan d? manera similar a la descrita en el paso A8 del método A. En el paso B9, un compuesto d? fórmula general (lg-1) se prepara mediante el tratamiento d? un compuesto (XVIa) en un solvente inerte mediante procedimientos que comprenden la reacción d? adición de agua en la presencia d? un catalizador ácido o la reacción de oximercurización con óxido de mercurio y luego, si es necesario, realizando sucesivamente la remoción de un gmpo protector del amino, del hidroxilo y/o del carboxilo en R1, R2, R3, R58, R63 y R7a, y/o la protección de un gmpo hidroxilo en R3. Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en el paso B8 del método B. En el paso B10, un compuesto d? fórmula general (XX) se prepara mediante el tratamiento de un compuesto (XIX) en un solvente inerte mediante procedimientos que comprenden la reacción de adición d? agua en la presencia de un catalizador ácido o la reacción de oximercurización con óxido d? mercurio y luego, si es necesario, realizando sucesivamente la remoción de un gmpo protector del amino, del hidroxilo y/o del carboxilo en R\ R2, R3, R53, R60 y R7a, la protección d? un gmpo amino en R1 y/o R2, y/o la protección de un gmpo hidroxilo en R3. Este paso ST lleva a cabo d? manera similar a la descrita anteriormente en ?l paso B8 d?l método B.
En el paso B11 , un compuesto de fórmula general (Ih) se sintetiza mediante la reducción de un compuesto (XX) en un solvente inerte y luego, si es necesario, realizando sucesivamente la remoción de un gmpo protector del amino, del hidroxilo y/o d?l carboxilo en R1, R2, R3, R53, R6a y R7a, la protección de un gmpo amino en R1 y/o R2, y/o la protección de un gmpo hidroxilo en R3. El solvente inerte utilizado en la reacción anteriormente mencionada no ST limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos d? solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína o éter d? petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, clomro de mßtilßno, 1 ,2-dicloro?tano o tetracloruro de carbono; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurapo, dioxano, dimetoxi?tano o éter dimßtílico de di(etilenglicol); alcoholes tales como metanol, etapol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutapol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciciohexanol o motil cellosove; o mezclas d? solventes d? los mismos. De estos solventes, los éteres o alcoholes se prefieren (particularmente mßtanol o etanol). El agente reductor utilizado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, un borhidmro d? metal alcalino tal como borhidmro de sodio, borhidmro de litio o cianoborhidmro d? sodio; o un hidmro de aluminio tal como hidmro d? diisobutilaluminio, hidmro de litio-aluminio o hidmro de trietoxialuminio litio. El ejemplo preferido es un borhidmro de metal alcalino (cianoborhidmro de sodio). La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualment? se lleva a cabo a una temperatura de -10°C a 100°C (preferiblemente de -20°C a 20°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la base, el solvente y la temperatura de reacción empleada en la reacción. La reacción usualmentß ST lleva a cabo en un periodo de 10 minutos a 48 horas (preferiblemente de 30 minutos a 12 horas). La remoción de un gmpo protector del amino, d?l hidroxilo y/o d?l carboxilo en R1, R2, R3, R53, R6* y R7a, la protección de un gmpo amino en R1 y/o R2, y/o la protección de un gmpo hidroxilo en R3, todos los cuales se llevan a cabo si es necesario, llevados a cabo, ST realizan de manera similar a la descrita en ?l paso A8 d?l método A. Después del término d? la reacción, los compuestos objetivo (Ih) de esta reacción puede recogerse d? la mezcla d? reacción de conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente d? la mezcla de reacción; remoción, si la hay, de mat?rial(es) insolubl? mediante filtración; adición d? un solvente orgánico el cual no es misciblß con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato d? magnesio anhidro, sulfato d? sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción d?l solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purifícase, si TS necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación de compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando ?luyßnte(s) apropiado. En el paso B12, un compuesto de fórmula general (XXII) se prepara realizando la reacción de acoplamiento de Suzuki d? un compuesto (XXI) y un compuesto (XIV). Este paso ST lleva a cabo de manera similar a la descrita para la reacción de acoplamiento de Sonogashira en ?l paso B3 del método B. En ?l paso B13, un compuesto de fórmula general (li) ST prepara como sigue. En donde W d? un compuesto (XXII) es un gmpo (W-1 ), el compuesto d? fórmula general (I i) se sintetiza d? manera similar a la descrita ya sea en los pasos A7 y A8 del método A o en el paso A9 del método A. Por otra parte, en donde W de un compuesto (XXII) es un grupo (W-2) o un gmpo (W-3), el compuesto (li) se prepara de manera similar a la descrita anteriormente en el paso A8 del método A. En ?l paso B14, un compuesto de fórmula general (XXIV) se prepara mediante la reacción de un compuesto (XIV) con una sal de metal alcalino de un compuesto (XXIII) bajo condiciones sin solvente o en un solvente inerte en la presencia de un catalizador de cobre. Este paso se lleva a cabo mediante los procedimientos, por ejemplo, descritos en J. Heterocyclic. Chem., 20, 1557 (1983). El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no ST limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen éteres tales como óstßr dietílico, dioxano, t?trahidrofurano, dimetoxietano, o éter di(efilenglicol) dimetílico; o piridinas tales como piridina, picolina, lutidina o colidina. La reacción ST lleva a cabo preferiblemente bajo condiciones sin solvente. El catalizador de cobre utilizado en la reacción anteriormente mencionada es, por ejemplo, yoduro cuproso, bromuro cuproso, óxido cuproso u óxido cúprico, y se prefiere el óxido cuproso. La sal de metal alcalino del compuesto (XXIII) utilizada en la reacción anteriormente mencionada ST prepara mediante tratamiento del compuesto de fórmula general (XXIII) y un metal alcalino o compuesto de metal alcalino. Los ejemplos de metales alcalinos adecuados incluyen litio metálico, sodio metálico o potasio metálico, y los ejemplos de compuestos metálicos alcalinos adecuados incluyen hidmros d? metal alcalino tales como hidmro d? litio, hidmro d? sodio o hidmro de potasio. La sal de metal alcalino d?l compuesto (XXIII) preferiblemente se prepara utilizando sodio metálico. Además, el rendimiento puede mejorarse mediante la adición de yoduro d? potasio como un aditivo.
La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, el catalizador y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura d? 150°C (preferiblemente de 60°C a 120°C). El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, el catalizador y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualment? ST lleva a cabo en un periodo de 1 hora a 7 días (preferiblemente d? 3 horas a 72 horas). Después d?l término de la reacción, los compuestos objetivo (XXIV) de esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción d? conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla d? reacción; remoción, si la hay, de mat?rial(?s) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no TS miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado d?l extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato d? sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si TS necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación d? compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado.
En el paso B15, un compuesto d? fórmula general (Ij) se prepara como sigue. En donde W de un compuesto (XXIV) es un gmpo (W-1 ), el compuesto de fórmula general (Ij) se sintetiza d? manera similar a la descrita ya sea en los pasos A7 y A8 d?l método A o en el paso A9 del método A. Por otra parte, en donde W de un compuesto (XXIV) TS un gmpo (W-2) o un gmpo (W-3), el compuesto (Ij) se prepara d? manera similar a la descrita anteriormente en el paso A8 d?l método A. En ?l paso B16, un compuesto d? fórmula general (XXVI) ST prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (XIV) con un compuesto de fórmula general (XXV). Este paso se lleva a cabo d? manera similar con la descrita en ?l paso B1 del método B. En el paso B17, un compuesto (XVIb) ?l cual es un compuesto (XVI) en donde Y TS un gmpo "-Ya-O-" se sintetiza mediante la condensación de un compuesto (XXVI) y un compuesto de fórmula general (XXVII) en un solvente inerte mediante la reacción de Mitsunobu. El reactivo utilizado en la reacción de Mitsunobu no se limita particularmente siempre que se utiliza comúnmente en la reacción de Mitsunobu. Los ejemplos de reactivos preferidos incluyen combinaciones de compuestos azo incluyendo azodicarboxilatos di(alquilo inferior) tales como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato diisopropílico; o derivados de azodicarbonilo tales como 1 ,1'- (azodicarbonil) dipiperidina; y fosfinas incluyendo triarilfosfinas tales como trifenilfosfina o fosfinas tri(alquilo inferior) tales como tri-n- butilfosfina. Las combinaciones de azodicarboxilatos di(alquil inferior) y triarilfosfinas son más preferidas. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no ST limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción y disuelva los materiales d? partida hasta cierto grado. Los ejemplos de solventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como clomro de mßtileno, cloroformo, t?tracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobencßno; esteres tales como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxi?tano o éter dimetílico de di(etil?nglicol); nitrilos tales como acßtonitrilo o isobutironitrilo; amidas tales como formamida, N,N-dlmetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-m?til-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida hßxametilfosfórica; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; o sulfolano. Los hidrocarburos aromáticos y éteres son preferibles. La reacción usualment? se lleva a cabo a una temperatura de -20°C a 200°C y preferiblemente de 0°C a 50°C. El tiempo de reacción depende principalmente de la temperatura de reacción, los compuestos materiales de partida, el reactivo o el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo de 10 minutos a 3 días y preferiblemente de 30 minutos a 12 horas.
Después del término d? la reacción, los compuestos objetivo (XVI b) de esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción d? conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla de reacción; remoción, si la hay, de material(es) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no TS miscibl? con agua (por ejemplo acetato d? etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato d? magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato d? sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación d? compuestos orgánicos tales como recristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando ?luyent?(s) apropiado. Alternativamente, los compuestos (Id)- (Ij) pueden ser sintetizados mediante hidrolización del gmpo W de un compuesto (XIV) y luego realizando la reacción del producto resultante con un compuesto (XV), un compuesto (XXI), un compuesto (XXIII) o un compuesto (XXV), respectivamente. Los compuestos (II), (V), (VIII), (Xll), (XIII), (XIV), (XV), (XXI), (XXIII), (XXV) y (XXVII) usados como los materiales de partida son compuestos conocidos o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos o similares. Alternativamente, los compuestos (II) y (XIV) usados como los materiales de partida ST pueden sintetizar por los siguientes métodos. En el método C, se prepara un compuesto (XIV) y un compuesto (XlVa) que es el compuesto (XIV) que tiene un átomo de bromo en la posición 2 de la porción tiofeno y un grupo "-(CH2)n-W en la posición 5 de la porción tiofeno como los sustituyentes, respectivamente.
Método C (XXVIII) (XXIX) poaap) (Xi (XXXIV) (XXXV) (XL) (XlVa) en el esquema anterior, R4, R6a, R7a, R8, R9, R9a, R10, n y W son como se definió en un principio. En ?l paso C1 , un compuesto de la fórmula general (XXIX) se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula general (XXVIII) con un agente reductor en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base (preferiblemente en presencia d? una base). Este paso se lleva a cabo de una manera similar a la descrita en el paso A1 d?l método A. En ?l paso C2, un compuesto de la fórmula general (XXX) se prepara convirtiendo un compuesto hidroxilo d? la fórmula (XXIX) en un gmpo residual en un solvente inerte, en presencia de una base y después conduciendo una reacción de yodación en el gmpo residual resultante con un agente d? yodación. Este paso se lleva a cabo de una manera similar a la descrita en el paso A2 del método A. En ?l paso C3, un compuesto d? la fórmula general (XXXI) ST prepara mediante la reacción de un compuesto (XXX) con un compuesto (V) en un solvente inerte en presencia d? una base. Este paso se lleva a cabo de una manera similar a la descrita en el paso A3 del método A. En el paso C4, un compuesto de fórmula general (XXXII) se prepara mediante hidroxilación de un compuesto (XXXI) con una base en un solvente inerte. Este paso ST lleva a cabo de manera similar a la descrita en el paso A4 del método A. El paso C5 es un paso para convertir el gmpo carboxilo hacia un gmpo carbamoilo mediante la Reacción de Reordenamißnto de Curtius, y en este paso, un compuesto de fórmula general (XXXIII) se sintetiza mediante la reacción de un compuesto (XXXII) con un derivado d? diarilfosforilazida tal como difenilfosforilazida en un solvente inerte en la presencia de una base y luego mediante la reacción del producto resultante con un compuesto (VIII). Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita en el paso A5 del método A. En el paso C6, un compuesto de fórmula general (XIV) ST prepara mediante la reducción de un gmpo éstßr de un compuesto (XXXIII). Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita en el paso A6 del método A.
Después del término d? la reacción, los compuestos objetivo (XIV) de esta reacción puede recogerse de la mezcla d? reacción de conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente d? la mezcla de reacción; remoción, si la hay, d? material(?s) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico el cual no TS miscibl? con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene ?l compuesto objetivo; lavado d?l extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato d? sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción del solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación de compuestos orgánicos tales como rßcristalización, reprecipitación y cromatografía utilizando ?luyßnte(s) apropiado. En el paso C7, un compuesto de fórmula general (XXXV) se prepara mediante la reacción de un compuesto d? fómnula general (XXXIV) con un agente reductor en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base (preferiblemente en la presencia de una base). Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita en ?l paso A1 del método A. En el paso C8, un compuesto d? fórmula general (XXXVI) se prepara mediante la conversión de un gmpo hidroxilo del compuesto (XXXV) hacia un gmpo residual en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base y luego realizando una reacción de yodación. Este paso ST lleva a cabo de manera similar a la descrita en el paso A2 del método A. En el paso C9, un compuesto d? fórmula general (XXXVII) se prepara mediante la reacción de un compuesto (XXXVI) con un compuesto (V) en un solvente inerte en la presencia de una base. Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita en el paso A3 del método A. En el paso C10, un compuesto d? fórmula general (XXXVIII) se prepara mediante hidrolizacióp d? un compuesto (XXXVII) con una base en un solvente inerte. Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita ?n el paso A4 del método A. El paso C11 es un paso para convertir el gmpo carboxilo hacia un grupo carbamoilo mediante la Reacción de Reordenamiento d? Curtius, y en este paso, un compuesto de fórmula general (XXXIX) se sintetiza mediante la reacción del compuesto (XXXVIII) con un derivado de diarilfosforilazida tal como dif?nilfosforilazida en un solvente inerte en la presencia de una base y luego mediante la reacción d?l producto resultante con un compuesto (VIII). Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita en el paso A5 del método A. En el paso C12, ST prepara un compuesto (XL) mediante la reducción de un gmpo óstßr de un compuesto (XXXIX). Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita en el paso A6 d?l método A. En el paso C13, ST prepara un compuesto (XlVa) mediante la reacción de un compuesto (XL) con un agente de bromación.
El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no ST limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados tales como clomro de metilßno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico d? di(etilenglicol); o amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimßtilacetamida o triamida hexametilfosfórica. Las amidas son preferibles y dimetilformamida es más preferible. El agente de bromación utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente. Los ejemplos d? agentes de bromación adecuados incluyen aquellos escritos en "Comprßhensivß Orgapic Transformation" (Larock, VCH, p 316- 317), y ST prefiere N- bromosuccinimida o bromina. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, el agente de bromación y el solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de -78°C a 150°C y preferiblemente de -20°C a 100°C. El tiempo de reacción depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, el agente de bromación, el solvente y la temperatura d? reacción empleada en la reacción. La reacción usualment? ST lleva a cabo en un periodo de 5 minutos a 48 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Después del término de la reacción, los compuestos objetivo (XlVa) d? esta reacción puede recogerse d? la mezcla de reacción de conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede obtenerse realizando los siguientes pasos sucesivamente: neutralización apropiadamente de la mezcla d? reacción; remoción, si la hay, de mat?rial(?s) insoluble mediante filtración; adición de un solvente orgánico ?l cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; lavado del extracto con, por ejemplo, agua y luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro o similares; y remoción d?l solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo puede aislarse y purificase, si es necesario, mediante una combinación adecuada de los métodos convencionales comúnmente utilizados para la separación/purificación d? compuestos orgánicos tales como recristalízación, reprecipitación y cromatografía utilizando eluy?nte(s) apropiado. En ?l método D, se preparan un compuesto (lia) ?l cual es un compuesto (II) en donde X es un gmpo etinileno, un compuesto (llb) el cual TS un compuesto (II) en donde X es un gmpo etileno, un compuesto (lie) el cual es un compuesto (II) en donde X es un gmpo vinileno, un compuesto (lid) el cual es un compuesto (II) en donde X es un gmpo "-CO-CH2-", un compuesto (lie) el cual TS un compuesto (II) en donde X es un gmpo "-CH(OH)-CH2-", un compuesto (llf) el cual TS un compuesto (II) en donde X es un gmpo arilo o un gmpo arilo sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados a partir de las porciones sustituyentes a, y un compuesto (llg) el cual es un compuesto (II) en donde X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Método D (XXVIII) CXV ("a> (XXVII SI) < v) uioc (He) (xxviii) (i?¿) PÍXVII) siar l) en ?l esquema anterior, R5a, R60, R7a, R8, n, Xa, Y, Ya y el anillo A son como se definió anteriormente. En ?l paso D1 , un compuesto (lia) se sintetiza mediante la reacción de acoplamiento del Sonogashira de un compuesto (XXVIII) y un compuesto (XV) en un solvente inerte en la presencia de una base y catalizador d? paladio. Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en ?l paso B1 del método B. En ?l paso D2, un compuesto (llb) ST prepara mediante la reducción de un compuesto (lia) en un solvente inerte (preferiblemente mediante hidrogenación catalítica a temperatura ambiente en la presencia de un catalizador). Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en ?l paso B5 del método B. En el paso D3, un compuesto (lie) se prepara realizando la reacción de un compuesto (XV) con catecolborano y realizando subsecuentemente la reacción de acoplamiento d? Suzuki del producto resultante y un compuesto (XXVIII). Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en el paso B3 del método B.
En el paso D4, un compuesto (lid) se prepara mediante tratamiento de un compuesto (lia) en un solvente inerte mediante procedimientos que comprenden la reacción d? adición d? agua en la presencia d? un catalizador ácido o la reacción de oximßrcurización con óxido de mercurio. Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en el paso B8 del método B. En el paso D5, un compuesto (Me) ST prepara mediante la reducción de un compuesto (lid) en un solvente inerte. Este paso se lleva a cabo d? manera similar a la descrita anteriormente en el paso B11 del método B. En el paso D6, un compuesto (llf) se sintetiza realizando la reacción de acoplamiento de Suzuki de un compuesto (XXI) y un compuesto (XXVIII). Este paso se lleva a cabo d? manera similar a la descrita anteriormente en el paso B3 d?l método B. En el paso D7, un compuesto (llg) se prepara realizando la reacción d? un compuesto (XXVIII) con una sal d? metal alcalino de un compuesto (XXIII) bajo condiciones sin solvente o en un solvente inerte en la presencia de un catalizador de cobre. Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en el paso B14 del método B. En el paso D8, un compuesto d? fórmula general (XLI) se prepara mediante la reacción d? un compuesto (XXVIII) con un compuesto (XXV). Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en el paso B1 del método B.
En el paso D9, un compuesto (lla-1 ) el cual es un compuesto (lia) en donde Y es un gmpo "-Ya-O-" se prepara mediante la reacción de un compuesto (XLI) con un compuesto (XXVII). Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en el paso B17 del método B. En el método E, se preparan los compuestos (XLIVa), (XLIVb), (La) y (Lb), todos los cuales son un intermediario del compuesto (I) de la presente invención.
Método E (XLVII) (XLVIII) —M (La-2) (U-3) en el esquema anterior, R1, R2, R3, R4a, R11, Ar, m y Z son como se definió al principio. En el paso E1, un compuesto de la fórmula general (XLIVa) o un compuesto d? la fórmula general (XLIVb) se prepara acilando selectivamente sólo uno de los gmpos hidroxilo de un compuesto de la fórmula general (XLII) con un compuesto de la fórmula general (XLIII) en presencia o ausencia de un solvente y en presencia de una lipasa. El solvente usado en la presente invención no está particularmente limitado. La reacción procede sin ningún problema aun cuando sólo se UST TI compuesto (XLIII) sin ningún solvente. Además, se puede usar una variedad de solventes orgánicos y de mezclas d? agua y solventes orgánicos, aunque el solvente más preferido en esta reacción difiere debido a la naturaleza del compuesto utilizado como el material inicial. Los ejemplos de solventes preferidos incluyen éteres tales como éter diisopropílico, éter t-butil metilo, éter dietílico o tetrahidrofurano; hidrocarburos alifáticos tales como n-hexano o n-pßntano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno; o hidrocarburos halogenados tales como clomro de metileno o 1 ,2-dicloroetano. Los éteres se prefieren, y el éter diisopropílico es el más preferido. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, el solvente, la lipasa y la naturaleza del compuesto (XLIII) empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de -50°C a 50°C y preferiblemente de 0°C a 40°C. El tiempo de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, el solvente, la lipasa y la naturaleza de un compuesto (XLIII) empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo de 15 minutos a 150 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Después del término de la reacción, los compuestos objetivo (XLIVa) y (XLIVb) de esta reacción puede recogerse de la mezcla de reacción de conformidad con métodos convencionales. Por ejemplo, después d? la remoción, si la hay, del material(?s) insoluble mediante filtración; el compuesto objetivo puede obtenerse mediante concentración de la mezcla d? reacción o realizando los siguientes pasos sucesivamente: adición d? un solvente orgánico el cual no TS miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; y luego secar sobre sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro o similares; y removiendo el solvente mediante evaporación.
El compuesto objetivo obtenido puede aislarse y purificarse, si es necesario, por métodos convencionales tales como recristalización, reprecipitación o cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso E2, un compuesto d? fórmula general (XLV) ST prepara mediante oxidación de la porción alcohol d? un compuesto (XLIVa) hacia una porción aldehido en un solvente inerte en la presencia de un agente oxidante. La reacción de oxidación empleada en este paso no ST limita particularmente siempre que ST utilice para la preparación de la porción aldehido a partir de la porción d? alcohol primario. Los ejemplos de reacciones adecuadas incluyen la oxidación de Collins llevada a cabo utilizando piridina y ácido crómico en cloruro de metilßno; oxidación PCC llevada a cabo utilizando clorocromato d? piridinio (PCC) en clomro de mßtileno; oxidación PDC llevada a cabo utilizando dicromato de piridinio (PDC) en clomro d? mßtileno; oxidación por dimetilsulfóxido (DMSO) tal como oxidación de Swßrn llevada a cabo utilizando un agente ?l?ctrofílico (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacótico, clomro d? tionilo, clomro de sulfurilo, clomro de oxalilo, diciclohexilcarbodiimida, difenilceten-p- tolilímina; N,N-dietilaminoacetileno; o complejo de trióxido de azufre- piridina) y dimetiisulfóxido (DMSO) en clomro d? mßtileno; y oxidación por óxido d? manganeso llevada a cabo utilizando óxido d? manganeso en clomro de mßtilßno o benceno.
DT estas reacciones de oxidación, se prefiere la oxidación PCC u oxidación d? Swern que se lleva a cabo en cloruro de mßtileno. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, el solvente y el agente de oxidación empleado en la reacción. La reacción usualment? ST lleva a cabo a una temperatura de -50°C a 50°C y preferiblemente de -10°C a 30°C. El tiempo de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, el solvente, el agente de oxidación y la temperatura de la reacción empleada en la reacción. La reacción usualment? se lleva a cabo en un periodo de 10 minutos a 2 días y preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Por ejemplo, después de la neutralización del agente de oxidación con sulfito de hidrógeno de sodio y remoción, si la hay, del mat?rial(es) mediante filtración; el compuesto objetivo puede obtenerse mediante concentración de la mezcla d? reacción o realizando los siguientes pasos sucesivamente: adición de un solvente orgánico el cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato d? etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; y luego secar sobre sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro o similares; y removiendo ?l solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo obtenido puede aislarse y purificarse, si es necesario, por métodos convencionales tales como recristal ¡zación, reprecipitación o cromatografía utilizando eluyßnte(s) apropiado.
En ?l paso E3, un compuesto de fórmula general (XLVII) se prepara mediante la reacción del grupo aldehido del compuesto (XLV) con un compuesto de fórmula general (XLVI) en un solvente inerte en la presencia de una base. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos de solventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como clomro d? mßtileno, cloroformo, tetracloruro d? carbono, 1 ,2-dicloro?tano, clorobencßno o diclorobenceno; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, éter d? t-butilmetilo o t?trahidrofurano; nitrilos tales como acetonitrilo o isobutironitrilo; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dim?tilacetamida, o triamida hexametilfosfórica; o sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; o sulfolano, y los éteres son más preferidos. La base utilizada en la región anterior no se limita particularmente siempre que ST utilice como la base en las reacciones convencionales. Los ejemplos de bases preferidos incluyen bases inorgánicas incluyendo carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato d? potasio o carbonato d? litio; bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; hidmros de metal alcalino tales como hidmro de litio, hidmro de sodio o hidmro de potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido d? sodio, hidróxidos d? potasio, hidróxidos de bario o hidróxido d? litio; y fluoruros d? metal alcalino tales como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio; alcóxidos d? metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido d? sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, t- butóxido d? potasio o metóxido de litio; aminas orgánicas tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropil?tilamina, diciclohexialmina, N-metilpiperidina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dim?tilamino) piridina, 2,6-di(t-butil)-4-mßtilpiridina, N.N-dimetilanilina, N.N-dietilanilina, 1 ,4-diazabiciclo[4.3.0]octano (DABCO), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN); o bases metálicas orgánicas tales como butil litio, litio diisopropilamida, litio bis(trimetilsilil)amida, y ejemplos más preferidos son los alcóxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino y bases metálicas orgánicas. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, el solvente, la sal de fosfonio y la base empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura de -80°C a 100°C y preferiblemente d? -20°C a 50°C. El tiempo de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, ?l solvente, la sal d? fosfonio y la base empleada en la reacción. La reacción usualment? ST lleva a cabo en un periodo d? 10 minutos a 2 días y preferiblemente de 30 minutos a 12 horas. Por ejemplo, después de la neutralización de la mezcla d? reacción con ácido clorhídrico diluido y remoción, si la hay, del material(?s) insoluble mediante filtración; el compuesto objetivo puede obtenerse mediante concentración d? la mezcla de reacción o realizando los siguientes pasos sucesivamente: adición d? un solvente orgánico el cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato d? etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; y luego secar sobre sulfato d? sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro o similares; y removiendo el solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo obtenido puede aislarse y purificarse, si es necesario, por métodos convencionales tales como recristalización, reprecipitación o cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso E4, ?l compuesto de fórmula general (XLVIII) se prepara mediante hidrolización de un compuesto (XLVII) y en un solvente inerte en la presencia de una base. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción y disuelta los materiales de partida hasta cierto grado. Los ejemplos de solventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol o etanol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como clomro de metileno, cloroformo, tetraclomro de carbono o dicloro?tano; éteres tales como éter di?tílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimßtoxietano o éter di(?tilenglicol) dimetílico; y mezclas de solventes de los mismos o mezclas d? solventes de los mismos y agua. De estos solventes, los alcoholes y éteres son los más preferidos.
La base utilizada en la reacción anterior no se limita particularmente siempre que se utilice como la base en reacciones convencionales. Los ejemplos de bases preferidas incluyen hidróxidos d? metal alcalino tales como hidróxido d? sodio, hidróxido de potasio, hidróxido d? litio o hidróxido de bario. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, el solvente y la base empleada en la reacción. La reacción usualmßnt? se lleva a cabo a una temperatura de -20°C a 200°C y preferiblemente de 0°C a 20°C. El tiempo de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, la temperatura de la reacción, el solvente y la base empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo de 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 1 hora a 24 horas. Por ejemplo, después de la neutralización de la mezcla de reacción con ácido clorhídrico diluido y remoción, si la hay, del material(es) insoluble mediante filtración; el compuesto objetivo puede obtenerse mediante concentración de la mezcla d? reacción o realizando los siguientes pasos sucesivamente: adición d? un solvente orgánico ?l cual no es miscibl? con agua (por ejemplo acetato d? etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; y luego secar sobre sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro o similares; y removiendo ?l solvente mediante evaporación.
El compuesto objetivo obtenido puede aislarse y purificarse, si es necesario, por métodos convencionales tales como recrista I ¡zación, reprecipitación o cromatografía utilizando eluyßnt?(s) apropiado. El paso E5 TS un paso para preparar un compuesto de fórmula general (IL), y en este paso, un compuesto (XLVIII) se convierte hacia el compuesto (IL) en un solvente inerte en la presencia de una base. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción y disuelva los materiales de partida hasta cierto grado. Los ejemplos de solventes preferidos incluyen éteres tales como éteres tales como éter dietílico, dioxano, t?trahidrofurano, dimßtoxietano o éter dimßtílico de di(etilenglicol); amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilac?tamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona o triamida h?xametilfosfórica; o hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno, y los ejemplos más preferidos son éteres y amidas. La base utilizada en la reacción anterior no ST limita particularmente siempre que se utilice como la base en reacciones convencionales. Los ejemplos de bases preferidas incluyen bases inorgánicas incluyendo hidmros de metal alcalino tales como hidmro de litio, hidmro de sodio o hidróxido de potasio; y fluomros d? metal alcalino tales como fluomro d? sodio o fluomro d? potasio; los alcóxidos d? metal alcalino tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido d? potasio, t- butóxido de potasio o metóxido de litio; o bases metálicas orgánicas tales como butil litio, litio diisopropilamida o litio bis (trimetilsilil) amida, y los ejemplos más preferibles son alcóxidos d? metal alcalino e hidmros de metal alcalino. La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales d? partida, ?l solvente y la base empleada en la reacción. La reacción usualmßnte se lleva a cabo a una temperatura d? -80°C a 100°C y preferiblemente de 0°C a 50°C. El tiempo de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la temperatura de la reacción, ?l solvente y la base empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo en un periodo d? 5 minutos a 48 horas. Por ejemplo, después de la neutralización de la mezcla de reacción con ácido clorhídrico diluido y el similar y remoción, si la hay, del material(es) insoluble mediante filtración; el compuesto objetivo puede obtenerse mediante concentración de la mezcla de reacción o realizando los siguientes pasos sucesivamente: adición de un solvente orgánico el cual no es miscible con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; y luego secar sobre sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro o similares; y removiendo el solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo obtenido puede aislarse y purificarse, si TS necesario, por métodos convencionales tales como recristalización, reprecipitación o cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado.
El paso E6 TS un paso para preparación de un compuesto (La-1) el cual TS un compuesto (La) en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 y R3a juntos forman un gmpo (- (C=O)-). En este paso, un compuesto (IL) se convierte hacia el compuesto objetivo (La-1 ) en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. El solvente utilizado en la reacción anteriormente mencionada no se limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción y disuelva los materiales de partida hasta cierto grado. Los ejemplos de solventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol; éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, éter t-butil metilo, t?trahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xil?no; hidrocarburos alifáticos tales como hexano o ciclohßxano; o esteres tales como acetato de etilo o acetato d? propilo. De estos solventes, se prefieren los alcoholes. El agente reductor utilizado en la reacción anterior no ST limita particularmente siempre que se utilice usualment? en hidrogenaciones catalíticas. Los ejemplos de agentes reductores preferidos incluyen paladio-en- carbón, óxido d? paladio, negro de paladio, óxido de rodio-aluminio, clomro d? trifßnilfosfina-rodio (complejo de Wilkinson), sulfato de paladio-bario o níquel de Ranßy, y el más preferido es paladio sobre carbón. La presión en la reacción d? reducción no se limita particularmente, pero la reacción usualmßnte se lleva a cabo a una presión d? 1 a 10 presiones atmosféricas.
La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, ?l solvente y la base empleada en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura d? 0°C a 100°C. El tiempo de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida, la temperatura d? la reacción, el solvente y la base empleada en la reacción. La reacción usualmente ST lleva a cabo en un periodo de 5 minutos a 48 horas. Por ejemplo, después de la remoción d?l catalizador mediante filtración, el compuesto objetivo puede obtenerse mediante concentración de la mezcla d? reacción o realizando los siguientes pasos sucesivamente: adición de un solvente orgánico el cual no es miscibl? con agua (por ejemplo acetato de etilo); separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo; y luego secar sobre sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro o similares; y removiendo el solvente mediante evaporación. El compuesto objetivo obtenido puede aislarse y purificarse, si es necesario, por métodos convencionales tales como recristalización, reprecipitación o cromatografía utilizando eluyente(s) apropiado. En el paso E7, un compuesto (XLVII) ST convierte hacia un compuesto de fórmula general (Ll) en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en el paso E6 d?l método E.
En el paso E8, un compuesto (La-2) el cual es un compuesto (La) ?n donde R3a es un átomo de hidrógeno se prepara mediante hidrolización de un compuesto (Ll) en un solvente inerte en la presencia de una base. Este paso ST lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriormente en ?l paso E4 del método E. El paso E9 es un paso para preparar un compuesto (La-1 ), y en este paso, un compuesto (La-2) se convierte hacia ?l compuesto (La-1 ) en un solvente inerte en la presencia de una base. Este paso se lleva a cabo de manera similar a la descrita anteriorm?nt? en ßl paso E5 del método E. En ?l paso E10, si TS necesario, un compuesto (La-3) el cual es un compuesto (La) en donde R2 y R3a juntos no forman un gmpo (-(C=O)-) se prepara mediante protección de un gmpo hidróxído d?l compuesto (La-2). La reacción de este paso depende de la naturaleza del gmpo hidróxido a ser protegido, pero puede llevarse a cabo mediante los procedimientos, por ejemplo, descritos en Protective Groups in Organic Synthesis (tercera Edición, 1999, John Wiley & Sons, Inc.). Alternativamente, un compuesto (Lb-3) puede prepararse realizando los pasos E2-E10 del método E sucesivamente utilizando un compuesto (XLIVb) como ?l material inicial en lugar de un compuesto (XLIVa). En el método F, ST sintetiza un compuesto (XLVI).
Método F Paso Fl Z" Z_C_(CH2)m-Ar — *" (Ph)3P+-C-(CH2)m-Ar H2 P Ph)3 H2 (Lp) ( LVÍ) en ?l esquema anterior, Ar y Z son como se definió anteriormente. En el paso F1 , un compuesto (XLVI) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (Lll) con trifenilfosfina en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en la reacción anteriormente mencionada no ST limita particularmente siempre que no tenga efectos adversos en la reacción. Los ejemplos d? solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexapo, heptano, ligroína o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como clomro d? metileno, cloroformo, tetracloruro d? carbono, dicloro?tano, clorobenceno o diclorobßnceno; o éteres tales como éter di?tílico, éter diisopropílico, t?trahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimßtílico de di(etil?nglicol). De estos solventes alcoholes, ST prefieren los hidrocarburos aromáticos (particularmente benceno). La temperatura de la reacción depende principalmente de los compuestos materiales de partida y del solvente empleado en la reacción. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura d? temperatura ambiente a 200°C, preferiblemente de 0°C a 150"C y más preferiblemente a 110°C. El tiempo de la reacción depende principalmente de la temperatura de reacción, los compuestos materiales de partida y ?l solvente empleado en la reacción. La reacción usualmentß se lleva a cabo en un periodo de 5 minutos a 96 horas, preferiblemente de 15 minutos a 48 horas y más preferiblemente en 24 horas. El producto así preparado en cada paso d?l Método F puede ser, si es necesario, aislado y purificado mediante técnicas convencionales tales como recristalización, reprecipitación o procedimientos que sß utilizan usualmßnte para el aislamiento y purificación de compuestos orgánicos. Los ejemplos de técnicas adecuadas incluyen cromatografía en columna de adsorción utilizando una fase estacionaria tal como gol de sílice, alúmina o florisil compuesto d? gel de magnesio-sílice; cromatografía de partición utilizando un adsorbente sintético tal como Sßphadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm & Haas) o Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Company); cromatografía de intercambio iónico; o cromatografía líquida normal o en fase reversa utilizando gel d? sílice o gßl de sílice alquilatado (preferiblemente cromatografía líquida de alta resolución). El compuesto objetivo preparado en cada paso se aisla y purifica mediante una de estas técnicas o una combinación adecuada de estas técnicas utilizando un solvent?(s) apropiado como un eluyente. La separación d? los isómeros puede ser, si es necesaria, llevada a cabo por medio de cualesquiera de los procedimientos de separación/purificación mencionados anteriormente después d?l término d? la reacción d? cada paso o en la etapa adecuada después d?l término del paso deseado. Los compuestos tales como (XXVIII), (XXXIV), (XLII), (XLIII) y (Lll) utilizados como los materiales de partida son ya sea compuestos conocidos o puede prepararse fácilmente por medio de métodos conocidos o similares.
Ventaja de la invención Los derivados aminoalcohol de la fórmula general (!) de la presente invención, sales farmacológicamente aceptables, esteres u otros derivados de los mismos exhiben un excelente efecto inmunosupresor con baja toxicidad. Además, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto que tiene la fórmula general (I) d? la presente invención o una sal, esteres u otros derivados d? los mismos farmacológicamente aceptables, como el ingrediente activo son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para, particularmente, enfermedades autoinmunes tales como lupus sistómico eritematoso, artritis reumatoide, polimiositis, dßrmatomiositis, esclerod?rma, enfermedad de Behcet, enfermedad de Chron, colitis ulcerativa, hepatitis autoinmune, anemia aplástica, púrpura trombocitopónica idiopática, anemia hßmolítica autoinmune, esclerosis múltiple, bulosis autoinmune, psoriasis vulgar, síndrome d? vasculitis, granuloma de W?gßner, uvßitis, alv?olitis criptogénica fibrosante, síndrome d? Goodpasture, sarcoidosis, angitis granulomatosa alérgica, asma bronquial, miocarditis, cardiomiopatía, síndrome de arco aórtico, síndrome de post infarto del miocardio, hipertensión pulmonar primaria, síndrome nefrótico d? cambio mínimo, nefropatía membranosa, glomemlonefritis mßmbranoproliferativa, esclerosis glomßmlar focal, glomerulon?fritis creciente, miastenia gravis, neuropatía inflamatoria, dermatitis atópica, dermatitis actínica crónica, poliartritis aguda, síndrome de corea de Sydephan, esclerosis sistémica progresiva, diabetes mellitus de inicio en adultos, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes juvenil, at?ro?scl?rosis, nefritis glomemlar, nefritis tuburointersticial, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, insuficiencia hepática fulminante, hepatitis viral, GVHD, rechazo inmunológico después de transplant? d? órgano, dermatitis por contacto, sepsis, u otras enfermedades relacionadas con inmunología. Además, los compuestos aminoalcohol novedosos ópticamente activos tales como (La) y (Lb) de la presente invención son útiles como intermediarios para la elaboración d? los medicamentos. Por otra parte, los derivados monoóster 2-sustituido-2-amino-1 ,3-propanediol ópticamente activos (XLIVa) y (XLIVb) son intermediarios sintéticos preferidos en la producción de los compuestos aminoalcohol ópticamente activos (La) y (Lb) mencionados anteriormente y pueden prepararse fácilmente y d? manera conveniente con un buen rendimiento mediante acilación selectivamente solamente uno de los gmpos hidróxido d?l derivado 2-sustituido-2-amino-1 ,3- propanediol (XLII) utilizado como ?l material inicial con un derivado de carboxilato d? vinilo (XLIII) en la presencia de lipasa.
Aplicabilidad industrial Los compuestos de fórmula general (I) d? la presente invención y sales o esteres de los mismos farmacológicamente aceptables pueden ser administrados para tratamiento o prevención de las enfermedades anteriormente mencionadas como una forma d? dosis adecuada, que ST prepara a partir del compuesto solo o mediante mezclado con un excipiente y/o diluyßntß adecuado farmacológicamente aceptable, tal como tabletas, cápsulas, granulos, polvos o jarabes para administración oral, o inyecciones o supositorios para administración parentßral. Dichas formulaciones pueden prepararse, de conformidad con técnicas bien conocidas, utilizando aditivos tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, estabilizadores, correctores y/o diluyßnt?s. Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen excipientes orgánicos incluyendo derivados d? glucosa tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata, a-almidón y dßxtrina; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrán; y Pululano, y excipientes inorgánicos incluyendo derivados de silicato tales como ácido silílico anhidro ligero, silicato sintético de aluminio, silicato de calcio y mßtaaluminosilicato de magnesio; fosfatos tales como fosfato ácido de calcio; carbonatos tal como carbonato de calcio; y sulfatos tal como sulfato de calcio. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico; estearatos de metal tales como ?stearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como cera d? abeja o spßrmaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tal como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato d? sodio; DL Ißucina; sal sódica de ácido graso; lauril sulfatos tales como lauril sulfato de sodio o lauril sulfato de magnesio; silicatos tales como ácido silícico anhidro o hidrato silícico; y los derivados de almidón anteriormente mencionados. Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Macrogol y los compuestos descritos anteriormente como un excipiente. Los ejemplos de desintegrantes adecuados incluyen derivados d? celulosa tales como hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio con entrecmzamientos internos; derivados de almidón-celulosa modificados químicamente tales como almidón de carboximetilo, carboximetil almidón d? sodio o polivinilpirrolidona entrecruzada. Los ejemplos de estabilizantes adecuados incluyen esteres p-hidroxibßnzoicos tales como metilparaben o propilparaben; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol fßniletílico; clomro de benzalconio; fenoles tales como fenol o cresol; timßrosal; ácido dehidroacótico; y ácido sórbico. Los correctores incluyen endulzantes, agentes de acidez y saborizantes que ST utilizan comúnmente en la técnica.
La dosis puede variar dependiendo de una variedad de factores tales como los síntomas y edad del paciente y mta de administración. Un nivel de dosis adecuado para administración oral es a partir de 0.05 mg (preferiblemente 5 mg) por día como un límite inferior a 200 mg (preferiblemente 40 mg) por día como un límite superior para adultos. Por otra parte, un nivel d? dosis adecuado para administración intravenosa es a partir d? 0.01 mg (preferiblemente 1 mg) por día como un límite inferior a 100 mg (preferiblemente 10 mg) por día como un límite superior para adultos. La dosis puede ser administrada ya sea como una unidad de dosis particular o, si es necesario, la dosis puede dividirse hacia subunidades convenientes y administrarse a partir de una a seis veces a lo largo del día dependiendo de los síntomas del paciente.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se describe adicionalment? mediante los ejemplos y ejemplos de prueba, sin embargo esta invención no se limita a estos ejemplos y ejemplos d? prueba.
EJEMPLO 1 (2R)-Amlno-2-m?t¡l-4-r5-(5-ciclohßxllP?ntil-1-inil)tlofen-2-illbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No. 1-770) EJEMPLO Ka) Éster dl?tilico de ácido 2-m?tll-2-(2-ti?nil)etllmalónico Se suspendió hidmro de sodio (55%, 18.8 g, 0.43 moles) en dimetilformamida (200 ml), y a éste se añadió lentamente éstßr di?tílico d? ácido m?tilmalónico (50.0 g, 0.29 moles) por 30 minutos en un baño con hielo, y luego la solución de reacción ST agitó por 30 minutos. A la solución de reacción se l? añadió 2-(2-yodoetinil)tiof?no (75.2 g, 0.32 moles) disuelto ?n formamida (200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos, y luego la mezcla de reacción ST agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió dentro d? ácido clorhídrico al 10% enfriado con hielo (500 ml), y ST extrajo con acetato d? etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de clomro d? sodio, y se secó sobre sulfato d? magnesio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna d? gßl de sílice (solvente de elución; hßxano: acetato de efilo = 10:1-5:1 ) para obtener el compuesto del título (53.1 g, rendimiento del 65%) como un aceite incoloro. Espectro d? absorción infrarroja Vmax crt?1 (CHCI3): 2986, 1726, 1271 , 1252 Espectro de masa (FAB) m/z: 285 (((M+H)+) EJEMPLO 1 (b) Ester monoetflico de ácido 2-metll-2-(2-tlenil)ßtllmalónÍco El éster dietílico del ácido 2-metil-2-(2-tienil)etilmalónico (52.7 g, 0.19 moles) obtenido en el ejemplo 1 (a) se disolvió en una mezcla d? etanol (240 ml) y agua (80 ml), ST añadió a éste hidróxido de potasio (11.4 g, 0.20 moles) en un baño con hielo, y la solución se agitó por 2 horas. Y luego se añadió a la misma hidróxido d? potasio (5.7 g, 0.1 moles) tres veces, una porción cada hora, y la solución de reacción se agitó por 6 horas en total. El agua (300 ml) y el ácido clorhídrico al 10% enfriado con hielo (500 ml) se añadieron a la solución d? reacción, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa d? clomro d? sodio, y ST STCÓ sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente ST concentró in vacuo, y ?l residuo ST purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano: acetato d? etilo = 2:1-0:1 ) para obtener el compuesto del título (28.6 g, rendimiento del 60%) como un aceite de color amarillo claro. Espectro de absorción infrarroja Vmax cm"1 (CHCI3): 2987, 1732, 1251 , 1109 Espectro d? masas (FAB) m/z: 257 ((M+H)+) EJEMPLO 1 (c) Ester etílico de ácido 2 netoxlcarbonilamino-2-metll-4-(2-tienll)butanolco Ester monoetílico de ácido 2-m?til-2-(2-tienil)etilmalónico (19.0 g, 74.3 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 (b) se disolvió en benceno (450 ml), y se añadieron a éste trietilamina (11.4 ml, 81.7 mmoles) y azida d? ácido difßnilfosfórico (17.6 ml, 81.7 mmoles), y después de agitar por 10 minutos a temperatura ambiente, la solución de reacción ST agitó por otras 1.5 horas a 80°C. Subsecuentemente, se añadió a la misma metanol (60.3 ml, 1.49 moles) lentamente gota a gota por 30 minutos a 80°C seguido por agitación por 8 horas. La mezcla de reacción ST vertió en agua (500 ml) y ST extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de clomro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna d? gel de sílice (solvente d? elución; hßxano: acetato de etilo = 8:1-4:1) para obtener el compuesto del título (14.7 g, rendimiento del 69%) como un aceite incoloro. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.11 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 6.90 (1 H, dd, J = 5.1 , 3.5 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 5.69 (1 H, brs), 4.19 (2H, q. J = 7.3 Hz), 3.66 (3H, s), 2.84 (2H, dd, J = 10.5, 10.5 Hz), 2.64 (2H, m), 2.20 (2H, dd, J = 10.5, 8.4 Hz), 1.61 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm'1 (CHCI3): 3417, 2987, 1719, 1503, 1453, 1081 Espectro de masa (FAB) m/z : 286 ((M + H)+) EJEMPLO 1 fd) 2-Mßtoxicarbonllamlno-2-metil-4-(2-tlenllo)butan-1-ol Ester etílico de ácido 2-m?toxicarbonilamino-2-metil-4-(2-tienil)butanoico (14.7 g, 51.6 mmol) obtenido ?n el ejemplo 1 (c) se disolvió en una mezcla d? etanol (150 ml) y t?trahidrofurano (100 ml), y después borhidmro d? sodio (5.07 g, 0.13 moles) y clomro de litio (5.68 g, 0.13 moles) se añadieron a la misma seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Y a la mañana siguiente, borhidmro de sodio (5.07 g, 0.13 moles) y clomro d? litio (5.68 g, 0.13 moles) se añadieron a la misma de una manera similar, y la mezcla de reacción ST agitó una vez más durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera d? nitrógeno. Procedimientos similares anteriormente descritos se llevaron a cabo durante más de dos días. La mezcla d? reacción se vació en ácido clorhídrico al 10% enfriado con hielo (500 ml), y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio, y se secó sobre sulfato d? sodio anhidro. El solvente se concentró bajo vacío, y el residuo ST purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 2 : 1 - 1 : 5) para dar el compuesto del título (11.7 g, 93% de rendimiento) como un sólido cristalino blanco. Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm'1 (KBr): 3406, 3244, 1687, 1562, 1264, 1089 Espectro de masa (FAB) m/z : 244 ((M + H)+) Análisis calculado (%) para C11H17NO3S: C, 54.30; H, 7.04; N, 5.76; S, 13.18 Encontrado: C, 54.18; H, 6.98; N, 5.78; S, 13.34 EJEMPLO 1 (?) 2-Metoxlcarbonllamlno-2-mßtil-4-(5-bromotiofen-2-Ílo)butan-1-ol 2-M?toxicarbonilamino-2-mefil-4-(2-t¡?nil)butan-1-ol (11.7 g, 48.0 mmol?s) obtenido en el ejemplo 1 (d) se disolvió en dimetilformamida (120 ml), y N-bromosuccinimida (10.8 g, 60.8 mmoles) ST añadió a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 4 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vació en ácido clorhídrico al 10% enfriado con hielo (300 ml), y ST extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio, y ST STCÓ sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 4 : 1 - 1 : 3) para dar el compuesto del título (12.4 g, 80% d? rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.84 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 4.80 (1 H, brs), 3.68 (2H, m), 3.64 (3H, s), 2.80 (2H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 1.24 (3H, s) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3627, 3436, 2956, 1722, 1711 , 1513, 1259, 1087, 1048 Espectro de masa (FAB) m/z : 322 ((M + H)+) EJEMPLO 1 (fi 4-r2-(5-Bromotlofen-2-llo)1ßtil-4-metÍloxazolldln-2-ona 2-M?toxicarbonilamino-2-metil-4-(5-bromotiofen-2-ilo)butan-1-ol (12.4 g, 38.6 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 (e) ST disolvió en dimetilformamida (125 ml), y t-butóxido de potasio (6.50 g, 57.9 mmoles) se añadió a la misma ?n un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno seguido por agitación durante 3 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción ST vació en ácido clorhídrico al 10% enfriado con hielo (300 ml), y ST extrajo con acetato d? etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente ST concentró bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato d? etilo = 4 : 1 - 1 : 2) para dar el compuesto del título (10.7 g, 95% d? rendimiento) como un sólido cristalino blanco. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.86 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 5.73 (1 H, brs), 4.18 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 2.84 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.41 (3H, s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3211 , 1749, 1399, 1037, 798 Espectro de masa (FAB) m/z : 290 ((M + H)+) Análisis calculado (%) para C?0H12NO2SBr: C, 41.39; H, 4.17; N, 4.83; S, 11.05; Br, 27.54 Se encontró: C, 41.36; H, 4.04; N, 4.82; S, 11.08; Br, 27.29 EJEMPLO 1 (q) (4R)-r2-(5-Bromotlof?n-2-Ílo 1etl -metlloxazolidin-2-ona v (4S)-r2- 5- bromotlofen-2-llo)1etll-4-metiloxazolldln-2-ona 4-[2-(5-BromotÍofen-2-ilo)]?til-4-metiloxazolidin-2-ona obtenido en el ejemplo 1 (f) se sometió a resolución óptica cromatográfica usando CLAR preparativa con una columna de fase estacionaria quiral (ChiralCel OD, Daicel Chemical Industries, LTD.), (column, ChiralC?l OD (2 cmf * 25 cm); solvente de elución, hßxano : 2-propanol = 70 : 30; velocidad de flujo, 5 ml/min). El primer compuesto, que se eluyó a 55 minutos, fue la forma 4S, y y el último compuesto eluido a 77 minutos fue la forma 4R. Sus configuraciones absolutas ST determinaron por análisis de estmctura cristalina por rayos X. (4S) Forma; [a]D24 -4.2 (c 1.03, metanol) (4R) Forma; [a]D24 +4.2 (c 1.00, metanol) EJEMPLO 1 (h) (4R)-f2-f5-(5-ClclohexllpenM-lnllo)tlofen-2-llo1 etil-4- metlloxazolldln-2-ona (4R)-[2-(5-Bromotiofen-2-ilo)]eti -metiloxazolidin-2-ona (450 mg, 1.55 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 (g) ST disolvió en dimßtilformamida (4.5 ml), y 5-ciclohexilpent-l-ino (solución de xileno al 50%) (1.4 g, 4.65 mmol?s), trietilamina (2.16 ml, 15.5 mmoles), yoduro de cobre (I) (30 mg, 0.16 mmol?s) y diclorobis(trifenilfosfino)paladio (109 mg, 0.16 mmol?s) se añadieron a la misma, y después la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80°C bajo una atmósfera d? nitrógeno. La solución de reacción ST vació en agua, ST extrajo con acetato d? etilo, y la capa de acetato d? etilo ST lavó con una solución acuosa saturada d? clomro d? sodio. Después de que la capa de acetato de etilo ST secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente ST concentró bajo vacío, y ?l residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gol de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 4 : 1 - 3 : 2) para dar el compuesto del título (56 mg, 82% d? rendimiento). Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.92 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 5.45 (1 H, brs), 4.18 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 2.78-2.90 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.92-2.00 (2H, m), 1.55-1.75 (7H, m), 1.40 (3H, s), 1.10-1.35 (6H, m), 0.83-0.95 (2H, m) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3450, 2926, 2852, 1758, 1382, 1046 EJEMPLO 1 (i) (2R)-Amlno-2-metll-4-r5-(5-Clclohexilpent-1-lnilo)tiofen-2-llo1butan-1-ol (4R)-{2-[5-(5-Cicloh?xilp?nt-1-inilo)tiofen-2-ilo]}etil-4-metiloxazolidin-2-ona (456 mg, 1.27 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 (h) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (2 ml), y a una solución acuosa 5N de hidróxido de potasio (2 ml) ST añadió a la misma en un baño d? hielo seguido por calentamiento bajo reflujo durante 18 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorom?tano. Después de que la capa de diclorometano ST secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se concentró bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; diclorom?tano : metanol = 20 : 1 - diclorometano : metanol : amoniaco acuoso = 10 : 1 : 0.1 ) para dar ?l compuesto del título (353 mg, 83% d? rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.92 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.62 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.32 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 2.75-2.90 (2H. m), 2.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.79 (9H, m), 1.12-1.33 (6H, m), 1.11 (3H, s), 0.81-0.96 (2H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 2925, 2852, 1449, 1041 Espectro de masa (FAB) m/z : 334 ((M + H)+) Análisis calculado (%) para C20H31NOS 0.3H2O: C, 70.87; H, 9.40; N, 4.13; S, 9.46 S? encontró: C, 70.83; H, 9.21 ; N, 4.22; S, 9.64 [a]D24 -2.0 (c 0.60, metanol) EJEMPLO 2 (2R)-Amlno-2-mßtil-4-r5-(6-clcloh?xilhex-1-lnllo)tlof?n-2-llo1butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-882) El compuesto del título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en ?l ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.91 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.62 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.34 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.18-1.92 (4H, m), 1.88-1.51 (8H, m), 1.47-1.38 (2H, m), 1.28-1.07 (9H, m), 0.93-0.78 (2H, m) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3327, 3275, 2922, 2850, 1611 , 1563, 1539, 1447, 1065, 1040, 803, 521 EJEMPLO 3 2-Amlno-2-metll-4-r5-(5-fenllpent-1-lnllo)tlofTn-2-llo1butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-824) El compuesto d?l título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando una mezcla racómica de 4-[2-(5-bromotiof?n-2-ilo)]etil-4-metiloxazolidin-2-ona como un material d? partida. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.32-7.26 (2H, m), 7.25-7.16 (3H, m), 6.94 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 2.83 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.77 (2H, t. J = 7.6 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.96-1.85 (2H, m), 1.84-1.64Í2H, m), 1.50 (3H, brs), 1.11 (3H, s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (película líquida): 2931 , 2859, 1748, 1602, 1584, 1538, 1496, 1455, 1191 , 1053, 908, 804, 747, 700, 573 EJEMPLO 4 Clorhidrato de 2-amino-2-metll-4-f5-r5-(4-metoxlfenilo)pent-1 -lnilltlofen-2- ilo)butan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-849) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando una mezcla racómica de 4-[2-(5-bromotiofen-2-ilo)]?til-4-metiloxazolidin-2-ona como un material de partida. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.07 (3H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.65 (1 H, d, J - 3.5 Hz), 4.72 (1 H, brs), 3.77 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.78-2.97 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-2.20 (4H, m), 1.36 (3H, s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3370, 3009, 2932, 1589, 1511 , 1245, 1070, 1036 EJEMPLO 5 Maleato de 2-Amlno-2-metll-4-f5-r5-(4-fluorof?nllo)penM -inllltiofen-2- ilo)butan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-833) El compuesto del título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando una mezcla racómica de 4-[2-(5-bromotiofen-2-ilo)]etil-4-metiloxazolidin-2-ona como un material de partida. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 7.18-7.25 (2H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 6.94 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.25 (2H, s), 3.61 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.52 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.80-2.10 (4H, m), 1.31 (3H, s) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3352, 2940, 1578, 1509, 1385, 1367, 1221 , 1194 EJEMPLO 6 2-Amino-2-metl -í5-(bifenll-4-llo)etlnlltlofen-2-ilo1butan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1 -742) El compuesto d?l título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en ?l ejemplo 1 usando una mezcla racémica de 4-[2-(5-bromotiofen-2-ilo)]?til-4-metiloxazolldin-2-ona como un material de partida. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.55-7.65 (6H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.33-7.40 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 3.39 (1 H, d, J - 10.4 Hz), 3.34 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.13 (3H, s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3335, 3075, 2924, 1485, 1463, 1051 , 837, 809, 764, 698 EJEMPLO 7 2-Amino-2-m?tll-4-f5-(4-butilf?nllo)etiniltiofßn-2-ilolbutan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-737) El compuesto del título ST obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando una mezcla racómica de 4-[2-(5-bromotiofen-2-ilo)]?til-4-m?tiloxazolidin-2-ona como un material de partida. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.15 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 3.99 (2H, s), 3.36-3.24 (2H, m), 2.92-2.81 (2H, m), 2.01-1.95 (2H, m), 2.65-2.26 (3H, m), 1.11 (3H, s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3326, 3264, 2926, 2904, 1603, 1541 , 1485, 1468, 1454, 1211 , 1063, 1033, 803, 701 EJEMPLO 8 2-Amlno-2-metll-4-r5-(4-Clclohexilfenilo etlnlltlofen-2-llo1butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-741) El compuesto d?l título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando una mezcla racémica de 4-[2-(5-bromotiof?n-2-ilo)]?til-4-metiloxazolidin-2-ona como un material de partida. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 3.56-3.24 (5H, m), 2.88-2.70 (2H, m), 1.89-1.52 (7H, m), 1.43-1.21 (6H, m), 0.97 (3H, s) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3326, 3279, 2924, 2850, 1645, 1567, 1539, 1448, 1385, 1055, 826, 547 EJEMPLO 9 2-Amlno-2-metlM-r5-(4-propHfenllo)etlnlltiofen-2-llo1butan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-736 El compuesto d?l título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando una mezcla racómica de 4-[2-(5-bromotiof?n-2-ilo)]etil-4-m?tiloxazolidin-2-ona como un material de partida. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.76 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.38 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 2.93-2.80 (2H, m), 2.69-2.58 (2H, m), 1.83-1.59 (4H, m), 1.10 (3H, s), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3323, 3267, 2959, 2929, 2869, 1611 , 1540, 1510, 1468, 1213, 1066, 1035, 816, 804, 510 EJEMPLO 10 2-Amlno-2-m?tll-4-[5-(4-propiloxifen¡lo)etlniltiof?n-2-llo1butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-740) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en ?l ejemplo 1 usando una mezcla racómica de 4-[2-(5-bromotiofen-2-ilo)]et¡l-4-m?tiloxazolidin-2-ona como un material d? partida. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 7.37 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.75 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.35 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 2.92-2.78 (2H, m), 1.86-1.72 (4H, m), 1.09 (3H, s), 1.04 (3H, t, J =7.6 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3329, 3275, 2964, 2936, 1604, 1509, 1466, 1249, 1065, 975, 832, 807 EJEMPLO 11 (2R)-Amino-2-metl -r5-(5-ciclohßxilpTntilo)tÍofen-2-llo1butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-98) (2R)-Amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexil?ent-1 -inilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol (175 mg, 0.53 mmol?s) obtenido en el ejemplo 1 ST disolvió en ßtanol (9 ml), y 10% de paladio-carbón vegetal (90 mg) se añadió a la misma, y después la mezcla ST agitó bajo una atmósfera d? hidrógeno durante 2 horas. Después d? que el paladio-carbón se filtró a través de Celite, el filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar ?l compuesto del título (150 mg, 85% de rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.58 (1 H, d, J =3.2 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 3.36 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 2.75-2.90 (2H, m), 2.73 ( 2H, t, J = 7.6 Hz), 1.59-1.83 (9H, m), 1.12-1.32 (10H, m), 1.11 (3H, s), 0.81-0.89 (2H, m) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 2926, 2853, 1440, 1042 Espectro d? masa (FAB) m/z : 338 ((M + Hf) Análisis calculado (%) para C20H35NOS H2O: C, 67.56; H, 10.49; N, 3.94; S, 9.01 S? encontró: C, 67.11 ; H, 10.03; N, 3.93; S, 8.88 [a]D24 -0.7 (c 3.03, metanol) EJEMPLO 12 (2R)-Amino-2-metll-4-r5-(6-cicloh?xllh?xilo)tlof?n-2-ilo1butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-210) El compuesto d?l título ST obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando (2R)-Amino-2-metil-4-[5-(6-ciclohexilh?x-1-inilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol obtenido en el ejemplo 2. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCb) d ppm: 6.58 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 3.32 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 2.68-2.93 (4H, m), 1.05-1.85 (24H, m), 0.77-0.93 (2H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3334, 3269, 3159, 2922, 2850, 1465, 1448, 1060 Espectro de masa (El) m/z : 351 (M+) Análisis calculado (%) para C21H37NOS: C, 71.74; H, 10.61 ; N, 3.98; S, 9.12 Se encontró: C, 71.47; H, 10.48; N, 3.98; S, 9.37 [a]D2 -1.3 (c 1.15, metanol) EJEMPLO 13 2-Amlno-2-metll-4-r5-(5-fenilpßntllo)tlofen-2-llo1butan-1 -ol (compuesto de ejemplo No.1-152) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-ph?nylpent-1-inilo)tiof?n-2-ilo]butan-1-ol obtenido en ?l ejemplo 3. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.31-7.24 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.36 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 2.81 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.84-1.56 (6H, m), 1.52(3H, brs), 1.46-1.37 (2H, m), 1.11(3H, s) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3333, 3263, 2927, 2852, 1496, 1453, 1059, 969, 928, 798, 747, 699, 569 EJEMPLO 14 2-Amino-2-metll-4-f5-f5-(4-metoxlfenllo)pentintiofen-2-llo>butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-177) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(4-metoxifenilo)pent-1 -inil]tiofen-2-ilo}butan-1 -ol obtenido en el ejemplo 4. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 3.79 (3H, s), 3.36 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 2.70-2.85 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.55-1.85 (6H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 1.11 (3H, s) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3333, 3263, 2926, 2852, 1514, 1247, 1061 , 1029 EJEMPLO 15 2-Amlno-2-mTtil-4-f5-r5-(4-fluorof?nilo)p?ntllltlofen-2-llo)butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-161) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(4-fluorof?nilo)pent-1-inil]tiof?n-2-ilo}butan-1-ol obtenido en el ejemplo 5. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 7.12-7.18 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 6.63 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.56 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.25 (2H, s), 3.61 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.70-2.90 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-2.03 (2H, m), 1.57-1.70 (4H, m), 1.28-1.42 (5H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 2929, 2854, 1578, 1509, 1464, 1387, 1356, 1223 EJEMPLO 16 2-Amlno-2-metll-4 5-r2-(blfenlM-llo)etintiofen-2-llo butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-44) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando 2-amino-2-m?til-4-[5-(bifenil-4-ilo)etiniltiofen-2-ilo]butan-1-ol obtenido en ?l ejemplo 6. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.25-7.65 (9H, m), 6.60 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 3.37 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.32 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.06-3.15 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 1.12 (3H, s) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3333, 3265, 2924, 2852, 1598, 1486, 1448, 1059, 798, 695 EJEMPLO 17 (2R)-AmÍno-2-metll-4-r5-(5-clclohexilpentanoilo)tlofen-2-llo1butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1331) (2R)-Amino-2-met¡l-4-[5-(5-ciclohexilpent-1-inilo)fiofen-2-ilo]butan-1-ol (126 mg, 0.41 mmol?s) obtenido en el ejemplo 1 se disolvió en metanol (2 ml), y ácido sulfúrico 6N (2 ml) ST añadió a la misma seguido por calentamiento bajo reflujo durante 4 horas. Después de que la solución d? reacción se hizo alcalina con una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, la solución resultante se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano ST secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (130 mg, 91 % d? rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.54 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 3.34 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 2.78-2.98 (4H, m), 1.13 (3H, brs), 0.8-1.9 (19H, m) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3332, 3267, 3134, 2922, 2851 , 1647, 1457, 1057 Espectro de masa (El) m/z : 351 (M+) Análisis calculado (%) para C20H33NO2S: C, 68.33; H, 9.46; N, 3.98; S, 9.12 S? encontró: C, 67.99; H, 9.48; N, 3.92; S, 9.11 [a]D24 -2.1 (c 1.03, metanol) EJEMPLO 18 (2R)-Am¡no-2-metll-4-r5-(6-Cicloh?xilh?xanoilo)tlofen-2-ilo1butan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-1357) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 17 usando (2R)-amino-2-metil-4-[5-(6-C¡clohexilh?x-1-inilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol obtenido en el ejemplo 2. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.53 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.34 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 2.80-2.95 (4H, m), 1.33 (3H, brs), 0.8-1.9 (21 H, m) Espectro d? absorción de infrarrojo vma cm"1 (KBr): 3149, 2922, 2851 , 1654, 1460, 1059, 922 Espectro d? masa (El) m/z : 365 (M+) Análisis calculado (%) para C2iH35NO2S: C, 69.00; H, 9.65; N, 3.83; S, 8.77 Se encontró: C, 68.74; H, 9.50; N, 3.83; S, 8.85 [a]D24 -1.3 (c 1.15, metanol) EJEMPLO 19 Clorhidrato de 2-amino-2 -metil-4-r5- 5-fenllpentanoilo)tiof?n-2-llolbutan- 1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1344) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 17 usando 2-am¡no-2-metil-4-[5-(5-fenilpent-1-¡nilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol obtenido en el ejemplo 3. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 7.71 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 7.20-7.10 (3H, m), 6.98 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 3.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.04-2.88 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.15-2.04 (1 H, m), 2.04-1.92 (1 H, m), 1.78-1.62 Í4H, m), 1.32 (3H, s) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3378, 2927, 1648, 1588, 1562, 1504, 1456, 1230, 1067, 827, 748, 698, 578 EJEMPLO 20 2-Amlno-2-metll-4-f5-r5-(4-fluorofenllo)pentanointJofen-2-llo>butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1348) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 17 usando 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(4-fluorof?nilo)pent-1-inil]tÍofen-2-ilo}butan-1-ol obtenido en ?l ejemplo 6. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.39 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 3.33 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 2.80-2.98 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.90 (6H, m), 1.12 (3H, s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3178, 2935, 2858, 1645, 1455, 1218, 1058 EJEMPLO 21 2-Amino-2-metll-4-f5-(blfenll-4-ilo)ac?tlltlofen-2-llo1butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1326) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 17 usando 2-amino-2-metil-4-[5-(bifenil-4-ilo)etiniltiofen-2-ilo]butan-1-ol obtenido en el ejemplo 6. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.64 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.52-7.60 (4H, m), 7.30-7.47 (5H, m), 6.86 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 4.18 (2H, s), 3.38 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.33 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 2.84-2.98 (2H, m), 1.70-1.87 (2H, m), 1.12 (3H, s) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3420, 2927, 1654, 1488, 1455, 1234, 1058, 751 EJEMPLO 22 Maleato de 2-Amino-2-metll-4-r5-(5-fenllpent-1 -enllo)tlofen-2-ilo1butan-1 • ol (compuesto de ejemplo No.1-670) EJEMPLO 22 (a) 4-Metll-4-f2-r5-(5-fenllpent-1-ßnilo)tiofen-2-ilonetlloxazolidln-2-ona A 5-fenilp?nt-1-ino (0.38 ml, 2.58 mmoles) ST añadió catecolborano (500 mg, 1.72 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. Después d? que la solución d? reacción se enfrió a temperatura ambiente, tolußna (5.0 ml), 4-[2-(5-bromotiof?n-2-ilo)]?til-4-m?tiloxazolidin-2-ona (500 mg, 1.72 mmoles) obtenido en el ejemplo 1 (f), clomro de bis(trif?nilfosfino)paladio (119 mg, 0.17 mmoles), y ?tóxido de sodio (0.83 ml, 20% etanol solution) se añadieron a la misma a temperatura ambiente. La mezcla de reacción ST agitó durante 2 horas a 60°C, se enfrió a temperatura ambiente, y después se añadió hidróxido de sodio 1 N a la misma. La mezcla resultante ST extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada d? clomro d? sodio.
Después de que la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, ?l solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (solvente de elución; hexano : acetato d? etilo = 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (378 mg, 68% de rendimiento).
EJEMPLO 22 (b) Maleato de 2-Amlno-2-metil-4-r5-(5-fenllpent-1 -enHo)tlofen-2-llo1butan-1 - el 4-M?til-4-{2-[5-(5-fenilp?nt-1-?nilo)tiof?n-2-ilo]}etiloxazolid¡n-2-ona (370 mg, 1.15 mmoles) obtenido en ?l ejemplo 22 (a) se hidrolizó de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en ?l ejemplo 1 (i) para dar 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-fenil?ent-1-enilo)tiof?n-2-ilo]butan-1-ol (205 mg, 0.69 mmoles). El compuesto del título ST obtuvo como un malßato (160 mg, 34% d? rendimiento) de acuerdo con el método general para preparar maleatos. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-dß) d ppm: 7.83-7.70 (2H, m), 7.38-7.12 (5H, m), 6.78 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 6.02 (2H, s), 5.96-5.83 (1 H, m), 5.52 (2H, brs), 5.36-5.10 (1 H, m), 3.51-3.38 (2H, m), 2.83-2.58 (4H, m), 2.28- 2.15 (2H, m), 1.88-1.63 (4H, m), 1.18 (3H, s) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3206, 2932, 1579, 1497, 1386, 1357, 1194, 1075, 1012, 865, 699, 570 EJEMPLO 23 2-Amino-2-metH-4-f5-(5-Clclohexllpent-1-enllo tiofen-2-llo1butan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-657) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en ?l ejemplo 22. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.64 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.61 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.41 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 5.95-5.88 (1 H, m), 3.36 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.31 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 2.86-2.73 (2H, m), 2.29-2.08 (2H, m), 1.83-1.55 (8H, m), 1.52-1.33 (4H, m), 1.30-1.12 (6H, m), 1.11 (3H, s), 0.92-0.79 (2H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3328, 3275, 2921 , 2850, 1610, 1447, 1225, 1066, 1038, 957, 804, 504 EJEMPLO 24 Maleato de 2-Amlpo-2-metl -r5-(6-Clclohexilhex-1-epilo?tiofen-2- llolbutan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-683) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-dß) d ppm: 7.90-7.69 (2H, m), 6.77 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 6.47 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.04 (2H, s), 5.92-5.84 (1 H, m), 5.55 (1 H, brs), 3.49- 3.32 (2H, m), 2.85-2.71 (2H, m), 2.18-2.06 (2H, m), 1.96-1.53 (8H, m), 1.42-1.03 (14H, m), 0.93-0.78 (2H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vma cm"1 (KBr): 3042, 2924, 2851 , 1695, 1577, 1533, 1493, 1477, 1387, 1362, 1351 , 1210, 1074, 866 EJEMPLO 25 Clorhidrato de 2-Amino-2-metll-4-r4-(5-fenilpen -inilo)tlofen-2-ilo1butan- 1-ol (compuesto de eiemplo No.2-185) EJEMPLO 25 (a) 4-(5-Fenilpent-1-lnllo)tiofen-2-carboxaldehído 5-Fenilpent-1-ino (18.1 g, 126 mmol?s) ST disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), y después 4-bromotiofen-2-carboxaldehído (18.7 g, 98 mmol?s) en t?trahidrofurano (200 ml), trietilamina (150 ml, 1.07 mmol?s), yoduro d? cobre (I) (962 mg, 5.05 mmoles), y diclorobis(trifenilfosfino)paladio (3.54 g, 5.04 mmoles) ST añadieron a la misma, y la mezcla se agitó a 50°C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la solución de reacción ST filtró, el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió éter, y la solución se lavó con agua y una solución acuosa saturada d? clomro de sodio, respectivamente. Después de que la capa de éter ST secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna d? gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 100 : 1 - 10 : 1) para dar el compuesto del título (19.4 g, 78% de rendimiento). Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 9.88 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.35-7.27 (2H, m), 7.24-7.16 (3H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.98-1.88 (2H, m) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 2238, 1679, 1440, 1234, 1157, 858, 748, 700, 665, 620 Espectro d? masa (FAB) m/z : 255 ((M + H)+) EJEMPLO 25 (b) T4-(5-Fenllpent-1-lnlloUlofen-2-ilo1metanol 4-(5-F?nilp?nt-1-in¡lo)tiofen-2-carboxaldehído (15.0 g, 59.0 mmoles) obtenido en ?l ejemplo 25 (a) se disolvió en mßtanol (150 ml), borhidmro d? sodio (2.29 g, 60.5 mmol?s) se añadió a la misma en un baño de hielo. La mezcla de reacción ST agitó durante 25 minutos en ?l baño de hielo, y después ?l solvente se evaporó bajo vacío. Al residuo se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato d? etilo, y después la capa de acetato d? etilo se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio. Después d? que la capa de acetato d? etilo se secó sobre sulfato d? sodio anhidro, ?l solvente ST evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto d?l título (15.2 g, 99% de rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.34-7.27 (3H, m), 7.24-7.17 (3H, m), 6.98 (1 H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.96-1.85 (2H, m), 1.77 (1 H, t, J = 5.6 Hz) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (película líquida): 3346, 3026, 2940, 2861 , 2235, 1602, 1496, 1455, 1355, 1182, 1141 , 1013, 844, 748, 700, 626 Espectro d? masa (FAB) m/z : 256 (M+) EJEMPLO 25 (c) r4-(5-F?nilp?nt-1-lnllo)tlof?n-2-ilo1ac?tonitrllo [4-(5-F?nilpent-1-inilo)tiofen-2-ilo]metanol (4.68 g, 18.3 mmol?s) obtenido en el ejemplo 25 (b) se disolvió en tetrahidrofurano (70 ml), y bromuro de fósforo (0.69 ml, 7.30 mmoles) en t?trahidrofurano (20 ml) sß añadió gota a gota al mismo en un baño de hielo. Después d? que ST terminó el goteo, la solución de reacción en el baño de hielo se agitó durante 10 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se añadió agua enfriada con hielo, y después de que la solución se extrajo con acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después con una solución acuosa saturada d? cloruro de sodio. Después de que la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acßtonitrilo (120 ml), y cianuro de tetraßtilamonio (2.85 g, 18.3 mmoles) se añadió a la misma en el baño de hielo seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera d? nitrógeno. La solución de reacción se vació en solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%, ST extrajo con acetato d? etilo, y la capa d? acetato de etilo ST lavó con la solución acuosa saturada de clomro de sodio. Después de que la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gßl d? sílice (solvente de elución; hexapo : acetato de etilo : 20 : 1 - 15 : 1 ) para dar el compuesto del título (3.21 g, 66% de rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCI3) d ppm: 7.15-7.35 (6H, m), 7.03 (1 H, s), 3.86 (2H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-1.98 (2H, m) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3691 , 2946, 2236, 1603, 1497, 1454, 1416, 1361 EJEMPLO 25 (d) 2-f4-(5-Fenllpent-1-inilo)tlofen-2-llo1etanol [4-(5-F?nilp?nt-1-inilo)tiof?n-2-ilo]ac?tonitrilo (3.21 g, 12.1 mmoles) obtenido en el ejemplo 25 (c) se disolvió en etanol (15 ml), y hidróxido de potasio (1.70 g, 30.2 mmoles) en agua (15 ml) ST añadió a la misma en un baño d? hielo seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Después de que la solución d? reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, ?l solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en t?trahidrofurano (15 ml), y tri?tilamina (1.69 ml, 12.1 mmol?s) se añadió a la misma. A la solución de reacción se añadió gota a gota cloroformiato d? etilo (1.21 ml, 12.7 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) en un baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después d? que esta solución d? reacción ST filtró, el filtrado obtenido se añadió lentamente a una solución acuosa (10 ml) de borhidmro de sodio (2.29 g, 60.5 mmoles) en un baño de hielo, y después la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Después de que la solución d? reacción ST enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y después la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y después con una solución acuosa saturada de clomro de sodio. La capa de acetato d? etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo ST purificó por cromatografía sobre una columna de gel d? sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo - 10 : 1 - 4 : 1 ) para dar el compuesto del título (2.74 g, 84% de rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.15-7.30 (6H, m), 6.86 (1 H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.85-1.95 (2H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3620, 2947, 1732, 1603, 1497, 1454, 1359, 1250, 1046 EJEMPLO 25 (e) 2-(2-lodoethilo)-4-(5-fenilpent-1-lnll?)tiofeno El compuesto del título (3.45 g, 91% de rendimiento) se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 (g) usando 2-[4-(5-f?nilp?nt-1-inilo)tiof?n-2-ilo]etanol (2.69 g, 9.95 mmoles) obtenido en el ejemplo 25 (d). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.15-7.30 (6H, m), 6.84 (1 H, s), 3.30-3.35 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-1.95 (2H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 2946, 2863, 1603, 1497, 1454, 1429, 1360, 1172 EJEMPLO 25 (fi Ester monoetilico de ácido 2-metll-2-r4-(5-fenllpent-1-lnilo?tlofen-2- iloletllmalónico Ester di?tílico d? ácido metilmalónico (1.57 g, 9.02 mmol?s) se disolvió en dimßtilformamida (30 ml), e hidmro de sodio (0.38 g, 9.47 mmoles) se añadió a la misma en un baño de hielo, y después la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución en dimetilformamida (30 ml) de 2-(2-¡odoetilo)-4-(5-fßnilpent-1-inilo)tiof?no obtenido en ?l ejemplo 25 (e) se añadió gota a gota a la solución de reacción en un baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la solución de reacción ST enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y después la capa d? acetato de etilo ST lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y después con una solución acuosa saturada d? clomro de sodio. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo ST purificó parcialmente por cromatografía sobre una columna de gol de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 50 : 1 - 20 : 1 ). La mezcla obtenida se disolvió en una mezcla d? ?tanol (9 ml) y agua (1 ml), y hidróxido de potasio (0.80 g, 14.3 mmoles) ST añadió a la misma en un baño de hielo, y después la mezcla de reacción sß agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Después de que la solución de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, la solución resultante se extrajo con acetato d? etilo. La capa de acetato de etilo ST STCÓ sobre sulfato d? sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo ST purificó por cromatografía sobre una columna de gßl de sílice (solvente de elución; diclorom?tano : metanol = 50 : 1 ) para dar ?l compuesto del título (1.02 g, 28% de rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.15-7.30 (6H, m), 6.79 (1 H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.60-2.85 (4H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.20-2.32 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3509, 2944, 1732, 1713, 1455, 1377, 1254, 1181 , 1113 EJEMPLO 25 (a) Ester etílico de ácido 2-Metoxicarbonllamlno-2-metll-4-f4-(5-fenllpent-1- lnllo)tlofep-2-llo1butanolco El compuesto del título (0.85 g, 80% de rendimiento) se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 (j) usando 2-éster monoßtílico de ácido m?til-2-[4-(5-f?n¡lpent-1-¡nilo)tiof?n-2-iloj?tilmalonico (0.99 g, 2.48 mmol?s) obtenido en el ejemplo 25 (f). Espectro d? resonancia magnética nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.15-7.30 (5H, m), 7.13 (1 H, s), 6.75 (1 H, s), 5.69 (1 H, brs), 4.15-4.33 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.50-2.80 (5H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.15-2.23 (1 H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 1.60 (3H, s), 1.25-1.30 (3H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3417, 2987, 2945, 1719, 1504, 1453, 1323, 1077 EJEMPLO 25 (h) 4-Metll-4 2-r4-(5-fenllpent-1-lnllo)tlof?n-2-llonetiloxazolldln-2-ona Ester etílico d? ácido 2-Metoxicarbonilamino-2-m?til-4-[4-(5-f?nilpent-1-inilo)tiof?n-2-ilo]butanoico (0.82 g, 1.92 mmoles) obtenido en el ejemplo 25 (g) se disolvió en una mezcla de etanol (15 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), y clomro de litio (0.24 g, 5.75 mmolßs) y borhidmro de sodio (0.22 g, 5.75 mmol?s) se añadieron a la misma en un baño de hielo, y después la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la solución de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato d? sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo ST purificó por cromatografía sobre una columna d? gel d? sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 4 : 1 - 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (0.65 g, 96% de rendimiento). Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.15-7.35 (6H, m), 6.79 (1 H, s), 5.38 (1 H, brs), 4.18 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 2.80-2.90 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-2.00 (4H, m), 1.41 (3H, s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3450, 2978, 2945, 1757, 1497, 1401 , 1382, 1249, 1046 EJEMPLO 25 (I) Clorhidrato de 2-Amlno-2-metll-4-f4-(5-fen¡lpßnt-1 -lnllo)tlofen-2-Ílo1butan- 1-ol 4-Metil-4-{2-[4-(5-f?nilpent-1 -inilo)tiofen-2-ilo]}etiloxazolidin-2-ona (200 mg, 0.57 mmoles) obtenido en ?l ejemplo 25 (h) se disolvió en una mezcla de t?trahidrofurano (1 ml) y mßtanol (2 ml), y una solución acuosa 5N de hidróxido de potasio (2 ml) se añadió a la misma en un baño de hielo seguido por calentamiento bajo reflujo durante 18 horas. A la solución de reacción se añadió agua, y la solución se extrajo con diclorom?tano. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en 1 ,4-dioxano (2 ml), y una solución en dioxano de ácido clorhídrico 4N ST añadió a la misma en un baño de hielo, y después el solvente ST evaporó bajo presión reducida. El sólido blanco obtenido se lavó con éter, y se secó para dar el compuesto del título (165 mg, 80% d? rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 7.15-7.30 (6H, m), 6.84 (1 H, s), 3.61 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 3.52 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-2.10 (4H, m), 1.32 (3H, s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3351 , 3027, 2928, 1594, 1509, 1455,1389, 1062 EJEMPLO 26 Clorhidrato de 2-Amlno-2-metll-4-r4-(5-fenilpentllo)tlofen-2-ilo1butan-1 -ol (compuesto de eiemplo No.2-39) EJEMPLO 26 (a) 4-M?til-4 2-f4-(5-f?nllp?ntllo)tlof?n-2-iloU?tiloxazol¡din-2-ona 4-Metil-4-{2-[4-(5-f?nilpent-1-ipilo)tiofen-2-ilo]}?tiloxazolidin-2-ona (174 mg, 0.49 mmoles) obtenido en ?l ejemplo 25 (h) se disolvió en ?tanol (9 ml), y 5% d? paladio-carbón vegetal (90 mg) se añadió a la misma seguido por agitación durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que el catalizador se filtró a través de Celite, el filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo ST purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato d? etilo = 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (164 mg, 93% d? rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCb) d ppm: 7.25-7.30 (2H, m), 7.15-7.20 (3H, m), 6.70 (1 H, s), 6.63 (1 H, s), 5.33 (1 H, brs), 4.18 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 2.80-2.90 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.93-2.02 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.35-1.45 (5H, m) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3451 , 2977, 2934, 2858, 1757, 1400, 1382, 1045 EJEMPLO 26 (b) Clorhidrato de 2-Amlno-2-metiM-f4-(5-fenJlp?ntllo)tlofen-2-ilo1butan-1 -ol El compuesto del título (107 mg, 76% de rendimiento) ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 25 (i) usando 4-m?t¡l- -{2-[4-(5-fenilp?ntilo)tiofen-2-ilo]}?tiloxazolidin-2-ona (136 mg, 0.38 mmol?s) obtenido en el ejemplo 26 (a). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.10-7.30 (5H, m), 6.63 (1 H, s), 6.61 (1 H, s), 3.66 (2H, s), 2.80-2.95 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.00-2.18 (2H, m), 1.52-1.67 (4H, m), 1.25-1.45 (5H, m) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3223, 2929, 2887, 1606, 1525, 1455, 1400, 1054 EJEMPLO 27 Clorhidrato de 2-amlno-2-metll-4-f4-(5-f?nilp?ntanoilo)tlof?n-2-llo1butan- 1-ol (compuesto de ejemplo No.2-343) Clorhidrato de 2-Amino-2-metil-4-[4-(5-fenilpent-1-inilo)tlofen-2-ilo]butan-1-ol (178 mg, 0.49 mmoles) obtenido en el ejemplo 26 (i) se disolvió en metanol (2 ml), y ácido sulfúrico 6N (2 ml) se añadió a la misma seguido por calentamiento bajo reflujo durante 4 horas. Después d? que la solución de reacción se hizo alcalina con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, la solución resultante ST extrajo con diclorom?tano. La capa d? diclorom?tano se secó sobre sulfato d? sodio anhidro, y ?l solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en 1 ,4-dioxano (2 ml), y la solución en dioxano de 4N ácido clorhídrico se añadió a la misma en un baño d? hielo, y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido blanco obtenido se lavó con éter, y ST STCÓ para dar el compuesto del título (100 mg, 53% de rendimiento). Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: .14 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.10-7.27 (5H, m), 3.63 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.53 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.85-3.00 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.92-2.13 (2H, m), 1.67-1.75 (4H, m), 1.33 (3H, s) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3361 , 3026, 2939, 1666, 1591 , 1456, 1154, 1072 EJEMPLO 28 Maleato de 2-Amino-2-etil-4-r5-(5-Clclohexllpent-1 -inllo)tiofen-2-llo]butan- 1-ol (compuesto de eiemplo No.1-1909) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando una mezcla racómica de 4-[2-(5-bromotiof?n-2-¡lo)]etil-4-etiloxazolid¡n-2-ona como un material de partida. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 6.90 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.25 (2H, s), 3.61 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 3.57 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 2.75-2.90 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.88-2.06 (2H, m), 1.52-1.82 (9H, m), 1.12-1.37 (6H, m), 0.85-1.04 (5H, m) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3191 , 2922, 2851 , 1576, 1521 , 1386, 1362, 1193, 1068 EJEMPLO 29 Maleato de 2-amlno-2-etll-4-r5-(5-cJclohßxilpentllo)tlofen-2-llo1butan-1 -ol (compuesto de eiemplo No.1-1764) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando 2-amino-2-?til-4-[5-(5-ciclohexilp?nt-2-inilo)tiofen-1-Ílo]butan-1-ol obtenido en el ejemplo 28. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 6.64 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 6.25 (2H, s), 3.61 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 3.57 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 2.70-2.87 (4H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 1.56-1.82 (9H, m), 1.10-1.38 (10H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.81-0.93 (2H, m) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3196, 2923, 2852, 1581 , 1523, 1385, 1368, 1193, 1067, 1016 EJEMPLO 30 Maleato de 2-amino-2-etll-4-f5-(5-clclohexllpentanollo)tlofen-2-llo1butan- 1-ol (compuesto de ejemplo No.1-2097) El compuesto del título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en ?l ejemplo 17 usando 2-amino-2-etil-4-[5-(5-Cicloh?xilpent-1-inilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol obtenido en el ejemplo 28. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 7.72 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.25 (2H, s), 3.63 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.59 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 2.85-3.02 (4H, m), 1.94-2.12 (2H, m), 1.60-1.83 (9H, m), 1.10-1.42 (8H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.82-0.96 (2H, m) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3395, 2922, 2851 , 1654, 1582, 1520, 1458, 1385, 1370, 1203, 1067 EJEMPLO 31 Maleato de (2R)-amJno-2-metll-4-r5-(4-ciclohexlloxibut-1 -lnilo)tlofen-2- ilolbutan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-1072) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando 4-[2-(5-bromotiofen-2-¡lo)]et¡l-4-metiloxazolidin-2-ona como un material d? partida. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 6.93 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.25 (2H, s), 3.57-3.67 (3H, m), 3.51 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 3.32-3.42 (1 H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.50-2.10 (7H, m), 1.17-1.37 (8H, m) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3394, 2932, 2858, 1583, 1506, 1386, 1367, 1194, 1104 EJEMPLO 32 2-Amlno-2-m?til-4-r5-(4-clcloh?xilm?toxif?nllo)tlofen-2-llo1butan-1 )l (compuesto de ejemplo No.1-1729) El compuesto d?l título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando 4-[2-(5-bromotiofen-2-ilo)etil-4-metiloxazolidin-2-ona como un material de partida. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 3.77 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 (1 H, d, J = 10.9 Hz), 3.36 (1 H, d, J = 10.9 Hz), 2.91-2.79 (2H, m), 1.90-1.68 (8H, m), 1.41-1.08 (5H, m), 1.11 (3H,s) EJEMPLO 33 2-Amino-2-metil-4-r5-(4-benclloxifen¡lo)tiofen-2-¡lolbutan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-1744) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1 usando 4-[2-(5-bromotiofen-2-ilo)?til-4-metiloxazolidin-2-ona como un material de partida. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 7.51-7.27 (7H, m), 7.07 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 5.06 (2H, s), 3.44-3.38 (2H, m), 2.91-2.80 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.11 (3H, s) EJEMPLO 34 Maleato de (2R)-Amlno-2-metil-4 5-r3-(4-metllfenoxl)proplnintlofen-2- ilo)butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1063) El compuesto d?l título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.80-2.95 (2H, m), 3.51 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.89 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.77 (1 H, d, J=3.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm*1 (KBr): 3338, 3211 , 3006, 2923, 2229, 1583, 1511 , 1372, 1228, 1018 EJEMPLO 35 Maleato de (2R)-amlno-2-mßtil-4 5-r3-(4-metllfenoxl)propintlofen-2- ilolbutan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-391) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando maleato de (2R)-amÍno-2-metil-4-{5-[3-(4-metilf?noxi)propinil]tiof?n-2-ilo}butan-1-ol obtenido en el ejemplo 34. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.77-2.92 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.51 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.25 (2H, s), 6.62 (1 H, d, J=3.3 Hz), 6.65 (1 H, d, J=3.3 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3412, 3028, 2947, 2926, 1577, 1513, 1387, 1357, 1239, 1055 EJEMPLO 36 Oxalato de (2R)-amino-2-metil-4-f5-r3-(3-metilfenoxl)propinintlofen-2- ilo butan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-2276) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.82-2.96 (2H, m), 3.52 (1 H, d, J=11.7 Hz), 3.60 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.90 (2H, s), 6.73-6.85 (4H, m), 7.05 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.16 (1H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 2923, 2575, 2226, 1621 , 1583, 1559, 1489, 1290, 1255, 1154, 1045 EJEMPLO 37 Maleato de (2R -amino-2-metJI-4-j5-r3-(4-etllfenoxl)proplniptJofen-2- llolbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1064) El compuesto d?l título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.20 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.58 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.51 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.60 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.89 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.77 (1 H, d, J=3.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3385, 2959, 2928, 2226, 1581 , 1510, 1384, 1232, 1020 EJEMPLO 38 Maleato de (2R -amlno-2-metll-4-(5-r3-(4-metiltiofenoxl)proplniptlofen-2- llo}butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1068) El compuesto del título ST obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.81-2.96 (2H, m), 3.51 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.60 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.92 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.78 (1 H, d, J=3.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.06 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3401 , 2984, 2918, 2227, 1575, 1492, 1376, 1237, 1011 EJEMPLO 39 Fumarato de (2R -amlno-2-metll-4- 5-r3-(3. 5- dlmetoxifenoxÍ proplniptiofen-2-ilo}butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-2285) El compuesto del título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en ?l ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.51 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.75 (6H, s), 4.89 (2H, s), 6.13 (1 H, dd, J=2.2, 2.2 Hz), 6.43 (2H, d, J=2.2 Hz), 6.69 (2H, s), 6.78 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.07 (1 H, d, J=3.6 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm*1 (KBr): 3382, 2936, 2222, 1682, 1601 , 1476, 1205, 1152, 1066 EJEMPLO 40 Maleato de (2R)-amino-2-metil-4-f5-r3-(3. 4-dlmetoxlfenoxl)proplnlMtiofen- 2-ilo)butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-2284) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.51 (1 H, d, J=11.4 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.54 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.66 (1 H, d, J=2.7 Hz), 6.78 (1 H, d. J=3.6 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.6 Hz) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3361 , 2934, 2221 , 1581 , 1512, 1385, 1369, 1228, 1196, 1023 EJEMPLO 41 (2R -Amlno-2-metil>4-f5-r3-(4-acetllfenoxi)propiniptlofen-2-llo)butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-2288) El compuesto del título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.07 (3H, s), 1.68-1.82 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.77-2.91 (2H, m), 3.33 (1 H, d, J=11.0 Hz), 3.36 (1 H, d, J=11.0 Hz), 5.05 (2H, s), 6.73 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3351 , 3315, 3287, 2916, 2878, 2734, 2229, 1673, 1599, 1376, 1364, 1253, 1174 EJEMPLO 42 Clorhidrato de (2R)-amlno-2-m?til-4 5-r3-(4-carboxlfenoxl)propinilltiof?n- 2-llo>butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-2289 El compuesto d?l título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.5 Hz), 5.04 (2H, s), 6.79 (1 H, d, J=3.7 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3383, 3064, 2226, 1699, 1604, 1508, 1379, 1233, 1170, 1002 EJEMPLO 43 Maleato de (2R)-amino-2-metll-4-(5-r3-(3-metoxilfenoxl)proplnintlofen-2- ilo)butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-2283) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.80-2.96 (2H, m), 3.51 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1 H, d, J=11.6Hz), 3.77 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.52-6.61 (3H, m), 6.78 (1 H, d, J=3.6Hz), 7.06 (1 H, d, J=3.6Hz), 7.18 (1 H, t, J=8.4Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3005, 2940, 2223, 1583, 1493, 1387, 1362, 1284, 1191 , 1153, 1080, 1045, 1020, 866, 813, 758, 687, 565 EJEMPLO 44 Maleato de (2R)-amlno-2-m?til-4 5-r4-(4-m?tilfßnoxl)but-1 -inllltlofen-2- ilolbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1139) El compuesto d?l título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.87-2.10 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=6.8Hz), 2.78-2.95 (2H, m), 3.51 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.6Hz), 4.09 (2H, t, J=6.8Hz), 6.25 (2H, s), 6.73 (1 H, d, J=3.6Hz), 6.82 (2H, d, J=8.4Hz), 6.96 (1 H, d, J=3.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3032, 2925, 2596, 1578, 1513, 1388, 1359, 1293, 1244, 1205, 1176, 1079, 1039, 867, 812, 509 EJEMPLO 45 (2R -Amino-2-metH-4-f5-r4-(4-fluorofenoxl)but-1-lniptlofen-2-Jlolbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1135) El compuesto del título ST obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.15 (3H, s), 1.72-1.89 (2H, m), 2.22 (3H, brs), 2.88 (2H, t, J=6.8Hz), 2.76-2.93 (2H, m), 3.37 (1 H, d, J=10.8 Hz), 3.42 (1 H, d, J=10.8Hz), 4.11 (2H, t, J=6.8Hz), 6.64 (1 H, d, J=3.6Hz), 6.84-6.90 (2H, m), 6.93-7.03 (3H, m) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3356, 3296, 3090, 2971 , 2950, 2916, 2896, 2877, 2812, 2735, 1589, 1506, 1465, 1389, 1289, 1245, 1219, 1203, 1154, 1065, 1039, 974, 923, 831 , 819, 742, 568, 523, 509 EJEMPLO 46 Maleato de (2R)-amlno-2-metil-4-(5-r3-(3. 4-dlmetJlfenoxi)propinintlofen-2- ilo)butan-1-ol (compuesto de eiemplo No.1-2278) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en ?l ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.90-2.09 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.81-2.94 (2H, m), 3.31 (1 H, s), 3.51 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.87 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.70-6.78 (3H, m), 7.01-7.04 (2H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (película líquida): 3353, 3022, 2971 , 2923, 2226, 1579, 1500, 1385, 1368, 1287, 1249, 1205, 1165, 1120, 1077, 1039, 930, 865, 806, 713, 573, 446 EJEMPLO 47 Tartrato de (2R)-Amino-2-metil-4-r2-(3-fenilpro?iloxi)tlofen-5-llo1butan-1 - ol (compuesto de ejemplo No.1-2395) EJEMPLO 47 (a) Tartrato de (2R)-amlno-2-m?til-4-tlofen-2-ilobutan-1-ol 1/2D-(-) (4R)-M?tiM-[2-(tiofen-2-ilo)]etiloxazolid¡n-2-ona (85%ee, 7.30 g, 34.6 mmol?s) obtenido en ?l ejemplo 56 se disolvió en la mezcla de tetrahidrofurano (35 ml) y metanol (70 ml), y una solución acuosa 5N d? hidróxido d? potasio (70 ml) ST añadió a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 2 días a 80°C. A la solución de reacción se añadió diclorom?tano, y la solución se lavó con agua. La capa d? diclorom?tano se secó sobre sulfato d? magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido (6.20 g) se disolvió en etanol (60 ml), y Ácido D-(-)-tartárico (5.19 g, 34.6 mmoles) en etanol (50 ml) se añadió a la misma para dar un precipitado. El filtrado se filtró para dar el compuesto del título (7.56 g). El compuesto objetivo cmdo obtenido (7.54 g) ST recristalizó a partir de una mezcla de etanol (75 ml) y agua (50 ml), y ST obtuvo el compuesto d?l título (5.89 g, 98%ee). En addition, el compuesto objetivo obtenido (5.88 g) se recristalizó a partir d? ?tanol (60 ml) y agua (54 ml) para dar el compuesto d?l título (5.11 g, 99.7%??). Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3400, 3218, 3126, 2937, 2596, 1599, 1530, 1400, 1124, 1077, 715 Análisis calculado (%) para C9H1 NOS 0.5C4H4O6: C, 50.95; H, 6.61 ; N, 5.40; S, 12.36 Se encontró: C, 50.68; H, 6.91 ; N, 5.38; S, 12.48 [a]D24 -14(c 1.00, H2O) EJEMPLO 47 (b) Acetato de (2R)-acetilamino-2-metll-4-(tlofen-2-ilo)butllo A 1/2D-(-)-tartrato de (2R)-amino-2-metil-4-tiof?n-2-ilobutan-1-ol (5.11 g, 19.6 mmoles) obtenido en el ejemplo 47 (a) ST añadió una solución acuosa 1 N d? hidróxido d? sodio (30 ml) en un baño de hielo, y el compuesto libre resultante se extrajo con diclorometano. La capa de diclorom?tano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y ?l solvente se evaporó bajo vacío para dar (2R)-amino-2-m?til-4-tiofen-2-ilobutan-1-ol (3.55 g, 98% de rendimiento). Al (2R)-amino-2-metil-4-(tiof?n-2-ilo)butan-1-ol (1.51 g, 8.15 mmoles) obtenido se añadió piridina (30 ml), y después anhídrido acético (1.95 ml, 20.7 mmoles) y 4-(dim?tilamino)?iridina (200 mg, 1.64 mmoles) se añadieron a la misma en ?l baño de hielo seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción ST vació en ácido clorhídrico 1 N (150 ml) en un baño de hielo, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa d? acetato de etilo ST lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa de acetato de etilo ST STCÓ sobre sulfato d? sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo ST purificó por cromatografía sobre una columna d? gßl de sílice (solvente d? elución; hexano : acetato de etilo = 3 : 1 - 1 : 2) para dar el compuesto del título (2.15 g, 98% d? rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.37 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.94-2.10 (1 H, m), 2.10 (3H,s), 2.24-2.38 (1 H, m), 2.85 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.18 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.32 (1 H, d, J=11.6 Hz), 5.39 (1 H, brs), 6.81 (1 H, dd, J=1.2, 3.6 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=3.6, 5.2 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=1.2, 5.2 Hz) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3265, 3079, 2933, 2862, 1735, 1638, 1559, 1472, 1441 , 1374, 1318, 1241 , 1179, 1039, 701 , 616 EJEMPLO 47 (O Acetato de (2R)-acetllamlno-2-m?tll-4-(5-bromotlofen-2-llo)but¡lo Acetato de (2R)-ac?tilamino-2-metil-4-(tiof?n-2-ilo)butilo (1.81 g, 6.70 mmoles) obtenido en ?l ejemplo 47 (b) ST disolvió en dimetilformamida (20 ml), y N-bromosuccinimida (1.27 g, 7.11 mmoles) se añadió a la misma en un baño d? hielo seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos en un baño de hielo y después durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción ST vació en agua, se extrajo con acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio. La capa de acetato de etilo ST secó sobre sulfato de sodio anhidro, y ?l solvente ST evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 3 : 1 - 1 : 2) para dar el compuesto del título (2.32 g, 99% de rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.35 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.95-2.08 (1 H, m), 2.10 (3H,s), 2.24-2.37 (1 H, m), 2.76 (2H, t, J=8.4 Hz), 4.15 (1 H, d, J=11.2 Hz), 4.30 (1 H, d, J=11.2 Hz), 5.39 (1 H, brs), 6.57 (1 H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1 H, d, J=3.6 Hz) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (película líquida): 3300, 3076, 2980, 2937, 1740, 1657, 1544, 1466, 1446, 1373, 1242, 1045, 794, 604 EJEMPLO 47 (d) Tartrato de (2R)-2-amino-2-metll-4-r2 3-fßnilproplloxl)tlofen-5-ilo1butan-1 - A 3-fenil-1 -propanol (1 ml) ST añadió sodio (0.06 g, 2.6 mmoles), y la mezcla se calentó lentamente a 80°C - 90°C y se agitó a esa temperatura durante 3 horas. Después de la reacción, la solución se enfrió paulatinamente, acetato de (2R)-ac?tÍlamino-2-m?t¡M-(5-bromotiofen-2-ilo)butilo (0.177 g, 0.51 mmol?s) obtenido en ?l ejemplo 47 (c), yoduro de potasio (0.8 mg, 0.005 inmoles), y óxido d? cobre (II) (21.0 mg, 0.26 mmol?s) ST añadieron a la misma, y la mezcla de reacción se agitó durante 19 hours a 90°C. Después de enfriar la solución de reacción, la solución se sometió sucesivamente a cromatografía sobre una columna d? gel d? sílice (solvente de elución; diclorom?tano : mßtanol : tri?tilamina = 10 : 1 : 0 - 100 : 10 : 1 , V/V/V) y sobre una columna de gel d? sílice alcalino (solvente d? elución; diclorom?tano : mßtanol = 100 : 1 , V/V) para dar (2R)-2-amino-2-metil-4-[2-(3-fenilpropiloxi)tiof?n-5-ilo]butan-1-ol (9.1 mg, 6% de rendimiento). El (2R)-2-amino-2-metil— -[2-(3-f?nilpropiloxi) tiofen-5-ilo]butan-1-ol (15.2 mg, 0.048 mmoles) obtenido se disolvió en mßtanol (1 ml), y tartaric acid (4.5 mg, 0.049 mmoles) ST añadió a la misma seguido por agitación durante 1.5 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentró bajo presión reducida, y después ST añadió acetato de etilo a la misma para precipitar los cristales, que ST filtró. El precipitado se lavó con acetato de etilo y se secó para dar ?l compuesto del título (18.5 mg, 95% de rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.30(3H, s), 1.86-2.07(4H, m), 2.68-2.79(4H, m), 3.51 (1 H, d, J=11.6Hz), 3.59(1 H, d, J=11.6Hz), 3.97(2H, t, J=6.5Hz), 6.00(1 H, d, J=3.7Hz), 6.44(1 H, d, J=3.7Hz), 7.14-7.28(5H, m) Espectro de masa (ESI) m/z: 342 ((M + Naf), 320 ((M + Hf ) EJEMPLO 48 Oxalato de (2R)-amlno-2 -metil-4 -f5-f3-(3-ac?tilfenoxi)propinintiof?n-2- ilo}butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-2287) El compuesto d?l título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.82-2.95 (2H, m), 3.51 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1 H, d, J=11.6 Hz), 5.02 (2H, s), 6.78 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.06 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.26 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 7.61-7.67 (2H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3346, 3213, 2929, 2224, 1679, 1595, 1582, 1277, 1205, 721 EJEMPLO 49 Oxalato de (2R -Amlno-2-metl -í5-(5-fenHpent-1 -lnJlo)tlofen-2-llo1butan- 1-ol (compuesto de elemplo No.1-824) EJEMPLO 49 (a) Acetato d?(2R)-acetilamlno-2-m?til-4-r5-(5-f?nllpent-1-inilo)tlofen-2- ilolbutilo Acetato de (2R)-acetilamino-2-mßtil-4-(5-bromotiofen-2-ilo)butilo (1.60 g, 4.59 mmoles) obtenido en el ejemplo 47 (c) se disolvió en dimetilformamida (16 ml), y 5-fenilpent-1-ino (1.99 g, 13.8 mmol?s), tri?tilamina (6.40 ml, 45.9 mmoles), yoduro d? cobre (I) (175 mg, 0.92 mmol?s), y d¡clorobis(trifenilfosfino)?aladio (322 mg, 0.46 mmol?s) se añadieron a la misma seguido por agitación durante 2 horas a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vació en agua, se extrajo con acetato de etilo, y después de que la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato d? magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo ST purificó por cromatografía sobre una columna de gßl de sílice (solvente de elución; hexano : acetato d? etilo = 2 : 1 - 2 : 3) para dar ?l compuesto del título (1.41 g, 75% de rendimiento). Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.36 (3H, s), 1.85-2.05 (3H, m), 1.94 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.25-2.35 (1 H, m), 2.43 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.70-3.80 (4H, m), 4.17 (1 H, d, J=11.2 Hz), 4.31 (1 H, d, J=11.2 Hz), 5.38 (1H, brs), 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.15-7.42 (5H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3443, 2946, 2862, 1737, 1681 , 1511 , 1374, 1251 , 1042 EJEMPLO 49 (b) Oxalato de (2R)-amlno-2-metil-4-r5-(5-fenilpent-1 -inilo)tlofen-2-llo1butan- 1-ol Acetato de (2R)-ac?tilamino-2-m?til-4-[5-(5-f?nilpent-1-inilo)tÍofen-2-ilo]butilo (1.40 g, 3.40 mmoles) obtenido en el ejemplo 49 (a) se disolvió en 14 ml de una solución de mezcla (t?trahidrofurano : metanol : agua = 1 : 1 : 1 ), e hidróxido de litiio monohidratado (1.43 g, 34.0 mmoles) se añadió a la misma seguido por agitación durante 4 horas a 50°C. La solución de reacción se vació en agua, se extrajo con diclorometano, y después d? que la capa de diclorometano ST STCÓ sobre sulfato d? sodio anhidro, ?l solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; diclorometano : metanol : amoniaco : agua = 20 : 1 : 0 - 10 : 1 : 0.1 ) para dar (2R)-am¡no-2-metil-4-r?5-(5-fenilpent-1-inilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol (1.11 g, 100% de rendimiento). El (2R)-amino-2-metil-4-[5-(5-f?nilpent-1-inilo)tiof?n-2-ilo]butan-1-ol (360 mg, 1.10 mmol?s) se disolvió en mßtanol, y ácido oxálico (99 mg, 1.10 mmol?s) se añadió a la misma para precipitar los cristales. Los cristales ST recristalizaron a partir de metanol para dar el compuesto del título (394 mg, 86% de rendimiento) como cristales blancos. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.82-2.10 (4H, m), 2.40 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.75 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.52 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.5 Hz), 6.73 (1 H, d, J=3.6 Hz), 6.94 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.13-7.30 (5H, m) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3383, 3106, 3026, 2980, 2942, 2622, 2514, 1721 , 1609, 1539, 1198, 699 Espectro de masa (FAB) m/z : 328 ((M + Hf ) (forma de ácido libre) Análisis calculado (%) para C20H25NOS C2H2O4 0.2H2O: C, 62.75; H, 6.55; N, 3.32; S, 7.61 S? encontró: C, 62.50; H, 6.29; N, 3.39; S, 7.70 [a] 25 -0.9 (c 1.00, mßtanol) EJEMPLO 50 Oxalato de (2R)-Amlno-2-metll-4-r5-(5-fenilpentanollo)tlofen-2-ilo1 butan- 1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1344) (2R)-Amino-2-metil-4-[5-(5-fenilp?nt-1 -inilo)tiofen-2-ilo]butan-1 -ol (387 mg, 1.18 mmol?s) obtenido en el ejemplo 49 sß disolvió en metanol (4 ml), y ácido sulfúrico 6N (4 ml) ST añadió a la misma seguido por calentamiento bajo reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a 0°C y ST hizo alcalina (pH 14) con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y la solución resultante se extrajo con diclorom?tano. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato d? sodio anhidro, y el solvente ST evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Chromatorex NH (malla 100 - 200)) (solvente de elución; diclorom?tano : metanol = 1 : 0 - 50 : 1 ) para dar (2R)-amino-2-metil-4-[5-(5-fenilpentanoilo)tiofen-2-¡lo]butan-1-ol (336 mg, 82% de rendimiento). Este compuesto ST disolvió en metanol, y ácido oxálico (88 mg, 0.97 mmol?s) se añadió a la misma para precipitar los cristales. Los cristales se recristalizaron a partir de metanol para dar ?l compuesto del título (332 mg, 78% d? rendimiento) como cristales blancos. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-dß) d ppm: 1.19 (3H, s), 1.55-1.67 (4H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=6.7 Hz). 2.83-2.96 (4H, m), 3.40 (1 H, d, J=11.3 Hz), 3.47 (1 H, d, J=11.3 Hz), 7.00 (1 H, d, J=3.7 Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.80 (1 H, d, J=3.7 Hz) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3126, 2942, 2657, 1915, 1718, 1649, 1609, 1547, 1445, 1205, 700 Espectro de masa (FAB) m/z : 346 ((M + Hf ) (forma de ácido libre) Análisis calculado (%) para C20H27NO2S-C2H2?4O.5H2O: C, 59.44; H, 6.80; N, 3.15; S, 7.21 Se encontró: C, 59.62; H, 6.53; N, 3.31 ; S, 7.43 EJEMPLO 51 Oxalato de (2R)-Amlno-2-metll"4-r5-(5-fenilpentlloUlofen-2-llo1butan-1 -ol (compuesto de ejemplo No.1-152) Acetato de (2R)-Acetilamino-2-m?til-4-[5-(5-fenilpent-1-inilo)tiofen-2-ilo]butilo (337 mg, 0.82 mmoles) obtenido en el ejemplo 49 (a) se disolvió en metanol (17 ml), y 10% de paladio-charcoal (170 mg) ST añadió a la misma seguido por agitación durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que el catalizador ST filtró a través de Celitß, el filtrado ST evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar acetato de (2R)-acetilamino-2-m?til-4-[5-(5-fenilp?ntilo)tiof?n-2-ilo]butilo (318 mg, 93% de rendimiento). El acetato de (2R)-ac?tilamino-2-m?til-4-[5-(5-fenilpentilo)t¡ofen-2-ilo]butilo obtenido (298 mg, 0.72 mmoles) ST disolvió en 6 ml de un solvente de la mezcla (t?trahidrofurano : metanol : agua = 1 : 1 : 1 ), y hidróxido de litiio monohidratado (301 mg, 7.17 mmolßs) se añadió a la misma seguido por agitación durante 6 horas a 50°C. La solución de reacción se vació en agua, se extrajo con acetato de etilo, y después d? que la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo vacío. El rfesiduo (243 mg) se disolvió en metanol, y ácido oxálico (65 mg, 0.72 mmoles) se añadió a la misma para precipitar los cristales. Los cristales ST filtraron para dar el compuesto d?l título (251 mg, 83% d? rendimiento) como cristales blancos. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.32-1.42 (2H, m), 1.58-1.70 (4H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.75-2.91 (2H, m), 3.52 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.56 (1 H, d, J=3.3 Hz), 6.63 (1 H, d, J=3.3 Hz), 7.09-7.17 (3H, m), 7.19-7.27 (2H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vma? cm"1 (KBr): 3458, 3134, 2929, 2855, 2595, 1724, 1642, 1543, 1219, 710 EJEMPLO 52 Oxalato de (2R)-Amlno-2-m?tl -{5-í3-(4-clorof?noxi)proplnlll tlofen-2- ilolbutan-1-ol (compuesto de elemplo No.1-2273) EJEMPLO 52 (a) Acetato de (2R)-acetilamino-2-metil-4-r5-(3-hldroxlproplnllo)tlofen-2- llolbutilo Acetato de (2R)-Ac?tilamino-2-metil-4-(5-bromot¡ofen-2-ilo)butilo (1.38 g, 3.95 mmoles) obtenido en el ejemplo 47 (c) se disolvió en dimetilformamida (20 ml), y después alcohol propargílico (0.69 ml, 11.9 mmoles), trietilamina (5.60 ml, 40.1 mmol?s), yoduro d? cobre (I) (76 mg, 0.40 mmoles), y diclorobis(tr¡f?nilfosfino)paladio (276 mg, 0.39 mmoles) ST añadieron a la misma seguido por agitación durante 1 hora a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vació en agua, se extrajo con acetato de etilo, y después de que la capa d? acetato de etilo sß secó sobre sulfato d? sodio anhidro, ?l solvente se evaporó bajo vacío. El residuo ST purificó por cromatografía sobre una columna de gol de sílice (solvente d? elución; hßxano : acetato de etilo = 3 : 1 - 1 : 3) para dar el compuesto del título (685 mg, 54% de rendimiento) como un sólido cristalino blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.35 (3H, s), 1.91 (1 H, brs), 1.94 (3H, s), 1.97-2.05 (1 H, m), 2.10 (3H, s), 2.27-2.35 (1 H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 4.16 (1 H, d, J=11.2 Hz), 4.31 (1 H, d, J=11.2 Hz), 4.49 (2H, s), 5.43 (1 H, brs), 6.66 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1 H, d, J=3.6 Hz) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3295, 3077, 2981 , 2217, 1740, 1644, 1556, 1373, 1251 , 1028 EJEMPLO 52 (b) Oxalato de (2R)-amlno-2-m?til-4-f5-f3-(4-clorof?noxl)proplnin tlofen-2- ilolbutan-1-ol Acetato d? (2R)-acetilamino-2-metil-4-[5-(3-hidroxipropinilo)-tiofen-2-ilo]butilo (285 mg, 0.88 mmol?s) obtenido en ?l ejemplo 52 (a) y 4-clorofenol (136 mg, 1.06 mmoles) se disolvieron en t?trahidrofurano anhidro (5 ml), y después éster di?tílico de ácido azodicarboxílico (230 mg, 1.32 mmoles) y trifenilfosfino (346 mg, 1.32 mmoles) se añadieron a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se vació agua, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo ST secó sobre sulfato d? magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente d? elución; hexano : acetato de etilo = 2 : 1 - 1 : 3) para dar acetato d? (2R)-ac?tilamino-2-metil-4-{5-[3-(4-clorofenoxi)propinil]tiofen-2-¡lo}butilo (195 mg, 51 % de rendimiento) como un aceite amarillo. Este producto se disolvió en 6 ml d? una mezcla de solvente (t?trahidrofurano : metanol : agua = 1 : 1 : 1 ), y hidróxido de litio monohidratado (370 mg, 8.82 mmoles) se añadió a la misma seguido por agitación durante 6 horas a 50°C. La solución d? reacción se vació en agua, ST extrajo con diclorom?tano, y después la capa de diclorom?tano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, ?l solvente se evaporó bajo vacío. El residuo (175 mg, 0.50 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (5 ml), y ácido oxálico (45 mg, 0.50 mmoles) ST añadió a la misma para precipitar los cristales. Los cristales se filtraron para dar ?l compuesto del título (198 mg, 86% de rendimiento) como cristales blancos. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.18 (3H, s), 1.7-2.0 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=8.7Hz), 3.43 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.83 (1 H, d, J=3.6Hz), 7.05 (2H, d, J=9.0Hz), 7.19 (1 H, d, J=3.6Hz), 7.37 (2H, d, J=9.0Hz) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3416, 1719, 1597, 1490, 1375, 1241 , 1201 , 1092, 1006, 830 Espectro de masa (FAB) m/z : 350 ((M + Hf ) (forma de ácido libre) Análisis calculado (%) para C18H oN02SCI C2H204: C, 54.61 ; H, 5.04; N, 3.18; S, 7.29; Cl, 8.06 Se encontró: C, 54.61 ; H, 5.04; N, 3.01 ; S, 7.16; Cl, 7.77 EJEMPLO 53 Oxalato de (2R)-amlno-2-metil-4-r5-(1 -hldroxl-5-fenilpentilo)tiofen-2- llolbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1686) (2R)-Amino-2-m?til-4-[5-(5-fenilpentanoilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol (130 mg, 0.38 mmoles) obtenido en el ejemplo 50 se disolvió en mßtanol (3 ml), y borhidmro de sodio (17 mg, 0.45 mmol?s) se añadió a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente.
A la solución de reacción se añadió agua en el baño de hielo, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada d? clomro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro ST secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente ST evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido ST disolvió en metanol, y ácido oxálico (34 mg, 0.38 mmoles) ST añadió a la misma, y ßl solvente se evaporó bajo vacío. Al residuo ST añadió etanol (3 ml), y el precipitado resultante se filtró ?l precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título (95 mg, 58% de rendimiento) como un sólido cristalino blanco. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.25-1.50 (2H, m), 1.30 (3H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.70-2.08 (4H, m), 2.52-2.64 (2H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 3.53 (1 H, d, J=11.7 Hz), 3.59 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.74 (1 H, t, J=6.8 Hz), 6.69 (1 H, d, J=3.6 Hz), 6.74 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.08-7.27 (5H, m) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3357, 2933, 2857, 1579, 1496, 1454, 1310, 1070, 699 EJEMPLO 54 Oxalato de (2R)-Amlno-2-metil-4-r5-(4-fenJlbut-1 -lnilo)tlofen-2-llo1butan-1 - ol (compuesto de ejemplo No.1-756) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en ?l ejemplo 49 usando acetato de (2R)-acetilamino-2-metil-4-(5-bromotiofen-2-ilo)butilo y 4-fenilbut-1-ino. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.09 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.78-2.93 (4H, m), 3.52 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.72 (1 H, d, J=3.6Hz), 6.88 (1H, d, J=3.6Hz), 7.16-7.31 (5H, m) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3204, 3110, 3026, 2981 , 2929, 2887, 1719, 1608, 1541 , 1202, 699 EJEMPLO 55 Oxalato de (2R)-amino-2-mTtll-4-í5-(4-f?nllbutanollo)tlof?n-2-llo1butan-1 - ol (compuesto de elemplo No.1-1330) El compuesto d?l título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 50 usando (2R)-amíno-2-metil-4-[5-(4-fenilbut-1-inilo)tiofßn-2-ilo]butan-1-ol obtenido en el ejemplo 54. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.19 (3H, s), 1.82-1.98 (4H, m), 2.62 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.85-2.97 (4H, m), 3.39 (1 H, d, J=11.7 Hz), 3.45 (1 H, d, J=11.7 Hz), 7.00 (1 H, d, J=3.8Hz), 7.15-7.33 (5H, m), 7.76 (1 H, d, J=3.8Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3410, 3210, 2941 , 2653, 2576, 1665, 1641 , 1530, 1452, 1325 EJEMPLO 56 (2R)-Amlno-2-mßtil-4-f5- 4-clclohexilbut-1-inilo)tlofen-2-llolbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-743) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 0.87-0.99 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.11-1.50 (6H, m), 1.62-1.81 (7H, m), 2.41 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.74-2.88 (2H, m), 3.34 (1 H, d, J=11.0 Hz), 3.37 (1 H, d, J=11.0 Hz), 6.66 (1 H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1 H, d, J=3.6 Hz) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3334, 3269, 3153, 2922, 2851 , 1618, 1449, 1060, 804 EJEMPLO 57 (2R)-Amino-2-metil-4-r5-(4-clclohexllbutllo tiofen-2-ilolbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-71) El compuesto del título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando (2R)-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbut-1-inilo)tiofen-2-Ílo]butan-1-ol obtenido en el ejemplo 56. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 0.80-0.95 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.10-1.40 (8H, m), 1.54-1.81 (9H, m), 2.68-2.87 (4H, m), 3.34 (1 H, d, J=10.9 Hz), 3.37 (1 H, d, J=10.9 Hz), 6.53 (1 H, d, J=3.2 Hz), 6.58 (1 H, d, J=3.2 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3333, 3269, 3170, 2923, 2850, 1619, 1461 , 1447, 1059, 801 EJEMPLO 58 (2R)-Amino-2-met¡l-4-r5-(4-Cicloh?xllbutanollo)tiofßn-2-llolbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1329) El compuesto del título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en ?l ejemplo 17 usando (2R)-amino-2-metil-4-[5-(4-cicloh?xilbut-1-inilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol obtenido en el ejemplo 56. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 0.83-0.97 (2H, m), 1.09 (3H, s), 1.10-1.33 (6H, m), 1.61-1.86 (9H, m), 2.82-3.00 (4H, m), 3.35 (1 H, d, J=10.9 Hz), 3.39 (1 H, d, J=10.9 Hz), 6.94 (1 H, d, J=3.7 Hz), 7.69 (1 H, d, J=3.7 Hz) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3333, 3268, 3142, 2921 , 2849, 1648, 1457, 1208, 1057, 923, 816 EJEMPLO 59 2-Amlno-2-metll-4-r5-(3-Clclohex¡lmetoxiproplnllo)tlofen-2-llo1butan-1-ol maléate (compuesto de ejemplo No.1-1185) El compuesto del título ST obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 0.92-1.04 (2H, m), 1.13-1.37 (3H, m), 1.31 (3H, s), 1.53-1.82 (6H, m), 1.89-2.11 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.35 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.51 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.87 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.78 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.6 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 2924, 2852, 2218, 1577, 1496, 1386, 1356, 1195, 1089, 866 EJEMPLO 60 Maleato de (2R -Amlno-2-metll-4-r5-(4-CJclohexiloxibutilo)tlofen-2- ilolbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No. -400) El compuesto d?l título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando (2R)-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbut-1-ilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol obtenido en ?l ejemplo 31. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.15-1.35 (5H, m), 1.31 (3H, s), 1.50-1.80 (7H, m), 1.85-2.08 (4H, m), 2.73-2.92 (4H, m), 3.20-3.30 (1 H, m), 3.45-3.55 (3H, m), 3.60 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.25 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.3 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 2931 , 2856, 1577, 1490, 1471 , 1459, 1388, 1357, 1108, 1081 , 868 EJEMPLO 61 (2R -Amino-2-metil-4 5-r4-(4-fluorofenoxJ)butintJofen-2-ilo)butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-463) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando (2R)-amino-2-metil-4-{5-[4-(4-fluorofenoxi)but-1-inil]tiofßn-2-ilo}butan-1-ol obtenido en el ejemplo 45. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.08 (3H, s), 1.70-1.85 (6H, m), 2.73-2.88 (4H, m), 3.34 (1 H, d. J=10.9 Hz), 3.38 (1 H, d, J=10.9 Hz), 3.94 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.58 (1 H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1 H, d, J=3.7 Hz), 6.83-6.90 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3333, 3268, 3162, 2940, 2865, 1509, 1474, 1244, 1220, 1060, 830, 763 EJEMPLO 62 (2R)-Amlno-2-metil-4-f5-r4-(4-metoxlf?noxi)but¡ntiof?n-2-ilo)butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-479) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 26 usando (4R)-metil-4-{2-[4-(4-m?toxifenoxi)but-1-inil]}etiloxazolidina obtenido en el ejemplo 1 (h), Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.08 (3H, s), 1.68-1.84 (6H, m), 2.73-2.87 (4H, m), 3.34 (1 H, d, J=10.8 Hz), 3.38 (1 H, d, J=10.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.58 (1 H, d, J=3.1 Hz), 6.60 (1 H, d, J=3.1 Hz), 6.81 (4H, s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3335, 3273 3183, 2945, 2868, 1514, 1473, 1233, 1045, 825, 735 EJEMPLO 63 Oxalato de (2R)-Amlno-2-metll-4-r5-(4-benclloxlbut-1 -lnilo)tiofen-2- llolbutan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1266) El compuesto del título se obtuvo d? acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.89-2.10 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.80-2.94 (2H, m), 3.52 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.64 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.57 (2H, s), 6.74 (1 H, d, J=3.6Hz), 6.94 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.23-7.39 (5H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax. cm"1 (KBr): 3358, 3028, 2926, 2544, 1719, 1702, 1605, 1496, 1468, 1454, 1402, 1279, 1204, 1105, 806, 739, 720, 699, 500 Espectro de masa (FAB) m/z: 344 ((M + Hf ) (forma de ácido libre) EJEMPLO 64 Maleato de (2R)-amlno-2-metil-4-f5-(4-benclloxibutllo)tiof?n-2-llo1butan-1 - ol (compuesto de eiemplo No.1-594) El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 11 usando (2R)-amino-2-metil-4-[5-(4-benciloxibut-1-inilo)tiofen-2-ilo]butan-1-ol obtenido en ?l ejemplo 64. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.31 (3H, s), 1.59-1.76 (4H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.79-2.91 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.51 (1 H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.48 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.58 (1 H, d, J=3.6Hz), 6.64 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.23-7.38 (5H, m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 2935, 2862, 1579, 1496, 1386, 1363, 1195, 1104, 1077, 1012, 875, 866, 804, 737, 698, 569 Espectro de masa (FAB) m/z: 348 ((M + Hf) (forma de ácido libre) EJEMPLO 65 Maleato de (2R)-amino-2-metil-4-f5-f3-í4-metilcicloh?xiloxl)proDinilltlof?n- 2-ilo}butan-1-ol (compuesto de ejemplo No.1-1050) El compuesto d?l título ST obtuvo de acuerdo con una reacción similar a la descrita en el ejemplo 1. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CD3OD) d ppm: 0.89, 0.90 (total 3H, d, J=6.4 Hz), 1.31 (3H, s), 0.92-1.56, 1.70-2.12 (total 11 H, m), 2.81-2.96 (2H, m), 3.40-3.49, 3.73-3.79 (total 1 H, m), 3.52 (1 H, d, J=11.2 Hz), 3.61 (1 H, d, J=11.2 Hz), 4.36, 4.39 (total 2H, s), 6.25 (2H, s), 6.78 (1 H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1 H, d, J=3.6 Hz) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 2927, 2864, 2219, 1579, 1508, 1386, 1366, 1193, 1093, 1077, 876, 865, 807, 717, 568 Espectro de masa (FAB) m/z: 336 ((M + Hf) (forma de ácido libre) EJEMPLO 66 (4R)-Metll-4-r2-(tíofen-2-ilo)et¡lloxazolidln-2-ona (compuesto de ejemplo No.4-4) EJEMPLO 66 (a) (2R)-t-Butoxicarbonilamino-3-n-hexanolloxi-2-metll-1 -propanol 2-t-Butoxicarbonilamino-2-metil-1 ,3-propanodiol (20.0 g, 97.4 mmoles) ST suspendió en éter diisopropílico (200 ml), y óster vinílico d? ácido n-hßxanoico (16.3 ml, 0.10 mmoles) y lipasa [Lipasa inmovilizada de Psßudomonas sp. (TOYOBO; 0.67 U/mg)] (0.8 g) ST añadieron a la misma seguido por agitación vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró, y ?l filtrado ST evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato d? etilo = 10 : 1 - 2 : 1 ) para dar ?l compuesto del título (25.0 g, 85% d? rendimiento) como un aceite incoloro. El (2R)-t-butoxicarbonilamino-3-n-hexanoiloxi-2-metil-1 -propanol obtenido se sometió a una columna d? CLAR ópticamente activa para separación analítica (ChiralCel OF (Daisel), 0.46 cm x 25 cm, solvente d? elución; n-hexano : 2-propanol = 70 : 30, velocidad de flujo; 0.5 ml/min) para determinar la pureza óptica. Los picos d? la primera banda de elución (8.2 min) y los de la segunda (10.5 min) correspondieron a la forma 2S y la forma 2R, respectivamente. Se confirmó que la pureza d? este producto d? reacción era de 85%ee. [ ]D25 -8.5 (c 1.86°, CHCI3) Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 4.86 (s, 1 H), 4.25 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 4.19 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 3.86 (brs, 1 H), 3.70-3.55 (m, 2H), 2.36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm*1 (KBr): 3415, 3380, 2961 , 2935, 2874, 1721 , 1505, 1458, 1392, 1368, 1293, 1248, 1168, 1076 Espectro d? masa (FAB) m/z: 304 ((M + Hf ) EJEMPLO 66 (b) (2R)-t-Butoxlcarbonllamino-3-n-h?xanolloxl-2-metiM -propanal (2R)-t-Butoxicarbonilamino-3-n-hexanoiloxi-2-metil-1 -propanol (30.7 g, 0.10 moles) obtenido en el ejemplo 66 (a) ST disolvió en diclorometano (600 ml), y después un tamiz molecular de 4 A (220 g) y clorocromato de piridinio (43.6 g, 0.20 moles) se añadieron a la misma en un baño d? hielo seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con éter, y después la solución se filtró. El filtrado ST evaporó bajo vacío, y ?l residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gßl de sílice (solvente de elución; n-hexano : acetato de efilo = 10 : 1 - 5 : 1 ) para dar el compuesto del título (28.8 g, 95% de rendimiento) como un aceite incoloro. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 9.45 (s, 1 H), 5.26 (brs, 1 H), 4.44 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 4.32 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.40-1.25 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (película líquida): 3367, 2961 , 2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392, 1369, 1290, 1274, 1254, 1166, 1100, 1078 Espectro de masa (FAB) m/z: 302 ((M + Hf ) EJEMPLO 66 (c) (2R)-t-Butoxicarbonilamino-1-n-hexanolloxl-2-metll-4-(tlofen-2-llo)-3- buteno Bromuro de 2-ti?nilm?tiltrifenilfosfonio (67.1 g, 0.15 moles) se suspendió en t?trahidrofurano (750 ml), y t-butóxido d? potasio (17.2 g, 0.15 moles) se añadió a la misma seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos a temperatura ambiente. Una solución en t?trahidrofurano (250 ml) d? (2R)-t-butoxicarbonilamino-3-n-h?xanoiloxi-2-metil-1 -propanal (23.0 g, 76.4 mmoles) obtenido en ?l ejemplo 66 (b) ST añadió gota a gota a la solución de reacción en un baño de hielo, y después la mezcla d? reacción se agitó durante 30 minutos en el baño d? hielo. A la solución de reacción se añadió agua, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y después la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato d? sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; n-hexano : acetato de etilo = 20 : 1 ) para dar el compuesto del título (27.8 g, 96% de rendimiento) como un aceite incoloro. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.32-7.26, 7.16-7.14 (m, total 1 H), 7.04-7.01 , 7.01-6.93 (m, total 2H), 6.63 (d, 0.5 H, J = 16.0 Hz), 6.60 (d, 0.5 H, J = 13.6 Hz), 6.10 (d, 0.5 H, J = 16.0 Hz), 5.58 (d, 0.5 H, J = 13.6 Hz), 4.94, 4.93 (brs, total 1 H), 4.40^.10 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.57, 1.50, 1.44 (s, total 9H), 1.40-1.25 (m, 7H), 0.88 (t, 3H, J = 7.0 Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (película líquida): 3370, 2961 , 2933, 1725, 1495, 1456, 1391 , 1367, 1247, 1167, 1109, 1100, 1072, 697 Espectro d? masa (FAB) m/z: 381 (M+) EJEMPLO 66 (d) (4R)-Metll-4-r2-(tiofen-2-llo)eteninoxazolldln-2-ona (2R)-t-Butoxicarbonilamino-1-n-hexanoiloxi-2-m?til-4-(tiofen-2-ilo)-3-buteno (40.5 g, 0.11 moles) obtenido en el ejemplo 66 (c) se disolvió en la mezcla de tetrahidrofurano (150 ml) y metanol (150 ml), y una solución acuosa 1 N d? hidróxido de sodio (530 ml) ST añadió a la misma en un baño d? hielo seguido por agitación durante 30 minutos en el baño de hielo y subsecuentemente durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de que la solución de reacción se concentró bajo vacío, ST añadió agua a la misma, y la solución ST extrajo con diclorom?tano, y después la capa d? diclorometano se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio. La capa de diclorom?tano se secó sobre sulfato d? sodio anhidro, y el solvente ST evaporó bajo vacío para dar un producto crudo (35.0 g). Este producto cmdo se disolvió en t?trahidrofurano (300 ml), y t-butoxipotasio (17.8 g, 0.16 moles) se añadió a la misma en un baño d? hielo seguido por agitación durante 10 minutos en el baño de hielo y subsecuentemente durante 40 minutos a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió agua, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y después la capa de acetato de etilo se lavó con la solución acuosa saturada d? clomro de sodio. Después d? que la capa de acetato d? etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel d? sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 3 : 1 - 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (18.0 g, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.34 (d, 0.5H, J = 5.1 Hz), 7.19 (d, 0.5H, J=5.0Hz), 7.07-6.91 (m, 2H), 6.74 (d, 0.5H, J=16.0Hz), 6.59 (d, 0.5H, J=12.5), 6.17 (brs, 1 H), 6.06 (d, 0.5H, J=16.0Hz), 5.65 (d, 0.5H, J=12.5Hz), 4.41 (d, 0.5H, J=8.6Hz), 4.31-4.16 (m, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3275, 3110, 2974, 1752, 1391 , 1376, 1281 , 1169, 1039, 960, 704 Espectro de masa (FAB) m/z: 209 (M+) EJEMPLO 66 (e) (4R -Metil-4-í2-(tlofen-2-llo)?tipoxazolldln-2-ona (4R)-M?til-4-[2-(tiof?n-2-ilo)etenil]oxazolidin-2-ona (18.0 g, 86.0 mmol?s) obtenido en el ejemplo 66 (d) se disolvió en mßtanol (150 ml), y 10% paladio-carbón vegetal (4.5 g) se añadió a la misma seguido por agitación durante 10 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. El paladio-carbón vegetal en la solución de reacción se removió por filtración usando Embudo de Kiriyama cubierto con una capa delgada de gel de sílice, y el filtrado ST evaporó bajo vacío. El sólido obtenido sß lavó con éter di?tílico, y se secó para dar el compuesto del título (16.5 g, 91% de rendimiento) como un sólido blanco.
La (4R)-metil-4-[2-(tiof?n-2-ilo)etil]oxazolidin-2-ona obtenida se sometió a una columna de CLAR ópticamente activa para separación analítica (ChiralCel OD-H (Daisel), 0.46 cm x 25 cm, solvente de elución; n-hexano : 2-propanol = 60 : 40, velocidad de flujo; 0.5 ml/min) para determinar la pureza óptica. Los picos de la primera banda d? elución (16.8 min) y los d? la segunda (17.6 min) correspondieron a la forma 2S y la forma 2R, respectivamente. Se confirmó que la pureza de este producto de reacción era de 85%ee. [a]D25 +5.1 (c 2.4, CHCI3) Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.15 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 5.2, 3.6 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 5.39 (brs, 1 H), 4.19 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.08 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.42 (s, 3H) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3283, 1770, 1399, 1244, 1043, 941 , 846, 775, 706, 691 Espectro d? masa (El) m/z: 211 (M+) Este compuesto con pureza óptica de 85%TT, (4R)-metil-4-[2-(tiof?n-2-ilo)etil]oxazolidin-2-ona (11 g) se disolvió en una mezcla d? acetato de etilo (25 ml) y n-hexano (5.0 ml) mediante calentamiento, y la solución ST dejó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales blancos precipitados se filtraron, y se secaron para dar el compuesto d?l título (4.0 g, pureza óptica d? 99%TT). [ajV +7.8 (c 2.0°, CHCI3) EJEMPLO 67 (4R)-Met¡l-4-r2-(tlofen-2-llo)etil1oxazolldln-2-ona (compuesto de eiemplo No.4-4) EJEMPLO 67 (a) (2R)-t-Butoxlcarbonllamlno-1-n-hexanoiloxi-2-metll-4-(tiofen-2-ilo)butano (2R)-t-Butoxicarbonilamino-1 -n-hexanoiloxi-2-m?tiM-(tiof?n-2-ilo)-3-butßno (27.6 g, 72.4 mmoles) obtenido en ?l ejemplo 66 (c) se disolvió en etanol (450 ml), y 10% de paladio-carbón vegetal (14.0 g) se añadió a la misma seguido por agitación durante 4 días a temperatura ambiente bajo una atmósfera d? hidrógeno. Después de que ?l paladio-carbón vegetal en la solución de reacción se filtró a través de Celíte, el filtrado ST evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 20 : 1 - 10 : 1) para dar el compuesto del título (22.1 g, 80% de rendimiento) como un aceite incoloro. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: : 7.02 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 5.2, 3.6 Hz), 6.80 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.53 (brs, 1 H), 4.26-4.12 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.26-2.16 (m, 1 H), 2.01-1.90 (m, 1 H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.40-1.26 (m, 4H), 0.89 (t, 3H, J = 7.6Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (película líquida): 3371 , 2961 , 2933, 2872, 2864, 1721 , 1502, 1466, 1455, 1392, 1367, 1246, 1168, 1074, 694 Espectro de masa (FAB) m/z: 384 ((M + Hf ) EJEMPLO 67 (b) (2R)-t-Butoxicarbonllamlno-2-metil-4-(tiofen-2-llo)-1 -butanol (2R)-t-Butoxicarbonilamino-1 -n-hexanoiloxi-2-m?til-4-(tiofen-2-ilo)butano (22.0 g, 57.4 mmoles) obtenido en el ejemplo 67 (a) se disolvió en una solución en mezcla de t?trahidrofurano (140 ml) y mßtanol (280 ml), y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (280 ml) se añadió en un baño de hielo seguido por agitación 30 minutos en un baño de hielo y subsecuentemente durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo vacío, y se añadió agua a la misma, y después de que la solución resultante se extrajo con diclorom?tano, la capa d? diclorom?tano se lavó con una solución acuosa saturada d? clomro de sodio. La capa d? diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo vacío para dar el compuesto d?l título (15.5 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: : 7.11 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 5.2, 3.6 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 4.64 (brs, 1 H), 4.08 (brs, 1 H), 3.74-3.60 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 2.03-1.90 (m, 1 H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (s, 3H) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3279, 3250, 3067, 2973, 2929, 2908, 2857, 1679, 1552, 1367, 1291 , 1245, 1167, 1076, 1064, 1009, 861 , 851 , 701 Espectro de masa (FAB) m/z : 286 ((M + Hf ) EJEMPLO 67 (c) (4R)-Metll-4-f2-(tiofßn-2-ilo)etinoxazolldln-2-ona (2R)-t-Butoxicarbonilamino-2-metil-4-(fiofen-2-ilo)-1 -butanol (15.4 g, 53.9 mmoles) obtenido en ?l ejemplo 67 (b) se disolvió en N,N-dimetilformamida (200 ml), y t-butóxido de potasio (9.07 g, 80.8 mmoles) se añadió a la misma en un baño d? hielo seguido por agitación durante 10 minutos en un baño d? hielo y subsecuentemente durante 40 minutos a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió agua, y después la solución se extrajo con acetato de etilo, y después d? que la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo ST purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente d? elución; hexano : acetato de etilo = 3 : 1 - 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (11.5 g, 100% de rendimiento) como un sólido blanco. Los datos obtenidos de instrumentos analíticos fueron de acuerdo con el obtenido en el ejemplo 1.
EJEMPLO 68 (4R)-[2-(benzofb1tiofen-6-ilo)etin-4-metlloxazolldln-2-ona (compuesto de ejemplo No.4-17) EJEMPLO 68 (a) (2R)-t-Butoxicarbonilamino-1-n-hexanolloxl-2-metll-4-(benzofb1tlofen-6- ilo)-3-buteno (2R)-t-Butoxicarbonilam¡no-3-n-hexanoiloxi-2-metil-1 -propanal (28.2 g, 93.6 mmoles) obtenido en ?l ejemplo 66 (b) y 6-bromotrif?n¡lfosfoniobenzo[b]tiofeno (45.8 g, 93.6 mmoles) se suspendieron en t?trahidrofurano (700 ml), y t-butóxido d? potasio (11.6 g, 0.10 moles) se añadieron a la misma seguido por agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la solución de reacción resultante se añadió agua, y la solución se extrajo con acetato de etilo, y después la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de clomro d? sodio. La capa de acetato d? etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo ST purificó por cromatografía sobre una columna de gel d? sílice (solvente de elución; hexano : acetato d? etilo = 10 : 1 ) para dar el compuesto del título (28.0 g, 69% de rendimiento) como un aceite incoloro. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.82 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.74, 5.73 (d, total 1 H, J = 12.6Hz), 6.61 , 6.34 (d, total 1H, J = 16.2 Hz), 4.87, 4.69 (br s, total 1 H), 4.34-4.16, (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.67-1.15 (m, 20H), 0.91-0.84 (m, 3H). Espectro de absorción de infrarrojo vma? cm"1 (película líquida): 3440, 3373, 2961 , 2932, 2872, 1724, 1597, 1498, 1457, 1390, 1367, 1247, 1167, 1099, 1073 Espectro de masa (FAB) m/z : 431 (M+) EJEMPLO 68 (b? (2R)-t-Butoxicarbonilamlno-1-n-hexanolloxl-2-metll-4-(benzorb1tlofen-6- llo)butano (2R)-t-Butoxicarbonilamino-1-n-hexanoiloxi-2-m?til-4-(benzo[b]tiofen-6-ilo)-3-but?no (28.0 g, 64.9 mmoles) obtenido en el ejemplo 68 (a) sß disolvió en metanol (700 ml), y 10% de paladio-carbón vegetal (14.0 g) se añadió a la misma seguido por agitación durante 6 días a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que el paladio-carbón vegetal en la solución de reacción ST filtró a través de Celite, el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 15 : 1 - 10 : 1 ) para dar el compuesto d?l título (24.30 g, 87% d? rendimiento) como un aceite incoloro.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.73 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.56 (br s, 1 H), 4.28 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 4.14 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.38 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J = 6.7 Hz). Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (película líquida): 3371 , 2960, 2933, 2870, 1720, 1604, 1501 , 1466, 1392, 1367, 1248, 1167, 1074 Espectro de masa (FAB) m/z: 456 ((M + Naf) EJEMPLO 68 (c) (4R)-r2-(benzorbUlofen-6-llo)etip-4-metHoxazoHdln-2-ona (2R)-t-Butoxicarbonilamino-1-n-hexanoiloxi-2-metil-4-(benzo[b]tiofßn-6-ilo)butano (24.3 g, 56.0 mmol?s) obtenido en ?l ejemplo 68 (b) se disolvió en una mezcla d? tetarahidrofurano (220 ml) y metanol (110 ml), y una solución acuosa 1 N d? hidróxido d? sodio (110 ml) se añadió a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 15 minutos en el baño de hielo y subsecuentemente durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de que la solución de reacción ST concentró bajo vacío, ST añadió agua a la misma, y la solución se extrajo con diclorometano, y después la capa de diclorom?tano se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio. La capa d? diclorometano ST secó sobre sulfato de sodio anhidro, y ?l solvente se evaporó bajo vacío para dar un producto cmdo (18.8 g, 100% de rendimiento). Este producto crudo ST disolvió en dimetilformamida (380 ml), y t-butóxido d? potasio (9.43 g, 84.1 mmol?s) se añadió a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 5 minutos en el baño de hielo y subsecuentemente durante 1 hora a temperatura ambiente. A la solución de reacción ST añadió agua, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y después la capa de acetato d? etilo se lavó con una solución acuosa saturada d? cloruro d? sodio. Después d? que la capa de acetato d? etilo ST secó sobre sulfato d? sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna d? gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 3 : 2 - 2 : 1) para dar el compuesto del título (13.8 g, 94% d? rendimiento) como un sólido blanco. El compuesto obtenido, (4R)-[2-(benzo[b]t¡of?n-6-ilo)?til]^-metiloxazolidin-2-ona ST sometió a una columna de CLAR ópticamente activa para separación analítica (ChiralC?l AD (Daisel), 0.46 cm x 25 cm, solvente d? elución; n-hexano : 2-propanol = 70 : 30, velocidad de flujo; 0.5 ml/min) para determinar la pureza óptica. Los picos de la primera banda de elución (15.9 min) y los d? la segunda (17.6 min) correspondieron a la forma 4S y a la forma 4R, respectivamente. Se confirmó que la pureza de este producto de reacción era de 80%ee. [a]D24 +2.3 (c 0.6, CHCI3) Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.73 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.68 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.29 (d, 1 H, J =13.0 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 5.91 (br s, 1 H), 4.21 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.09 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 2.84-2.76 (m, 2H), 1.97 (t, J = 8.5 Hz, 3H). Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm*1 (KBr): 3292, 2970, 2930, 1749, 1722, 1601 , 1479, 1461 , 1397, 1277, 1045 Espectro de masa (El) m/z: 261 (M+) EJEMPLO 69 (2R)-t-Butoxlcarbonllamlno-3-n-hexanoiloxi-2-metil-1 -propanol 2-t-Butoxicarbonilamino-2-m?til-1 ,3-propanodiol (200 mg, 0.97 mmoles) se disolvió en éter diisopropílico (2 ml), y óstßr vinílico de ácido n-hexanoico (0.16 ml, 1.02 mmoles) y lipasa [Lipasa inmobilizada de Psßudomonas sp. (TOYOBO; 0.67 U/mg)] (20 mg) ST añadieron a la misma seguido por agitación 4 horas a temperatura ambiente. Después de que las sustancias insolubles en la mezcla de reacción se removieron por filtración, el filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente d? elución; n-hexano : acetato d? etilo = 10 : 1 - 7 : 3) para dar el compuesto del título (258 mg, 87% d? rendimiento) como un aceite incoloro. El compuesto obtenido, (2R)-t-butoxicarbonilamino-3-n-hexanoiloxi-2-metil-1 -propanol se sometió a una columna de CLAR ópticamente activa para separación analítica (ChiralCel OF (Daisel), 0.46 cm f x 25 cm, solvente de elución; n-hexano : 2-propanol = 70 : 30, velocidad de flujo; 0.5 ml/min) para determinar la pureza óptica. Los picos de la primera banda de elución (8.2 min) y los de la segunda (10.5 min) correspondieron a la forma 2S y la forma 2R, respectivamente. Se confirmó que la pureza óptica de esta reacción era de 89%TT. La configuración absoluta del compuesto del título se determinó por comparación de la rotación específica del compuesto conocido, (2R)-t-butoxicarbonilamino-2-metil-3-but?n-1-ol (Tetrah?dron Asymmetry 10 (1999) 4653-4661 ) que puede ser fácilmente sintetizado d?l compuesto del título como se describe en el ejemplo d? referencia 1 (a). Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 4.89(1 H.br.s), 4.24(1 H,d,J=11.2Hz), 4.19(1 H,d,J=11.2Hz), 3.66-3.54(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 1.69-1.57(2H,m), 1.44(9H,s), 1.39-1.22(4H,m), 1.25(3H,s), 0.90(3H,t,J=6.6Hz) Espectro d? absorción de infrarrojo vmax cm*1 (CHCI3): 3411 , 3380, 2961 , 2934, 1722, 1504, 1459, 1392, 1368, 1292, 1248, 1168, 1077, 1015 Optical rotation [a]D24: -1.1° (c = 0.81 , mßtanol) EJEMPLO 70 (2R)-t-Butoxlcarbonilamlno-3-n-hexanolloxi-2 -etil-1 -propanol El compuesto d?l título ST obtuvo como un aceite incoloro (252 mg, 87% de rendimiento) de acuerdo con una reacción similar a la que ST describe en el ejemplo 69 usando 2-t-butoxicarbonilamipo-2-etil-1 ,3-propanodiol (200 mg, 0.91 mmoles). El compuesto obtenido, (2R)-t-butoxicarbonilamino-3-n-hexanoiloxi-2-etil-1 -propanol se sometió a una columna de CLAR ópticamente activa para separación analítica (ChiralCel OF (Daisßl), 0.46 cm f x 25 cm, solvente de elución; n-hexano : 2-?ro?anol = 70 : 30, velocidad de flujo; 0.5 ml/min) para determinar la pureza óptica. Los picos de la primera banda de elución (8.5 min) y los de la segunda (10.7 min) correspondieron a la forma 2S y la forma 2R, respectivamente. Se confirmó que la pureza óptica d? esta reacción era d? La configuración absoluta del compuesto del título se determinó por comparación de la rotación específica del compuesto conocido, (+)-(R)- a-etil-a-vinilglicina (Helvética Chimica Acta 69 (1986) 1365 - 1377) que puede STG fácilmente sintetizado del compuesto del título como se describe en el ejemplo de referencia 5 (f). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCb) d ppm: 4.78(1 H.br.s), 4.28(1 H,d,J=11.1 Hz), 4.13(1 H,d,J=11.1 Hz), 3.72- 3.57(2H,m), 2.35(2H,t,J=7.6Hz), 1.83-1.54(4H,m), 1.44(9H,s), 1.38-1.24(4H,m), 0.95-0.86(6H,m) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm'1 (CHCI3): 3371 , 2966, 2935, 1722, 1503, 1460, 1368, 1249, 1168, 1086, 1028, 866, 781 Optical rotation [a]D24: -2.4° (c = 0.72, metapol) Los compuestos conocidos y útiles, (-)-(R)-a-metil-a-vinilglicina (Reference EJEMPLO 1 ), (+)-(S)-a-m?til-a-?tilglicina (Ejemplo de referencia 2). y (+)-(R)-a-etil-a-vinilglic¡na (Ejemplo de referencia 3) se prepararon usando los compuestos obtenidos en el ejemplo 69 o el ejemplo 70.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (-HR)-g-M?tll-q-ylnllqllclna EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (a) (2R)-t-Butoxlcarbopllamlno-2-metll-3-buten-1-ol A la solución en diclorometano (18 ml) d? (2R)-t-butoxÍcarbonilamino-3-n-hexanoiloxi-2-m?til-1-propanol (1.5 g, 4.9 mmoles) obtenido en el ejemplo 69 se añadió un tamiz molecular de 4 A (10.5 g) al mismo, y después d? agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, ST añadió clorocromato de piridinio (2.1 g, 9.8 mmoles) a la misma seguido por agitación durante 1 horas. A la solución de reacción se añadió éter di?tílico, y sustancias insolubl?s de la solución se filtraron a través de una columna corta de gel de sílice (solvente de elución: éter dietílico). Los solventes orgánicos del filtrado se evaporaron bajo vacío, y el residuo obtenido (1.5 g) se usó para la siguiente reacción. A una suspensión de bromuro de mßtiltrifenilfosfonio (4.5 g, 12.5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió t-butóxido de potasio (1.3 g, 11.5 mmol?s) a 0°C seguido por agitación durante 1 hora. A esta solución de reacción se añadió gota a gota una solución en t?trahidrofurano (10 ml) d?l residuo obtenido en la reacción anterior. Después de que la mezcla d? reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, se añadió agua destilada a la misma seguida por extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua destilada y subsecuentemente con una solución acuosa saturada de clomro de sodio, y se secó sobre sulfato d? magnesio. Después de que ?l solvente se evaporó, las sustancias insolubles se filtraron a través de una columna corta de gel de sílice (solvente de elución: hexano : acetato d? etilo = 10 : 1 ). El filtrado se concentró, y el residuo obtenido (1.2 g) se disolvió en metanol (20 ml), y después una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (20 ml) se añadió a la misma seguida por agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de que a esta solución d? reacción se añadió éter dietílico, la solución se lavó con agua destilada y subsecuentemente con la solución acuosa saturada de clomro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (solvente d? elución; hexano : acetato de etilo = 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (180 mg, 0.894 mmol, 18% d? rendimiento). Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 5.89(1 H,ddd,J=11.0,6.6,1.5Hz), 5.21(1 H,d,J=1.5Hz), 5.17(1 H,d,J=6.6Hz), 4.84(1 H.br.s), 3.76(1 H.br.s), 3.62(2H,m), 1.44(9H,s), 1.32(3H,s) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3418, 3348, 2979, 1692, 1499, 1455, 1393, 1368, 1283, 1253, 1170, 1074, 918 Optical rotation [a] 24: +10.4° (c = 0.51 , mßtanol) EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (b) (2R)-t-Butoxlcarbonilamino-2-m?til-3-but?nal (2R)-t-Butoxicarbonilamíno-2-metil-3-buten-1-ol (180 mg, 0.894 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 1 (a) se disolvió en diclorometano (5.0 ml), y un tamiz molecular de 4 A (2.0 g) y clorocromato de piridinio (386 mg, 1.79 mmoles) se añadieron a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió éter, y sustancias insolubles de la solución se filtraron, y después el filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gol de sílice (solvente de elución; n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1 ) para dar el compuesto d?l título (160 mg, 90% d? rendimiento) como un aceite incoloro.
Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 9.26(1 H,s), 5.83(1 H,dd, =17.5,10.6Hz), 5.35(1 H,d,J=10.6Hz), 5.32(1 H,d, =17.5Hz), 5.22(1 H.br.s), 1.48(3H,s), 1.45(9H,s) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3350, 2980, 1737, 1707, 1505, 1455, 1369, 1279, 1256, 1168, 1069, 925, 867 EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (c) Acido (2R)-t-Butoxicarbonilamlno-2-metll-3-butenolco (2R)-t-Butoxicarbonilam¡no-2-m?til-3-but?nal (160 mg, 0.803 mmoles) obtenido en ?l ejemplo de referencia 1 (b) ST disolvió en una mezcla de t-butanol (8.0 ml) y agua (2.0 ml), y después 2-metil-2-buteno (0.38 ml, 3.61 mmoles), fosfato ácido de sodio dihidratado (96 mg, 0.803 mmoles), y clorito de sodio (254 mg, 2.81 mmoles) ST añadieron a la misma seguido por agitación 1 hora a temperatura ambiente. A la solución de reacción ST añadió acetato de etilo, y la capa de acetato d? etilo se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna d? gel de sílice (solvente d? elución; n-hßxano : acetato de etilo = 20 : 1 - 1 : 1 ) para dar el compuesto d?l título (130 mg, 75% de rendimiento) como un aceite incoloro. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 5.07(1 H.br.s), 5.68(1 H,br.s), 5.12(1 H,d,J=17.4Hz), 5.05(1 H,d,J=10.6Hz), 1.48(3H,s), 1.40(9H,s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3394, 2980, 1691 , 1602, 1483, 1455, 1368, 1253, 1172, 1066, 756 EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (d) Clorhidrato de (-)-(R)-a-metll-a-vinllqlicina Acido (2R)-t-butoxicarbonilamino-2-metil-3-butenoico (120 mg, 0.557 mmoles) obtenido en ?l ejemplo de referencia 1 (c) se disolvió en etanol (1.5 ml), y una solución en dioxano (1.5 ml) de 4N ácido clorhídrico se añadió a la misma seguido por agitación 18 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo vacío, y el residuo se lavó con éter, y se secó para dar el compuesto del título (72 mg, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.07(1 H,dd, =17.6,11.0Hz), 5.48(1 H,d, =11.1Hz), 5.47(1 H,d, =17.6Hz), 1.66(3H,s) Espectro de absorción de infrarrojo vmax crn1 (KBr): 3349, 3029, 1751 , 1524, 1200, 954 Optical rotation [a]D25: -18.7° (c = 0.70, H2O) EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (?) (-)-(R)-a-metil-a-vinilallcina Clorhidrato d? (-)-(R)-a-m?til-a-vinilglicina (60 mg, 0.40 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 1 (d) se disolvió en etanol (1.5 ml), y se añadió óxido de propileno (1.5 ml) se añadió a la misma seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. El sólido blanco en la solución de reacción se filtró para dar el compuesto del título (32 mg, 70 % d? rendimiento) como un sólido blanco. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.17(1 H,dd, =17.2,10.6Hz), 5.56(1 H.d.^lO.ßHz), 5.54(1 H,d, =17.2Hz), 1.43(3H,s) Espectro d? absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3600 - 2500, 1605, 1535, 1455, 1415, 1385, 1360, 1280, 1235, 1150, 1000, 940 Optical rotation [a]D25: -27.6° (c = 0.62, H2O) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (+HS)-a-M?tÍI- -?tinllqllcina EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (a) 3-t-Butoxicarbonil-2. 2-dimetll-(4R)-n-hexanolloximetil-4-metiloxazolldlna (2R)-t-Butoxicarbonilamino-3-n-h?xanoiloxi-2-metil-1 -propanol (10.1 g, 33.3 mmoles) obtenido en el ejemplo 69 se disolvió en diclorom?tano (152 ml), y ST añadieron acetone dimetilacetal (16.4 ml, 133 mmoles) y ácido p-tolußnasulfonico (172 mg, 1.00 mmolßs) se añadieron a la misma seguido por agitación 12 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró, y ?l residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente de elución; n- hexano : acetato de etilo = 10 : 1 ) para dar el compuesto del título (5.72 g, 50% de rendimiento) como un aceite incoloro. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 4.29(1 H,s), 4.18(1 H,s), 3.99(1 H,m), 3.64(1 H,m), 2.28-2.34(2H,m), 1.26-1.25(24H,m), 0.89(3H,t) Rotación óptica [a]D25: +17.2° (c = 1.50, CHCI3) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (b) 3-t-Butoxlcarbonil-2. 2-dlmetll-(4S)-hldroxlmetll-4-metlloxazolldina 3-t-Butoxicarbonil-2, 2-dimetil-(4R)-n-hexanoiloximetil-4-metiloxazolidina (13.7 g, 39.9 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 2 (a) se disolvió en diclorometano (200 ml), y la solución en hexano de hidmro de diisobutilaluminio 1.0 M (99 ml, 99.7 mmoles) se añadió gota a gota a la misma a -78°C. Aftßr, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, se enfrió a temperatura ambiente, y 10 % en peso de una solución acuosa de tartrato d? potasio-sodio (200 ml) ST añadió a la misma seguida por agitación vigorosamente durante 30 minutos. La solución de reacción se extrajo con éter di?tílico, y después d? que la capa de éter se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna d? gol de sílice (solvente d? elución; n-hexano : acetato d? etilo = 5 : 2) para dar el compuesto d?l título (10.5 g, 100% d? rendimiento) como un sólido cristalino blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 4.49(1 H.br.s), 3.55-3.71 (4H,m), 1.56(3H,s), 1.49(12H,s), 1.42(3H,s) Rotación óptica [a]D25: -1 -67° (c = 1.45, CHCI3) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (c) 3-t-Butoxlcarbonll-2. 2-dímet¡l-(4R)-formil-4-metiloxazolidlna 3-t-Butoxicarbonil-2,2-dimetil-(4S)-hidroximetil-4-metiloxazolidina (9.79 g, 39.9 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 2 (b) se disolvió en diclorom?tano (150 ml), y después clorocromato de piridinio (13.0 g, 59.8 mmoles) y un tamiz molecular de 4 A (65.0 g) se añadieron a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con éter, y después la solución se filtró por columna d? gel de sílice. El filtrado ST evaporó bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente de elución; n-hexano : acetato de etilo = 8 : 1 ) para dar el compuesto del título (8.07 g, 88% de rendimiento) como un sólido cristalino blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 9.40-9.48(1 H,s), 3.91 (1 H,d,J=9.2Hz), 3.67(1 H,d, =9.2Hz), 1.14-1.66(18H,m) Rotación óptica [a]D25: +20.6° (c = 1.25, CHCI3) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (d 3-t-Butoxlcarbonil-2. 2-dimetll-(4S)-(2. 2-dibromo)etenll-4- metiloxazolldina Trifßnilfosfina (17.3 g, 65.8 mmol?s) se disolvió en diclorom?tano (25 ml), y una solución d? t?trabromuro de carbono (10.9 g, 32.9 mmol?s) en diclorom?tano (15 ml) se añadió gota a gota a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 5 minutos en el baño de hielo. A la solución de reacción se añadió gota a gota una solución en diclorometano (40 ml) de 3-t-butoxicarbonil-2, 2-dimetil-(4S)-formil-4-metiloxazolidina (4.00 g, 16.4 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 2 (c). Después de agitar durante 14 horas a temperatura ambiente, sustancias insolubles de la mezcla de reacción se filtraron, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar ?l compuesto del título cmdo (4.70 g, 71.2% de rendimiento) como un aceite incoloro.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (e) 3-t-Butoxlcarbonil-2. 2-dlmetJI-(4S)-etinil-4-metlloxazolldina 3-t-Butoxicarbonil-2,2-dimetil-(4S)-(2,2-dibromo)?t?nil-4-metiloxazolidina (4.70 g, 11.8 mmol?s) obtenido en ?l ejemplo de referencia 2 (d) se disolvió en tetrahidrofurano (94 ml), y n-butil-litio (1.6N hßxano solution) se añadió gota a gota con stirring a -78°C seguido por agitación durante 3.5 horas a -78°C. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de clomro de amonio, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato d? etilo ST secó sobre sulfato de sodio anhidro, ST evaporó bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gßl d? sílice (solvente de elución; n-hexano : acetato de etilo = 15 : 1) para dar el compuesto d?l título (2.21 g, 78% de rendimiento) como un cristal blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 4.13(1 H,d, =8.4Hz), 3.84(1 H,d,J=8.4Hz), 2.32(1 H,s), 1.49-1.69(18H,m) Rotación óptica [a]D25: +65.6° (c = 1.10, CHCI3) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (fi (2S)-Amlno-2-m?til-3-butin-1 -ol A 3-t-butoxicarbonil-2, 2-dimetil-(4S)-efinil-4-mefiloxazolÍdina (350 mg, 1.46 mmoles) obtenida en el ejemplo de referencia 2 (e) se añadió ácido clorhídrico (10 ml), y la solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y después la solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título cmdo (127 mg) como un aceite amarillo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (q) (2S -Butoxicarbonllamino-2-metil-3-butin-1-ol (2S)-Amino-2-metil-3-butin-1-ol (127 mg, 1.28 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 2 (f) ST disolvió en una mezcla de agua (1 ml) y t?trahidrofurano (5 ml), y dicarbonato d? di-t-butilo (380 mg, 1.74 mmoles) y anhydrous sodium carbonate (385 mg, 3.63 mmoles) se añadieron a la misma seguido por agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió una solución acuosa saturada de clomro d? amonio (6 ml), y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa de acetato d? etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gßl de sílice (solvente de elución; n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (154 mg, 53% d? rendimiento) como un cristal blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 5.00(1 H.br.s), 3.78(1 H,dd, =6.0 y 11.2Hz), 3.67(1 H,dd, =7.9 y 11.2Hz), 3.20(1 H.br.s), 2.40(1 H,s),1.55(3H,s), 1.46(9H,s) Rotación óptica [a]D25: +1 -89° (c = 0.70, CHCI3) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (h) Acido (2S)-t-butoxÍcarbonilamlno-2-m?til-3-butlnico (2S)-t-Butoxicarbonilamino-2-metil-3-but¡n-1-ol (1.20 g, 6.02 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 2 (g) se disolvió en acetona (30 ml), y Reactivo d? Jones (3.48 ml, 9.03 mmoles) se añadió a la misma seguido por agitación durante 2 horas en un baño de hielo. A esta solución de reacción se añadió more Reactivo de Jones (3.48 ml, 9.03 mmoles) seguido por agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción resultante se añadió 2-propanol (5 ml) y agua (30 ml), y después la solución se extrajo con acetato d? etilo. La capa d? acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el solvente se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título cmdo (1.38 g) como un aceite amarillo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (i) Clorhidrato de (+MS)-a-metll-a-etlnilqllclna Acido (2S)-t-BLitoxicarbonilamino-2-m?til-3-butínico (1.38 g, 6.02 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 2 (h) se disolvió en t?trahidrofurano (20 ml), y ácido clorhídrico (10 ml) se añadió a la misma seguido por agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo vacío, y agua (20 ml) y acetato de etilo (10 ml) se añadieron a la misma, y después la capa de agua se concentró para dar el compuesto del título (0.24 g, 27% de rendimiento) como un sólido cristalino amarillo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (I) (+)-(S)-a-Metil-a-?tlnilgJlclna A clorhidrato de (+)-(S)-a-m?til-a-?tinilglicina (0.24 g, 6.02 mmol?s) obtenido en el ejemplo de referencia 2 (i) se añadieron etanol (9 ml) y óxido de propilßno (3 ml) seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. La sustancia sólida obtenida por filtración de la solución de reacción ST lavó con éter para dar el compuesto del título (108 mg, 60% de rendimiento) como un cristal blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 3.06(1 H,s), 1.77(3H,s) Rotación óptica [a]D25: +41.7° (c = 0.96, H2O) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (+HR)-a-Etil-a-vinilql¡cina EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (a) (2S)-t-Butoxlcarbonilamlno-2-etil-3-n-hexanoiloxl-1 -propanal (2R)-t-Butoxicarbonilamino-3-n-hexanoiloxi-2-etil-1 -propanol (3 g, 9.45 mmoles) se disolvió en diclorom?tano (60 ml), y después un tamiz molecular de 4 A (20 g) y clorocromato de piridinio (4.07 g, 18.9 mmolßs) se añadieron a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución d? reacción se diluyó con éter, y después de que las sustancias insolublßs de la mezcla de reacción se filtraron, el filtrado se evaporó bajo vacío, y después el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1 ) para dar el compuesto del título (2.79 g, 94% d? rendimiento) como un aceite incoloro. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 9.34(1 H,s), 5.29(1 H.br.s), 4.60(1 H,d, =11.5Hz), 4.40(1 H,d, =11.5Hz), 2.28(2H,t, =7.5Hz), 2.05-2.20(1 H,m),1.70-1.80(1 H.m), 1.55-1.65(2H,m), 1.45(9H,s), 1.25-1.40(4H,m), 0.90(3H,U=7.0Hz), 0.81 (3H,t, J=7.5Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3418, 2979, 2934, 2873, 1737, 1710, 1496, 1369, 1251 , 1160 Espectro d? masa (FAB) m/z: 316 ((M + Hf ) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (b) Ester de ácido (2R)-t-butoxlcarbonllamino-2-etil-3-buten-1-ol-n-hexanolco Bromuro de mßtiltrifenilfosfonio (7.90 g, 22.0 mmoles) se suspendió en t?trahidrofurano (25 ml), y se añadió t-butóxido d? potasio (2.28 g, 20.3 mmol?s) a la misma en un baño de hielo seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. (2S)-t-Butoxicarbonilamino-2-?til-3-n-hexanoiloxi-1 -propanal (2.79 g, 8.85 mmoles) obtenido en el ejemplo d? referencia 3 (a) se disolvió en t?trahidrofurano (25 ml), y esta solución se añadió gota a gota a la solución de reacción anterior seguido por agitación durante 15 minutos. A la solución de la mezcla resultante se añadió agua, y la solución ST extrajo, y después de que la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y ?l solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel d? sílice (solvente de elución; n-hexano : acetato de etilo = 40 : 1 - 20 : 1 ) para dar el compuesto del título (1.30 g, 47% de rendimiento) como un aceite incoloro, Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 5.78(1 H,dd,J=17.6,11. OHz), 5.22(1 H,d,J=11. OHz), 5.12(1 H,d, =17.6Hz), 4.62(1 H.br.s), 4.29(2H,s), 2.31 (2H,t, =7.5Hz), 1.83-1.95(1 H,m), 1.55-1.75(3H,m), 1.44(9H,s), 1.25-1.35(4H,m), 0.83-0.93(6H,m) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3448, 2972, 2934, 2873, 1721 , 1494, 1368, 1249, 1163 Espectro de masa (FAB) m/z: 314 ((M + Hf ) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (c (2R)-t-ButoxicarbonHamlno-2-etil-3-buten-1-ol Ester de ácido (2R)-t-butoxicarbonilamino-2-etil-3-buten-1-ol-n-hßxanoico (1.30 g, 4.15 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 3 (b) se disolvió en metanol (20 ml), y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (40 ml) se añadió a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. A la solución de la mezcla resultante se añadió agua, y la solución ST extrajo con éter, y después de que la capa de éter se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (solvente d? elución; n-hexano : acetato d? etilo = 9 : 1 - 4 : 1 ) para dar el compuesto del título (0.85 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 5.77(1 H,dd, =17.0,10.7Hz), 5.25(1 H,d,J=10.7Hz), 5.16(1 H,d,J=17.0Hz), 4.77(1 H.br.s), 4.10(1 H.br.s), 3.65-3.75(2H,m), 1.58-1.83(2H,m), 1.45(9H,s), 0.87(3H,t, =7.5Hz) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3348, 3275, 2987, 2969, 2935, 1685, 1541 , 1277, 1170, 1053 Espectro de masa (FAB) m/z: 216 ((M + Hf) Rotación óptica [a]D24: +2.8° (c = 1.03, metanol) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (d) (2R)-t-Butoxicarbonllamlno-2-?tll-3-butenal El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.63 g, 80% d? rendimiento) de acuerdo con una reacción similar a la que ST describe en ejemplo de referencia 3 (a) usando (2R)-t-butoxicarbonilamino-2-etil-3-buten-1-ol (0.79 g, 3.67 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 3 (c). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 9.24(1 H,s),5.83(1 H,dd,J=17.5,10.7Hz), 5.39(1 H,d, =10.7Hz), 5.31 (1 H,d, =17.5Hz), 5.29(1 H.br.s), 1.85-2.15(2H,m), 1.57(9H,s), 0.85(3H,t, =7.5Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm"1 (CHCI3): 3343, 3416, 2980, 1712, 1489, 1369, 1249, 1162 Espectro de masa (FAB) m/z: 214 ((M + Hf ) Rotación óptica [a]D25: +69° (c = 1.00, metanol) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (e) Acido (2R)-t-b?toxicarbonilam¡no-2-etll-3-butenoico (2R)-t-Butoxicarbonilamino-2-etil-3-butenal (0.60 g, 2.81 mmoles) obtenido en el ejemplo de referencia 3 (d) ST disolvió en la mezcla de t-butanol (8 ml) y agua (2 ml), y 2-metil-2-butepo (1.34 ml, 12.7 mmoles), fosfato ácido de sodio dihidratado (0.44 g, 2.81 mmoles), y clorito de sodio (0.89 g, 9.85 mmoles) se añadieron a la misma seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gßl d? sílice (solvente de elución; n-hexano : acetato d? etilo = 20 : 1 - 1 : 1) para dar el compuesto del título (0.42 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.05(1 H,dd, =17.3,10.7Hz), 5.25-5.35(3H,m), 1.95-2.20(2H,m), 1.44(9H,s), 0.90(3H,t, =7.4Hz) Espectro de absorción de infrarrojo vmax cm*1 (CHCI3): 3430, 2981 , 1713, 1493, 1369, 1252, 1166 Espectro de masa (FAB) m/z: 230 ((M + Hf) Rotación óptica [a]D25: +19.4° (c = 1.00, mßtanol) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (fi (+)-(R)-a-Etil-a-ylnilqllclna Acido (2R)-t-butoxicarbonilamino-2-etil-3-butenoico (379 mg, 1.65 mmoles) obtenido en ?l ejemplo d? referencia 3 (T) se disolvió en etanol (2 ml), y una solución en dioxano (2 ml) d? ácido clorhídrico 4N se añadió a la misma seguida por agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción ST concentró bajo presión reducida, y después el residuo ST lavó con éter y se secó. El sólido blanco obtenido se disolvió en etanol (6 ml), y óxido de propileno (2 ml) se añadió a la misma seguido por calentamiento bajo reflujo. El compuesto del título (83 mg) se obtuvo como un sólido blanco filtrando el sólido blanco en la solución de reacción. Después de que ?l filtrado se concentró, el residuo ST disolvió en agua, y la solución se filtró a través de Bond Elut HF (C-iß), y después el filtrado se concentró para dar ?l compuesto del título (61 mg, cantidad total 144 mg, 75% de rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.08(1 H,dd, =17.7,11.1 Hz), 5.41(1 H,d, =11.1 Hz), 5.34(1 H,d,J=17.7Hz), 1.82-2.12(2H,m), 0.95(3H,V=7.6Hz) Espectro de absorción d? infrarrojo vmax cm"1 (KBr): 3200-2400, 1623, 1605, 1511 , 1369 Espectro de masa (FAB) m/z: 130 ((M + Hf ) Rotación óptica [a]D25: +20.6° (c = 1.00, H2O) EJEMPLO DE REFERENCIA 4 5-(4-Fluorofenilo)pent-1 -Ino Hidmro de sodio (2.11 g, 48.4 mmoles) ST suspendió en t?trahidrofurano anhidro (60 ml), y se añadió gota a gota áster d? ácido diefilfosfonoacótico (10.84 g, 48.4 mmoles) a la misma en un baño d? hielo seguido por agitación durante 10 minutos. A esta solución de la mezcla, se añadió gota a gota una solución de 4-fluorobenzaldehído (5.00 g, 40.3 mmol?s) en t?trahidrofurano anhidro (60 ml) a la misma temperatura. La solución d? reacción se agitó durante 3 horas, y se vació en agua enfriada con hielo (150 ml), y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporó bajo vacío, y después el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 10 : 1 - 3 : 1 ) para dar éster etílico de ácido 4-fluorocinámico (6.69 g, 86% de rendimiento) como un aceite incoloro. Este áster (6.52 g, 33.6 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (100 ml), y ST añadió 5% de radio/alúmina (1.30 g) a la misma seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (30 ml). Esta solución se añadió gota a gota a una suspensión de hidmro d? litio-aluminio (1.26 g, 33.2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) en ?l baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, y una solución acuosa saturada d? sulfato d? sodio se añadió a la misma seguida por agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de C?lit?, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de clomro d? sodio, y ST STCÓ sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo vacío, y ?l residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente de elución; hßxano : acetato de etilo = 5 : 1 - 1 : 1 ) para dar 4-fluorof?nilpropan-1-ol (4.86 g, 95% de rendimiento) como un aceite incoloro. El 4-fluorofenilpropan-1-ol (4.83 g, 31.3 mmoles) obtenido se disolvió en diclorom?tano (50 ml), y trietilamina (6.55 ml, 47.0 mmoles) y clomro de mehansulfonilo (2.91 ml, 37.6 mmol?s) ST añadieron a la misma en el baño de hielo seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorom?tano (50 ml), y ST lavó con con ácido clorhídrico al 10% y subsecuentemente con una solución acuosa saturada d? clomro de sodio, y después ST secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo vacío, y ?l residuo se disolvió en acetona (100 ml), y después se añadió yoduro de sodio (9.39 g, 62.6 mmoles) a la misma seguido por agitación bajo una atmósfera d? nitrógeno durante 2 horas a 50°C. La mezcla de reacción ST diluyó con acetato de etilo (250 ml), y ST lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y subsecuentemente con una solución acuosa saturada de clomro de sodio, y después se secó sobre sulfato d? magnesio. El solvente se evaporó bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel d? sílice (solvente de elución; hexano : acetato de etilo = 5 : 1 - 2 : 1 ) para dar 4-fluorof?nil-1-yodopropano (7.12 g, 86% de rendimiento) como un aceite amarillo. A hexametilfosforamida (20 ml) se añadió una suspensión (50 ml) de acetiluro de sodio al 18% en xileno, y una solución anhidra en dimßtilformamida (20 ml) de 4-fluorofßnil-1-yodo?ropano (7.00 g, 26.5 mmol?s) anteriormente obtenida se añadió a la misma en el baño de hielo. La mezcla de reacción ST agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y agua enfriada con hielo ST vació cuidadosamente a la misma en el baño de hielo, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de clomro de sodio, y se secó sobre sulfato d? magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (solvente de elución; hßxano) para dar el compuesto del título (2.67 g, 62% de rendimiento) como un aceite incoloro. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.82 (2H, m), 1.99 (1 H, t, J=2.6 Hz), 2.19 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.97 (2H, m), 7.14 (2H, m) Espectro d? masa (El) m/z: 162 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 5 5-(4-MetoxJfenilo)pent-1 -Ino El compuesto del título ST obtuvo usando 3-(4-metoxifenilo)-1-yodopropano y ac?tiliuro de sodio de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo d? referencia 4. Espectro d? resonancia magnética nuclear (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.78-1.88 (2H, m), 1.98 (1 H, t, J=2.6 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.79 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz) Espectro de masa (El) m/z: 174 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 6 5-Fenllpent-1-lno El compuesto del título se obtuvo usando 3-fenil-1 -yodopropano y acetiluro d? sodio d? acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 4. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.81-1.89 (2H, m), 1.99 (1 H, t, J=2.8 Hz), 2.21 (2H, dt, J= 2.8, 7.6 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.16-7.23 (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m) Espectro de masa (El) m/z: 144 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 7 5-Clclohexllpent-1 -ino El compuesto d?l título se obtuvo usando 3-Ciclohexi -yodopropano y acetiluro de sodio de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 4. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI ) d ppm: 0.75-1.38 (13H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.94 (1 H, t, J=2.8 Hz), 2.16 (2H, dt, J= 2.8, 7.2 Hz) Espectro de masa (El) m/z: 150 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 8 4-(4-Fluorofenlloxl)but-1 -Ino 4-Fluorofenol (5.00 g, 44.6 mmol?s), 3-butin-1-ol (3.38 ml, 44.6 mmol?s), y trifenilfosfino (17.5 g, 66.9 mmoles) se disolvieron en t?trahidrofurano (100 ml), y azodicarboxilato d? di?tilo (11.7 g, 66.9 mmoles) se añadió a la misma en un baño de hielo seguido por agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de que el solvente se concentró bajo vacío, se añadieron hexano (200 ml) y acetato de etilo (20 ml) a la misma, y el precipitado resultante se filtró, y después el filtrado ST concentró bajo vacío. El residuo obtenido se purificó by cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (solvente d? elución; hexano : acetato de etilo = 1 : 0) para dar el compuesto del título. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.05 (1 H, t, J=2.7 Hz), 2.63-2.70 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 6.94-7.02 (2H, m) Espectro de masa (El) m/z: 164 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA S 3-(4-Metilfeniloxl)-1 -propino El compuesto del título se obtuvo usando 4-metilfenol y alcohol propargílico de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en ?l ejemplo d? referencia 8. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.29 (3H, s), 2.50 (1 H, t, J=2.4 Hz), 4.67 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz) Espectro d? masa (El) m/z: 146 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 10 3-r(4-Metiltlo fenlloxn-1-prQplno El compuesto del título se obtuvo usando 4-(m?tilthio)fenol y alcohol propargílico d? acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 8. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.45 (3H, s), 2.52 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.68 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz) Espectro de masa (El) m/z: 178 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 11 3-(3-MetoxlfenHoxl)-1 -propino El compuesto del título ST obtuvo usando 3-m?toxifenol y alcohol propargílico d? acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 8. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.52 (1 H, t, J=2.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.67 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.53-6.60 (3H, m), 7.16-7.23 (1 H, m) Espectro d? masa (El) m/z: 162 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 12 3-(3, 4-DlmetilfeniloxÍM -propino El compuesto del título se obtuvo usando 3, 4-dimetilfenol y alcohol propargílico d? acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 8. Espectro d? resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.49 (1 H, t, J=2.4 Hz), 4.65 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 6.78 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.04 (1 H, d, J=8.0 Hz) Espectro d? masa (El) m/z: 160 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 13 4-M-Mßtilf?niloxl)but-1 -Ino El compuesto del título se obtuvo usando 4-metilfenol y 3-butip- 1-ol de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 8. Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.03 (1 H, t, J= 2.8 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (2H, dt, J=2.8, 7.2 Hz), 4.07 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz) Espectro de masa (El) m/z: 160 (M+) EJEMPLO DE REFERENCIA 14 4-Clcloh?xlloxlbut-1 -Ina A diclorometano anhidro (950 ml) ST añadió ciclohßxanona (32 ml, 0.31 moles), 1 ,3-propanodiol (33.5 ml, 0.46 moles), ortoformiato de trietilo (51.5 ml, 0.31 moles), y clomro de zircopio (1.44 g, 6.18 mmoles) seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno por 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N enfriada con hielo (1.5 I) a la mezcla de reacción, y la solución de reacción se extrajo con diclorometano, y luego la capa d? diclorometano se lavó con agua. La capa d? diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante destilación utilizando presión reducida para dar trimetilcetal de ciclohexanona (26.8 g, rendimiento d?l 55%). A la suspensión de clomro d? zirconio (24.9 g, 0.11 moles) en t?trahidrofurano (500 ml) ST añadió lentamente borhidmro de sodio (20.5 g, 0.54 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno seguido por agitación por 20 minutos a temperatura ambiente. Una solución d? t?trahidrofurano (170 ml) incluyendo trimetilcßtal d? ciciohexanona (16.9 g, 0.11 moles) obtenida anteriormente se añadió gota a gota en una atmósfera de nitrógeno a la solución de reacción en un baño con agua. Después d? que se terminó el goteo, la solución d? reacción ST agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esta solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 2N enfriado con hielo (600 ml) en el baño con hielo para detener la reacción, y el tetrahidrofurano ST evaporó bajo vacío. El residuo de la capa de agua se extrajo con acetato de etilo, y la capa de acetato d? etilo se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente ST evaporó bajo vacío. El residuo obtenido ST purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano: acetato d? etilo = 10:1-5:2) para obtener 3-ciclohexiloxipropan-1-ol (13.4 g, rendimiento del 78%). El 3-ciclohexiloxipropan-1-ol obtenido (11.5 g, 72.9 mmol?s) se disolvió en diclorom?tano (240 ml), y luego un tamiz molecular de 4A (58 g) y clorocromato de piridinio (23.8 g, 0.11 moles) ST añadieron al mismo en ?l baño con hielo seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 40 minutos. La solución de reacción se diluyó con éter, y luego la solución se filtró a través del C?lit?. El Celite se lavó con éter di?tílico, y este filtrado ST añadió al filtrado anterior. El filtrado total se evaporó bajo vacío, y el residuo se purificó empíricamente mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (solvente de elución; n-hexapo: acetato d? etilo = 20:1-10:1) para dar un 3-ciclohßxiloxipropionald?hído (8.6 g) cmdo. Una solución d? diclorometano (120 ml) de trifenilfosfina (57.7 g, 0.22 moles) en un baño con hielo se añadieron gota a gota a la solución de diclorometano (120 ml) utilizando tetrabromuro de carbono (36.5 g, 0.11 moles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de término del goteo, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos más. A la solución d? reacción en el baño con hielo se añadió gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno una solución en diclorometano (90 ml) de 3-ciclohexiloxipropionald?hído (8.6 g) crudo, y después del goteo, la mezcla d? reacción se agitó durante 25 minutos más. La solución de reacción se diluyó con diclorom?tano, y se lavó con una solución saturada acuosa d? bicarbonato de sodio y luego con una solución saturada acuosa de clomro de sodio. Después de que la capa de diclorom?tano ST secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano: acetato de etilo = 100:1-33:1 ) para obtener 4-ciclohexiloxi-1 ,1-dibromut-1-eno (12.6 g, 55% de rendimiento, 2 procesamientos). A una solución en tetrahidrofurano (180 ml) d? 4-ciclohexiloxi-1 ,1-dibromut-1-eno (12.6 g, 40.4 mmoles) obtenida anteriormente, se añadió gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno a - 78°C la solución de hexano de n-butillitio 1.5 N (54 ml, 81.0 mmoles). Después de que terminó el goteo, la solución de reacción se agitó por 1 hora, y luego se calentó paulatinamente a temperatura ambiente. Después de que la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 50 minutos, se añadió agua a la misma en ?l baño con hielo para terminar la reacción. La solución de reacción resultante ST extrajo con éter dietílico, y la capa de éter di?tílico se lavó con la solución saturada acuosa de clomro de sodio. La capa de éter di?tílico ST secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo ST purificó mediante cromatografía en una columna de gßl de sílice (solución d? elución; hßxano: acetato de etilo = 100:1-50:1 ) para dar el compuesto del título (4.35 g, 71 % d? rendimiento). Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.13-1.36 (5H, m), 1.48-1.58 (1H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.97 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.45 (2H, dt, J=2.8, 7.2 Hz), 3.23-3.32 (1 H, m), 3.59 (2H, t, J=7.2 Hz) Espectro de masas (El) m/z: 153 (M+Hf EJEMPLO DE PRUEBA 1 Determinación de la actividad Inhibidora contra el hospedero versus rechazo de injerto (HvGR) en rata (1 ) Se utilizaron dos cepas de ratas (ratas Lewis (machos, 6 semanas d? edad, Charies River Japón) y WKAH/Hkm (machos, 7 semanas de edad, SLC Japón)). Se utilizaron cinco ratas (hospedero) por gmpo. (2) Inducción de HvGR Las células d?l bazo se aislaron del bazo de las ratas y se suspendieron 1 x 108 células en ?l medio RPMI640 (LIFE TECHNOLOGIES, Rockville MD EUA). Un ciento de microlitros (1 x 107 células) de la suspensión de células del bazo cuyas células se aislaron ya sea de ratas WKAH/Hkm o de ratas LTWÍS se inyectaron subcutáneamente dentro de la almohadilla bilateral de las patas de las extremidades posteriores de la rata Lewis. (3) Administración d?l compuesto El compuesto se suspendió en una solución de tragacanto al 0.5%. El compuesto suspendido se administró oralmente a las ratas en el grupo tratado con el fármaco (ratas Lßwis inyectadas con células del bazo aisladas d? ratas WKAH/Hkm, y tratadas con ?l compuesto) a un volumen de 5 ml/kg. El tratamiento se inició al día de la inyección d? las células del bazo, una vez al día, por cuatro días sucesivos. La solución de tragacanto (0.5%) se administró oralmente, en lugar de la suspensión del compuesto pmeba, a las ratas en ?l mismo gmpo de cepa (ratas Lewis inyectadas con células del bazo las cuales fueron aisladas de ratas LTWÍS) y a las ratas del gmpo control (ratas Lewis inyectadas con células del bazo aisladas de ratas WKAH/Hkm, y no tratadas con el compuesto pmeba). (4) Determinación de procedimientos para la actividad inhibidora contra HvGR El peso promedio d? nodulo linfático poplíteo de las mismas cepas d? ratas se sustrajo d?l peso del nodulo linfático poplíteo de la rata individual (peso de la glándula linfática poplítea debido a HvGR). Se calculó la velocidad de inhibición del peso del nodulo linfático poplíteo debido a HvGR de la rata individual tratada con el compuesto prueba contra el peso promedio d? las ratas control. La actividad inhibidora del compuesto prueba se expresó como un valor ID50 (mg/kg) calculado a partir de la dosis-velocidad de inhibición por el método de mínimos cuadrados.
Como los resultados del presente experimento, el compuesto de la presente invención mostró una actividad inhibidora excelente contra HvGR en la rata.
CUADRO 5 Compuestos d? prueba Valores de ID50 de HvGR (mg/kg) Ejemplo 1 0.0843 Ejemplo 11 0.0844 Ejemplo 40 0.0683 Ejemplo 43 0.0730 Ejemplo 46 0.0454 Compuesto de referencia 1 0.354 En el cuadro anterior, el compuesto de referencia 1 es el compuesto de ejemplo 29 descrito en WO94/08943.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Determinación de la actividad Inhibidora de los compuestos de la presente Invención sobre la Inducción de artritis adyuvante 1. Preparación de adyuvante Mycobacterium butilricum aniquilado con calor, se suspendió en aceite mineral a una concentración de 2 mg/ml y se sometió a sonicación con un aparato ultrasónico. 2. Preparación del compuesto de pmeba El compuesto de prueba se suspendió en solución de tragacanto al 0.5%. 3. Inducción de artritis adyuvante El adyuvante preparado como se describió en 1 se inyectó por vía intradérmica en la pata trasera derecha de las ratas hembra (usualmente se usaron ratas LTWÍS) a un volumen de 0.05 ml. Se usaron cinco ratas por gmpo. En un gmpo d? ratas, no ST inyectó adyuvante para el gmpo control. 4. Administración del compuesto La solución del compuesto preparado como se describe en 2 se administró oralmente a ratas desde el día de la inyección del adyuvante, una vez al día durante 21 días, a una dosis de 5 ml/kg. La solución de tragacanto (0.5%) se administró oralmente a un grupo de ratas tratadas con adyuvante (el gmpo control) y también a ratas no tratadas con adyuvante. 5. Métodos de cálculo de actividad inhibidora del compuesto El volumen de la pata trasera derecha se determinó con un pletimómetro. El volumen de la pata intacta se sustrajo del volumen individual, y la diferencia se usó como el volumen de hinchamiento. Después, la actividad inhibidora del compuesto se calculó a partir del volumen de linchamiento individual de ratas tratadas con el compuesto y ?l del volumen de hinchamiento d? las ratas control. El valor d? ID50 del compuesto se obtuvo a partir de las dosis tratadas y la tasa de inhibición promedio del gmpo. A partir del presente experimento, ?l compuesto en la presente invención mostró una acfividad inhibidora potente.
CUADRO 6 Compuesto Valor de ID50 (mg/kg) Ejemplo d? pmeba 1 0.0897 Ejemplo d? prueba 34 0.0470 Compuesto de referencia 0.1666 En el cuadro anterior, el ejemplo de prueba 1 es el ejemplo de prueba 29 descrito en WO94/08943.

Claims (71)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I), una sal, áster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo: en donde R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un gmpo protector de hidroxi; R4 representa un gmpo alquilo inferior; n representa un entero d? 1 a 6; X representa un gmpo ?tilßno, un gmpo vinileno, un gmpo ?tinileno, un gmpo de la fórmula -D-CH2- (en donde D representa un gmpo carbonilo, un gmpo de la fórmula -CH(OH), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo d? nitrógeno), un gmpo arilo, o un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentßs seleccionados del gmpo sustituyßnte a; Y representa un sólo enlace, un gmpo alquileno de C1-C10, un gmpo alquilßno de C-?-C-10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de gmpos sustituyentßs a y b, un gmpo alquileno de C1-C10 que tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena de carbono o en el extremo de la cadena d? carbono, o un gmpo alquileno d? C1-C10 que es sustituido con 1 a 3 sustituyentßs seleccionados de gmpos sustituyentes a y b y tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en la cadena d? carbono o en el extremo de la cadena de carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo, un gmpo arilo, un grupo heterocíclico, un gmpo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentßs seleccionados del gmpos sustituyentes a y b, un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de grupos sustituyßntes a y b, o un gmpo heterocíclico sustituido con 1 a 3 sustituyßntes seleccionados d? gmpos sustituyentßs a y b; Rß y R7 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un gmpo seleccionado del gmpo sustituyente a; con la condición de que cuando R5 es un átomo d? hidrógeno, Y no TS un sólo enlace o TS gmpo alquileno de C1-C10 d? cadena recta; el gmpo sustituyente consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, un gmpo alquiltio inferior, un gmpo carboxilo, un gmpo alcoxicarbonilo inferior, un grupo hidroxilo, un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo amino, un gmpo monoalquilamino inferior, un gmpo dialquilamino inferior, un gmpo acilamino alifático inferior, un gmpo ciano y un gmpo nitro; el gmpo sustituyente b consiste de un gmpo cicloalquilo, un gmpo arilo, un gmpo h?terocíclico, un gmpo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyßntes seleccionados del gmpo sustituyente a, un gmpo arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a, y un gmpo heterocíclico sustituido con 1 a 3 sustituyßntes seleccionados del gmpo sustituyent? a.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque dicho compuesto tiene una fórmula (la), una sal, áster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo:
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque dicho compuesto tiene una fórmula (Ib), una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable d?l mismo:
4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado además porque R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un gmpo alcoxicarbonilo inferior, un gmpo aralquiloxicarbonilo, o un gmpo aralquiloxicarbonilo sustituido con 1 a 3 sustituyßntes seleccionados del gmpo a, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado además porque cada uno d? R1 y R2 es un átomo de hidrógeno, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable d?l mismo.
6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado además porque R3 TS un átomo de hidrógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo acilo aromático inferior o un gmpo acilo aromático sustituido con 1 a 3 sustituyentßs seleccionados del gmpo a, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, un éster d?l mismo u otro derivado del mismo.
7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado además porque R3 es un átomo de hidrógeno, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado además porque R4 es un gmpo alquilo de C1-C4, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado además porque R4 es un gmpo alquilo de C1-C2, o una sal, óstßr u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
10.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado además porque R4 TS un gmpo metilo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, un éster del mismo u otro derivado del mismo.
11.- Un compuesto d? conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 10 caracterizado además porque n es 2 o 3, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, un éster del mismo u otro derivado del mismo.
12.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 10 caracterizado además porque n es 2, o una sal, óster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
13.- Un compuesto d? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado además porque X es gmpo etileno, un gmpo etinileno, un grupo arilo, o un grupo arilo substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo substituyent? a, o una sal, óster u otro derivado farmacológicamente aceptable d?l mismo.
14.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado además porque X es gmpo etileno, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
15.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado además porque X es un gmpo etinileno, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
16.- Un compuesto d? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado además porque X es un gmpo d? la fórmula -D-CH2-, o una sal, óster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
17.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado además porque X es un gmpo d? la fórmula -D-CH2- (en donde D representa un gmpo carbonilo o un gmpo de la fórmula -CH(OH)-), o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
18.- Un compuesto d? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y es un gmpo alquileno d? C1-C10, o un grupo alquileno de C1-C10 substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de gmpos substituyentes a y b, o una sal, éstßr u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
19.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y es un gmpo alquileno de C Ce, o un gmpo alquileno d? CrCß substituido con 1 a 3 substituyentßs seleccionados de grupos substituyentes a y b, o una sal, áster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
20.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y es un gmpo ?tileno, un gmpo trimetilßno, un gmpo tetrametilßno, un gmpo ?tileno substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de gmpos substituyent.es a y b, un gmpo trimetilßno substituido con 1 a 3 substituyentßs seleccionados de gmpos substituyentes a y b, o un grupo tetrametilßno substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de gmpos substituyentes a y b, o una sal, óster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
21.- Un compuesto d? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y es un gmpo ?tileno, un grupo trimetileno, o un gmpo tetrametileno, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
22.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y es un gmpo etilßno o un grupo trimetileno, o una sal, áster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
23.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y es un gmpo alquileno de C-1-C10 que tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en dicha cadena d? carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono, o Y TS un grupo alquileno d? C1-C10 que es substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de gmpos substituyentßs a y b y tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en dicha cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena de carbono, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
24.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y es un gmpo alquilßno de C1-C10 que tiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en dicha cadena de carbono o en el extremo d? dicha cadena de carbono, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
25.- Un compuesto d? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y TS un gmpo alquileno de C1-C-10 que tiene un átomo de oxígeno en dicha cadena de carbono o en el extremo de dicha cadena d? carbono, o una sal, éstßr u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
26.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y es un gmpo alquileno de d-Ce que tiene un átomo de oxígeno en dicha cadena de carbono o en el extremo d? dicha cadena de carbono, o una sal, éstßr u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
27.- Un compuesto d? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y TS un gmpo d? la fórmula -O-CH2-, -0-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, o -(CH2)3-O-, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
28.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y es un gmpo de la fórmula -CH2-O-, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
29.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 17 caracterizado además porque Y TS un gmpo d? la fórmula -0-(CH2)2- or -(CH2)2-O-, o una sal, óstßr u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
30.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 es un átomo de hidrógeno, o una sal, óster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
31.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 es un gmpo cicloalquilo, un grupo hetßrocíclico, un gmpo cicloalquilo substituido con 1 a 3 substituyentßs seleccionados de gmpos substituyentes a y b, o un grupo heterocíclico substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados d? gmpos substituyßntes a y b, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 TS un gmpo cicloalquilo o un gmpo cicloalquilo substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de grupos substituyßntes a y b, o una sal, éstßr u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
33.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 es un grupo cicloalquilo, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
34.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 TS un gmpo ciciohexilo, o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
35.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 TS un gmpo arilo o un gmpo arilo substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados d? gmpos substituyentes a y b, o una sal, óstßr u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
36.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 es un gmpo arilo o un gmpo arilo substituido con 1 a 3 substituyentes (dicho sustituyepte ST selecciona d?l grupo que consiste d? un átomo d? halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, un ¿ po alquiltio inferior y un gmpo acilo alifático inferior), o una sal, áster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
37.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 es un gmpo arilo o un gmpo arilo substituido con 1 a 3 substituyßntes (dicho sustituyßntß se selecciona del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, y un grupo acilo alifáfico inferior), o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
38.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 TS un gmpo fenilo o un grupo fenilo substituido con 1 a 3 substituyßntes (dicho sustituyepte se selecciona del gmpo que consiste de un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, y un gmpo acilo alifático inferior), o una sal, óster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
39.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 es un gmpo fenilo o un gmpo fenilo substituido con 1 a 3 substituyentßs (dicho sustituyent? se selecciona del grupo que consiste de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxy, y acetilo), o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
40.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 caracterizado además porque R5 es un gmpo f?nilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorof?nilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-mßthylfenilo, 4-methylfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-trifluorom?tilfenilo, 4-trifluorometilf?nilo, 3,4-ditrifluorometilf?nilo, 3,5-ditrifluoromßtilfenilo, 3-mßtoxifenilo, 4-metoxifßnilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifßnilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 3-acetilfenilo, o 4-ac?tilfenilo, o una sal, óster u otro derivado farmacológicamente aceptable d?l mismo.
41.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 caracterizado además porque R? y R7 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogßnado, un grupo alcoxi ¡nferior o un gmpo alquiltio inferior, o una sal, óster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo.
42.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 caracterizado además porque cada uno de R6 y R7 es un átomo de halógeno, o una sal, éstßr u otro derivado farmacológicamente aceptable d?l mismo.
43.- Un compuesto d? conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona d? los siguientes compuestos y sales, esteres u otros derivados farmacológicamente aceptables del mismo: 2-amino-2-metil-4-[5-(6-c¡clohexilhexil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-c¡clohexilp?ntil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(4-ciclohexilbutil)t¡ofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(6-ciclohexilhex-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-am¡no-2-met¡l-4-[5-(5-c¡cloh?x¡lpent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(6-ciclohexilhexanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-cicloh?xilpentanoil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohex¡lbutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(6-ciclohexilhexil)tiof?n-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(5-cicloh?xilpentil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(4-ciclohexilbutil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-?til-4-[5-(6-ciclohex¡lhex-1 -inil)tiof?n-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-?til-4-[5-(5-cicloh?xilpent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(4-ciclohexilbut-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(6-ciclohexilhexanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(5-cicloh?xilp?ntanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(4-ciclohexilbutanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-mßtil-4-[5-(6-phenilh?xil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-phenilpentil)tiof?n-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(4-phenilbutil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(6-ph?n¡lh?x-1-inil)t¡ofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-phenilpent-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ph?nilbut-1- inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(6-phenilhexanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-phenilpentanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-phenilbutano¡l)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexiloxipent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexiloxibut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(3-ciclohexiloxipropinil)tiofep-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexiloxipenfil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(4-ciclohexiloxibutil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(3-ciclohexiloxipropil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-met¡l-4-[5-(5-cicloh?xiloxipentanoil)tiof?n-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexiloxibutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(3-ciclohexiloxipropanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-f?noxipßnt-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenoxibut-1 -inÍI)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(3-fenoxipropÍnil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-f?noxip?ntil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-fenoxibutil)fiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(3-fenoxi?ropil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-f?noxip?ntanoil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(4-fenoxibutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(3-fenoxipropanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-b?nzilox¡phenil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilm?toxiphenil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(4-cicloh?xil?toxiphenil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(3-ciclohexilm?toxipropinil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(3- cicloh?xilm?toxipropil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, y 2-amino-2-metil-4-[5-(3-cicloh?xilm?toxipropanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol.
44.- Un compuesto d? conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos y sales, esteres u otros derivados farmacológicamente aceptables del mismo: 2-amino-2-m?til-4-[5-(4-c¡cloh?xilbutil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-ciclohexilpßntil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ph?nilpentil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexiloxibutil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[4-(4-fluorof?noxi)butil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[4-(4-metoxifenoxi)butil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-met¡l-4-[5-(4-benziloxibutil)tlofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-cicloh?xilbut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-phenilbut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-ciclohexilpent-1 -inil)tiof?n-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-m?til-4-[5-(5-phenilp?nt-1-inil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metll-4-{5-[5-(4-fluorophenÍI)p?nt-1-inil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(4-metoxiphenil)p?nt-1 -inil]tiofen-2-il}butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-mßtilciclohexiloxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-metilf?noxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-?tilfenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-metiltiof?noxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexiloxibut-1 -inil)tiofen-2-il]butap-1 -ol, 2-amino-2-m?til-4-{5-[4-(4-fluorofenoxi)but-1 -inil]tiofen-2-il}butan-1 -ol, 2-amino-2-mßtil-4-{5-[4-(4- metilfenoxi)but-1 -inil]tiofen-2-il}butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(3-cicloh?xilm?toxipropinil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-phenilmetoxibut-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ciclohexilbutanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(4-ph?nilbutanoil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-m?ti -[5-(5-ciclohexilpentanoil)tiofen-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-[5-(5-phenilpentanoil)tiof?n-2-il]butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[5-(4-fluorophenil)p?ntanoil]tiof?n-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(5-ciclohexilpentil)tiofßn-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-etil-4-[5-(5-ciclohexilpent-1 -inil)tiofen-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-?til-4-[5-(5-cicloh?xilpentanoil)tiofßn-2-il]butan-1 -ol, 2-amino-2-m?til-4-{5-[3-(4-clorof?noxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1 -ol, 2-amino-2-m?til-4-{5-[3-(3-metilfenoxi)propinil]tiof?n-2-il}butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3,4-dlm?tilfenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3-metoxif?noxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3,4-dim?toxif?noxi)propinil]tiofßn-2-il}butan-1 -ol, 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(3,5-dimetoxifenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-m?til-4- 5-[3-(3-acetilfenoxi)propinil]tÍof?n-2-il}butan-1 -ol, y 2-amino-2-metil-4-{5-[3-(4-ac?tilfenoxi)propinil]tiofen-2-il}butan-1-ol.
45.- Una composición farmacéufica que contiene un compuesto d? la fórmula (I) o una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 44.
46.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45 para la prevención o tratamiento de una enfermedad autoinmune.
47.- Una composición farmacéutica d? conformidad con la reivindicación 45 caracterizada además porque dicha enfermedad autoinmune TS artritis reumatoide.
48.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45 para la suspensión de rechazo inmunológico después de trasplante de un órgano.
49.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, óster u otro derivado farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 1 a 44 en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad autoinmune.
50.- El uso como se reclama en la reivindicación 49 en donde dicha enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.
51.- El uso como se reclama en la reivindicación 49 en donde dicho medicamento es para la supresión de rechazo inmunológico después de trasplante d? un órgano.
52.- Un compuesto de la fórmula (La) o (Lb): (La) (Lb) en donde R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo d? hidrógeno o un gmpo protector de amino; R3a representa un átomo de hidrógeno o un gmpo protector de hidroxi o en donde R1 es un átomo de hidrógeno, R2 y R3a, juntos forman un gmpo de la fórmula -(C=O)-; R4a representa un grupo alquilo d? C C2o, un grupo alquilo de C2-C2o intermmpido con heteroátomo(s), un gmpo alquilo de C C2o sustituido con un grupo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C2o, un gmpo alquinilo de C3-C20 intermmpido con un h?teroátomo, un gmpo alquinilo de C2-C2o sustituido con un gmpo arilo o un grupo heteroarilo, un gmpo alquenilo de C2-C20, un gmpo alqußnilo de C3-C2o interrumpido con un hetßroátomo, un gmpo alquenilo de C2-C2o sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo, un gmpo alquilo d? C2-C2o que es sustituido con un gmpo arilo o un gmpo het?roarilo e intermmpido con un hßteroátomo, o un gmpo cicloalquilo; m representa un entero de 0 a 4; Ar representa un gmpo arilo, un gmpo het?roarilo, un gmpo arilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyante a, un gmpo hßteroarilo sustituido con 1 a 5 sustituyßntßs seleccionados del gmpo sustituyente a, con la condición de que cuando Ar es un gmpo arilo, R1 no TS un átomo d? hidrógeno y R2 y R3a no representan un átomo d? hidrógeno; el gmpo sustituyepte a representa un átomo de halógeno, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogenado, un gmpo alcoxi inferior, un gmpo alquiltio inferior, un gmpo carboxilo, un gmpo alcoxi carbonilo inferior, un gmpo hidroxilo, un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo amino, un gmpo monoalquilamino inferior, un gmpo dialquilamino inferior, un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo ciano y un gmpo nitro.
53.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque dicho compuesto tiene la fórmula (La).
54.- Un compuesto d? conformidad con la reivindicación 52 o 53 caracterizado además porque R1 TS un átomo de hidrógeno.
55.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 54 caracterizado además porque R2 y R3a tomados juntos forman gmpo de la fórmula -(C=O)-.
56.- Un compuesto d? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 54 caracterizado además porque R3a TS un átomo de hidrógeno.
57. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 56 caracterizado además porque R a es un gmpo alquilo de C1-C10, un gmpo alquilo d? C2-C10 intermmpido con het?roátomo(s), un grupo alquilo d? d-do sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C10, un grupo alquinilo de C3-C10 intermmpido con un heteroátomo(s), un gmpo alquinilo d? C2-C10 sustituido con un gmpo arilo(s) o un gmpo h?teroarilo(s), un gmpo alqußnilo de C2-do, un gmpo alquenilo de C3-C10 interrumpido con un heteroátomo(s), un gmpo alquenilo d? C2-C?o sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquilo de C2-do que es sustituido con un gmpo arilo o un gmpo h?t?roarilo e intermmpido con un het?roátomo(s), o un gmpo cicloalquilo de C5-C10.
58.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 56 caracterizado además porque R4a es gmpo alquilo de C1-C10, un gmpo alquilo de C2-C?0 intermmpido con un heteroátomo(s), un gmpo alquilo de C?-C10 sustituido con un grupo(s) arilo o un gmpo h?t?roarilo(s), un grupo alquinilo de C2-C?0, un grupo alquenilo de C2-C10, o un gmpo cicloalquilo de C5-C10.
59.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 56 caracterizado además porque R a TS un gmpo alquilo
60.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 56 caracterizado además porque R4a es un gmpo alquilo
61.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 52 a 56 caracterizado además porque R4a es un gmpo metilo o un gmpo etilo.
62. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 to 61 caracterizado además porque Ar es un gmpo fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo, o un gmpo fenilo, furilo, tienilo o bßnzotißnilo, dichos gmpos siendo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyßntes seleccionados del gmpo sustituyente a.
63.- Un compuesto d? conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 61 caracterizado además porque Ar es un gmpo tienilo o un gmpo tienilo sustituido con 1 a 4 sustituyßntes seleccionados d?l gmpo sustituyente a.
64.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 61 caracterizado además porque Ar es un gmpo benzotienilo o un gmpo benzotienilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del gmpo sustituyente a.
65.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 64 caracterizado además porque m es 0.
66.- Un compuesto de conformidad con cualquiera d? las reivindicaciones 52 a 65 caracterizado además porque el gmpo sustituyente a es un átomo d? halógeno, un gmpo hidroxilo, un gmpo alquilo inferior, un gmpo alquilo inferior halogßnado, un gmpo alcoxi inferior, un gmpo carboxilo, un gmpo acilo alifático inferior, un gmpo acilamino alifático ¡nferior, un gmpo amino, un gmpo ciano o un gmpo nitro.
67.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (XLIVa) o (XLIVb) (XLIVa) (XLIVb) en donde: R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un gmpo protector de amino; R4a representa un gmpo alquilo de d-C2o, un gmpo alquilo de C2-C20 intermmpido con hetßroátomos, un grupo alquilo d? C C2o sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) h?t?roarilo, un gmpo alquinilo de C2-C2o. un gmpo alquinilo de C3-C2o interrumpido con un heteroátomo, un gmpo alquinilo de C2-C20 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C2o, un grupo alquenilo de C3-C20 interrumpido con un heteroátomo, un gmpo alquenilo de C2-C20 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) h?t?roarilo, un gmpo alquilo de C2-C2o que es sustituido con un grupo(s) arilo o un gmpo(s) h?t?roarilo e interrumpido con heteroátomo(s), o un gmpo cicloalquilo; y R11 tiene ?l mismo significado que el que ST indicó anteriormente para R4a; dicho procedimiento comprende una reacción de acilatación selectiva d? un gmpo hidroxilo de un derivado de 2-sustituido 2-amino, 1,3-propanodiol de la fórmula (XLII) (XLH (en donde R1, R2 y R4a se definieron anteriormente) con un derivado de óster de ácido carboxílico de la fórmula (XLIII) R11COOCH=CH2 (XLIII) en donde R11 es como se definió antes, en presencia d? una lipasa para dar un derivado de monoóster de 2-sustituido 2-amino-1 ,3-propanodiol d ßla fórmula (XLIVa) o (XLIVb).
68.- Un procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 67 caracterizado además porque uno de R1 y R2 TS un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo protector d? amino.
69.- Un procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 67 ó 68, caracterizado además porque R4a es un gmpo alquilo d? C1-C10, un gmpo alquilo d? C2-C-10 interrumpido con h?t?roátomo(s), un gmpo alquilo de C1-C10 sustituido con un gmpo(s) arilo o un grupo(s) heteroarilo, un gmpo alquinilo de C2-C10, un gmpo alquinilo de C3-do intermmpido con un het?roátomo(s), un gmpo alquinilo de C2-C10 sustituido con un grupo arilo(s) o un grupo heteroarilo(s), un grupo alquenilo de C2-C?o, un gmpo alquenilo de C3-C10 interrumpido con un heteroátomo(s), un gmpo alquenilo de C2-C10 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo(s) heteroarilo, un gmpo alquilo d? C2-C10 que es sustituido con un gmpo arilo o un gmpo heteroarilo e interrumpido con un h?teroátomo(s), o un gmpo cicloalquilo d?
70.- Un procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 67 ó 68 caracterizado además porque R4a es gmpo alquilo de C1-C10, un gmpo alquilo de C2-C10 interrumpido con un heteroátomo(s), un gmpo alquilo de C1-C10 sustituido con un gmpo(s) arilo o un gmpo het?roarilo(s), un gmpo alquinilo de C2-C10, un gmpo alquenilo de C2-C10, o un grupo cicloalquilo d? C5-C10.
71.- Un procedimiento de preparación d? conformidad con la reivindicación 67 a 70 caracterizado además porque R11 es un gmpo alquilo de C1-C20, o un gmpo alquilo d? C1-C20 sustituido con un gmpo arilo(s) o un gmpo(s) h?t?roarilo.
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