KR20030047988A - 아미노알코올 유도체 - Google Patents

아미노알코올 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030047988A
KR20030047988A KR10-2003-7000413A KR20037000413A KR20030047988A KR 20030047988 A KR20030047988 A KR 20030047988A KR 20037000413 A KR20037000413 A KR 20037000413A KR 20030047988 A KR20030047988 A KR 20030047988A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
amino
methyl
thiophen
butan
Prior art date
Application number
KR10-2003-7000413A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100812578B1 (ko
Inventor
니시다까히데
다께모또도시야스
시모자또다까이찌
나라후또시
Original Assignee
상꾜 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상꾜 가부시키가이샤 filed Critical 상꾜 가부시키가이샤
Publication of KR20030047988A publication Critical patent/KR20030047988A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100812578B1 publication Critical patent/KR100812578B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/002—Nitriles (-CN)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/008—Preparation of nitrogen-containing organic compounds containing a N-O bond, e.g. nitro (-NO2), nitroso (-NO)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 우수한 면역억제작용을 갖는, 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
[식 중, R1및 R2는 수소원자, 아미노기의 보호기 ; R3은 수소원자, 히드록시기의 보호기 ; R4는 저급알킬기 ; n 은 1 내지 6 의 정수 ; X 는 에틸렌기 ; Y 는 C1-C10알킬렌기, 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 C1-C10알킬렌기 ; R5는 아릴기 ; R6및 R7은 수소원자, 치환기군 a 로부터 선택되는 기 ; 단, R5가 수소원자일 때, Y 는 단결합 및 직쇄의 C1-C10알킬렌기 이외의 기를 나타냄].

Description

아미노알코올 유도체{AMINO ALCOHOL DERIVATIVES}
종래 류머티즘이나 그외의 자기면역질환 등의 면역관련병의 치료에 있어서는, 이상 면역반응에 의해 발생하는 염증반응에 대해 스테로이드 등의 항염증약이 사용되어 왔다. 그러나 이들은 증상 개선요법으로 근본적 치료법은 아니다.
또 당뇨병, 신염의 발증에서도 면역계의 이상이 관여하는 것은 보고되어 있지만 (문헌 [Kindey International, 51, 94(1997); Journal of Immunology, 157, 4691(1996)]), 면역계의 이상을 개선하는 약제는 개발되어 있지 않다.
한편, 면역응답을 억제하는 방법의 개발은 장기 및 세포이식에서의 거절반응을 방해하거나, 각종 자기면역질환을 치료 및 예방하는 데에도 매우 중요하다. 그러나 시클로스포린A(CsA) 나 타크롤리무스 (TRL) 등의 종래 알려져 있는 면역억제제는 신장 및 간장에 대해 독성을 나타내는 것으로 알려져 있고, 그와 같은 부작용을 경감시키기 위해 스테로이드류를 병용하는 등의 치료가 널리 사용되어 왔으나, 반드시 부작용을 나타내지 않고 충분한 면역억제효과를 발휘하는 데에는 이르지 못하고 있는 것이 현 실정이다.
이와 같은 배경으로부터 독성이 낮고 우수한 면역억제작용을 갖는 화합물을 발견하는 것이 시도되고 있다.
면역억제제로는 예컨대 이하의 화합물이 알려져 있다.
(1) WO94/08943 (EP627406)
본 공보에는 이하 화학식 a 을 갖는 화합물이 면역억제제로 개시되어 있다:
[상기 화합물 (a) 에 있어서,
R 은 치환기를 가질 수도 있는 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소사슬 {당해 사슬내에, 이중결합, 삼중결합, 산소, 황, -N(R6)- (식 중, R6은 수소), 치환기를 가질 수도 있는 아릴렌, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴렌을 가질 수도 있고, 당해 사슬 끝에, 치환기를 가질 수도 있는 아릴, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴를 가질 수도 있음} 으로, R2, R3, R4, R5는 동일하거나 다르고, 수소, 알킬임].
이와 같은 선행기술의 상기 화합물 (a) 는, 필수 치환기로서 2개의 옥시메틸기 (-CH2OR4및 -CH2OR5) 를 갖지만, 본 발명의 화합물은 대응하는 기로서 -CH2OR3기와 저급 알킬기를 갖고 있는 점에서 상기 화합물 (a) 와 상이하다.
본 공보에는, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 구조와 유사한 구조를 갖는 화합물은 구체적으로 전혀 개시되어 있지 않고, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 구조와 가장 근사한 화합물을 선택하였다고 해도, 고작 이하와 같은 화합물밖에 개시되어 있지 않다.
실시예 29
(FTY720)
실시예 293
(2) WO96/06068
본 공보에는, 이하 화학식 b 을 갖는 화합물이 면역억제제로서 개시되어 있다:
[상기 화합물 (b) 에 있어서,
R1, R2및 R3은 수소원자 등이고, W 는 수소원자, 알킬기 등이고, Z 는 단결합 또는 알킬렌기이고, X 는 수소원자 또는 알콕시기이고, Y 는 수소원자, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 아실아미노기 등을 나타냄].
상기 화합물 (b) 은 기본골격중 페닐기를 필수로 하고 있으나, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 대응하는 기가 헤테로기인 티오펜기인 점에서 상기 화합물 (b) 와 상이하다.
또한 본 공보에는 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 구조와 유사한 구조를 갖는 화합물은 구체적으로 전혀 개시되어 있지 않고, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 구조와 가장 근사한 화합물을 선택하였다고 해도, 고작 이하와 같은 화합물밖에 개시되어 있지 않다.
실시예 26
실시예 57
실시예 87
(3) WO98/45249
본 공보에는 이하 화학식 c 를 갖는 화합물이 면역억제제로 개시되어 있다:
[상기 화합물 (c) 에 있어서,
R1, R2, R3, R4는 동일하거나 다르고, 수소 또는 아실기임].
상기 화합물 (c) 는 필수 치환기로서 2개의 옥시메틸기 (-CH2OR3및 -CH2OR4)를 갖지만, 본 발명의 화합물은 대응하는 기로서 -CH2OR3기와 저급 알킬기를 갖고 있는 점에서 상기 화합물 (c) 와 상이하다. 또 상기 화합물 (c) 는 기본골격중 -(CH2)2-기와 -CO-(CH2)4-기 사이에 페닐기를 필수 기로 하고 있으나, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 대응하는 기가 헤테로환인 티오펜기인 점에서도, 상기 화합물 (c) 와 상이하다.
또 상기 화합물 (c) 는, -CO-(CH2)4-기의 필수 치환기로서 페닐기를 사슬 끝에 갖지만, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 대응하는 기로서 시클로알킬기, 복소환기를 가질 수 있는 점에서도 상이하다.
또한 본 공보에는, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 구조와 유사한 구조를 갖는 화합물은, 구체적으로 전혀 개시되어 있지 않고, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 구조와 가장 근사한 화합물을 선택하였다고 해도, 고작 이하와 같은 화합물밖에 개시되어 있지 않다.
실시예 1
실시예 3
한편, 광학활성인 치환 아미노산 및 치환 아미노알코올 유도체 (특히 α치환아미노산 및 α-치환아미노알코올 유도체) 는 그 자체가 생리활성을 갖는 것이나 천연물이나 의약품의 부분구성성분, 합성중간체 등 중요한 화합물이 많다.
예컨대 α-메틸-α-비닐아미노산은, 아미노산 데카르복실라아제 (decarboxylase) 의 저해제로서, α-에티닐-α-메틸아미노산은 글루타민산 데카르복실라아제의 저해제로서, 유용한 화합물이고, 또 면역억제작용을 갖는 동충하초균 (lsalia sinclairii) 의 대사산물로부터 단리된 ISP-1 (Myriocin) 이나 T세포에 의한 면역응답의 조절에 관여하는 것으로 알려져 있는 코나제닌(Conagenin) 등의 생리활성을 갖는 천연물의 부분구성성분으로서도 광학활성인, α-치환아미노산 및 아미노알코올 유도체는 생화학 및 유기합성화학상 매우 흥미있다.
그리고 이들 α-치환아미노산 및 아미노알코올 유도체는 비대칭 탄소를 갖는 점에서 그 일방의 광학이성체를 효율적으로 합성하는 수단이 간절히 요망되었다.
광학활성인 치환 아미노산 및 아미노알코올 유도체의 제조방법 및 상기 광학활성인 치환 아미노산 및 아미노알코올 유도체 등의 의약품의 합성중간체로서 유용한 광학활성인, 4,4-이치환옥사졸리딘-2-온 화합물과 같은 광학활성 아미노알코올 화합물의 합성예는 매우 적고, 예컨대 C. Cativiela 등에 의해 Tetrahedron:Asymmetry, 9, 3517 (1998) 의 총설이나 R. M. Williams 저서 「Synthesis of Optically Active α-Amino Acids」(Pergamon Press) 에서 정리되어 있는 바와 같은 많은 방법이 알려져 있고, 크게 2가지 방법으로 크게 구별된다.
첫째, 비대칭합성 보조 기를 사용한 부분입체이성질 선택적인 알킬화를 사용한 방법으로, 대표적인 방법으로는 Seebach 등에 의해 Helv. Chim. Acta., 71, 224 (1998) 에 보고되어 있는 바와 같은 방법이나, 또는 나가오, 사노 등에 의해 Tetrahedron Lett., 36, 2097 (1995) 나 Tetrahedron Lett., 36, 4101 (1995) 에 보고되어 있는 바와 같은, 키랄 비스락탐에테르카르복실산에스테르체와 Mg(Ⅱ) 및 Sn(Ⅱ)계 루이스산을 활용하는 높은 부분입체이성질 선택적 알돌반응에 의한 α-치환 세린 유도체의 합성이 알려져 있다.
둘째, 나가오, 타마이 등에 의해 Chemistry Lett., 239 (1989) 나 Chemistry Lett., 2381 (1994) 에 보고되어 있는 프로키랄한 σ- 대칭 디에스테르체의 에난티오 선택적인 효소가수분해반응에 의한 α-치환 세린 유도체의 합성법으로 대표되는 α-치환-α-보호 아미노말론산디에스테르의 에난티오 선택적인 효소적 가수분해반응을 이용한 방법이 있다.
첫째 방법으로 분류되는 제조법은 모두 공정수가 많고, 화학양론량의 비대칭 원을 사용할 필요가 있다. 또 둘째 방법은 환원공정이 있기 때문에 환원조건에서 불안정한 치환기가 있는 경우에는 제한이 있는 등의 결점이 있다.
이와 같이 보고예는 많지만, 실용적인 방법은 매우 적다. 일반적으로는 라세미체를 광학분할하여 일방의 광학이성체를 얻는 방법이 일반적이고, 그 경우에는 통산수율의 저하는 피할 수 없다는 문제가 있다.
본 발명은 우수한 면역억제작용을 갖는 아미노알코올 유도체, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체, 이들을 유효성분으로 함유하는 의약조성물, 의약조성물을 제조하기 위한 이들의 사용, 또는 이들의 약리적으로 유효한 양을 온혈동물에 투여하는 자기면역질환 등의 예방방법 또는 치료방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 아미노알코올 유도체 등의 의약품의 합성중간체로 유용한, 신규 광학활성 아미노알코올 화합물, 특히 광학활성인 4,4-이치환옥사졸리딘-2-온 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 광학활성 아미노알코올 화합물의 합성중간체로서 중요한, 광학활성인 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 모노에스테르 유도체의, 신규이고 우수한 선택성을 갖는 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 면역억제작용을 갖는 유도체에 대해 예의연구를 한 결과, 본 발명의 아미노알코올 유도체 (Ⅰ) 이 독성이 낮고 우수한 면역억제작용을 갖고, 전신성 에리토마토데스 (erythematosus), 만성 관절 류머티즘, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 베체트병, 크론병, 궤양성대장염, 자기면역성간염, 재생불량성빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자기면역성 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 자기면역성 수포증, 심상성건선, 혈관염 증후군, Wegener육아종, 포도막염, 특발성 간질성 폐렴, Goodpasture 증후군, 사르코이드증 (sarcoidosis), 알레르기성 육아종성 혈관염, 기관지천식, 심근염, 심근증, 대동맥염 증후군, 심근경색후 증후군, 원발성 폐고지압증, 미소변화형 신증후군, 막성 신증, 막증식성 신염, 소상 사구체 경화증, 반월체형성성 신염, 중증 근무력증, 염증성 신경병증, 아토피성 피부염, 만성 광선성 피부염, 급성 다발성 관절염, Sydenham 무도병, 전신성 경화증, 성인발증 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 약년성 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 사구체신염, 뇨세관 간질성 신염, 원발성 담즙성 경변, 원발성 경화성 담관염, 극증 간염, 바이러스성 간염, GVHD, 각종 장기이식에서의 거절반응, 접촉피부염, 패혈증 등의 자기면역질환 또는 그 외 면역관련 질환에 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 독성이 낮고 우수한 면역억제작용을 갖는 아미노알코올 유도체, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 아미노알코올 유도체, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체를 유효성분으로 함유하는 의약조성물, 상기 의약조성물을 제조하기 위한 이들의 사용, 또는 이들의 약리적으로 유효한 양을 온혈동물에 투여하는 자기면역질환 등의 상기 질환의 예방방법 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
또 본 발명자들은 광학활성 아미노알킬 화합물 및 그 중간체의 제조방법에 대해 전술한 바와 같은 문제를 해결하기 위해 예의연구한 결과, 종래의 방법에 비해 간편한 방법으로 신규 광학활성 아미노알코올 화합물 (La) 및 (Lb), 특히 광학활성을 4,4-이치환옥사졸리딘-2-온 유도체를 제조할 수 있고, 또한 이 유도체가 광학활성인 치환 아미노산 및 치환 아미노알코올 유도체 등의 의약품의 제조중간체로서 유용한 것을 발견하였다.
또한 본 발명자들은 상기 광학활성 아미노알코올 화합물 (La) 및 (Lb) 의 선택적 제조방법에 대해 예의연구한 결과, 그 합성중간체로서 광학활성인 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 모노에스테르 유도체 (XLIVa) 또는 (XLIVb) 가 바람직하고, 이 화합물 (XLIVa) 및 (XLIVb) 는, 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 유도체 (XLII) 를 원료로 사용하여, 리파제의 존재하에, 카르복실산 비닐에스테르 유도체 (XLIII) 를 사용하는 것에 의한, 일방의 히드록시기만의 선택적 아실화에 의해, 용이하고 간편하게 양호한 수율로 제조할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉,
(1) 본 발명의 아미노알코올 유도체는 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는다.
[식 중,
R1및 R2는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R3은 수소원자 또는 히드록시기의 보호기를 나타내고,
R4는 저급 알킬기를 나타내고,
n 은 1 내지 6 의 정수를 나타내고,
X 는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, 화학식 -D-CH2- (식 중, D 는 카르보닐기 화학식 -CH(OH)- 를 갖는 기, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 나타냄) 를 갖는 기, 아릴기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기를 나타내고,
Y 는 단결합, C1-C10알킬렌기, 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 C1-C10알킬렌기, 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기, 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된, 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기를 나타내고,
R5는 수소원자, 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기, 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기, 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 복소환기를 나타내고,
R6및 R7은 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기를 나타낸다.
단, R5가 수소원자일 경우, Y 는 단결합 또는 직쇄의 C1-C10알킬렌기 이외의 기를 나타냄]
을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르, 또는 그 외의 유도체.
<치환기군 a>
할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 지방족 아실기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 저급 지방족 아실아미노기, 시아노기 및 니트로기
<치환기군 b>
시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기, 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기, 및 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 복소환기.
상기 화합물 (1) 에 있어서, 바람직한 화합물을 하기에 들 수 있다.
(2) (1) 에 있어서, 화학식 Ⅰa:
를 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체,
(3) (1) 에 있어서, 화학식 Ⅰb:
를 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체,
(4) (1) 내지 (3) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서
R1및 R2가, 동일하거나 다르고, 수소원자, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(5) (1) 내지 (3) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서
R1및 R2가 수소원자인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(6) (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서
R3이 수소원자, 저급 알킬기, 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3 개로 치환된 방향족 아실기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(7) (1) 내지 (5) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서
R3이 수소원자인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(8) (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서
R4가 C1-C4알킬기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(9) (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서
R4가 C1-C2알킬기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(10) (1) 내지 (7) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서
R4가 메틸기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(11) (1) 내지 (10) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서
n 이 2 또는 3 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(12) (1) 내지 (10) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서
n 이 2 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(13) (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 가 에틸렌기, 에티닐렌기, 아릴기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(14) (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 가 에틸렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(15) (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 가 에티닐렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(16) (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 가 화학식 -D-CH2- 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(17) (1) 내지 (12) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
X 가 화학식 -D-CH2- (식 중, D 는 카르보닐기 또는 화학식 -CH(OH)- 를 갖는 기를 나타냄) 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(18) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 C1-C10알킬렌기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 C1-C10알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(19) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 C1-C6알킬렌기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 C1-C6알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(20) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(21) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(22) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 에틸렌기 또는 트리메틸렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(23) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기, 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된, 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(24) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(25) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자를 갖는 C1-C10알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(26) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자를 갖는 C1-C6알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(27) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- 또는 -(CH2)3-O- 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(28) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 -CH2-O- 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(29) (1) 내지 (17) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Y 가 -O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-O- 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(30) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 수소원자인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(31) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 시클로알킬기, 복소환기, 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 복소환기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(32) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 시클로알킬기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(33) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 시클로알킬기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(34) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 시클로헥실기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(35) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 아릴기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(36) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 아릴기 또는 1 내지 3개 치환된 아릴기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(37) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 아릴기 또는 1 내지 3개 치환된 아릴기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(38) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 페닐기 또는 1 내지 3개 치환된 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(39) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 페닐기 또는 1 내지 3개 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 아세틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(40) (1) 내지 (29) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R5가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디트리플루오로메틸페닐, 3,5-디트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-아세틸페닐 또는 4-아세틸페닐기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(41) (1) 내지 (40) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R6및 R7이 동일하거나 다르고, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬티오기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(42) (1) 내지 (40) 으로부터 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R6및 R7이 수소원자인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염,
(43) (1) 에 있어서,
다음에서 선택되는 어느 하나의 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체.
2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(6-시클로헥실헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(6-시클로헥실헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(6-시클로헥실헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-페닐헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-페닐헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-페닐헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실옥시펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실옥시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실옥시펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실옥시프로필)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실옥시펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실옥시프로파노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페녹시펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페녹시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-페녹시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페녹시펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페녹시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-페녹시프로필)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페녹시펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페녹시부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-페녹시프로파노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실에톡시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시프로필)티오펜-2-일]부탄-1-올, 및
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시프로파노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
(44) (1) 에 있어서,
다음에서 선택되는 어느 하나의 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체 :
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부틸]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메톡시페녹시)부틸]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸시클로헥실옥시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-에틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸티오페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실메톡시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐메톡시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,5-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올.
상기 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, (2) 또는 (3) ; (4) 또는 (5) ; (6) 또는 (7); (8) 내지 (10) ; (11) 또는 (12) ; (13) 내지 (17) ; (18) 내지 (29) ; (30) 내지 (40) ; 및 (41) 또는 (42) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 한 항을 임의로 조합한 화합물도 바람직하다.
(45) 또 본 발명의 광학활성 아미노알코올 화합물은, 하기 화학식 La 또는 Lb 를 갖는다:
[식 중,
R1및 R2는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R3a은 수소원자 또는 히드록시기의 보호기를 나타내거나, 또는
R1이 수소원자인 경우, 또한 R2및 R3a가 일체로 되어, 화학식 -(C=O)- 기를 나타내고,
R4a는 C1-C20알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C20알킬기, C2-C20알키닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C20알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알키닐기, C2-C20알케닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C20알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고 헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기, 또는 시클로알킬기를 나타내고,
m 은 0 내지 4 의 정수를 나타내고,
Ar 은 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 5개 치환된 아릴기, 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 5개 치환된 헤테로아릴기를 나타낸다. 단, Ar 은 아릴기인 경우에는, R1은 수소원자를 나타내지 않고 R2및/또는 R3a는 수소원자를 나타내지 않음] 으로 표시되는 화합물.
<치환기군 a>
할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 지방족 아실기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 저급 지방족 아실아미노기, 시아노기 및 니트로기
상기 화합물 (La) 또는 (Lb) 에 있어서, 바람직한 화합물을 하기에 들 수 있다.
(46) (45) 에 있어서, 화학식 La 를 갖는 화합물,
(47) (45) 또는 (46) 에 있어서, R1이 수소원자인 화합물,
(48) (45) 내지 (47) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R2및 R3a가 일체로 되어 화학식 -(C=O)- 기인 화합물,
(49) (45) 내지 (47) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R3a가 수소원자인 화합물,
(50) (45) 내지 (49) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R4a가 C1-C10알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C10알킬기, C2-C10알키닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C10알키닐기, C2-C10알케닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C10알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기 또는 C5-C10시클로알킬기인 화합물,
(51) (45) 내지 (49) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R4a가 C1-C10알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C10알킬기, C2-C10알키닐기, C2-C10알케닐기 또는 C5-C10시클로알킬기인 화합물,
(52) (45) 내지 (49) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R4a가 C1-C10알킬기인 화합물,
(53) (45) 내지 (49) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R4a가 C1-C6알킬기인 화합물,
(54) (45) 내지 (49) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R4a가 메틸 또는 에틸기인 화합물,
(55) (45) 내지 (54) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Ar 이 페닐, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐기 또는 상기 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 4개 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 벤조티에닐기인 화합물,
(56) (45) 내지 (54) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Ar 이 티에닐기 또는 상기 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 4개 치환된 티에닐기인 화합물,
(57) (45) 내지 (54) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
Ar 이 벤조티에닐기 또는 상기 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 4개 치환된 벤조티에닐기인 화합물,
(58) (45) 내지 (57) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
m 이 0 인 화합물,
(59) (45) 내지 (57) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
치환기군 a가 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 지방족 아실기, 저급 지방족 아실아미노기, 아미노기, 시아노기 및 니트로기인 화합물,
(60) 또는 본 발명은 하기 화학식 XLIVa 또는 XLIVb 를 갖는 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 즉, 하기 화학식 XLII:
[식 중,
R1및 R2는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R4a는 C1-C20알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C20알킬기, C2-C20알키닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C20알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알키닐기, C2-C20알케닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C20알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고 헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기, 또는 시클로알킬기를 나타냄]
으로 표시되는 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 유도체의 일방의 히드록시기만을, 리파제의 존재하에 화학식 XLIII:
R11COOCH=CH2
을 갖는 카르복실산 비닐에스테르 유도체 (식 중, R11은 R4a의 정의에서의 기와 동일한 기를 나타냄) 을 사용하여 선택적으로 아실화하는 것을 특징으로 하는, 화학식 XLIVa 또는 XLIVb:
[식 중, R1, R2, R4a및 R11은 상기와 동일한 의미를 나타냄]
로 표시되는, 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 모노에스테르 유도체의 제조방법.
상기에 있어서, 바람직하게는
(61) (60) 에 있어서,
R1및 R2의 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 아미노기의 보호기인 제조방법,
(62) (60) 또는 (61) 에 있어서,
R4a가 C1-C10알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C10알킬기, C2-C10알키닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C10알키닐기, C2-C10알케닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C10알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 또는 C5-C10시클로알킬기인 제조방법,
(62) (60) 또는 (61) 에 있어서,
R4a가 C1-C10알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C10알킬기, C2-C10알키닐기, C2-C10알케닐기 또는 C5-C10시클로알킬기인 제조방법,
(63) (60) 내지 (62) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R11이 C1-C20알킬기 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C20알킬기인 제조방법
을 들 수 있다.
상기 식 중, X, R5, Ar 및 치환기군 b 의 정의에서의 「아릴기」, 「치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기」, 「치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기」및 「치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 5개 치환된 아릴기」의 아릴 부분은, 예컨대 페닐, 인데닐, 나프틸과 같은 탄소수 6 내지 10개의 방향족 탄화수소기를 들 수 있고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기이고, 가장 바람직하게는 페닐기이다.
상기 식 중, Y 의 정의에서의 「C1-C10알킬렌기」및 「치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 C1-C10알킬렌기」의 C1-C10알킬렌 부분은, 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 1-메틸에틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 3-메틸테트라메틸렌, 4-메틸렌테트라메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 3,3-디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌, 1-메틸펜타메틸렌, 2-메틸펜타메틸렌, 3-메틸펜타메틸렌, 4-메틸펜타메틸렌, 5-메틸펜타메틸렌, 1,1-디메틸테트라메틸렌, 2,2-디메틸테트라메틸렌, 3,3-디메틸테트라메틸렌, 4,4-디메틸테트라메틸렌, 헵타메틸렌, 1-메틸헥사메틸렌, 2-메틸헥사메틸렌, 5-메틸헥사메틸렌, 3-에틸펜타메틸렌, 옥타메틸렌, 2-메틸헵타메틸렌, 5-메틸헵타메틸렌, 2-에틸헥사메틸렌, 2-에틸-3-메틸펜타메틸렌, 3-에틸-2-메틸펜타메틸렌, 노나메틸렌, 2-메틸옥타메틸렌, 7-메틸옥타메틸렌, 4-에틸헵타메틸렌, 3-에틸-2-메틸헥사메틸렌, 2-에틸-1-메틸헥사메틸렌, 데카메틸렌기와 같은 탄소수 1 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 바람직하게는 C1-C6알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 C1-C5알킬렌기이며, 보다 바람직하게는 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌기이며, 가장 바람직하게는 에틸렌 또는 트리메틸렌기이다.
상기 식 중, Y 의 정의에서의「탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기」및 「치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된, 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기」의, 「탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌」부분은, 상기 「C1-C10알킬렌기」의 사슬 끝 또는 사슬내에 산소원자 또는 황원자를 갖는 기로, 예컨대 -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -O-(CH2)5-, -O-(CH2)6-, -O-(CH2)7-, -O-(CH2)8-, -O-(CH2)9-, -O-(CH2)10-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)4-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)3-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)3-,-(CH2)4-O-CH2-, -(CH2)4-O-(CH2)2-, -(CH2)5-O-CH2-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)5-O-, -(CH2)6-O-, -(CH2)7-O-, -(CH2)8-O-, -(CH2)9-O-, -(CH2)10-O-, -S-CH2-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)4-, -S-(CH2)5-, -S-(CH2)6-, -S-(CH2)7-, -S-(CH2)8-, -S-(CH2)9-, -S-(CH2)10-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -CH2-S-(CH2)4-, -(CH2)2-S-CH2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-S-(CH2)4-, -(CH2)3-S-CH2-, -(CH2)3-S-(CH2)2-, -(CH2)3-S-(CH2)3-, -(CH2)4-S-CH2-, -(CH2)4-S-(CH2)2-, -(CH2)5-S-CH2-, -CH2-S- -(CH2)2-S-, -(CH2)3-S-, -(CH2)4-S-, -(CH2)5-S-, -(CH2)6-S-, -(CH2)7-S-, -(CH2)8-S-, -(CH2)9-S-, -(CH2)10-S- 를 갖는 기이고, 바람직하게는 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자를 갖는 C1-C6알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- 또는 -(CH2)3-O- 를 갖는 기이며, 가장 바람직하게는 -CH2-O-, -O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-O- 를 갖는 기이다.
상기 식 중, R4a, R5, R11및 치환기군 b 의 정의에서의 「시클로알킬기」, 「치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기」및 「치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기」의 시클로알킬 부분은, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 인다닐과 같은 탄소수 3 내지 10개의 포화탄소환기를 들 수 있고, 벤젠환과 같은 다른 환식기와 축환되어 있을 수도 있다. R5및 치환기군 b 의 정의에서의 시클로알킬기로는, 바람직하게는 C5-C6시클로알킬기이고, 가장 바람직하게는 시클로헥실기이다. 한편 R4a및 R11의 정의에서의 시클로알킬기로는 바람직하게는 C5-C10시클로알킬기이다.
상기 식 중, Ar 의 정의에서의 「헤테로아릴기」및 「치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 5개 치환된 헤테로아릴기」란, 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 3개 함유하는 5 내지 7원 복소환기를 나타내고, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 헤테로아릴기를 들 수 있다.
또한 상기 「헤테로아릴기」는, 그 외의 환식기와 축환되어 있을 수도 있고, 예컨대 벤조티에닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티이닐, 인돌리디닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리디닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 카르보리닐, 아크리디닐, 이소인돌리닐과 같은 기를 들 수 있다. 그와 같은 「헤테로아릴기」로서 바람직하게는 페닐, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐기이고, 가장 바람직하게는 티에닐 또는 벤조티에닐기이다.
상기 식 중, R 및 치환기군 b 의 정의에서의 「복소환기」, 「치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 복소환기」및 「치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 복소환기」의 복소환기 부분은, 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 3개 함유하는 5 내지 7원 복소환기를 나타내고, 예컨대 상기 「헤테로아릴기」및 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐과 같은 이들의 기에 대응하는, 부분 또는 완전환원형의 포화 복소환기를 들 수 있다. 그와 같은 복소환기로서, 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고, 가장 바람직하게는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페리디닐기이다.
상기 식 중, 치환기군 a의 정의에서의 「할로겐원자」는, 불소, 염소, 브롬, 요오드원자이고, 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이며, 가장 바람직하게는 불소원자이다.
상기 식 중, R4및 치환기군 a의 정의에서의 「저급 알킬기」는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸기와 같은탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 바람직하게는 C1-C4알킬기이며, 더욱 바람직하게는 C1-C2알킬기이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
상기 식 중, 치환기군 a의 정의에서의 「할로게노 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」에 할로겐원자가 치환된 기를 나타내고, 예컨대 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오드에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오드헥실, 2,2-디브로모에틸기와 같은 할로게노 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 할로게노 C1-C4알킬기이며, 더욱 바람직하게는 할로게노 C1-C2알킬기이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
상기 식 중, 치환기군 a의 정의에서의 「저급 알콕시기」는, 상기 「저급 알킬기」가 산소원자에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, 2-에틸프로폭시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시기와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 바람직하게는 C1-C4알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 C1-C2알콕시기이고, 가장 바람직하게는 메톡시기이다.
상기 식 중, 치환기군 a의 정의에서의 「저급 알킬티오기」는, 상기 「저급 알킬기」가 황원자에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 2-메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오기와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기이고, 바람직하게는 C1-C4알킬티오기이며, 더욱 바람직하게는 C1-C2알킬티오기이고, 가장 바람직하게는 메틸티오기이다.
상기 식 중, 치환기군 a의 정의에서의 「저급 알콕시카르보닐기」는, 상기 「저급 알콕시기」가 카르보닐기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜톡시카르보닐, 3-메틸펜톡시카르보닐, 2-메틸펜톡시카르보닐, 3,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,1-디메틸부톡시카르보닐, 1,2-디메틸부톡시카르보닐, 1,3-디메틸부톡시카르보닐, 2,3-디메틸부톡시카르보닐기와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기이고, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐기이며, 더욱 바람직하게는 C1-C2알콕시카르보닐기이고, 가장 바람직하게는 메톡시카르보닐기이다.
상기 식 중, 치환기군 a의 정의에서의 「저급 지방족 아실기」는, 수소원자 또는 포화 또는 불포화의 쇄상 탄화수소기가 카르보닐기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일기와 같은 탄소수 1 내지 7개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 지방족 아실기이고, 바람직하게는 C1-C4저급 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는 아세틸 또는 프로피오닐기이고, 가장 바람직하게는 아세틸기이다.
상기 식 중, 치환기군 a의 정의에서의 「모노-저급알킬아미노기」는, 상기 「저급알킬기」가 1개 아미노기에 결합된 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 1-에틸프로필아미노, 헥실아미노, 이소헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 3-메틸펜틸아미노, 2-메틸펜틸아미노, 1-메틸펜틸아미노, 3,3-디메틸부틸아미노, 2,2-디메틸부틸아미노, 1,1-디메틸부틸아미노, 1,2-디메틸부틸아미노, 1,3-디메틸부틸아미노, 2,3-디메틸부틸아미노, 2-에틸부틸아미노기와 같은 모노-C1-C6알킬아미노기이고, 바람직하게는 모노-C1-C4알킬아미노기이며, 더욱 바람직하게는 모노-C1-C2알킬아미노기이고, 가장 바람직하게는 메틸아미노기이다.
상기 식 중, 치환기군 a 의 정의에서의 「디-저급알킬아미노기」는, 상기 「저급알킬기」가 2개 아미노기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노기와 같은 디-C1-C6알킬아미노기이고, 바람직하게는 디-C1-C4알킬아미노기이며, 더욱 바람직하게는 디-C1-C2알킬아미노기이고, 가장 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
상기 식 중, 치환기군 a의 정의에서의 「저급 지방족 아실아미노기」는, 상기 「저급 지방족 아실기」가 아미노기에 결합된 기를 나타내고, 예컨대 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 아크릴로일아미노, 메타크릴로일아미노, 크로토노일아미노기와 같은 탄소수 1 내지 7개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 지방족 아실아미노기이고, 바람직하게는 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노기이며, 가장 바람직하게는 아세틸아미노기이다.
상기 식 중, R1및 R2의 정의에서의 「아미노기의 보호기」란, 유기합성화학 분야에서 일반적으로 사용되는 아미노기의 보호기를 의미하고, 예컨대
상기 「저급 알킬기」;
상기 「저급 지방족 아실기」, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노 저급 지방족 아실기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시로 치환된 저급 지방족 아실기 등의 「지방족 아실류」;
벤조일, 1-인단카르보닐, 2-인단카르보닐, 1- 또는 2-나프토일과 같은 방향족 아실기, 4-클로로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일, 4-아니소일 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일, 2-(메톡시카르보닐)벤조일, 4-페닐벤조일과 같은 상기 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 방향족 아실기 등의 「방향족 아실류」;
상기 「저급 알콕시카르보닐기」, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리 저급 알킬실릴로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐류」;
비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐류」;
벤질옥시카르보닐과 같은 아랄킬옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 상기 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아랄킬옥시카르보닐기 등의 「아랄킬옥시카르보닐류」;
트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리 저급 알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 아릴 또는 아릴과 저급 알킬로 트리 치환된 실릴기 등의 「실릴류」;
벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1∼3개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸, 피페로닐과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 할로 또는 시아노로 아릴환이 치환된 1∼3개 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의 「아랄킬류」; 및
N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 4-메톡시벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 살리실리덴, 5-클로로살리실리덴, 디페닐메틸렌, (5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌과 같은 「시프(Schiff)염기를 형성하는 치환된 메틸렌기」가 포함되고, 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아랄킬옥시카르보닐기이다.
R3및 R3a의 정의에서의 「히드록시기의 보호기」란, 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 탈보호될 수 있는 「반응에서의 일반적 보호기」및 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 탈보호될 수 있는 보호기」를 나타낸다.
이와 같은 「반응에서의 일반적 보호기」로서 예컨대,
상기 「저급 알킬기」;
상기 「지방족 아실류」;
상기 「방향족 아실류」;
테트라헤드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐류」;
테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐류」;
상기 「실릴류」;
메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노 저급 알콕시메틸 등의 「알콕시메틸기」;
1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급 알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 「치환에틸류」;
상기 「아랄킬류」;
상기 「알콕시카르보닐류」;
상기 「알케닐옥시카르보닐류」;
상기 「아랄킬옥시카르보닐기」를 들 수 있다.
한편, 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 탈보호될 수 있는 보호기」로는, 예컨대 에틸카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 디메틸아미노아세틸옥시메틸, 1-아세톡시에틸과 같은 아실옥시알킬류 ;
1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸과 같은 1-(알콕시카르보닐옥시)알킬류 ;
프탈리딜기 ;
4-메틸-옥소디옥솔레닐메틸, 4-페닐-옥소디옥솔레닐메틸, 옥소디옥솔레닐메틸과 같은 옥소디옥솔레닐메틸기 등의 「카르보닐옥시알킬류」;
상기 「지방족 아실류」;
상기 「방향족 아실류」;
「숙신산의 하프에스테르염 잔기」;
「인산에스테르염 잔기」;
「아미노산 등의 에스테르형성 잔기」;
카르바모일기 ;
벤질리덴과 같은 알킬리덴기 ; 메톡시에틸리덴, 에톡시에틸리덴과 같은 알콕시에틸리덴기 ; 옥소메틸렌 ; 옥소에틸렌과 같은 「2개의 히드록시기의 보호기」;
및 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 「카르보닐옥시알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있고, 이와 같은 유도체인지 여부는 래트나 마우스와 같은 실험동물에 정맥주사에 의해 투여하고, 그 후의 동물의 체액을 조사하여, 근본이 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있는 것에 의해 결정할 수 있다. 이와 같은 히드록시기의 보호기로서 바람직하게는 저급 알킬기, 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 방향족 아실기이다.
상기에 있어서, R5의 정의에서의 「치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기」의 구체예로는, 예컨대 2-플루오로시클로프로필, 2-클로로시클로프로필, 2- 또는 3-플루오로시클로펜틸, 2- 또는 3-클로로시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-클로로시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-브로모시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-요오드시클로헥실, 2-메틸시클로프로필, 2-에틸시클로프로필, 2- 또는 3-메틸시클로펜틸, 2- 또는 3-에틸시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-메틸시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-에틸시클로헥실, 2-트리플루오로메틸시클로프로필, 2- 또는 3-트리플루오로메틸시클로부틸, 2- 또는 3-트리플루오로메틸시클로펜틸, 2- 또는 3- 또는 4-트리플루오로메틸시클로헥실, 2-메톡시시클로프로필, 2- 또는 3-메톡시시클로부틸, 2- 또는 3-메톡시시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-메톡시시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-에톡시시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-프로폭시시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-이소프로폭시시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-(1-에틸프로폭시)시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-(2-에틸프로폭시)시클로헥실, 2-카르복실시클로프로필, 2- 또는 3-카르복실시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-카르복실시클로헥실, 2-메톡시카르보닐시클로프로필, 2- 또는 3-메톡시카르보닐시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-메톡시카르보닐시클로헥실, 2-히드록시시클로프로필, 2- 또는 3-히드록시시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-히드록시시클로헥실, 2-포르밀시클로프로필, 2- 또는 3-포르밀시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-포르밀시클로헥실, 2-아세틸시클로프로필, 2- 또는 3-아세틸시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-아세틸시클로헥실, 2-아미노시클로프로필, 2- 또는 3-아미노시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-아미노시클로헥실, 2-메틸아미노시클로프로필, 2- 또는 3-메틸아미노시클로부틸, 2- 또는 3-메틸아미노시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-메틸아미노시클로헥실, 2-디메틸아미노시클로프로필, 2- 또는 3-디메틸아미노시클로부틸, 2- 또는 3-디메틸아미노시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노시클로헥실, 2-시아노시클로프로필, 2- 또는 3-시아노시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-시아노시클로헥실, 2- 또는 3-시클로헥실시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-시클로헥실시클로헥실, 2-페닐시클로프로필, 2- 또는 3-페닐시클로펜틸, 2-, 3- 또는 4-페닐시클로헥실, 3,4-디플루오로시클로헥실, 3,4-디클로로시클로헥실, 2,3-디메톡시시클로헥실, 3,4-디메톡시시클로헥실, 3,5-디메톡시시클로헥실, 3,4,5-트리메톡시시클로헥실기이고, 바람직하게는 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개 치환된 시클로헥실기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이고, 가장 바람직하게는 1 내지 3개 치환된 시클로헥실기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 아세틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이다.
상기에 있어서, R5의 정의에서의「치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기」의 구체예로는, 예컨대 2, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 2-, 3- 또는 4-요오드페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸페닐, 2-, 3- 또는 4-프로필페닐, 2-, 3- 또는 4-부틸페닐, 2-, 3- 또는 4-펜틸페닐, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-에톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-프로폭시페닐, 2-, 3- 또는 4-이소프로폭시페닐, 2-, 3- 또는 4-부톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-(1-에틸프로폭시)페닐, 2-, 3- 또는 4-(2-에틸프로폭시)페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸티오페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸티오페닐, 2-, 3- 또는 4-카르복실페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-에톡시카르보닐페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-포르밀페닐, 2-, 3- 또는 4-아세틸페닐, 2-, 3- 또는 4-아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-시아노페닐, 2-, 3- 또는 4-시클로펜틸페닐, 2-, 3- 또는 4-시클로헥실페닐, 2-, 3- 또는 4-비페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디브로모페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-메틸-2-메톡시페닐, 6-플루오로-4-메틸-2-메톡시페닐, 5-플루오로인덴-3-일, 5-플루오로인덴-3-일, 5-메틸인덴-3-일, 5-메톡시인덴-3-일, 5-플루오로인덴-2-일, 5-클로로인덴-2-일, 5-메틸인덴-2-일, 5-메톡시인덴-2-일, 5-히드록시인덴-3-일, 5-니트로인덴-3-일, 5-시클로헥실인덴-3-일, 5-페닐인덴-3-일, 5-페녹시인덴-3-일, 5-벤질옥시인덴-3-일, 5-페닐티오인덴-3-일, 5-히드록시인덴-2-일, 5-니트로인덴-2-일, 5-시클로헥실인덴-2-일, 5-페닐인덴-2-일, 5-플루오로나프탈렌-2-일, 5-플루오로나프탈렌-2-일, 5-메틸나프탈렌-2-일, 5-메톡시나프탈렌-2-일, 5-플루오로나프탈렌-1-일, 5-메틸나프탈렌-1-일, 5-메톡시나프탈렌-1-일, 5-히드록시나프탈렌-2-일, 5-니트로나프탈렌-2-일, 5-시클로헥실나프탈렌-2-일, 5-페닐나프탈렌-2-일, 5-페녹시나프탈렌-2-일, 5-벤질옥시나프탈렌-2-일, 5-페닐티오나프탈렌-2-일, 5-히드록시나프탈렌-1-일, 5-니트로나프탈렌-1-일, 5-시클로헥실나프탈렌-1-일, 5-페닐나프탈렌-1-일기이고, 바람직하게는 1 내지 3개 치환된 아릴기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개 치환된 아릴기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개 치환된 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이고, 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 3개 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 아세틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 이며, 가장 바람직하게는 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐,3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-트리플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디트리플루오로메틸페닐, 3,5-디트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-아세틸페닐 또는 4-아세틸페닐기이다.
상기에 있어서, R5의 정의에서의 「치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 복소환기」의 구체예로는, 예컨대 3-, 4- 또는 5-메틸푸란-2-일, 2-, 4- 또는 5-메틸푸란-3-일, 3-, 4- 또는 5-플루오로티오펜-2-일, 2-, 4- 또는 5-플루오로푸란-3-일, 3-, 4- 또는 5-브로모티오펜-2-일, 2-, 4- 또는 5-브로모푸란-3-일, 3-, 4- 또는 5-메틸티오펜-2-일, 2-, 4- 또는 5-메틸티오펜-3-일, 3-, 4- 또는 5-에틸티오펜-2-일, 2-, 4- 또는 5-에틸티오펜-3-일, 3-, 4- 또는 5-메톡시티오펜-2-일, 2-, 4- 또는 5-메톡시티오펜-3-일, 3- 또는 4-메틸티아졸-5-일, 3-, 4- 또는 5-플루오로벤조티오펜-2-일, 3-, 4- 또는 5-브로모벤조티오펜-2-일, 3-, 4- 또는 5-메틸벤조티오펜-2-일, 3-, 4- 또는 5-메톡시벤조티오펜-2-일, 2-, 4- 또는 5-플루오로벤조티오펜-3-일, 2-, 4- 또는 5-브로모벤조티오펜-3-일, 2-, 4- 또는 5-메틸벤조티오펜-3-일, 2-, 4- 또는 5-메톡시벤조티오펜-3-일, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸벤조티오펜-2-일, 3-, 4- 또는 5-히드록시푸란-2-일, 2-, 4- 또는 5-히드록시푸란-3-일, 3-, 4- 또는 5-히드록시티오펜-2-일, 3-, 4- 또는 5-니트로티오펜-2-일, 3-, 4- 또는 5-페닐티오펜-2-일, 2-, 4- 또는 5-히드록시티오펜-3-일, 2-,4- 또는 5-시아노티오펜-3-일, 1-, 2- 또는 3-히드록시피리딘-4-일, 1-, 2- 또는 3-시아노피리딘-4-일, 1-, 2- 또는 3-페닐피리딘-4-일기이고, 바람직하게는 3-, 4- 또는 5-플루오로티오펜-2-일 또는 2-, 4- 또는 5-플루오로푸란-3-일기이다.
상기에 있어서, R4a및 R11의 정의에서의 「C1-C20알킬기」란, 예컨대 상기 「저급 알킬기」, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6,6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실, 1-메틸헵타데실, 노나데실, 아이코실 및 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실기와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 20 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C10알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1-C6알킬기이며, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다.
상기에 있어서, R4a및 R11의 정의에서의 「헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기」란, 상기 「C1-C20알킬기」내의 「탄소수 2 내지 20개의 알킬기」가 동일하거나 다른 1 또는 2개의, 황원자, 산소원자, 또는 질소원자가 개재되어 있는 기를 나타내고, 예컨대 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸, 2-메틸티오에틸, 에틸티오메틸, 1-메틸티오프로필, 2-메틸티오프로필, 3-메틸티오프로필, 2-에틸티오에틸, 2-메틸-2-메틸티오에틸, 1-메틸티오부틸, 2-메틸티오부틸, 3-메틸티오부틸, 2-에틸티오프로필, 3-메틸-3-메틸티오프로필, 4-메틸티오펜틸, 3-메틸티오펜틸, 2-메틸티오펜틸, 1-메틸티오펜틸, 3,3-디메틸티오부틸, 2,2-디메틸티오부틸, 1,1-디메틸티오부틸, 1-메틸-2-메틸티오부틸, 1,3-디메틸티오부틸, 2,3-디메틸티오부틸, 2-에틸티오부틸, 1-메틸티오헥실, 2-메틸티오헥실, 3-메틸티오헥실, 4-메틸티오헥실, 5-메틸티오헥실, 1-프로필티오부틸, 4-메틸-4-메틸티오펜틸, 1-메틸티오헵틸, 2-메틸티오헵틸, 3-메틸티오헵틸, 4-메틸티오헵틸, 5-메틸티오헵틸, 6-메틸티오헵틸, 1-프로필티오펜틸, 2-에틸티오헥실, 5-메틸-5-메틸티오헥실, 3-메틸티오옥틸, 4-메틸티오옥틸, 5-메틸티오옥틸, 6-메틸티오옥틸, 1-프로필티오헥실, 2-에틸티오헵틸, 6-메틸-6-메틸티오헵틸, 1-메틸티오노닐, 3-메틸티오노닐, 8-메틸티오노닐, 3-에틸티오옥틸, 3-메틸-7-메틸티오옥틸, 7,7-디메틸티오옥틸, 4-메틸-8-메틸티오노닐, 3,7-디메틸-11-메틸티오도데실, 4,8-디메틸-12-메틸티오트리데실, 1-메틸티오펜타데실, 14-메틸티오펜타데실, 13-메틸-13-메틸티오테트라데실, 15-메틸티오헥사데실, 1-메틸티오헵타데실 및 3,7,11-트리메틸-15-메틸티오헥사데실과 같은 1 또는 2개의 황원자가 개재되어 있는 탄소수 2 내지 20개의 알킬기 ; 메틸옥시메틸, 1-메틸옥시에틸, 2-메틸옥시에틸, 에틸옥시메틸, 1-메틸옥시프로필, 2-메틸옥시프로필, 3-메틸옥시프로필, 2-에틸옥시에틸, 2-메틸-2-메틸옥시에틸, 1-메틸옥시부틸, 2-메틸옥시부틸, 3-메틸옥시부틸, 2-에틸옥시프로필, 3-메틸-3-메틸옥시프로필, 4-메틸옥시펜틸, 3-메틸옥시펜틸, 2-메틸옥시펜틸, 1-메틸옥시펜틸, 3,3-디메틸옥시부틸, 2,2-디메틸옥시부틸, 1,1-디메틸옥시부틸, 1-메틸-2-메틸옥시부틸, 1,3-디메틸옥시부틸, 2,3-디메틸옥시부틸, 2-에틸옥시부틸, 1-메틸옥시헥실, 2-메틸옥시헥실, 3-메틸옥시헥실, 4-메틸옥시헥실, 5-메틸옥시헥실, 1-프로필옥시부틸, 4-메틸-4-메틸옥시펜틸, 1-메틸옥시헵틸, 2-메틸옥시헵틸, 3-메틸옥시헵틸, 4-메틸옥시헵틸, 5-메틸옥시헵틸, 6-메틸옥시헵틸, 1-프로필옥시펜틸, 2-에틸옥시헥실, 5-메틸-5-메틸옥시헥실, 3-메틸옥시옥틸, 4-메틸옥시옥틸, 5-메틸옥시옥틸, 6-메틸옥시옥틸, 1-프로필옥시헥실, 2-에틸옥시헵틸, 6-메틸-6-메틸옥시헵틸, 1-메틸옥시노닐, 3-메틸옥시노닐, 8-메틸옥시노닐, 3-에틸옥시옥틸, 3-메틸-7-메틸옥시옥틸, 7,7-디메틸옥시옥틸, 4-메틸-8-메틸옥시노닐, 3,7-디메틸-11-메틸옥시도데실, 4,8-디메틸-12-메틸옥시트리데실, 1-메틸옥시펜타데실, 14-메틸옥시펜타데실, 13-메틸-13-메틸옥시테트라데실, 15-메틸옥시헥사데실, 1-메틸옥시헵타데실 및 3,7,11-트리메틸-15-메틸옥시헥사데실과 같은 1 또는 2개의 산소원자가 개재되어 있는 탄소수 2 내지 20개의 알킬기 ; N-메틸아미노메틸, 1-(N-메틸아미노)에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, N-에틸아미노메틸, 1-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-메틸아미노)프로필, 3-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 1-(N-메틸아미노)부틸, 2-(N-메틸아미노)부틸, 3-(N-메틸아미노)부틸, 2-(N-에틸아미노)프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 4-(N-메틸아미노)펜틸, 3-(N-메틸아미노)펜틸, 2-(N-메틸아미노)펜틸, 1-(N-메틸아미노)펜틸, 3-(N,N-디메틸아미노)부틸, 2-(N,N-디메틸아미노)부틸, 1-(N,N-디메틸아미노)부틸, 1-메틸-2-(N-메틸아미노)부틸, 1,3-디(N-메틸아미노)부틸, 2,3-디(N-메틸아미노)부틸, 2-(N-에틸아미노)부틸, 1-(N-메틸아미노)헥실, 2-(N-메틸아미노)헥실, 3-(N-메틸아미노)헥실, 4-(N-메틸아미노)헥실, 5-(N-메틸아미노)헥실, 1-(N-프로필아미노)부틸, 4-메틸-4-(N-메틸아미노)펜틸, 1-(N-메틸아미노)헵틸, 2-(N-메틸아미노)헵틸, 3-(N-메틸아미노)헵틸, 4-(N-메틸아미노)헵틸, 5-(N-메틸아미노)헵틸, 6-(N-메틸아미노)헵틸, 1-(N-프로필아미노)펜틸, 2-(N-에틸아미노)헥실, 5-메틸-5-(N-메틸아미노)헥실, 3-(N-메틸아미노)옥틸, 4-(N-메틸아미노)옥틸, 5-(N-메틸아미노)옥틸, 6-(N-메틸아미노)옥틸, 1-(N-프로필아미노)헥실, 2-(N-에틸아미노)헵틸, 6-메틸-6-(N-메틸아미노)헵틸, 1-(N-메틸아미노)노닐, 3-(N-메틸아미노)노닐, 8-(N-메틸아미노)노닐, 3-(N-에틸아미노)옥틸, 3-메틸-7-(N-메틸아미노)옥틸, 7,7-디(N-메틸아미노)옥틸, 4-메틸-8-(N-메틸아미노)노닐, 3,7-디메틸-11-(N-메틸아미노)도데실, 4,8-디메틸-12-(N-메틸아미노)트리데실, 1-(N-메틸아미노)펜타데실, 14-(N-메틸아미노)펜타데실, 13-메틸-13-(N-메틸아미노)테트라데실, 15-(N-메틸아미노)헥사데실, 1-(N-메틸아미노)헵타데실 및 3,7,11-트리메틸-15-(N-메틸아미노)헥사데실과 같은 1 또는 2개의 질소원자가 개재되어 있는 탄소수 2 내지 20개의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기이다.
상기에 있어서 R4a및 R11의 정의에서의 「아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C20알킬기」는, 상기 「C1-C20알킬기」가 동일하거나 다른 1 또는 3개의 상기「아릴기」또는 「헤테로아릴기」로 치환된 기를 나타낸다.
상기에 있어서, R4a및 R11의 정의에서의「C2-C20알키닐기」는, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 헵티닐, 1-메틸헥시닐, 2-메틸헥시닐, 3-메틸헥시닐, 4-메틸헥시닐, 5-메틸헥시닐, 1-프로필부티닐, 4,4-디메틸펜티닐, 옥티닐, 1-메틸헵티닐, 2-메틸헵티닐, 3-메틸헵티닐, 4-메틸헵티닐, 5-메틸헵티닐, 6-메틸헵티닐, 1-프로필펜티닐, 2-에틸헥시닐, 5,5-디메틸헥시닐, 노니닐, 3-메틸옥티닐, 4-메틸옥티닐, 5-메틸옥티닐, 6-메틸옥티닐, 1-프로필헥시닐, 2-에틸헵티닐, 6,6-디메틸헵티닐, 데시닐, 1-메틸노니닐, 3-메틸노니닐, 8-메틸노니닐, 3-에틸옥티닐, 3,7-디메틸옥티닐, 7,7-디메틸옥티닐, 운데시닐, 4,8-디메틸노니닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐, 3,7,11-트리메틸도데시닐, 헥사데시닐, 4,8,12-트리메틸트리데시닐, 1-메틸펜타데시닐, 14-메틸펜타데시닐, 13,13-디메틸테트라데시닐, 헵타데시닐, 15-메틸헥사데시닐, 옥타데시닐, 1-메틸헵타데시닐, 노나데시닐, 아이코시닐 및 3,7,11,15-테트라메틸헥사데시닐기와 같은 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 C2-C10알키닐기이다.
상기에 있어서, R4a및 R11의 정의에서의「헤테로원자가 개재하는 C3-C20알키닐기」는, 상기「C2-C20알키닐기」내의「탄소수 3 내지 20개의 알키닐기」가 동일하거나 다른 1 또는 2개의, 황원자, 산소원자, 또는 질소원자가 개재되어 있는 기를 나타내고, 예컨대 1-메틸티오에티닐, 2-메틸티오에티닐, 1-메틸티오프로피닐, 2-메틸티오프로피닐, 3-메틸티오프로피닐, 2-에틸티오에티닐, 2-메틸-2-메틸티오에티닐, 1-메틸티오부티닐, 2-메틸티오부티닐, 3-메틸티오부티닐, 2-에틸티오프로피닐, 3-메틸-3-메틸티오프로피닐, 4-메틸티오펜티닐, 3-메틸티오펜티닐, 2-메틸티오펜티닐, 1-메틸티오펜티닐, 3,3-디메틸티오부티닐, 2,2-디메틸티오부티닐, 1,1-디메틸티오부티닐, 1-메틸-2-메틸티오부티닐, 1,3-디메틸티오부티닐, 2,3-디메틸티오부티닐, 2-에틸티오부티닐, 1-메틸티오헥시닐, 2-메틸티오헥시닐, 3-메틸티오헥시닐, 4-메틸티오헥시닐, 5-메틸티오헥시닐, 1-프로필티오부티닐, 4-메틸-4-메틸티오펜티닐, 1-메틸티오헵티닐, 2-메틸티오헵티닐, 3-메틸티오헵티닐, 4-메틸티오헵티닐, 5-메틸티오헵티닐, 6-메틸티오헵티닐, 1-프로필티오펜티닐, 2-에틸티오헥시닐, 5-메틸-5-메틸티오헥시닐, 3-메틸티오옥티닐, 4-메틸티오옥티닐, 5-메틸티오옥티닐, 6-메틸티오옥티닐, 1-프로필티오헥시닐, 2-에틸티오헵티닐, 6-메틸-6-메틸티오헵티닐, 1-메틸티오노니닐, 3-메틸티오노니닐, 8-메틸티오노니닐, 3-에틸티오옥티닐, 3-메틸-7-메틸티오옥티닐, 7,7-디메틸티오옥티닐, 4-메틸-8-메틸티오노니닐, 3,7-디메틸-11-메틸티오도데시닐, 4,8-디메틸-12-메틸티오트리데시닐, 1-메틸티오펜타데시닐, 14-메틸티오펜타데시닐, 13-메틸-13-메틸티오테트라데시닐, 15-메틸티오헥사데시닐, 1-메틸티오헵타데시닐, 및 3,7,11-트리메틸-15-메틸티오헥사데시닐과 같은 1 또는 2개의 황원자가 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20개의 알키닐기 ; 1-메틸옥시에티닐, 2-메틸옥시에티닐, 1-메틸옥시프로피닐, 2-메틸옥시프로피닐, 3-메틸옥시프로피닐, 2-에틸옥시에티닐, 2-메틸-2-메틸옥시에티닐, 1-메틸옥시부티닐, 2-메틸옥시부티닐, 3-메틸옥시부티닐, 2-에틸옥시프로피닐, 3-메틸-3-메틸옥시프로피닐, 4-메틸옥시펜티닐, 3-메틸옥시펜티닐, 2-메틸옥시펜티닐, 1-메틸옥시펜티닐, 3,3-디메틸옥시부티닐, 2,2-디메틸옥시부티닐, 1,1-디메틸옥시부티닐, 1-메틸-2-메틸옥시부티닐, 1,3-디메틸옥시부티닐, 2,3-디메틸옥시부티닐, 2-에틸옥시부티닐, 1-메틸옥시헥시닐, 2-메틸옥시헥시닐, 3-메틸옥시헥시닐, 4-메틸옥시헥시닐, 5-메틸옥시헥시닐, 1-프로필옥시부티닐, 4-메틸-4-메틸옥시펜티닐, 1-메틸옥시헵티닐, 2-메틸옥시헵티닐, 3-메틸옥시헵티닐, 4-메틸옥시헵티닐, 5-메틸옥시헵티닐, 6-메틸옥시헵티닐, 1-프로필옥시펜티닐, 2-에틸옥시헥시닐, 5-메틸-5-메틸옥시헥시닐, 3-메틸옥시옥티닐, 4-메틸옥시옥티닐, 5-메틸옥시옥티닐, 6-메틸옥시옥티닐, 1-프로필옥시헥시닐, 2-에틸옥시헵티닐, 6-메틸-6-메틸옥시헵티닐, 1-메틸옥시노니닐, 3-메틸옥시노니닐, 8-메틸옥시노니닐, 3-에틸옥시옥티닐, 3-메틸-7-메틸옥시옥티닐, 7,7-디메틸옥시옥티닐, 4-메틸-8-메틸옥시노니닐, 3,7-디메틸-11-메틸옥시도데시닐, 4,8-디메틸-12-메틸옥시트리데시닐, 1-메틸옥시펜타데시닐, 14-메틸옥시펜타데시닐, 13-메틸-13-메틸옥시테트라데시닐, 15-메틸옥시헥사데시닐, 1-메틸옥시헵타데시닐, 및 3,7,11-트리메틸-15-메틸옥시헥사데시닐과 같은 1 또는 2개의 산소원자가 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20개의 알킬기 ; 1-(N-메틸아미노)에티닐, 2-(N-메틸아미노)에티닐, 1-(N-메틸아미노)프로피닐, 2-(N-메틸아미노)프로피닐, 3-(N-메틸아미노)프로피닐, 2-(N-에틸아미노)에티닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에티닐, 1-(N-메틸아미노)부티닐, 2-(N-메틸아미노)부티닐, 3-(N-메틸아미노)부티닐, 2-(N-에틸아미노)프로피닐, 3-(N,N-디메틸아미노)프로피닐, 4-(N-메틸아미노)펜티닐, 3-(N-메틸아미노)펜티닐, 2-(N-메틸아미노)펜티닐, 1-(N-메틸아미노)펜티닐, 3-(N,N-디메틸아미노)부티닐, 2-(N,N-디메틸아미노)부티닐, 1-(N,N-디메틸아미노)부티닐, 1-메틸-2-(N-메틸아미노)부티닐, 1,3-디(N-메틸아미노)부티닐, 2,3-디(N-메틸아미노)부티닐, 2-(N-에틸아미노)부티닐, 1-(N-메틸아미노)헥시닐, 2-(N-메틸아미노)헥시닐, 3-(N-메틸아미노)헥시닐, 4-(N-메틸아미노)헥시닐, 5-(N-메틸아미노)헥시닐, 1-(N-프로필아미노)부티닐, 4-메틸-4-(N-메틸아미노)펜티닐, 1-(N-메틸아미노)헵티닐, 2-(N-메틸아미노)헵티닐, 3-(N-메틸아미노)헵티닐, 4-(N-메틸아미노)헵티닐, 5-(N-메틸아미노)헵티닐, 6-(N-메틸아미노)헵티닐, 1-(N-프로필아미노)펜티닐, 2-(N-에틸아미노)헥시닐, 5-메틸-5-(N-메틸아미노)헥시닐, 3-(N-메틸아미노)옥티닐, 4-(N-메틸아미노)옥티닐, 5-(N-메틸아미노)옥티닐, 6-(N-메틸아미노)옥티닐, 1-(N-프로필아미노)헥시닐, 2-(N-에틸아미노)헵티닐, 6-메틸-6-(N-메틸아미노)헵티닐, 1-(N-메틸아미노)노니닐, 3-(N-메틸아미노)노니닐, 8-(N-메틸아미노)노니닐, 3-(N-에틸아미노)옥티닐, 3-메틸-7-(N-메틸아미노)옥티닐, 7,7-디(N-메틸아미노)옥티닐, 4-메틸-8-(N-메틸아미노)노니닐, 3,7-디메틸-11-(N-메틸아미노)도데시닐, 4,8-디메틸-12-(N-메틸아미노)트리데시닐, 1-(N-메틸아미노)펜타데시닐, 14-(N-메틸아미노)펜타데시닐, 13-메틸-13-(N-메틸아미노)테트라데시닐, 15-(N-메틸아미노)헥사데시닐, 1-(N-메틸아미노)헵타데시닐, 및 3,7,11-트리메틸-15-(N-메틸아미노)헥사데시닐과 같은 1 또는 2개의 질소원자가 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20개의 알키닐기를 들 수 있으나, 바람직하게는 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알키닐기이다.
상기에 있어서, R4a및 R11의 정의에서의 「아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알키닐기」는, 상기 「C2-C20알키닐기」가 동일하거나 다른 1 또는 3개의, 상기 「아릴기」또는 상기「헤테로아릴기」로 치환된 기를 나타낸다.
상기에 있어서, R4a및 R11의 정의에서의 「C2-C20알키닐기」는, 예컨대 에테닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 헵테닐, 1-메틸헥세닐, 2-메틸헥세닐, 3-메틸헥세닐, 4-메틸헥세닐, 5-메틸헥세닐, 1-프로필부테닐, 4,4-디메틸펜테닐, 옥테닐, 1-메틸헵테닐, 2-메틸헵테닐, 3-메틸헵테닐, 4-메틸헵테닐, 5-메틸헵테닐, 6-메틸헵테닐, 1-프로필펜테닐, 2-에틸헥세닐, 5,5-디메틸헥세닐, 노네닐, 3-메틸옥테닐, 4-메틸옥테닐, 5-메틸옥테닐, 6-메틸옥테닐, 1-프로필헥세닐, 2-에틸헵테닐, 6,6-디메틸헵테닐, 데세닐, 1-메틸노네닐, 3-메틸노네닐, 8-메틸노네닐, 3-에틸옥테닐, 3,7-디메틸옥테닐, 7,7-디메틸옥테닐, 운데세닐, 4,8-디메틸노네닐,도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 3,7,11-트리메틸도데세닐, 헥사데세닐, 4,8,12-트리메틸트리데세닐, 1-메틸펜타데세닐, 14-메틸펜타데세닐, 13,13-디메틸테트라데세닐, 헵타데세닐, 15-메틸헥사데세닐, 옥타데세닐, 1-메틸헵타데세닐, 노나데세닐, 아이코세닐, 및 3,7,11,15-테트라메틸헥사데세닐기와 같은 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 C2-C10알케닐기이다.
상기에 있어서, R4a및 R11의 정의에서의 「헤테로원자가 개재하는 C3-C20알케닐기」는, 상기「C2-C20알케닐기」내의 「탄소수 3 내지 20개의 알케닐기」가, 동일하거나 다른 1 또는 2개의, 황원자, 산소원자, 또는 질소원자가 개재되어 있는 기를 나타내고, 예컨대 1-메틸티오에테닐, 2-메틸티오에테닐, 1-메틸티오프로페닐, 2-메틸티오프로페닐, 3-메틸티오프로페닐, 2-에틸티오에테닐, 2-메틸-2-메틸티오에테닐, 1-메틸티오부테닐, 2-메틸티오부테닐, 3-메틸티오부테닐, 2-에틸티오프로페닐, 3-메틸-3-메틸티오프로페닐, 4-메틸티오펜티닐, 3-메틸티오펜테닐, 2-메틸티오펜테닐, 1-메틸티오펜테닐, 3,3-디메틸티오부테닐, 2,2-디메틸티오부테닐, 1,1-디메틸티오부테닐, 1-메틸-2-메틸티오부테닐, 1,3-디메틸티오부테닐, 2,3-디메틸티오부테닐, 2-에틸티오부테닐, 1-메틸티오헥세닐, 2-메틸티오헥세닐, 3-메틸티오헥세닐, 4-메틸티오헥세닐, 5-메틸티오헥세닐, 1-프로필티오부테닐, 4-메틸-4-메틸티오펜테닐, 1-메틸티오헵테닐, 2-메틸티오헵테닐, 3-메틸티오헵테닐, 4-메틸티오헵테닐, 5-메틸티오헵테닐, 6-메틸티오헵테닐, 1-프로필티오펜테닐, 2-에틸티오헥세닐,5-메틸-5-메틸티오헥세닐, 3-메틸티오옥테닐, 4-메틸티오옥테닐, 5-메틸티오옥테닐, 6-메틸티오옥테닐, 1-프로필티오헥세닐, 2-에틸티오헵테닐, 6-메틸-6-메틸티오헵테닐, 1-메틸티오노네닐, 3-메틸티오노네닐, 8-메틸티오노네닐, 3-에틸티오옥테닐, 3-메틸-7-메틸티오옥테닐, 7,7-디메틸티오옥테닐, 4-메틸-8-메틸티오노네닐, 3,7-디메틸-11-메틸티오도데세닐, 4,8-디메틸-12-메틸티오트리데세닐, 1-메틸티오펜타데세닐, 14-메틸티오펜타데세닐, 13-메틸-13-메틸티오테트라데세닐, 15-메틸티오헥사데세닐, 1-메틸티오헵타데세닐 및 3,7,11-트리메틸-15-메틸티오헥사데세닐과 같은 1 또는 2개의 황원자가 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20개의 알케닐기 ; 1-메틸옥시에테닐, 2-메틸옥시에테닐, 1-메틸옥시프로페닐, 2-메틸옥시프로페닐, 3-메틸옥시프로페닐, 2-에틸옥시에테닐, 2-메틸-2-메틸옥시에테닐, 1-메틸옥시부테닐, 2-메틸옥시부테닐, 3-메틸옥시부테닐, 2-에틸옥시프로페닐, 3-메틸-3-메틸옥시프로페닐, 4-메틸옥시펜테닐, 3-메틸옥시펜테닐, 2-메틸옥시펜테닐, 1-메틸옥시펜테닐, 3,3-디메틸옥시부테닐, 2,2-디메틸옥시부테닐, 1,1-디메틸옥시부테닐, 1-메틸-2-메틸옥시부테닐, 1,3-디메틸옥시부테닐, 2,3-디메틸옥시부테닐, 2-에틸옥시부테닐, 1-메틸옥시헥세닐, 2-메틸옥시헥세닐, 3-메틸옥시헥세닐, 4-메틸옥시헥세닐, 5-메틸옥시헥세닐, 1-프로필옥시부테닐, 4-메틸-4-메틸옥시펜테닐, 1-메틸옥시헵테닐, 2-메틸옥시헵테닐, 3-메틸옥시헵테닐, 4-메틸옥시헵테닐, 5-메틸옥시헵테닐, 6-메틸옥시헵테닐, 1-프로필옥시펜테닐, 2-에틸옥시헥세닐, 5-메틸-5-메틸옥시헥세닐, 3-메틸옥시옥테닐, 4-메틸옥시옥테닐, 5-메틸옥시옥테닐, 6-메틸옥시옥테닐, 1-프로필옥시헥세닐, 2-에틸옥시헵테닐, 6-메틸-6-메틸옥시헵테닐, 1-메틸옥시노네닐,3-메틸옥시노네닐, 8-메틸옥시노네닐, 3-에틸옥시옥타데닐, 3-메틸-7-메틸옥시옥타데닐, 7,7-디메틸옥시옥타데닐, 4-메틸-8-메틸옥시노네닐, 3,7-디메틸-11-메틸옥시도데세닐, 4,8-디메틸-12-메틸옥시트리데세닐, 1-메틸옥시펜타데세닐, 14-메틸옥시펜타데세닐, 13-메틸-13-메틸옥시테트라데세닐, 15-메틸옥시헥사데세닐, 1-메틸옥시헵타데세닐, 및 3,7,11-트리메틸-15-메틸옥시헥사데세닐과 같은 1 또는 2개의 산소원자가 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20개의 알케닐기 ; 1-(N-메틸아미노)에테닐, 2-(N-메틸아미노)에테닐, 1-(N-메틸아미노)프로페닐, 2-(N-메틸아미노)프로페닐, 3-(N-메틸아미노)프로페닐, 2-(N-에틸아미노)에티닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에테닐, 1-(N-메틸아미노)부테닐, 2-(N-메틸아미노)부테닐, 3-(N-메틸아미노)부테닐, 2-(N-에틸아미노)프로페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)프로페닐, 4-(N-메틸아미노)펜테닐, 3-(N-메틸아미노)펜테닐, 2-(N-메틸아미노)펜테닐, 1-(N-메틸아미노)펜테닐, 3-(N,N-디메틸아미노)부테닐, 2-(N,N-디메틸아미노)부테닐, 1-(N,N-디메틸아미노)부테닐, 1-메틸-2-(N-메틸아미노)부테닐, 1,3-디(N-메틸아미노)부테닐, 2,3-디(N-메틸아미노)부테닐, 2-(N-에틸아미노)부테닐, 1-(N-메틸아미노)헥세닐, 2-(N-메틸아미노)헥세닐, 3-(N-메틸아미노)헥세닐, 4-(N-메틸아미노)헥세닐, 5-(N-메틸아미노)헥세닐, 1-(N-프로필아미노)부테닐, 4-메틸-4-(N-메틸아미노)펜테닐, 1-(N-메틸아미노)헵테닐, 2-(N-메틸아미노)헵테닐, 3-(N-메틸아미노)헵테닐, 4-(N-메틸아미노)헵테닐, 5-(N-메틸아미노)헵테닐, 6-(N-메틸아미노)헵테닐, 1-(N-프로필아미노)펜테닐, 2-(N-에틸아미노)헥세닐, 5-메틸-5-(N-메틸아미노)헥세닐, 3-(N-메틸아미노)옥테닐, 4-(N-메틸아미노)옥테닐, 5-(N-메틸아미노)옥테닐, 6-(N-메틸아미노)옥테닐, 1-(N-프로필아미노)헥세닐, 2-(N-에틸아미노)헵테닐, 6-메틸-6-(N-메틸아미노)헵테닐, 1-(N-메틸아미노)노네닐, 3-(N-메틸아미노)노네닐, 8-(N-메틸아미노)노네닐, 3-(N-에틸아미노)옥테닐, 3-메틸-7-(N-메틸아미노)옥테닐, 7,7-디(N-메틸아미노)옥테닐, 4-메틸-8-(N-메틸아미노)노네닐, 3,7-디메틸-11-(N-메틸아미노)도데세닐, 4,8-디메틸-12-(N-메틸아미노)트리데세닐, 1-(N-메틸아미노)펜타데세닐, 14-(N-메틸아미노)펜타데세닐, 13-메틸-13-(N-메틸아미노)데트라데세닐, 15-(N-메틸아미노)헥사데세닐, 1-(N-메틸아미노)헵타데세닐 및 3,7,11-트리메틸-15-(N-메틸아미노)헥사데세닐과 같은 1 또는 2개의 질소원자가 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20개의 알케닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알케닐기이다.
상기에 있어서, R4a및 R11의 정의에서의 「아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알케닐기」는, 상기「C2-C20알케닐기」가, 동일하거나 다른 1 또는 3개의, 상기 「아릴기」또는 상기 「헤테로아릴기」로 치환된 기를 나타낸다.
상기에 있어서, R4a및 R11의 정의에서의 「아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고 헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기」는, 상기「헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기」가, 동일하거나 다른 1 또는 3개의, 상기 「아릴기」또는 상기 「헤테로아릴기」로 치환된 기를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 「리파제」는 특별히 한정은 없고, 원료화합물의 종류에 따라 최적한 것이 달라지지만, 바람직하게는 슈도모나스 속 (Pseudomonas sp.), 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 세파시아 (Pseudomonas cepacia), 크로모박테리움 비스코숨 (Chromobacterium viscosum), 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리자에 (Aspergillus oryzae), 칸디다 안타크티카 (Candida antarctica), 칸디다 실린드라세아 (Candida cylindracea), 칸디다 리폴리티카 (Candida lipolytica), 칸디가 루고사 (Candida rugosa), 칸디다 유틸리스 (Candida utilis), 페니실룸 로케포르티 (Penicillium roqueforti), 리조푸스 아르히주스 (Rhizopus arrhizus), 리조푸스 델레마르 (Rhizopus delemar), 리조푸스 자바니쿠스 (Rhizopus javanicus), 리조무코르 미에헤이 (Rhizomucor miehei), 리조푸스 니베우스 (Rhizopus niveus), 후미콜라 라누기노사 (Humicola lanuginosa), 무코르 자바니쿠스 (Mucor Javanicus), 무코르 미에헤히 (Mucor miehei), 테르무스 아쿠아티쿠스 (Thermus aquaticus), 테르쿠스 플라부스 (Thermus flavus), 테르쿠스 테르모필루스 (Thermus thermophilus) 등; 또는 인간 췌장, 돼지 췌장, 가금류 췌장 또는 맥아 유래의 리파제이다. 효소는 부분적으로 또는 완전히 정제하여 사용할 수 있을 뿐만 아니라. 고정화된 형태로 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 슈도모나스 속 (Pseudomonas sp.) 을 고정화한 것 (예컨대 immobilized lipase from Pseudomonas sp. (TOYOBO사)) 이다.
본 발명에서 사용되는 화학식 XLIII 을 갖는 카르복실산 비닐에스테르 유도체 (R11COOCH=CH2) 로서는, 원료화합물의 종류에 따라 최적한 것이 다르지만, 일반적으로 바람직하게는 n-헥산산비닐에스테르, n-헵탄산비닐에스테르, n-펜탄산비닐에스테르, 아세트산비닐에스테르 등의 직쇄상 지방족 카르복실산비닐에스테르이고, 가장 바람직하게는 n-헥산산비닐에스테르이다.
「그의 약리상 허용되는 염」이란, 본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물은, 아미노기와 같은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또 카르복실기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써 염으로 할 수 있으므로, 그 염을 나타낸다.
염기성기에 의거하는 염으로는, 바람직하게는 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칼술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르빈산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 유기산염을 들 수 있다.
한편, 산성기에 의거하는 염으로는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페틸글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아민메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체는, 대기중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수분이 부착되거나 수화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체는, 그 분자내에 비대칭 탄소원자를 가지므로, 광학이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물에서는 광학이성체 및 광학이성체의 혼합물이 전부 단일 식, 즉 화학식 Ⅰ 로 표시되어 있다. 따라서 본 발명은 광학이성체 및 광학이성체의 임의의 비율의 혼합물도 전부 포함하는 것이다. 예컨대 본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 밖의 유도체는, 하기 화학식:
[화학식 Ⅰ]
을 갖는다.
상기 식 중, -NR1R2기는 비대칭 탄소원자에 치환되어 있으나, 특히 R 의 절대배치를 갖는 화합물이 바람직하다.
상기에서의 「에스테르」는 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 을 에스테르로 할 수 있으므로 그의 에스테르를 말하며, 그와 같은 에스테르로는 「히드록시기의 에스테르」및 「카르복시기의 에스테르」를 들 수 있고, 각각의 에스테르잔기가 「반응에서의 일반적 보호기」또는 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 탈보호될 수 있는 보호기」인 에스테르를 말한다.
「반응에서의 일반적 보호기」란, 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 탈보호될 수 있는 보호기를 말한다.
「히드록시기의 에스테르」에 관련되는 「반응에서의 일반적 보호기」및 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 탈보호될 수 있는 보호기」로는, 상기 「하드록시기의 보호기」와 동일한 의미를 나타낸다.
「카르복시기의 에스테르」에 관련되는「반응에서의 일반적 보호기」로는, 바람직하게는 상기 「저급 알킬기」; 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은 저급 알케닐기 ; 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은 저급 알키닐기 ; 상기 「할로게노 저급 알킬」; 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 4-히드록시부틸과 같은 히드록시「저급 알킬기」; 아세틸메틸과 같은 「저급 지방족 아실」-「저급 알킬기」; 상기 「아랄킬기」; 상기 「실릴기」를 들 수 있다.
「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 탈보호될 수 있는 보호기」란, 인체내에서 가수분해 등의 생물학적 방법에 의해 탈보호되어, 자유 산 또는 그 염을 생성하는 보호기를 말하고, 그와 같은 유도체인지 여부는 래트나 마우스와 같은 실험동물에 정맥주사에 의해 투여하고, 그 후의 동물의 체액을 조사하여, 근본이 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있는 것에 의해 결정할 수 있고, 「카르복시기의 에스테르」에 관련되는 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 탈보호될 수 있는 보호기」로는, 바람직하게는 메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시에틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시 저급 알킬기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시 저급 알킬기, 페녹시메틸과 같은 「아릴」옥시「저급 알킬기」, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화 저급 알콕시 저급 알킬기 등의 「알콕시알킬기」; 메톡시카르보닐과 같은 「「저급 알콕시」카르보닐「저급알킬기」」; 시아노메틸, 2-시아노에틸과 같은 「시아노 저급 알킬기」; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸과 같은 「「저급알킬」티오메틸기」;페닐티오메틸, 나프틸티오메틸과 같은 「「아릴」티오메틸기」; 2-메탄술포닐에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은 「할로겐으로 치환될 수도 있는 「저급 알킬」술포닐「저급 알킬기」」; 2-벤젠술포닐에틸, 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 「「아릴」술포닐「저급 알킬기」」; 상기 「1-(아실옥시)「저급 알킬기」」;상기 「프탈리딜기」; 상기 「아릴기」;상기 「저급 알킬기」;카르복시메틸과 같은 「카르복시알킬기」; 및 페닐알라닌과 같은 「아미노산의 아미드형성 잔기」를 들 수 있다.
「그 외의 유도체」란, 본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물이, 아미노기 및/또는 카르복시기를 갖는 경우, 상기 「약리상 허용되는 염」및 상기 「그의 에스테르」이외의 유도체로 할 수 있으므로 그 유도체를 나타낸다. 그와 같은 유도체로는, 예컨대 아실기와 같은 아미드 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 구체예로는, 예컨대 하기 표 1 및 표 2 에 기재된 화합물을 들 수 있고, 본 발명의 화학식 La 및 La-1 을 갖는 화합물의 구체예로는, 예컨대 하기 표 3 및 표 4 에 기재된 화합물을 들 수 있으나, 본 발명은 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다.
표 중의 약호는 다음과 같다.
Ac : 아세틸기
Boc : t-부톡시카르보닐기
Bpyrr : 벤조피롤릴기
Bu : 부틸기
iBu : 이소부틸기
Bz : 벤질기
Bzt : 벤조티에닐기
Et : 에틸기
Fur : 푸릴기
cHx : 시클로헥실기
Me : 메틸기
Np(1) : 나프탈렌-1-일기
Np(2) : 나프탈렌-2-일기
Ph : 페닐기
cPn : 시클로펜틸기
Pr : 프로필기
iPr : 이소프로필기
Pyr : 피리딜기
TBDMS : t-부틸디메틸실릴기
The : 티에닐기
상기 표 1 및 표 2 에 있어서,
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 로서 바람직하게는,
예시화합물번호 : 1-19, 1-23 내지 1-32, 1-36 내지 1-45, 1-49 내지 1-58, 1-62 내지 1-71, 1-75 내지 1-84, 1-88 내지 1-102, 1-106 내지 1-156, 1-160 내지 1-214, 1-218 내지 1-268, 1-272 내지 1-322, 1-325 내지 1-334, 1-338 내지 1-347, 1-351 내지 1-360, 1-364 내지 1-373, 1-377 내지 1-386, 1-390 내지 1-404, 1-408 내지 1-458, 1-462 내지 1-513, 1-517 내지 1-526, 1-530 내지 1-544, 1-548 내지 1-598, 1-602 내지 1-657, 1-670, 1-674 내지 1-683, 1-696, 1-700 내지 1-717, 1-721 내지 1-730, 1-734 내지 1-743, 1-747 내지 1-756, 1-760 내지 1-774, 1-778 내지 1-828, 1-832 내지 1-886, 1-890 내지 1-940, 1-944 내지 1-993, 1-997 내지 1-1006, 1-1010 내지 1-1019, 1-1045, 1-1049 내지 1-1058, 1-1062 내지 1-1076, 1-1080 내지 1-1130, 1-1134 내지 1-1185, 1-1189 내지 1-1198, 1-1202 내지 1-1208, 1-1212 내지 1-1216, 1-1220 내지 1-1270, 1-1274 내지 1-1331, 1-1335 내지 1-1344, 1-1348 내지 1-1357, 1-1361 내지 1-1370, 1-1374 내지 1-1387, 1-1391 내지 1-1400, 1-1404 내지 1-1418, 1-1422 내지 1-1472, 1-1476 내지 1-1527, 1-1531 내지 1-1540, 1-1544 내지 1-1558, 1-1562 내지 1-1612, 1-1616 내지 1-1673,1-1677 내지 1-1686, 1-1690 내지 1-1699, 1-1703 내지 1-1712, 1-1716 내지 1-1729, 1-1733 내지 1-1744, 1-1748 내지 1-1767, 1-1772 내지 1-1793, 1-1797 내지 1-1818, 1-1824 내지 1-1846, 1-1850 내지 1-1869, 1-1872, 1-1876, 1-1880, 1-1884, 1-1888 내지 1-1892, 1-1896, 1-1900, 1-1908 내지 1-1913, 1-1917 내지 1-1939, 1-1943 내지 1-1966, 1-1970 내지 1-1991, 1-1995 내지 1-2013, 1-2017, 1- 2021, 1-2025, 1-2029, 1-2033, 1-2037 내지 1-2042, 1-2045 내지 1-2068, 1-2072 내지 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2101, 1-2105, 1-2109, 1-2113, 1-2117, 1-2121, 1-2125, 1-2129, 1-2133, 1-2135, 1-2139 내지 1-2158, 1-2161 내지 1-2164, 1-2184 내지 1-2346,
2-9 내지 2-18, 2-22 내지 2-43, 2-47 내지 2-70, 2-74 내지 2-96, 2-100 내지 2-119, 2-142, 2-146, 2-150, 2-154, 2-158 내지 2-163, 2-167 내지 2-183, 2-185 내지 2-189, 2-193 내지 2-216, 2-220 내지 2-241, 2-245 내지 2-263, 2-267, 2-271, 2-275, 2-279, 2-283, 2-287 내지 2-292, 2-296 내지 2-318, 2-322 내지 2-338, 2-343, 2-347, 2-351, 2-371, 2-375 내지 2-377, 2-381 내지 2-407
를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 1-19, 1-32, 1-36 내지 1-45, 1-57, 1-62 내지 1-71, 1-84, 1-88, 1-97 내지 1-100, 1-152 내지 1-154, 1-160 내지 1-214, 1-218 내지 1-227, 1-264 내지 1-268, 1-272 내지 1-322, 1-334, 1-347, 1-360, 1-373, 1-386, 1-390 내지 1-402, 1-454 내지 1-458, 1-462 내지 1-513, 1-526, 1-530 내지 1-542, 1-594 내지 1-598, 1-602 내지 1-653, 1-743, 1-756, 1-760 내지 1-768, 1-770 내지 1-774, 1-778 내지 1-828, 1-832 내지 1-886, 1-890내지 1-940, 1-944 내지 1-993, 1-1045, 1-1058, 1-1062 내지 1-1074, 1-1126 내지 1-1130, 1-1134 내지 1-1185, 1-1198, 1-1202 내지 -1208, 1-1212, 1-1213, 1-1214, 1-1266 내지 1270, 1-1274 내지 1331, 1-1344, 1-1348 내지 1-1357, 1-1370, 1-1374 내지 1-1387, 1-1400, 1-1404 내지 1-1416, 1-1468 내지 1-1472, 1-1476 내지 1-1527, 1-1540, 1-1544 내지 1-1556, 1-1608 내지 1-1612, 1-1616 내지 1-1666, 1-1729, 1-1742, 1-1744, 1-1759 내지 1-1767, 1-1789 내지 1-1793, 1-1797 내지 1-1818, 1-1842 내지 1-1846, 1-1900, 1-1908 내지 1-1913, 1-1935 내지 1-1939, 1-1943 내지 1-1966, 1-1987 내지 1-1991, 1-2013, 1-2017, 1-2029, 1-2033, 1-2037 내지 1-2042, 1-2064 내지 1-2068, 1-2072 내지 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2101, 1-2105, 1-2109, 1-2129, 1-2133, 1-2135, 1-2184 내지 1-2346,
2-11 내지 2-18, 2-39 내지 2-43, 2-47 내지 2-70, 2-185 내지 2-189, 2-193 내지 2-216, 2-287 내지 2-292, 2-338, 2-343, 2-347, 2-351
를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는
1-45, 1-71, 1-84, 1-88, 1-97 내지 1-100, 1-152 내지 1-154, 1-160 내지 1-206, 1-209 내지 1-212, 1-264 내지 1-266, 1-334, 1-373, 1-386, 1-390 내지 1-402, 1-454 내지 1-458, 1-462 내지 1-485, 1-509, 1-510, 1-513, 1-526, 1-530 내지 1-542, 1-594 내지 1-598, 1-602 내지 1-613, 1-649, 1-650, 1-743, 1-756, 1-760 내지 1-768, 1-770 내지 1-772, 1-824 내지 1-828, 1-832 내지 1-884, 1-936, 1-1045, 1-1058, 1-1062 내지 1-1074, 1-1126 내지 1-1130, 1-1134 내지 1-1145, 1-1148 내지 1-1151, 1-1162, 1-1163, 1-1179 내지 1-1182, 1-1185, 1-1198, 1-1202 내지 1-1208, 1-1212, 1-1213, 1-1214, 1-1266 내지 1-1270, 1-1274 내지 1-1285, 1-1288 내지 1-1291, 1-1319 내지 1-1322, 1-1329 내지 1-1331, 1-1344, 1-1348 내지 1-1357, 1-1370, 1-1387, 1-1400, 1-1404 내지 1-1416, 1-1468 내지 1-1472, 1-1476 내지 1-1487, 1-1490 내지 1-1493, 1-1504, 1-1505, 1-1521 내지 1-1524, 1-1527, 1-1540, 1-1544 내지 1-1556, 1-1608 내지 1-1612, 1-1616 내지 1-1627, 1-1663, 1-1664, 1-1729, 1-1742, 1-1744, 1-1761 내지 1-1766, 1-1789 내지 1-1791, 1-1815 내지 1-1818, 1-1900, 1-1909, 1-1962, 1-2064 내지 1-2066, 1-2089, 1-2093, 1-2097, 1-2105, 1-2133, 1-2216 내지 1-2288, 1-2290 내지 1-2346.
를 들 수 있고,
보다 더욱 바람직한 화합물로는,
예시화합물번호 1-71:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-84:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-98:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-152:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-210:2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-264:2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-페닐헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-373:2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실옥시프로필)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-386:2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-페녹시프로필)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-400:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-454:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페녹시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-509:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실옥시펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-510:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페녹시펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-513:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시프로필)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-743:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-756:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-770:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-824:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-882:2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-936:2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-페닐헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1045:2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실옥시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1058:2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-페녹시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1072:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1126:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페녹시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1181:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실옥시펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1182:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페녹시펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1185:2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실메톡시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1329:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1330:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1331:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1344:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1357:2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1370:2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-페닐헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1387:2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실옥시프로파노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1440:2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-페녹시프로파노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1414:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1468:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페녹시부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1523:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실옥시펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1524:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페녹시펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1527:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시프로파노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1729:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1742:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로에톡시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1744:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1761:2-아미노-2-에틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1764:2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1816:2-아미노-2-에틸-4-[5-(6-시클로헥실헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1900:2-아미노-2-에틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1909:2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1962:2-아미노-2-에틸-4-[5-(6-시클로헥실헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2089:2-아미노-2-에틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2097:2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올, 및
예시화합물번호 1-2105:2-아미노-2-에틸-4-[5-(6-시클로헥실헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
및
예시화합물번호 1-463:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부틸]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-479:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메톡시페녹시)부틸]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-594:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-760:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페닐)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-761:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸페닐)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-762:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-에틸페닐)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-763:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-764:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메톡시페닐)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-765:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-에톡시페닐)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-766:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸티오페닐)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-832:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-833:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-834:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-클로로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-836:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-메틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-837:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-846:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-847:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-트리플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-848:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-849:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-860:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-메틸티오페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-861:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-877:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디메틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-878:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디메틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1050:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸시클로헥실옥시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1062:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1063:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1064:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-에틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1065:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1066:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1067:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-에톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1068:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸티오페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1134:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-플루오로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1135:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1136:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-클로로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1138:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1139:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1148:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-트리플루오로메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1149:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1150:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-메톡시페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1151:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메톡시페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1162:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-메틸티오페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1163:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸티오페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1179:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,4-디메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1180:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,5-디메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1198:2-아미노-2-메틸-4-{5-(3-페닐메톡시프로피닐)티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1202:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-플루오로페닐)메톡시프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1203:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸페닐)메톡시프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1204:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-에틸페닐)메톡시프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1205:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1206:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메톡시페닐)메톡시프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1207:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-에톡시페닐)메톡시프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1208:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸티오페닐)메톡시프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1212:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1266:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐메톡시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1274:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-플루오로페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1275:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1276:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-클로로페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1278:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-메틸페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1279:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1288:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1289:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1290:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-메톡시페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1291:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메톡시페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1319:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,4-디메틸페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1320:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,5-디메틸페닐)메톡시부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1348:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1349:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1350:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-에틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1351:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1352:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메톡시페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1353:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-에톡시페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1354:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메틸티오페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1476:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-플루오로페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1477:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1478:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-클로로페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1480:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-메틸페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1481:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1490:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-트리플루오로메틸페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1491:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1492:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-메톡시페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1493:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메톡시페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1504:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-메틸티오페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1505:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸티오페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1521:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,4-디메틸페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1522:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,5-디메틸페녹시)부타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2093:2-아미노-에틸-4-[5-(4-페닐부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2101:2-아미노-에틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2109:2-아미노-에틸-4-[5-(6-페닐헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2257:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2258:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2259:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-클로로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2260:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디클로로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2261:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디클로로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2262:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디트리플루오로메틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2263:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2264:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2265:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2266:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2267:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-아세틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2268:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-아세틸페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2269:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-플루오로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2270:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디플루오로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2271:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2272:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2273:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2274:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2275:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,5-디클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2276:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2278:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2279:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,5-디메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2280:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-트리플루오로메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2281:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디트리플루오로메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2282:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,5-디트리플루오로메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2283:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2284:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2285:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,5-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2286:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4,5-트리메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2287:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2288:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2290:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,4-디플루오로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2291:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,5-디플루오로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2292:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-클로로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2293:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,4-디클로로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2294:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,5-디클로로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2295:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,4-디트리플루오로메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2296:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,5-디트리플루오로메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2297:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,4-디메톡시페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2298:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,5-디메톡시페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2299:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2300:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(3-아세틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2301:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-아세틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2328:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-플루오로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2329:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디플루오로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2330:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디플루오로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2331:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-클로로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2332:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-클로로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2333:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디클로로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2334:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디클로로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2335:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-메틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2336:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디메틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2337:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디메틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2338:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2339:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디트리플루오로메틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2340:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2341:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-메톡시페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2342:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4-디메톡시페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2343:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,5-디메톡시페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2344:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2345:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(3-아세틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올, 및
예시화합물번호 1-2346:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-아세틸페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올
이고, 가장 바람직하게는,
예시화합물번호 1-71:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-98:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-152:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-400:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-463:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부틸]티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-479:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메톡시페녹시)부틸]티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-594:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-743:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-756:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-770:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-824:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-833:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-849:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1050:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸시클로헥실옥시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1063:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1064:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-에틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1068:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸티오페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1072:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1135:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1139:2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1185:2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실메톡시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1266:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐메톡시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1329:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1330:2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1331:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1344:2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1348:2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1764:2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-1909:2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2097:2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2273:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2276:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2278:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2283:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2284:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2285:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,5-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
예시화합물번호 1-2287:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올, 및
예시화합물번호 1-2288:2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올
을 들 수 있다.
상기 표 3 및 4 에 있어서, 바람직하게는
3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-11, 3-12, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-17, 4-23, 4-24, 4-27, 4-28, 4-31 및 4-32 의 화합물이고,
가장 바람직한 것은,
예시화합물번호 4-4:4-메틸-4-[(티오펜-일)에틸]옥사졸리딘-온,
예시화합물번호 4-5:4-메틸-4-[(티오펜-3-일)에틸]옥사졸리딘-온,
예시화합물번호 4-8:4-메틸-4-[(5-브로모티오펜-일)에틸]옥사졸리딘-온, 및
예시화합물번호 4-9:4-메틸-4-[(5-브로모티오펜-3-일)에틸]옥사졸리딘-온이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ), (XLIVa), (XLIVb), (La) 및 (Lb) 는, 아래에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
A법은 화합물 (Ⅰ) 및 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, R1이 수소원자이고, R2가 저급 알콕시 카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물 (Ic) 을 제조하는 방법이다.
A법
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y 및 n 은 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R8은 포르밀기, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, R9및 R9a는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R10은 저급 알킬기, 아랄킬기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아랄킬기이고, R5a, R6a및 R7a는 각각 R5, R6및 R7기에서 치환기로서 함유되는 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기가, 보호될 수도 있는 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기인 그 외의 R5, R6및 R7기의 기에 대한 정의에서의 기와 동일한 기를 나타낸다.
상기에 있어서, R5a, R6a및 R7a의 정의에서의 「보호될 수도 있는 아미노기」의 「보호기」는, 유기합성화학의 분야에서 사용되는 아미노기의 보호기이면 특별히 한정되지 않지만, 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐기이며, 가장 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기이다.
상기에 있어서, R5a, R6a및 R7a의 정의에서의 「보호될 수도 있는 히드록시기」의 「보호기」는, 유기합성화학의 분야에서 사용되는 히드록시기의 보호기이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 상기 「히드록시기의 에스테르화에 관련되는 반응에서의 일반적 보호기」와 동일한 의미를 나타내고, 바람직하게는 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 (저급 알콕시)메틸기이고, 더욱바람직하게는 저급 지방족 아실기 또는 (저급 알콕시)메틸기이며, 가장 바람직하게는 아세틸기 또는 메톡시메틸기이다.
상기에 있어서, R5a, R6a및 R7a의 정의에서의 「보호될 수도 있는 카르복실기」의 「보호기」는, 유기합성화학의 분야에서 사용되는 카르복실기의 보호기이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 상기 「카르복실기의 에스테르화에 관련되는 반응에서의 일반적 보호기」와 동일한 의미를 나타내고, 바람직하게는 저급 알킬기이며, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
제 A1 공정은, 화학식 III 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 II 을 갖는 화합물을, 불활성용매중, 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하), 환원제와 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세트산, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 물 ; 또는 상기 용매의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 에테르류 (가장 바람직하게는 테트라히드로푸란) 이다.
상기 반응에 사용되는 환원제는, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨과 같은 수소화붕소알칼리금속류 ; 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화알루미늄리튬, 수소화트리에톡시알루미늄리튬과 같은 수소화알루미늄 화합물 ; 이고, 바람직하게는 수소화붕소알칼리금속류 (가장 바람직하게는 수소화붕소나트륨) 이다.
반응온도는 원료화합물, 사용되는 환원제, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -50℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 사용되는 환원제, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분 내지 150시간 (바람직하게는 1시간 내지 100시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (III) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 A2 공정은, 화학식 IV 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 염기의 존재하, 화합물 (III) 의 히드록시기를 이탈기로 변환한 후, 요오드화제와 반응시켜 이탈기를 요오드화함으로써 실시된다.
이탈기를 형성하는 시약으로는, 예컨대 메탄술포닐클로리드, P-톨루엔술포닐클로리드와 같은 술포닐할라이드 ; 티오닐클로리드, 티오닐브로미드, 티오닐요오오다이드와 같은 티오닐할라이드류 ; 술푸릴클로리드, 술푸릴브로미드, 술푸릴요오오다이드와 같은 술푸릴할라이드류 ; 삼연화인, 삼브롬화인, 삼요오드화인과 같은 삼할로겐화인류 ; 오염화인, 오브롬화인, 오요오드화인과 같은 오할로겐화인류 ; 옥시염화인, 옥시브롬화인, 옥시요오드화인과 같은 옥시할로겐화인류 ; 와 같은 할로겐화제 ; 메틸트리옥소레늄 (VII) 과 같은 레늄시약 ; 을 들 수 있고, 바람직하게는 술포닐할라이드이다.
히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때에 사용되는 염기로는, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물류 ; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 와 같은 유기아민류 ; 이고, 바람직하게는 유기아민류 (가장 바람직하게는 트리에틸아민) 이다.
히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 2-부타논과 같은 케톤류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 술포란 ; 이고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (가장 바람직하게는 디클로로메탄) 이다.
히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때의 반응온도는 원료화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -50℃ 내지 200℃ (바람직하게는 -10℃ 내지 150℃) 이다.
히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때의 반응시간은 원료화합물, 사용되는 시약, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분 내지 24시간 (바람직하게는 30분 내지 12시간) 이다.
상기 반응에 사용되는 요오드화제는, 예컨대 오요오드화인, 옥시요오드화인, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨이고, 바람직하게는 요오드화나트륨이다.
이탈기를 요오드화할 때의 반응온도는 원료화합물, 사용되는 시약, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 200℃ (바람직하게는 10℃ 내지 150℃) 이다.
이탈기를 요오드화할 때의 반응시간은 원료화합물, 사용되는 시약, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분 내지 24시간 (바람직하게는 30분 내지 12시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (IV) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물을 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 A3 공정은, 화학식 VI 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (IV) 을 염기의 존재하, 화학식 V 을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 물 ; 또는 물 또는 상기 용매의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 알코올류 또는 아미드류 (가장 바람직하게는 디메틸포름아미드) 이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예컨대 상기 A법 제 A2 공정의 히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속 수소화물류 또는 알칼리금속 알콕시드류 (가장 바람직하게는 수소화나트륨) 이다.
반응온도는 원료화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -78℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 염기, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분 내지 48시간 (바람직하게는 30분 내지 12시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (VI) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 A4 공정은, 화학식 VII 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (VI) 을 염기와 반응시켜, 에스테르기를 카르복시기로 가수분해함으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥타놀, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 또는 물 또는 상기 용매의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 알코올류 (가장 바람직하게는 에탄올) 이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예컨대 상기 A법 제 A2 공정의 히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속수산화물류 (가장 바람직하게는 수산화칼륨) 이다.
반응온도는 원료화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 염기, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분 내지 120시간 (바람직하게는 1시간 내지 80시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (VII) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 A5 공정은, 화학식 IX 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (VII) 의 카르복실기를 쿠르티우스 전위반응(Curtius Rearrangement Reaction)시켜, 카르바메이트로 변환하는 방법으로, 화합물 (VII) 을, 불활성용매중, 염기의 존재하, 디페닐인산아지드와 같은 디아릴인산아지드 유도체와 반응시킨 후, 화학식 VIII 을 갖는 화합물과 가열반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 혹은 물 또는 상기 용매의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류 (가장 바람직하게는 벤젠) 이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예컨대 상기 A법 제 A2 공정의 히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 유기아민류 (가장 바람직하게는 트리에틸아민) 이다.
화합물 (VII) 을 디아릴인산아지드 유도체와 반응시킬 때의 반응온도 및 화합물 (VIII) 을 반응시킬 때의 반응온도 모두, 원료화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 200℃ (바람직하게는 20℃ 내지 150℃) 이다.
화합물 (VII) 을 디아릴인산아지드 유도체와 반응시킬 때의 반응시간 및 화합물 (VIII) 과 반응시킬 때의 반응시간 모두, 원료화합물, 염기, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분 내지 24시간 (바람직하게는 30분 내지 12시간) 이다.
또 화합물 (VII) 을 디아릴인산아지드 유도체와 반응시킬 때에, 화합물 (VIII) 중, 디아릴인산아지드 유도체와 직접 반응하기 어려운 것을 함께 반응시킴으로써, 카르복실기를 한꺼번에 카르바메이트로 변환할 수 있다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (IX) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 A6 공정은, 화학식 X 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (IX) 의 에스테르를 환원함으로써 실시되고, 불활성용매중, 화합물 (IX) 을 환원제와 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 또는 상기 용매의 혼합용매이고, 바람직하게는 알코올류 및 에테르류의 혼합용매 (가장 바람직하게는 에탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합용매) 이다.
상기 반응에 사용되는 환원제로는, 예컨대 상기 A법 제 A1 공정에서 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소알칼리금속류 (가장 바람직하게는 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬) 이다.
반응온도는 원료화합물, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -78℃ 내지 150℃ (바람직하게는 -20℃ 내지 50℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분간 내지 48시간 (바람직하게는 30분간 내지 24시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (X) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 A7 공정은, 화학식 XI 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (X) 를 염기와 반응시켜 옥사졸리딘환으로 폐환함으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 물 ; 혹은 물 또는 상기 용매의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 알코올류 또는 아미드류 (가장 바람직하게는 디메틸포름아미드) 이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예컨대 상기 A법 제 A2 공정의 히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속알콕시드류 (가장 바람직하게는 칼륨t-부톡시드) 이다.
반응온도는 원료화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -78℃ 내지 100℃ (바람직하게는 -50℃ 내지 50℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 염기, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분 내지 48시간 (바람직하게는 30분 내지 12시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (XI) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 A8 공정은, 화학식 I 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (XI) 을 염기와 반응시켜 가수분해한 후, 필요에 따라 R1, R2, R3, R5a, R6a및 R7a에서의 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 것, R1및/또는 R2에서의 아미노기를 보호하는 것, 및/또는 R3에서의 히드록시기를 보호함으로써 실시된다.
화합물 (XI) 을 염기와 반응시킬 때에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 물 ; 또는 상기 용매의 혼합용매이고, 바람직하게는 알코올류 및 에테르류의 혼합용매 (가장 바람직하게는 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합용매) 이다.
화합물 (XI) 을 염기와 반응시킬 때에 사용되는 염기로는, 예컨대 상기 A법 제 A2 공정의 히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속수소화물류 (가장 바람직하게는 수산화칼륨) 이다.
반응온도는 원료화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, -20℃ 내지200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 100℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 염기, 용매의 종류, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분간 내지 48시간 (바람직하게는 1시간 내지 24시간) 이다.
아미노, 히드록시 및 카르복실기의 보호기의 제거는 그 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 유기합성화학의 기술에서 널리 알려진 방법, 예컨대 T.W.Green, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons : J.F.W.McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press에 기재된 방법에 의해 다음과 같이 실시할 수 있다.
아미노기의 보호기가, 실릴류인 경우에는, 통상 불화테트라부틸암모늄, 불화수소산, 불화수소산-피리딘, 불화칼륨과 같은 불소 음이온을 생성하는 화합물로 처리함으로써 제거된다.
상기 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류가 바람직하다.
반응온도 및 반응시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0℃ 내지 50℃에서 10분간 내지 18시간 실시된다.
아미노기의 보호기가, 지방족 아실류, 방향족 아실류, 알콕시카르보닐류 또는 시프염기를 형성하는 치환된 메틸렌기인 경우에는, 수성용매의 존재하에, 산 또는 염기로 처리함으로써 제거할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 산으로는, 통상 산으로 사용되는 것으로 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산, 인산, 질산과 같은 무기산으로, 바람직하게는 염산이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 화합물의 다른 부분에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물류 ; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드와 같은 알칼리 금속알콕시드류 ; 암모니아수, 진한 암모니아-메탄올과 같은 암모니아류 ; 가 사용된다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 통상의 가수분해반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 물 ; 물과 상기 유기용매와의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 에테르류 (가장 바람직하게는 디옥산) 이다.
반응온도 및 반응시간은 원료화합물, 용매 및 사용되는 산 또는 염기 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 부반응을 억제하기 위해 통상 0℃ 내지 150℃에서, 1시간 내지 10시간 반응시킨다.
아미노기의 보호기가, 아랄킬류 또는 아랄킬옥시카르보닐류인 경우에는, 통상 불활성용매중, 환원제와 접촉시킴으로써 (바람직하게는 촉매하, 상온에서 접촉환원) 제거하는 방법 또는 산화제를 사용하여 제거하는 방법이 바람직하다.
접촉환원에 의한 제거에 사용되는 용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 아세트산과 같은 유기산류 ; 물 ; 상기 용매와 물의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 알코올류, 에테르류, 유기산류 또는 물 (가장 바람직하게는 알코올류 또는 유기산류) 이다.
접촉환원에 의한 제거에 사용되는 촉매로는, 통상적으로 접촉환원반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 팔라듐-탄소, 라니-니켈, 산화백금, 백금흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 팔라듐-황산바륨이 사용된다.
압력은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 내지 10 기압에서 실시된다.
반응온도 및 반응시간은 원료화합물, 촉매, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 100℃ 에서, 5분간 내지 24시간 실시된다.
산화에 의한 제거에서 사용되는 용매로는, 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 함수 유기용매이다.
이와 같은 유기용매로는, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤과 같은 케톤류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 및 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 술포란 ; 이고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류 및 술폭시드류 (가장 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 또는 술폭시드류) 이다.
사용되는 산화제로는 산화에 사용되는 화합물이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 과황산칼륨, 과황산나트륨, 암모늄세륨나이트레이트 (CAN), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 이 사용된다.
반응온도 및 반응시간은 원료화합물, 촉매, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 150℃ 에서, 10분간 내지 24시간 실시된다.
또 아미노기의 보호기가, 아랄킬류인 경우에는, 산을 사용하여 보호기를 제거할 수도 있다.
상기 반응에 사용되는 산은, 통상의 반응에서 산촉매로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산 ; 염화아연, 사염화주석, 삼염화붕소, 삼불화붕소, 삼브롬화붕소와 같은 루이스산; 산성 이온교환수지 ; 이고, 바람직하게는 무기산 또는 유기산 (가장 바람직하게는 염산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산) 이다.
상기 전단의 반응에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 물 ; 혹은 물 또는 상기 용매의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 에테르류, 알코올류 또는 물 (가장 바람직하게는 디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 물) 이다.
반응온도는 원료화합물, 사용되는 산, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 비등점온도 (바람직하게는 0℃ 내지 100℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 사용되는 산, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분간 내지 48시간 (바람직하게는 30분간 내지 20시간) 이다.
아미노기의 보호기가 알케닐옥시카르보닐류인 경우는, 통상 아미노의 보호기가 상기 지방족 아실류, 방향족 아실류, 알콕시카르보닐류 또는 시프염기를 형성하는 치환된 메틸렌기인 경우의 제거반응의 조건과 동일하게 하여 염기와 처리함으로써 실시된다.
또한 알릴옥시카르보닐기의 경우는, 특히 팔라듐, 및 트리페닐포스핀 또는 니켈테트라카르보닐을 사용하여 제거하는 방법이 간편하고, 부반응을 적게 실시할 수 있다.
히드록시기의 보호기로서, 실릴류를 사용한 경우에는, 통상 불화테트라부틸암모늄, 불화수소산, 불화수소산-피리딘, 불화칼륨과 같은 불소 음이온을 생성하는 화합물로 처리하거나, 또는 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
또한 불소 음이온에 의해 제거하는 경우에, 포름산, 아세트산, 프로피온산과 같은 유기산을 첨가함으로써, 반응이 촉진되는 경우가 있다.
상기 반응에 사용되는 불활성용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산과 같은 유기산 ; 물 ; 상기 용매의 혼합용매 ; 이다.
반응온도 및 반응시간은 원료화합물, 촉매, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 100℃ (바람직하게는 10℃ 내지 50℃) 에서, 1시간 내지 24시간 실시된다.
히드록시기의 보호기가, 아랄킬류 또는 아랄킬옥시카르보닐류인 경우에는, 통상 불활성용매중, 환원제와 접촉시킴으로써 (바람직하게는 촉매하, 상온에서 접촉환원) 제거하는 방법 또는 산화제를 사용하여 제거하는 방법이 바람직하다.
접촉환원에 의한 제거에 사용되는 용매로는, 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 포름산, 아세트산과 같은 지방산류 ; 물 ; 상기 용매의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 알코올류 (가장 바람직하게는 메탄올) 이다.
접촉환원에 의한 제거에 사용되는 촉매로는, 통상 접촉환원반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 팔라듐-탄소, 팔라듐-흑, 라니-니켈, 산화백금, 백금흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 팔라듐-황산바륨이고, 바람직하게는 팔라듐-탄소이다.
압력은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 내지 10기압에서 실시된다.
반응온도 및 반응시간은 원료화합물, 촉매, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 100℃ (바람직하게는 20℃ 내지 70℃), 5분간 내지 48시간 (바람직하게는 1시간 내지 24시간) 이다.
산화에 의한 제거에서 사용되는 용매로는, 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 함수 유기용매이다.
이와 같은 유기용매로서 바람직하게는 아세톤과 같은 케톤류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 및 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 를 들 수 있다.
사용되는 산화제로는 산화에 사용되는 화합물이면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 과황산칼륨, 과황산나트륨, 암모늄세륨나이트레이트 (CAN), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 이 사용된다.
반응온도 및 반응시간은 원료화합물, 촉매, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 150℃ 에서, 10분간 내지 24시간 실시된다.
또 액체 암모니아중 또는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류중에서, -78℃ 내지 0℃ 에서, 금속리튬, 금속나트륨과 같은 알칼리금속류를 작용시킴으로써도 제거할 수 있다.
또한 용매중, 염화알루미늄-요오드화나트륨 또는 요오드화 트리메틸실릴과같은 알킬실릴할라이드류를 사용하여 제거할 수 있다.
사용되는 용매로는 본 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 상기 용매의 혼합용매를 들 수 있다.
반응온도 및 반응시간은 원료화합물, 용매 등에 따라 다르지만, 통상은 0℃ 내지 50℃ 에서, 5분간 내지 72시간 실시된다.
또한 반응기질이 황원자를 갖는 경우는, 바람직하게는 염화알루미늄-요오드화나트륨이 사용된다.
히드록시기의 보호기가, 지방족 아실류, 방향족 아실류 또는 알콕시카르보닐기인 경우에는, 용매중, 염기로 처리함으로써 제거된다.
상기 반응에서 사용되는 염기로는, 화합물의 다른 부분에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리금속중탄산염류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물류 ; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드와 같은 금속알콕시드류 ; 암모니아수, 진한 암모니아-메탄올과 같은 암모니아류 ; 이고, 바람직하게는 알칼리금속수산화물류, 알칼리금속알콕시드류 또는 암모니아류 (가장 바람직하게는 알칼리금속수산화물류 또는 알칼리금속알콕시드류) 이다.
사용되는 용매로는, 통상의 가수분해반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산,디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 물 ; 상기 용매의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도 및 반응시간은 원료화합물, 사용되는 염기, 용매 등에 따라 다르며 특별히 한정되지 않지만, 부반응을 억제하기 위해 통상 -20℃ 내지 150℃ 에서, 1시간 내지 10시간 실시된다.
히드록시기의 보호기가, 알콕시메틸류, 테트라히드로피라닐류, 테트라히드로티오피라닐류, 테트라히드로푸라닐류, 테트라히드로티오푸라닐류 또는 치환된 에틸류인 경우에는 통상 용매중, 산으로 처리함으로써 제거된다.
사용되는 산으로는 통상적으로 브렌스테드산 또는 루이스산으로 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 바람직하게는 염화수소 ; 염산, 황산, 질산과 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산 : 삼불화붕소와 같은 루이스산이지만, Dowex 50W와 같은 강산성의 양이온교환수지도 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥산온과 같은 케톤류 ; 물, 상기 용매의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 에테르류 (가장 바람직하게는 테트라히드로푸란) 또는 알코올류 (가장 바람직하게는 메탄올) 이다.
반응온도 및 반응시간은 원료화합물, 산, 용매 등에 따라 다르지만, 통상 -10℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 150℃) 에서, 5분간 내지 48시간 (바람직하게는 30분간 내지 10시간) 이다.
히드록시기의 보호기가, 알케닐옥시카르보닐류인 경우는, 통상 히드록시기의 보호기가 상기 지방족 아실류, 방향족 아실류 또는 알콕시카르보닐류인 경우의 제거반응의 조건과 동일하게 하여 염기와 처리함으로써 달성된다.
또한 히드록시기의 보호기가, 알릴옥시카르보닐기의 경우는, 특히 팔라듐, 및 트리페닐포스핀, 또는 비스(메틸디페닐포스핀)(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(Ⅰ)ㆍ헥사플루오로포스페이트를 사용하여 제거하는 방법이 간편하고, 부반응이 적게 실시할 수 있다.
카르복실기의 보호기가, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로, 할로겐 또는 시아노로 치환될 수도 있는 1 내지 3개의 C6-C10아릴로 치환된 C1-C6알킬기인 경우는, 통상 히드록시기의 보호기가 상기 지방족 아실류, 방향족 아실류 또는 알콕시카르보닐류인 경우의 제거반응의 조건과 동일하게 하여 염기와 처리함으로써 달성된다.
또 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기의 제거는, 순서없이 희망하는 제거반응을 순차적으로 실시할 수 있다.
아미노 및 히드록시기를 보호하는 방법은, 그 보호기의 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 유기합성화학의 기술에서 널리 알려진 방법에 의해 다음과 같이 실시할 수 있다.
아미노기를 보호하는 방법은, 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, R1및 R2가 수소원자인 화합물을, 불활성용매중 (바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류를 포함함) 염기 (트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘과 같은 유기아민류) 의 존재하 또는 비존재하, 하기 화합물:
R1a-Z
[상기 식 중, R1a는 아미노기의 보호기 (전술한 것과 동일한 의미를 나타냄) 를 나타내고, Z 는 할로겐원자를 나타냄]
과, 0℃ 내지 50℃ (바람직하게는 실온 부근) 에서 30분간 내지 10시간 (바람직하게는 1시간 내지 5시간) 반응시킴으로써 실시된다.
히드록시기를 보호하는 방법은, 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, R3이 수소원자인 화합물을, 불활성용매중 (바람직하게는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류), 염기의 존재하 (바람직하게는 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘과 같은 유기아민류), 하기 화합물:
R3a-Z
[상기 식 중, R3a는 히드록시기의 보호기 (전술한 것과 동일한 의미를 나타냄) 를 나타내고, Z 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타냄]
과, 0℃ 내지 50℃ (바람직하게는 실온 부근) 에서 30분간 내지 24시간 (바람직하게는 1시간 내지 24시간) 반응시킴으로써 실시된다.
또 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기의 제거, 그리고 아미노및/또는 히드록시기를 보호하는 반응은, 순서없이 희망하는 반응을 순차적으로 실시할 수 있다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (Ⅰ) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 A9 공정은, 화합물 (X) 로부터 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물을 조제하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (X) 을 염기와 반응시켜 가수분해한 후, 필요에 따라 R1, R2, R3, R5a, R6a및 R7a에서의 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 것, R1및/또는 R2에서의 아미노기를 보호하는 것, 및/또는 R3에서의 히드록시기를 보호함으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A8 공정과 동일하게 실시된다.
제 A10 공정은, 화합물 (Ic) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (IX) 의 에스테르를 환원한 후, 필요에 따라 R1, R2, R3, R5a, R6a및 R7a에서의 아미노, 히드록시및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 것, R1및/또는 R2에서의 아미노기를 보호하는 것, 및/또는 R3에서의 히드록시기를 보호함으로써 실시되고, 화합물 (IX) 의 에스테르를 환원하는 방법은, 본 공정은 상기 A법 제 A6 공정과 동일하게 실시된다.
B법은, 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, X가 에티닐렌기인 화합물 (Id), X가 비닐렌기인 화합물 (Ie), X가 에틸렌기인 화합물 (If), X가 -CO-CH2- 를 갖는 화합물 (Ig), X가 -CO-CH2- 를 갖는 기이고, R1이 -CO2R10인 화합물 (Ig-1), X가 -CH(OH)-CH2- 를 갖는 기인 화합물 (Ih), X가 아릴기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기인 화합물 (Ii) 및, X가 산소원자 또는 질소원자인 화합물 (Ij) 을 제조하는 방법이다.
B법
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R10, Y 및 n 은 전술한 것과 동일한 동일한 의미를 나타내고, Xa는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, Ya 는 C1-C10알킬렌기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 C1-C10알킬렌기이고, 환 A 는, 아릴기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기를 나타내고, W는 하기 화학식:
[상기 식 중, R4및 R10은, 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R' 및 R'' 은 동일하거나 다르고, 저급 알킬기, 아릴기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기를 나타냄]
을 갖는 기를 나타낸다.
제 B1 공정은, 화학식 XVI 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 XIV 을 갖는 화합물을, 불활성용매중, 염기 및 팔라듐촉매의 존재하, 화학식 XV 을 갖는 화합물과 소노가시라 커플링 (Sonogashira coupling) 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ;포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥산온과 같은 케톤류 ; 아세토니트릴, 이소부틸니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류 ; 이고, 바람직하게는 에테르류, 아미드류 또는 술폭시드류 (가장 바람직하게는 아미드류 또는 에테르류) 이다. 또 반응용매중에 소량의 물을 첨가함으로써, 반응의 진행이 촉진되는 경우가 있다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예컨대 상기 A법 제 A2 공정의 히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 유기아민류 (가장 바람직하게는 트리에틸아민) 이다.
상기 반응에 사용되는 팔라듐촉매로는, 통상의 소노가시라 커플링 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 탄산팔라듐과 같은 팔라듐염류, 리간드와 착체를 형성하고 있는 염화비스트리페닐포스핀팔라듐 착체와 같은 팔라듐염 착체류를 들 수 있다.
또 첨가물로서 요오드화제1구리, 염화벤질트리에틸암모늄을 사용함으로써, 수율을 향상시킬 수 있다.
반응온도는 원료화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 20℃ 내지 120℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 염기, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분 내지 48시간 (바람직하게는 15분 내지 24시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (XVI) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 B2 공정은, 화학식 Id 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XVI) 의 W가 (W-1) 기인 경우, 상기 A법 제 A7 공정 및 제 A8 공정, 또는 상기 A법 제 A9 공정과 동일하게 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또 화합물 (XVI) 의 W가 (W-2) 또는 (W-3) 기인 경우 상기 A법 제 A8 공정과 동일하게 반응시킴으로써 화학식 Id 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
제 B3 공정은, 화학식 XVII 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XV) 을 카테콜보란과 반응시킨 후, 화합물 (XIV) 과 스즈키 커플링 (Suzuki coupling) 반응시킴으로써 실시된다.
화합물 (XV) 을 카테콜보란과 반응시킬 때의 반응온도는 원료화합물, 염기,용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 150℃ (바람직하게는 10℃ 내지 100℃) 이다.
화합물 (XV) 을 카테콜보란과 반응시킬 때의 반응시간은 원료화합물, 염기, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 15분 내지 24시간 (바람직하게는 30분 내지 12시간) 이다.
그 후, 스즈키 커플링 반응시키는 방법은, 상기 B법 제 B1 공정의 소노가시라 커플링 반응과 동일하게 실시된다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 상기 B법 제 B1 공정에서 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류 (가장 바람직하게는 톨루엔) 이다.
상기 반응에 사용되는 염기로는, 예컨대 상기 A법 제 A2 공정의 히드록시기를 이탈기로 변환시킬 때에 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속알콕시드류 (가장 바람직하게는 나트륨에톡시드) 이다.
상기 반응에 사용되는 팔라듐촉매로는, 상기 B법 제 B1 공정에서 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐염 착체류 (가장 바람직하게는 염화비스트리페닐포스핀팔라듐) 이다.
제 B4 공정은, 화학식 Ie 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XVII) 의 W가 (W-1) 기인 경우, 상기 A법 제 A7 공정 및 A8 공정, 또는 상기 A법 제 A9 공정과 동일하게 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또 화합물 (XVII) 의 W가 (W-2) 또는 (W-3) 기인 경우 상기 A법 제 A8 공정과 동일하게 반응시킴으로써화학식 Ie 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
제 B5 공정은, 화학식 XVIII 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (XVI) 을 환원함으로써 (바람직하게는 촉매하, 상온에서 접촉환원) 실시된다.
접촉환원에 의한 제거에 사용되는 용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 아세트산, 염기와 같은 유기산류 ; 물 ; 또는 상기 용매와 물의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 알코올류 또는 에테르류 (가장 바람직하게는 메탄올) 이다.
접촉환원에 의한 제거에 사용되는 촉매로는 통상 접촉환원반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 팔라듐-탄소, 라니-니켈, 산화백금, 백금흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 팔라듐-황산바륨이 사용된다.
반응온도는 원료화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 100℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 염기, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분 내지 96시간 (바람직하게는 15분 내지 72시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (XVIII) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 B6 공정은, 화학식 If 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XVIII) 의 W가 (W-1)기인 경우, 상기 A법 제 A7 공정 및 제 A8 공정, 또는 상기 A법 제 A9 공정과 동일하게 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또 화합물 (XVIII) 의 W가 (W-2) 또는 (W-3)기인 경우 상기 A법 제 A8 공정과 동일하게 반응시킴으로써 화학식 If 를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
제 B7 공정은, 화학식 XIX 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XVI) 의 W가 (W-1)기인 경우, 상기 A법 제 A7 공정 및 제 A8 공정, 또는 상기 A법제 A9 공정과 동일하게 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또 화합물 (XVI) 의 W가 (W-2) 또는 (W-3) 기인 경우 상기 A법 A8 공정과 동일하게 반응시킴으로써 화학식 XIX 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
제 B8 공정은, 화학식 Ig 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIX) 을, 불활성용매중, 산촉매를 사용한 물의 부가반응 또는 산화수은을 사용한 옥시머큐레이션(oxymercuration) 반응을 경유한 방법에 의해 실시되고, 필요에 따라 R1, R2, R3, R5a, R6a및 R7a에서의 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 것, R1및/또는 R2에서의 아미노기를 보호하는 것, 및/또는 R3에서의 히드록시기를 보호함으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 한정은 없지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥산온과 같은 케톤류 ; 물 ; 상기 용매의 혼합용매 ; 이고, 바람직하게는 알코올류 (가장 바람직하게는 메탄올) 이다.
상기 반응에 사용되는 산촉매로는, 통상의 반응에서 산촉매로 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산 또는 염화아연, 사염화주석, 삼염화붕소, 삼불화붕소, 삼브롬화붕소와 같은 루이스산 또는, 산성이온교환수지를 들 수 있고, 바람직하게는 무기산 (가장 바람직하게는 황산) 이다.
반응온도는 원료화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 100℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 염기, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분 내지 96시간 (바람직하게는 15분 내지 72시간) 이다.
필요에 따라 실시되는 R1, R2, R3, R5a, R6a및 R7a에서의 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 방법, R1및/또는 R2에서의 아미노기를 보호하는 것, 및/또는 R3에서의 히드록시기를 보호하는 방법은, 상기 A법 제 A8 공정과 동일하게 실시된다.
제 B9 공정은, 화학식 Ig-1 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XVIa) 를, 불활성용매중, 산촉매를 사용한 물의 부가반응 또는 산화수은을 사용한옥시머큐레이션 반응을 경유한 방법에 의해 실시되고, 필요에 따라 R1, R2, R3, R5a, R6a및 R7a에서의 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 것, 및/또는 R3에서의 히드록시기를 보호함으로써 실시되고, 본 공정은, 상기 B법 제 B8 공정과 동일하게 실시된다.
제 B10 공정은, 화학식 XX 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIX) 을, 불활성용매중, 산촉매를 사용한 물의 부가반응 또는 산화수은을 사용한 옥시머큐레이션 반응을 경유한 방법에 의해 실시되고, 필요에 따라 R1, R2, R3, R5a, R6a및 R7a에서의 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 것, R1및/또는 R2에서의 아미노기를 보호하는 것, 및/또는 R3에서의 히드록시기를 보호함으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B8 공정과 동일하게 실시된다.
제 B11 공정은, 화학식 Ih 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (XX) 을 환원한 후, 필요에 따라 R1, R2, R3, R5a, R6a및 R7a에서의 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 것, R1및/또는 R2에서의 아미노기를 보호하는 것, 및/또는 R3에서의 히드록시기를 보호함으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 불활성용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 또는 상기 용매의 혼합용매이고, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류 (가장 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올) 이다.
상기 반응에 사용되는 환원제로는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨과 같은 수소화붕소알칼리금속류 ; 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화알루미늄리튬, 수소화트리에톡시알루미늄리튬과 같은 수소화알루미늄화합물 ; 이고, 바람직하게는 수소화붕소알칼리금속류 (수소화시아노붕소나트륨) 이다.
반응온도는 원료화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -10℃ 내지 100℃ (바람직하게는 -20℃ 내지 20℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 염기, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분간 내지 48시간 (바람직하게는 30분간 내지 12시간) 이다.
필요에 따라 예컨대 R1, R2, R3, R5a, R6a및 R7a에서의 아미노, 히드록시 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하는 방법, R1및/또는 R2에서의 아미노기를 보호하는 것, 및/또는 R3에서의 히드록시기를 보호하는 방법은, 상기 A법 제 A8 공정과 동일하게 실시된다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (Ih) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 B12 공정은, 화학식 XXII 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXI) 을 화합물 (XIV) 와 스즈키 커플링 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B3 공정의 소노가시라 커플링 반응부분과 동일하게 실시된다.
제 B13 공정은, 화학식 Ii 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXII) 의 W가 (W-1)기인 경우, 상기 A법 제 A7 공정 및 제 A8 공정, 또는 상기 A법 제 A9 공정과 동일하게 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또 화합물 (XXII) 의 W가 (W-2) 또는 (W-3)기인 경우 상기 A법 제 A8 공정과 동일하게 반응시킴으로써 화학식 Ii 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
제 B14 공정은, 화학식 XXIV 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 XIV 을 갖는 화합물을, 무용매 또는 불활성용매중에 구리촉매존재하, 화학식 XXIII 을 갖는 화합물의 알칼리금속염과 반응시킴으로써 실시된다. 본 공정은 예컨대 J.Heterocyclic.Chem.,20,1557(1983) 에 기재되어 있는 바와 같은 방법을 이용할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로는 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 피리딘, 피롤린, 루티딘, 콜리딘과 같은 피리딘류 ; 이고 바람직하게는 무용매이다. 상기 반응에 사용되는 구리촉매로는, 예컨대 요오드화제1구리, 브롬화제1구리, 산화제1구리, 산화제2구리를 들 수 있고, 바람직하게는 산화제1구리이다.
상기 반응에 사용되는 화합물 (XXIII) 의 알칼리금속염은 화학식 XXIII 과 알칼리금속 또는 알칼리금속화합물로부터 제조된다. 알칼리금속으로는, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨을 들 수 있고, 알칼리금속화합물로는, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물을 들 수 있다. 바람직하게는 금속나트륨을 사용하여 제조된다. 또 첨가물로서 요오드화칼륨을 사용함으로써 수율을 향상시킬 수 있다.
반응온도는 원료화합물, 촉매, 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 실온 내지 150℃ (바람직하게는 60℃ 내지 120℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 촉매, 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 1시간 내지 7일 (바람직하게는 3시간 내지 72시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (XXIV) 은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 B15 공정은, 화학식 Ij 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXIV) 의 W가 (W-1)기인 경우, 상기 A법 제 A7 공정 및 제 A8 공정, 또는 상기 A법 제 A9 공정과 동일하게 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또 화합물 (XXIV) 의 W가 (W-2) 또는 (W-3)기인 경우 상기 A법 제 A8 공정과 동일하게 반응시킴으로써 화학식 Ij 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
제 B16 공정은 화학식 XXVI 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 XIV 을 갖는 화합물을 화학식 XXV 을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B1 공정과 동일하게 실시된다.
제 B17 공정은, 화합물 (XVI) 에서 Y가 화학식 -Ya-O-R5a을 갖는 기인 화합물 (XVIb) 를 제조하는 공정으로, 화합물 (XXVI) 을 화학식 XXVII 을 갖는 화합물과, 불활성용매중, 광연반응 (Mitsunobu Reaction) 에 의해 축합함으로써 실시된다.
광연반응에 사용되는 시약으로는, 통상 광연반응에 사용할 수 있는 시약이면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트와 같은 디저급 알킬아조디카르복실레이트류 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐류 등의 아조화합물과 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀류 또는 트리n-부틸포스핀과 같은 트리저급 알킬포스핀류 등의 포스핀류와의 조합이고, 더욱 바람직하게는 디저급 알킬아조디카르복실레이트류와 트리아릴포스핀류의 조합이다.
사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류를 들 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류 및 에테르류이다.
반응온도는 -20℃ 내지 100℃ 에서 실시되지만, 바람직하게는 -0℃ 내지 50℃ 이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상 10분간 내지 3일간이고, 바람직하게는 30분간 내지 12시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (XVIb) 은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
또 본 방법과 별도로, 화합물 (XIV) 의 W기를 가수분해한 후에, 화합물 (XV), (XXI), (XXIII) 또는 (XXV) 와 반응시킴으로써, 화합물 (Id)∼(Ij) 을 제조할 수도 있다.
원료화합물 (II), (V), (VIII), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XXI), (XXIII), (XXV) 및 (XXVII) 는 공지이거나, 공지된 방법 또는 그것과 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
원료화합물 (II) 및 (XIV) 은 다음의 방법으로도 제조할 수 있다.
C법은, 화합물 (XIV) 및, 화합물 (XIV) 에서 티오펜기의 2위에 브롬원자를 치환기로 갖고, 티오펜기의 5위에 -(CH2)n-W 를 갖는 기를 갖는 화합물 (XIVa) 를 제조하는 방법이다.
C법
상기 식 중, R4, R6a, R7a, R8, R9, R9a, R10, n 및 W 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
제 C1 공정은, 화학식 XXIX 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 XXVIII 를 갖는 화합물을, 불활성용매중, 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하), 환원제와 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은, 상기 A법 제 A1 공정과 동일하게 실시된다.
제 C2 공정은, 화학식 XXX 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 염기의 존재하, 화합물 (XXIX) 의 히드록시기를 이탈기로 변환한 후, 요오드화함으로써 실시되고, 본 공정은, 상기 A법 제 A2 공정과 동일하게 실시된다.
제 C3 공정은, 화학식 XXXI 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (XXX) 을 염기의 존재하, 화합물 (V) 과 반응시킴으로써 실시되고,본 공정은 상기 A법 제 A3 공정과 동일하게 실시된다.
제 C4 공정은, 화학식 XXXII 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (XXXI) 을 염기와 반응시켜, 가수분해함으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A4 공정과 동일하게 실시된다.
제 C5 공정은, 화학식 XXXIII 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXXII) 의 카르복실기를 쿠르티우스 전위반응시켜, 카르바메이트로 변환하는 방법으로, 화합물 (XXXII) 을, 불활성용매중, 염기의 존재하, 디페닐인산아지드와 같은 디아릴인산아지드 유도체와 반응시킨 후, 화합물 (VIII) 과 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A5 공정과 동일하게 실시된다.
제 C6 공정은, 화합물 (XIV) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXXIII) 의 에스테르를 환원함으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A6 공정과 동일하게 실시된다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (XIV) 은, 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 C7 공정은, 화학식 XXXV 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 XXXIV 을 갖는 화합물을, 불활성용매중, 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하), 환원제와 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A1 공정과 동일하게 실시된다.
제 C8 공정은, 화학식 XXXVI 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 염기의 존재하, 화합물 (XXXV) 의 히드록시기를 이탈기로 변환한 후, 요오드화함으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A2 공정과 동일하게 실시된다.
제 C9 공정은, 화학식 XXXVII 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (XXXVI) 을 염기의 존재하, 화합물 (V) 과 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A3 공정과 동일하게 실시된다.
제 C10 공정은, 화학식 XXXVIII 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (XXXVII) 를 염기와 반응시켜, 가수분해함으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A4 공정과 동일하게 실시된다.
제 C11 공정은, 화학식 XXXIX 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXXVIII) 의 카르복실기를 쿠르티우스 전위반응시켜, 카르바메이트로 변환하는 방법으로, 화합물 (XXXVIII) 을, 불활성용매중, 염기의 존재하, 디페닐인산아지드와 같은 디아릴인산아지드 유도체와 반응시킨 후, 화합물 (VIII) 과 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A5 공정과 동일하게 실시된다.
제 C12 공정은, 화학식 XL 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물(XXXIX) 의 에스테르를 환원함으로써 실시되고, 본 공정은 상기 A법 제 A6 공정과 동일하게 실시된다.
제 C13 공정은, 화합물 (XIVa) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (XL) 을 브롬화제와 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 이고, 바람직하게는 아미드류 (가장 바람직하게는 디메틸포름아미드) 이다.
상기 반응에 사용되는 브롬화제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 "Comprehensive Organic Transformations" (Larock, VCH, p316-317) 에 기재되어 있는 바와 같은 브롬화제를 들 수 있고, 바람직하게는 N-브롬숙신이미드 또는 브롬이다.
반응온도는 원료화합물, 브롬화제, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -78℃ 내지 150℃ (바람직하게는 -20℃ 내지 100℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 브롬화제, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 5분간 내지 48시간 (바람직하게는 30분간 내지 24시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (XIVa) 은, 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응혼합물을 적절히 중화시키고, 또 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정한 후, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨, 무수탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등의 통상적으로 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법을 적절히 조합하고 크로마토그래피를 응용하여 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
D법은, 화합물 (II) 에 있어서, X가 에티닐렌기인 화합물 (IIa), X가 에틸렌기인 화합물 (IIb), X가 비닐렌기인 화합물 (IIc), X가 -CO-CH2- 를 갖는 기인 화합물 (IId), X가 -CH(OH)-CH2- 를 갖는 기인 화합물 (IIe), X가 아릴기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기인 화합물 (IIf) 및 X가 산소원자 또는 황원자인 화합물 (IIg) 을 제조하는 방법이다.
D법
상기 식 중, R5a, R6a, R7a, R8, n, Xa, Y, Ya 및 환 A 는, 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
제 D1 공정은, 화합물 (IIa) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (XXVIII) 을, 염기 및 팔라듐촉매의 존재하, 화합물 (XV) 을 갖는 화합물과 소노가시라 커플링 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B1 공정과 동일하게 실시된다.
제 D2 공정은, 화합물 (IIb) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (IIa) 을 환원함으로써 (바람직하게는 촉매하, 상온에서 접촉환원) 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B5 공정과 동일하게 실시된다.
제 D3 공정은, 화합물 (IIc) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XV) 를 카테콜보란과 반응시킨 후, 화합물 (XXVIII) 과 스즈키 커플링 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B3 공정과 동일하게 실시된다.
제 D4 공정은, 화합물 (IId) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (IIa) 을, 불활성용매중, 산촉매를 사용한 물의 부가반응 또는 산화수은을 사용한 옥시머큐레이션 반응을 경유한 방법에 의해 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B8 공정과 동일하게 실시된다.
제 D5 공정은, 화합물 (IIe) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화합물 (IId) 을 환원함으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B11 공정과 동일하게 실시된다.
제 D6 공정은, 화합물 (IIf) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXI) 을 화합물 (XXVIII) 과 스즈키 커플링 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B3 공정과 동일하게 실시된다.
제 D7 공정은, 화합물 (IIg) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXVIII) 을, 무용매 또는 불활성용매중에 구리촉매 존재하, 화합물 (XXIII) 의 알칼리금속염과 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B14 공정과 동일하게 실시된다.
제 D8 공정은, 화학식 XLI 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXVIII) 을, 화합물 (XXV) 와 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B1 공정과 동일하게 실시된다.
제 D9 공정은, 화합물 (IIa) 에서 Y가 화학식 -Ya-O- 를 갖는 기인 화합물 (IIa-1) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XLI) 을, 화합물 (XXVII) 과 반응시킴으로써 실시되고, 본 공정은 상기 B법 제 B17 공정과 동일하게 실시된다.
E법은 본원발명의 화합물 (Ⅰ) 의 중간체인 화합물 (XLIVa), (XLIVb), (La) 및 (Lb) 를 제조하는 방법이다.
E법
상기 식 중, R1, R2, R3, R4a, R11, Ar, m 및 Z 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
제 E1 공정은, 화학식 XLIVa 또는 XLIVb 를 제조하는 공정으로, 화학식 XLII 을 갖는 화합물의 일방의 히드록시기만을, 용매의 존재 또는 비존재하, 리파제의 존재하에, 화학식 XLIII 을 갖는 화합물을 사용하여 선택적으로 아실화함으로써 실시된다.
본 발명에서 사용되는 용매는 특별히 한정은 없고, 용매 없이 화합물 (XLIII) 만 사용하는 경우에도 문제는 없고, 또 원료화합물의 종류에 따라 최적한 것이 다르지만, 각종 유기용매. 함수 유기용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 ; n-헥산, n-헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류 ; 및 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에테르류이고, 가장 바람직하게는 디이소프로필에테르이다.
반응온도는 원료화합물, 사용되는 용매, 사용되는 리파제, 및 화합물 (XLIII) 의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -50∼50℃ 이고, 바람직하게는 0∼40℃ 이다.
반응시간도, 원료화합물, 사용되는 용매, 사용되는 리파제, 및 화합물 (XLIII) 의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 15분 내지 150시간이고, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물 (XLIVa) 또는 (XLIVb) 는 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 그대로 농축시키거나, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등, 또는 크로마토그래피를 응용하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 E2 공정은, 화학식 XLV 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용제중, 산화제의 존재하, 화합물 (XLIVa) 의 알코올부분을 알데히드에 산화함으로써 실시된다.
본 공정에서 사용하는 산화반응으로는, 1차 알코올로부터 알데히드를 생성하는 산화반응이면, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 염화메틸렌중, 피리딘 및 크롬산을 사용하여 실시되는 Collins산화 ; 염화메틸렌중, 염화크롬산피리듐 (PCC) 을 사용하여 실시되는 PCC 산화 ; 염화메틸렌중, 2크롬산피리듐 (PDC) 을 사용하여 실시되는 PDC 산화 ; 염화메틸렌중, 친전자제 (예컨대 무수아세트산, 무수트리플루오로아세트산, 염화티오닐, 염화술푸릴, 염화옥살릴, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐케텐-p-톨릴이민, N,N-디에틸아미노아세틸렌, 삼산화황ㆍ피리딘 착체 등) 및 디메틸술폭시드 (DMSO) 를 사용하여 실시되는, Swern 산화와 같은, DMSO 산화 ; 및 염화메틸렌 또는 벤젠 중, 이산화망간을 사용하여 실시되는 이산화망간산화 등을 들 수 있고,
바람직하게는 염화메틸렌중에서 실시되는, PCC 산화 또는 Swern 산화이다.
반응온도는 원료화합물, 용제, 산화제의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -50℃ 내지 50℃에서 실시되지만, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매, 산화제의 종류, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분간 내지 2일간이고, 바람직하게는 30분간 내지 24시간이다.
예컨대 산화제를 아황산수소나트륨수 등으로 중화시키고, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 그대로 농축시키거나, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적물을, 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등, 또는 크로마토그래피를 응용하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 E3 공정은, 화학식 XLVII 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용제중, 염기의 존재하, 화합물 (XLV) 의 알데히드에, 화학식 XLVI 을 갖는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 용제로는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 에테르류이다.
사용되는 염기로는 통상의 반응에서 염기로서 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리금속불화물류 등의 무기염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[4.3.0]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN) 과 같은 유기아민류 ; 또는 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기금속염기류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 알칼리금속알콕시드류, 알칼리금속수소화물류 및 유기금속염기류이다.
반응온도는 원료화합물, 용제, 포스포늄염의 종류, 염기의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -80℃ 내지 100℃ 에서 실시되지만, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용제, 포스포늄염의 종류, 염기의 종류 등에 따라다르지만, 통상 10분간 내지 2일간이고, 바람직하게는 30분간 내지 12시간이다.
예컨대 반응액을 묽은 염산 등으로 중화시키고, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 그대로 농축시키거나, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적물은 필요하다면 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등, 또는 크로마토그래피를 응용하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 E4 공정은, 화학식 XLVIII 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용제중, 염기의 존재하, 화합물 (XLVII) 을 가수분해함으로써 실시된다.
사용되는 용제로는 반응을 저해하지 않고, 출발원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 또는 이들 용매의 혼합용매, 또는 이들 용매와 물의 혼합용매를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 알코올류 및 에테르류이다.
사용되는 염기로는, 통상의 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등과 같은 알칼리금속수산화물류를 들 수 있다.
반응온도는 원료화합물, 용제, 염기의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 반응온도, 용제, 염기의 종류에 따라 다르지만, 통상 30분간 내지 48시간이고, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
예컨대 반응액을 묽은 염산 등으로 중화시키고, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 그대로 농축시키거나, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적물은 필요하다면 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등, 또는 크로마토그래피를 응용하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 E5 공정은, 화학식 IL 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 염기의 존재하, 화합물 (XLVIII) 를, 화합물 (IL) 로 변환하는 공정이다.
사용되는 용제로는 반응을 저해하지 않고 출발원료를 어느 정도 용해하는 것이면, 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 에테르류, 아미드류이다.
사용되는 염기로는 통상의 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리금속불화물류 등의 무기염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류 ; 또는 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기금속염기류를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 알칼리금속알콕시드류, 알칼리금속수소화물류이다.
반응온도는 원료화합물, 용제, 염기의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -80℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 반응온도, 용제, 염기의 종류에 따라 다르지만, 통상 5분간 내지 48시간이다.
예컨대 반응액을 묽은 염산 등으로 중화시키고, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 그대로 농축시키거나, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적물은 필요하다면 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등, 또는 크로마토그래피를 응용하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 E6 공정은, 화합물 (La) 에 있어서, R1이 수소원자이고, 또한 R2및 R3a가 일체로 되어, 화학식 -(C=O)- 기를 갖는 화합물 (La-1) 을 제조하는 공정으로,불활성용제중, 환원제의 존재하, 화합물 (IL) 을 목적화합물 (La-1) 로 변환하는 공정이다.
사용되는 용제로는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면, 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 헥산, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 알코올류이다.
사용되는 환원제로는 통상 접촉환원반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 팔라듐탄소, 산화백금, 백금흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐 (Wilkinson 착체), 팔라듐-황산바륨, 라니-니켈이 사용된다. 더욱 바람직하게는 팔라듐탄소이다.
압력은 특별히 한정되지는 않지만, 통상 1 내지 10기압에서 실시된다,
반응온도는 원료화합물, 용제, 염기의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 100℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 반응온도, 용제, 염기의 종류에 따라 다르지만, 통상 5분간 내지 48시간이다.
예컨대 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 그대로 농축시키거나, 아세트산에틸과 같이 물과 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여, 목적화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적물은 필요하다면 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 등, 또는 크로마토그래피를 응용하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
제 E7 공정은, 화학식 LI 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용제중, 환원제의 존재하, 화합물 (XLVII) 을 화합물 (LI) 로 변환하는 공정으로, 본 공정은 상기 E법 제 E6 공정에 준하여 실시할 수 있다.
제 E8 공정은, 화합물 (La) 에서 R3a가 수소원자인 화합물 (La-2) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용제중, 염기의 존재하, 화합물 (L-I) 을 가수분해하고, 화합물 (La-2) 을 제조하는 공정으로, 본 공정은 상기 E법 제 E4 공정에 준하여 실시할 수 있다.
제 E9 공정은, 화합물 (La-1) 을 제조하는 공정으로, 불활성용제중, 염기의 존재하, 화합물 (La-2) 로부터 목적화합물 (La-1) 을 제조하는 공정으로, 본 공정은 상기 E법 제 E5 공정에 준하여 실시할 수 있다.
제 E10 공정은, 화합물 (La) 에 있어서, R2및 R3a가 일체로 되어 화학식 (-C=O)-) 기를 형성하지 않는 화합물 (La-3) 을 제조하는 공정으로, 필요에 따라 화합물 (La-2) 의 히드록시기를 보호함으로써 실시되고, 본 공정은 히드록시기의 보호기에 따라 다르지만, 통상 실시되는 방법, 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, 1999,John Wiley & Sons, Inc.사 발행) 에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
또 화합물 (XLIVa) 대신에 화합물 (XLIVb) 를 사용하여 상기 E법 제 E2∼E10 공정을 실시함으로써, 화합물 (Lb) 을 제조할 수 있다.
F법은 화합물 (XLVI) 을 제조하는 방법이다.
F법
상기 식 중, Ar 및 Z 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
제 F1 공정은, 화합물 (XLVI) 을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 화학식 LII 을 갖는 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 실시된다.
상기 반응에 사용되는 불활성용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류이고 바람직하게는 방향족 탄화수소류 (가장 바람직하게는 벤젠) 이다.
반응온도는 원료화합물, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 실온 내지 200℃에서 실시되고, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ (가장 바람직하게는 110℃) 이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료화합물, 사용되는 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 5분간 내지 96시간이고, 바람직하게는 15분 내지 48시간 (가장 바람직하게는 24시간) 이다.
이 F법의 각 공정의 목적화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 통상 유기화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예컨대 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계의 프롤리실과 같은 담체를 사용한 흡착 컬럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 앰버라이트 XAD-11 (롬ㆍ앤드ㆍ하스사 제조), 다이아이온 HP-20 (미쓰비시화성사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 컬럼 크로마토그래피 등의 합성흡착제를 사용하는 방법, 이온교환크로마토그래피를 사용하는 방법, 또는 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔에 의한 순상ㆍ역상 컬럼 크로마토그래피법 (바람직하게는 고속액체크로마토그래피임) 를 적절히 조합하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
또한 이성체를 분리할 필요가 있는 경우에는, 상기 각 공정의 반응종료후, 또는 원하는 공정의 종료후의 적절한 시기에, 상기 분리 정제 수단에 의해 실시할 수 있다.
원료화합물 (XXVIII), (XXXIV), (XLII), (XLIII) 및 (LII) 는 공지이거나, 공지의 방법 또는 이것과 유사한 방법에 따라 용이하게 제조된다.
이하에 실시예 및 시험예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 (예시화합물번호 1-770)
실시예 1(a)
2-메틸-2-(2-티에닐)에틸말론산 디에틸에스테르
수소화나트륨 (55%) 18.8g (0.43몰) 을 디메틸포름아미드 (200㎖) 중에 현탁시키고, 빙냉하, 메틸말론산 디에틸에스테르 50.0g (0.29몰) 을 30분간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 다시 30분 교반했다. 이어서 2-(2-요오드에틸)티오펜 75.2g (0.32몰) 을 디메틸포름아미드 (200㎖) 에 녹인 용액을 질소분위기하, 15분에 걸쳐 첨가하고, 다시 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물을 빙냉한 10% 염산 (500㎖) 중에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하고, 잔류물을 플래시(flash) 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=10:1∼5:1) 로 정제하여 표기화합물을 무색 유상물로서 53.1g (65%) 얻었다.
적외흡수 스펙트럼 νmax㎝-1(CHCl3):2986, 1726, 1271, 1252
질량 스펙트럼 (FAB) m/z:285 ((M+H)+).
실시예 1(b)
2-메틸-2-(2-티에닐)에틸말론산 모노에틸에스테르
실시예 1(a) 에서 얻어진 2-메틸-2-(2-티에닐)에틸말론산 디에틸에스테르 52.7g (0.19몰) 을 에탄올 (240㎖) 및 물 (80㎖) 중에 용해하고, 빙냉하, 수산화칼륨 11.4g (0.20몰) 을 첨가하여 2시간 교반하였다. 이어서 1시간마다 수산화칼륨 5.7g (0.1몰) 을 3회 첨가하고, 합계 6시간 교반하였다. 물 (300㎖) 및 빙냉한 10% 염산 (500㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=2:1∼0:1) 로 정제하여 표기화합물을 담황색 유상물로서 28.6g (60%) 얻었다.
적외흡수 스펙트럼 νmax㎝-1(CHCl3):2987,1732,1712,1251,1109
질량 스펙트럼(FAB) m/z:257 ((M+H)+).
실시예 1(c)
2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(2-티에닐)부탄산 에틸에스테르
실시예 1(b) 에서 얻어진 2-메틸-2-(2-티에닐)에틸말론산 모노에틸에스테르 19.0g (74.3밀리몰) 을 벤젠 (450㎖) 중에 용해하고, 트리에틸아민 11.4㎖ (81.7밀리몰) 및 디페닐인산아지드 17.6㎖ (81.7밀리몰) 을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반한 후, 다시 80℃에서 1시간 교반하였다. 이어서 메탄올 60.3㎖ (1.49몰) 을 동일 온도에서 30분에 걸쳐 천천히 적하하고, 다시 8시간 교반하였다. 반응혼합물을 물 (500㎖) 중에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하여, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=8:1∼4:1) 로 정제하여 표기화합물을 무색 유상물로서 14.7g (69%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.11 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.69 (1H, brs), 4.19 (2H, q. J = 7.3 Hz), 3.66 (3H, s), 2.84 (2H, dd, J = 10.5, 10.5 Hz), 2.64 (2H, m), 2.20 (2H, dd, J = 10.5, 8.4 Hz), 1.61 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3417, 2987, 1719, 1503, 1453, 1081
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 286 ((M + H)+).
실시예 1(d)
2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(2-티에닐)부탄-1-올
실시예 1(c) 에서 얻어진 2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(2-티에닐)부탄산 에틸에스테르 14.7g (51.6밀리몰) 을 에탄올 (150㎖) 및 테트라히드로푸란 (100㎖) 중에 용해하고, 수소화붕소나트륨 5.07g (0.13몰) 및 염화리튬 5.68g (0.13몰) 을 첨가하고, 질소분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침, 동일하게 하여 수소화붕소나트륨 5.07g (0.13몰) 및 염화리튬 5.68g (0.13몰) 을 첨가하고, 질소분위기하, 실온에서 다시 하룻밤 교반하였다. 이것과 동일한 조작을 다시 2일간 실시하였다. 반응혼합물을 빙냉한 10% 염산 (500㎖) 중에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=2:1∼1:5) 로 정제하여 표기화합물을 백색 결정으로서 11.7g (93%) 얻었다.
적외흡수 스펙트럼 νmax㎝-1(KBr):3406, 3244, 1687, 1562, 1264, 1089
질량 스펙트럼(FAB) m/z:244 ((M+H)+)
원소분석값 ; (C11H17NO3S 로서 %)
계산값: C:54.30, H:7.04, N:5.76, S:13.18
실측값: C:54.18, H:6.98, N:5.78, S:13.34.
실시예 1(e)
2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(5-브로모티오펜-2-일)부탄-1-올
실시예 1(d) 에서 얻어진 2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(2-티에닐)부탄-1-올 11.7g (48.0밀리몰) 을 디메틸포름아미드 (120㎖) 중에 용해하고, 빙냉하, N-브로모숙신이미드 10.8g (60.8밀리몰) 을 첨가하고, 질소분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙냉한 10% 염산 (300㎖) 중에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=4:1∼1:3) 로 정제하여 표기화합물을 담황색 유상물로서 12.4g (80%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.80 (1H, brs), 3.68 (2H, m), 3.64 (3H, s), 2.80 (2H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 1.24 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3627, 3436, 2956, 1722, 1711, 1513, 1259, 1087, 1048
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 322 ((M + H)+).
실시예 1(f)
4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온
실시예 1(e) 에서 얻어진 2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(5-브로모티오펜-2-일)부탄-1-올 12.4g (38.6밀리몰) 을 디메틸포름아미드 (125㎖) 중에 용해하고, 빙냉하, 질소분위기하에 칼륨t-부톡시드 6.50g (57.9밀리몰) 을 첨가하고, 다시 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙냉한 10% 염산 (300㎖) 중에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=4:1∼1:2) 로 정제하여 표기화합물을 백색 결정으로서 10.7g (95%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.86 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.73 (1H, brs), 4.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.84 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.41 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3211, 1749, 1399, 1037, 798
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 290 ((M + H)+)
원소분석값 ; (C10H12NO2SBr 로서 %)
계산값: C, 41.39; H, 4.17; N, 4.83; S, 11.05; Br, 27.54
실측값: C, 41.36; H, 4.04; N, 4.82; S, 11.08; Br, 27.29.
실시예 1(g)
(4R)-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온 및 (4S)-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온
실시예 1(f) 에서 얻어진 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온은 분취용 광학활성 HPLC 컬럼 (ChiralCel OD, 다이셀) 으로 광학분할을 실시하였다 (컬럼, ChiralCel OD (2㎝Φ×25㎝) ; 용출용매, 헥산:2-프로판올=70:30; 유속, 5㎖/min). 먼저 용출되는 것 (55min) 이 4S체, 나중에 용출되는 것 (77min) 이 4R체 이었다. 또한 절대배치에 대해서는 X선 결정구조해석에 의해 결정하였다.
(4S)체;[α]D 24-4.2(c 1.03, 메탄올)
(4R)체;[α]D 24+4.2(c 1.00, 메탄올).
실시예 1(h)
(4R)-{2-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]}에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온
실시예 1(g) 에서 얻은 (4R)-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온 450㎎ (1.55밀리몰) 을 디메틸포름아미드 4.5㎖에 용해시키고, 5-시클로헥실펜트-1-인 (50% 자일렌용액) 1.40g (4.65밀리몰), 트리에틸아민 2.16㎖ (15.5밀리몰), 요오드화구리(Ⅰ) 30㎎ (0.16밀리몰) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 109㎎ (0.16밀리몰) 을 첨가하여, 질소분위기하 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=4:1∼3:2) 에 의해 정제하여 표기화합물 456㎎ (82%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.92 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.45 (1H, brs), 4.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.78-2.90 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.92-2.00 (2H, m), 1.55-1.75 (7H, m), 1.40 (3H, s), 1.10-1.35 (6H, m), 0.83-0.95 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3450, 2926, 2852, 1758, 1382, 1046.
실시예 1(i)
(2R)-아미노-2-메틸-4[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올
실시예 1(h) 에서 얻은 (4R)-{2-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]}에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온 456㎎ (1.27밀리몰) 을 테트라히드로푸란 1㎖ 및 메탄올 2㎖에 용해시키고, 빙냉하, 5N 수산화칼륨 수용액 2㎖를 첨가하여, 18시간 가열환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 염화메틸렌:메탄올=20:1∼염화메틸렌:메탄올:암모니아수=10:1:0.1) 에 의해 정제하여 표기화합물 353㎎ (83%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.92 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.32 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.75-2.90 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.52-1.79 (9H, m), 1.12-1.33 (6H, m), 1.11 (3H, s), 0.81-0.96 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 2925, 2852, 1449, 1041
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 334 ((M + H)+)
원소분석값 ; (C20H31NOSㆍ0.3H2O 로서 %)
계산값: C, 70.87; H, 9.40; N, 4.13; S, 9.46
실측값: C, 70.83; H, 9.21; N, 4.22; S, 9.64
[α]D 24-2.0 (c 0.60, 메탄올).
실시예 2
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-882)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.39 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.34 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.18-1.92 (4H, m), 1.88-1.51 (8H, m), 1.47-1.38 (2H, m), 1.28-1.07 (9H, m), 0.93-0.78 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3327, 3275, 2922, 2850, 1611, 1563, 1539, 1447, 1065, 1040, 803, 521.
실시예 3
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-824)
라세미체의 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.32-7.26 (2H, m), 7.25-7.16 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.37 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.83 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.96-1.85 (2H, m), 1.84-1.64(2H, m), 1.50 (3H, brs), 1.11 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(액체 필름): 2931, 2859, 1748, 1602, 1584, 1538, 1496, 1455, 1191, 1053, 908, 804, 747, 700, 573.
실시예 4
2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 염산염(예시화합물번호1-849)
라세미체의 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.07 (3H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.72 (1H, brs), 3.77 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.78-2.97 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-2.20 (4H, m), 1.36 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3370, 3009, 2932, 1589, 1511, 1245, 1070, 1036.
실시예 5
2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-833)
라세미체의 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 7.18-7.25 (2H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.25 (2H, s), 3.61 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.52 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.80-2.10 (4H, m), 1.31 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3352, 2940, 1578, 1509, 1385, 1367, 1221, 1194.
실시예 6
2-아미노-2-메틸-4-[5-(비페닐-4-일)에티닐티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-742)
라세미체의 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.55-7.65 (6H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.72 (1H, d, J =3.6 Hz), 3.39 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.13 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3335, 3075, 2924, 1485, 1463, 1051, 837, 809, 764, 698.
실시예 7
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-부틸페닐)에티닐티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-737)
라세미체의 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.15 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.99 (2H, s), 3.36-3.24 (2H, m), 2.92-2.81 (2H, m), 2.01-1.95 (2H, m), 2.65-2.26 (3H, m), 1.11 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3326, 3264, 2926, 2904, 1603, 1541, 1485, 1468, 1454, 1211, 1063, 1033, 803, 701.
실시예 8
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실페닐)에티닐티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-741)
라세미체의 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.56-3.24 (5H, m), 2.88-2.70 (2H, m), 1.89-1.52 (7H, m), 1.43-1.21 (6H, m), 0.97 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3326, 3279, 2924, 2850, 1645, 1567, 1539, 1448, 1385, 1055, 826, 547.
실시예 9
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-프로필페닐)에티닐티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-736)
라세미체의 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.39 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.38 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.93-2.80 (2H, m), 2.69-2.58 (2H, m), 1.83-1.59 (4H, m), 1.10 (3H, s), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3323, 3267, 2959, 2929, 2869, 1611,1540, 1510, 1468, 1213, 1066, 1035, 816, 804, 510.
실시예 10
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-프로필옥시페닐)에티닐티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-740)
라세미체의 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 7.37 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.39 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.35 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.92-2.78 (2H, m), 1.86-1.72 (4H, m), 1.09 (3H, s), 1.04 (3H, t, J =7.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3329, 3275, 2964, 2936, 1604, 1509, 1466, 1249, 1065, 975, 832, 807.
실시예 11
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-98)
실시예 1 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 175㎎ (0.53밀리몰) 을 에탄올 9㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 90㎎을 첨가하여, 수소분위기하, 2일간 교반하였다. 셀라이트로 팔라듐-탄소를 여과한 후, 여과액을 감압하 증류제거하여 표기화합물 150㎎ (85%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.58 (1H, d, J =3.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.36 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.75-2.90 (2H, m), 2.73 ( 2H, t, J = 7.6 Hz), 1.59-1.83 (9H, m), 1.12-1.32 (10H, m), 1.11(3H, s), 0.81-0.89 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 2926, 2853, 1440, 1042
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 338 ((M + H)+)
원소분석값 ; (C20H35NOSㆍH2O 로서 %)
계산값: C, 67.56; H, 10.49; N, 3.94; S, 9.01
실측값: C, 67.11; H, 10.03; N, 3.93; S, 8.88
[α]D 24-0.7 (c 3.03, 메탄올).
실시예 12
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-210)
실시예 2 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.37 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.32 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.68-2.93 (4H, m), 1.05-1.85 (24H, m), 0.77-0.93 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3334, 3269, 3159, 2922, 2850, 1465, 1448, 1060
질량 스펙트럼 (EI) m/z : 351 (M+)
원소분석값 ; (C21H37NOS 로서 %)
계산값: C, 71.74; H, 10.61; N, 3.98; S, 9.12
실측값: C, 71.47; H, 10.48; N, 3.98; S, 9.37
[α]D 24-0.3 (c 1.15, 메탄올).
실시예 13
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-152)
실시예 3 에서 얻어진 2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.31-7.24 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.36 (1H,d, J = 10.8 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.81 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.84-1.56 (6H, m), 1.52(3H, brs), 1.46-1.37 (2H, m), 1.11(3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3333, 3263, 2927, 2852, 1496, 1453, 1059, 969, 928, 798, 747, 699, 569.
실시예 14
2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메톡시페닐)펜틸]티오펜-2-일}부탄-1-올(예시화합물번호1-177)
실시예 4 에서 얻어진 2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.79 (3H, s), 3.36 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.70-2.85 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.55-1.85 (6H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 1.11 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3333, 3263, 2926, 2852, 1514, 1247, 1061, 1029.
실시예 15
2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜틸]티오펜-2-일}부탄-1-올(예시화합물번호1-161)
실시예 5 에서 2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 7.12-7.18 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.25 (2H, s), 3.61 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.70-2.90 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-2.03 (2H, m), 1.57-1.70 (4H, m), 1.28-1.42 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 2929, 2854, 1578, 1509, 1464, 1387, 1356, 1223.
실시예 16
2-아미노-2-메틸-4-{5-[2-(비페닐-4-일)에틸]티오펜-2-일}부탄-1-올(예시화합물번호1-44)
실시예 6 에서 얻어진 2-아미노-2-메틸-4-[5-(비페닐-4-일)에티닐티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.25-7.65 (9H, m), 6.60 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 10.5 Hz),3.32 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.06-3.15 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 1.12 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3333, 3265, 2924, 2852, 1598, 1486, 1448, 1059, 798, 695.
실시예 17
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-1331)
실시예 1 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 126㎎ (0.41밀리몰) 을, 메탄올 2㎖에 용해시키고, 6N 황산 2㎖를 첨가하여 4시간 가열환류하였다. 반응액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하여 표기화합물 130㎎ (91%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.39 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.78-2.98 (4H, m), 1.13 (3H, brs), 0.8-1.9 (19H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3332, 3267, 3134, 2922, 2851, 1647, 1457, 1057
질량 스펙트럼 (EI) m/z : 351 (M+)
원소분석값 ; (C20H33NO2S 로서 %)
계산값: C, 68.33; H, 9.46; N, 3.98; S, 9.12
실측값: C, 67.99; H, 9.48; N, 3.92; S, 9.11
[α]D 24-2.1 (c 1.03, 메탄올).
실시예 18
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-1357)
실시예 2 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 17 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.39 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.34 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.80-2.95 (4H, m), 1.33 (3H, brs), 0.8-1.9 (21H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3149, 2922, 2851, 1654, 1460, 1059, 922
질량 스펙트럼 (EI) m/z : 365 (M+)
원소분석값 ; (C21H35NO2S 로서 %)
계산값: C, 69.00; H, 9.65; N, 3.83; S, 8.77
실측값: C, 68.74; H, 9.50; N, 3.83; S, 8.85
[α]D 24-1.3 (c 1.15, 메탄올).
실시예 19
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올 염산염(예시화합물번호1-1344)
실시예 3 에서 얻어진 2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 17과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 7.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 7.20-7.10 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.04-2.88 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.15-2.04 (1H, m), 2.04-1.92 (1H, m), 1.78-1.62 (4H, m), 1.32 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3378, 2927, 1648, 1588, 1562, 1504, 1456, 1230, 1067, 827, 748, 698, 578.
실시예 20
2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올(예시화합물번호1-1348)
실시예 6 에서 얻어진 2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올을 사용하고, 실시예 17 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.39 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.80-2.98 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.90 (6H, m), 1.12 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3178, 2935, 2858, 1645, 1455, 1218, 1058.
실시예 21
2-아미노-2-메틸-4-[5-(비페닐-4-일)아세틸티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-1326)
실시예 6 에서 얻어진 2-아미노-2-메틸-4-[5-(비페닐-4-일)에티닐티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 17 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.64 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.52-7.60 (4H, m), 7.30-7.47 (5H, m), 6.86 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.18 (2H, s), 3.38 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.3 Hz), 2.84-2.98 (2H, m), 1.70-1.87 (2H, m), 1.12 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3420, 2927, 1654, 1488, 1455, 1234, 1058, 751.
실시예 22
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-에닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-670)
실시예 22(a)
4-메틸-4-{2-[5-(5-페닐펜트-1-에닐)티오펜-2-일]}에틸옥사졸리딘-2-온
5-페닐펜트-1-인 0.38㎖ (2.58밀리몰) 에, 실온에서 카테콜보란 500㎎ (1.72밀리몰) 을 첨가한 후, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을, 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응액에 톨루엔 5.0㎖, 실시예 1(f) 에서 합성한 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온 500㎎ (1.72밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 119㎎ (0.17밀리몰), 나트륨에톡시드 0.83㎖ (20% 에탄올용액) 를 실온에서 첨가하였다. 이것을 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨을 첨가하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제하여 표기화합물 378㎎ (68%) 을 얻었다.
실시예 22(b)
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-에닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염
실시예 22(a) 에서 얻어진 4-메틸-4-{2-[5-(5-페닐펜트-1-에닐)티오펜-2-일]}에틸옥사졸리딘-2-온 370㎎ (1.15밀리몰) 을 실시예 1(i) 과 동일하게 가수분해함으로써, 2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-에닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 205㎎ (0.69밀리몰) 을 얻었다. 이것을 일반적인 말레산염의 제조방법에 따라, 말레산염으로서 표기화합물 160㎎ (34%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.83-7.70 (2H, m), 7.38-7.12 (5H, m), 6.78 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.50 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.02 (2H, s), 5.96-5.83 (1H, m), 5.52 (2H, brs), 5.36-5.10 (1H, m), 3.51-3.38 (2H, m), 2.83-2.58 (4H, m), 2.28-2.15 (2H, m), 1.88-1.63 (4H, m), 1.18 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3206, 2932, 1579, 1497, 1386, 1357, 1194, 1075, 1012, 865, 699, 570.
실시예 23
2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-에닐)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-657)
실시예 22 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.64 (1H, d, J = 3.5 Hz),6.61 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.41 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.95-5.88 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.86-2.73 (2H, m), 2.29-2.08 (2H, m), 1.83-1.55 (8H, m), 1.52-1.33 (4H, m), 1.30-1.12 (6H, m), 1.11 (3H, s), 0.92-0.79 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3328, 3275, 2921, 2850, 1610, 1447, 1225, 1066, 1038, 957, 804, 504.
실시예 24
2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥스-1-에닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-683)
실시예 22 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.90-7.69 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.04 (2H, s), 5.92-5.84 (1H, m), 5.55 (1H, brs), 3.49-3.32 (2H, m), 2.85-2.71 (2H, m), 2.18-2.06 (2H, m), 1.96-1.53 (8H, m), 1.42-1.03 (14H, m), 0.93-0.78 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3042, 2924, 2851, 1695, 1577, 1533, 1493, 1477, 1387, 1362, 1351, 1210, 1074, 866.
실시예 25
2-아미노-2-메틸-4-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 염산염(예시화합물번호2-185)
실시예 25(a)
4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-카르보알데히드
5-페닐펜트-1-인 18.1g (126밀리몰) 을 테트라히드로푸란 100㎖에 용해시키고, 여기에 테트라히드로푸란 200㎖에 용해시킨 4-브로모티오펜-2-카르보알데히드 18.7g (98밀리몰), 트리에틸아민 150㎖ (1.07몰), 요오드화구리(Ⅰ) 962㎎ (5.05밀리몰), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 3.54g (5.04밀리몰) 을 첨가하고, 질소분위기하 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 증류제거하였다. 잔류물에 에테르를 첨가하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 에테르층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=100:1∼10:1) 에 의해 정제하여 표기화합물 19.4g (78%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.88 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.35-7.27 (2H, m), 7.24-7.16 (3H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.98-1.88 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 2238, 1679, 1440, 1234, 1157, 858, 748, 700, 665, 620
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 255 ((M + H)+).
실시예 25(b)
[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]메탄올
실시예 25(a) 에서 얻어진 4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-카르보알데히드 15.0g (59.0밀리몰) 을 메탄올 150㎖에 용해시키고, 빙냉하, 수소화붕소나트륨 2.29g (60.5밀리몰) 을 첨가하였다. 빙냉하, 25분간 교반한 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거함으로써 표기화합물 15.2g (99%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.34-7.27 (3H, m), 7.24-7.17 (3H, m), 6.98 (1H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.96-1.85 (2H, m), 1.77 (1H, t, J = 5.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(액체 필름): 3346, 3026, 2940, 2861, 2235, 1602, 1496, 1455, 1355, 1182, 1141, 1013, 844, 748, 700, 626
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 256 (M+).
실시예 25(c)
[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]아세토니트릴
실시예 25(b) 에서 합성한 [4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]메탄올 4.68g(18.3밀리몰) 을 테트라히드로푸란 70㎖에 용해시키고, 빙냉하, 삼브롬화인 0.69㎖ (7.30밀리몰) 을 용해한 테트라히드로푸란 20㎖를 적하하였다. 적하종료후, 빙냉하고 질소분위기하에서 10분간 교반하였다. 반응액에 얼음물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 120㎖에 용해시키고, 빙냉하, 시안화테트라에틸암모늄 2.85g (18.3밀리몰) 을 첨가하고, 질소분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 5% 탄산수소나트륨 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=20:1∼15:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 3.21g (66%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm: 7.15-7.35 (6H, m), 7.03 (1H, s), 3.86 (2H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-1.98 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3691, 2946, 2236, 1603, 1497, 1454, 1416, 1361.
실시예 25(d)
2-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]에탄올
실시예 25(c) 에서 얻어진 [4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]아세토니트릴 3.21g (12.1밀리몰) 을 에탄올 15㎖에 용해시키고, 빙냉하, 물 15㎖에 용해시킨 수산화칼륨 1.70g (30.2밀리몰) 을 첨가하고, 2시간 가열환류하였다. 반응액을 1N 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히르로푸란 15㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 1.69㎖ (12.1밀리몰) 을 첨가하였다. 그 후, 반응액에 빙냉하, 클로로포름산에틸 1.21㎖ (12.7밀리몰) 을 용해한 테트라히드로푸란 15㎖를 적하하여, 빙냉하고 질소분위기하, 30분 교반하였다. 이 반응액을 여과한 후, 얻어진 여과액을 빙냉하, 수소화붕소나트륨 2.29g (60.5밀리몰) 수용액 (10㎖) 에 천천히 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 1N 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=10:1∼4:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 2.74g (84%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.15-7.30 (6H, m), 6.86 (1H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.85-1.95 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3620, 2947, 1732, 1603, 1497, 1454,1359, 1250, 1046.
실시예 25(e)
2-(2-요오드에틸)-4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜
실시예 25(d) 에서 얻어진 2-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]에탄올 2.69g (9.95밀리몰) 을 사용하고, 실시예 1(g) 와 동일하게 하여 표기화합물 3.45g (91%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.15-7.30 (6H, m), 6.84 (1H, s), 3.30-3.35 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-1.95 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 2946, 2863, 1603, 1497, 1454, 1429, 1360, 1172.
실시예 25(f)
2-메틸-2-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]에틸말론산 모노에틸에스테르
메틸말론산 디에틸에스테르 1.57g (9.02밀리몰) 을 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 빙냉하, 수소화나트륨 0.38g (9.47밀리몰) 을 첨가하고, 그 후 실온에서 질소분위기하 1시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 빙냉하, 실시예 25(e) 에서 얻어진 2-(2-요오드에틸)-4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜을 용해한 디메틸포름아미드 30㎖를 적하하여, 실온에서 질소분위기하, 4시간 교반하였다. 반응액을 냉각후, 1N 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을1N 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=50:1∼20:1) 에 의해 부분 정제하였다. 얻어진 혼합물을 에탄올 9㎖, 물 1㎖에 용해시키고, 빙냉하, 수산화칼륨 0.80g (14.3밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 1N 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 염화메틸렌:메탄올=50:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 1.02g (28%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.15-7.30 (6H, m), 6.79 (1H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.60-2.85 (4H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.20-2.32 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3509, 2944, 1732, 1713, 1455, 1377, 1254, 1181, 1113.
실시예 25(g)
2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄산 에틸에스테르
실시예 25(f) 에서 얻어진 2-메틸-2-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]에틸말론산 모노에틸에스테르 0.99g (2.48밀리몰) 을 사용하고, 실시예 1(j) 와 동일하게 하여 표기화합물 0.85g (80%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.15-7.30 (5H, m), 7.13 (1H, s), 6.75 (1H, s), 5.69 (1H, brs), 4.15-4.33 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.50-2.80 (5H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 1.60 (3H, s), 1.25-1.30 (3H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3417, 2987, 2945, 1719, 1504, 1453, 1323, 1077.
실시예 25(h)
4-메틸-4-{2-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]}에틸옥사졸리딘-2-온
실시예 25(g) 에서 얻어진 2-메톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄산 에틸에스테르 0.82g (1.92밀리몰) 을 에탄올 15㎖ 및 테트라히드로푸란 10㎖에 용해시키고, 빙냉하, 염화리튬 0.24g (5.75밀리몰), 수소화붕소나트륨 0.22g (5.75밀리몰) 을 첨가하고, 질소분위기하, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 1N 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=4:1∼1:1) 에 의해 정제하여 표기화합물 0.65g (96%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.15-7.35 (6H, m), 6.79 (1H, s), 5.38 (1H, brs), 4.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.80-2.90 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-2.00 (4H, m), 1.41 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3450, 2978, 2945, 1757, 1497, 1401, 1382, 1249, 1046.
실시예 25(i)
2-아미노-2-메틸-4[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 염산염
실시예 25(h) 에서 얻어진 4-메틸-4-{2-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]}에틸옥사졸리딘-2-온 200㎎ (0.57밀리몰) 을 테트라히드로푸란 1㎖ 및 메탄올 2㎖에 용해시키고, 빙냉하, 5N 수산화칼륨 수용액 2㎖를 첨가하고, 18시간 가열환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 2㎖에 용해시키고, 빙냉하, 4N 염산디옥산용액을 첨가하여 용매를 증류제거한 후, 얻어진 백색 고체를 에테르로 세정, 건조시킴으로써 표기화합물 165㎎ (80%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 7.15-7.30 (6H, m), 6.84 (1H, s), 3.61 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.52 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.80-2.95 (2H,m), 2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-2.10 (4H, m), 1.32 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3351, 3027, 2928, 1594, 1509, 1455,1389, 1062.
실시예 26
2-아미노-2-메틸-4-[4-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올 염산염(예시화합물번호 2-39)
실시예 26(a)
4-메틸-4-{2-[4-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]}에틸옥사졸리딘-2-온
실시예 25(h) 에서 얻어진 4-메틸-4-{2-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]}에틸옥사졸리딘-2-온 174㎎ (0.49밀리몰) 을 에탄올 9㎖에 용해시키고, 5% 팔라듐-탄소 90㎎을 첨가하고, 수소분위기하, 4시간 교반하였다. 셀라이트로 촉매를 여과한 후, 여과액을 감압하, 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제하여 표기화합물 164㎎ (93%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.25-7.30 (2H, m), 7.15-7.20 (3H, m), 6.70 (1H, s), 6.63 (1H, s), 5.33 (1H, brs), 4.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.80-2.90 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.93-2.02 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.35-1.45 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3451, 2977, 2934, 2858, 1757, 1400, 1382, 1045.
실시예 26(b)
2-아미노-2-메틸-4[4-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올 염산염
실시예 26(a) 에서 얻어진 4-메틸-4-{2-[4-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]}에틸옥사졸리딘-2-온 136㎎ (0.38밀리몰) 을 사용하고, 실시예 25(i) 와 동일하게 하여 표기화합물 107㎎ (76%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.10-7.30 (5H, m), 6.63 (1H, s), 6.61 (1H, s), 3.66 (2H, s), 2.80-2.95 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.00-2.18 (2H, m), 1.52-1.67 (4H, m), 1.25-1.45 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3223, 2929, 2887, 1606, 1525, 1455, 1400, 1054.
실시예 27
2-아미노-2-메틸-4-[4-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올 염산염(예시화합물번호2-343)
실시예 26(i) 에서 얻어진2-아미노-2-메틸-4-[4-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 염산염 178㎎ (0.49밀리몰) 을, 메탄올 2㎖에 용해시키고, 6N 황산 2㎖를 첨가하고, 4시간 가열환류하였다. 반응액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 2㎖에 용해시키고, 빙냉하, 4N 염산디옥산용액을 첨가하여 용매를 증류제거한 후, 얻어진 백색 고체를 에테르로 세정, 건조시킴으로써 표기화합물 100㎎ (53%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: .14 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.10-7.27 (5H, m), 3.63 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.53 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.85-3.00 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.92-2.13 (2H, m), 1.67-1.75 (4H, m), 1.33 (3H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3361, 3026, 2939, 1666, 1591, 1456, 1154, 1072.
실시예 28
2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-1909)
라세미체의 4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-에틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 하여 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 6.90 (1H, d,J= 3.6 Hz),6.72 (1H, d,J= 3.6 Hz), 6.25 (2H, s), 3.61 (1H, d,J= 11.7 Hz), 3.57 (1H, d,J= 11.7 Hz), 2.75-2.90 (2H, m), 2.38 (2H, t,J= 7.0 Hz), 1.88-2.06 (2H, m), 1.52-1.82 (9H, m), 1.12-1.37 (6H, m), 0.85-1.04 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3191, 2922, 2851, 1576, 1521, 1386, 1362, 1193, 1068.
실시예 29
2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-1764)
실시예 28 에서 얻어진 2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 6.64 (1H, d,J= 3.7 Hz), 6.57 (1H, d,J= 3.7 Hz), 6.25 (2H, s), 3.61 (1H, d,J= 11.8 Hz), 3.57 (1H, d,J= 11.8 Hz), 2.70-2.87 (4H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 1.56-1.82 (9H, m), 1.10-1.38 (10H, m), 0.99 (3H, t,J= 7.5 Hz), 0.81-0.93 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3196, 2923, 2852, 1581, 1523, 1385, 1368, 1193, 1067, 1016.
실시예 30
2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-2097)
실시예 28 에서 얻어진 2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 17과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 7.72 (1H, d,J= 3.7 Hz), 6.99 (1H, d,J= 3.7 Hz), 6.25 (2H, s), 3.63 (1H, d,J= 11.6 Hz), 3.59 (1H, d,J= 11.6 Hz), 2.85-3.02 (4H, m), 1.94-2.12 (2H, m), 1.60-1.83 (9H, m), 1.10-1.42 (8H, m), 1.01 (3H, t,J= 7.5 Hz), 0.82-0.96 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3395, 2922, 2851, 1654, 1582, 1520, 1458, 1385, 1370, 1203, 1067.
실시예 31
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-1072)
4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 6.93 (1H, d,J= 3.6 Hz), 6.73 (1H, d,J= 3.6 Hz), 6.25 (2H, s), 3.57-3.67 (3H, m), 3.51 (1H, d,J= 11.6 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 2.63 (2H, t,J= 6.7 Hz),1.50-2.10 (7H, m), 1.17-1.37 (8H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3394, 2932, 2858, 1583, 1506, 1386, 1367, 1194, 1104.
실시예 32
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-1729)
4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 7.45 (2H, d,J= 8.7 Hz), 7.02 (1H, d,J= 3.6 Hz), 6.88 (2H, d,J= 8.7 Hz), 6.76 (1H, d,J= 3.6 Hz), 3.77 (2H, d,J= 6.3 Hz), 3.40 (1H, d,J= 10.9 Hz), 3.36 (1H, d,J= 10.9 Hz), 2.91-2.79 (2H, m), 1.90-1.68 (8H, m), 1.41-1.08 (5H, m), 1.11 (3H,s).
실시예 33
2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-1744)
4-[2-(5-브로모티오펜-2-일)]에틸-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 출발원료로 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 7.51-7.27 (7H, m), 7.07 (1H, d,J= 3.6 Hz), 6.98 (2H, d,J= 8.7 Hz), 6.76 (1H, d,J= 3.6 Hz), 5.06(2H, s), 3.44-3.38 (2H, m), 2.91-2.80 (2H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.11 (3H, s).
실시예 34
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-1063)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.80-2.95 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.89 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3338, 3211, 3006, 2923, 2229, 1583, 1511, 1372, 1228, 1018.
실시예 35
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸페녹시)프로필]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-391)
실시예 34 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10(4H, m), 2.25 (3H, s), 2.77-2.92 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.51 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.25 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3412, 3028, 2947, 2926, 1577, 1513, 1387, 1357, 1239, 1055.
실시예 36
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-2276)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.82-2.96 (2H, m), 3.52 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.90 (2H, s), 6.73-6.85 (4H, m), 7.05 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.16 (1H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 2923, 2575, 2226, 1621, 1583, 1559, 1489, 1290, 1255, 1154, 1045.
실시예 37
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-에틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올말레산염(예시화합물번호1-1064)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.20 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.58 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.89 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3385, 2959, 2928, 2226, 1581, 1510, 1384, 1232, 1020.
실시예 38
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸티오페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-1068)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.81-2.96 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.92 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3401, 2984, 2918, 2227, 1575, 1492,1376, 1237, 1011.
실시예 39
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,5-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 푸말산염 (예시화합물번호1-2285)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.75 (6H, s), 4.89 (2H, s), 6.13 (1H, dd, J=2.2, 2.2 Hz), 6.43 (2H, d, J=2.2 Hz), 6.69 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=3.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3382, 2936, 2222, 1682, 1601, 1476, 1205, 1152, 1066.
실시예 40
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-2284)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.66 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.7Hz), 7.05 (1H, d, J=3.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3361, 2934, 2221, 1581, 1512, 1385, 1369, 1228, 1196, 1023.
실시예 41
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올(예시화합물번호1-2288)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.07 (3H, s), 1.68-1.82 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.77-2.91 (2H, m), 3.33 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.36 (1H, d, J=11.0 Hz), 5.05 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3351, 3315, 3287, 2916, 2878, 2734, 2229, 1673, 1599, 1376, 1364, 1253, 1174.
실시예 42
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-카르복시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 염산염(예시화합물번호1-2289)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.90-2.10(2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.5 Hz), 5.04 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3383, 3064, 2226, 1699, 1604, 1508, 1379, 1233, 1170, 1002.
실시예 43
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-2283)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.80-2.96 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.6Hz), 3.77 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.52-6.61 (3H, m), 6.78 (1H, d, J=3.6Hz), 7.06 (1H, d, J=3.6Hz), 7.18 (1H, t, J=8.4Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3005, 2940, 2223, 1583, 1493, 1387, 1362, 1284, 1191, 1153, 1080, 1045, 1020, 866, 813, 758, 687, 565.
실시예 44
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-1139)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.87-2.10 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=6.8Hz), 2.78-2.95 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.6Hz), 4.09 (2H, t, J=6.8Hz), 6.25 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=3.6Hz), 6.82 (2H, d, J=8.4Hz), 6.96 (1H, d, J=3.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3032, 2925, 2596, 1578, 1513, 1388, 1359, 1293, 1244, 1205, 1176, 1079, 1039, 867, 812, 509.
실시예 45
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올(예시화합물번호1-1135)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.15 (3H, s), 1.72-1.89 (2H, m), 2.22 (3H, brs), 2.88 (2H, t, J=6.8Hz), 2.76-2.93 (2H, m), 3.37 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.42 (1H, d, J=10.8Hz), 4.11 (2H, t, J=6.8Hz), 6.64 (1H, d, J=3.6Hz), 6.84-6.90 (2H, m), 6.93-7.03 (3H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3356, 3296, 3090, 2971, 2950, 2916, 2896, 2877, 2812, 2735, 1589, 1506, 1465, 1389, 1289, 1245, 1219, 1203, 1154,1065, 1039, 974, 923, 831, 819, 742, 568, 523, 509.
실시예 46
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-2278)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.90-2.09 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.81-2.94 (2H, m), 3.31 (1H, s), 3.51 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.87 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.70-6.78 (3H, m), 7.01-7.04 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(액체 필름): 3353, 3022, 2971, 2923, 2226, 1579, 1500, 1385, 1368, 1287, 1249, 1205, 1165, 1120, 1077, 1039, 930, 865, 806, 713, 573, 446.
실시예 47
(2R)-아미노-2-메틸-4-[2-(3-페닐프로필옥시)티오펜-5-일]부탄-1-올 타르타르산염(예시화합물번호1-2395)
실시예 47(a)
(2R)-아미노-2-메틸-4-티오펜-2-일부탄-1-올 1/2D-(-)-타르타르산염
실시예 56 에서 얻어진 85%ee의 (4R)-메틸-4-[2-(티오펜-2-일)]에틸옥사졸리딘-2-온 7.30g (34.6밀리몰) 을 테트라히드로푸란 35㎖ 및 메탄올 70㎖에 용해하고, 빙냉하, 5N 수산화칼륨 수용액 70㎖를 첨가하고, 80℃에서 2일간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌을 첨가하고, 물로 세정하였다. 염화메틸렌층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 얻어진 잔류물 6.20g을 에탄올 60㎖에 용해하고, D-(-)-타르타르산 5.19g (34.6밀리몰)의 에탄올 50㎖ 용액을 첨가하고, 석출된 침전을 여과 채취하여, 미정제 표기화합물 7.56g 을 얻었다. 얻어진 미정제 목적화합물 7.54g을 에탄올 75㎖ 및 물 50㎖를 사용하여 재결정을 실시하고, 표기화합물 5.89g (98%ee) 를 얻었다. 다시 얻어진 목적화합물 5.88g을 에탄올 60㎖ 및 물 54㎖를 사용하여 재결정을 실시하여, 표기화합물 5.11g (57%, 99.7%ee) 을 얻었다.
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3400, 3218, 3126, 2937, 2596, 1599, 1530, 1400, 1124, 1077, 715
원소분석값 ; (C9H15NOSㆍ0.5C4H4O6로서 %)
계산값: C, 50.95; H, 6.61; N, 5.40; S, 12.36
실측값: C, 50.68; H, 6.91; N, 5.38; S, 12.48
[α]D 24-14 (c 1.00, H2O).
실시예 47(b)
아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-(티오펜-2-일)부틸
실시예 47(a) 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-티오펜-2-일부탄-1-올1/2D-(-)-타르타르산염 5.11g (19.6밀리몰) 에, 빙냉하, 1N 수산화나트륨 수용액 30㎖를 첨가하고, 유리 화합물로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거함으로써, (2R)-아미노-2-메틸-4-티오펜-2-일부탄-1-올 3.55g (98%) 을 얻었다. 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-(티오펜-2-일)부탄-1-올 1.51g (8.15밀리몰) 에 피리딘 30㎖를 첨가하고, 여기에 빙냉하, 무수아세트산 1.95㎖ (20.7밀리몰), 4-(디메틸아미노)피리딘 200㎎ (1.64밀리몰) 을 첨가하였다. 질소분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하, 1N 염산 150㎖에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 1N 염산, 포화식염수로 순차적으로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=3:1-1:2) 에 의해 정제하여 표기화합물 2.15g (98%) 를 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.37 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.94-2.10 (1H, m), 2.10 (3H,s), 2.24-2.38 (1H, m), 2.85 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.18 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.32 (1H, d, J=11.6 Hz), 5.39 (1H, brs), 6.81 (1H, dd, J=1.2, 3.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J=3.6, 5.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J=1.2, 5.2 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3265, 3079, 2933, 2862, 1735, 1638, 1559, 1472, 1441, 1374, 1318, 1241, 1179, 1039, 701, 616.
실시예 47(c)
아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-(5-브로모티오펜-2-일)부틸
실시예 47(b) 에서 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-(티오펜-2-일)부틸 1.81g (6.70밀리몰) 을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시키고, 빙냉하, N-브로모숙신이미드 1.27g (7.11밀리몰) 을 첨가하고, 질소분위기하, 빙냉하에서 10분간, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=3:1-1:2) 에 의해 정제하여 표기화합물 2.32g (99%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.35 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.95-2.08 (1H, m), 2.10 (3H,s), 2.24-2.37 (1H, m), 2.76 (2H, t, J=8.4 Hz), 4.15 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.30 (1H, d, J=11.2 Hz), 5.39 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=3.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(액체 필름): 3300, 3076, 2980, 2937, 1740, 1657, 1544, 1466, 1446, 1373, 1242, 1045, 794, 604.
실시예 47(d)
(2R)-2-아미노-2-메틸-4-[2-(3-페닐프로필옥시)티오펜-5-일]부탄-1-올 타르타르산염
3-페닐-1-프로판올 (1㎖) 에 나트륨 (0.06g, 2.6m㏖) 을 첨가하고, 서서히 승온시켜 80℃ 내지 90℃에서 3시간 교반하였다. 서서히 냉각한 후, 이것에 실시예 47(c) 에서 얻어진 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-(5-브로모티오펜-2-일)부틸 (0.177g, 0.51m㏖), 요오드화칼륨 (0.8㎎, 0.005m㏖) 및 산화구리(Ⅱ) (21.0㎎, 0.26m㏖) 을 첨가하고, 90℃ 에서 19시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민, 10:1:0∼100:10:1, V/V/V) 및 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 디클로로메탄:메탄올, 100:1, V/V) 를 사용하여 정제하여 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-[2-(3-페닐프로필옥시)티오펜-5-일]부탄-1-올 (9.1㎎, 수율6%) 을 얻었다.
얻어진 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-[2-(3-페닐프로필옥시)티오펜-5-일]부탄-1-올 (15.2㎎, 0.048m㏖) 을 메탄올 (1㎖) 에 용해하고, 타르타르산 (4.5㎎, 0.049m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 감압하 농축하고, 이것에 아세트산에틸을 첨가하여 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정한 후 건조시켜 표기 목적화합물 (18.5㎎, 95%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.30(3H, s), 1.86-2.07(4H, m), 2.68-2.79(4H, m), 3.51(1H, d, J=11.6Hz), 3.59(1H, d, J=11.6Hz), 3.97(2H, t, J=6.5Hz), 6.00(1H, d, J=3.7Hz), 6.44(1H, d, J=3.7Hz), 7.14-7.28(5H, m)
질량 스펙트럼 (ESI) m/z: 342 ((M + Na)+), 320 ((M + H)+).
실시예 48
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-2287)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.82-2.95 (2H, m), 3.51 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.6 Hz), 5.02 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.26 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.61-7.67 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3346, 3213, 2929, 2224, 1679, 1595, 1582, 1277, 1205, 721.
실시예 49
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-824)
실시예 49(a)
아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부틸
실시예 47(c) 에서 합성한 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-(5-브로모티오펜-2-일)부틸 1.60g (4.59밀리몰) 을 디메틸포름아미드 16㎖에 용해시키고, 5-페닐펜트-1-인 1.99g (13.8밀리몰), 트리에틸아민 6.40㎖ (45.9밀리몰), 요오드화구리(Ⅰ) 175㎎ (0.92밀리몰) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 322㎎ (0.46밀리몰) 을 첨가하고, 질소분위기하 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=2:1∼2:3) 에 의해 정제하여 표기화합물 1.41g (75%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.36 (3H, s), 1.85-2.05 (3H, m), 1.94 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.43 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.70-3.80 (4H, m), 4.17 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.31 (1H, d, J=11.2 Hz), 5.38 (1H, brs), 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.15-7.42 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3443, 2946, 2862, 1737, 1681, 1511, 1374, 1251, 1042.
실시예 49(b)
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 옥살산염
실시예 49(a) 에서 얻어진 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부틸 1.40g (3.40밀리몰) 을 테트라히드로푸란:메탄올:물=1:1:1 용액 14㎖ 중에 용해하고, 수산화리튬ㆍ일수화물 1.43g (34.0밀리몰) 을 첨가하고, 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 염화메틸렌으로 추출하고, 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 염화메틸렌:메탄올:암모니아수=20:1:0∼10:1:0.1) 에 의해 정제하여, (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 1.11g (100%) 을 얻었다. 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 360㎎ (1.10밀리몰) 을 메탄올에 용해하고, 옥살산 99㎎ (1.10밀리몰) 을 첨가하여, 석출된 결정을 메탄올에 의해 재결정을 실시하여, 표기화합물을 백색 결정으로 394㎎ (86%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.82-2.10 (4H, m), 2.40 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.75 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.52 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.5 Hz), 6.73 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.13-7.30 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3383, 3106, 3026, 2980, 2942, 2622, 2514, 1721, 1609, 1539, 1198, 699
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 328 ((M + H)+) (산 유리 형태)
원소분석값 ; (C20H25NOSㆍC2H2O4ㆍ0.2H2O 로서 %)
계산값: C, 62.75; H, 6.55; N, 3.32; S, 7.61
실측값: C, 62.50; H, 6.29; N, 3.39; S, 7.70
[α]D 25-0.9 (c 1.00, 메탄올).
실시예 50
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-1344)
실시예 49에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 387㎎ (1.18밀리몰) 을 메탄올 4㎖에 용해시키고, 6N 황산 4㎖를 첨가하여, 4시간 가열환류하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성 (pH14) 으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (Chromatorex NH(100-200 메쉬)) (용출용매; 염화메틸렌:메탄올=1:0∼50:1) 에 의해 정제하여, (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올 336㎎ (82%) 을 얻었다. 수득된 결정을 메탄올에 용해시키고, 옥살산 (88㎎, 0.97밀리몰)을 첨가하여 석출된 결정을 메탄올에 의해 재결정을 실시하여, 표기화합물을 백색 결정으로서 332㎎ (78%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.19 (3H, s), 1.55-1.67 (4H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.83-2.96 (4H, m), 3.40 (1H, d, J=11.3 Hz), 3.47 (1H, d, J=11.3 Hz), 7.00 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=3.7 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3126, 2942, 2657, 1915, 1718, 1649, 1609, 1547, 1445, 1205, 700
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 346 ((M + H)+) (산 유리 형태)
원소분석값 ; (C20H27NO2SㆍC2H2O4ㆍ0.5H2O 로서 %)
계산값: C, 59.44; H, 6.80; N, 3.15; S, 7.21
실측값: C, 59.62; H, 6.53; N, 3.31; S, 7.43.
실시예 51
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-152)
실시예 49(a) 에서 얻어진 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부틸 337㎎ (0.82밀리몰) 을 메탄올 17㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 170㎎을 첨가하고, 수소분위기하, 16시간 교반하였다. 셀라이트로 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하 증류제거하고, 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부틸 318㎎ (93%) 을 얻었다. 얻어진 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부틸 298㎎ (0.72밀리몰) 을 테트라히드로푸란:메탄올:물=1:1:1 용액 6㎖ 중에 용해하고, 수산화리튬ㆍ1수화물 301㎎ (7.17밀리몰) 을 첨가하고, 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 염화메틸렌으로 추출하고, 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물 243㎎을 메탄올로 용해하고, 옥살산 65㎎ (0.72밀리몰) 을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취하여, 표기화합물을 백색 결정으로서 251㎎ (83%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.32-1.42 (2H, m), 1.58-1.70 (4H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.75-2.91 (2H, m), 3.52 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.6 Hz), 6.56 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.09-7.17 (3H, m), 7.19-7.27 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3458, 3134, 2929, 2855, 2595, 1724, 1642, 1543, 1219, 710.
실시예 52
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-2273)
실시예 52(a)
아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-[5-(3-히드록시프로피닐)티오펜-2-일]부틸
실시예 47(c) 에서 합성한 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-(5-브로모티오펜-2-일)부틸 1.38g (3.95밀리몰) 을 디메틸포름아미드 20㎖ 중에 용해시키고, 프로파르길알코올 0.69㎖ (11.9밀리몰), 트리에틸아민 5.60㎖ (40.1밀리몰), 요오드화구리(Ⅰ) 76㎎ (0.40밀리몰) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 276㎎ (0.39밀리몰) 을 첨가하고, 질소분위기하 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=3:1∼1:3) 에 의해 정제하여 표기화합물을 백색 결정으로서 685㎎ (54%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 1.35 (3H, s), 1.91 (1H, brs), 1.94 (3H, s), 1.97-2.05 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.27-2.35 (1H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 4.16 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.31 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.49 (2H, s), 5.43 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, d, J=3.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3295, 3077, 2981, 2217, 1740, 1644, 1556, 1373, 1251, 1028.
실시예 52(b)
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 옥살산염
실시예 52(a) 에서 합성한 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-[5-(3-히드록시프로피닐)티오펜-2-일]부틸 285㎎ (0.88밀리몰) 및 4-클로로페놀 136㎎ (1.06밀리몰) 을 무수테트라히드로푸란 5㎖ 중에 용해하고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸에스테르 230㎎ (1.32밀리몰) 및 트리페닐포스핀 346㎎ (1.32밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=2:1∼1:3) 에 의해 정제하여, 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부틸을 담황색 유상물로서 195㎎ (51%) 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란:메탄올:물=1:1:1 용액 6㎖ 중에 용해하고, 수산화리튬ㆍ1수화물 370㎎ (8.82밀리몰) 을 첨가하여, 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 염화메틸렌으로 추출하고, 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물 175㎎ (0.50밀리몰) 을 아세트산에틸 5㎖에 용해하고, 옥살산 45㎎ (0.50밀리몰) 을 첨가하여, 석출된 결정을 여과 채취하고, 표기화합물을 백색 결정으로서 198㎎ (86%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.18 (3H, s), 1.7-2.0 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=8.7Hz), 3.43 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=3.6Hz), 7.05 (2H, d, J=9.0Hz), 7.19 (1H, d, J=3.6Hz), 7.37 (2H, d, J=9.0Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3416, 1719, 1597, 1490, 1375, 1241, 1201, 1092, 1006, 830
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 350 ((M + H)+) (산 유리 형태)
원소분석값 ; (C18H20NO2SClㆍC2H2O4로서 %)
계산값: C, 54.61; H, 5.04; N, 3.18; S, 7.29; Cl, 8.06
실측값: C, 54.61; H, 5.04; N, 3.01; S, 7.16; Cl, 7.77.
실시예 53
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(1-히드록시-5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-1686)
실시예 50 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올 130㎎ (0.38밀리몰) 을 메탄올 3㎖에 용해하고, 빙냉하, 수소화붕소나트륨 17㎎ (0.45밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올에 용해하고, 옥살산 34㎎ (0.38밀리몰) 을 첨가하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 여기에 에탄올 3㎖를 첨가하고, 침전을 여과 채취하여 표기화합물 95㎎ (58%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.25-1.50 (2H, m), 1.30 (3H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.70-2.08 (4H, m), 2.52-2.64 (2H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 3.53 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.59 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.74 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.08-7.27 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3357, 2933, 2857, 1579, 1496, 1454,1310, 1070, 699.
실시예 54
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-756)
실시예 49 와 동일하게 아세트산 (2R)-아세틸아미노-2-메틸-4-(5-브로모티오펜-2-일)부틸 및 4-페닐부트-1-인을 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.88-2.09 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.78-2.93 (4H, m), 3.52 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.6 Hz), 6.72 (1H, d, J=3.6Hz), 6.88 (1H, d, J=3.6Hz), 7.16-7.31 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3204, 3110, 3026, 2981, 2929, 2887, 1719, 1608, 1541, 1202, 699.
실시예 55
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-1330)
실시예 50 과 동일하게, 실시예 54 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 1.19 (3H, s), 1.82-1.98 (4H, m), 2.62 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.85-2.97 (4H, m), 3.39 (1H, d, J=11.7 Hz),3.45 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.00 (1H, d, J=3.8Hz), 7.15-7.33 (5H, m), 7.76 (1H, d, J=3.8Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3410, 3210, 2941, 2653, 2576, 1665, 1641, 1530, 1452, 1325.
실시예 56
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-743)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 0.87-0.99 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.11-1.50 (6H, m), 1.62-1.81 (7H, m), 2.41 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.74-2.88 (2H, m), 3.34 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.37 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, d, J=3.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3334, 3269, 3153, 2922, 2851, 1618, 1449, 1060, 804.
실시예 57
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-71)
실시예 56 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 0.80-0.95 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.10-1.40 (8H, m), 1.54-1.81 (9H, m), 2.68-2.87 (4H, m), 3.34 (1H, d, J=10.9 Hz), 3.37 (1H, d, J=10.9 Hz), 6.53 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.58 (1H, d, J=3.2 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3333, 3269, 3170, 2923, 2850, 1619, 1461, 1447, 1059, 801.
실시예 58
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올(예시화합물번호1-1329)
실시예 56 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 17 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 0.83-0.97 (2H, m), 1.09 (3H, s), 1.10-1.33 (6H, m), 1.61-1.86 (9H, m), 2.82-3.00 (4H, m), 3.35 (1H, d, J=10.9 Hz), 3.39 (1H, d, J=10.9 Hz), 6.94 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=3.7 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3333, 3268, 3142, 2921, 2849, 1648, 1457, 1208, 1057, 923, 816.
실시예 59
2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실메톡시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-1185)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 0.92-1.04 (2H, m), 1.13-1.37 (3H, m), 1.31 (3H, s), 1.53-1.82 (6H, m), 1.89-2.11 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 3.35 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.51 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.87 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=3.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 2924, 2852, 2218, 1577, 1496, 1386, 1356, 1195, 1089, 866.
실시예 60
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-400)
실시예 31 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부트-1-일)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.15-1.35 (5H, m), 1.31 (3H, s), 1.50-1.80 (7H, m), 1.85-2.08 (4H, m), 2.73-2.92 (4H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.45-3.55 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=11.6 Hz), 6.25 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.3 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 2931, 2856, 1577, 1490, 1471, 1459, 1388, 1357, 1108, 1081, 868.
실시예 61
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부틸]티오펜-2-일}부탄-1-올(예시화합물번호1-463)
실시예 45 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.08 (3H, s), 1.70-1.85 (6H, m), 2.73-2.88 (4H, m), 3.34 (1H, d, J=10.9 Hz), 3.38 (1H, d, J=10.9 Hz), 3.94 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.58 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.83-6.90 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3333, 3268, 3162, 2940, 2865, 1509,1474, 1244, 1220, 1060, 830, 763.
실시예 62
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메톡시페녹시)부틸]티오펜-2-일}부탄-1-올(예시화합물번호1-479)
실시예 1h 와 동일하게 하여 얻어진 (4R)-메틸-4-{2-[4-(4-메톡시페녹시)부트-1-이닐]}에틸옥사졸리딘을 실시예 26에 준하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.08 (3H, s), 1.68-1.84 (6H, m), 2.73-2.87 (4H, m), 3.34 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.38 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.58 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.81 (4H, s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3335, 3273 3183, 2945, 2868, 1514, 1473, 1233, 1045, 825, 735.
실시예 63
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올 옥살산염(예시화합물번호1-1266)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.89-2.10 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.80-2.94 (2H, m), 3.52 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.64 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.57 (2H, s), 6.74 (1H, d,J=3.6Hz), 6.94 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.23-7.39 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3358, 3028, 2926, 2544, 1719, 1702, 1605, 1496, 1468, 1454, 1402, 1279, 1204, 1105, 806, 739, 720, 699, 500
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 344 ((M + H)+) (산 유리 형태).
실시예 64
(2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-594)
실시예 64 에서 얻어진 (2R)-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올을 사용하고, 실시예 11 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 1.31 (3H, s), 1.59-1.76 (4H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.79-2.91 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.51 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.60 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.48 (2H, s), 6.25 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=3.6Hz), 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.23-7.38 (5H, m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 2935, 2862, 1579, 1496, 1386, 1363, 1195, 1104, 1077, 1012, 875, 866, 804, 737, 698, 569
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 348 ((M + H)+) (산 유리 형태).
실시예 65
(2R)-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸시클로헥실옥시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올 말레산염(예시화합물번호1-1050)
실시예 1 과 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm: 0.89, 0.90 (전체 3H, d, J=6.4 Hz), 1.31 (3H, s), 0.92-1.56, 1.70-2.12 (전체 11H, m), 2.81-2.96 (2H, m), 3.40-3.49, 3.73-3.79 (전체 1H, m), 3.52 (1H, d, J=11.2 Hz), 3.61 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.36, 4.39 (전체 2H, s), 6.25 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, d, J=3.6 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 2927, 2864, 2219, 1579, 1508, 1386, 1366, 1193, 1093, 1077, 876, 865, 807, 717, 568
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 336 ((M + H)+) (산 유리 형태).
실시예 66
(4R)-메틸-4-[2-(티오펜-2-일)에틸]옥사졸리딘-2-온(예시화합물번호4-4)
실시예 66(a)
(2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 20.0g (97.4m㏖) 을 디이소프로필에테르 200㎖ 중에 현탁하고, n-헥산비닐에스테르 16.3㎖ (0.10㏖) 및 리파제 [Immobilized lipase from Pseudomonas sp. (TOYOBO;0.67U/㎎)] 0.8g을 첨가하고, 실온에서 2시간 강하게 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=10:1∼2:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 25.0g (85%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올은, 분석용 광학활성 HPLC 컬럼 (ChiralCel OF(다이셀), (0.46㎝×25㎝), 용출용매; n-헥산:2-프로판올=70:30, 유속;0.5㎖/min) 으로 광학순도를 결정하였다.
먼저 용출되는 것 (8.2분) 이 2S체, 나중에 용출되는 것 (10.5분) 이 2R체이고, 이 반응에서의 광학순도는 85%ee 인 것을 확인하였다.
[α]D 25-8.5 (c 1.86, CHCl3)
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 4.86 (s, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.86 (brs, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 2.36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3415, 3380, 2961, 2935, 2874, 1721, 1505, 1458, 1392, 1368, 1293, 1248, 1168, 1076
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 304 ((M + H)+).
실시예 66(b)
(2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로파날
실시예 66(a) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올 30.7g (0.10㏖) 을 염화메틸렌 600㎖에 용해하고, 분자체 (molecular sieve) 4Å 220g 및 염화크롬산피리디늄 43.6g (0.20㏖) 을 빙냉하 첨가하고, 그 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 에테르로 희석한 후, 여과하였다. 여과액을 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=10:1∼5:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 28.8g (95%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.45 (s, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.40-1.25 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(액체 필름): 3367, 2961, 2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392, 1369, 1290, 1274, 1254, 1166, 1100, 1078
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 302 ((M + H)+).
실시예 66(c)
(2R)-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(티오펜-2-일)-3-부텐
브롬화 2-티에닐메틸트리페닐포스포늄염 67.1g (0.15㏖) 을 테트라히드로푸란 750㎖에 현탁하고, 여기에 t-부톡시칼륨 17.2g (0.15㏖) 을 첨가하고, 실온에서 질소분위기하 20분간 교반하였다. 반응액에, 테트라히드로푸란 250㎖에 용해한 실시예 66(b) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올 23.0g (76.4m㏖) 을 빙냉하에서 적하하고, 적하종료후, 빙냉하 30분간 교반하였다. 그 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=20:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 27.8g (90%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.32-7.26, 7.16-7.14 (m, 전체 1H), 7.04-7.01, 7.01-6.93 (m, 전체 2H), 6.63 (d, 0.5 H, J = 16.0 Hz), 6.60 (d, 0.5 H, J = 13.6 Hz), 6.10 (d, 0.5 H, J = 16.0 Hz), 5.58 (d, 0.5 H, J = 13.6 Hz), 4.94, 4.93 (brs, 전체 1H), 4.40-4.10 (m, 2H), 2.34 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.57, 1.50, 1.44 (s, 전체 9H), 1.40-1.25 (m, 7H), 0.88 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(액체 필름): 3370, 2961, 2933, 1725, 1495,1456, 1391, 1367, 1247, 1167, 1109, 1100, 1072, 697
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 381 (M+).
실시예 66(d)
(4R)-메틸-4-[2-(티오펜-2-일)에테닐]옥사졸리딘-2-온
실시예 66(c) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(티오펜-2-일)-3-부텐 40.5g (0.11㏖) 을 테트라히드로푸란 150㎖ 및 메탄올 150㎖에 용해하고, 여기에 1N 수산화나트륨 수용액 530㎖를 빙냉하 첨가하여, 빙냉하에서 30분, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 염화메틸렌층을 포화식염수로 세정하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하여, 조생성물 35.0g 을 얻었다. 이 조생성물을 테트라히드로푸란 300㎖에 용해하고, t-부톡시칼륨 17.8g (0.16㏖) 을 빙냉하 첨가하고, 빙냉하에서 10분, 실온에서 40분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=3:1∼1:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 18.0g (81%) 을 백색 고체로서 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.34 (d, 0.5H, J = 5.1 Hz), 7.19 (d, 0.5H, J=5.0Hz), 7.07-6.91 (m, 2H), 6.74 (d, 0.5H, J=16.0Hz), 6.59(d, 0.5H, J=12.5), 6.17 (brs, 1H), 6.06 (d, 0.5H, J=16.0Hz), 5.65 (d, 0.5H, J=12.5Hz), 4.41 (d, 0.5H, J=8.6Hz), 4.31-4.16 (m, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3275, 3110, 2974, 1752, 1391, 1376, 1281, 1169, 1039, 960, 704
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 209 (M+).
실시예 66(e)
(4R)-메틸-4-[2-(티오펜-2-일)에틸]옥사졸리딘-2-온
실시예 66(d) 에서 얻어진 (4R)-메틸-4-[2-(티오펜-2-일)에테닐]옥사졸리딘-2-온 18.0g (86.0m㏖) 을 메탄올 150㎖에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 4.5g 을 첨가하고, 수소분위기하, 10시간 실온에서 교반하였다. 반응액중의 팔라듐-탄소를, 실리카겔을 얇게 깐 키리야마 (kiriyama) 로트를 사용하여 여과하고, 여과액을 감압하 증류제거하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정한 후, 건조시켜, 표기화합물 16.5g (91%) 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 (4R)-메틸-4-[2-(티오펜-2-일)에틸]옥사졸리딘-2-온은, 분석용 광학활성 HPLC 컬럼 (ChiralCel OD-H(다이셀), (0.46㎝×25㎝), 용출용매; n-헥산:2-프로판올=60:40, 유속;0.5㎖/min) 으로 광학순도를 결정하였다.
먼저 용출되는 것 (16.8분) 이 2S체, 나중에 용출되는 것 (17.6분) 이 2R체이고, 이 반응에서의 광학순도는 85%ee 인 것을 확인하였다.
[α]D 25+5.1 (c 2.4, CHCl3)
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.15 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 5.2, 3.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.39 (brs, 1H), 4.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3283, 1770, 1399, 1244, 1043, 941, 846, 775, 706, 691
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 211 (M+).
이 광학순도 85%ee 의 (4R)-메틸-4-[2-(티오펜-2-일)에틸]옥사졸리딘-2-온 11g에 아세트산에틸 25㎖와 n-헥산 5.0㎖를 첨가하여, 가열용해한 후, 실온에서 2시간 방치하였다. 석출된 백색 결정을 여과 채취하고 건조시켜, 광학순도 99%ee 의 표기화합물을 4.0g 얻었다.
[α]D 25+7.8 (c 2.0, CHCl3).
실시예 67
(4R)-메틸-4-[2-(티오펜-2-일)에틸]옥사졸리딘-2-온(예시화합물번호4-4)
실시예 67(a)
(2R)-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(티오펜-2-일)부탄
실시예 66(c) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(티오펜-2-일)-3-부텐 27.6g (72.4m㏖) 을 에탄올 450㎖에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 14.0g 을 첨가하고, 수소분위기하, 4일간 실온에서 교반하였다. 반응액중의 팔라듐-탄소를 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=20:1∼10:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 22.1g (80%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: : 7.02 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 5.2, 3.6 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.53 (brs, 1H), 4.26-4.12 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.40-1.26 (m, 4H), 0.89 (t, 3H, J = 7.6Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(액체 필름): 3371, 2961, 2933, 2872, 2864, 1721, 1502, 1466, 1455, 1392, 1367, 1246, 1168, 1074, 694
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 384 ((M + H)+).
실시예 67(b)
(2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(티오펜-2-일)-1-부탄올
실시예 67(a) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(티오펜-2-일)부탄 22.0g (57.4m㏖) 을, 테트라히드로푸란 140㎖ 및 메탄올 280㎖의 혼액에 용해하고, 여기에 1N 수산화나트륨 수용액 280㎖를 빙냉하 첨가하여, 빙냉하에서 30분, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 염화메틸렌층을 포화식염수로 세정하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 표기화합물 15.5g (95%) 을 백색 고체로서 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: : 7.11 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 5.2, 3.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.64 (brs, 1H), 4.08 (brs, 1H), 3.74-3.60 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (s, 3H)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3279, 3250, 3067, 2973, 2929, 2908, 2857, 1679, 1552, 1367, 1291, 1245, 1167, 1076, 1064, 1009, 861, 851, 701
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 286 ((M + H)+).
실시예 67(c)
(4R)-메틸-4-[2-(티오펜-2-일)에틸]옥사졸리딘-2-온
실시예 67(b) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(티오펜-2-일)-1-부탄올 15.4g (53.9m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 200㎖에 용해하고, t-부톡시칼륨 9.07g (80.8m㏖) 을 빙냉하 첨가하고, 빙냉하에서 10분, 실온에서 40분교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=3:1∼1:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 11.5g (100%) 을 백색 고체로 얻었다. 각종 기기 데이터는, 실시예 1 에서 얻어진 것과 일치하였다.
실시예 68
(4R)-[2-(벤조[b]티오펜-6-일)에틸]-4-메틸옥사졸리딘-2-온(예시화합물번호:4-17)
실시예 68(a)
(2R)-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(벤조[b]티오펜-6-일)-3-부텐
실시예 66(b) 에서 합성한 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올 28.2g (93.6m㏖) 및 6-브로모트리페닐포스포늄벤조[b]티오펜 45.8g (93.6m㏖) 을 테트라히드로푸란 700㎖에 현탁하고, 여기에 t-부톡시칼륨 11.6g (0.10㏖) 을 첨가하고, 실온하 30분 교반하였다. 그 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=10:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 28.0g (69%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.82 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.74, 5.73 (d, 전체 1H, J = 12.6Hz), 6.61, 6.34 (d, 전체 1H, J = 16.2 Hz), 4.87, 4.69 (br s, 전체 1H), 4.34-4.16, (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.67-1.15 (m, 20H), 0.91-0.84 (m, 3H).
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(액체 필름): 3440, 3373, 2961, 2932, 2872, 1724, 1597, 1498, 1457, 1390, 1367, 1247, 1167, 1099, 1073
질량 스펙트럼 (FAB) m/z : 431 (M+).
실시예 68(b)
(2R)-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(벤조[b]티오펜-6-일)부탄
실시예 68(a) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(벤조[b]티오펜-6-일)-3-부텐 28.0g (64.9m㏖) 을 메탄올 700㎖ 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 14.0g을 첨가하고, 수소분위기하, 6일간 실온에서 교반하였다. 반응액중의 팔라듐-탄소를 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=15:1∼10:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 24.30g (87%) 을 무색 유상물로서얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.56 (br s, 1H), 4.28 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.38 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J = 6.7 Hz).
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(액체 필름): 3371, 2960, 2933, 2870, 1720, 1604, 1501, 1466, 1392, 1367, 1248, 1167, 1074
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 456 ((M + Na)+).
실시예 68(c)
(4R)-[2-(벤조[b]티오펜-6-일)에틸]4-메틸옥사졸리딘-2-온
실시예 68(b) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(벤조[b]티오펜-6-일)부탄 24.3g (56.0m㏖) 을 테트라히드로푸란 220㎖ 및 메탄올 110㎖ 에 용해하고, 여기에 1N 수산화나트륨 수용액 110㎖를 빙냉하 첨가하고, 빙냉하에서 15분, 다시 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 염화메틸렌층을 포화식염수호 세정하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하여, 조생성물 18.8g (100%) 을 얻었다. 얻어진 조생성물을 디메틸포름아미드 380㎖에 용해하고, t-부톡시칼륨 9.43g (84.1m㏖) 을 빙냉하 첨가하고, 빙냉하에서 5분, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=3:2∼2:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 13.8g (94%) 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 (4R)-[2-(벤조[b]티오펜-6-일)에틸]4-메틸옥사졸리딘-2-온은, 분석용 광학활성 HPLC 컬럼 (ChiralCel AD(다이셀), (0.46㎝×25㎝), 용출용매; n-헥산:2-프로판올=70:30, 유속;0.5㎖/min) 으로 광학순도를 결정하였다.
먼저 용출되는 것 (15.9분) 이 4S체, 나중에 용출되는 것 (17.6분) 이 4R체 이고, 이 반응에서의 광학순도는 80%ee 인 것을 확인하였다.
[α]D 24+2.3 (c 0.6, CHCl3)
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J =13.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 5.91 (br s, 1H), 4.21 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 2.84-2.76 (m, 2H), 1.97 (t, J = 8.5 Hz, 3H).
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3292, 2970, 2930, 1749, 1722, 1601, 1479, 1461, 1397, 1277, 1045
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 261 (M+).
실시예 69
(2 R )-t-부톡시카르보닐아미노-3- n -헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 200㎎ (0.97밀리몰) 을, 디이소프로필에테르 2㎖에 용해하고, n-헥산산비닐에스테르 0.16㎖ (1.02밀리몰) 및 리파제 [Immobilized lipase fromPseudomonas sp. (TOYOBO;0.67U/㎎)] 20㎎을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다.
반응혼합물의 불용물을 여과 제거한 후, 잔류물을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=10:1∼7:3) 으로 정제하여, 표기화합물을 무색 유상물로서 258㎎ (87%) 얻었다.
얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올은, 분석용 광학활성 HPLC 컬럼 (ChiralCel OF, 다이셀, 0.46㎝Φ×25㎝, 용출용매; 헥산:2-프로판올=70:30, 유속;0.5㎖/분) 으로 광학순도를 결정하였다.
먼저 용출되는 것 (8.2분) 이 2S체, 나중에 용출되는 것 (10.5분) 이 2R체 이었다. 이 반응에서의 광학순도는 89%ee 인 것을 확인하였다.
또한 절대배치에 대해서는, 이 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 문헌 (Tetrahedron Asymmetry 10 (1999) 4653-4661)의 이미 알려진 화합물인, 참고예 1(a) 에서 제조되는 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부텐-1-올의 비(比)선광도(Optical rotation)를 비교검토함으로써 결정하였다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 4.89(1H,br.s), 4.24(1H,d,J=11.2Hz), 4.19(1H,d,J=11.2Hz), 3.66-3.54(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 1.69-1.57(2H,m), 1.44(9H,s), 1.39-1.22(4H,m), 1.25(3H,s), 0.90(3H,t,J=6.6Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3411, 3380, 2961, 2934, 1722, 1504, 1459, 1392, 1368, 1292, 1248, 1168, 1077, 1015
선광도 [α]D 24: -1.1°(c = 0.81, 메탄올).
실시예 70
(2 R )-t-부톡시카르보닐아미노-3- n -헥사노일옥시-2-에틸-1-프로판올
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-1,3-프로판디올 200㎎ (0.91밀리몰) 을 사용하고, 실시예 69 와 동일하게 하여 표기화합물을 무색 유상물로서 252㎎ (87%) 얻었다.
얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-에틸-1-프로판올은, 분석용 광학활성 HPLC 컬럼 (ChiralCel OF, 다이셀, 0.46㎝Φ×25㎝, 용출용매; 헥산:2-프로판올=70:30, 유속;0.5㎖/분) 으로 광학순도를 결정하였다.
먼저 용출되는 것 (8.5분) 이 2S체, 나중에 용출되는 것 (10.7분) 이 2R체 이었다. 이 반응에서의 광학순도는 95%ee 인 것을 확인하였다.
또한 절대배치에 대해서는, 이 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 문헌(Helvetica Chimica Acta 69 (1986) 1365-1377) 의 이미 알려진 화합물인, 참고예 5(f) 에서 제조되는 (+)-(R)-α-에틸-α-비닐글리신의 비선광도를 비교검토함으로써 결정하였다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 4.78(1H,br.s), 4.28(1H,d,J=11.1Hz), 4.13(1H,d,J=11.1Hz), 3.72-3.57(2H,m), 2.35(2H,t,J=7.6Hz), 1.83-1.54(4H,m), 1.44(9H,s), 1.38-1.24(4H,m), 0.95-0.86(6H,m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3371, 2966, 2935, 1722, 1503, 1460, 1368, 1249, 1168, 1086, 1028, 866, 781
선광도 [α]D 24: -2.4°(c = 0.72, 메탄올).
실시예 69 또는 실시예 70 에서 합성한 화합물을 사용하여, 공지된 유용한 화합물인, (-)-(R)-α-메틸-α-비닐글리신 (참고예 1), (+)-(S)-α-메틸-α-에틸글리신 (참고예 2) 및 (+)-(R)-α-에틸-α-비닐글리신 (참고예 3) 을 제조했다.
참고예 1
(-)-(R)-α-메틸-α-비닐글리신
참고예 1(a)
(2 R )- t -부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부텐-1-올
실시예 69 에서 제조된 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올 1.5g (4.9밀리몰) 의 염화메틸렌 용액 (18㎖) 에, 분자체 4Å (10.5g) 을 첨가하고, 실온에서 10분 교반한 후, 클로로포름산피리디늄 2.1g (9.8밀리몰) 을 첨가하여 1시간 교반하였다.
이 반응액에 디에틸에테르를 첨가한 후, 실리카겔 쇼트 컬럼 (용출액:디에틸에테르) 을 사용하여 불용물을 여과 제거하였다. 유기용매를 감압하 증류제거함으로써, 얻어진 잔류물 1.5g 을 다음 반응에 사용하였다.
메틸트리페닐포스포늄브로미드 4.5g (12.5밀리몰) 의 테트라히드로푸란 현탁액 (10㎖) 에, 0℃ 에서 칼륨t-부톡시드 1.3g (11.5밀리몰) 을 첨가하여 1시간 교반하였다.
이 반응액에, 이전 반응에서 얻어진 잔류물의 테트라히드로푸란 용액 (10㎖) 을 적하하였다.
이 반응액을 0℃에서 30분간 교반하고, 증류수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 이것을 증류수, 포화식염수의 순서로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 실리카겔 쇼트 컬럼 (용출액;헥산:아세트산에틸=10:1) 으로 불용물을 제거하였다.
용매를 농축 후, 얻어진 잔류물 1.2g을 메탄올 용액 (20㎖) 에 용해시키고, 이것에 1N 수산화나트륨 수용액 (20㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 이 반응액에 디에틸에테르를 첨가한 후, 증류수, 포화식염수의 순서로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다.
용매를 증류제거한 후, 분취 박층 크로마토그래피 (용출액;헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제하여, 표기화합물 180㎎ (0.894밀리몰, 수율 18%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.89(1H,ddd,J=11.0,6.6,1.5Hz), 5.21(1H,d,J=1.5Hz), 5.17(1H,d,J=6.6Hz), 4.84(1H,br.s), 3.76(1H,br.s), 3.62(2H,m), 1.44(9H,s), 1.32(3H,s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3418, 3348, 2979, 1692, 1499, 1455, 1393, 1368, 1283, 1253, 1170, 1074, 918
선광도 [α]D 24: +10.4°(c = 0.51, 메탄올).
참고예 1(b)
(2 R )-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부테날
참고예 1(a) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부텐-1-올 180㎎ (0.894밀리몰) 을 염화메틸렌 5.0㎖에 용해하고, 빙냉하, 분자체 4Å 2.0g, 클로로크롬산피리디늄 386㎎ (1.79밀리몰) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 에테르를 첨가하고, 반응혼합물의 불용물을 여과 제거한 후, 잔류물을 감압 농축하였다.
잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 표기화합물을 무색 유상물로서 160㎎ (90%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.26(1H,s), 5.83(1H,dd,J=17.5,10.6Hz), 5.35(1H,d,J=10.6Hz), 5.32(1H,d,J=17.5Hz),5.22(1H,br.s), 1.48(3H,s), 1.45(9H,s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3350, 2980, 1737, 1707, 1505, 1455, 1369, 1279, 1256, 1168, 1069, 925, 867.
참고예 1(c)
(2 R )- t -부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부텐산
참고예 1(b) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부테날 160㎎ (0.803밀리몰) 을,t-부탄올 8.0㎖, 물 2.0㎖에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐 0.38㎖ (3.61밀리몰), 인산2수소나트륨 2수화물 96㎎ (0.803밀리몰), 아염소산나트륨 254㎎ (2.81밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.
반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다.
잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=20:1∼1:1) 로 정제하여, 표기화합물을 무색 유상 물질로서 130㎎ (75%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.07(1H,br.s), 5.68(1H,br.s), 5.12(1H,d,J=17.4Hz), 5.05(1H,d,J=10.6Hz), 1.48(3H,s), 1.40(9H,s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3394, 2980, 1691, 1602, 1483, 1455, 1368, 1253, 1172, 1066, 756.
참고예 1(d)
(-)-(R)-α-메틸-α-비닐글리신염산염
참고예 1(c) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부텐산 120㎎ (0.557밀리몰) 을 에탄올 1.5㎖에 용해시키고, 4N 염산디옥산용액 1.5㎖를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다.
반응액을 감압농축하고 에테르로 세정하여 건조시켜, 백색 고체로서 72㎎ (85%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.07(1H,dd,J=17.6,11.0Hz), 5.48(1H,d,J=11.1Hz), 5.47(1H,d,J=17.6Hz), 1.66(3H,s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3349, 3029, 1751, 1524, 1200, 954
선광도 [α]D 25: -18.7°(c = 0.70, H2O).
참고예 1(e)
(-)-(R)-α-메틸-α-비닐글리신
참고예 1(d) 에서 얻어진 (-)-(R)-α-메틸-α-비닐글리신염산염 60㎎ (0.40밀리몰) 을 에탄올 1.5㎖에 용해시키고, 프로필렌옥시드 1.5㎖를 첨가하여, 2시간 가열환류하였다. 반응액중의 백색 고체를 여과함으로써 표기화합물을 백색 고체로서 32㎎ (70%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.17(1H,dd,J=17.2,10.6Hz), 5.56(1H,d,J=10.6Hz), 5.54(1H,d,J=17.2Hz), 1.43(3H,s)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3600 - 2500, 1605, 1535, 1455, 1415, 1385, 1360, 1280, 1235, 1150, 1000, 940
선광도 [α]D 25: -27.6°(c = 0.62, H2O).
참고예 2
(+)-( S )-α-메틸-α-에티닐글리신
참고예 2(a)
3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4R)-n-헥사노일옥시메틸-4-메틸옥사졸리딘
실시예 69 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올 10.1g (33.3밀리몰) 을 염화메틸렌 152㎖ 에 용해하고, 아세톤 디메틸아세탈 16.4㎖ (133밀리몰) 및p- 톨루엔술폰산 172㎎ (1.00밀리몰) 을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다.
반응액을 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 표기화합물을 무색 유상물로서 5.72g (50%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 4.29(1H,s), 4.18(1H,s),3.99(1H,m), 3.64(1H,m), 2.28-2.34(2H,m), 1.26-1.25(24H,m), 0.89(3H,t)
선광도 [α]D 25: +17.2°(c = 1.50, CHCl3).
참고예 2(b)
3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4S)-히드록시메틸-4-메틸옥사졸리딘
참고예 2(a) 에서 얻어진 3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4R)-n-헥사노일옥시메틸-4-메틸옥사졸리딘 13.7g (39.9밀리몰) 을 염화메틸렌 200㎖에 용해하고, -78℃ 에서, 수소화디이소부틸알루미늄 (1.0M 헥산용액) 99㎖ (99.7밀리몰) 을 적하하였다.
-78℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 되돌려, 10wt% 타르타르산나트륨-칼륨 수용액 200㎖를 첨가하여, 강하게 30분 교반하였다.
반응액을 디에틸에테르로 추출하고, 에테르층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔류물을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=5:2) 로 정제하여, 표기화합물을 백색 결정으로서 10.5g (100%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 4.49(1H,br.s), 3.55-3.71(4H,m), 1.56(3H,s), 1.49(12H,s), 1.42(3H,s)
선광도 [α]D 25: -1.67°(c = 1.45, CHCl3).
참고예 2(c)
3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4R)-포르밀-4-메틸옥사졸리딘
참고예 2(b) 에서 얻어진 3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4S)-히드록시메틸-4-메틸옥사졸리딘 9.79g (39.9밀리몰) 을 염화메틸렌 150㎖에 용해하고, 빙냉하, 클로로크롬산피리디늄 13.0g (59.8밀리몰) 및 분자체 4Å 65.0g 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다.
반응액에 디에틸에테르를 첨가한 후, 반응액을 실리카겔 컬럼을 사용하여, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=8:1) 로 정제하여, 표기화합물을 백색 결정으로서 8.07g (88%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.40-9.48(1H,s), 3.91(1H,d,J=9.2Hz), 3.67(1H,d,J=9.2Hz), 1.14-1.66(18H,m)
선광도 [α]D 25: +20.6°(c = 1.25, CHCl3).
참고예 2(d)
3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4S)-(2,2-디브로모)에테닐-4-메틸옥사졸리딘
트리페닐포스핀 17.3g (65.8밀리몰) 을 염화메틸렌 25㎖에 용해하고, 빙냉하, 사브롬화탄소 10.9g (32.9밀리몰) 을 염화메틸렌 15㎖에 용해시킨 용액을 적하하고, 빙냉하 5분간 교반하였다. 반응액에, 참고예 2(c) 에서 얻어진, 3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4R)-포르밀-4-메틸옥사졸리딘 4.00g (16.4m㏖) 을 염화메틸렌 40㎖에 용해시킨 용액을 첨가하여, 실온에서 14시간 교반하고, 반응혼합물의 불용물을 여과 제거한 후, 잔류물을 감압 농축하여, 미정제의 표기화합물을 무색 유상물로서 4.70g (71.2%) 얻었다.
참고예 2(e)
3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4S)-에티닐-4-메틸옥사졸리딘
참고예 2(d) 에서 얻어진 3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4S)-(2,2-디브로모)에테닐-4-메틸옥사졸리딘 4.70g (11.8밀리몰) 을 테트라히드로푸란 94㎖에 용해시키고, -78℃에서, 교반하, n-부틸리튬 (1.6N 헥산용액) 을 적하하고, -78℃에서 3.5시간 교반하였다.
반응액에 포화염화암모늄 수용액 100㎖를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔류물을 감압 농축하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=15:1) 로 정제하여, 표기화합물을 백색 결정으로서 2.21g (78%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 4.13(1H,d,J=8.4Hz), 3.84(1H,d,J=8.4Hz), 2.32(1H,s), 1.49-1.69(18H,m)
선광도 [α]D 25: +65.6°(c = 1.10, CHCl3).
참고예 2(f)
(2 S )-아미노-2-메틸-3-부틴-1-올
참고예 2(e) 에서 얻어진 3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-(4S)-에티닐-4-메틸옥사졸리딘 350㎎ (1.46밀리몰) 에 염산 10㎖를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 반응액을 감압 농축하여 미정제의 표기화합물을, 황색 유상 물질로서 127㎎ 얻었다.
참고예 2(g)
(2 S )- t -부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부틴-1-올
참고예 2(f) 에서 얻어진, (2S)-아미노-2-메틸-3-부틴-1-올 127㎎ (1.28㎖) 을, 물 1㎖ 및 테트라히드로푸란 5㎖에 용해시키고, 디-t-부틸카보네이트 380㎎ (1.74밀리몰) 및 무수탄산나트륨 385㎎ (3.63밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다.
반응액에 포화염화암모늄 수용액 6㎖를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔류물을 감압 농축하였다.
잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 표기화합물을 백색 결정으로서 154㎎ (53%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.00(1H,br.s), 3.78(1H,dd,J=6.0 and 11.2Hz), 3.67(1H,dd,J=7.9 and 11.2Hz), 3.20(1H,br.s), 2.40(1H,s),1.55(3H,s), 1.46(9H,s)
선광도 [α]D 25: +1.89°(c = 0.70, CHCl3).
참고예 2(h)
(2 S )- t -부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부틴산
참고예 2(g) 에서 얻어진, (2S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부틴-1-올 1.20g (6.02밀리몰) 을 아세톤 30㎖에 용해시키고, 빙냉하, 존스 시약 3.48㎖ (9.03밀리몰) 을 첨가하고, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 다시 존스 시약 3.48㎖ (9.03밀리몰) 을 첨가하여, 실온에서 14시간 교반하였다.
반응액에 2-프로판올 5㎖ 및 물 30㎖를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔류물을 감압 농축하여, 미정제의 표기화합물을 황색 유상물질로서 1.38g 얻었다.
참고예 2(i)
(+)-(S)-α-메틸-α-에티닐글리신염산염
참고예 2(h) 에서 얻어진 (2S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-부틴산 1.38g (6.02밀리몰) 을 테트라히드로푸란 20㎖에 용해시키고, 염산 10㎖를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 물 20㎖ 및 아세트산에틸 10㎖를 첨가하고, 수층을 감압 농축하고, 미정제의 표기화합물을 황색 결정으로서 0.24g (27%) 얻었다.
참고예 2(j)
(+)-(S)-α-메틸-α-에티닐글리신
참고예 2(i) 에서 얻어진 (+)-(S)-α-메틸-α-에티닐글리신염산염 0.24g (6.02밀리몰) 에, 에탄올 9㎖ 및 프로필렌옥사이드 3㎖를 첨가하고, 2시간 가열환류하였다. 반응액을 여과하여 고형물을 에테르로 세정하고, 표기화합물을 백색 결정으로서 108㎎ (60%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 3.06(1H,s), 1.77(3H,s)
선광도 [α]D 25: +41.7°(c = 0.96, H2O).
참고예 3
(+)-( R )-α-에틸-α-비닐글리신
참고예 3(a)
(2 S )- t -부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-n-헥사노일옥시-1-프로파날
실시예 70 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-에틸-1-프로판올 3g (9.45밀리몰) 을 염화메틸렌 60㎖에 용해하고, 빙냉하, 분자체 4Å 20g, 클로로크롬산피리디늄 4.07g (18.9밀리몰) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 에테르를 첨가하고, 반응혼합물의 불용물을 여과 제거한 후, 잔류물을 감압 농축하였다.
잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 표기화합물을 무색 유상물로서 2.79g (94%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.34(1H,s), 5.29(1H,br.s), 4.60(1H,d,J=11.5Hz), 4.40(1H,d,J=11.5Hz), 2.28(2H,t,J=7.5Hz), 2.05-2.20(1H,m),1.70-1.80(1H,m), 1.55-1.65(2H,m), 1.45(9H,s), 1.25-1.40(4H,m), 0.90(3H,t,J=7.0Hz), 0.81(3H,t,J=7.5Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3418, 2979, 2934, 2873, 1737, 1710,1496, 1369, 1251, 1160
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 316 ((M + H)+).
실시예 3(b)
(2 R )-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-부텐-1-올-n-헥산산 에스테르
메틸트리페닐포스포늄 브로미드 7.90g (22.0밀리몰) 을 테트라히드로푸란 25㎖ 에 현탁시키고, 빙냉하, 칼륨t-부톡시드 2.28g (20.3밀리몰) 을 첨가하여, 질소분위기하에서 1시간 교반하였다.
그 후, 참고예 3(a) 에서 얻어진 (2S)-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-n-헥사노일옥시-1-프로파날 2.79g (8.85밀리몰) 을 테트라히드로푸란 25㎖에 용해시키고, 빙냉하, 상기 반응액에 적하하여 15분간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정한 후, 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 증류제거하였다.
잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=40:1∼20:1) 로 정제하여, 표기화합물을 무색 유상물로서 1.30g (47%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.78(1H,dd,J=17.6,11.0Hz), 5.22(1H,d,J=11.0Hz), 5.12(1H,d,J=17.6Hz), 4.62(1H,br.s), 4.29(2H,s), 2.31(2H,t,J=7.5Hz), 1.83-1.95(1H,m), 1.55-1.75(3H,m), 1.44(9H,s), 1.25-1.35(4H,m), 0.83-0.93(6H,m)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3448, 2972, 2934, 2873, 1721, 1494, 1368, 1249, 1163
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 314 ((M + H)+)
참고예 3(c)
(2 R )-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-부텐-1-올
참고예 3(b) 에서 얻어진, (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-부텐-1-올-n-헥산산 에스테르 1.30g (4.15밀리몰) 을 메탄올 20㎖에 용해시키고, 빙냉하, 1N 수산화나트륨 40㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하여, 에테르층을 포화식염수로 세정한 후, 에테르층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다.
잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=9:1∼4:1) 로 정제하여, 표기화합물을 백색 고체로서 0.85g (95%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.77(1H,dd,J=17.0,10.7Hz), 5.25(1H,d,J=10.7Hz), 5.16(1H,d,J=17.0Hz), 4.77(1H,br.s), 4.10(1H,br.s), 3.65-3.75(2H,m), 1.58-1.83(2H,m), 1.45(9H,s), 0.87(3H,t,J=7.5Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3348, 3275, 2987, 2969, 2935, 1685, 1541, 1277, 1170, 1053
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 216 ((M + H)+)
선광도 [α]D 24: +2.8°(c = 1.03, 메탄올).
참고예 3(d)
(2 R )- t -부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-부테날
참고예 3(c) 에서 얻어진, (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-부텐-1-올 0.79g (3.67밀리몰) 을 사용하고, 참고예 3(a) 와 동일하게 하여 표기화합물을 백색 고체로서 0.63g (80%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.24(1H,s), 5.83(1H,dd,J=17.5,10.7Hz), 5.39(1H,d,J=10.7Hz), 5.31(1H,d,J=17.5Hz), 5.29(1H,br.s), 1.85-2.15(2H,m), 1.57(9H,s), 0.85(3H,t,J=7.5Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3343, 3416, 2980, 1712, 1489, 1369, 1249, 1162
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 214 ((M + H)+)
선광도 [α]D 25: +69°(c = 1.00, 메탄올).
참고예 3(e)
(2 R )- t -부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-부텐산
참고예 3(d) 에서 얻어진, (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-부테날 0.60g (2.81밀리몰) 을t-부탄올 8㎖ 및 물 2㎖ 에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐 1.34㎖ (12.7밀리몰), 인산2수소나트륨 2수화물 0.44g (2.81밀리몰), 및 아염소산나트륨 0.89g (9.85밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.
반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다.
잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸=20:1∼1:1) 로 정제하여, 표기화합물을 백색 고체로서 0.42g (65%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.05(1H,dd,J=17.3,10.7Hz), 5.25-5.35(3H,m), 1.95-2.20(2H,m), 1.44(9H,s), 0.90(3H,t,J=7.4Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(CHCl3): 3430, 2981, 1713, 1493, 1369, 1252, 1166
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 230 ((M + H)+)
선광도 [α]D 25: +19.4°(c = 1.00, 메탄올).
참고예 3(f)
(+)-(R)-α-에틸-α-비닐글리신
참고예 3(e) 에서 얻어진 (2R)-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-부텐산 379㎎ (1.65밀리몰) 을 에탄올 2㎖ 에 용해시켜 4N 염산디옥산 용액 2㎖를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다.
반응액을 감압 농축하고, 에테르로 세정하여 건조시켰다. 얻어진 백색 고체를 에탄올 6㎖에 용해시키고, 프로필렌옥시드 2㎖를 첨가하여, 2시간 가열환류하고, 반응액중의 백색 고체를 여과함으로써 표기화합물을 백색 고체로서 83㎎ 얻었다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 본드엘루트HF(C18) 로 여과한 후, 감압 농축하여 표기화합물 61㎎ 을 얻었다 (총량 144㎎, 수율 75%).
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.08(1H,dd,J=17.7,11.1Hz), 5.41(1H,d,J=11.1Hz), 5.34(1H,d,J=17.7Hz), 1.82-2.12(2H,m), 0.95(3H,t,J=7.6Hz)
적외흡수 스펙트럼 νmaxcm-1(KBr): 3200-2400, 1623, 1605, 1511, 1369
질량 스펙트럼 (FAB) m/z: 130 ((M + H)+)
선광도 [α]D 25: +20.6°(c = 1.00, H2O).
참고예 4
5-(4-플루오로페닐)펜트-1-인
수소화나트륨 2.11g (48.4밀리몰) 을 무수테트라히드로푸란 60㎖ 중에 현탁시키고, 빙냉하, 디에틸포스폰아세트산 에틸에스테르 10.84g (48.4밀리몰) 을 적하하고, 10분간 교반하였다. 이어서 4-플루오로벤즈알데히드 5.00g (40.3밀리몰) 을 무수테트라히드로푸란 60㎖에 용해한 용액을 동일 온도에서 적하하였다. 반응액을 3시간 교반한 후, 얼음물중 150㎖에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=10:1∼3:1) 로 정제하여, 4-플루오로계피산 에틸에스테르를 무색 유상물로서 6.69g (86%) 얻었다.
이 에스테르 6.52g (33.6밀리몰) 을 아세트산에틸 100㎖중에 용해하고, 5% 로듐/알루미나 1.30g을 첨가하여, 수소분위기하, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 잔류물을 무수테트라히드로푸란 30㎖ 중에 용해하였다. 이 용액을 빙냉하, 수소화알루미늄리튬 1.26g (33.2밀리몰) 을 무수테트라히드로푸란 60㎖에 현탁시킨 것에 적하하였다. 반응혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 포화황산나트륨수용액을 첨가하여, 다시 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=5:1∼1:1) 로 정제하여, 4-플루오로페닐프로판-1-올을 무색 유상물로서 4.86g (95%) 얻었다.
얻어진 4-플루오로페닐프로판-1-올 4.83g (31.3밀리몰) 을 염화메틸렌 50㎖중에 용해하고, 빙냉하, 트리에틸아민 6.55㎖ (47.0밀리몰) 및 메탄술포닐클로리드 2.91㎖ (37.6밀리몰) 를 첨가하고, 질소분위기하, 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 염화메틸렌 50㎖로 희석하고, 빙냉한 10% 염산, 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔류물을 아세톤 100㎖중에 용해하였다. 이어서 요오드화나트륨 9.39g (62.6밀리몰) 을 첨가하고, 질소분위기하, 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 250㎖로 희석한 후, 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=5:1∼2:1) 로 정제하여, 4-플루오로페닐-1-요오드프로판을 담황색 유상물로서 7.12g (86%) 얻었다.
헥사메틸포스포라미드 20㎖중에 나트륨아세틸리드 (18% 자일렌 현탁액) 50㎖를 첨가하고, 빙냉하, 상기 수득된 4-플루오로페닐-1-요오드프로판 7.00g (26.5밀리몰) 을 무수디메틸포름아미드 20㎖에 용해한 용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 빙냉하에 얼음물을 조심하여 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산) 로 정제하여, 표기화합물을 무색 유상물로서 2.67g (62%) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.82 (2H, m), 1.99 (1H, t, J=2.6 Hz), 2.19 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.97 (2H, m), 7.14 (2H, m)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 162 (M+).
참고예 5
5-(4-메톡시페닐)펜트-1-인
참고예 4 와 동일하게, 3-(4-메톡시페닐)-1-요오드프로판 및 나트륨아세틸리드를 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δppm: 1.78-1.88 (2H, m), 1.98 (1H, t, J=2.6 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.79 (3H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 174 (M+).
참고예 6
5-페닐펜트-1-인
참고예 4 와 동일하게, 3-페닐-1-요오드프로판 및 나트륨아세틸리드를 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.81-1.89 (2H, m), 1.99 (1H, t, J=2.8 Hz), 2.21 (2H, dt, J= 2.8, 7.6 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.16-7.23 (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 144 (M+).
참고예 7
5-시클로헥실펜트-1-인
참고예 4 와 동일하게, 3-시클로헥실-1-요오드프로판 및 나트륨아세틸리드를 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 0.75-1.38 (13H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.94 (1H, t, J=2.8 Hz), 2.16 (2H, dt, J= 2.8, 7.2 Hz)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 150 (M+).
참고예 8
4-(4-플루오로페닐옥시)부트-1-인
4-플루오로페놀 5.00g (44.6밀리몰), 3-부틴-1-올 3.38㎖ (44.6밀리몰), 트리페닐포스핀 17.5g (66.9밀리몰) 을 테트라히드로푸란 100㎖에 용해하고, 빙냉하, 아조디카르복실산 디에틸에스테르 11.7g (66.9밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압 농축한 후, 헥산 200㎖ 및 아세트산에틸 20㎖를 첨가하고, 석출된 침전을 여과 채취하여 제거한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=1:0) 으로 정제하여, 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 2.05 (1H, t, J=2.7 Hz), 2.63-2.70 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 6.94-7.02 (2H, m)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 164 (M+).
참고예 9
3-(4-메틸페닐옥시)-1-프로핀
참고예 8 과 동일하게 4-메틸페놀과 프로파르길알코올을 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 2.29 (3H, s), 2.50 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.67 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 146 (M+).
참고예 10
3-[(4-메틸티오)페닐옥시]-1-프로핀
참고예 8 과 동일하게 4-(메틸티오)페놀과 프로파르길알코올을 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 2.45 (3H, s), 2.52 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.68 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 178 (M+).
참고예 11
3-(3-메톡시페닐옥시)-1-프로핀
참고예 8 과 동일하게 3-메톡시페놀과 프로파르길알코올을 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 2.52 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.67 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.53-6.60 (3H, m), 7.16-7.23 (1H, m)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 162 (M+).
참고예 12
3-(3,4-디메틸페닐옥시)-1-프로핀
참고예 8 과 동일하게 3,4-디메틸페놀과 프로파르길알코올을 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.49 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.65 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.72 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.0 Hz)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 160 (M+).
참고예 13
4-(4-메틸페닐옥시)부트-1-인
참고예 8 과 동일하게 4-메틸페놀과 3-부틴-1-올을 사용하여 표기화합물을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 2.03 (1H, t, J= 2.8 Hz), 2.28 (3H, s), 2.66 (2H, dt, J=2.8, 7.2 Hz), 4.07 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 160 (M+).
참고예 14
4-시클로헥실옥시부트-1-인
무수염화메틸렌 950㎖에, 시클로헥사논 32㎖ (0.31몰), 1,3-프로판디올 33.5㎖ (0.46몰), 오르토포름산트리에틸 51.5㎖ (0.31몰), 염화지르코늄 1.44g (6.18몰) 을 첨가하고, 질소분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉한 1N 수산화나트륨 수용액 1.5ℓ를 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하여, 염화메틸렌층을 물로 세정하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 감압 증류에 의해 정제하고, 시클로헥사논 트리메틸 케탈 26.8g (55%) 을 얻었다.
테트라히드로푸란 500㎖에 현탁한 염화지르코늄 24.9g (0.11몰) 에, 수소화붕소나트륨 20.5g (0.54밀리몰) 을, 질소분위기하에서 천천히 첨가하고, 실온에서 20분 교반하였다. 여기에 상기 수득된 시클로헥사논 트리메틸 케탈 16.9g (0.11몰) 을 함유하는 테트라히드로푸란 170㎖ 용액을 질소분위기하, 빙냉하 적하하고, 적하종료후, 실온에서 하루동안 교반하였다. 빙냉하, 빙냉한 2N 염산 600㎖를 첨가하여, 반응을 종료시키고, 테트라히드로푸란을 감압하 증류제거하였다. 남은 수상을, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=10:1∼5:2) 에 의해 정제하여, 3-시클로헥실옥시프로판-1-올 13.4g (78%) 을 얻었다.
얻어진 3-시클로헥실옥시프로판-1-올 11.5g (72.9밀리몰) 을 염화메틸렌 240㎖ 에 용해시키고, 빙냉하, 분자체 4Å 58g, 염화크롬산피리디늄 23.8g (0.11몰) 을 첨가하고, 질소분위기하, 1시간 40분 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 셀라이트를 디에틸에테르로 세정한 후, 여과액을 합하여, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=20:1∼10:1) 에 의해 정제하여, 미정제된 3-시클로헥실옥시프로피온알데히드 8.60g 을 얻었다.
사브롬화탄소 36.5g (0.11몰) 을 함유하는 염화메틸렌 120㎖에, 트리페닐포스핀 57.7g (0.22몰) 을 함유하는 염화메틸렌 120㎖를 질소분위기하, 빙냉하 적하하고, 적하종료후, 다시 5분간 교반하였다. 여기에 얻어진 비정제된 3-시클로헥실옥시프로피온알데히드 8.60g을 함유하는 염화메틸렌 90㎖를 질소분위기하, 빙냉하 적하하고, 적하종료후, 25분간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 염화메틸렌층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=100:1∼33:1) 에의해 정제하여, 4-시클로헥실옥시-1,1-디브로모부트-1-엔 12.6g (55%, 2공정) 을 얻었다.
얻어진 4-시클로헥실옥시-1,1-디브로모부테-1-엔 12.6g (40.4밀리몰) 을 함유하는 테트라히드로푸란 130㎖에, 질소분위기하, -78℃에서 1.5N n-부틸리튬 헥산용액 54㎖ (81.0밀리몰) 을 적하하여 첨가하였다. 적하종료후, 1시간 교반하고, 그 후 천천히 실온이 될 때까지 온도를 올렸다. 실온에서, 50분간 교반한 후, 빙냉하, 물을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 디에틸에테르로 추출하고, 디에틸에테르층을 포화식염수로 세정하였다. 디에틸에테르층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매; 헥산:아세트산에틸=100:1∼50:1) 에 의해 정제하여 표기화합물 4.35g (71%) 을 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.13-1.36 (5H, m), 1.48-1.58 (1H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.97 (1H, t, J=2.8 Hz), 2.45 (2H, dt, J=2.8, 7.2 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.59 (2H, t, J=7.2 Hz)
질량 스펙트럼 (EI) m/z: 153 (M + H)+.
시험예 1
래트 HvGR (Host versus Graft Reaction) 에 대한 억제활성의 측정
(1) 2계통의 래트 [Lewis (수컷, 생후6주, 일본 찰스ㆍ리버주식회사) 와 WKAH/Hkm (수컷, 생후7주) 일본에스엘시주식회사] 를 사용하였다. 1군 5마리의래트 (숙주) 를 사용하였다.
(2) HvGR의 유도
WKAH/Hkm 래트 및 Lewis 래트의 비장으로부터 비장세포를 단리하고, RPMI1640 배지 (LIFE TECHNOLOGIES, Rockville MD U.S.A.) 에서 1×108개/㎖ 농도로 부유시켰다. Lewis 래트의 양 뒷다리 풋 패드(foot pad)의 피하에, WKAH/Hkm 래트 또는 Lewis 래트의 비장세포 부유액 100㎕ (비장세포수로서 1×107) 을 주사하였다.
(3) 화합물의 투여
화합물은 0.5% 트라가칸트액에 현탁하였다. 현탁한 화합물은, 화합물투여군 (WKAH/HKm 래트 비장세포를 주사하고, 시험 화합물이 투여되는 Lewis 래트) 에 5㎖/㎏의 비율로, 1일 1회, 비장세포 주사일로부터 4일간 연일 래트에 경구투여하였다. 또한 동일계통군 (Lewis 래트 비장세포가 주사된 Lewis 래트군) 과 대조군 (WKAH/HKm 래트 비장세포가 주사되고, 시험 화합물이 투여되지 않은 Lewis 래트) 에는, 시험 화합물 대신에 0.5% 트라가칸트액을 경구투여하였다.
(4) HvGR 에 대한 억제활성의 측정방법
각 개체의 슬와(popliteal) 임파절 중량으로부터 동일계통군의 평균 슬와 임파절 중량을 빼고 (「HvGR 에 의한 슬와 임파절 중량」), 대조군의 평균 「HvGR 에 의한 슬와 임파절 중량」에 대한 화합물투여군의 각 개체의 「HvGR 에 의한 슬와 임파절 중량」으로부터 억제율을 산출하였다. 화합물의 억제활성은, 화합물의투여량과 억제율로부터 최소이승법을 이용하여 산출한 ID50값 (㎎/㎏) 으로 표시하였다.
본 시험의 결과, 본 발명의 화합물은 우수한 억제활성을 나타냈다.
화합물 HvGR ID50값 (㎎/㎏)
실시예1실시예11실시예40실시예43실시예46비교화합물1 0.08430.08440.06830.07300.04540.354
상기 표에 있어서, 비교화합물1은 WO94/08943호 공보의 실시예 29에 기재된 화합물이다.
시험예 2
어듀밴트 관절염발증에 대한 억제활성의 측정
1. 어듀밴트의 조제
미코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum) 의 사균을 유동 파라핀에 2㎎/㎖ 의 비율이 되도록 현탁하고, 초음파처리를 실시하여 조제하였다.
2. 시험화합물의 조제
시험화합물은 0.5% 트라가칸트액에 현탁 또는 용해하였다.
3. 어듀밴트 관절염의 유도
항목 1 에서 조제한 어듀밴트 0.05㎖를 래트 (통상 Lewis계) 의 오른쪽 뒷다리 발바닥 피내에 주사한다. 또한 통상 1군의 마리수는 5로 하였다. 또 어듀밴트를 주사하지 않은 군 (정상군) 을 1군 형성하였다.
4. 화합물의 투여
항목 2 에서 조제한 화합물을 래트의 체중 1㎏당 5㎖의 비율로 어듀밴트 주사일로부터 1일 1회, 21일간 연일 경구투여하였다. 또한 어듀밴트를 투여한 1군 (대조군) 및 어듀밴트를 주사하지 않은 군에는 0.5% 트라가칸트액을 투여하였다.
5, 화합물의 발증억제활성의 산출법
최종 투여 1일후에 오른쪽 뒷다리의 체적을 발바닥 측정장치로 측정하고, 각 개체의 값에서 정상군의 평균값을 빼고, 그 값을 종창 체적으로 하였다. 대조군의 평균 종창 체적에 대한 화합물이 투여된 각 개체의 종창 체적으로부터 억제율을 산출하였다. 화합물의 투여량과 각각의 (군의 평균) 억제율로부터 ID50 을 산출하였다.
본 시험결과, 본 발명의 화합물은 우수한 억제활성을 나타냈다.
화합물 ID50값 (㎎/㎏)
실시예1실시예34비교화합물1 0.08970.04700.166
상기 표에서 비교화합물1은 WO94/08943 공보의 실시예 29 에 기재된 화합물이다.
발명의 효과
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 아미노알코올 유도체, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체는, 독성이 낮고 우수한 면역억제작용을 갖고, 본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 또는 그의 에스테르 또는 그 의 유도체를 유효성분으로 함유하는 의약조성물, 특히 전신성 에리토마토데스, 만성 관절 류머티즘, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 베체트병, 크론병, 궤양성대장염, 자기면역성간염, 재생불량성빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자기면역성 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 자기면역성 수포증, 심상성건선, 혈관염 증후군, Wegener육아종, 포도막염, 특발성 간질성 폐렴, Goodpasture 증후군, 사르코이도증, 알레르기성 육아종성 혈관염, 기관지천식, 심근염, 심근증, 대동맥염 증후근, 심근경색후 증후군, 원발성 폐고지압증, 미소변화형 신증후군, 막성 신증, 막증식성 신염, 소상 사구체 경화증, 반월체형성성 신염, 중증근 무력증, 염증성 신경병증, 아토피성 피부염, 만성 광선성 피부염, 급성 다발성 관절염, Sydenham 무도병, 전신성 경화증, 성인발증 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 약년성 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 사구체신염, 뇨세관 간질성 신염, 원발성 담즙성 경변, 원발성 경화성 담관염, 극증 간염, 바이러스성 간염, GVHD, 각종 장기이식에서의 거절반응, 접촉피부염, 패혈증 등의 자기면역질환 또는 그 외 면역관련 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
또 본 발명의 신규 광학활성 아미노알코올 화합물 (La) 및 (Lb) 는, 의약품의 제조중간체로서 유용하다.
또 광학활성 아미노알코올 화합물 (La) 및 (Lb) 의 합성중간체로서, 광학활성인 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 모노에스테르 유도체 (XLIVa) 또는 (XLIVb) 가 바람직하고, 이와 같은 광학활성인 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 모노에스테르 유도체 (XLIVa) 및 (XLIVb) 는, 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 유도체 (XLII) 를 원료로 사용하고, 리파제의 존재하에, 카르복실산 비닐에스테르 유도체 (XLIII) 를 사용하는 것에 의한, 일방의 히드록시기만의 선택적 아실화에 의해, 용이하고 간편하게 양호한 수율로 제조할 수 있다.
산업상의 이용가능성
본 발명의 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염 또는 그의 에스테르를, 상기 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는, 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제 (예컨대 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수전분, 감자 전분, α전분, 덱스트란과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트린 ; 풀룰란과 같은 유기계 부형제 : 및, 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있음), 활택제 (예컨대 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드실리카 ; 비검(bee gum), 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL류신 ; 지방산나트륨염 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 및 상기 전분 유도체를 들 수 있음), 결합제 (예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있음), 붕괴제 (예컨대 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복실메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복실메틸전분, 카르복실메틸전분나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학개질된 전분ㆍ셀룰로오스류를 들 수 있음), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은p-옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 및, 소르빈산을 들 수 있음), 교미교취제 (예컨대 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있음), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 널리 알려진 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구투여의 경우에는, 1회당 1일 하한 0.05㎎ (바람직하게는 5㎎), 상한 200㎎ (바람직하게는 40㎎) 을, 정맥내투여의 경우에는, 1회당 1일 하한 0.01㎎ (바람직하게는 1㎎), 상한 100㎎ (바람직하게는 10㎎) 을 성인에 대해, 1일당 1 내지 6회 증상에 맞춰 투여하는 것이 바람직하다.

Claims (68)

  1. 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르, 또는 그 외의 유도체:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
    R3은 수소원자 또는 히드록시기의 보호기를 나타내고,
    R4는 저급 알킬기를 나타내고,
    n 은 1 내지 6 의 정수를 나타내고,
    X 는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, 화학식 -D-CH2- (식 중, D 는 카르보닐기 화학식 -CH(OH)- 를 갖는 기, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 나타냄) 를 갖는 기, 아릴기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기를 나타내고,
    Y 는 단결합, C1-C10알킬렌기, 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 C1-C10알킬렌기, 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기, 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된, 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기를 나타내고,
    R5는 수소원자, 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기, 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기, 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 복소환기를 나타내고,
    R6및 R7은 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기를 나타내며,
    단, R5가 수소원자일 경우, Y 는 단결합 또는 직쇄의 C1-C10알킬렌기 이외의 기를 나타내고,
    치환기군 a 는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 지방족 아실기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 저급 지방족 아실아미노기, 시아노기 및 니트로기로 구성되고,
    치환기군 b 는 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기, 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기, 및 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 복소환기로 구성됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰa 를 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체:
    [화학식 Ⅰa]
    .
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰb 를 갖는 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체:
    [화학식 Ⅰb]
    .
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가, 동일하거나 다르고, 수소원자, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 수소원자인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소원자, 저급 알킬기, 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3 개로 치환된 방향족 아실기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소원자인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C4알킬기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C2알킬기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 2 또는 3 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 2 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 에틸렌기, 에티닐렌기, 아릴기 또는 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 에틸렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 에티닐렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 화학식 -D-CH2- 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 화학식 -D-CH2- (식 중, D 는 카르보닐기 또는 화학식 -CH(OH)- 를 갖는 기를 나타냄) 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 C1-C10알킬렌기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 C1-C10알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 C1-C6알킬렌기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 C1-C6알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 에틸렌기 또는 트리메틸렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  23. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기, 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된, 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  24. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자 또는 황원자를 갖는 C1-C10알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  25. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 탄소사슬내 또는 사슬끝에 산소원자를 갖는 C1-C10알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  26. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 탄소사슬내 또는 사슬 끝에 산소원자를 갖는 C1-C6알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  27. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- 또는 -(CH2)3-O- 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  28. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 -CH2-O- 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  29. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 -O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-O- 를 갖는 기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소원자인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  31. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 시클로알킬기, 복소환기, 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 복소환기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  32. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 시클로알킬기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 시클로알킬기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  33. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 시클로알킬기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  34. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 시클로헥실기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  35. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 아릴기 또는 치환기군 a 및 b 로부터 선택되는 기로 1 내지 3개 치환된 아릴기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  36. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 아릴기 또는 치환기로 1 내지 3개 치환된 아릴기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  37. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 아릴기 또는 치환기로 1 내지 3개 치환된 아릴기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  38. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 페닐기 또는 치환기로 1 내지 3개 치환된 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 지방족 아실기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  39. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 페닐기 또는 1 내지3개 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 아세틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기임) 인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  40. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디트리플루오로메틸페닐, 3,5-디트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-아세틸페닐 또는 4-아세틸페닐기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 동일하거나 다르고, 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬티오기인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  42. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 수소원자인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  43. 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택되는 어느 하나의 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체.
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-시클로헥실헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(6-시클로헥실헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(6-시클로헥실헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(6-시클로헥실헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-페닐헥실)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-페닐헥스-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(6-페닐헥사노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실옥시펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실옥시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실옥시펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실옥시프로필)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실옥시펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실옥시프로파노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페녹시펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페녹시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-페녹시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페녹시펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페녹시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-페녹시프로필)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페녹시펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페녹시부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-페녹시프로파노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실에톡시페닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시프로필)티오펜-2-일]부탄-1-올, 및
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실메톡시프로파노일)티오펜-2-일]부탄-1-올.
  44. 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택되는 어느 하나의 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체.
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부틸]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메톡시페녹시)부틸]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-벤질옥시부틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-메톡시페닐)펜트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸시클로헥실옥시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-에틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-메틸티오페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실옥시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-플루오로페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[4-(4-메틸페녹시)부트-1-이닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(3-시클로헥실메톡시프로피닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐메톡시부트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-시클로헥실부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(4-페닐부타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-[5-(5-페닐펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[5-(4-플루오로페닐)펜타노일]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜틸)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜트-1-이닐)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-에틸-4-[5-(5-시클로헥실펜타노일)티오펜-2-일]부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-클로로페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,4-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3,5-디메톡시페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(3-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올,
    2-아미노-2-메틸-4-{5-[3-(4-아세틸페녹시)프로피닐]티오펜-2-일}부탄-1-올.
  45. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약리상 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 그 외의 유도체를 유효성분으로 함유하는 의약조성물.
  46. 제 45 항에 있어서, 자기면역질환의 예방 또는 치료를 위한 의약조성물.
  47. 제 46 항에 있어서, 자기면역질환이 만성 관절 류머티즘인 의약조성물.
  48. 제 45 항에 있어서, 각종 장기이식에서의 거절반응을 억제하기 위한 의약조성물.
  49. 하기 화학식 La 또는 Lb 로 표시되는 화합물:
    [화학식 La]
    [화학식 Lb]
    [식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
    R3a은 수소원자 또는 히드록시기의 보호기를 나타내거나, 또는
    R1이 수소원자인 경우, 또한 R2및 R3a가 일체로 되어, 화학식 -(C=O)- 기를 나타내고,
    R4a는 C1-C20알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C20알킬기, C2-C20알키닐, 헤테로원자가 개재하는 C3-C20알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알키닐, C2-C20알케닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C20알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고 헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기, 또는 시클로알킬기를 나타내고,
    m 은 0 내지 4 의 정수를 나타내고,
    Ar 은 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 5개 치환된 아릴기, 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 5개 치환된 헤테로아릴기를 나타내며,
    단, Ar 은 아릴기인 경우에는, R1은 수소원자를 나타내지 않고, R2및/또는 R3a는 수소원자를 나타내지 않고,
    치환기군 a 는 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 저급 지방족 아실기, 아미노기, 모노-저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 저급 지방족 아실아미노기, 시아노기 및 니트로기를 나타냄]
  50. 제 49 항에 있어서, 화학식 La 를 갖는 화합물.
  51. 제 49 항 또는 제 50 항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물.
  52. 제 49 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3a가 일체로 되어화학식 -(C=O)- 기인 화합물.
  53. 제 49 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 수소원자인 화합물.
  54. 제 49 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 C1-C10알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C10알킬기, C2-C10알키닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C10알키닐기, C2-C10알케닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C10알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기 또는 C5-C10시클로알킬기인 화합물.
  55. 제 49 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 C1-C10알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C10알킬기, C2-C10알키닐기, C2-C10알케닐기 또는 C5-C10시클로알킬기인 화합물.
  56. 제 49 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 C1-C10알킬기인 화합물.
  57. 제 49 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 C1-C6알킬기인 화합물.
  58. 제 49 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 메틸 또는 에틸기인 화합물.
  59. 제 49 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 페닐, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐기 또는 상기 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 4개 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 벤조티에닐기인 화합물.
  60. 제 49 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 티에닐기 또는 상기 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 4개 치환된 티에닐기인 화합물.
  61. 제 49 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 벤조티에닐기 또는상기 치환기군 a 로부터 선택되는 기로 1 내지 4개 치환된 벤조티에닐기인 화합물.
  62. 제 49 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 0 인 화합물.
  63. 제 49 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기군 a가 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 지방족 아실기, 저급 지방족 아실아미노기, 아미노기, 시아노기 및 니트로기인 화합물.
  64. [화학식 XLII]
    [식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 다르고, 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
    R4a는 C1-C20알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C20알킬기, C2-C20알키닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C20알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알키닐기, C2-C20알케닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C20알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C20알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고 헤테로원자가 개재하는 C2-C20알킬기, 또는 시클로알킬기를 나타냄]
    [화학식 XLIII]
    R11COOCH=CH2
    [식 중, R11은 R4a의 정의에서의 기와 동일한 기를 나타냄],
    상기 화학식 XLII 으로 표시되는 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 유도체의 일방의 히드록시기만을, 리파제의 존재하에, 상기 화학식 XLIII 을 갖는 카르복실산 비닐에스테르 유도체를 사용하여 선택적으로 아실화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 XLIVa 또는 XLIVb 로 표시되는, 2-치환-2-아미노-1,3-프로판디올 모노에스테르 유도체의 제조 방법:
    [화학식 XLIVa]
    [화학식 XLIVb]
    [식 중, R1, R2, R4a및 R11은 상기와 동일한 의미를 나타냄].
  65. 제 64 항에 있어서, R1및 R2중 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 아미노기의 보호기인 제조방법.
  66. 제 64 항 또는 제 65 항에 있어서, R4a가 C1-C10알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C10알킬기, C2-C10알키닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C10알키닐기, C2-C10알케닐기, 헤테로원자가 개재하는 C3-C10알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C2-C10알케닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 또는 C5-C10시클로알킬기인 제조방법.
  67. 제 64 항 또는 제 65 항에 있어서, R4a가 C1-C10알킬기, 헤테로원자가 개재하는 C2-C10알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C10알킬기, C2-C10알키닐기, C2-C10알케닐기 또는 C5-C10시클로알킬기인 제조방법.
  68. 제 64 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 C1-C20알킬기, 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C20알킬기인 제조방법.
KR1020037000413A 2000-07-13 2001-07-10 아미노알코올 유도체 KR100812578B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000212246 2000-07-13
JPJP-P-2000-00212246 2000-07-13
JPJP-P-2000-00241744 2000-08-09
JP2000241744 2000-08-09
JP2000283218 2000-09-19
JPJP-P-2000-00283218 2000-09-19
PCT/JP2001/005988 WO2002006268A1 (fr) 2000-07-13 2001-07-10 Derives d'alcool amino

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030047988A true KR20030047988A (ko) 2003-06-18
KR100812578B1 KR100812578B1 (ko) 2008-03-13

Family

ID=27344040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037000413A KR100812578B1 (ko) 2000-07-13 2001-07-10 아미노알코올 유도체

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6723745B2 (ko)
EP (1) EP1300405B1 (ko)
KR (1) KR100812578B1 (ko)
CN (2) CN1328387C (ko)
AT (1) ATE360011T1 (ko)
AU (2) AU6950301A (ko)
BR (1) BR0112484A (ko)
CA (1) CA2415678A1 (ko)
CZ (1) CZ200350A3 (ko)
DE (1) DE60127961D1 (ko)
HK (1) HK1051680A1 (ko)
HU (1) HUP0301688A3 (ko)
IL (3) IL153594A0 (ko)
MX (1) MXPA03000397A (ko)
NO (1) NO20030120L (ko)
NZ (2) NZ523554A (ko)
PL (1) PL359411A1 (ko)
SK (1) SK152003A3 (ko)
TW (1) TWI301833B (ko)
WO (1) WO2002006268A1 (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8882847B2 (en) 2001-05-25 2014-11-11 Conformis, Inc. Patient selectable knee joint arthroplasty devices
CN1328387C (zh) * 2000-07-13 2007-07-25 三共株式会社 氨基醇衍生物
WO2002029001A2 (en) 2000-10-03 2002-04-11 University Of Virginian Patent Foundation Novel lysophosphatidic acid receptor agonists and antagonists
CA2437358A1 (en) 2001-01-30 2002-08-22 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
PL367348A1 (en) * 2001-03-26 2005-02-21 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
CA2473461C (en) * 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
EP1478641A1 (en) * 2002-01-24 2004-11-24 Eli Lilly And Company Process for preparing an intermediate useful for the asymmetric synthesis of duloxetine
MXPA04011384A (es) 2002-05-16 2005-02-14 Novartis Ag Uso de agentes de union del receptor edg en cancer.
SE0202280D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202279D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel comppounds
US7482491B2 (en) 2002-09-19 2009-01-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
PL408347A1 (pl) 2002-09-24 2014-08-18 Novartis Ag Kombinacja, zastosowanie kombinacji oraz zastosowanie agonisty receptora S1P
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP1558181B1 (en) 2002-11-07 2015-08-26 ConforMIS, Inc. Methods for determining meniscal size and shape and for devising treatment
RU2358716C2 (ru) 2003-04-08 2009-06-20 Новартис Аг Органические соединения
WO2005005383A1 (ja) * 2003-07-11 2005-01-20 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
WO2005014525A2 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
DE102004004719A1 (de) * 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
KR101182619B1 (ko) 2004-02-24 2012-09-18 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
US7521473B2 (en) 2004-02-25 2009-04-21 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
BRPI0510627A (pt) 2004-05-03 2007-10-30 Novartis Ag combinações que compreendem um agonista do receptor s1p e um inibidor da jak3 quinase
WO2005115150A2 (en) 2004-05-06 2005-12-08 University Of Virginia Patent Foundation Novel lysophosphatidic acid receptor selective antagonists
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006009092A1 (ja) * 2004-07-16 2006-01-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
TW200611687A (en) * 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
KR101174930B1 (ko) 2004-07-30 2012-08-17 노파르티스 아게 ２-아미노-１,３-프로판디올 화합물의 화합물 제제
US7119211B2 (en) * 2004-09-23 2006-10-10 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-(methylamino)-1-(2-thienyl) propan-1-ol and intermediates for preparation
EP1806338B1 (en) * 2004-10-12 2016-01-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxy-phenylthio)-2-chlorophenyl[ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof. and intermediates the production thereof
BRPI0518674A2 (pt) 2004-11-29 2008-12-02 Novartis Ag regime de dosagem de um agonista de receptor s1p
GB0504544D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0519274D0 (en) * 2005-09-21 2005-11-02 Arakis Ltd The treatment of neurodegenerative diseases
CN101277687B (zh) * 2005-10-07 2012-07-18 杏林制药株式会社 以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物作为有效成分的肝脏疾病治疗剂及肝脏疾病治疗方法
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
UA100666C2 (uk) 2006-04-11 2013-01-25 Новартіс Аг Інгібітори нсv/віл та їх застосування
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
TW200815600A (en) 2006-08-04 2008-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd An enzyme for phosphorizing a medicine
MX2009001457A (es) * 2006-08-08 2009-02-19 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de aminoalcohol e inmunosupresores que contienen lo mismo como ingrediente activo.
SG174028A1 (en) * 2006-08-08 2011-09-29 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphoric acid ester derivative and s1p receptor modulator containing the same as active ingredient
EP2086514A2 (en) 2006-09-26 2009-08-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator
TW200906389A (en) * 2007-05-25 2009-02-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition comprising of therapeutic or prophylactic agents for hepatitis
AU2008310846C1 (en) 2007-10-12 2022-10-06 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators
TW200946105A (en) 2008-02-07 2009-11-16 Kyorin Seiyaku Kk Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient
EP2292594A4 (en) * 2008-05-19 2014-10-15 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE AMINOALCOOL DERIVATIVE
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
WO2012048235A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Novartis Ag Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
WO2013109991A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2817494A1 (de) * 1977-05-03 1978-11-09 Continental Pharma Aminoalkohol-derivat
US4638070A (en) * 1978-12-21 1987-01-20 Continental Pharma Heterocyclic amino-alcohol derivatives
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
JPS60132934A (ja) * 1983-11-21 1985-07-16 Nippon Shinyaku Co Ltd ブタノ−ル誘導体
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
US5250546A (en) * 1984-09-28 1993-10-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation
FR2585708B1 (fr) * 1985-07-31 1989-07-07 Sanofi Sa Derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la resine et des proteases acides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IL86740A (en) * 1987-06-30 1992-11-15 Tanabe Seiyaku Co Thiphene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH02256612A (ja) * 1988-12-22 1990-10-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管機能調整剤
JP2747849B2 (ja) * 1990-08-24 1998-05-06 大鵬薬品工業株式会社 ２’―デオキシヌクレオシド類の選択的アシル化方法
ATE141950T1 (de) * 1990-12-24 1996-09-15 Hoechst Ag Verfahren zur acylierung von alkoholen mit einem immobilisierten pseudomonas-lipase
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
WO1993015405A1 (en) * 1992-01-29 1993-08-05 Sci-Clone, Inc. Carcinoma associated antigen (sk1) monoclonal antibodies against sk1, methods of producing these antibodies and use therfor
ES2126658T3 (es) 1992-10-21 1999-04-01 Yoshitomi Pharmaceutical Compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol e inmunosupresor.
USRE36718E (en) * 1993-06-29 2000-05-30 Kaneka Corporation Optically active aminoalcohol derivatives and method of producing same
WO1996006068A1 (fr) * 1994-08-22 1996-02-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose benzenique et son utilisation medicale
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
DE69506900T2 (de) * 1994-10-12 1999-07-22 Du Pont Enzymatisches verfahren zur herstellung von chiralen alpha-tertiären carbonsäureestern
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
NO965193L (no) * 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
DK0904348T3 (da) * 1996-05-30 2005-02-14 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af aminoalkoholer og derivater deraf
JP4045364B2 (ja) 1997-04-04 2008-02-13 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物、その医薬としての用途およびその合成中間体
US6214823B1 (en) * 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
CN1328387C (zh) * 2000-07-13 2007-07-25 三共株式会社 氨基醇衍生物
JP2004507552A (ja) * 2000-08-31 2004-03-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 免疫調節剤としてのリン酸誘導体
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CZ200350A3 (cs) 2003-05-14
IL174664A0 (en) 2006-08-20
BR0112484A (pt) 2003-09-23
CA2415678A1 (en) 2003-01-10
AU6950301A (en) 2002-01-30
EP1300405A1 (en) 2003-04-09
HUP0301688A2 (hu) 2003-09-29
PL359411A1 (en) 2004-08-23
IL153594A (en) 2008-04-13
ATE360011T1 (de) 2007-05-15
CN1328387C (zh) 2007-07-25
CN1680563A (zh) 2005-10-12
HK1051680A1 (en) 2003-08-15
HUP0301688A3 (en) 2006-05-29
CN1494540A (zh) 2004-05-05
KR100812578B1 (ko) 2008-03-13
NO20030120D0 (no) 2003-01-10
DE60127961D1 (de) 2007-05-31
US6964976B2 (en) 2005-11-15
US20030236297A1 (en) 2003-12-25
EP1300405A4 (en) 2004-04-21
NZ523554A (en) 2004-12-24
AU2001269503B2 (en) 2005-02-17
NO20030120L (no) 2003-03-11
US20040132784A1 (en) 2004-07-08
IL153594A0 (en) 2003-07-06
SK152003A3 (en) 2004-07-07
MXPA03000397A (es) 2003-05-27
US6723745B2 (en) 2004-04-20
CN1267429C (zh) 2006-08-02
TWI301833B (en) 2008-10-11
WO2002006268A1 (fr) 2002-01-24
NZ533997A (en) 2005-11-25
EP1300405B1 (en) 2007-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100812578B1 (ko) 아미노알코올 유도체
JP4270541B2 (ja) アミノアルコ−ル誘導体又はホスホン酸誘導体及びそれらを含有する医薬組成物
JP2002316985A (ja) ベンゾチオフェン誘導体
JP2004137208A (ja) リン酸又はホスホン酸誘導体
JP2002167382A (ja) アミノアルコ−ル誘導体
JP4771511B2 (ja) アミノアルコ−ル誘導体又はホスホン酸誘導体を含有する医薬組成物
RU2233839C1 (ru) Производные аминоспиртов, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения, промежуточные соединения и способ получения промежуточных соединений
JP2005047899A (ja) アミノアルコール化合物
CN100415735C (zh) 氨基醇衍生物
JP2003267974A (ja) アミノアルコ−ル誘導体を含有する医薬組成物
WO2005063671A1 (ja) エーテル誘導体
JP2006188452A (ja) アミノアルコール化合物を含有する医薬組成物
JP2005206586A (ja) エーテル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee