CN1553911A - 吡咯衍生物,其制备及其治疗用途 - Google Patents

吡咯衍生物,其制备及其治疗用途 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物[其中：A表示吡咯环；R1为任选取代的芳基和杂芳基；R2为任选取代的含氮杂芳基；R3为式(IIa)、(IIb)或(IIc)，其中m为1或2，D和E其中之一表示氮原子，而另一个表示＞C(R5)－(其中R5为氢原子、α组取代基或β组取代基)，B为含氮的4－至7－元杂环，R4为1至3个选自α组取代基、β组取代基和γ组取代基的取代基；条件是R1和R3连接于所述吡咯环的两个原子上，这两个原子与取代基R2连接的吡咯环的原子相邻；α组取代基由羟基、硝基、氰基、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基和式－NRaRb的基团(其中Ra和Rb为氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳烷基和烷基磺酰基，或Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起，形成杂环基)组成；β组取代基由任选取代的烷基、链烯基、炔基、芳烷基和环烷基组成；γ组取代基由氧代、肟基、烷氧基亚氨基、亚烷基、亚烷基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基，任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、亚烷基和芳亚烷基组成]具有良好的抑制炎性细胞因子的产生的活性。

Description

吡咯衍生物，其制备及其治疗用途
发明领域
本发明涉及一系列杂芳基取代的吡咯衍生物，它们对以下致炎性细胞因子的产生有极好的抑制活性，如白细胞介素(IL)-1，IL-6和IL-8以及肿瘤坏死因子(TNF)，特别是IL-1β和TNFα。因此，本发明化合物具有有价值的退热、镇痛、抗病毒和抗炎活性，并且可用于预防和治疗自身免疫疾病如慢性风湿病、骨病如骨质疏松症以及上述致炎性细胞因子参与的许多其它疾病。本发明还提供应用这些新化合物的方法和组合物以及这些化合物的各种用途及其制备过程。
发明背景
非甾体抗炎药(NSAID)已被广泛应用于治疗和预防各种炎症疾病以及缓解疼痛上，因为作为它们主要的药理学活性，它们具有退热、镇痛和抗炎活性，该活性基于它们通过对环氧化酶活性的抑制从而抑制前列腺素(PG)的生物合成的能力。另一类常用于治疗风湿性关节炎的化合物是改善病情的抗风湿病药(DMARD)，例如甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。这是一大类本化合物与之无共同作用机制的药物。对治疗慢性风湿病而言，非甾体抗炎药是对症治疗而DMARD是对因治疗。有许多问题与这些种类的药物相关。传统的非甾体抗炎药可引起不希望有的副作用，包括胃肠的不适如胃溃疡和肾脏疾病，导致所有必须服用此药的患者在一定长的期间内出现困难。DMARD也可引起不希望有的副作用，包括恶心和腹泻，而且，它们还并未明确显示能表现出稳定的、长期的疗效。
最近已发现了一类活性物质，通常被称作细胞因子，由免疫细胞在体内生成。已知一组细胞因子为炎性细胞因子，其包括白细胞介素(IL)-1，IL-6和IL-8以及肿瘤坏死因子(TNF)。炎性细胞因子已被证实在许多生物学过程中起主要作用。这些作用包括作为一种炎性介质通过刺激花生四烯酸的代谢途径导致前列腺素的产生、白细胞的迁移、急性期蛋白的产生以及破骨细胞的激活。
现认为炎性细胞因子与很多疾病有关，包括炎症疾病和骨再吸收的诱发。因为它们的作用机制不同于如上所述的传统药物的作用机制，因此能够抑制炎性细胞因子产生的化合物有望能提供改进的新一代的退热、镇痛和抗炎药物以及治疗自身免疫疾病如慢性风湿病、骨病如骨质疏松症以及上述致炎性细胞因子参与的许多其它疾病的药物。
据称被证实有抑制细胞因子产生的活性的化合物包括各种杂芳基化合物(参见如WO96/21452，WO97/5877，WO97/23497和WO00/31063)。这类化合物的例子包括下列这些：
WO00/31063                                                                 WO97/23479
C-170                                                                      实施例化合物6
Figure A0280697800262
WO97/5877                                                                  WO96/21452
实施例化合物4                                                              实施例化合物23
目前对具有改进的活性、药代动力学和安全性的其它化合物存在需求，本发明的提出正满足了这种需求。具有本发明化合物的特征的二环氨基的化合物在先前领域中未被公开及提及。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供一系列新的具有新型二环氨基取代基的吡咯衍生物，它们能抑制炎性细胞因子的产生，因而显示出抗发热的、镇痛的、抗病毒的和抗炎的活性，并可用于预防和治疗自身免疫性疾病如慢性风湿病、骨病如骨质疏松症以及上述炎性细胞因子参与的许多其它疾病。
本发明的其它目的和优点随着描述的进行将变得显而易见。
本发明的化合物为下式(I)的化合物，及其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物：
其中：
A表示吡咯环；
R1选自如下定义的芳基，它可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基，和
如下定义的杂芳基，它可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基；
R2表示如下定义的杂芳基，它具有至少一个环氮原子，所述杂芳基任选由至少一个选自以下的取代基取代：如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基；和
R3表示如下所示的通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的基团：
其中
m表示1或2，
D和E之一表示氮原子，而另一个表示式＞C(R5)-的基团(其中R5选自氢原子、如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基)，
B表示4-至7-元杂环，该杂环具有至少一个环氮原子(所述杂环可以是饱和的或不饱和的，且可任选与选自以下的基团稠合：如下定义的芳基、如下定义的杂芳基、如下定义的环烷基和如下定义的杂环基)，和
R4表示1至3个独立选自以下的取代基：如下定义的α组取代基、如下定义的β组取代基和如下定义的γ组取代基，或
当B为稠合于芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的杂环时，R4可以是氢原子；
条件是所述取代基R1和R3连接于所述吡咯环的两个原子上，这两个原子与所述取代基R2连接的该吡咯环的原子相邻；
α组取代基由羟基、硝基、氰基、卤原子、如下定义的低级烷氧基、如下定义的卤代低级烷氧基、如下定义的低级烷硫基、如下定义的卤代低级烷硫基和式-NRaRb的基团(其中Ra和Rb彼此相同或不同，并且各自独立选自氢原子、如下定义的低级烷基、如下定义的低级链烯基、如下定义的低级炔基、如下定义的芳烷基和如下定义的低级烷基磺酰基，或Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起，形成杂环基)组成；
β组取代基由如下定义的低级烷基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基的取代基取代)、如下定义的低级链烯基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基的取代基取代)、如下定义的低级炔基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基的取代基取代)、如下定义的芳烷基和如下定义的环烷基组成；
γ组取代基由氧代基、肟基、如下定义的低级烷氧基亚氨基、如下定义的低级亚烷基、如下定义的低级亚烷基二氧基、如下定义的低级烷基亚磺酰基、如下定义的低级烷基磺酰基，如下定义的芳基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代)、如下定义的芳氧基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代)、低级亚烷基和芳亚烷基组成。
本发明也提供一种药用组合物，它包含有效量的药用活性化合物及其载体或稀释剂，其中所述药用活性化合物是式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供用作药物的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中抑制炎性细胞因子的产生的药物中的用途。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中抑制骨的再吸收的药物中的用途。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防病毒性疾病的药物中的用途。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中缓解疼痛或发热的药物中的用途。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防慢性类风湿性关节炎的药物中的用途。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防骨关节炎的药物中的用途。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防癌症的药物中的用途。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防肝炎的药物中的用途。
本发明也提供至少一种式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物(所述哺乳动物包括人)中治疗或预防选自以下疾病的药物中的用途：过敏性疾病、败血症、牛皮癣、哮喘、变性关节炎、Crohn病、系统性红斑狼疮、骨关节炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、肾炎、缺血性心脏病、Alzheimer氏病和动脉硬化。
本发明也提供一种在哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中抑制炎性细胞因子的产生的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供一种在患有骨再吸收疾病的哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中抑制骨再吸收的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供一种在患有炎性疾病的哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防该病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供一种在患有病毒性疾病的哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防该病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供一种在患有疼痛或发热的哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中缓解疼痛或发热病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供一种在患有慢性类风湿性关节炎的哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防该病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供一种在患有骨关节炎的哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防该病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供一种在患有癌症的哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防该病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供一种在患有肝炎的哺乳动物(所述哺乳动物可以是人)中治疗或预防该病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
本发明也提供一种在患有以下疾病的哺乳动物(所述哺乳动物包括人)中治疗或预防选自以下疾病的方法：过敏性疾病、败血症、牛皮癣、哮喘、变性关节炎、Crohn病、系统性红斑狼疮、骨关节炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、肾炎、缺血性心脏病、Alzheimer氏病和动脉硬化，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
发明详述
在上式(I)化合物中，取代基R1和R3必须连接于所述吡咯环的两个原子上，这两个原子与取代基R2连接的该吡咯环的原子相邻，这个必要条件意味着式(I)化合物选自下式(I-1)至(I-5)的化合物：
Figure A0280697800321
其中R1、R2和R3如上定义。
在以上通式(I)中，在各通式(IIa)、(IIb)和(IIc)组中，基团R4被定义为表示“1至3个独立选自以下的取代基：如下定义的α组取代基、如下定义的β组取代基和如下定义的γ组取代基，或当B为稠合于芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的杂环时，R4可以是氢原子”。这意味着包括以下选项：(i)式(I)化合物，其中在式(IIa)、(IIb)和(IIc)的双环系统的任何位置上存在1、2或3个选自α组取代基、β组取代基和γ组取代基的取代基；和(ii)式(I)化合物，其中杂环基B与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，并且在式(IIa)、(IIb)和(IIc)的环系的任何位置上存在0(R4表示氢)、1、2或3个选自α组取代基、β组取代基和γ组取代基的取代基。
当R1表示可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代的芳基时，或当取代基γ表示可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代的芳基时，所述芳基为在其一个或多个环上具有6至14个碳原子，优选6至10个碳原子的芳族烃基，其实例包括苯基、萘基、菲基和蒽基。其中，我们优选苯基和萘基，最优选苯基。
以上定义和举例的芳基可以与具有3至10个碳原子的环烷基稠合。这样的稠环的实例包括5-茚满基。
当R1或取代基γ表示由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代的芳基时，优选其为由1至4个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代的芳基，且更优选其为由1至3个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的芳基。这样的取代的芳基的实例包括4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氯代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4-二氯代苯基、3，4，5-三氟代-苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基、3-三氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基。
当R1表示可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代的杂芳基时，所述杂芳基为含有1至3个选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子的5-至7-元芳族杂环基。这样的杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。我们优选具有1或2个选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基，其实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。其中，特别优选呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基。
以上定义和举例的杂芳基可以与另一个选自如上定义的芳基和具有3至10个碳原子的环烷基的环基稠合。这样的稠合的杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
当R1表示可由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的杂芳基时，所述杂芳基优选为由1至3个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的杂芳基，更优选其为由1或2个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的杂芳基。这样的取代的杂芳基的实例包括5-氟代-2-呋喃基、4-氯代-2-噻吩基、5-二氟代甲氧基-3-呋喃基、5-三氟甲基-3-噻吩基和5-氟代-2-噁唑基。
当R2表示具有至少一个环氮原子的杂芳基时，所述杂芳基任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基，所述杂芳基为含有至少一个氮原子和任选含有一个其它选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子的5-至7-元芳族杂环基。这样的基团的实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。其中，我们优选含有一个氮原子和任选含有一个其它选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基，其实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。更优选含有一个或两个氮原子的5-或6-元芳族杂环基，如咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且特别优选吡啶基和嘧啶基。
当R2表示具有至少一个环氮原子的杂芳基时，最优选4-吡啶基和4-嘧啶基。
当R2表示具有至少一个环氮原子的杂芳基时，所述杂芳基任选由至少一个选自以下的取代基取代：α组取代基和β组取代基，所述杂芳基优选由1至3个选自以下的取代基取代：α组取代基和β组取代基，更优选它为由1或2个选自以下的取代基取代的杂芳基：α组取代基和β组取代基，甚至更优选它为由1个选自以下的取代基取代的杂芳基：α组取代基和β组取代基，且特别优选它为在所述基团2-位被一个选自以下的取代基取代的4-吡啶基或4-嘧啶基：α组取代基和β组取代基。最优选所述杂芳基为在2-位被选自以下的取代基取代的4-吡啶基或4-嘧啶基：式-NRaRb(其中Ra和Rb是相同的或不同的，且各自独立表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳烷基或低级烷基磺酰基，或Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起，形成杂环基)或由式-NRaRb取代基(其中Ra和Rb具有上述相同的意义)取代的低级烷基。这样的基团的优选实例包括2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-4-嘧啶基、2-甲氨基-4-吡啶基、2-甲氨基-4-嘧啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲氧基-4-嘧啶基、2-苄基氨基-4-吡啶基、2-苄基氨基-4-嘧啶基、2-(α-甲基苄基氨基)-4-吡啶基和2-(α-甲基苄基氨基)-4-嘧啶基。
环B定义为“具有至少一个环氮原子的4-至7-元杂环”，在此4-至7-元杂环意指由基团D、基团E和2-5个选自以下的原子或基团组成的杂环：碳原子、氮原子、氧原子、硫原子、＞SO和＞SO2，所述杂环含有至少一个环氮原子。应该意识到，当该环B只含有一个环氮原子时，则该氮原子或者为基团D或者为基团E。环B的4-至7-元杂环可以是饱和的杂环或不饱和的杂环。优选环B为含有一个氮原子且可任选含有一个选自以下的其它环杂原子或环基团的5-或6-元杂环：氮原子、氧原子、硫原子、＞SO和＞SO2；更优选它为吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、四氢吡啶、二氢吡啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉；甚至更优选它为吡咯烷、吡咯啉或咪唑啉；最优选它为吡咯烷或吡咯啉。
如上定义和举例说明的杂环B可任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义β组取代基。所述芳基如以上对取代基R1和γ组取代基的定义和举例。所述杂芳基如以上对取代基R1的定义和举例。所述环烷基为具有3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选具有3至6个碳原子的环烷基。所述杂环基为具有1至3个环硫原子、氧原子和/或氮原子的4-至7-元杂环基，且优选为具有1或2个选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子的4-至7-元杂环基。其中，优选具有一个环氮原子并可任选含有一个其它的氧原子、硫原子或氮原子的5-或6-元杂环基，这样的基团的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌啶基。
这种环B的稠环系统的实例包括四氢喹啉、八氢喹啉、十氢喹啉、四氢异喹啉、八氢异喹啉、十氢异喹啉、二氢吲哚、八氢吲哚、二氢异吲哚和八氢异吲哚。
在Ra，Rb和β组取代基的定义中的低级烷基，以及可任选被至少一个选自在β组取代基中定义的α组取代基的取代基取代的低级烷基的低级烷基部分为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。优选具有1至4个碳原子的烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基，最优选甲基，乙基和丙基。
在Ra，Rb和β组取代基的定义中的低级链烯基，以及可任选由至少一个选自在β组取代基中定义的α组取代基的取代基取代的低级链烯基的低级链烯基部分为具有2至6个碳原子的直链或支链链烯基。所述低级链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。优选具有2至4个碳原子的链烯基，最优选具有2或3个碳原子的链烯基。
在Ra，Rb和β组取代基的定义中的低级炔基，以及可任选由至少一个选自在β组取代基中定义的α组取代基的取代基取代的低级炔基的低级炔基部分为具有2至6个碳原子的直链或支链炔基。所述低级炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基优选具有2至4个碳原子的炔基，最优选具有2或3个碳原子的炔基。
在Ra，Rb和β组取代基的定义中的芳烷基为由至少一个如上定义的芳基取代的低级烷基，所述芳基可任选由1至3个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基。这样的基团的实例包括苄基、茚基甲基，菲基甲基、蒽基甲基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基、胡椒基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、1-苯基戊基、2-苯基戊基、3-苯基戊基、4-苯基戊基、5-苯基戊基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、1-苯基己基、2-苯基己基、3-苯基己基、4-苯基己基、5-苯基己基、6-苯基己基、1-萘基己基、2-萘基己基、3-萘基己基、4-萘基己基、5-萘基己基和6-萘基己基。其中，优选苄基、菲基甲基、蒽基甲基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、9-蒽基甲基、胡椒基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基和4-苯基丁基。
如上指出，芳烷基的芳基部分可任选被1至3个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和β组取代基。这种取代的芳烷基的实例包括由卤原子取代的芳烷基如2-氟代苄基、3-氟代苄基、4-氟代苄基、2-氯代苄基、3-氯代苄基、4-氯代苄基、2-溴代苄基、3-溴代苄基、4-溴代苄基、3，5-二氟代苄基、2，5-二氟代-苯乙基、2，6-二氟代苄基、2，4-二氟代苯乙基、3，5-二溴代苄基、2，5-二溴代苯乙基、2，6-二氯代苄基、2，4-二氯代苯乙基、2，3，6-三氟代苄基、2，3，4-三氟代苯乙基、3，4，5-三氟代苄基、2，5，6-三氟代苯乙基、2，4，6-三氟代苄基、2，3，6-三溴代苯乙基、2，3，4-三溴代苄基、3，4，5-三溴代苯乙基、2，5，6-三氯代苄基、2，4，6-三氯代苯乙基、1-氟代-2-萘基甲基、2-氟代-1-萘基乙基、3-氟代-1-萘基甲基、1-氯代-2-萘基乙基、2-氯代-1-萘基甲基、3-溴代-1-萘基乙基、3，8-二氟代-1-萘基甲基、2，3-二氟代-1-萘基乙基、4，8-二氟代-1-萘基甲基、5，6-二氟代-1-萘基-乙基、3，8-二氯代-1-萘基甲基、2，3-二氯代-1-萘基乙基、4，8-二溴代-1-萘基甲基、5，6-二溴代-1-萘基乙基、2，3，6-三氟代-1-萘基甲基、2，3，4-三氟代-1-萘基乙基、3，4，5-三氟代-1-萘基甲基、4，5，6-三氟代-1-萘基乙基、2，4，8-三氟代-1-萘基甲基、双(2-氟代苯基)甲基、3-氟代苯基苯基甲基、双(4-氟代苯基)甲基、4-氟代苯基苯基甲基、双(2-氯代苯基)甲基、双(3-氯代苯基)甲基、双(4-氯代苯基)甲基、4-氯代苯基苯基甲基、2-溴代苯基苯基甲基、3-溴代苯基苯基-甲基、双(4-溴代苯基)甲基、双(3，5-二氟代苯基)甲基、双(2，5-二氟代-苯基)甲基、双(2，6-二氟代苯基)甲基、2，4-二氟代苯基苯基甲基、双(3，5-二溴代苯基)甲基、2，5-二溴代苯基苯基甲基、2，6-二氯代苯基-苯基甲基、双(2，4-二氯代苯基)甲基和双(2，3，6-三氟代苯基)甲基；由卤代低级烷基取代的芳烷基如2-三氟代-甲基苄基、3-三氟甲基苯乙基、4-三氟甲基苄基、2-三氯代甲基-苯乙基、3-二氯代甲基苄基、4-三氯代甲基苯乙基、2-三溴代甲基-苄基、3-二溴代甲基苯乙基、4-二溴代甲基苄基、3，5-双三氟甲基-苯乙基、2，5-双三氟甲基苄基、2，6-双三氟甲基苯乙基、2，4-双三氟甲基苄基、3，5-双三溴代甲基苯乙基、2，5-双二溴代甲基苄基、2，6-双二氯代甲基甲基苯乙基、2，4-双二氯代甲基苄基、2，3，6-三(三氟甲基)苯乙基、2，3，4-三(三氟甲基)苄基、3，4，5-三(三氟甲基)-苯乙基、2，5，6-三(三氟甲基)苄基、2，4，6-三(三氟甲基)苯乙基、2，3，6-三(三溴甲基)苄基、2，3，4-三(二溴甲基)苯乙基、3，4，5-三(三溴甲基)苄基、2，5，6-三(二氯甲基)甲基苯乙基、2，4，6-三(二氯甲基)-苄基、1-三氟甲基-2-萘基乙基、2-三氟甲基-1-萘基甲基、3-三氟甲基-1-萘基乙基、1-三氯代甲基-2-萘基甲基、2-二氯代-甲基-1-萘基乙基、3-三溴代甲基-1-萘基甲基、3，8-双三氟甲基-1-萘基乙基、3，8-双三氟甲基-1-萘基乙基、2，3-双三氟甲基-1-萘基甲基、4，8-双三氟甲基-1-萘基乙基、5，6-双三氟甲基-1-萘基甲基、3，8-双三氯代甲基-1-萘基乙基、2，3-双二氯代甲基-1-萘基甲基、4，8-双二溴代甲基-1-萘基乙基、5，6-双三溴代甲基-1-萘基甲基、2，3，6-三(三氟甲基)-1-萘基乙基、2，3，4-三(三氟甲基)-1-萘基甲基、3，4，5-三(三氟甲基)-1-萘基乙基、4，5，6-三(三氟甲基)-1-萘基甲基、2，4，8-三(三氟甲基)-1-萘基甲基、双(4-三氟甲基-苯基)甲基、4-三氟甲基苯基苯基甲基、双(2-三氯代甲基苯基)-甲基、双(3-三氯代甲基苯基)甲基、双(4-三氯代甲基苯基)甲基、2-三溴代甲基苯基苯基甲基、3-三溴代甲基苯基苯基甲基、双(4-三溴代甲基苯基)甲基、双(3，5-双三氟甲基苯基)甲基、双(2，5-双三氟甲基苯基)甲基、双(2，6-双三氟甲基苯基)甲基、2，4-双三氟甲基苯基苯基甲基、双(3，5-双三溴代甲基苯基)甲基、2，5-双三溴代甲基苯基苯基甲基、2，6-双三氯代甲基苯基苯基甲基、双(2，4-双三氯代甲基苯基)甲基和双(2，3，6-三(三氟甲基)苯基)-甲基；由低级烷基取代的芳烷基如2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、2-乙基苄基、3-丙基苯乙基、4-乙基苄基、2-丁基苯乙基、3-戊基苄基、4-戊基-苯乙基、3，5-二甲基苄基、2，5-二甲基苯乙基、2，6-二甲基苄基、2，4-二甲基苯乙基、3，5-二丁基苄基、2，5-二戊基苯乙基、2，6-二丙基苄基、2，4-二丙基苯乙基、2，3，6-三甲基苄基、2，3，4-三甲基苯乙基、3，4，5-三甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、2，5，6-三甲基苯乙基、2，3，6-三丁基-苯乙基、2，3，4-三戊基苄基、3，4，5-三丁基苯乙基、2，5，6-三丙基苄基、2，4，6-三丙基苯乙基、1-甲基-2-萘基甲基、2-甲基-1-萘基乙基、3-甲基-1-萘基甲基、1-乙基-2-萘基乙基、2-丙基-1-萘基甲基、3-丁基-1-萘基乙基、3，8-二甲基-1-萘基甲基、2，3-二甲基-1-萘基乙基、4，8-二甲基-1-萘基甲基、5，6-二甲基-1-萘基乙基、3，8-二乙基-1-萘基-甲基、2，3-二丙基-1-萘基甲基、4，8-二戊基-1-萘基乙基、5，6-二丁基-1-萘基甲基、2，3，6-三甲基-1-萘基甲基、2，3，4-三甲基-1-萘基乙基、3，4，5-三甲基-1-萘基甲基、4，5，6-三甲基-1-萘基甲基、2，4，8-三甲基-1-萘基甲基、双(2-甲基苯基)甲基、3-甲基苯基苯基甲基、双(4-甲基苯基)甲基、4-甲基苯基苯基甲基、双(2-乙基苯基)甲基、双(3-乙基苯基)甲基、双(4-乙基苯基)甲基、2-丙基苯基苯基甲基、3-丙基苯基苯基甲基、双(4-丙基苯基)甲基、双(3，5-二甲基苯基)-甲基、双(2，5-二甲基苯基)甲基、双(2，6-二甲基苯基)甲基、2，4-二甲基苯基苯基甲基、双(3，5-二丙基苯基)甲基、2，5-二丙基苯基-苯基甲基、2，6-二乙基苯基苯基甲基、双(2，4-二乙基苯基)甲基和双(2，3，6-三甲基苯基)甲基；由低级烷氧基取代的芳烷基如2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基-苯乙基、2-乙氧基苯乙基、3-丙氧基苄基、4-乙氧基苯乙基、2-丁氧基苄基、3-戊氧基苯乙基、4-戊氧基苄基、3，5-二甲氧基苯乙基、2，5-二甲氧基-苄基、2，6-二甲氧基苯乙基、2，4-二甲氧基苄基、3，5-二丁氧基苯乙基、2，5-二戊氧基苄基、2，6-二丙氧基苯乙基、2，4-二丙氧基苄基、2，3，6-三甲氧基-苯乙基、2，3，4-三甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苯乙基、2，5，6-三甲氧基-苄基、2，4，6-三甲氧基苯乙基、2，3，6-三丁氧基苄基、2，3，4-三戊氧基苯乙基、3，4，5-三丁氧基苄基、2，5，6-三丙氧基苯乙基、2，4，6-三丙氧基苄基、1-甲氧基-2-萘基甲基、2-甲氧基-1-萘基甲基、3-甲氧基-1-萘基乙基、1-乙氧基-2-萘基甲基、2-丙氧基-1-萘基甲基、3-丁氧基-1-萘基乙基、3，8-二甲氧基-1-萘基甲基、2，3-二甲氧基-1-萘基甲基、4，8-二甲氧基-1-萘基乙基、5，6-二甲氧基-1-萘基甲基、3，8-二乙氧基-1-萘基甲基、2，3-二丙氧基-1-萘基乙基、4，8-二戊氧基-1-萘基甲基、5，6-二丁氧基-1-萘基甲基、2，3，6-三甲氧基-1-萘基乙基、2，3，4-三甲氧基-1-萘基-甲基、3，4，5-三甲氧基-1-萘基甲基、4，5，6-三甲氧基-1-萘基乙基、2，4，8-三甲氧基-1-萘基甲基、双(2-甲氧基苯基)甲基、3-甲氧基苯基-苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、4-甲氧基苯基苯基甲基、双(2-乙氧基苯基)甲基、双(3-乙氧基苯基)甲基、双(4-乙氧基苯基)甲基、2-丙氧基苯基苯基甲基、3-丙氧基苯基苯基甲基、双(4-丙氧基苯基)-甲基、双(3，5-二甲氧基苯基)甲基、双(2，5-二甲氧基苯基)甲基、双(2，6-二甲氧基苯基)甲基、2，4-二甲氧基苯基苯基甲基、双(3，5-二丙氧基-苯基)甲基、2，5-二丙氧基苯基苯基甲基、2，6-二乙氧基苯基苯基甲基、双(2，4-二乙氧基苯基)甲基和双(2，3，6-三甲氧基苯基)甲基；由氨基取代的芳烷基如2-氨基苯乙基、3-氨基苄基、4-氨基苯乙基、3，5-二氨基苄基、2，5-二氨基苯乙基、2，6-二氨基苄基、2，4-二氨基苯乙基、2，3，6-三氨基苄基、2，3，4-三氨基苯乙基、3，4，5-三氨基-苄基、2，5，6-三氨基苯乙基、2，4，6-三氨基苄基、1-氨基-2-萘基甲基、2-氨基-1-萘基乙基、3-氨基-1-萘基甲基、3，8-二氨基-1-萘基甲基、2，3-二氨基-1-萘基乙基、4，8-二氨基-1-萘基甲基、5，6-二氨基-1-萘基甲基、2，3，6-三氨基-1-萘基乙基、2，3，4-三氨基-1-萘基甲基、3，4，5-三氨基-1-萘基甲基、4，5，6-三氨基-1-萘基乙基、2，4，8-三氨基-1-萘基甲基、双(2-氨基苯基)甲基、3-氨基苯基苯基甲基、双(4-氨基苯基)甲基、4-氨基苯基苯基甲基、双(3，5-二氨基苯基)甲基、双(2，5-二氨基苯基)甲基、双(2，6-二氨基苯基)甲基、2，4-二氨基苯基-苯基甲基和双(2，3，6-三氨基苯基)甲基；由硝基取代的芳烷基如2-硝基苯乙基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、4-硝基苯乙基、3，5-二硝基苄基、2，5-二硝基苯乙基、2，6-二硝基苄基、2，4-二硝基苯乙基、2，3，6-三硝基苄基、2，3，4-三硝基苯乙基、3，4，5-三硝基苄基、2，5，6-三硝基苯乙基、2，4，6-三硝基苄基、1-硝基-2-萘基甲基、2-硝基-1-萘基乙基、3-硝基-1-萘基甲基、3，8-二硝基-1-萘基甲基、2，3-二硝基-1-萘基乙基、4，8-二硝基-1-萘基甲基、5，6-二硝基-1-萘基甲基、2，3，6-三硝基-1-萘基-乙基、2，3，4-三硝基-1-萘基甲基、3，4，5-三硝基-1-萘基甲基、4，5，6-三硝基-1-萘基乙基、2，4，8-三硝基-1-萘基甲基、双(2-硝基苯基)甲基、3-硝基-苯基苯基甲基、双(4-硝基苯基)甲基、4-硝基苯基苯基甲基、双(3，5-二硝基苯基)甲基、双(2，5-二硝基苯基)甲基、双(2，6-二硝基苯基)甲基、2，4-二硝基苯基苯基甲基和双(2，3，6-三硝基苯基)甲基；以及由氰基取代的芳烷基如2-氰基苯乙基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基、4-氰基苯乙基、3，5-二氰基苄基、2，5-二氰基苯乙基、2，6-二氰基苄基、2，4-二氰基苯乙基、2，3，6-三氰基-苄基、2，3，4-三氰基苯乙基、3，4，5-三氰基苄基、2，5，6-三氰基苯乙基、2，4，6-三氰基苄基、1-氰基-2-萘基甲基、3-氰基-1-萘基甲基、3，8-二氰基-1-萘基甲基、2，3-二氰基-1-萘基乙基、4，8-二氰基-1-萘基甲基、5，6-二氰基-1-萘基甲基、2，3，6-三氰基-1-萘基乙基、2，3，4-三氰基-1-萘基-甲基、3，4，5-三氰基-1-萘基甲基、4，5，6-三氰基-1-萘基乙基、2，4，8-三氰基-1-萘基甲基、双(2-氰基苯基)甲基、3-氰基苯基苯基甲基、双(4-氰基苯基)甲基、4-氰基苯基苯基甲基、双(3，5-二氰基苯基)-甲基、双(2，5-二氰基苯基)甲基、双(2，6-二氰基苯基)甲基、2，4-二氰基-苯基苯基甲基和双(2，3，6-三氰基苯基)甲基。
在上述基团中，优选未取代的芳烷基和由至少一个选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基取代的芳烷基，更优选未取代的芳烷基和由至少一个选自卤原子和低级烷基的取代基取代的芳烷基，最优选未取代芳烷基。
当Ra，Rb或取代基γ表示低级烷磺酰基时，其为如上定义和举例的低级烷基连接于磺酰基(-SO2-)上的基团。所述低级烷磺酰基优选为具有1至4个碳原子的直链或支链的烷磺酰基，更优选为甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基或丁基磺酰基，最优选为甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基。
当Ra和Rb与它们连接的氮原子一起表示杂环基时，所述杂环基为含有一个氮原子并任选含有另一个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的4-至7-元杂环基。这种杂环基的实例包括1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-吡咯啉基、1-咪唑烷基、1-咪唑啉基、1-吡唑烷基、1-吡唑啉基、3-噁唑烷基、3-噻唑烷基、1-哌啶基、四氢吡啶-1-基、二氢吡啶-1-基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-高哌啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、8-氮杂双环-[3.2.1]辛烯-8-基、9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基和9-氮杂双环[3.3.1]壬烯-9-基。
当取代基Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成如上定义和举例的杂环基时，所述杂环基可以与另一个选自如上定义的芳基和如上定义的杂芳基的环基稠合。这样稠合的杂环基的实例包括四氢喹啉-1-基和四氢异喹啉-2-基。
α组取代基的定义中的卤原子包括氟、氯、溴和碘原子，其中优选氟和氯原子。
当α组取代基的定义中的取代基为低级烷氧基时，其为氧原子连接于如上定义和举例的低级烷基上的基团。所述烷氧基优选为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，特别优选甲氧基、乙氧基或丙氧基。
当α组取代基的定义中的取代基为卤代低级烷氧基时，其为如上定义的低级烷氧基被至少一个如上举例的卤原子取代的基团。所述卤代低级烷氧基优选具有1至4个碳原子，更优选选自二氟代甲氧基、三氟代甲氧基和2，2，2-三氟代乙氧基。最优选二氟代甲氧基。
当α组取代基的定义中的取代基为低级烷硫基时，其为硫原子连接于如上定义和举例的低级烷基上的基团。所述低级烷硫基优选为具有1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，更优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基，特别优选甲硫基、乙硫基或丙硫基。
当α组取代基的定义中的取代基为卤代低级烷硫基时，其为如上定义的低级烷硫基被至少一个如上举例的卤原子取代的基团。所述卤代低级烷硫基优选具有1至4个碳原子，更优选选自二氟代甲硫基、三氟甲硫基和2，2，2-三氟代乙硫基。
当β组取代基的定义中的取代基表示环烷基时，所述环烷基为具有3至7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选具有3至6个碳原子的环烷基，尤其是环戊基和环己基。
当γ组取代基的定义中的取代基表示低级烷氧基亚氨基时，其为羟基亚氨基的氢原子被如上定义和举例的低级烷基取代的基团。优选为具有1至4个碳原子的烷氧基亚氨基，更优选为甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基或丙氧基亚氨基。
当γ组取代基的定义中的取代基表示低级亚烷基时，它为具有2至6个碳原子的直链或支链亚烷基，其实例包括亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、1，1-二甲基亚乙基、五亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、1，2-二甲基三亚甲基和六亚甲基。优选具有2至4个碳原子的直链或支链的亚烷基，更优选其为亚乙基、三亚甲基、亚丙基或四亚甲基。应该意识到，低级亚烷基与其连接的式(IIa)、(IIb)或(IIc)基团的原子一起形成螺环基团。
当γ组取代基的定义中的取代基表示低级亚烷基二氧基时，其为亚烷基部分被两个氧基取代的基团，所述亚烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、1，1-二甲基亚乙基、五亚甲基、1，1-二甲基-三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、1，2-二甲基三亚甲基和六亚甲基。优选亚烷基二氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基二氧基，更优选它为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲基二氧基、亚丙基二氧基或四亚甲基二氧基。应该意识到，低级亚烷基二氧基与两个氧基连接的式(IIa)、(IIb)或(IIc)基团的原子一起形成螺环基团。
当γ组取代基的定义中的取代基表示低级烷基亚磺酰基时，其为如上定义和举例的低级烷基连接于亚磺酰基(-SO-)上的基团。所述低级烷基亚磺酰基优选为具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基亚磺酰基，更优选为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基或丁基亚磺酰基，最优选甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基或丙基亚磺酰基。
当γ组取代基的定义中的取代基表示低级亚烷基(alkylidenyl)时，其为具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，其实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基和1-甲基亚丙基。所述低级亚烷基优选为具有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基，最优选它为亚甲基、亚乙基或亚丙基。
当γ组取代基的定义中的取代基表示芳亚烷基时，其为如上定义和举例说明的直链或支链亚烷基被1或多个如上定义和举例的芳基取代的基团。这些低级芳亚烷基的实例包括亚苄基、苯基亚乙基、苯基亚丙基和萘基亚甲基。芳亚烷基优选为具有1至4个碳原子的直链或支链的亚烷基被苯基或萘基取代的基团，最优选它为亚苄基或苯基亚乙基。
当取代基γ表示任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代的芳氧基时，所述芳氧基为连接于如上定义和举例的的芳基的氧原子，其实例包括苯氧基、萘氧基、菲氧基和蒽氧基。其中，优选苯氧基和萘氧基，最优选苯氧基。
一组优选的α组取代基的取代基为α1组取代基，它包括卤原子、如上定义的低级烷氧基、如上定义的卤代低级烷氧基及式-NRaRb基团(其中Ra和Rb之一表示氢原子或如上定义的低级烷基，而另一个表示氢原子、如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基)。
一组优选的β组取代基的取代基为β1组取代基，它包括如上定义的低级烷基、如上定义的卤代低级烷基、羟基低级烷基、硝基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、二(低级烷基)氨基低级烷基和芳烷基氨基低级烷基。
当β1组取代基的定义中的取代基表示卤代低级烷基时，其为如上定义和举例说明的低级烷基被至少一个如上举例的卤原子取代的基团。它优选为具有1至4个碳原子的直链或支链的卤代烷基；更优选它为三氟甲基、三氯代甲基、二氟代甲基、二氯代甲基、二溴代甲基、氟代甲基、2，2，2-三氯代乙基、2，2，2-三氟代-乙基、2-溴代乙基、2-氯代乙基、2-氟代乙基或2，2-二溴代乙基；甚至更优选它为三氟甲基、三氯代甲基、二氟代甲基或氟代甲基；最优选它为三氟甲基。
当β1组取代基的定义中的取代基表示羟基低级烷基时，其为如上定义和举例说明的低级烷基被至少一个羟基取代的基团。它优选为具有1至4个碳原子的羟基烷基，最优选为羟基甲基、2-羟基乙基或3-羟基丙基。
当β1组取代基的定义中的取代基表示硝基低级烷基时，其为如上定义和举例说明的低级烷基被至少一个硝基取代的基团。它优选为具有1至4个碳原子的硝基烷基，最优选为硝基甲基、2-硝基乙基或3-硝基丙基。
当β1组取代基的定义中的取代基表示氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、二(低级烷基)-氨基低级烷基或芳烷基氨基低级烷基时，其为如上定义和举例说明的低级烷基被式-NRaRb基团(其中Ra和Rb之一表示氢原子或如上定义的低级烷基，而另一个表示氢原子、如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基)取代的基团。其中，优选其中被基团-NRaRb取代的烷基部分具有1至4个碳原子的取代基。更优选氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、乙基氨基-甲基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、二甲氨基甲基、2-(二甲氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、二乙基氨基甲基、2-(二乙基氨基)乙基、3-(二乙基氨基)丙基、苄基氨基甲基、2-(苄基氨基)-乙基和3-(苄基氨基)丙基。
本发明包括式(I)化合物的酯和其它衍生物。这些酯和其它衍生物为通过采用本领域熟知的常规技术(see，例如，“有机合成中的保护基团，第二版，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，1991，JohnWiley & Sons，Inc.)，加入保护基，将所述式(I)化合物的官能团(例如，羟基、氨基、亚氨基或氨磺酰基)进行修饰的式(I)化合物。
对这种保护基的性质没有特别的限制，只要在所述酯或其它衍生物用于治疗目的时，它必须是药理学上可接受的即可，即在给予活体哺乳动物服用所述化合物时，所述保护基团必须能够通过代谢过程(例如，水解)除去，得到式(I)化合物或其盐。换言之，药理学上可接受的酯或其它衍生物为本发明的式(I)化合物的前体药物。然而，当本发明的式(I)化合物的酯或其它衍生物欲用于非治疗目的(例如，作为制备其它化合物的中间体)时，所述酯或其它衍生物为药理学上可接受的这一必要条则不适用。
本发明的式(I)化合物的酯或其它衍生物是否是药理学上可接受的，这一点可以很容易地确定。将待研究的化合物经静脉给予试验动物(如大鼠或小鼠)，然后研究该动物的体液。如果式(I)化合物或其药理学上可接受的盐可以在体液中被检测到，则判断该研究的化合物是药理学上可接受的酯或其它衍生物。
本发明的式(I)化合物可以转化为酯，其实例包括其中将存在的羟基酯化的式(I)化合物。酯残基可以是通用的保护基，其中当所述酯化的化合物为药理学上可接受的化合物时，该酯化的化合物被用作能够在体内被代谢过程(例如，水解)除去的中间体或保护基，。
上述的通用保护基为可通过化学方法如水解、氢解、电解或光解除去的保护基。用于合成其中羟基残基被修饰的式(I)化合物的这类通用保护基的优选实例包括下列各项：
(i)脂族酰基，其实例包括
具有1至25个碳原子的烷基羰基，其实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基-十五酰基、13，13-二甲基十四酰基、十七酰基、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九酰基、二十酰基和二十一酰基，
具有1至25个碳原子的卤代烷基羰基，其中烷基部分被至少一个卤原子取代，其实例包括氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基和三氟代乙酰基，
包含具有1至25个碳原子的烷基羰基的低级烷氧基烷基羰基，其中烷基部分被至少一个如上定义的低级烷氧基取代，所述低级烷氧基烷基羰基的实例包括甲氧基乙酰基，且
具有1至25个碳原子的不饱和的烷基羰基，其实例包括丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；
其中，优选具有1至6个碳原子的烷基羰基；
(ii)芳族酰基，其实例包括
包含被如上定义的芳基取代的羰基的芳基羰基，其实例包括苯甲酰基，α-萘甲酰基和β-萘甲酰基，
卤代芳基羰基，它包含由至少一个卤原子取代的如上定义的芳基羰基，其实例包括2-溴代苯甲酰基，4-氯代苯甲酰基和2，4，6-三氟代苯甲酰基，
低级烷基化的芳基羰基，它包含被至少一个如上定义的低级烷基取代的如上定义的芳基羰基，其实例包括2，4，6-三甲基-苯甲酰基和4-甲苯甲酰基，
低级烷氧基化的芳基羰基，它包含被至少一个如上定义的低级烷氧基取代的如上定义的芳基羰基，其实例包括4-甲氧基苯甲酰基，
硝化的芳基羰基，它包含由至少一个硝基取代的如上定义的芳基羰基，其实例包括4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基，
低级烷氧基羰基化的芳基羰基，它包含被羰基取代的如上定义的芳基羰基，所述羰基本与被如上定义的低级烷氧基取代，其实例包括2-(甲氧基羰基)苯甲酰基，且
芳基化的芳基羰基，它包含由至少一个如上定义芳基取代的如上定义的芳基羰基，其实例包括4-苯基苯甲酰基；
(iii)烷氧基羰基，其实例包括
低级烷氧基羰基，它包含被如上定义的低级烷氧基取代的羰基，其实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，仲-丁氧基-羰基，叔-丁氧基羰基和异丁氧基羰基，且
如上定义的低级烷氧基羰基，它被至少一个选自卤原子和三(低级烷基)硅烷基(其中所述低级烷基如上定义)的取代基取代，其实例包括2，2，2-三氯代乙氧基羰基和2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基；
(iv)四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基，其可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的低级烷基、卤原子和如上定义的低级烷氧基、其实例包括四氢吡喃-2-基、3-溴代四氢吡喃-2-基、4-甲氧基-四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-2-基和4-甲氧基四氢硫代吡喃-4-基；
(v)四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基，其可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的低级烷基、卤原子和如上定义的低级烷氧基，其实例包括四氢呋喃-2-基和四氢硫代呋喃-2-基；
(vi)硅烷基，其实例包括
三(低级烷基)硅烷基(其中所述低级烷基如上定义)，其实例包括三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，异丙基二甲基硅烷基，叔-丁基二甲基硅烷基，甲基二异丙基硅烷基，甲基-二-叔-丁基硅烷基和三异丙基硅烷基，且
三(低级烷基)硅烷基，其中至少一个所述低级烷基被1或2个如上定义的芳基取代、其实例包括二苯基甲基硅烷基，二苯基丁基硅烷基，二苯基异丙基硅烷基和苯基二异丙基硅烷基；
(vii)烷氧基甲基、其实例包括
低级烷氧基甲基，它包含被如上定义的低级烷氧基取代的甲基，其实例包括甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔-丁氧基甲基、
低级烷氧基化的低级烷氧基甲基，它包含如上定义其中其烷氧基部分被如上定义的低级烷氧基取代的低级烷氧基甲基，其实例包括2-甲氧基乙氧基甲基，以及
低级卤代烷氧基甲基，它包含如上定义的低级烷氧基甲基，其中所述烷氧基部分被至少一个卤原子取代，其实例包括2，2，2-三氯代乙氧基甲基和双(2-氯代乙氧基)甲基；
(viii)取代的乙基、其实例包括
低级烷氧基化的乙基，它包含被如上定义的低级烷氧基取代的乙基，其实例包括1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基，和
卤代乙基如2，2，2-三氯代乙基；
(ix)如上定义的芳烷基，其实例包括
被1至3个如上定义的芳基取代的如上定义的低级烷基，其实例包括苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基，和
被1至3个如上定义的芳基取代的如上定义的低级烷基，所述芳基部分被至少一个选自如上定义的低级烷基、如上定义的低级烷氧基、硝基、卤原子和氰基的取代基取代，其实例包括4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基-苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基-苄基、4-氯代苄基、4-溴代苄基和4-氰基苄基；
(x)“链烯基氧基羰基”，它包含被具有2至6个碳原子的链烯基氧基取代的羰基，其实例包括乙烯基氧基羰基和烯丙基氧基羰基；以及
(xi)芳烷基氧基羰基，它包含被芳烷基氧基(其为被如上定义的芳烷基取代的氧原子)取代的羰基，其中所述芳基部分可任选被一个或两个选自如上定义的低级烷氧基和硝基的取代基取代，其实例包括苄基氧基羰基，4-甲氧基苄基氧基-羰基，3，4-二甲氧基苄基氧基羰基，2-硝基苄基氧基羰基和4-硝基-苄基氧基羰基。
保护基为能够在体内通过代谢过程(例如，水解)除去的保护基团，它在给予活的哺乳动物体后，可通过代谢过程(例如，水解)除去，得到式(I)化合物或其盐。这种保护基的优选实例包括下列各项：
(i)1-(酰氧基)低级烷基、其实例包括
1-(脂族酰氧基)低级烷基，它包含被具有1至6个碳原子的烷基羰基氧基取代的如上定义的低级烷基，其实例包括甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基-丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰基氧基丁基、1-丁酰基氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基和1-新戊酰氧基己基、
1-(环烷基羰基氧基)低级烷基，它包含被环烷基羰基氧基取代的如上定义的低级烷基，其中羰基氧基被如上定义的环烷基取代，其实例包括环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基-甲基、1-环戊基羰基氧基乙基、1-环己基羰基氧基乙基、1-环戊基羰基氧基丙基、1-环己基羰基氧基丙基、1-环戊基-羰基氧基丁基和1-环己基羰基氧基丁基，以及
1-(芳族酰氧基)低级烷基，它包含被酰基羰基氧基取代的如上定义的低级烷基，所述酰基羰基氧基包含被酰基羰基取代的氧原子，其实例包括苯甲酰基氧基甲基；
(ii)取代的羰基氧基烷基，其实例包括
(低级烷氧基羰基氧基)烷基，它包含被低级烷氧基羰基氧基取代的如上定义的低级烷基或如上定义的环烷基，所述低级烷氧基羰基氧基包含被如上定义的低级烷氧基或环烷氧基取代的羰基氧基，其实例包括甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基-羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、异丁氧基羰基氧基甲基、戊基氧基羰基氧基甲基、己基氧基羰基氧基-甲基、环己基氧基羰基氧基甲基、环己基氧基羰基氧基(环己基)-甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基-羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔-丁氧基羰基氧基)乙基、1-(戊基氧基-羰基氧基)乙基、1-(己基氧基羰基氧基)乙基、1-(环戊基氧基羰基氧基)-乙基、1-(环戊基氧基羰基氧基)丙基、1-(环己基氧基羰基氧基)丙基、1-(环戊基氧基羰基氧基)丁基、1-(环己基氧基羰基氧基)丁基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(甲氧基-羰基氧基)丙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(丙氧基羰基氧基)丙基、1-(异丙氧基羰基氧基)丙基、1-(丁氧基羰基氧基)丙基、1-(异丁氧基-羰基氧基)丙基、1-(戊基氧基羰基氧基)丙基、1-(己基氧基羰基氧基)-丙基、1-(甲氧基羰基氧基)丁基、1-(乙氧基羰基氧基)丁基、1-(丙氧基-羰基氧基)丁基、1-(异丙氧基羰基氧基)丁基、1-(丁氧基羰基氧基)丁基、1-(异丁氧基羰基氧基)丁基、1-(甲氧基羰基氧基)戊基、1-(乙氧基-羰基氧基)戊基、1-(甲氧基羰基氧基)己基和1-(乙氧基羰基氧基)己基，以及氧代二氧环戊烯基(dioxolenyl)甲基，它包含被氧代二氧环戊烯基取代的甲基，所述氧代环戊烯基本身可任选被选自如上定义的低级烷基和如上定义的芳基的基团取代，而所述芳基又可任选由至少一个如上定义的低级烷基、如上定义的低级烷氧基或卤原子取代，其实例包括(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟代苯基)-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯代苯基)-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)-甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基；
(iii)2-苯并[c]呋喃酮基，它包含可任选被选自如上定义的低级烷基和如上定义的低级烷氧基取代的2-苯并[c]呋喃酮基，其实例包括2-苯并[c]呋喃酮基，二甲基-2-苯并[c]呋喃酮基和二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基；
(iv)与羟基的通用保护基有关的如上定义和举例说明的脂族酰基；
(v)与羟基的通用保护基有关的如上定义和举例说明的芳族酰基；
(vi)琥珀酸的半-酯盐残基；
(vii)磷酸酯盐残基；
(viii)氨基酸的成酯残基；
(ix)氨基甲酰基，它可任选被1或2个如上定义的低级烷基取代；
以及
(x)1-(酰氧基)烷氧基羰基，它包含如上定义的低级烷氧基羰基，其中所述低级烷氧基部分被如上定义的脂族酰氧基或如上定义的芳族酰氧基取代，其实例包括新戊酰基氧基甲基氧基羰基。
在上述能够在体内通过代谢过程(例如，水解)除去而用于合成，其中羟基残基被修饰的式(I)化合物的保护基中。优选取代的羰基氧基烷基。
在本发明的式(I)化合物具有氨基、亚氨基和/或氨磺酰基的情况下，可将所述化合物转化为除上述的酯和下述药理学上可接受的盐以外的衍生物。式(I)化合物的“其它的衍生物”包括此类衍生物。此类衍生物的实例包括酰胺衍生物，其中如上定义和举例说明的脂族酰基基团或如上定义和举例的芳族酰基基团连接于所述式(I)化合物的氨基、亚氨基和/或氨磺酰基的氮原子上。当所述衍生物为药理学上可接受的式(I)化合物的衍生物时，它在给予活体哺乳动物后，必须能够在体内通过代谢过程(例如，水解)除去，得到式(I)化合物或其盐。
当本发明的式(I)化合物或其药理学上可接受的酯或其它衍生物具有碱性基团，如氨基时，可以通过使其与酸反应而将所述化合物转化为盐，而当本发明的式(I)化合物或其药理学上可接受的酯或其它衍生物具有酸性基团如氨磺酰基时，可以通过使其与碱反应而将所述化合物转化为盐。本发明的化合物包括此类盐。所述盐被用于治疗用途时，它们必须是药理学上可接受的盐。
与存在于本发明的式(I)化合物中的碱性基团所形成的盐的优选实例包括有机酸盐如氢卤酸盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐如低级烷磺酸盐，其中的低级烷基部分如上定义(例如，甲磺酸盐、三氟代甲磺酸盐和乙磺酸盐)、芳基磺酸盐，其中的芳基部分如上定义(例如，苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；以及氨基酸盐，如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和门冬氨酸盐。
与存在于本发明的式(I)化合物中的酸性基团所形成的盐的优选实例包括金属盐，如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐和锂盐)、碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)、铝盐和铁盐；胺盐如无机胺盐(例如，铵盐)和有机胺盐(例如，叔-辛胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡萄糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、亚乙基二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基亚乙基二胺盐、氯代普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟基甲基)甲基铵盐(aminomethane salts)；以及氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和门冬氨酸盐。
本发明的式(I)化合物在暴露于大气时，有时可吸收水，或者在结晶时，可吸收水或者形成水合物，而这些水合物也包括在本发明的范围之内。此外，本发明的化合物可吸收某些其它的溶剂形成溶剂合物，后者也构成本发明的一部分。
本发明的式(I)化合物有时也可以以几何异构体(顺式和反式异构体，或E和Z异构体)以及光学异构体(当所述化合物含有一个或多个不对称中心时)的形式存在。对于本发明的化合物，所述异构体的每一种和所述异构体的混合物均由单一的结构式，即式(I)表示。因此，本发明覆盖单一的异构体及其任意比例的异构体混合物，包括外消旋混合物。
本发明的优选的几类化合物为这样的式(I)化合物及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物，其中：
(A)R1为芳基，它可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基；
(B)R1为苯基或萘基、所述基团任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基；
(C)R1为苯基，它可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α1组取代基和如上定义的β1组取代基；
(D)R1为苯基，它可任选由至少一个选自以下的取代基取代：卤原子、如上定义的卤代低级烷基和如上定义的卤代低级烷氧基；
(E)R1为选自以下的取代基：苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4，5-三氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基；
(F)R2为具有一个或两个氮原子的5-或6-元芳族杂环基，所述基团任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基；
(G)R2为吡啶基或嘧啶基，所述基团任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基；
(H)R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基；
(I)R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选在其2-位由选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基；
(J)R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选在其2-位由选自以下的取代基取代：甲氧基、氨基、甲氨基、苄基氨基和α-甲基苄基氨基；
(K)B为5-或6-元杂环，它具有一个环氮原子，并任选具有另一个选自以下的环杂原子或环基：氮原子、氧原子、硫原子、＞SO和＞SO2(所述环可以是饱和的或不饱和的，且可任选与如上定义的芳基、如上定义的杂芳基、如上定义的环烷基或如上定义的杂环基稠合)；
(L)B为5-或6-元杂环，它由基团D、基团E和3或4个碳原子(所述环可以是饱和或不饱和的，且可任选与如上定义的芳基、如上定义的杂芳基、如上定义的环烷基或如上定义的杂环基)组成；
(M)B为吡咯烷基环或吡咯啉基环；
(N)R3为通式(IIa)或通式(IIb)的基团；
(O)R3为通式(IIa)的基团；
(P)m为1；
(Q)R4为1或2个独立选自以下的取代基：如上定义的α组取代基、如上定义的β组取代基和γ1组取代基，其中γ1组取代基包括氧代基、肟基、如上定义的低级烷氧基亚氨基、如上定义的低级亚烷基、如上定义的低级亚烷基二氧基、如上定义的低级烷基亚磺酰基、如上定义的低级烷基磺酰基和如上定义的芳基，其可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基；
(R)R4为选自以下的取代基：羟基、卤原子、如上定义的低级烷氧基、如上定义的低级烷硫基、如上定义的卤代低级烷氧基、如上定义的低级烷基、如上定义的卤代低级烷基、氧代基、由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基任选取代的如上定义的芳基、如上定义的低级亚烷基二氧基、如上定义的低级亚烷基和如上定义的低级烷基磺酰基；
(S)R4为选自以下的取代基：羟基、氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基和苯基，其可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基；
(T)R4为选自以下的取代基：甲氧基、甲基、乙基、丙基和苯基；
(U)R4为选自以下的取代基：如上定义的芳氧基(它可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基)、如上定义的亚烷基和如上定义的芳亚烷基；
(V)R4为选自以下的取代基：苯氧基、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚苄基；
(W)D为式＞C(R5)-的基团(其中R5选自氢原子、如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基)，E为氮原子；
(X)如下所示的由通式(I-1)或(I-3)表示的式(I)化合物：
Figure A0280697800571
(Y)由以通式(I-1)表示的下式(I)化合物：
式(I)化合物，它包含自由选自以下8组要素(factors)的任何组合：优选上述(A)至(E)；上述(F)至(J)；上述(K)至(M)；上述(N)和(O)；上述(P)；上述(Q)至(V)；上述(W)；以及上述(X)和(Y)。
更优选本发明的化合物为式(I)化合物及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物，其中：
(i)R1如在以上(A)中所定义，R2如在以上(F)中所定义，R3如在以上(N)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(Q)中所定义；
(ii)R1如在以上(B)中所定义，R2如在以上(G)中所定义，R3如在以上(N)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(R)中所定义；
(iii)R1如在以上(C)中所定义，R2如在以上(H)中所定义，R3如在以上(N)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(R)中所定义；
(iv)R1如在以上(D)中所定义，R2如在以上(I)中所定义，R3如在以上(O)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(S)中所定义；
(v)R1如在以上(E)中所定义，R2如在以上(J)中所定义，R3如在以上(O)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(T)中所定义；
(vi)R1如在以上(A)中所定义，R2如在以上(F)中所定义，R3如在以上(N)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(U)中所定义；
(vii)R1如在以上(B)中所定义，R2如在以上(G)中所定义，R3如在以上(N)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(U)中所定义；
(viii)R1如在以上(C)中所定义，R2如在以上(H)中所定义，R3如在以上(N)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(U)中所定义；
(ix)R1如在以上(D)中所定义，R2如在以上(I)中所定义，R3如在以上(O)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(V)中所定义；
(x)R1如在以上(E)中所定义，R2如在以上(J)中所定义，R3如在以上(O)中所定义，其中m如在以上(P)中所定义，D和E如在以上(W)中所定义，R4如在以上(V)中所定义；
(xi)任何一种上述(i)至(x)的化合物，其中式(I)化合物为如在上述(X)中定义的式(I-1)或(I-3)化合物；和
(xii)任何一种上述(i)至(x)的化合物，其中式(I)化合物为如在上述(Y)中定义的式(I-1)。
在上述化合物中，优选的本发明的化合物为选自以下的化合物，及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物的式(I)化合物：
2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-羟基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-羟基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2，2-亚乙基二氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-氧代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2，2-二氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-羟基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(3-氯代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-羟基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2，8-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-羟基-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氟代-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-羟基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2，2-二氟代-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[环丙烷螺-6’-(1’，2’，3’，5’，6’，8a’-六氢中氮茚)-7’-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-亚甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2，2-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲硫基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
2-(4-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-丁硫基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙硫基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-亚乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
2-(4-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[环戊烷螺-2’-(1’，2’，3’，5’，6’，8a’-六氢中氮茚)-7’-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-亚苄基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-亚丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[5，5-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基-]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和
2-(4-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
在上述化合物中，更优选的本发明的化合物为选自以下的化合物，及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物的式(I)化合物：
2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-亚甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和
2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
在上述化合物中，最优选的本发明的化合物为选自以下的化合物，及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物的式(I)化合物：
2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亚甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
本发明的式(I)化合物的具体实例包括下表1至6中的以下化合物
                  表1
  化合物编号. R1 R2 R4
  1-1  Ph  4-Pyr  1-Me
  1-2  Ph  4-Pyr  1-Et
  1-3  Ph  4-Pyr  1-Pr
  1-4  Ph  4-Pyr  1，1-二Me
  1-5  Ph  4-Pyr  2-Me
  1-6  Ph  4-Pyr  2-Et
  1-7  Ph  4-Pyr  2-Pr
  1-8  Ph  4-Pyr  2-Bu
  1-9  Ph  4-Pyr  2-烯丙基
  1-10  Ph  4-Pyr  2-Ph
  1-11  Ph  4-Pyr  2-Bn
  1-12  Ph  4-Pyr  2-Phet
  1-13  Ph  4-Pyr  2，2-二Me
  1-14  Ph  4-Pyr  2-OH
  1-15  Ph  4-Pyr  2-MeO
  1-16  Ph  4-Pyr  2-EtO
  1-17  Ph  4-Pyr  2-PrO
  1-18  Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
  1-19  Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
  1-20  Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
  1-21  Ph  4-Pyr  2-氧代
  1-22  Ph  4-Pyr  2-F
  1-23  Ph  4-Pyr  2-Cl
 1-24  Ph  4-Pyr  2-Br
 1-25  Ph  4-Pyr  2-I
 1-26  Ph  4-Pyr  2，2-二F
 1-27  Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 1-28  Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 1-29  Ph  4-Pyr  3-Me
 1-30  Ph  4-Pyr  3-Et
 1-31  Ph  4-Pyr  3-Pr
 1-32  Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 1-33  Ph  4-Pyr  5-Me
 1-34  Ph  4-Pyr  5-Et
 1-35  Ph  4-Pyr  5-Pr
 1-36  Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 1-37  Ph  4-Pyr  6-Me
 1-38  Ph  4-Pyr  6-Et
 1-39  Ph  4-Pyr  6-Pr
 1-40  Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 1-41  Ph  4-Pyr  6-氧代
 1-42  Ph  4-Pyr  8-Me
 1-43  Ph  4-Pyr  8-Et
 1-44  Ph  4-Pyr  8-Pr
 1-45  Ph  4-Pyr  8-Ph
 1-46  Ph  4-Pyr  8a-Me
 1-47  Ph  4-Pyr  8a-Et
 1-48  Ph  4-Pyr  8a-Pr
 1-49  Ph  2-NH2-4-Pym  1-Me
 1-50  Ph  2-NH2-4-Pym  1-Et
 1-51  Ph  2-NH2-4-Pym  1-Pr
 1-52  Ph  2-NH2-4-Pym  1，1-二Me
 1-53  Ph  2-NH2-4-Pym  2-Me
 1-54  Ph  2-NH2-4-Pym  2-Et
 1-55  Ph  2-NH2-4-Pym  2-Pr
 1-56  Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bu
 1-57  Ph  2-NH2-4-Pym  2-烯丙基
 1-58  Ph  2-NH2-4-Pym  2-Ph
 1-59  Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bn
 1-60  Ph  2-NH2-4-Pym  2-Phet
 1-61  Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Me
 1-62  Ph  2-NH2-4-Pym  2-OH
 1-63  Ph  2-NH2-4-Pym  2-MeO
 1-64  Ph  2-NH2-4-Pym  2-EtO
 1-65  Ph  2-NH2-4-Pym  2-PrO
 1-66  Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二(MeO)
 1-67  Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二(EtO)
 1-68  Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-OCH2CH2O-
 1-69  Ph  2-NH2-4-Pym  2-氧代
 1-70  Ph  2-NH2-4-Pym  2-F
 1-71  Ph  2-NH2-4-Pym  2-Cl
 1-72  Ph  2-NH2-4-Pym  2-Br
 1-73  Ph  2-NH2-4-Pym  2-I
 1-74  Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二F
 1-75  Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Cl
 1-76  Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Br
 1-77  Ph  2-NH2-4-Pym  3-Me
 1-78  Ph  2-NH2-4-Pym  3-Et
 1-79  Ph  2-NH2-4-Pym  3-Pr
 1-80  Ph  2-NH2-4-Pym  3，3-二Me
 1-81  Ph  2-NH2-4-Pym  5-Me
 1-82  Ph  2-NH2-4-Pym  5-Et
 1-83  Ph  2-NH2-4-Pym  5-Pr
 1-84  Ph  2-NH2-4-Pym  5，5-二Me
 1-85  Ph  2-NH2-4-Pym  6-Me
 1-86  Ph  2-NH2-4-Pym  6-Et
 1-87  Ph  2-NH2-4-Pym  6-Pr
 1-88  Ph  2-NH2-4-Pym  6，6-二Me
 1-89  Ph  2-NH2-4-Pym  6-氧代
 1-90  Ph  2-NH2-4-Pym  8-Me
 1-91  Ph  2-NH2-4-Pym  8-Et
 1-92  Ph  2-NH2-4-Pym  8-Pr
 1-93  Ph  2-NH2-4-Pym 8-Ph
 1-94  Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Me
 1-95  Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Et
 1-96  Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Pr
 1-97  Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Me
 1-98  Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Et
 1-99  Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Pr
 1-100  Ph  2-MeNH-4-Pym  1，1-二Me
 1-101  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Me
 1-102  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Et
 1-103  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Pr
 1-104  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Bu
 1-105  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-烯丙基
 1-106  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Ph
 1-107  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Bn
 1-108  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Phet
 1-109  Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二Me
 1-110  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-OH
 1-111  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-MeO
 1-112  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-EtO
 1-113  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-PrO
 1-114  Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二(MeO)
 1-115  Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二(EtO)
 1-116  Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-OCH2CH2O-
 1-117  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-氧代
 1-118  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-F
 1-119  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Cl
 1-120  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Br
 1-121  Ph  2-MeNH-4-Pym  2-I
 1-122  Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二F
 1-123  Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二Cl
 1-124  Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二Br
 1-125  Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Me
 1-126  Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Et
 1-127  Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Pr
 1-128  Ph  2-MeNH-4-Pym  3，3-二Me
 1-129  Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Me
 1-130  Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Et
 1-131  Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Pr
 1-132  Ph  2-MeNH-4-Pym  5，5-二Me
 1-133  Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Me
 1-134  Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Et
 1-135  Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Pr
 1-136  Ph  2-MeNH-4-Pym  6，6-二Me
 1-137  Ph  2-MeNH-4-Pym  6-氧代
 1-138  Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Me
 1-139  Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Et
 1-140  Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Pr
 1-141  Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Ph
 1-142  Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Me
 1-143  Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Et
 1-144  Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Pr
 1-145  3-F-Ph  4-Pyr  1-Me
 1-146  3-F-Ph  4-Pyr  1-Et
 1-147  3-F-Ph  4-Pyr  1-Pr
 1-148  3-F-Ph  4-Pyr  1，1-二Me
 1-149  3-F-Ph  4-Pyr  2-Me
 1-150  3-F-Ph  4-Pyr  2-Et
 1-151  3-F-Ph  4-Pyr  2-Pr
 1-152  3-F-Ph  4-Pyr  2-Bu
 1-153  3-F-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 1-154  3-F-Ph  4-Pyr  2-Ph
 1-155  3-F-Ph  4-Pyr  2-Bn
 1-156  3-F-Ph  4-Pyr  2-Phet
 1-157  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Me
 1-158  3-F-Ph  4-Pyr  2-OH
 1-159  3-F-Ph  4-Pyr  2-MeO
 1-160  3-F-Ph  4-Pyr  2-EtO
 1-161  3-F-Ph  4-Pyr  2-PrO
 1-162  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
 1-163  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
 1-164  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
 1-165  3-F-Ph  4-Pyr  2-氧代
 1-166  3-F-Ph  4-Pyr  2-F
 1-167  3-F-Ph  4-Pyr  2-Cl
 1-168  3-F-Ph  4-Pyr  2-Br
 1-169  3-F-Ph  4-Pyr  2-I
 1-170  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 1-171  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 1-172  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 1-173  3-F-Ph  4-Pyr  3-Me
 1-174  3-F-Ph  4-Pyr  3-Et
 1-175  3-F-Ph  4-Pyr  3-Pr
 1-176  3-F-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 1-177  3-F-Ph  4-Pyr  5-Me
 1-178  3-F-Ph  4-Pyr  5-Et
 1-179  3-F-Ph  4-Pyr  5-Pr
 1-180  3-F-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 1-181  3-F-Ph  4-Pyr  6-Me
 1-182  3-F-Ph  4-Pyr  6-Et
 1-183  3-F-Ph  4-Pyr  6-Pr
 1-184  3-F-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 1-185  3-F-Ph  4-Pyr  6-氧代
 1-186  3-F-Ph  4-Pyr  8-Me
 1-187  3-F-Ph  4-Pyr  8-Et
 1-188  3-F-Ph  4-Pyr  8-Pr
 1-189  3-F-Ph  4-Pyr  8-Ph
 1-190  3-F-Ph  4-Pyr  8a-Me
 1-191  3-F-Ph  4-Pyr  8a-Et
 1-192  3-F-Ph  4-Pyr  8a-Pr
 1-193  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  1-Me
 1-194  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  1-Et
 1-195  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  1-Pr
 1-196  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  1，1-二Me
 1-197  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Me
 1-198  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Et
 1-199  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Pr
 1-200  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bu
 1-201  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-烯丙基
 1-202  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Ph
 1-203  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bn
 1-204  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Phet
 1-205  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Me
 1-206  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-OH
 1-207  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-MeO
 1-208  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-EtO
 1-209  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-PrO
 1-210  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二(MeO)
 1-211  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二(EtO)
 1-212  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-OCH2CH2O-
 1-213  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-氧代
 1-214  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-F
 1-215  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Cl
 1-216  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Br
 1-217  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-I
 1-218  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二F
 1-219  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Cl
 1-220  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Br
 1-221  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  3-Me
 1-222  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  3-Et
 1-223  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  3-Pr
 1-224  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  3，3-二Me
 1-225  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  5-Me
 1-226  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  5-Et
 1-227  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  5-Pr
 1-228  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  5，5-二Me
 1-229  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  6-Me
 1-230  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  6-Et
 1-231  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  6-Pr
 1-232  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  6，6-二Me
 1-233  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  6-氧代
 1-234  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Me
 1-235  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Et
 1-236  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Pr
 1-237  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Ph
 1-238  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Me
 1-239  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Et
 1-240  3-F-Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Pr
 1-241  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Me
 1-242  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Et
 1-243  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Pr
 1-244  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  1，1-二Me
 1-245  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Me
 1-246  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Et
 1-247  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Pr
 1-248  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Bu
 1-249  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-烯丙基
 1-250  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Ph
 1-251  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Bn
 1-252  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym 2-Phet
 1-253  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二Me
 1-254  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-OH
 1-255  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-MeO
 1-256  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-EtO
 1-257  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-PrO
 1-258  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二(MeO)
 1-259  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二(EtO)
 1-260  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-OCH2CH2O-
 1-261  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-氧代
 1-262  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-F
 1-263  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Cl
 1-264  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Br
 1-265  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-I
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 1-270  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Et
 1-271  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Pr
 1-272  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  3，3-二Me
 1-273  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Me
 1-274  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Et
 1-275  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Pr
 1-276  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  5，5-二Me
 1-277  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Me
 1-278  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Et
 1-279  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Pr
 1-280  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6，6-二Me
 1-281  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-氧代
 1-282  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Me
 1-283  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Et
 1-284  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Pr
 1-285  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Ph
 1-286  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Me
 1-287  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Et
 1-288  3-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Pr
 1-289  4-F-Ph  4-Pyr  1-Me
 1-290  4-F-Ph  4-Pyr  1-Et
 1-291  4-F-Ph  4-Pyr  1-Pr
 1-292  4-F-Ph  4-Pyr  1，1-二Me
 1-293  4-F-Ph  4-Pyr  2-Me
 1-294  4-F-Ph  4-Pyr  2-Et
 1-295  4-F-Ph  4-Pyr  2-Pr
 1-296  4-F-Ph  4-Pyr  2-Bu
 1-297  4-F-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 1-298  4-F-Ph  4-Pyr  2-Ph
 1-299  4-F-Ph  4-Pyr  2-Bn
 1-300  4-F-Ph  4-Pyr  2-Phet
 1-301  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Me
 1-302  4-F-Ph  4-Pyr  2-OH
 1-303  4-F-Ph  4-Pyr  2-MeO
 1-304  4-F-Ph  4-Pyr  2-EtO
 1-305  4-F-Ph  4-Pyr  2-PrO
 1-306  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
 1-307  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
 1-308  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
 1-309  4-F-Ph  4-Pyr  2-氧代
 1-310  4-F-Ph  4-Pyr  2-F
 1-311  4-F-Ph  4-Pyr  2-Cl
 1-312  4-F-Ph  4-Pyr  2-Br
 1-313  4-F-Ph  4-Pyr  2-I
 1-314  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 1-315  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 1-316  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 1-317  4-F-Ph  4-Pyr  3-Me
 1-318  4-F-Ph  4-Pyr  3-Et
 1-319  4-F-Ph  4-Pyr  3-Pr
 1-320  4-F-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 1-321  4-F-Ph  4-Pyr  5-Me
 1-322  4-F-Ph  4-Pyr  5-Et
 1-323  4-F-Ph  4-Pyr  5-Pr
 1-324  4-F-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 1-325  4-F-Ph  4-Pyr  6-Me
 1-326  4-F-Ph  4-Pyr  6-Et
 1-327  4-F-Ph  4-Pyr  6-Pr
 1-328  4-F-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 1-329  4-F-Ph  4-Pyr  6-氧代
 1-330  4-F-Ph  4-Pyr  8-Me
 1-331  4-F-Ph  4-Pyr  8-Et
 1-332  4-F-Ph  4-Pyr  8-Pr
 1-333  4-F-Ph  4-Pyr  8-Ph
 1-334  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Me
 1-335  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Et
 1-336  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Pr
 1-337  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  1-Me
 1-338  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  1-Et
 1-339  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  1-Pr
 1-340  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  1，1-二Me
 1-341  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Me
 1-342  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Et
 1-343  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Pr
 1-344  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bu
 1-345  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-烯丙基
 1-346  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Ph
 1-347  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bn
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 1-352  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-EtO
 1-353  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-PrO
 1-354  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二(MeO)
 1-355  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二(EtO)
 1-356  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-OCH2CH2O-
 1-357  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-氧代
 1-358  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-F
 1-359  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Cl
 1-360  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Br
 1-361  4-F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-I
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 1-405  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-氧代
 1-406  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-F
 1-407  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Cl
 1-408  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Br
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 1-443  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Bn
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 1-491  3-Cl-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bn
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 1-535  3-Cl-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Pr
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 1-567  3-Cl-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Pr
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 1-627  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  1-Pr
 1-628  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  1，1-二Me
 1-629  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Me
 1-630  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Et
 1-631  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Pr
 1-632  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bu
 1-633  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-烯丙基
 1-634  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Ph
 1-635  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bn
 1-636  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Phet
 1-637  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Me
 1-638  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-OH
 1-639  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-MeO
 1-640  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-EtO
 1-641  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-PrO
 1-642  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二(MeO)
 1-643  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二(EtO)
 1-644  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-OCH2CH2O-
 1-645  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-氧代
 1-646  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-F
 1-647  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Cl
 1-648  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Br
 1-649  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2-I
 1-650  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二F
 1-651  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Cl
 1-652  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Br
 1-653  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  3-Me
 1-654  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  3-Et
 1-655  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  3-Pr
 1-656  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  3，3-二Me
 1-657  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  5-Me
 1-658  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  5-Et
 1-659  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  5-Pr
 1-660  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  5，5-二Me
 1-661  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  6-Me
 1-662  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  6-Et
 1-663  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  6-Pr
 1-664  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  6，6-二Me
 1-665  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  6-氧代
 1-666  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Me
 1-667  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Et
 1-668  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Pr
 1-669  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Ph
 1-670  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Me
 1-671  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Et
 1-672  3-CF3-Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Pr
 1-673  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Me
 1-674  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Et
 1-675  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Pr
 1-676  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  1，1-二Me
 1-677  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Me
 1-678  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Et
 1-679  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Pr
 1-680  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Bu
 1-681  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-烯丙基
 1-682  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Ph
 1-683  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Bn
 1-684  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Phet
 1-685  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二Me
 1-686  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-OH
 1-687  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-MeO
 1-688  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-EtO
 1-689  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-PrO
 1-690  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二(MeO)
 1-691  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二(EtO)
 1-692  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-OCH2CH2O-
 1-693  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-氧代
 1-694  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-F
 1-695  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Cl
 1-696  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Br
 1-697  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-I
 1-698  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二F
 1-699  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二Cl
 1-700  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二Br
 1-701  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Me
 1-702  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Et
 1-703  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Pr
 1-704  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  3，3-二Me
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 1-706  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Et
 1-707  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Pr
 1-708  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  5，5-二Me
 1-709  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Me
 1-710  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Et
 1-711  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Pr
 1-712  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  6，6-二Me
 1-713  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-氧代
 1-714  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Me
 1-715  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Et
 1-716  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Pr
 1-717  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Ph
 1-718  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Me
 1-719  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Et
 1-720  3-CF3-Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Pr
 1-721  3，4-二F-Ph  4-Pyr  1-Me
 1-722  3，4-二F-Ph  4-Pyr  1-Et
 1-723  3，4-二F-Ph  4-Pyr  1-Pr
 1-724  3，4-二F-Ph  4-Pyr  1，1-二Me
 1-725  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Me
 1-726  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Et
 1-727  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Pr
 1-728  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Bu
 1-729  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 1-730  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Ph
 1-731  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Bn
 1-732  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Phet
 1-733  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二Me
 1-734  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-OH
 1-735  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-MeO
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 1-737  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-PrO
 1-738  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
 1-739  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
 1-740  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
 1-741  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-氧代
 1-742  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-F
 1-743  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Cl
 1-744  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Br
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 1-746  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 1-747  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 1-748  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 1-749  3，4-二F-Ph  4-Pyr  3-Me
 1-750  3，4-二F-Ph  4-Pyr  3-Et
 1-751  3，4-二F-Ph  4-Pyr  3-Pr
 1-752  3，4-二F-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 1-753  3，4-二F-Ph  4-Pyr  5-Me
 1-754  3，4-二F-Ph  4-Pyr  5-Et
 1-755  3，4-二F-Ph  4-Pyr  5-Pr
 1-756  3，4-二F-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 1-757  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6-Me
 1-758  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6-Et
 1-759  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6-Pr
 1-760  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 1-761  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6-氧代
 1-762  3，4-二F-Ph  4-Pyr  8-Me
 1-763  3，4-二F-Ph  4-Pyr  8-Et
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 1-765  3，4-二F-Ph  4-Pyr  8-Ph
 1-766  3，4-二F-Ph  4-Pyr  8a-Me
 1-767  3，4-二F-Ph  4-Pyr  8a-Et
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 1-770  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  1-Et
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 1-773  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Me
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 1-775  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Pr
 1-776  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Bu
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 1-778  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Ph
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 1-780  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Phet
 1-781  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Me
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 1-787  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二(EtO)
 1-788  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-OCH2CH2O-
 1-789  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-氧代
 1-790  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-F
 1-791  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Cl
 1-792  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-Br
 1-793  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2-I
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 1-795  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Cl
 1-796  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  2，2-二Br
 1-797  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  3-Me
 1-798  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  3-Et
 1-799  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  3-Pr
 1-800  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  3，3-二Me
 1-801  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  5-Me
 1-802  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  5-Et
 1-803  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  5-Pr
 1-804  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  5，5-二Me
 1-805  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  6-Me
 1-806  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  6-Et
 1-807  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  6-Pr
 1-808  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  6，6-二Me
 1-809  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  6-氧代
 1-810  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Me
 1-811  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Et
 1-812  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Pr
 1-813  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  8-Ph
 1-814  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Me
 1-815  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Et
 1-816  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  8a-Pr
 1-817  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Me
 1-818  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Et
 1-819  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  1-Pr
 1-820  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  1，1-二Me
 1-821  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Me
 1-822  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Et
 1-823  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Pr
 1-824  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Bu
 1-825  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-烯丙基
 1-826  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Ph
 1-827  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Bn
 1-828  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Phet
 1-829  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二Me
 1-830  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-OH
 1-831  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-MeO
 1-832  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-EtO
 1-833  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-PrO
 1-834  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二(MeO)
 1-835  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-二(EtO)
 1-836  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2，2-OCH2CH2O-
 1-837  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-氧代
 1-838  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-F
 1-839  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Cl
 1-840  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-Br
 1-841  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  2-I
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 1-845  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Me
 1-846  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Et
 1-847  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  3-Pr
 1-848  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  3，3-二Me
 1-849  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Me
 1-850  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Et
 1-851  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  5-Pr
 1-852  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  5，5-二Me
 1-853  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Me
 1-854  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Et
 1-855  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-Pr
 1-856  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6，6-二Me
 1-857  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6-氧代
 1-858  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Me
 1-859  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Et
 1-860  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Pr
 1-861  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8-Ph
 1-862  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Me
 1-863  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Et
 1-864  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  8a-Pr
 1-865  4-F-Ph  2-MeO-4-Pyr  2-OH
 1-866  4-F-Ph  2-MeO-4-Pyr  2-MeO
 1-867  4-F-Ph  2-MeO-4-Pyr  2-Ph
 1-868  4-F-Ph  2-MeO-4-Pyr  8-Me
 1-869  4-F-Ph  2-MeO-4-Pyr  2-F
 1-870  4-F-Ph  2-MeO-4-Pyr  2-Cl
 1-871  4-F-Ph  2-MeO-4-Pyr  2-Br
 1-872  4-F-Ph  2-MeO-4-Pyr  2，2-二F
 1-873  4-F-Ph  2-MeO-4-Pyr  2，2-二Cl
 1-874  4-F-Ph  2-NH2-4-Pyr  2-OH
 1-875  4-F-Ph  2-NH2-4-Pyr  2-MeO
 1-876  4-F-Ph  2-NH2-4-Pyr  2-Ph
 1-877  4-F-Ph  2-NH2-4-Pyr  8-Me
 1-878  4-F-Ph  2-NH2-4-Pyr  2-F
 1-879  4-F-Ph  2-NH2-4-Pyr  2-Cl
 1-880  4-F-Ph  2-NH2-4-Pyr  2-Br
 1-881  4-F-Ph  2-NH2-4-Pyr  2，2-二F
 1-882  4-F-Ph  2-NH2-4-Pyr  2，2-二Cl
 1-883  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pyr  2-OH
 1-884  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pyr  2-MeO
 1-885  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pyr  2-Ph
 1-886  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pyr  8-Me
 1-887  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pyr  2-F
 1-888  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pyr  2-Cl
 1-889  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pyr  2-Br
 1-890  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pyr  2，2-二F
 1-891  4-F-Ph  2-MeNH-4-Pyr  2，2-二Cl
 1-892  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr  2-OH
 1-893  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr  2-MeO
 1-894  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr  2-Ph
 1-895  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr  8-Me
 1-896  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr  2-F
 1-897  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr  2-Cl
 1-898  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr  2-Br
 1-899  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr  2，2-二F
 1-900  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr  2，2-二Cl
 1-901  4-F-Ph  2-BnNH-4-Pyr  2-OH
 1-902  4-F-Ph  2-BnNH-4-Pyr  2-MeO
 1-903  4-F-Ph  2-BnNH-4-Pyr  2-Ph
 1-904  4-F-Ph  2-BnNH-4-Pyr  8-Me
 1-905  4-F-Ph  2-BnNH-4-Pyr  2-F
 1-906  4-F-Ph  2-BnNH-4-Pyr  2-Cl
 1-907  4-F-Ph  2-BnNH-4-Pyr  2-Br
 1-908  4-F-Ph  2-BnNH-4-Pyr  2，2-二F
 1-909  4-F-Ph  2-BnNH-4-Pyr  2，2-二Cl
 1-910  4-F-Ph  4-Pym  2-OH
 1-911  4-F-Ph  4-Pym  2-MeO
 1-912  4-F-Ph  4-Pym  2-Ph
 1-913  4-F-Ph  4-Pym  8-Me
 1-914  4-F-Ph  4-Pym  2-F
 1-915  4-F-Ph  4-Pym  2-Cl
 1-916  4-F-Ph  4-Pym  2-Br
 1-917  4-F-Ph  4-Pym  2，2-二F
 1-918  4-F-Ph  4-Pym  2，2-二Cl
 1-919  4-F-Ph  2-MeO-4-Pym  2-OH
 1-920  4-F-Ph  2-MeO-4-Pym  2-MeO
 1-921  4-F-Ph  2-MeO-4-Pym  2-Ph
 1-922  4-F-Ph  2-MeO-4-Pym  8-Me
 1-923  4-F-Ph  2-MeO-4-Pym  2-F
 1-924  4-F-Ph  2-MeO-4-Pym  2-Cl
 1-925  4-F-Ph  2-MeO-4-Pym  2-Br
 1-926  4-F-Ph  2-MeO-4-Pym  2，2-二F
 1-927  4-F-Ph  2-MeO-4-Pym  2，2-二Cl
 1-928  4-F-Ph  2-(α-Me-BnNH)-4-  2-OH
Pym
 1-929  4-F-Ph 2-(α-Me-BnNH)-4-Pym  2-MeO
 1-930  4-F-Ph 2-(α-Me-BnNH)-4-Pym  2-Ph
 1-931  4-F-Ph 2-(α-Me-BnNH)-4-Pym  8-Me
 1-932  4-F-Ph 2-(α-Me-BnNH)-4-Pym  2-F
 1-933  4-F-Ph 2-(α-Me-BnNH)-4-Pym  2-Cl
 1-934  4-F-Ph 2-(α-Me-BnNH)-4-Pym  2-Br
 1-935  4-F-Ph 2-(α-Me-BnNH)-4-Pym  2，2-二F
 1-936  4-F-Ph 2-(α-Me-BnNH)-4-Pym  2，2-二Cl
 1-937  4-F-Ph 2-BnNH-4-Pym  2-OH
 1-938  4-F-Ph 2-BnNH-4-Pym  2-MeO
 1-939  4-F-Ph 2-BnNH-4-Pym  2-Ph
 1-940  4-F-Ph 2-BnNH-4-Pym  8-Me
 1-941  4-F-Ph 2-BnNH-4-Pym  2-F
 1-942  4-F-Ph 2-BnNH-4-Pym  2-Cl
 1-943  4-F-Ph 2-BnNH-4-Pym  2-Br
 1-944  4-F-Ph 2-BnNH-4-Pym  2，2-二F
 1-945  4-F-Ph 2-BnNH-4-Pym  2，2-二Cl
 1-946  Ph 4-Pyr  6，6-(CH2)2-
 1-947  Ph 2-NH2-4-Pym  6，6-(CH2)2-
 1-948  Ph 2-MeNH-4-Pym  6，6-(CH2)2-
 1-949  3-F-Ph 4-Pyr  6，6-(CH2)2-
  1-950   3-F-Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-951   3-F-Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-952   4-F-Ph   4-Pyr   6，6-(CH2)2-
  1-953   4-F-Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-954   4-F-Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-955   3-Cl-Ph   4-Pyr   6，6-(CH2)2-
  1-956   3-Cl-Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-957   3-Cl-Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-958   3-CF3-Ph   4-Pyr   6，6-(CH2)2-
  1-959   3-CF3-Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-960   3-CF3-Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-961   3，4-二F-Ph   4-Pyr   6，6-(CH2)2-
  1-962   3，4-二F-Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-963   3，4-二F-Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-(CH2)2-
  1-964   Ph   4-Pyr   6，6-二F
  1-965   Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-二F
  1-966   Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-二F
  1-967   3-F-Ph   4-Pyr   6，6-二F
  1-968   3-F-Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-二F
  1-969   3-F-Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-二F
  1-970   4-F-Ph   4-Pyr   6，6-二F
  1-971   4-F-Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-二F
  1-972   4-F-Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-二F
  1-973   3-Cl-Ph   4-Pyr   6，6-二F
  1-974   3-Cl-Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-二F
  1-975   3-Cl-Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-二F
  1-976   3-CF3-Ph   4-Pyr   6，6-二F
  1-977   3-CF3-Ph   2-NH2-4-Pym   6，6-二F
  1-978   3-CF3-Ph   2-MeNH-4-Pym   6，6-二F
 1-979  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6，6-二F
 1-980  3，4-二F-Ph  2-NH2-4-Pym  6，6-二F
 1-981  3，4-二F-Ph  2-MeNH-4-Pym  6，6-二F
 1-982  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CH2
 1-983  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CHMe
 1-984  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CHEt
 1-985  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CHPr
 1-986  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞C(Me)2
 1-987  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CHPh
 1-988  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Ph
 1-989  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-O(CH2)3O-
 1-990  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2C(Me)2CH2O-
 1-991  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)2-
 1-992  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)3-
 1-993  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)4-
 1-994  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)5-
 1-995  4-F-Ph  4-Pyr  2-MeS
 1-996  4-F-Ph  4-Pyr  2-EtS
 1-997  4-F-Ph  4-Pyr  2-PrS
 1-998  4-F-Ph  4-Pyr  2-BuS
 1-999  4-F-Ph  4-Pyr  2-MeSO2
 1-1000  4-F-Ph  4-Pyr  2-PhO
 1-1001  4-Cl-Ph  4-Pyr  1-Me
 1-1002  4-Cl-Ph  4-Pyr  1-Et
 1-1003  4-Cl-Ph  4-Pyr  1-Pr
 1-1004  4-Cl-Ph  4-Pyr  1，1-二Me
 1-1005  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-Me
 1-1006  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-Et
 1-1007  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-Pr
 1-1008  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-Bu
 1-1009  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 1-1010  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-Ph
 1-1011  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-Bn
 1-1012  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-Phet
 1-1013  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二Me
 1-1014  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-OH
 1-1015  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-MeO
 1-1016  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-EtO
 1-1017  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-PrO
 1-1018  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
 1-1019  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
 1-1020  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
 1-1021  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-氧代
 1-1022  4-Cl-Ph  4-Pyr 2-F
 1-1023  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-Cl
 1-1024  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-Br
 1-1025  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-I
 1-1026  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 1-1027  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 1-1028  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 1-1029  4-Cl-Ph  4-Pyr  3-Me
 1-1030  4-Cl-Ph  4-Pyr  3-Et
 1-1031  4-Cl-Ph  4-Pyr  3-Pr
 1-1032  4-Cl-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 1-1033  4-Cl-Ph  4-Pyr  5-Me
 1-1034  4-Cl-Ph  4-Pyr  5-Et
 1-1035  4-Cl-Ph  4-Pyr  5-Pr
 1-1036  4-Cl-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 1-1037  4-Cl-Ph  4-Pyr  6-Me
 1-1038  4-Cl-Ph  4-Pyr  6-Et
 1-1039  4-Cl-Ph  4-Pyr  6-Pr
 1-1040  4-Cl-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 1-1041  4-Cl-Ph  4-Pyr  6-氧代
 1-1042  4-Cl-Ph  4-Pyr  8-Me
 1-1043  4-Cl-Ph  4-Pyr  8-Et
 1-1044  4-Cl-Ph  4-Pyr  8-Pr
 1-1045  4-Cl-Ph  4-Pyr  8-Ph
 1-1046  4-Cl-Ph  4-Pyr  8a-Me
 1-1047  4-Cl-Ph  4-Pyr  8a-Et
 1-1048  4-Cl-Ph  4-Pyr  8a-Pr
 1-1049  4-Cl-Ph  4-Pyr  6，6-(CH2)2-
 1-1050  4-Cl-Ph  4-Pyr  6，6-二F
 1-1051  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-＞CH2
 1-1052  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-＞CHMe
 1-1053  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-＞CHEt
 1-1054  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-＞CHPr
 1-1055  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-＞C(Me)2
 1-1056  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-＞CHPh
 1-1057  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二Ph
 1-1058  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-O(CH2)3O-
 1-1059  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2C(Me)2CH2O-
 1-1060  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)2-
 1-1061  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)3-
 1-1062  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)4-
 1-1063  4-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)5-
 1-1064  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-MeS
 1-1065  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-EtS
 1-1066  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-PrS
 1-1067  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-BuS
 1-1068  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-MeSO2
 1-1069  4-Cl-Ph  4-Pyr  2-PhO
 1-1070  4-F-Ph  4-Pyr  2-(4-MeO-Ph)
 1-1071  4-F-Ph  4-Pyr  2-(4-Me-Ph)
 1-1072  4-F-Ph  4-Pyr  2-(4-F-Ph)
 1-1073  4-F-Ph  4-Pyr  2-(4-CF3-Ph)
 1-1074  4-F-Ph  4-Pyr  2-(4-Cl-Ph)
 1-1075  4-F-Ph  4-Pyr  2-(2，4-二F-Ph)
 1-1076  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-(4-MeO-Ph)
 1-1077  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-(4-Me-Ph)
 1-1078  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-(4-F-Ph)
 1-1079  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-(4-CF3-Ph)
 1-1080  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-(4-Cl-Ph)
 1-1081  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-(2，4-二F-Ph)
                        表2
Figure A0280697801041
化合物编号. R1 R2 R4
  2-1   Ph   4-Pyr   1-Me
  2-2   Ph   4-Pyr   1-Et
  2-3   Ph   4-Pyr   1-Pr
  2-4   Ph   4-Pyr   1，1-二Me
  2-5   Ph   4-Pyr   2-Me
  2-6   Ph   4-Pyr   2-Et
  2-7   Ph   4-Pyr   2-Pr
  2-8   Ph   4-Pyr   2-Bu
  2-9   Ph   4-Pyr   2-烯丙基
  2-10   Ph   4-Pyr   2-Ph
  2-11   Ph   4-Pyr   2-Bn
  2-12   Ph   4-Pyr   2-Phet
  2-13   Ph   4-Pyr   2，2-二Me
  2-14   Ph   4-Pyr   2-OH
  2-15   Ph   4-Pyr   2-MeO
  2-16   Ph   4-Pyr   2-EtO
  2-17   Ph   4-Pyr   2-PrO
  2-18   Ph   4-Pyr   2，2-二(MeO)
  2-19   Ph   4-Pyr   2，2-二(EtO)
  2-20   Ph   4-Pyr   2，2-OCH2CH2O-
  2-21   Ph   4-Pyr   2-氧代
  2-22   Ph   4-Pyr   2-F
  2-23   Ph   4-Pyr   2-Cl
 2-24  Ph  4-Pyr  2-Br
 2-25  Ph  4-Pyr  2-I
 2-26  Ph  4-Pyr  2，2-二F
 2-27  Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 2-28  Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 2-29  Ph  4-Pyr  3-Me
 2-30  Ph  4-Pyr  3-Et
 2-31  Ph  4-Pyr  3-Pr
 2-32  Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 2-33  Ph  4-Pyr  5-Me
 2-34  Ph  4-Pyr  5-Et
 2-35  Ph  4-Pyr  5-Pr
 2-36  Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 2-37  Ph  4-Pyr  6-Me
 2-38  Ph  4-Pyr  6-Et
 2-39  Ph  4-Pyr  6-Pr
 2-40  Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 2-41  Ph  4-Pyr  6-氧代
 2-42  Ph  4-Pyr  8a-Me
 2-43  Ph  4-Pyr  8a-Et
 2-44  Ph  4-Pyr  8a-Pr
 2-45  3-F-Ph  4-Pyr  1-Me
 2-46  3-F-Ph  4-Pyr  1-Et
 2-47  3-F-Ph  4-Pyr  1-Pr
 2-48  3-F-Ph  4-Pyr  1，1-二Me
 2-49  3-F-Ph  4-Pyr  2-Me
 2-50  3-F-Ph  4-Pyr  2-Et
 2-51  3-F-Ph  4-Pyr  2-Pr
 2-52  3-F-Ph  4-Pyr  2-Bu
 2-53  3-F-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 2-54  3-F-Ph  4-Pyr  2-Ph
 2-55  3-F-Ph  4-Pyr  2-Bn
 2-56  3-F-Ph  4-Pyr  2-Phet
 2-57  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Me
 2-58  3-F-Ph  4-Pyr  2-OH
 2-59  3-F-Ph  4-Pyr  2-MeO
 2-60  3-F-Ph  4-Pyr  2-EtO
 2-61  3-F-Ph  4-Pyr  2-PrO
 2-62  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
 2-63  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
 2-64  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
 2-65  3-F-Ph  4-Pyr  2-氧代
 2-66  3-F-Ph  4-Pyr  2-F
 2-67  3-F-Ph  4-Pyr  2-Cl
 2-68  3-F-Ph  4-Pyr  2-Br
 2-69  3-F-Ph  4-Pyr  2-I
 2-70  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 2-71  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 2-72  3-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 2-73  3-F-Ph  4-Pyr  3-Me
 2-74  3-F-Ph  4-Pyr  3-Et
 2-75  3-F-Ph  4-Pyr  3-Pr
 2-76  3-F-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 2-77  3-F-Ph  4-Pyr  5-Me
 2-78  3-F-Ph  4-Pyr  5-Et
 2-79  3-F-Ph  4-Pyr  5-Pr
 2-80  3-F-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 2-81  3-F-Ph  4-Pyr  6-Me
 2-82  3-F-Ph  4-Pyr  6-Et
 2-83  3-F-Ph  4-Pyr  6-Pr
 2-84  3-F-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 2-85  3-F-Ph  4-Pyr  6-氧代
 2-86  3-F-Ph  4-Pyr  8a-Me
 2-87  3-F-Ph  4-Pyr  8a-Et
 2-88  3-F-Ph  4-Pyr  8a-Pr
 2-89  4-F-Ph  4-Pyr  1-Me
 2-90  4-F-Ph  4-Pyr  1-Et
 2-91  4-F-Ph  4-Pyr  1-Pr
 2-92  4-F-Ph  4-Pyr  1，1-二Me
 2-93  4-F-Ph  4-Pyr  2-Me
 2-94  4-F-Ph  4-Pyr  2-Et
 2-95  4-F-Ph  4-Pyr  2-Pr
 2-96  4-F-Ph  4-Pyr  2-Bu
 2-97  4-F-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 2-98  4-F-Ph  4-Pyr  2-Ph
 2-99  4-F-Ph  4-Pyr  2-Bn
 2-100  4-F-Ph  4-Pyr  2-Phet
 2-101  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Me
 2-102  4-F-Ph  4-Pyr  2-OH
 2-103  4-F-Ph  4-Pyr  2-MeO
 2-104  4-F-Ph  4-Pyr  2-EtO
 2-105  4-F-Ph  4-Pyr  2-PrO
 2-106  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
 2-107  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
 2-108  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
 2-109  4-F-Ph  4-Pyr  2-氧代
 2-110  4-F-Ph  4-Pyr  2-F
 2-111  4-F-Ph  4-Pyr  2-Cl
 2-112  4-F-Ph  4-Pyr  2-Br
 2-113  4-F-Ph  4-Pyr  2-I
 2-114  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 2-115  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 2-116  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 2-117  4-F-Ph  4-Pyr  3-Me
 2-118  4-F-Ph  4-Pyr  3-Et
 2-119  4-F-Ph  4-Pyr  3-Pr
 2-120  4-F-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 2-121  4-F-Ph  4-Pyr  5-Me
 2-122  4-F-Ph  4-Pyr  5-Et
 2-123  4-F-Ph  4-Pyr  5-Pr
 2-124  4-F-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 2-125  4-F-Ph  4-Pyr  6-Me
 2-126  4-F-Ph  4-Pyr  6-Et
 2-127  4-F-Ph  4-Pyr  6-Pr
 2-128  4-F-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 2-129  4-F-Ph  4-Pyr  6-氧代
 2-130  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Me
 2-131  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Et
 2-132  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Pr
 2-133  3-Cl-Ph  4-Pyr  1-Me
 2-134  3-Cl-Ph  4-Pyr  1-Et
 2-135  3-Cl-Ph  4-Pyr  1-Pr
 2-136  3-Cl-Ph  4-Pyr  1，1-二Me
 2-137  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Me
 2-138  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Et
 2-139  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Pr
 2-140  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Bu
 2-141  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 2-142  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Ph
 2-143  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Bn
 2-144  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Phet
 2-145  3-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二Me
 2-146  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-OH
 2-147  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-MeO
 2-148  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-EtO
 2-149  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-PrO
 2-150  3-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
 2-151  3-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
 2-152  3-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
 2-153  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-氧代
 2-154  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-F
 2-155  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Cl
 2-156  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-Br
 2-157  3-Cl-Ph  4-Pyr  2-I
 2-158  3-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 2-159  3-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 2-160  3-Cl-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 2-161  3-Cl-Ph  4-Pyr  3-Me
 2-162  3-Cl-Ph  4-Pyr  3-Et
 2-163  3-Cl-Ph  4-Pyr  3-Pr
 2-164  3-Cl-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 2-165  3-Cl-Ph  4-Pyr  5-Me
 2-166  3-Cl-Ph  4-Pyr  5-Et
 2-167  3-Cl-Ph  4-Pyr  5-Pr
 2-168  3-Cl-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 2-169  3-Cl-Ph  4-Pyr  6-Me
 2-170  3-Cl-Ph  4-Pyr  6-Et
 2-171  3-Cl-Ph  4-Pyr  6-Pr
 2-172  3-Cl-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 2-173  3-Cl-Ph  4-Pyr  6-氧代
 2-174  3-Cl-Ph  4-Pyr  8a-Me
 2-175  3-Cl-Ph  4-Pyr  8a-Et
 2-176  3-Cl-Ph  4-Pyr  8a-Pr
 2-177  3-CF3-Ph  4-Pyr  1-Me
 2-178  3-CF3-Ph  4-Pyr  1-Et
 2-179  3-CF3-Ph  4-Pyr  1-Pr
 2-180  3-CF3-Ph  4-Pyr  1，1-二Me
 2-181  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-Me
 2-182  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-Et
 2-183  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-Pr
 2-184  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-Bu
 2-185  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 2-186  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-Ph
 2-187  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-Bn
 2-188  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-Phet
 2-189  3-CF3-Ph  4-Pyr  2，2-二Me
 2-190  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-OH
 2-191  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-MeO
 2-192  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-EtO
 2-193  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-PrO
 2-194  3-CF3-Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
 2-195  3-CF3-Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
 2-196  3-CF3-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
 2-197  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-氧代
 2-198  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-F
 2-199  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-Cl
 2-200  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-Br
 2-201  3-CF3-Ph  4-Pyr  2-I
 2-202  3-CF3-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 2-203  3-CF3-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 2-204  3-CF3-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 2-205  3-CF3-Ph  4-Pyr  3-Me
 2-206  3-CF3-Ph  4-Pyr  3-Et
 2-207  3-CF3-Ph  4-Pyr  3-Pr
 2-208  3-CF3-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 2-209  3-CF3-Ph  4-Pyr  5-Me
 2-210  3-CF3-Ph  4-Pyr  5-Et
 2-211  3-CF3-Ph  4-Pyr  5-Pr
 2-212  3-CF3-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 2-213  3-CF3-Ph  4-Pyr  6-Me
 2-214  3-CF3-Ph  4-Pyr  6-Et
 2-215  3-CF3-Ph  4-Pyr  6-Pr
 2-216  3-CF3-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 2-217  3-CF3-Ph  4-Pyr  6-氧代
 2-218  3-CF3-Ph  4-Pyr  8a-Me
 2-219  3-CF3-Ph  4-Pyr  8a-Et
 2-220  3-CF3-Ph  4-Pyr  8a-Pr
 2-221  3，4-二F-Ph  4-Pyr  1-Me
 2-222  3，4-二F-Ph  4-Pyr  1-Et
 2-223  3，4-二F-Ph  4-Pyr  1-Pr
 2-224  3，4-二F-Ph  4-Pyr  1，1-二Me
 2-225  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Me
 2-226  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Et
 2-227  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Pr
 2-228  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Bu
 2-229  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 2-230  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Ph
 2-231  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Bn
 2-232  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Phet
 2-233  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二Me
 2-234  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-OH
 2-235  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-MeO
 2-236  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-EtO
 2-237  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-PrO
 2-238  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二(MeO)
 2-239  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二(EtO)
 2-240  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2CH2O-
 2-241  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-氧代
 2-242  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-F
 2-243  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Cl
 2-244  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-Br
 2-245  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2-I
 2-246  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 2-247  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 2-248  3，4-二F-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 2-249  3，4-二F-Ph  4-Pyr  3-Me
 2-250  3，4-二F-Ph  4-Pyr  3-Et
 2-251  3，4-二F-Ph  4-Pyr  3-Pr
 2-252  3，4-二F-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 2-253  3，4-二F-Ph  4-Pyr  5-Me
 2-254  3，4-二F-Ph  4-Pyr  5-Et
 2-255  3，4-二F-Ph  4-Pyr  5-Pr
 2-256  3，4-二F-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 2-257  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6-Me
 2-258  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6-Et
 2-259  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6-Pr
 2-260  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 2-261  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6-氧代
 2-262  3，4-二F-Ph  4-Pyr  8a-Me
 2-263  3，4-二F-Ph  4-Pyr  8a-Et
 2-264  3，4-二F-Ph  4-Pyr  8a-Pr
 2-265  Ph  4-Pyr  6，6-(CH2)2-
 2-266  3-F-Ph  4-Pyr  6，6-(CH2)2-
 2-267  4-F-Ph  4-Pyr  6，6-(CH2)2-
 2-268  3-Cl-Ph  4-Pyr  6，6-(CH2)2-
 2-269  3-CF3-Ph  4-Pyr  6，6-(CH2)2-
 2-270  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6，6-(CH2)2-
 2-271  Ph  4-Pyr  6，6-二F
 2-272  3-F-Ph  4-Pyr  6，6-二F
 2-273  4-F-Ph  4-Pyr  6，6-二F
 2-274  3-Cl-Ph  4-Pyr  6，6-二F
 2-275  3-CF3-Ph  4-Pyr  6，6-二F
 2-276  3，4-二F-Ph  4-Pyr  6，6-二F
表3
化合物编号. R1 R2 R4
 3-1  4-F-Ph  4-Pyr  2-Me
 3-2  4-F-Ph  4-Pyr  2-Et
 3-3  4-F-Ph  4-Pyr  2-Pr
 3-4  4-F-Ph  4-Pyr  2-Bu
 3-5  4-F-Ph  4-Pyr  2-烯丙基
 3-6  4-F-Ph  4-Pyr  2-Ph
 3-7  4-F-Ph  4-Pyr  2-Bn
 3-8  4-F-Ph  4-Pyr  2-Phet
 3-9  4-F-Ph  4-Pyr  3-Me
 3-10  4-F-Ph  4-Pyr  3-Et
 3-11  4-F-Ph  4-Pyr  3-Pr
 3-12  4-F-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 3-13  4-F-Ph  4-Pyr  5-Me
 3-14  4-F-Ph  4-Pyr  5-Et
 3-15  4-F-Ph  4-Pyr  5-Pr
 3-16  4-F-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 3-17  4-F-Ph  4-Pyr  6-Me
 3-18  4-F-Ph  4-Pyr  6-Et
 3-19  4-F-Ph  4-Pyr  6-Pr
 3-20  4-F-Ph  4-Pyr  6，6-二Me
 3-21  4-F-Ph  4-Pyr  6，6-(CH2)2-
 3-22  4-F-Ph  4-Pyr  6-氧代
 3-23  4-F-Ph  4-Pyr  8-Me
 3-24  4-F-Ph  4-Pyr  8-Et
 3-25  4-F-Ph  4-Pyr  8-Pr
 3-26  4-F-Ph  4-Pyr  8-Ph
 3-27  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Me
 3-28  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Et
 3-29  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Pr
表4
Figure A0280697801161
化合物编号.   R1   R2   R4
  4-1   4-F-Ph   4-Pyr   1-Me
  4-2   4-F-Ph   4-Pyr   1-Et
  4-3   4-F-Ph   4-Pyr   1-Pr
  4-4   4-F-Ph   4-Pyr   1，1-二Me
  4-5   4-F-Ph   4-Pyr   2-Me
  4-6   4-F-Ph   4-Pyr   2-Et
  4-7   4-F-Ph   4-Pyr   2-Pr
  4-8   4-F-Ph   4-Pyr   2-Bu
  4-9   4-F-Ph   4-Pyr   2-烯丙基
  4-10   4-F-Ph   4-Pyr   2-Ph
  4-11   4-F-Ph   4-Pyr   2-Bn
  4-12   4-F-Ph   4-Pyr   2-Phet
  4-13   4-F-Ph   4-Pyr   2，2-二Me
  4-14   4-F-Ph   4-Pyr   2-OH
  4-15   4-F-Ph   4-Pyr   2-MeO
  4-16   4-F-Ph   4-Pyr   2-EtO
  4-17   4-F-Ph   4-Pyr   2-PrO
  4-18   4-F-Ph   4-Pyr   2，2-二(MeO)
  4-19   4-F-Ph   4-Pyr   2，2-二(EtO)
  4-20   4-F-Ph   4-Pyr   2，2-OCH2CH2O-
  4-21   4-F-Ph   4-Pyr   2-氧代
  4-22   4-F-Ph   4-Pyr   2-F
 4-23  4-F-Ph  4-Pyr  2-Cl
 4-24  4-F-Ph  4-Pyr  2-Br
 4-25  4-F-Ph  4-Pyr  2-I
 4-26  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二F
 4-27  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Cl
 4-28  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Br
 4-29  4-F-Ph  4-Pyr  3-Me
 4-30  4-F-Ph  4-Pyr  3-Et
 4-31  4-F-Ph  4-Pyr  3-Pr
 4-32  4-F-Ph  4-Pyr  3，3-二Me
 4-33  4-F-Ph  4-Pyr  5-Me
 4-34  4-F-Ph  4-Pyr  5-Et
 4-35  4-F-Ph  4-Pyr  5-Pr
 4-36  4-F-Ph  4-Pyr  5，5-二Me
 4-37  4-F-Ph  4-Pyr  6-Me
 4-38  4-F-Ph  4-Pyr  6-Et
 4-39  4-F-Ph  4-Pyr  6-Pr
 4-40  4-F-Ph  4-Pyr  6-Ph
 4-41  4-F-Ph  4-Pyr  8-Me
 4-42  4-F-Ph  4-Pyr  8-Et
 4-43  4-F-Ph  4-Pyr  8-Pr
 4-44  4-F-Ph  4-Pyr  8，8-二Me
 4-45  4-F-Ph  4-Pyr  8，8-(CH2)2-
 4-46  4-F-Ph  4-Pyr  8-氧代
 4-47  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Me
 4-48  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Et
 4-49  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Pr
 4-50  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CH2
 4-51  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CHMe
 4-52  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CHEt
 4-53  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CHPr
 4-54  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞C(Me)2
 4-55  4-F-Ph  4-Pyr  2-＞CHPh
 4-56  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-二Ph
 4-57  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-O(CH2)3O-
 4-58  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-OCH2C(Me)2CH2O-
 4-59  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)2-
 4-60  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)3-
 4-61  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)4-
 4-62  4-F-Ph  4-Pyr  2，2-(CH2)5-
 4-63  4-F-Ph  4-Pyr  2-MeS
 4-64  4-F-Ph  4-Pyr  2-EtS
 4-65  4-F-Ph  4-Pyr  2-PrS
 4-66  4-F-Ph  4-Pyr  2-BuS
 4-67  4-F-Ph  4-Pyr  2-MeSO2
 4-68  4-F-Ph  4-Pyr  2-PhO
                           表5
Figure A0280697801192
                    表6
Figure A0280697801201
化合物编号. R1 R2 R4
  6-1   4-F-Ph   4-Pyr   2-Me
  6-2   4-F-Ph   4-Pyr   2-Et
  6-3   4-F-Ph   4-Pyr   2-Pr
  6-4   4-F-Ph   4-Pyr   2-Bu
  6-5   4-F-Ph   4-Pyr   2-烯丙基
  6-6   4-F-Ph   4-Pyr   2-Ph
  6-7   4-F-Ph   4-Pyr   2-Bn
  6-8   4-F-Ph   4-Pyr   2-Phet
  6-9   4-F-Ph   4-Pyr   3-Me
  6-10   4-F-Ph   4-Pyr   3-Et
  6-11   4-F-Ph   4-Pyr   3-Pr
  6-12   4-F-Ph   4-Pyr   3，3-二Me
  6-13   4-F-Ph   4-Pyr   5-Me
  6-14   4-F-Ph   4-Pyr   5-Et
  6-15   4-F-Ph   4-Pyr   5-Pr
  6-16   4-F-Ph   4-Pyr   5，5-二Me
  6-17   4-F-Ph   4-Pyr   6-Me
  6-18   4-F-Ph   4-Pyr   6-Et
  6-19   4-F-Ph   4-Pyr   6-Pr
  6-20   4-F-Ph   4-Pyr   6，6-二Me
  6-21   4-F-Ph   4-Pyr   6，6-(CH2)2-
  6-22   4-F-Ph   4-Pyr   6-氧代
 6-23  4-F-Ph  4-Pyr  8-Me
 6-24  4-F-Ph  4-Pyr  8-Et
 6-25  4-F-Ph  4-Pyr  8-Pr
 6-26  4-F-Ph  4-Pyr  8-Ph
 6-27  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Me
 6-28  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Et
 6-29  4-F-Ph  4-Pyr  8a-Pr
在以上表格中使用以下缩写：
Bn表示苄基，
Bu表示丁基、
Et表示乙基、
Me表示甲基、
Ph表示苯基、
Phet表示苯乙基、
Pr表示丙基、
Pym表示嘧啶基
Pyr表示吡啶基，
＞CH2表示亚甲基、
＞CHMe表示亚乙基，
＞CHEt表示亚丙基、
＞C(Me)2表示异亚丙基、
＞CHPr表示亚丁基，和
＞CHPh表示亚苄基。
在上表1至6中，优选的化合物的实例包括以下化合物编号的化合物：1-5至1-7、1-10、1-14至1-23、1-26、1-27、1-37至1-40、1-42至1-44、1-149至1-151、1-154、1-158至1-167、1-170、1-171、1-181至1-184、1-186至1-188、1-197至1-199、1-202、1-206至1-215、1-218、1-219、1-229至1-232、1-234至1-236、1-245至1-247、1-250、1-254至1-263、1-266、1-267、1-277至1-280、1-282至1-284、1-293至1-296、1-298、1-301至1-311、1-314、1-315、1-324至1-328、1-330至1-332、1-341至1-343、1-346、1-350至1-359、1-362、1-363、1-373至1-376、1-378至1-380、1-389至1-391、1-394、1-398至1-407、1-410、1-411、1-421至1-424、1-426至1-428、1-433至1-439、1-442、1-446至1-455、1-458、1-459、1-469至1-472、1-474至1-476、1-485至1-487、1-490、1-494至1-503、1-506、1-507、1-517至1-520、1-522至1-524、1-533至1-535、1-538、1-542至1-551、1-554、1-555、1-565至1-568、1-570至1-572、1-581至1-583、1-586、1-590至1-599、1-602、1-603、1-613至1-616、1-618至1-620、1-629至1-631、1-634、1-638至1-647、1-650、1-651、1-661至1-664、1-666至1-668、1-677至1-679、1-682、1-686至1-695、1-698、1-699、1-709至1-712、1-714至1-716、1-725至1-727、1-730、1-734至1-743、1-746、1-747、1-757至1-760、1-762至1-764、1-946至1-987、1-989至1-998、1-1005至1-1008、1-1010、1-1014至1-1023、1-1026、1-1027、1-1037至1-1040、1-1042至1-1044、1-1049至1-1056、1-1058至1-1067、1-1070至1-1081，
2-5至2-7、2-10、2-14至2-23、2-26、2-27、2-37至2-40、2-49至2-51、2-54、2-58至2-67、2-70、2-71、2-81至2-84、2-93至2-95、2-98、2-102至2-111、2-114、2-115、2-125至2-128、2-137至2-139、2-142、2-146至2-155、2-158、2-159、2-169至2-172、2-181至2-183、2-186、2-190至2-199、2-202、2-203、2-213至2-216、2-225至2-227、2-230、2-234至2-243、2-246、2-247、2-257至2-260、2-265至2-276，
3-1至3-4、3-6、3-17至3-21、3-23至3-25，
4-5至4-7、4-10、4-14至4-23、4-26、4-27、4-50至4-55、4-57至4-66，
5-1、5-3、5-5至5-8，
6-1至6-3和6-6。
更优选的化合物的实例包括以下化合物编号的化合物：1-5、1-6、1-10、1-14至1-16、1-18至1-23、1-26、1-27、1-37、1-38、1-40、1-42、1-43、1-149至1-151、1-154、1-158至1-160、1-162至1-167、1-170、1-171、1-181、1-182、1-184、1-186、1-187、1-197、1-198、1-202、1-206至1-208、1-210至1-215、1-218、1-219、1-229、1-230、1-232、1-234、1-235、1-245、1-246、1-250、1-254至1-256、1-258至1-263、1-266、1-267、1-277、1-278、1-280、1-282、1-283、1-293至1-295、1-298、1-301至1-304、1-306至1-311、1-314、1-315、1-324至1-326、1-328、1-330、1-331、1-341、1-342、1-346、1-350至1-352、1-354至1-359、1-362、1-363、1-373、1-374、1-376、1-378、1-379、1-389、1-390、1-394、1-398至1-400、1-402至1-407、1-410、1-411、1-421、1-422、1-424、1-426、1-427、1-437至1-439、1-442、1-446至1-448、1-450至1-455、1-458、1-459、1-469、1-470、1-472、1-474、1-475、1-485、1-486、1-490、1-494至1-496、1-498至1-503、1-506、1-507、1-517、1-518、1-520、1-522、1-523、1-533、1-534、1-538、1-542至1-544、1-546至1-551、1-554、1-555、1-565、1-566、1-568、1-570、1-571、1-581至1-583、1-586、1-590至1-592、1-594至1-599、1-602、1-603、1-613、1-614、1-616、1-618、1-619、1-629、1-630、1-634、1-638至1-640、1-642至1-647、1-650、1-651、1-661、1-662、1-664、1-666、1-667、1-677、1-678、1-682、1-686至1-688、1-690至1-695、1-698、1-699、1-709、1-710、1-712、1-714、1-715、1-725、1-726、1-730、1-734至1-736、1-738至1-743、1-746、1-747、1-757、1-758、1-760、1-762、1-763、1-946至1-987、1-989至1-998、1-1005至1-1008、1-1010、1-1014至1-1023、1-1051至1-1056、1-1058至1-1067、1-1070至1-1075，
2-93、2-94、2-98、2-102至2-104、2-106至2-111、2-114、2-115、2-125、2-126、2-128、2-137、2-138、2-142、2-146、2-147、2-150至2-155、2-158、2-159、2-169、2-170、2-172、2-181、2-182、2-186、2-190至2-192、2-194至2-199、2-202、2-203、2-213、2-214、2-216、2-265至2-276，
3-1至3-4、3-6、3-17、3-18、3-20、3-23、3-24，
4-5、4-10、4-14至4-16、4-20至4-23、4-26、4-27，
5-1、5-3和5-5至5-8。
更优选的化合物的实例包括以下化合物编号的化合物：1-5、1-10、1-14、1-15、1-20至1-23、1-26、1-37、1-40、1-42、1-149至1-151、1-154、1-158、1-159、1-164至1-167、1-170、1-181、1-184、1-186、1-197、1-202、1-206、1-207、1-212至1-215、1-218、1-229、1-232、1-234、1-245、1-250、1-254、1-255、1-260至1-263、1-266、1-277、1-280、1-282、1-293至1-295、1-298、1-301至1-304、1-308至1-311、1-314、1-324、1-325、1-328、1-330、1-341、1-346、1-350、1-351、1-356至1-359、1-362、1-373、1-376、1-378、1-389、1-394、1-398、1-399、1-404至1-407、1-410、1-421、1-424、1-426、1-437至1-439、1-442、1-446、1-447、1-452至1-455、1-458、1-469、1-472、1-474、1-485、1-490、1-494、1-495、1-500至1-503、1-506、1-517、1-520、1-522、1-533、1-538、1-542、1-543、1-548至1-551、1-554、1-565、1-568、1-570、1-581至1-583、1-586、1-590、1-591、1-596至1-599、1-602、1-613、1-616、1-618、1-629、1-634、1-638、1-639、1-644至1-647、1-650、1-661、1-664、1-666、1-677、1-682、1-686、1-687、1-692至1-695、1-698、1-709、1-712、1-714、1-725、1-730、1-734、1-735、1-740至1-743、1-746、1-757、1-760、1-946、1-949、1-952至1-961、1-964、1-967、1-970至1-979、1-982至1-987、1-991至1-996、1-998、1-1005至1-1008、1-1010、1-1014至1-1016、1-1051至1-1056、1-1070至1-1075，
2-93、2-98、2-102、2-103、2-108至2-111、2-114、2-125、2-128、2-137、2-142、2-146、2-147、2-152至2-155、2-158、2-169、2-172、2-181、2-186、2-190、2-191、2-196至2-199、2-202、2-213、2-216，3-1至3-4、3-6、3-17、3-20、3-23，4-14、4-15、4-22、4-23和4-26。
特别优选的化合物的实例包括以下化合物：
2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-羟基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-羟基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2，2-亚乙基二氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-氧代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2，2-二氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-羟基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(3-氯代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-羟基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2，8-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-羟基-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氟代-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-羟基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氯代-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2，2-二氟代-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[环丙烷螺-6’-(1’，2’，3’，5’，6’，8a’-六氢中氮茚)-7’-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-亚甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2，2-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲硫基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
2-(4-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-丁硫基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙硫基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-亚乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
2-(4-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[环戊烷螺-2’-(1’，2’，3’，5’，6’，8a’-六氢中氮茚)-7’-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-亚苄基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-亚丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[5，5-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和
2-(4-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
特别优选的化合物的实例包括以下化合物：
2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-亚甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和
2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
最优选的化合物的实例包括以下化合物：
2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亚甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
表1至6中的化合物具有通式(I-1)。对于(I-1)举例说明的取代基(R1、R2和R3)的组合也可以应用于通式(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)中，且也优选对应于作为优选化合物的上述化合物的由通式(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)代表的化合物。
本发明的式(I)化合物可通过下述方法制备。
方法A
方法A为制备由通式(I-1)表示的式(I)化合物的方法
在上式中，R1、R2和R3如上定义。
步骤A1
在该步骤中，式(3a)吡咯烷化合物通过使式(1a)的氨基腈化合物与式(2a)的α，β-不饱和醛化合物反应制备。该反应为合成有机化学领域熟知的方法，并可采用熟知的技术进行。例如EP 0799823中描述的方法，其内容结合到本文中作为参考。
更详细地说，在碱的存在下进行该步骤。对所用的碱的性质没有特别的限制，而且在该类型反应中通常使用的任何碱同样可以在此应用。这些碱的实例包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属氢化物，如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属氨化物，如氨化锂、氨化钠、氨化钾和双(三甲硅烷基)氨化锂；以及碱金属醇盐，如乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。其中，我们优选氨化锂。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对该反应或所涉及的试剂没有不利的影响即可，并且该溶剂能够溶解试剂，至少在某种程度上能够溶解。适合的溶剂的实例包括：脂族烃，如己烷和庚烷；芳族烃，如苯、甲苯和二甲苯；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；以及醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇。其中，我们优选醚类。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现在-78℃至100℃，更优选-78℃至室温之间进行该反应是便利的。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在如上概述的优选条件下进行，10分钟至30小时，更优选1小时至20小时，通常即是足够的。
步骤A2
在该步骤中，本发明所需的式(I-1)的吡咯衍生物通过从上述步骤A1制备的式(3a)化合物中除去氰化氢和水制备。这些反应是合成有机化学领域中是熟知的，并可采用熟知的技术，例如EP 0799823中详细描述的方法进行。
更详细地说在步骤A1的反应完成后，可以通过将从得自步骤A1的产物中蒸发掉溶剂得到的残留物加热，或者通过将经提取残留物，用水洗涤和蒸发溶剂而获得的物质加热而实现，优选在不低于100℃的温度下，在有或无溶剂存在下进行。该反应在没有溶剂时也足以进行，但当使用溶剂时，优选溶剂为惰性的并具有高的沸点的溶剂。合适的溶剂的实例包括：甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二甘醇二甲醚和二苯基醚。
方法B、方法C、方法D和方法E
采用以下反应流程B至E概述的过程，使用方法B、方法C、方法D和方法E分别制备式(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)的化合物。
反应流程B
反应流程C
Figure A0280697801342
反应流程D
Figure A0280697801343
反应流程E
在上式中，R1、R2和R3如上定义。
在以上反应流程，以与以上步骤A1类似的方式进行步骤B1、步骤C1、步骤D1和步骤E1，而步骤B2、步骤C2、步骤D2和步骤E2以与以上步骤A2类似的方式进行。
方法F
在该方法中，本发明的式(I-1)化合物[(I-1a)、(I-1b)和(I-1c)]的制备如反应流程F所示。
反应流程F
Figure A0280697801351
在上式中，B，D，E，R1，R2，R4和m具有如上定义的相同意义，
R6表示氢原子、如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基，和
R7各自相同或不同，各自表示氢原子、如上定义的低级烷基、如上定义的芳基或如上定义的芳烷基。
步骤F1
在该步骤中，式(6)的吡咯羧酸衍生物通过使式(4)的α，β-不饱和的化合物与式(5)的异腈化合物反应制备。这种类型的反应是合成有机化学领域中熟知的，并可采用熟知的技术进行，例如R.Di Santo等在Synthetic Communications， 25(6)，pp.795-802(1995)中详细描述的方法，其内容结合到本文中作为参考。
步骤F2
在该步骤中，当R6表示吡咯-羧酸酯(6)中的低级烷基或芳烷基时，二取代的吡咯化合物(7)可通过首先除去所述保护基团R6，得到吡咯-羧酸化合物(6)(其中R6表示氢原子)，然后对该化合物进行脱羧反应制备。这种类型的脱羧反应是合成有机化学领域中熟知的，并可采用熟知的技术，例如N.Yoshida等在Yakugaku Zasshi，93(5)，584-598(1973)(其内容通过引用结合到本文中)中详细描述的方法，采用在酸性、碱性或中性的条件下加热来进行；例如，它可以使用溶剂，在下述的酸性或碱性条件下进行。当R6为低级烷基或芳烷基时，去保护反应可以采用熟知的技术，T.W.Greene等在《有机合成中的保护基团》John Willey & Sons，Inc中详细描述的方法进行。
脱羧反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对该反应或所涉及的试剂没有不利的影响，并且该溶剂能够溶解试剂，至少在某种程度上能够溶解即可。合适的溶剂的实例包括水和水与有机溶剂的混合物，有机溶剂的实例包括脂族烃，如戊烷、己烷和庚烷；芳族烃，如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲-丁醇、异丁醇和叔-丁醇；质子惰性的极性溶剂如N，N-二甲基-甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜；腈如乙腈；酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯，其中优选水、醇或其混合物。
用于脱羧反应的酸没有特别的限制，只要它是在水解反应中常规使用的一种酸即可，其实例包括无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸；羧酸如甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸；磺酸如甲磺酸和乙磺酸，其中优选盐酸、硫酸或乙酸。
用于脱羧反应的碱没有特别的限制，只要它是在水解反应中常规使用的一种碱即可，其实例包括碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；以及胺，如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，其中优选氢氧化钠或氢氧化钾。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应便于在-20℃和150℃，且优选在0℃和100℃的温度下进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要该反应在如上概述的优选条件下进行，10分钟至48小时，优选30分钟至12小时通常即是足够的。
步骤F3至F5
在步骤F3中，硅烷基化的化合物(8)通过使根据步骤F2的方法得到的二取代的吡咯化合物(7)的1-位上的氮原子硅烷基化制备。
在步骤F4中，采用溴化剂(例如，N-溴代琥珀酰亚胺)，将根据步骤F3的方法得到的硅烷基化的化合物(8)转化为溴化吡咯化合物(9)；在步骤F5中，先使所获得的分离的化合物(9)锂化，然后使其与杂环基酮(10)反应，得到羟基杂环化合物(11)。
步骤F3、F4和F5的反应可根据合成有机化学领域已知的常规技术进行，如Brian L.Bray等在J.Org.Chem.， 55，6317-6318(1990)中详细描述的方法，其内容结合到本文中作为参考。
步骤F6
在该步骤中，不饱和的杂环化合物(12)通过使在步骤F5中得到的羟基杂环化合物(11)进行脱水反应制备。所述脱水反应为合成有机化学领域熟知的反应，并可采用熟知的技术进行。例如，可在酸催化剂(如硫酸)、固体催化剂(如氧化铝)或卤化剂(如亚硫酰氯)的存在下进行[这些反应在例如，G.H.Coleman和H.F.Johnstone，Org.Synth.，I，183(1941)；R.L.Sawyer & D.W.Andrus，Org.Synth.，III，276(1955)；以及J.S.Lamos等，Tetrahedron Lett.，599(1971)中有详细的描述，其内容结合到本文中作为参考]。或者，该步骤中的脱水反应可通过使羟基杂环化合物(11)与三烷基硅烷，如三乙基硅烷、三丙基硅烷或三丁基硅烷以及三氟乙酸反应来进行[参见，例如，Francis A.Carey & Henry S.Tremper，J.Am.Chem.Soc.，91，2967-2972(1969)，其内容结合到本文中作为参考]。
步骤F7
在该步骤中，本发明所需的式(I-1a)化合物通过从步骤F6中制备的不饱和的杂环化合物(12)的吡咯氮中除去保护基(硅烷基)制备。这种类型的脱硅烷基反应是合成有机化学领域熟知的反应，并可采用熟知的技术，例如Brian L.Bray等在，J.Org.Chem.， 55，6317-6318(1990)中详细描述的方法，使用脱硅烷基试剂如氟化四丁基铵(TBAF)进行，其内容结合到本文中作为参考。
步骤F8
在该步骤中，不饱和的杂环化合物(13)通过使在步骤F5中得到的羟基杂环化合物(11)进行脱水反应制备。以类似于以上步骤F6中描述的方法进行该脱水反应。
步骤F9
在该步骤中，本发明所需的式(I-1b)化合物通过从步骤F8中制备的不饱和的杂环化合物(13)的吡咯氮上除去保护基(硅烷基)制备。以类似于以上步骤F7中描述的方法进行该步骤。
步骤F10
在该步骤中，羟基杂环化合物(15)通过先使步骤F4制备的化合物(9)锂化，然后使它与杂环酮(14)反应制备。以类似于以上步骤F5中描述的方法进行该步骤。
步骤F11
在该步骤中，不饱和的杂环化合物(16)通过使在步骤F10中得到的羟基杂环化合物(15)进行脱水反应制备。以类似于以上步骤F6中描述的方法进行该脱水反应。
步骤F12
在该步骤中，本发明所需的式(I-1c)化合物通过使在步骤F11中制备的不饱和杂环化合物(16)的吡咯氮上除去保护基(甲硅烷基)制备。以类似于以上步骤F7中描述的方法进行该步骤。
方法G
一般来说，本发明的式(I)化合物可以通过将R3基团引入到在吡咯上已经由R1基团和R2基团取代的吡咯化合物中制备。式(I-1)的化合物可以，例如，根据如在下面的反应流程G中所示的方法G制备。
反应流程G
在上式中，R1，R2，R3和R7如上定义，和L表示离去基团。
离去基团L为能够作为亲核残基离去的基团。实例包括卤原子(如氟、氯、溴和碘)、三卤代甲氧基(如三氯代甲氧基)、低级烷磺酰氧基(如甲磺酰基氧基和乙磺酰基氧基)、低级卤代烷磺酰氧基(如三氟代甲磺酰氧基和五氟代乙磺酰基氧基)及芳基磺酰基氧基(如苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基和对-硝基苯磺酰基氧基)。其中，优选卤原子，而且特别优选溴原子。
步骤G1
在该步骤中，式(18)化合物通过首先使式(9)溴代吡咯化合物(按以上步骤F4中制备)锂化，然后以类似于以上步骤F5的方式使该锂化的中间体与式(17)化合物反应来制备。该类型的锂化吡咯中间体的取代反应是合成有机化学领域中熟知的反应，并可采用熟知的技术进行，例如WO 99/01449中详细描述的方法，其内容通过引用结合到本文。
步骤G2
在该步骤中，可根据类似于以上步骤F7中描述的方法，通过除去步骤G1中得到的式(18)化合物的保护基(硅烷基)制备本发明的式(I-1)化合物。
方法H
在该方法中，本发明的式(Ia)化合物，其中R2为具有至少一个环氮原子且由式NRaRb基团取代的杂芳基，可以按下面的反应流程H所示制备。
反应流程H
Figure A0280697801411
在上式中，环状基团A、R1、R3、Ra和Rb如上定义，R2′为具有至少一个环氮原子的杂芳基，L′表示离去基团，因此-R2′-L′表示具有至少一个被离去基团(例如，2-甲磺酰基-嘧啶-4-基、2-甲磺酰基吡啶-4-基等)取代的环氮原子(按上述对取代基R2的定义和举例说明)的杂芳基。所述环氮原子。
离去基团L′为与以上在L的定义中如上定义和举例说明的离去基团类似的基团，或者它为如上定义和举例的低级烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或丁磺酰基，或芳基磺酰基、如苯磺酰基、对甲苯磺酰基或对-硝基苯磺酰基。基团L′优选为低级烷基磺酰基，且更优选为甲磺酰基。
步骤H1
在该步骤中，本发明的所需式(Ia)化合物通过使式(19)化合物与式(20)的胺化合物反应，而用式-NRaRb取代所述离去基团来制备。该反应通常在溶剂中，在碱的存在下或不存在下进行。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对所述反应或所涉及的试剂没有不利的影响，并且该溶剂能够溶解试剂，至少在某种程度上能够溶解即可。合适的溶剂的实例包括：醇类，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；醚类如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；质子惰性的极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和二甲亚砜；腈类如乙腈；酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯；芳族烃类如苯、甲苯和二甲苯；以及脂族烃类如戊烷、己烷和庚烷，其中优选醇类，且更优选甲醇和乙醇。
在该步骤中使用的碱没有特别的限制，只要它能有效地进行此类反应即可，其实例包括：碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；以及胺类如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，其中优选胺类，且更优选三乙胺、吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应可以在-20℃和150℃，且优选在0℃和100℃之间顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时通常即是足够的。
几乎所有的用于以上方法A至H的起始原料，即化合物(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(4)、(5)、(10)、(14)、(17)和(20)或者是已知的化合物或者可通过已知的方法(例如，在WO 97/5877中所述的方法)，用已知的化合物容易地制备出来，而化合物(19)可以通过类似于在以上方法A至E中分别描述的方式，用已知的化合物进行反应来合成。
或者，如上定义的通式(10)的起始化合物也可以通过下述方法I至M制备。
方法I
这是一种用于制备下式(26)和(27)化合物的方法，这些化合物为式(10)化合物，其中D表示式＞CR4a-的基团，其中R4a如下定义，E表示氮原子，该方法按以下反应流程I所示进行。
反应流程I
Figure A0280697801431
在上式中，B、L和m如上定义，R4a各自相同或不同，各自表示氢原子或如上定义的式R4基团(条件是至少一个R4a基团是与对R4定义的基团相同的基团)，R8和R9相同或不同，各自表示如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基。
步骤I1
在该步骤中，式(23)的环胺二酯化合物通过使式(22)的环状氨基酸酯化合物与具有离去基团(L)的式(21)的羧酸酯化合物缩合制备。
该反应通常在溶剂中，在碱的存在下或不存在下进行。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对所述反应或所涉及的试剂没有不利的影响，并且该溶剂能够溶解试剂，至少在某种程度上能够溶解。合适的溶剂的实例包括：醇类如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；醚类如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；质子惰性的极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和二甲亚砜；腈类如乙腈；酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯；芳族烃类如苯、甲苯和二甲苯；以及脂族烃类如戊烷、己烷和庚烷，其中优选醇类、醚类、质子惰性的极性溶剂和酯类。
在该步骤中使用的碱没有特别的限制，只要它对这样的反应有作用，其实例包括：碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；以及胺类如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，其中优选碳酸钠，碳酸钾，三乙胺、吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应可以在-20℃和150℃，且优选在0℃和100℃之间顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时通常即是足够的。
步骤I2至I4
在步骤I2中，采用迪克曼反应，将在以上步骤I1制备的式(23)的环状胺二酯化合物转化为式(24)酮基酯化合物和/或式(25)的酮基酯化合物。然后在步骤I3和I4中，将如此获得的式(24)的产物和/或式(25)产物按顺序水解和脱羧，以制备所需的式(26)的环状氨基酮化合物和/或所需的式(27)的环状氨基酮化合物。
步骤I2至I4中的反应可以根据J.R.Harrison等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，3623-3631所述的方法进行，其内容通过引用结合到本文中。例如，步骤I3和I4可以如下进行。
步骤I3和I4的反应通常在有或无溶剂的情况下，在碱或酸的存在或不存在下一步进行。
所述反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或所涉及的试剂没有不利的影响并且该溶剂能够溶解试剂，至少在某种程度上能够溶解即可。合适的溶剂的实例包括：水，或水和有机溶剂的混合物(其实例包括：脂族烃类如戊烷、己烷和庚烷；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚类如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，仲-丁醇，异丁醇和叔-丁醇；质子惰性的极性溶剂如N，N-二-甲基甲酰胺，N，N-二甲基-乙酰胺和二甲亚砜；腈类如乙腈；以及酯如乙酸甲酯和乙酸乙酯)，其中优选水、水和醇的混合物和水和醚的混合物。
用于该反应的酸没有特别的限制，只要它是在水解反应中常规使用的一种酸即可，其实例包括：无机酸如盐酸、硫酸和磷酸；羧酸如甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸；以及磺酸如甲磺酸或乙磺酸。该两步反应通过加入酸加速，其中优选无机酸和羧酸，且更优选盐酸、硫酸、甲酸和乙酸。
用于该反应的碱没有特别的限制，只要它是在水解反应中常规使用的一种碱即可，其实例包括：碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；  碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；以及胺如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，其中优选碱金属氢氧化物，且更优选氢氧化钠和氢氧化钾。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现在-20℃和150℃，且优选在0℃和100℃的温度下进行该反应是有利的。反应的时间也可以在较宽的范围内变化，这取决于许多因素，尤其是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该两步反应在上述优选的条件下是有效的，反应时间从10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时，一般即是足够的。
方法J
本方法用于制备下式(32)化合物，该化合物为式(10)化合物，其中E表示氮原子，D表示式＞CH-的基团，R4a如上定义，W如下定义，该方法按以下反应流程J中所示进行。
反应流程J
在上式中，R4a如上定义，
R10和R11相同或不同，各自表示如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基，
R12和R13相同或不同，各自表示如上定义的低级烷基，或者R12和R13一起形成如上定义的低级亚烷基，
W表示如上定义的低级亚烷基，其可被如上定义的1-3个R4基团取代，所述亚烷基任选被一个或两个选自以下的原子或基团插入：氮原子、氧原子、硫原子、＞SO基团和＞SO2，和
通式(31)和(32)中所示的含有W的环状基团为对应于如上定义的环状基团B的基团，该基团为未取代的或由1-3个R4基团取代。
步骤J1和步骤J2为有机化学领域熟知的两种反应，并可以采用这类已知的方法的任意组合进行；例如，可以以类似于O.Pollet等在Heterocycles，43，1391(1996)或Anet等，Austral.J.Scient.Res.，<A>3，635-640(1950)中详细描述的反应的方法进行，其内容通过引用结合到本文。
方法K
这是一种用于制备下式(37)的化合物的方法，该化合物为式(10)化合物，其中D表示式＞CR4a-的基团，其中R4a如上定义，E表示氮原子，该方法按下面的反应流程K中所示进行。
反应流程K
在上式中，B和R4a如上定义，
R14表示氨基保护基，
Hal表示卤原子(优选它为氯原子、溴原子或碘原子)，和
Y表示卤代羰基(例如，-CO-Cl，-CO-Br或-CO-I)、N-(低级烷氧基)-N-(低级烷基)氨基甲酰基，其中所述低级烷氧基和低级烷基部分如上定义(这样的基团的实例包括N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基、N-乙氧基-N-甲基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲氧基氨基甲酰基)或氰基。
在R14的定义中的氨基保护基团可以是有机合成中常用的任何氨基保护基，其实例可在T.W.Greene等：有机合成中的保护基，JohnWilley & Sons，Inc中发现。合适的氨基保护基的具体实例包括如上定义和举例的脂族酰基、如上定义和举例的芳族酰基、如上定义和举例的硅烷基、如上定义和举例的芳烷基、如上定义和举例的烷氧基羰基、如上定义和举例的链烯基氧基羰基和如上定义和举例的芳烷基氧基羰基，其中优选烷氧基羰基，且更优选叔-丁氧基羰基。
步骤K1
在该步骤中，式(35)的α，β-不饱和的酮衍生物通过使式(33)的环状氨基酸衍生物与式(34)的烯烃化合物的Grignard试剂反应制备。对于用羧酸衍生物和Grignard试剂制备酮来讲，这种类型的反应是众所周知的，并且可以使用有机合成领域中已知的任何此类反应；例如，可以采用H.R.Snyder等，Org.Synth.，III，798(1955)；J.Cason等，J.Org.Chem.，26，1768(1961)；G.H.Posner等，J.Am.Chem.Soc.，94，5106(1972)；以及G.H.Posner，Org.React.，19，1(1972)中详细描述的方法进行，其内容结合到本文中作为参考。
步骤K2和K3
在步骤K2中，将以上步骤K1中制备的式(35)的α，β-不饱和酮衍生物中的氮保护基团(R14)除去，得到式(36)的去保护的中间体，然后在步骤K3中使其环合，得到所需的式(37)的环状氨基酮化合物。在步骤K2中，所用的去保护反应可以是有机合成中常规使用的任何反应(其实例描述于T.W.Greene等，有机合成中的保护基，John Willey&Sons，Inc.中)。所述去保护反应优选在中性或酸性条件下进行。去保护反应后，生成的式(36)产物无须分离，直接环合得到所需的式(37)的氨基酮化合物。该去保护反应更优选在酸性条件下进行，式(37)的氨基酮化合物无须进一步反应，而可通过中和该反应混合物制备。
方法L
这是一种用于制备下式(40)的化合物的方法，该化合物为式(10)化合物，其中D表示式＞CR4a-基团，其中R4a如上定义，E表示氮原子，该方法如在下面的反应流程L中所示进行。
反应流程L
在上式中，B、R4a、R14和m如上定义，L″表示如在上文对离去基团L定义的离去基团、如上定义的低级烷基磺酰基、如上定义的芳基磺酰基或卤代低级烷基磺酰基，其中卤代低级烷基部分如上定义(所述基团的实例包括三氟代甲磺酰基和五氟代乙磺酰基)。
步骤L1和L2
步骤L1和L2包括首先从具有离去基团L″的酮化合物(38)中除去氨基保护基团(R14)，得到式(39)的去保护的中间体，然后使所述中间体环合，得到所需的式(40)的氨基酮化合物。这些步骤可以以类似于在以上步骤K2和K3中所述的反应的方式进行。
在该方法中用作起始原料的式(38)起始化合物或者是已知的化合物，或者它可以采用已知的方法[例如，该方法描述于S.W.Goldstein等，J.Org.Chem.，57，1179-1190(1992)；以及B.Achille等，J.Comb.Chem.，2，337-340(2000)中，其内容通过引用结合到本文中]，用已知的化合物制备。
方法M
这是一种用于制备下式(47)的化合物的方法，该化合物为式(10)的化合物，其中D表示式＞CR4a-基团，其中R4a如上定义，E表示氮原子，该方法如在下面的反应流程M中所示进行。
反应流程M
Figure A0280697801511
在上式中，R4a，R6，R14和B如上定义，且
R15和R16相同或不同，各自表示氢原子、如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基，或R15和R16，与它们连接的氮原子一起，形成5-或6-元杂环，该杂环包括一个环氮原子并且可任选包括另一个选自氧、硫和氮原子的杂原子(这种基团的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基)。
步骤M1和M2
在这些步骤中，式(43)的酮基内酰胺化合物通过首先除去式(41)的α-酮酸化合物的氨基保护基团(R14)，得到式(42)的去保护的中间体，然后将所述中间体环合来制备。这些步骤可以以类似于在以上步骤K2和K3中所述的反应的方式进行。
步骤M3
在该步骤中，式(45)的环烯氨基内酰胺化合物通过使在以上步骤M2中制备的式(43)的酮基内酰胺化合物与式(44)的仲胺化合物反应来制备。可以采用有机合成化学领域制备烯胺衍生物常规所使用的任何技术。例如，该步骤可以根据G.Stork等在J.Am，Chem.Soc.，85.207(1963)中描述的方法(其内容通过引用结合到本文中)或如下所述方法进行。
该反应一般在溶剂中，在有或无酸的存在下进行。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对所述反应或所涉及的试剂没有不利的影响，并且该溶剂能够溶解试剂，至少在某种程度上能够溶解即可。合适的溶剂的实例包括：脂族烃如戊烷、己烷和庚烷；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚类如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，仲-丁醇，异丁醇和叔-丁醇；质子惰性的极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基-乙酰胺和二甲亚砜；腈，如乙腈；以及酯类，如乙酸甲酯和乙酸乙酯，其中优选醚类。
用于该反应的酸没有特别的限制，只要它是通常用于此类反应的一种酸即可，其实例包括：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸；以及有机酸如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟代甲磺酸。其中，优选硫酸、盐酸和对-甲苯磺酸。
该步骤的反应可以通过采用分子筛或分水器(例如，Dean Stark分水器，可从Aldrich购得)除去反应过程中产生的水而有效地进行。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应可以在-20℃和150℃，且优选在0℃和100℃之间顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时一般即是足够的。
步骤M4
在该步骤中，式(46)的环烯胺化合物通过将在以上步骤M3中制备的式(45)的环状烯氨基内酰胺化合物还原制备。可以采用有机合成化学领域进行还原反应所常规使用的任何技术。例如，所述还原反应可以根据S.Cortes等，J.Org.Chem.，48，2246(1983)；Y.Tsuda等，Synthesis，652(1977)；H.C.Brown等，J.Am.Chem.Soc.，86，3566(1964)和R.J.Sundberg等，J.Org.Chem.，46，3730(1981)中所述方法(其内容通过引用结合到本文中)进行；或者，作为选择，可以根据如下所述进行。
该反应通常在溶剂中，在还原剂的存在下进行。
所用还原剂的实例包括氢化物试剂，如碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠和硼氢化锂，铝的氢化物，例如氢化铝锂和三乙氧基氢化铝锂-(lithium triethoxy alumino-hydride)；路易斯酸(如氯化铝、四氯化锡或四氯化钛)和如上定义的氢化物试剂的组合；以及硼化合物，如乙硼烷，其中优选氢化铝锂。
在所述还原反应中，可以使用非极性溶剂，其优选的实例包括：脂族烃如戊烷、己烷和庚烷；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；以及醚类如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环，其中优选醚类。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应可以在-20℃和150℃，且优选在0℃和100℃之间顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时一般即是足够的。
步骤M5
在该步骤中，所需的式(47)的环状氨基酮化合物可通过水解在以上步骤M4中制备的式(46)的环状烯胺化合物制备。该反应通过在有或无溶剂存在下，在加入或不加入酸或碱，使式(46)的环状烯胺化合物与水接触进行。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对所述反应或所涉及的试剂没有不利的影响，并且该溶剂能够溶解试剂，至少在某种程度上能够溶解即可。合适的溶剂的实例包括水，或水和有机溶剂的混合物(其实例包括：脂族烃如戊烷、己烷和庚烷；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚类如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲-丁醇，异丁醇和叔-丁醇；质子惰性的极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基-乙酰胺和二甲亚砜；腈如乙腈；以及酯如乙酸甲酯和乙酸乙酯)，其中优选水、水和醇的混合物和水和醚的混合物。
所用的酸没有特别的限制，只要它是在水解反应中常规使用的一种酸即可，其实例包括：无机酸如盐酸、硫酸和磷酸；羧酸如甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸；以及磺酸如甲磺酸或乙磺酸，其中优选盐酸、硫酸和乙酸。所述水解反应通过加入酸而加速。
用于该反应的碱没有特别的限制，只要它是在水解反应中常规使用的一种碱即可，其实例包括：碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；  碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；以及胺如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，其中优选氢氧化钠和氢氧化钾。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应可以在-20℃和150℃，且优选在0℃和100℃之间顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时通常即是足够的。
方法N
式(45)化合物为在上述方法M中制备式(47)的环状氨基酮化合物的中间体，它可根据下面的反应流程N的方法N制备。
反应流程N
在上式中，B、R4a、R8、R9、R15和R16如上定义，且R17表示氢原子或羧基保护基。
R17定义中的羧基保护基可以是有机化学中常规使用的任何此类保护基；优选它为如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基。
步骤N1
在该步骤中，式(50)的氨基二酯化合物通过使式(48)的环状氨基酸酯化合物与式(49)的丙二酸衍生物或其活性衍生物反应制备。可以采用有机合成化学领域用于酰胺化反应所常规使用的任何技术，该步骤可以，例如，以如下所述方法(a)、(b)和(c)中所述的方式进行。
(a)当R17为氢原子时，该反应在缩合剂的存在下，在碱的存在下或不存在下，在溶剂中进行。
对所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对该反应或所涉及的试剂没有不利的影响，并且该溶剂能够溶解试剂，至少在某种程度上能够溶解即可。所用溶剂的实例包括：脂族烃如戊烷、己烷和庚烷；芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚类如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲-丁醇、异丁醇和叔-丁醇；质子惰性的极性溶剂如N，N-二甲基-甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜；腈如乙腈；酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯；水；或如上所述的溶剂的混合物，其中优选卤代烃，醚和酯，更优选二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸乙酯。
可以采用常规用于此类反应的任何合适的缩合剂，其实例包括二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、N，N’-羰基二咪唑等。
所用的碱没有特别的限制，只要它是通常用于此类反应中的一种碱即可，其实例包括碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；以及胺，如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，其中胺为优选，且更优选三乙胺、吡啶和1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应可以在-20℃至150℃，且优选在0℃至100℃之间顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件下进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时通常即是足够的。
或者，当R17为氢原子时，步骤N1的反应也可以通过将式(49)化合物转化为其活性衍生物，接着通过如在下面方法(c)中所述的步骤进行。
(b)当R17为羧基保护基(优选如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基)时，该反应可在有或无溶剂的存在下，通过加热进行。
当该反应在溶剂中进行时，可以使用方法(a)中描述的相同的溶剂。反应温度在30℃和100℃之间，优选在所用溶剂的沸点的±5℃范围内。最优选该反应在回流下通过加热该反应混合物来进行。
当该反应中的不使用溶剂时，所需化合物通过加热式(48)和(49)化合物的混合物制备。该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选的反应温度将取决于诸如所用起始原料的性质等因素。然而，一般来说，我们发现该反应可以在30℃和150℃之间，且优选在50℃和120℃之间的温度下顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件下进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时通常即是足够的。
(c)当使用式(49)化合物的活性衍生物时，该活性衍生物可以是酰卤、混合酸酐、活化的酯、活性酰胺等，该反应在缩合剂的存在下，在碱的存在下或不存在下，在溶剂中进行。
式(49)化合物的酰卤通过使其中R17为氢原子的式(49)化合物与卤化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯等)反应制备；所述混合酸酐通过使其中R17为氢原子的式(49)化合物与酰卤(例如，氯代碳酸甲酯，氯代碳酸乙酯等)反应制备；所述活化的酯通过在如以上方法(a)中所述的缩合剂的存在下，使其中R17为氢原子的式(49)化合物与含有羟基的化合物(例如，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺等)反应制备；所述活性酰胺(例如，Weinreb酰胺)通过在如以上方法(a)中所述的缩合剂的存在下，使其中R17为氢原子的式(49)化合物与N-(低级烷氧基)-N-(低级烷基)羟基胺(例如，N-甲氧基-N-甲基羟基胺等)反应制备。所述的这些反应中的每一种都可以在有机合成化学此类反应所用的反应条件下进行。
有关溶剂、缩合剂和碱，可以使用在以上方法(a)中描述的溶剂、缩合剂和碱。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应可以在-20℃和150℃，优选在0℃和100℃之间顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件下进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时一般即是足够的。
步骤N2和N3
在步骤N2和N3中，式(52)的酮基内酰胺化合物通过首先在以上步骤N1得到的式(50)的酰胺基二酯化合物上进行Dieckman反应，得到酮基内酰胺酯化合物(51)，接着将如此获得的产物进行水解和脱羧反应制备。可以以类似于以上步骤I2和I3中描述的方式进行这些步骤。
步骤N4
在该步骤中，式(45)的目标环烯氨基内酰胺化合物通过使以上步骤N3中获得的式(52)的酮基内酰胺化合物与式(44)的仲胺化合物反应制备，该反应以类似于以上步骤M3中所述的方式进行。
方法O
式(51)化合物为以上方法N中的中间体，它也可以根据下面的反应流程O的方法O制备。
反应流程O
在上式中，B，R4a，R9和R17如上定义。
步骤O1
在该步骤中，式(54)的酰氨基一酯化合物通过使式(53)的环氨基酸化合物与式(49)的丙二酸衍生物或其活性衍生物反应制备。该步骤以类似于以上步骤N1的方法(a)、(b)和(c)中所述的方式进行。
步骤O2
在该步骤中，式(51)的目标酮基内酰胺酯化合物通过以上步骤O1中制备的式(54)酰氨基一酯化合物的羧基和活性亚甲基的分子内缩合制备。在该步骤中，式(54)的化合物或者以其未衍生的(underivatised)形式使用，或者首先将其转化为它的活性衍生物再使用。
(a)当式(54)化合物以其未衍生的形式使用时，该反应在缩合剂的存在下，在有或无碱的情况下，在溶剂中进行。
对所用的溶剂的性质没有特别的限制，只要它对该反应或所涉及的试剂没有不利的影响，并且该溶剂能够溶解试剂，至少在某种程度上能够溶解即可。所用溶剂的实例包括：卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚类如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，仲-丁醇，异丁醇和叔-丁醇；质子惰性的极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜；腈类如乙腈；以及酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯；水；或如上所述的溶剂的混合物，其中优选卤代烃、醚类和酯类，且更优选二氯甲烷、四氢呋喃和乙酸乙酯。
可以使用常规用于此类反应的合适的缩合剂，其实例包括二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑等。
所用的碱没有特别的限制，只要它是通常用于此类反应中的一种碱即可，其实例包括碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；以及胺类如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，其中优选胺类，且更优选三乙胺、吡啶和1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应可以在-20℃和150℃，且优选在0℃和100℃之间顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件下进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时通常即是足够的。
(b)当化合物(54)在首先被转化为它的活性衍生物后使用时，该活性衍生物的实例包括酰卤、混合酸酐、活化的酯、活性酰胺等。
所述酰卤通过使式(54)化合物与卤化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯等)反应制备；所述混合酸酐通过使式(54)化合物与酰卤(例如，氯代碳酸甲酯，氯代碳酸乙酯等)反应制备；所述活化的酯通过在如以上方法(a)中所述的缩合剂存在下，使式(54)化合物与含有羟基的化合物(例如，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺等)反应制备；所述活性酰胺(例如，Weinreb酰胺)通过在如以上方法(a)中所述的缩合剂存在下，使式(54)化合物与N-(低级烷氧基)-N-(低级烷基)羟基胺(例如，N-甲氧基-N-甲基羟基胺等)反应制备。所述的这些反应中的每一种都可以在有机合成化学此类反应所用的反应条件下进行。
所述活性衍生物的环合通常在溶剂中，在碱的存在下或不存在下进行。
有关溶剂、缩合剂和碱，可以使用在以上方法(a)中描述的溶剂、缩合剂和碱。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，且精确的反应温度对本发明不是至关重要的。优选反应温度将根据诸如溶剂的性质以及所用的起始原料或试剂等因素而变化。然而，一般来说，我们发现该反应可以在-20℃和150℃，优选在0℃和100℃之间顺利进行。反应所需的时间也可以在很宽的范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要该反应在如上概述的优选条件下进行，10分钟至48小时，且优选30分钟至12小时一般即是足够的。
取代基R3为通式(I)化合物的其中一个成分，它可以由各种取代基(R4)取代。可将取代基R4转化为上述各步骤中R4定义范围内的其它取代基。例如，可按如下所示，采用常规的有机合成方法来转化取代基R4。
在上式中，Ra，Rb和Hal具有如上定义的相同意义，
R18表示如上定义的低级烷基，如上定义的卤代低级烷基或芳基，该芳基可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和β组取代基，
R19各自相同或不同，各自表示如上定义的低级烷基或如上定义的卤代低级烷基，或两个R19可一起形成如上定义的低级亚烷基，
R20表示如上定义的低级烷基，
R21表示氢原子或如上定义的低级烷基，和
R22表示
可任选由至少一个选自α组取代基的取代基取代的低级烷基、可任选由至少一个选自α组取代基的取代基取代的低级链烯基、可任选由至少一个选自α组取代基的取代基取代的低级炔基、β组取代基的定义中的如上定义的芳烷基或环烷基，或
可任选由至少一个选自以下的取代基取代的芳基：如上定义的α组取代基和β组取代基。
此外，当R4为卤原子、羟基、氰基或低级烷基磺酰基时，可以通过形成双键，接着采用如下所示的常规方法还原该双键而将R4转化氢原子。
Figure A0280697801641
在上式中，R4a定义同上，R4b表示卤原子、羟基、氰基或低级烷基磺酰基。
当R4表示低级亚烷基或芳亚烷基时，可以按如下所示由相应的氧代衍生物制备这种化合物。随后，通过还原双键的方法，可以将该亚烷基或芳亚烷基化合物转化为相应的烷基或芳烷基衍生物。
在上式中，R23和R24相同或不同，且各自表示氢原子、如上定义的低级烷基、如上定义的芳基或如上定义的芳烷基。
在以上方法A至方法O的步骤中描述的各反应完成后，可以用常规方法从该反应混合物中分离所需的化合物。例如，可以按要求通过中和该反应混合物，过滤除去不溶性物质(如果存在任何不溶性物质的话)，加入彼此不互溶的有机溶剂，如水和乙酸乙酯，用水等洗涤，分离含有所需化合物的有机层，经无水硫酸镁等干燥，然后蒸发溶剂获得所述化合物。
如果必要，通过采用常规方法(如重结晶或再沉淀)或通过层析法，可以分离和纯化如此获得的所需化合物。层析的实例包括采用载体(如硅胶、氧化铝或镁-硅胶型Florisil)的吸附柱层析，采用合成吸附剂的层析，例如，采用载体如Sephadex LH-20(Pharmacia的产品)、Amberlite XAD-11(Rohm & Haas的产品)或Diaion HP-20(MitsubishiChemical的产品)的分配柱层析，采用硅胶或烷基化硅胶的离子交换层析法和正-相反-相柱层析(高效液相色谱法)。如果必要，可以将这些技术中的两种或更多种组合使用，以分离和纯化所需化合物。
本发明的吡咯衍生物对炎症细胞因子的产生显示良好的抑制活性。所以，它们作为药物，特别是作为预防或治疗由炎症细胞因子介导的疾病的药物是有效的。这种药物实例包括镇痛剂、抗炎药和抗病毒剂，以及用于预防或治疗慢性类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性疾病、哮喘、败血症、牛皮癣、骨质疏松症、自身免疫性疾病(例如，系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和Crohn′s病)、糖尿病、肾炎、肝炎、癌症、缺血性心脏病、Alzheimer氏病和动脉硬化的药物。其中，本发明的化合物特别用作镇痛剂和抗炎药以及用作预防或治疗慢性风湿病、骨关节炎、过敏性疾病、败血症、牛皮癣、骨质疏松症、溃疡性结肠炎、糖尿病、肝炎和动脉硬化的药物。
本发明的式(I)化合物及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物可通过许多不同的途径给药。这些给药途径的实例包括以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂或糖浆剂的形式口服给药和以注射剂或栓剂的形式经胃肠外途径给药。这些制剂可以通过采用添加剂如赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂和稀释剂，以已知的方式制备。
合适的赋形剂的实例包括：有机赋形剂，其实例包括糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇，淀粉衍生物，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精和羧甲基淀粉，纤维素衍生物，如结晶纤维素、低-取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内-交联羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、右旋糖酐和支链淀粉；以及无机赋形剂，其实例包括硅酸盐衍生物，如软硅酸酐、合成的硅酸铝和铝硅酸镁，磷酸盐，如磷酸钙，碳酸盐，如碳酸钙，以及硫酸盐，如硫酸钙。
适合的润滑剂的实例包括：硬脂酸；硬脂酸的金属盐，如硬脂酸钙和硬脂酸镁；滑石粉；胶体二氧化硅；腊如蜂蜡和鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸的钠盐；十二烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；硅酸衍生物，如硅酸酐和硅酸水合物；以及以上举例说明的作为合适的赋形剂的实例的淀粉衍生物。
适合的粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、MacrogolTM以及类似于以上举例说明的作为合适的赋形剂的那些化合物。
适合的崩解剂的实例包括类似于以上举例说明的作为合适的赋形剂的那些化合物和化学改性淀粉或纤维素衍生物，如交联羧甲基纤维素钠(sodium cross carmellose)、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。
适合的稳定剂的实例包括：对氧基苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸苯酯；醇类，如氯代丁醇、苄基醇和苯基乙醇；苯扎氯铵；酚衍生物，如苯酚和甲酚；乙基汞硫代水杨酸钠；脱氢乙酸；以及山梨酸。适合的矫味剂的实例包括通常用于此目的甜味剂、酸化剂和矫味剂。
本发明的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物的剂量将根据多种因素而变化，包括待治疗的疾病、患者的年龄和给药途径。当口服给药时，成人的给药量以每日0.1mg(优选0.5mg)为下限，每日2000mg(优选500mg)为上限。它可以根据患者的病症，分成一至数次给予。当静脉内给药时，成人的给药量以每日0.01mg(优选0.05mg)为下限，每日200mg(优选50mg)为上限。它可以根据患者的病症，分成一至数次给予。
以下实施例、制备实施例、制剂实施例和试验实施例用于进一步说明本发明，并以任何方式限制本发明的范围。
                        实施例1
2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-15)
Figure A0280697801671
1(i)4-乙氧基羰基-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯
将36ml(54.7mmol)的1.53N丁基锂的己烷溶液加入到240ml四氢呋喃中。然后于-45℃，将15.90g(54.7mmol)的α-(对甲苯磺酰基)-4-氟代苄基异氰化物的120ml四氢呋喃溶液加入到以上得到的溶液中，接着于相同温度下搅拌生成的混合物10分钟。该时间结束时，加入25.00g(273mmol)的95％溴化锂，搅拌生成的混合物30分钟，然后加入8.73g(49.2mmol)的3-(4-吡啶基)丙烯酸乙酯的120ml四氢呋喃溶液。将生成的混合物于相同的温度下搅拌1小时，然后移去冷浴，将该混合物于室温下再搅拌1小时。该时间结束时，加入500ml水，生成的混合物用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，然后经无水硫酸钠干燥，此后通过减压蒸发浓缩，得到固体。用乙醚洗涤该固体，得到13.61g(收率：89％)所述标题化合物，为淡黄色粉末。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
8.84(1H，宽单峰)；
8.51(2H，双峰，J＝7Hz)；
7.58(1H，双峰，J＝3Hz)；
7.21(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.11(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
4.18(2H，四重峰，J＝7Hz)；
1.20(3H，三重峰，J＝7Hz)。
1(ii)2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯
将15.00g(48.3mmol)的4-乙氧基羰基-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯[如上述实施例1(i)所述获得]溶于90ml乙酸，30ml硫酸和60ml水的混合物中，将生成的溶液于100℃搅拌16小时。冷却至室温后，通过加入10％氢氧化钠水溶液使该反应混合物呈碱性，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤如此获得的有机提取物，经无水硫酸钠干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到11.40g(收率：99％)标题化合物，为淡红色粉末。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
9.78(1H，宽单峰)；
8.42(2H，双峰，J＝7Hz)；
7.37(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
7.22(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.06(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.90(1H，三重峰，J＝3Hz)；
6.47(1H，三重峰，J＝3Hz)。
1(iii)2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯
将11.30g(47.4mmol)的2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯[如以上实施例(ii)中所述获得]溶于300ml四氢呋喃中。然后于-78℃，将31ml(47.4mmol)的1.57N丁基锂的己烷溶液加入到以上得到的溶液中。搅拌该反应混合物10分钟后，在相同的温度下加入13.4ml(49.8mmol)的三氟甲磺酸三异丙基硅烷基酯。将得到的混合物于室温下搅拌30分钟。此后加入200ml水和300ml饱和碳酸氢钠水溶液，该混合物用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸钠干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到18.70g(定量收率)标题化合物，为紫红色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，DMSO-d6)δppm：
8.25(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.39(2H，两个双峰，J＝9Hz，6Hz)；
7.28(2H，三重峰，J＝9Hz)；
7.00(1H，双峰，J＝3Hz)；
6.91(2H，双峰，J＝7Hz)；
6.71(1H，双峰，J＝3Hz)；
1.15-1.05(3H，多重峰)；
0.98(18H，双峰，J＝8Hz)。
1(iv)4-溴代-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡 咯
将18.70g(47.4mmol)的2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯[如以上实施例(iii)中所述获得]溶于300ml四氢呋喃中。然后于-78℃，将8.61g(47.4mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺在100ml四氢呋喃中的悬浮液逐渐加入到上述得到的混合物中。然后于-78℃将生成的反应混合物搅拌6小时，接着于室温下再搅拌1小时，此后加入400ml己烷，过滤除去任何不溶性物质。滤液通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到9.57g(收率：43％)标题化合物，为淡黄色棱晶。
1H-NMR光谱(500MHz，DMSO-d6)δppm：
8.36(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.34(2H，两个双峰，J＝9Hz，6Hz)；
7.18(2H，三重峰，J＝9Hz)；
7.12(1H，单峰)；
7.04(2H，双峰，J＝6Hz)；
1.16-1.08(3H，多重峰)；
0.99(18H，双峰，J＝8Hz)。
1(v)2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚- 7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯
将3.00g(6.34mmol)的4-溴代-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯[如以上实施例1(iv)中所述获得]溶于60ml四氢呋喃中。然后于-78℃将4.36ml(6.97mmol)的1.6M丁基锂的己烷溶液加入到上述得到的溶液中。于-78℃搅拌该反应混合物10分钟后，于相同的温度下加入1.29g(7.60mmol)的(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如下面制备实施例1中所述制备)。将得到的混合物于-78℃下搅拌2小时，然后于室温下搅拌1小时。此后加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取该反应混合物。用水洗涤该有机提取物，经无水硫酸钠干燥，然后通过减压蒸发浓缩。
将得到的残留物溶于40ml二氯乙烷中，将1.95ml(25.3mmol)的三氟乙酸加入到如此获得的溶液中，然后在回流下加热该反应混合物1小时。冷却至室温后，通过减压蒸发浓缩该反应混合物。将如此获得的残留物溶于30ml四氢呋喃中。将25.3ml(25.3mmol)的1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液加入到所得到的溶液中，然后将混合物于室温下搅拌10分钟。然后加入水，用1N盐酸酸化得到的混合物，然后用乙酸乙酯提取。通过加入碳酸钠将水层碱化，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸钠干燥，然后通过减压蒸发浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析纯化，采用100∶10∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液，得到545mg(收率：22％)标题化合物(Rf值＝0.45)，为浅棕色粉末。
熔点：203-205℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.38(1H，宽单峰)；
8.44(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.20-7.06(6H，多重峰)；
6.90(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.27-5.22(1H，多重峰)；
3.92-3.85(1H，多重峰)；
3.40(1H，两个双峰，J＝9Hz，7Hz)；
3.29-3.19(1H，多重峰)；
3.16(3H，单峰)；
2.71-2.62(1H，多重峰)；
2.37-2.20(2H，多重峰)；
2.04-1.90(2H，多重峰)；
1.88-1.80(1H，多重峰)；
1.51-1.41(1H，多重峰)。
                            实施例2
2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-303)
以上实施例1(v)中进行的硅胶柱层析也得到300mg(收率：12％)该标题化合物(Rf值＝0.40)，为浅棕色粉末。
熔点：198-200℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.39(1H，宽单峰)；
8.44(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.21-7.05(6H，多重峰)；6.92(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.16-5.11(1H，多重峰)；
3.92-3.84(1H，多重峰)；
3.39-3.25(1H，多重峰)；
3.23-3.11(1H，多重峰)；
3.15(3H，单峰)；
3.05(1H，两个双峰，J＝10Hz，6Hz)；
2.86-2.77(1H，多重峰)；
2.64-2.54(1H，多重峰)；
2.30-2.19(1H，多重峰)；
2.10-2.00(1H，多重峰)；
1.76-1.67(1H，多重峰)；
1.48-1.38(1H，多重峰)。
                           实施例3
2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-羟基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-14)
Figure A0280697801721
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶2.5体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2R，8aS)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如下面制备实施例2中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到587mg(收率：25％)标题化合物(Rf值＝0.25)，为浅棕色粉末。
熔点：208-210℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.37(1H，宽单峰)；
8.44(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.20-7.06(6H，多重峰)；
6.90(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.26-5.22(1H，多重峰)；
4.72(1H，双峰，J＝4Hz)；
4.25-4.16(1H，多重峰)；
3.38-3.27(1H，多重峰)；
3.25-3.17(1H，多重峰)；
2.72-2.63(1H，多重峰)；
2.45-2.35(1H，多重峰)；
2.26-2.18(1H，多重峰)；
1.98-1.87(2H，多重峰)；
1.71-1.64(1H，多重峰)；
1.57-1.46(1H，多重峰)。
实施例4
2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-羟基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-302)
以上实施例3中进行的硅胶柱层析也得到213mg(收率：9％)标题化合物(Rf值＝0.20)，为浅棕色粉末。
熔点：209-211℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.38(1H，宽单峰)；
8.44(2H，双峰，J＝5Hz)；
7.20-7.05(6H，多重峰)；
6.90(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.16-5.12(1H，多重峰)；
4.63(1H，双峰，J＝5Hz)；
4.25-4.16(1H，多重峰)；
3.30-3.20(1H，多重峰)；
3.00(1H，两个双峰，J＝10Hz，6Hz)；
2.84-2.74(1H，多重峰)；
2.63-2.53(1H，多重峰)；
2.40(1H，两个双峰，J＝10Hz，4Hz)；
2.27-2.16(1H，多重峰)；
2.08-1.98(1H，多重峰)；
1.62-1.52(1H，多重峰)；
1.52-1.42(1H，多重峰)。
实施例5
4-[(2S，8aS)-2-氯代-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-23)
Figure A0280697801751
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用40∶1∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2S，8aS)-2-氯代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如下面制备实施例3中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到520mg(收率：21％)标题化合物(Rf值＝0.45)，为浅棕色粉末。
熔点：195-197℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.46(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.38(1H，宽单峰)；
7.16(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.13(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.83(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.54-5.53(1H，多重峰)；
4.42-4.36(1H，多重峰)；
3.54(1H，两个双峰，J＝16Hz，5Hz)；
3.39(1H，双峰，J＝11Hz)；
2.79(1H，双峰，J＝16Hz)；
2.68-2.60(2H，多重峰)；
2.30-2.16(3H，多重峰)；
1.85-1.76(1H，多重峰)。
                          实施例6
4-[(2S，8aS)-2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-311)
Figure A0280697801761
上述实施例5中进行的硅胶柱层析也得到400mg(收率：16％)标题化合物(Rf值＝0.35)，为浅棕色粉末。
熔点：177-180℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.49(2H，双峰，J＝5Hz)；
8.37(1H，宽单峰)；
7.17(2H，双峰，J＝5Hz)；
7.13(2H，两个双峰，J＝8Hz，5Hz)；
6.98(2H，三重峰，J＝8Hz)；
6.84(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.40(1H，单峰)；
4.38-4.32(1H，多重峰)；
3.53-3.45(1H，多重峰)；
3.23(1H，两个双峰，J＝11Hz，7Hz)；
3.13-3.06(2H，多重峰)；
2.90-2.82(1H，多重峰)；
2.59(1H，两个三重峰，J＝14Hz，8Hz)；
2.43-2.31(1H，多重峰)；
2.13-2.02(1H，多重峰)；
1.79-1.69(1H，多重峰)。
实施例7
4-[(8aS)-2，2-二氟代-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-26)
Figure A0280697801771
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用49∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2，2-二氟代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例4中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到358mg(收率：28％)标题化合物(Rf值＝0.35)，为浅棕色粉末。
熔点：201-203℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.42(1H，宽单峰)；
8.45(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.21-7.02(6H，多重峰)；
6.93(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.27-5.22(1H，多重峰)；
3.48-3.37(1H，多重峰)；
3.33-3.22(1H，多重峰)；
2.77-2.68(1H，多重峰)；
2.59-2.36(3H，多重峰)；
2.34-2.26(1H，多重峰)；
2.16-2.06(1H，多重峰)；
1.96-1.78(1H，多重峰)。
实施例8
4-[(8aS)-2，2-二氟代-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-314)
Figure A0280697801781
以上实施例7中进行的硅胶柱层析也得到290mg(收率：23％)标题化合物(Rf值＝0.30)，为浅棕色粉末。
熔点：202-204℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.44(1H，宽单峰)；
8.43(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.21-7.07(6H，多重峰)；
6.96(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.15-5.11(1H，多重峰)；
3.46-3.39(1H，多重峰)；
3.26-3.15(1H，多重峰)；
2.98-2.85(2H，多重峰)；
2.71-2.62(1H，多重峰)；
2.39-2.25(2H，多重峰)；
2.12-2.04(1H，多重峰)；
1.83-1.67(1H，多重峰)。
实施例9
(±)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-4-(6，9，9a，10-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚- 8-基)-1H-吡咯(化合物号5-8)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液)，使用(±)-6，7，8，9，9a，10-六氢吡啶并[1，2-a]吲哚-8-酮(如在下面制备实施例5中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到70mg(收率：5％)标题化合物(Rf值＝0.40)，为淡黄色粉末。
熔点：214-216℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.48(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.29(1H，宽单峰)；
7.18(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.14(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
7.11-7.06(2H，多重峰)；
6.98(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.87(1H，双峰，J＝3Hz)；
6.69(1H，三重峰，J＝8Hz)；
6.46(1H，双峰，J＝8Hz)；
5.62-5.60(1H，多重峰)；
4.00-3.90(1H，多重峰)；
3.47-3.34(2H，多重峰)；
3.03(1H，两个双峰，J＝15Hz，8Hz)；
2.61(1H，两个双峰，J＝15Hz，12Hz)；
2.51-2.33(2H，多重峰)。
实施例10
(±)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-4-(6，7，9a，10-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚- 8-基)-1H-吡咯(化合物号5-1)
Figure A0280697801801
上述实施例9中进行的硅胶柱层析也得到230mg(收率：15％)标题化合物(Rf值＝0.20)，为淡黄色粉末。
熔点：205-207℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.32(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.27(1H，宽单峰)；
7.15-7.05(4H，多重峰)；
6.95(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.88(2H，双峰，J＝6Hz)；
6.77-6.72(2H，多重峰)；
6.60(1H，双峰，J＝8Hz)；
5.26(1H，单峰)；
4.35-4.26(1H，多重峰)；
3.77(1H，两个双峰，J＝14Hz，6Hz)；
3.35-3.27(1H，多重峰)；
3.13(1H，两个双峰，J＝15Hz，10Hz)；
2.55(1H，双峰，J＝15Hz)；
2.50-2.39(1H，多重峰)；
1.91-1.82(1H，多重峰)。
实施例11
2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-10)
Figure A0280697801811
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例6中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到399mg(收率：19％)标题化合物(Rf值＝0.45)，为浅棕色粉末。
熔点：191-193℃(分解)
1H-NMR光谱(400 MHz，DMSO-d6)δppm：
11.39(1H，宽单峰)；
8.46(2H，双峰，J＝5Hz)；
7.38-7.06(11H，多重峰)；
6.94(1H，双峰，J＝2Hz)；
5.36-5.29(1H，多重峰)；
3.42-3.27(2H，多重峰)；
3.07-2.98(1H，多重峰)；
2.75-2.63(1H，多重峰)；
2.62-2.50(1H，多重峰)；
2.46-2.22(3H，多重峰)；
2.16-2.05(1H，多重峰)；
1.40-1.29(1H，多重峰)。
实施例12
2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-298)
以上实施例11中进行的硅胶柱层析也得到369mg(收率：17％)标题化合物(Rf值＝0.30)，为白色粉末。
熔点：208-210℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.40(1H，宽单峰)；
8.35(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.38-7.07(11H，多重峰)；
6.95(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.25-5.20(1H，多重峰)；
3.49-3.40(1H，多重峰)；
3.33-3.21(1H，多重峰)；
3.04-2.90(2H，多重峰)；
2.83-2.69(2H，多重峰)；
2.39-2.26(2H，多重峰)；
2.04-1.95(1H，多重峰)；
1.32-1.22(1H，多重峰)。
实施例13
4-[(8aS)-2，2-亚乙基二氧基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-20)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶0.5体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2，2-亚乙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例7中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到694mg(得率：30％)标题化合物(Rf值＝0.55)，为白色粉末。
熔点：230-232℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.39(1H，宽单峰)；
8.44(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.21-7.06(6H，多重峰)；
6.91(1H，双峰，J＝2Hz)；
5.27-5.21(1H，多重峰)；
3.91-3.71(4H，多重峰)；
3.27-3.18(1H，多重峰)；
3.12(1H，双峰，J＝10Hz)；
2.68-2.58(1H，多重峰)；
2.37-2.16(3H，多重峰)；
2.11-1.97(2H，多重峰)；
1.55(1H，两个双峰，J＝13Hz，10Hz)。
实施例14
4-[(8aS)-2，2-亚乙基二氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-308)
以上实施例13中进行的硅胶柱层析也得到409mg(收率：8％)标题化合物(Rf值＝0.40)，为浅棕色粉末。
熔点：196-198℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.40(1H，宽单峰)；
8.43(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.21-7.05(6H，多重峰)；
6.93(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.19-5.14(1H，多重峰)；
3.89-3.72(4H，多重峰)；
3.23-3.14(1H，多重峰)；
2.96-2.85(2H，多重峰)；
2.62-2.48(2H，多重峰)；
2.34-2.21(1H，多重峰)；
2.12-2.01(1H，多重峰)；
1.93(1H，两个双峰，J＝13Hz，7Hz)；
1.51(1H，两个双峰，J＝13Hz，9Hz)。
实施例15
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯(化合物号4-5)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用10∶1∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例8中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到253mg(收率：9％)标题化合物(Rf值＝0.65)，为浅棕色粉末。
熔点：190-193℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.46(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.32(1H，宽单峰)；
7.17(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.13(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.82(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.53-5.51(1H，多重峰)；
3.49-3.43(1H，多重峰)；
2.83(1H，两个双峰，J＝9Hz，3Hz)；
2.82-2.73(1H，多重峰)；
2.41(1H，三重峰，J＝9Hz)；
2.30-2.05(5H，多重峰)；
1.09(3H，双峰，J＝7Hz)；
1.06-0.98(1H，多重峰)。
实施例16
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯(化合物号1-293)
以上实施例15中进行的硅胶柱层析也得到280mg(收率：10％)标题化合物(Rf值＝0.40)，为浅棕色粉末。
熔点：181-185℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.47(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.30(1H，宽单峰)；
7.16(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.13(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.82(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.41(0.2H，单峰)；
5.39(0.8H，单峰)；
3.53-3.43(0.8H，多重峰)；
3.41-3.22(0.2H，多重峰)；
3.11-3.05(0.2H，多重峰)；
3.04-2.90(1H，多重峰)；
2.89-2.77(1.6H，多重峰)；
2.73-2.64(0.2H，多重峰)；
2.48(0.8H，三重峰，J＝9Hz)；
2.41-2.07(3.2H，多重峰)；
2.04-1.93(1H，多重峰)；
1.06(2.4H，双峰，J＝7Hz)；
1.02(0.6H，双峰，J＝7Hz)；
0.99-0.93(1H，多重峰)。
实施例17
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯(化合物号4-41)
Figure A0280697801871
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用10∶0.5∶0.5体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例9中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到57mg(收率：5％)标题化合物(Rf值＝0.45)，为橙色粉末。
熔点：205-207℃(分解)
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
8.46(2H，双峰，J＝8Hz)；
8.29-8.18(1H，宽单峰)；
7.18-7.13(4H，多重峰)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.73(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.62-5.55(1H，多重峰)；
3.58-3.50(1H，多重峰)；
3.24-3.17(1H，多重峰)；
2.77-2.68(1H，多重峰)；
2.23-2.08(2H，多重峰)；
2.04-1.95(1H，多重峰)；
1.90-1.78(2H，多重峰)；
1.77-1.68(1H，多重峰)；
1.43-1.33(1H，多重峰)；
0.76(3H，双峰，J＝7Hz)。
实施例18
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯(化合物号1-330)
Figure A0280697801881
以上实施例17中进行的硅胶柱层析也得到708mg(得率：17％)标题化合物(Rf值＝0.30)，为粉红色粉末。
熔点：233-234℃
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
8.43(2H，双峰，J＝8Hz)；
8.36-8.25(1H，宽单峰)；
7.22(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
7.08(2H，双峰，J＝8Hz)；
7.00(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.70(1H，双峰，J＝3Hz)；
3.07-3.01(1H，多重峰)；
2.97-2.92(1H，多重峰)；
2.91-2.84(1H，多重峰)；
2.70-2.62(1H，多重峰)；
2.57-2.49(1H，多重峰)；
2.34-2.24(1H，多重峰)；
2.12-2.03(1H，多重峰)；
2.02-1.94(1H，多重峰)；
1.92-1.84(1H，多重峰)；
1.81-1.70(1H，多重峰)；
1.55-1.45(1H，多重峰)；
1.46(3H，单峰)。
实施例19
4-[环丙烷螺-6′-[(8a′S)-1′，2′，3′，5′，6′，8a′-六氢中氮茚]-7′-基]-2-(4-氟代苯 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-952)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用环丙烷螺-6′-[(8a′S)-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢-中氮茚]-7′-酮(如在下面制备实施例16中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到170mg(收率：11％)标题化合物(Rf值＝0.24)，为浅棕色粉末。
熔点：189-191℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.35(1H，宽单峰)；
8.39(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.23(2H，两个双峰，J＝9Hz，6Hz)；
7.14(2H，三重峰，J＝9Hz)；
7.09(2H，双峰，J＝6Hz)；
6.69(1H，双峰，J＝2Hz)；
5.33-5.30(1H，多重峰)；
3.50-3.42(1H，多重峰)；
2.98-2.85(2H，多重峰)；
2.65-2.57(1H，多重峰)；
2.39(1H，双峰，J＝13Hz)；
1.91-1.80(1H，多重峰)；
1.76-1.53(2H，多重峰)；
1.31-1.20(1H，多重峰)；
0.56-0.42(3H，多重峰)；
0.22-0.15(1H，多重峰)。
实施例20
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-15)
Figure A0280697801901
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例10中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到228mg(收率：6％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为白色粉末。
熔点：212-213℃(分解)
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
8.46(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.38-8.27(1H，宽单峰)；
7.16(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.12(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.81(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.52-5.47(1H，多重峰)；
3.91-3.84(1H，多重峰)；
3.54-3.47(1H，多重峰)；
3.30-3.24(1H，多重峰)；
3.27(3H，单峰)；
2.78-2.69(1H，多重峰)；
2.35(1H，五重峰，J＝7Hz)；
2.27-2.10(4H，多重峰)；
1.48-1.39(1H，多重峰)。
实施例21
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-303)
上述实施例20中进行的硅胶柱层析也得到184mg(收率：5％)标题化合物(Rf值＝0.30)，为浅棕色粉末。
熔点：219-220℃(分解)
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
8.47(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.41-8.30(1H，宽单峰)；
7.17(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.12(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.82(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.45-5.41(1H，多重峰)；
4.01-3.93(1H，多重峰)；
3.30(3H，单峰)；
3.28-3.17(1H，宽单峰)；
3.10-3.03(1H，多重峰)；
2.95(1H，两个双峰，J＝10Hz，4Hz)；
2.87-2.78(1H，多重峰)；
2.75-2.65(1H，多重峰)；
2.45-2.35(1H，多重峰)；
2.30-2.21(1H，多重峰)；
2.17-2.07(1H，多重峰)；
1.51-1.41(1H，多重峰)。
实施例22
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亚甲基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-50)
Figure A0280697801931
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用10∶1∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2-亚甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例11中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到184mg(收率：10％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为浅粉红色粉末。
熔点：212-214℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.47(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.29(1H，宽单峰)；
7.17(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.13(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.83(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.52-5.48(1H，多重峰)；
4.92(1H，宽单峰)；
4.89(1H，宽单峰)；
3.79(1H，双峰，J＝13Hz)；
3.54-3.43(1H，多重峰)；
2.92-2.80(2H，多重峰)；
2.59(1H，两个双峰，J＝16Hz，6Hz)；
2.50-2.38(1H，多重峰)；
2.33-2.25(1H，多重峰)；
2.24-2.10(2H，多重峰)。
实施例23
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亚甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-982)
Figure A0280697801941
以上实施例22中进行的硅胶柱层析也得到195mg(收率：11％)标题化合物(Rf值＝0.30)，为白色粉末。
熔点：217-218℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.46(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.29(1H，宽单峰)；
7.20-7.09(4H，多重峰)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.83(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.42(1H，双峰，J＝2Hz)；
4.953(1H，宽单峰)；
4.949(1H，宽单峰)；
3.50-3.32(3H，多重峰)；
2.99-2.93(1H，多重峰)；
2.80-2.72(1H，多重峰)；
2.56(1H，两个双峰，J＝16Hz，7Hz)；
2.42-2.31(1H，多重峰)；
2.22-2.10(2H，多重峰)。
实施例24
(±)-4-(2，2-二苯基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-56)
Figure A0280697801951
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用39∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂)，使用(±)-2，2-二苯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮[按J.Med.Chem.，31，9，1708-1712(1988)中所述制备]代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-中氮茚-7-酮，得到363mg(收率：11％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为浅棕色粉末。
熔点：224-227℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.39(1H，宽单峰)；
8.44(2H，双峰，J＝5Hz)；
7.33-7.07(16H，多重峰)；
6.93(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.34-5.29(1H，多重峰)；
3.85(1H，双峰，J＝9Hz)；
3.42-3.32(1H，多重峰)；
2.86(1H，两个双峰，J＝13Hz，7Hz)；
2.75-2.65(2H，多重峰)；
2.49-2.39(1H，多重峰)；
2.33-2.24(1H，多重峰)；
2.16-2.03(2H，多重峰)。
实施例25
(±)-4-(2，2-二苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-988)
Figure A0280697801961
以上实施例24中进行的硅胶柱层析也得到0.50g(收率：15％)标题化合物(Rf值＝0.30)，为浅棕色粉末。
熔点：241-244℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.38(1H，宽单峰)；
8.21(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.36-7.28(4H，多重峰)；
7.25-7.08(10H，多重峰)；
7.02(2H，双峰，J＝6Hz)；
6.91(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.24-5.21(1H，多重峰)；
3.62-3.55(1H，多重峰)；
3.53-3.47(1H，多重峰)；
3.17(1H，双峰，J＝6Hz)；
2.94-2.75(3H，多重峰)；
2.35-2.24(1H，多重峰)；
1.97-1.87(1H，多重峰)；
1.75(1H，两个双峰，13Hz，8Hz)。
实施例26
4-[(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-13)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例17中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到0.85g(收率：32％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为浅棕色粉末。
熔点：193-196℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.37(1H，宽单峰)；
8.44(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.19-7.07(6H，多重峰)；
6.90(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.27-5.22(1H，多重峰)；
3.27-3.18(1H，多重峰)；
2.78(1H，双峰，J＝9Hz)；
2.64-2.54(1H，多重峰)；
2.33-2.15(2H，多重峰)；
2.06-1.94(1H，多重峰)；
1.93-1.85(1H，多重峰)；
1.67(1H，两个双峰，J＝12Hz，7Hz)；
1.21-1.12(1H，多重峰)；
1.07(3H，单峰)；
1.02(3H，单峰)。
实施例27
4-[(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-301)
Figure A0280697801981
以上实施例26中进行的硅胶柱层析也得到0.47g(收率：18％)标题化合物(Rf值＝0.25)，为浅棕色粉末。
熔点：190-193℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.38(1H，宽单峰)；
8.43(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.20-7.08(6H，多重峰)；
6.91(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.15-5.11(1H，多重峰)；
3.28-3.19(1H，多重峰)；
2.95-2.86(1H，多重峰)；
2.66-2.55(2H，多重峰)；
2.36-2.21(2H，多重峰)；
2.00-1.92(1H，多重峰)；
1.56(1H，两个双峰，J＝12Hz，7Hz)；
1.10-0.98(1H，多重峰)；
1.05(3H，单峰)；
1.02(3H，单峰)。
实施例28
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-63)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶1∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例12中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到1.51g(收率：17％)标题化合物(Rf值＝0.25)，为浅棕色粉末。
熔点：212-213℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：
8.35(2H，两个双峰，J＝5Hz，1Hz)；
7.24(2H，两个双峰，J＝5Hz，1Hz)；
7.20-7.15(2H，多重峰)；
7.03-6.98(2H，多重峰)；
6.85(1H，单峰)；
5.38(1H，三重峰，J＝2Hz)；
3.43-3.37(1H，多重峰)；
3.31-3.24(1H，多重峰)；
3.15(1H，两个双峰，J＝10Hz，3Hz)；
2.82-2.77(1H，多重峰)；
2.63(1H，两个双峰，J＝10Hz，9Hz)；
2.49-2.30(3H，多重峰)；
2.27-2.13(1H，多重峰)；
2.10(3H，单峰)；
1.37-1.29(1H，多重峰)。
实施例29
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-995)
Figure A0280697802001
以上实施例28中进行的硅胶柱层析也得到1.03g(收率：12％)标题化合物(Rf值＝0.10)，为浅棕色粉末。
熔点：198-200℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：
8.38(2H，两个双峰，J＝4Hz，1Hz)；
7.24(2H，两个双峰，J＝4Hz，1Hz)；
7.20-7.15(2H，多重峰)；
7.03-6.97(2H，多重峰)；
6.86(1H，单峰)；
5.28(1H，双峰，J＝2Hz)；
3.53-3.48(1H，多重峰)；
3.25(1H，五重峰，J＝8Hz)；
3.14(1H，两个双峰，J＝10Hz，8Hz)；
3.08-3.03(1H，多重峰)；
2.87-2.78(2H，多重峰)；
2.40(1H，两个双重双峰，J＝13Hz，8Hz，3Hz)；
2.36-2.30(1H，多重峰)；
2.17-2.16(1H，多重峰)；
2.14(3H，单峰)；
1.36(1H，两个双重双峰，J＝13Hz，8Hz，3Hz)。
实施例30
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，8，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯(化合物号6-1)
Figure A0280697802011
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用10∶1∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2-甲基-3，5，6，7，8，8a-六氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例19中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到130mg(收率：3％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为浅棕色粉末。
熔点：183-185℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.48(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.37(1H，宽单峰)；
7.20-7.09(4H，多重峰)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.83(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.58-5.50(1H，多重峰)；
5.38-5.32(1H，多重峰)；
3.71-3.32(4H，多重峰)；
3.30-3.20(1H，多重峰)；
2.50-2.28(2H，多重峰)；
1.79(3H，多重峰)。
实施例31
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯(化合物号3-1)
上述实施例30中进行的硅胶柱层析也得到190mg(收率：5％)标题化合物(Rf值＝0.30)，为浅棕色粉末。熔点：181-183℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.45(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.37(1H，宽单峰)；
7.20-7.09(4H，多重峰)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.81(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.44(1H，宽单峰)；
5.24(1H，宽单峰)；
4.42-4.38(1H，多重峰)；
3.60-3.44(2H，多重峰)；
3.04-2.92(2H，多重峰)；
2.40-2.28(1H，多重峰)；
1.97-1.85(1H，多重峰)；
1.75(3H，单峰)。
实施例32
4-[(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-294)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶5体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例27中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到1.12g(收率：21％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为浅棕色粉末。
熔点：203-205℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
11.39-11.38(1H，宽单峰)；
8.43(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.19-7.16(2H，多重峰)；
7.15-7.10(4H，多重峰)；
6.91(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.13-5.12(1H，宽单峰)；
3.32-3.26(2H，多重峰)；
2.94-2.90(1H，多重峰)；
2.70-2.64(2H，多重峰)；
2.50-2.41(1H，多重峰)；
2.31-2.25(1H，多重峰)；
2.02-1.88(3H，多重峰)；
1.38-1.28(2H，多重峰)；
0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)。
实施例33
4-[(2S，8aS)-2-丁硫基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-66)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶1∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2S，8aS)-2-丁硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例14中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到426mg(收率：8％)标题化合物(Rf值＝0.25)，为浅粉红色粉末。
熔点：189-190℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：
8.35(2H，两个双峰，J＝5Hz，2Hz)；
7.24(2H，两个双峰，J＝5Hz，2Hz)；
7.15(2H，两个双峰，J＝5Hz，3Hz)；
7.03-6.97(2H，多重峰)；
6.85(1H，单峰)；
5.37(1H，三重峰，J＝2Hz)；
3.42-3.33(2H，多重峰)；
3.13(1H，两个双峰，J＝10Hz，3Hz)；
2.83-2.77(1H，多重峰)；
2.66(1H，三重峰，J＝10Hz)；
2.56(2H，三重峰，J＝7Hz)；
2.53-2.30(3H，多重峰)；
2.21-2.13(1H，多重峰)；
1.57(2H，五重峰，J＝8Hz)；
1.42(2H，六重峰，J＝7Hz)；
1.36-1.29(1H，多重峰)；
0.92(3H，三重峰，J＝7Hz)。
实施例34
4-[(2S，8aS)-2-丁硫基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-998)
Figure A0280697802051
上述实施例33中进行的硅胶柱层析也得到612mg(收率：13％)标题化合物(Rf值＝0.10)，为浅棕色粉末。
熔点：199-200℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：
8.37(2H，两个双峰，J＝5Hz，2Hz)；
7.23(2H，两个双峰，J＝5Hz，2Hz)；
7.17(2H，两个双峰，J＝6Hz，3Hz)；
7.03-6.97(2H，多重峰)；
6.86(1H，单峰)；
5.26(1H，双峰，J＝1Hz)；
3.53-3.49(1H，多重峰)；
3.14(1H，两个双峰，J＝10Hz，8Hz)；
3.08-3.03(1H，多重峰)；
2.88-2.76(2H，多重峰)；
2.59(2H，三重峰，J＝7Hz)；
2.44-2.29(2H，多重峰)；
2.16-2.11(1H，多重峰)；
1.59(2H，三个三重峰，J＝16Hz，7Hz)；
1.44(2H，六重峰，J＝7Hz)；
1.35(2H，三个三重峰，J＝13Hz，8Hz)；
1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)。
实施例35
4-[(2S，8aS)-2-乙硫基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-64)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶1∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2S，8aS)-2-乙硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例13中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到672mg(收率：24％)标题化合物(Rf值＝0.25)，为浅棕色粉末。
熔点：205-207℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：
8.35(2H，两个双峰，J＝4Hz，1Hz)；
7.23(2H，两个双峰，J＝4Hz，1Hz)；
7.19-7.15(2H，多重峰)；
7.03-6.97(2H，多重峰)；
6.85(1H，单峰)；
5.38(1H，三重峰，J＝2Hz)；
3.42-3.33(2H，多重峰)；
3.13(1H，两个双峰，J＝10Hz，3Hz)；
2.83-2.77(1H，多重峰)；
2.66(1H，两个双峰，J＝10Hz，8Hz)；
2.57(2H，四重峰，J＝7Hz)；
2.50-2.33(2H，多重峰)；
2.31-2.30(1H，多重峰)；
2.21-2.13(1H，多重峰)；
1.38-1.30(1H，多重峰)；
1.25(3H，三重峰，J＝7Hz)。
实施例36
4-[(2S，8aS)-2-乙硫基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-996)
Figure A0280697802081
上述实施例35中进行的硅胶柱层析也得到563mg(收率：20％)标题化合物(Rf值＝0.10)，为浅粉红色粉末。
熔点：193-196℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：
8.37(2H，两个双峰，J＝4Hz，2Hz)；
7.23(2H，两个双峰，J＝4Hz，2Hz)；
7.21-7.15(2H，多重峰)；
7.02-6.98(2H，多重峰)；
6.86(1H，单峰)；
5.27(1H，宽单峰)；
3.54-3.49(1H，多重峰)；
3.32(1H，五重峰，J＝8Hz)；
3.14(1H，两个双峰，J＝10Hz，8Hz)；
3.08-3.02(1H，两个三重峰，J＝12Hz，5Hz)；
2.85(1H，三个双峰，J＝12Hz，5Hz)；
2.78(1H，二个三重峰，J＝10Hz，8Hz；
2.60(2H，四重峰，J＝8Hz)；
2.41(1H，二个三重峰，J＝12Hz，9Hz)；
2.36-2.29(1H，多重峰)；
2.17-2.11(1H，多重峰)；
1.35(1H，二个三重峰，J＝13Hz，8Hz)；
1.27(3H，三重峰，J＝8Hz)。
实施例37
4-[(8aS)-2-亚乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-983)
Figure A0280697802091
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶5∶3体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2-亚乙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例24中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到474mg(收率：4％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为白色粉末。
熔点：244-246℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.42(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.18-7.12(4H，多重峰)；
7.10-7.07(2H，多重峰)；
6.93(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.31-5.29(1H，宽单峰)；
5.18-5.16(1H，宽单峰)；
3.30-3.29(1H，多重峰)；
3.24-3.23(1H，多重峰)；
3.19-3.10(1H，多重峰)；
2.84-2.80(1H，多重峰)；
2.64-2.55(1H，多重峰)；
2.35-2.26(2H，多重峰)；
2.10-2.07(1H，多重峰)；
1.82-1.78(1H，多重峰)；
1.53(3H，双峰，J＝6Hz)。
实施例38
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2，2-亚丙基二氧基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7- 基1-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-57)
Figure A0280697802101
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶0.25体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2，2-亚丙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例21中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到2.11g(收率：29％)标题化合物(Rf值＝0.48)，为浅棕色粉末。
熔点：164-166℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.39(1H，宽单峰)；
8.45(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.20-7.08(6H，多重峰)；
6.91(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.27-5.22(1H，多重峰)；
3.86-3.69(4H，多重峰)；
3.39(1H，双峰，J＝10Hz)；
3.27-3.19(1H，多重峰)；
2.66-2.57(1H，多重峰)；
2.35-2.19(3H，多重峰)；
2.15(1H，双峰，J＝10Hz)；
2.06-1.96(1H，多重峰)；
1.62-1.54(2H，多重峰)；
1.50-1.42(1H，多重峰)。
实施例39
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2，2-亚丙基二氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7- 基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-989)
上述实施例38中进行的硅胶柱层析也得到1.38g(收率：19％)标题化合物(Rf值＝0.22)，为浅棕色粉末。
熔点：214-216℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.40(1H，宽单峰)；
8.43(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.22-7.07(6H，多重峰)；
6.93(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.20-5.16(1H，多重峰)；
3.85-3.70(4H，多重峰)；
3.14-3.04(1H，多重峰)；
3.07(1H，双峰，J＝10Hz)；
2.93-2.85(1H，多重峰)；
2.62(1H，双峰，J＝10Hz)；
2.54-2.44(1H，多重峰)；
2.33-2.21(1H，多重峰)；
2.16-2.04(2H，多重峰)；
1.68-1.44(2H，多重峰)；
1.47(1H，两个双峰，J＝13Hz，9Hz)。
实施例40
4-[(8aS)-2，2-(2′，2′-二甲基亚丙基二氧基)-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7- 基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-58)
Figure A0280697802121
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶0.25体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2，2-(2′，2′-二甲基亚丙基二氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例22中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到1.85g(收率：26％)标题化合物(Rf值＝0.58)，为浅棕色粉末。
熔点：235-237℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.39(1H，宽单峰)；
8.45(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.20-7.08(6H，多重峰)；
6.91(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.27-5.22(1H，多重峰)；
3.47-3.30(5H，多重峰)；
3.26-3.18(1H，多重峰)；
2.66-2.58(1H，多重峰)；
2.36-2.19(3H，多重峰)；
2.16(1H，双峰，J＝10Hz)；
2.07-1.96(1H，多重峰)；
1.47(1H，两个双峰，J＝12Hz，10Hz)；
0.88(6H，单峰)。
实施例41
4-[(8aS)-2，2-(2′，2′-二甲基亚丙基二氧基)-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7- 基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-990)
Figure A0280697802131
上述实施例40中进行的硅胶柱层析也得到1.37g(收率：19％)标题化合物(Rf值＝0.20)，为白色粉末。
熔点：235-237℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.40(1H，宽单峰)；
8.43(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.19-7.08(6H，多重峰)；
6.93(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.19-5.15(1H，多重峰)；
3.47-3.29(4H，多重峰)；
3.14-3.05(2H，多重峰)；
2.93-2.85(1H，多重峰)；
2.63(1H，双峰，J＝10Hz)；
2.54-2.45(1H，多重峰)；
2.33-2.22(1H，多重峰)；
2.14-2.04(2H，多重峰)；
1.46(1H，两个双峰，J＝13Hz，9Hz)；
0.91(3H，单峰)；
0.85(3H，单峰)。
实施例42
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-7)
Figure A0280697802141
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶5∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例28中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到684mg(收率：5％)标题化合物(Rf值＝0.60)，淡黄色粉末。
熔点：205-206℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
11.36-11.35(1H，宽单峰)；
8.44(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.17-7.14(4H，多重峰)；
7.13-7.09(2H，多重峰)；
6.90(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.25-5.24(1H，宽单峰)；
3.36-3.30(1H，多重峰)；
3.27-3.22(1H，多重峰)；
2.74-2.72(1H，多重峰)；
2.61-2.51(1H，多重峰)；
2.23-2.10(3H，多重峰)；
2.07-1.97(3H，多重峰)；
1.38-1.20(4H，多重峰)；
0.86(3H，三重峰，J＝7Hz)。
实施例43
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-295)
Figure A0280697802151
以上实施例42中进行的硅胶柱层析也得到359mg(收率：3％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为淡黄色粉末。
熔点：202-203℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
11.38-11.37(1H，宽单峰)；
8.42(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.18-7.13(4H，多重峰)；
7.12-7.09(2H，多重峰)；
6.91(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.12-5.11(1H，宽单峰)；
3.31-3.23(1H，多重峰)；
2.92-2.88(1H，多重峰)；
2.67-2.61(2H，多重峰)；
2.51-2.49(1H，多重峰)；
2.42-2.38(1H，多重峰)；
2.30-2.25(1H，多重峰)；
2.02-1.89(3H，多重峰)；
1.36-1.22(4H，多重峰)；
0.88(3H，双峰，J＝7Hz)。
实施例44
4-[(2R，8aS)-2-乙氧基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-16)
Figure A0280697802161
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用10∶1∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2R，8aS)-2-乙氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例20中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到285mg(收率：9％)标题化合物(Rf值＝0.65)，为浅棕色粉末。
熔点：194-196℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.46(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.23(1H，宽单峰)；
7.16(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.12(2H，两个双峰，J＝9Hz，5Hz)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.82(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.51-5.47(1H，多重峰)；
4.14-4.08(1H，多重峰)；
3.62-3.53(1H，多重峰)；
3.50-3.36(3H，多重峰)；
2.93-2.82(1H，多重峰)；
2.59-2.46(1H，多重峰)；
2.32-2.15(2H，多重峰)；
2.14-2.01(1H，多重峰)；
2.00-1.92(1H，多重峰)；
1.70-1.60(1H，多重峰)；
1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)。
实施例45
4-[(2R，8aS)-2-乙氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-304)
以上实施例44中进行的硅胶柱层析也得到231mg(收率：7％)标题化合物(Rf值＝0.60)，为浅棕色粉末。
熔点：192-195℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.47(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.25(1H，宽单峰)；
7.20-7.09(4H，多重峰)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.82(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.40(1H，双峰，J＝2Hz)；
4.10-4.02(1H，多重峰)；
3.50-3.34(3H，多重峰)；
3.16(1H，两个双峰，J＝11Hz，6Hz)；
2.99-2.90(1H，多重峰)；
2.80-2.65(2H，多重峰)；
2.46-2.30(1H，多重峰)；
2.18-2.04(1H，多重峰)；
1.96-1.88(1H，多重峰)；
1.69-1.60(1H，多重峰)；
1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)。
实施例46
(±)-4-[环戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，8′，8a′-六氢中氮茚)-7′-基]-2-(4-氟代苯基)- 3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-61)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶0.25体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(±)-环戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢-中氮茚)-7′-酮(如在下面制备实施例18中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到2.05g(收率：29％)标题化合物(Rf值＝0.53)，为浅棕色粉末。
熔点：206-208℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.37(1H，宽单峰)；
8.45(2H，双峰，J＝5Hz)；
7.20-7.07(6H，多重峰)；
6.90(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.27-5.22(1H，多重峰)；
3.28-3.20(1H，多重峰)；
2.90(1H，双峰，J＝9Hz)；
2.64-2.55(1H，多重峰)；
2.29-2.17(2H，多重峰)；
2.05-1.94(2H，多重峰)；
1.80(1H，两个双峰，J＝12Hz，6Hz)；
1.64-1.42(8H，多重峰)；
1.26(1H，两个双峰，J＝12Hz，10Hz)。
实施例47
(±)-4-[环戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，6′，8a′-六氢中氮茚)-7′-基]-2-(4-氟代苯基)- 3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-993)
上述实施例46中进行的硅胶柱层析也得到1.31g(收率：19％)标题化合物(Rf值＝0.19)，为浅棕色粉末。
熔点：202-204℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.38(1H，宽单峰)；
8.43(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.20-7.08(6H，多重峰)；
6.91(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.17-5.13(1H，多重峰)；
3.25-3.18(1H，多重峰)；
2.92-2.85(1H，多重峰)；
2.70(1H，双峰，J＝9Hz)；
2.65-2.56(1H，多重峰)；
2.37(1H，双峰，J＝9Hz)；
2.34-2.23(1H，多重峰)；
2.01-1.92(1H，多重峰)；
1.69(1H，两个双峰，J＝12Hz，7Hz)；
1.61-1.39(8H，多重峰)；
1.15(1H，两个双峰，J＝12Hz，8Hz)。
实施例48
4-[(2S，8aS)-2-苄基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-299)
Figure A0280697802201
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶2体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2S，8aS)-2-苄基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例29中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到252mg(收率：11％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为浅棕色粉末。熔点：207-209℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
11.39-11.38(1H，宽单峰)；
8.46(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.28(2H，三重峰，J＝8Hz)；
7.20-7.11(9H，多重峰)；
6.92(1H，双峰，J＝3Hz)；
5.14-5.13(1H，宽单峰)；
3.39-3.21(2H，多重峰)；
2.91-2.83(1H，多重峰)；
2.65-2.49(5H，多重峰)；
2.32-2.29(2H，多重峰)；
1.99-1.87(2H，多重峰)。
实施例49
4-[(8aS)-2-亚苄基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-987)
Figure A0280697802211
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶10∶2体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2-亚苄基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例26中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到17mg(收率：3％)标题化合物(Rf值＝0.50)，为浅棕色粉末。
熔点：243-245℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
8.41(2H，双峰，J＝6Hz)；
8.31-8.29(1H，宽单峰)；
7.38-7.27(4H，多重峰)；
7.21(1H，三重峰，J＝7Hz)；
7.15-7.10(4H，多重峰)；
6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.84(1H，双峰，J＝3Hz)；
6.40(1H，单峰)；
5.50-5.49(1H，宽单峰)；
3.65-3.58(3H，多重峰)；
2.96-2.93(1H，多重峰)；
2.85-2.78(2H，多重峰)；
2.47-2.42(1H，多重峰)；
2.36-2.21(2H，多重峰)。
实施例50
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7-基]-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-68)
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用19∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂)，使用(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例23中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-中氮茚-7-酮，得到2.00g(收率：33％)标题化合物(Rf值＝0.63)，为白色粉末。
熔点：212-214℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.40(1H，宽单峰)；
8.45(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.27(2H，三重峰，J＝8Hz)；
7.21-7.08(6H，多重峰)；
6.96-6.82(4H，多重峰)；
5.28-5.24(1H，多重峰)；
4.88-4.80(1H，多重峰)；
3.34-3.27(1H，多重峰)；
3.19-3.11(1H，多重峰)；
2.70-2.50(2H，多重峰)；
2.46-2.05(4H，多重峰)；
1.47-1.37(1H，多重峰)。
实施例51
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-1000)
Figure A0280697802241
上述实施例50中进行的硅胶柱层析也得到0.90g(收率：15％)标题化合物(Rf值＝0.10)，为浅棕色粉末。
熔点：199-201℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
11.41(1H，宽单峰)；
8.33(2H，双峰，J＝6Hz)；
7.29(2H，三重峰，J＝8Hz)；
7.21-7.08(6H，多重峰)；
6.97-6.86(4H，多重峰)；
5.28-5.24(1H，多重峰)；
4.88-4.82(1H，多重峰)；
3.21-3.14(1H，多重峰)；
3.04-2.91(3H，多重峰)；
2.67-2.57(1H，多重峰)；
2.44-2.35(1H，多重峰)；
2.33-2.23(1H，多重峰)；
2.11-2.02(1H，多重峰)；
1.44-1.36(1H，多重峰)。
实施例52
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲基磺酰基-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-7- 基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号4-67)
Figure A0280697802251
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶1∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(2S，8aS)-2-甲基磺酰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例15中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到30mg(收率：2％)标题化合物(Rf值＝0.2)，为棕色粉末。
熔点：＞250℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：
8.40-8.36(2H，多重峰)；
7.25(2H，双峰，J＝5Hz)；
7.22-7.15(2H，多重峰)；
7.05-6.98(2H，多重峰)；
6.87(1H，单峰)；
5.39(1H，三重峰，J＝2Hz)；
3.81-3.74(1H，多重峰)；
3.59(1H，两个双峰，J＝11Hz，3Hz)；
3.49-3.44(1H，多重峰)；
2.93(3H，单峰)；
2.90-2.83(1H，多重峰)；
2.67(1H，三重峰，J＝11Hz)；
2.57-2.27(3H，多重峰)；
2.27-2.20(1H，多重峰)；
1.88-1.80(1H，多重峰)。
实施例53
2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲基磺酰基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7- 基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-999)
以实施例52中进行的硅胶柱层析也得到46mg(收率：2％)标题化合物(Rf值＝0.05)，为棕色粉末。
熔点：147-150℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：
8.39-8.35(2H，多重峰)；
7.24(2H，双峰，J＝5Hz)；
7.19-7.16(2H，多重峰)；
7.03-6.87(2H，多重峰)；
6.86(1H，单峰)；
5.38(1H，三重峰，J＝2Hz)；
3.69-3.65(1H，多重峰)；
3.62-3.56(1H，多重峰)；
3.44-3.38(1H，多重峰)；
2.92(3H，单峰)；
2.82-2.78(1H，多重峰)；
2.63-2.53(1H，多重峰)；
2.50-2.39(1H，多重峰)；
2.36-2.15(3H，多重峰)；
1.92-1.76(1H，多重峰)。
实施例54
2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亚丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(化合物号1-984)
Figure A0280697802271
以与以上实施例1(v)中所述的方法类似的方式，进行反应和硅胶柱层析(采用100∶5∶1体积比的乙酸乙酯、甲醇和异丙基胺的混合物作为洗脱液)，使用(8aS)-2-亚丙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮(如在下面制备实施例25中所述制备)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮，得到标题化合物，为两种几何异构体，E-型和Z-型：
异构体A
Rf值＝0.50，0.56g(收率：4％)橙色粉末
熔点：185-187℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
11.41-11.40(1H，宽单峰)；8.41(2H，双峰，J＝6Hz)；7.18-7.11(4H，多重峰)；7.10-7.07(2H，多重峰)；6.93(1H，双峰，J＝3Hz)；5.23-5.18(1H，多重峰)；5.14-5.13(1H，宽单峰)；3.41-3.36(1H，多重峰)；3.22-3.13(2H，多重峰)；2.93-2.89(1H，多重峰)；2.68-2.66(1H，多重峰)；2.40-2.29(2H，多重峰)；2.10-2.06(1H，多重峰)；1.97-1.87(2H，多重峰)；1.57-1.55(1H，多重峰)；0.94(3H，双峰，J＝7Hz)。
异构体B
Rf值＝0.45，1.58g白色粉末(收率：11％)
熔点：249-251℃(分解)
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
11.47-11.46(1H，宽单峰)；8.42(2H，双峰，J＝6Hz)；7.19-7.14(4H，多重峰)；7.13-7.07(2H，多重峰)；6.92(1H，双峰，J＝3Hz)；5.27-5.23(1H，多重峰)；5.18-5.17(1H，宽单峰)；4.14(1H，四重峰，J＝5Hz)；3.24-3.21(1H，多重峰)；3.13-3.10(1H，多重峰)；2.85-2.80(1H，多重峰)；2.63-2.58(1H，多重峰)；2.37-2.31(2H，多重峰)；2.11-2.07(1H，多重峰)；1.95-1.90(2H，多重峰)；1.88-1.78(1H，多重峰)；0.92(3H，双峰，J＝8Hz)。
                        制备实施例
                        制备实施例1
(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802281
1(i)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷
于0℃、搅拌下，将17.9ml(17.9mmol)的1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液加入到2.00g(7.16mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-甲氧基脯氨酸的20ml四氢呋喃溶液中。于0℃，将生成的混合物搅拌1小时，然后于室温下搅拌3小时，搅拌结束后，将该反应混合物再次冷却至0℃。然后将甲醇小心地加入到该冷却的混合物中，通过减压蒸发浓缩该混合物。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到如此获得的残留物中，用乙酸乙酯提取该混合物。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到1.82g的还原产物，一种醇衍生物，为棕色油状物。
将1.13ml(8.14mmol)的三乙胺加入到以上获得的油状物的25ml二氯甲烷溶液中，然后在搅拌下将0.58ml(7.46mmol)的甲磺酰氯加入到所述冰冷却的混合物。于相同的温度下搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取该混合物。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到2.19g甲磺酰基化的衍生物，为棕色油状物。
将0.31g(6.32mmol)的氰化钠加入到以上获得的甲磺酰基化的衍生物的22ml二甲亚砜溶液中，于100℃，将生成的混合物搅拌30分钟。该时间结束时，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到1.70g(收率：88％)标题化合物，为浅棕色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.43-7.28(5H，多重峰)；
5.26-5.08(2H，多重峰)；
4.20-4.10(1H，多重峰)；
4.03-3.93(1H，多重峰)；
3.90(0.4H，双峰，J＝12Hz)；
3.74(0.6H，双峰，J＝12Hz)；
3.56-3.44(1H，多重峰)；
3.31(1.2H，单峰)；
3.30(1.8H，单峰)；
3.16(0.6H，两个双峰，J＝17Hz，6Hz)；
2.80(0.4H，两个双峰，J＝17Hz，6Hz)；
2.76-2.58(1H，多重峰)；
2.39-2.30(1H，多重峰)；
2.08-1.97(1H，多重峰)。
1(ii)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基 吡咯烷
于90℃，将0.5ml(4.51mmol)的溴代乙酸乙酯加入到57.19g(875mmol)的锌粉在600ml四氢呋喃的悬浮液中，将生成的反应混合物在回流下加热1小时。将30.00g(109mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷[如在以上制备实施例1(i)中所述制备]的30ml四氢呋喃溶液和84.9ml(766mmol)的溴代乙酸乙酯顺次加入到该反应混合物中，然后将生成的混合物在回流下再加热1.5小时。冷却至室温后，过滤该反应混合物，滤液通过减压蒸发浓缩。使如此获得的残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。使如此获得的残留物溶于200ml二氧六环和100ml 1N盐酸水溶液的混合物中，然后于室温下静置3小时。此后，将水加入到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用2∶3体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，得到28.23g(收率：71％)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.43-7.27(5H，多重峰)；
5.24-5.06(2H，多重峰)；
4.33-4.10(3H，多重峰)；
3.93-3.86(1H，多重峰)；
3.78(0.4H，双峰，J＝12Hz)；
3.65(0.6H，双峰，J＝12Hz)；
3.52-3.24(3.6H，多重峰)；
3.29(3H，单峰)；
3.14-3.05(0.4H，多重峰)；
2.80-2.62(1H，多重峰)；
2.42-2.32(1H，多重峰)；
1.84-1.73(1H，多重峰)；
1.34-1.21(3H，多重峰)。
1(iii)(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
将3.79ml(45.4mmol)吡咯烷、1.50g分子筛(MS4A)和3.75g20％载于碳上的氢氧化钯加入到15.00g(41.3mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷[如在以上制备实施例1(ii)中所述制备]的150ml乙酸乙酯溶液中，然后于室温、氢气气氛下，将该混合物搅拌2小时。该时间结束时，过滤该反应混合物，通过减压蒸发浓缩滤液。使生成的残留物溶于150ml四氢呋喃中，搅拌下，将如此获得的溶液滴加到4.70g(124mmol)氢化铝锂在100ml四氢呋喃中的冰冷却的悬浮液中，然后于室温下将该反应混合物再搅拌18小时。该时间结束时，于0℃，将19ml 4％氢氧化钠水溶液小心地加入到该反应混合物中，加入250ml乙醇后，过滤生成的混合物。通过减压蒸发浓缩如此获得的滤液，经氧化铝柱层析纯化残留物，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到4.13g(收率：59％)标题化合物，为浅棕色粉末。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.12-4.04(1H，多重峰)；
3.54(1H，两个双峰，J＝10Hz，7Hz)；
3.34-3.24(1H，多重峰)；
3.29(3H，单峰)；
2.63-2.30(5H，多重峰)；
2.29-2.19(2H，多重峰)；
2.00(1H，两个双重双峰，J＝13Hz，6Hz，1Hz)；
1.79-1.67(1H，多重峰)。
                            制备实施例2
(2R，8aS)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7- 酮
Figure A0280697802321
2(i)(2R，8aS)-2-羟基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
将2.63g(15.5mmol)的(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢-中氮茚-7-酮[如在以上制备实施例1中所述制备]溶于26ml 47％氢溴酸水溶液中，于100℃搅拌生成的混合物8小时。冷却至0℃后，该反应混合物经加入碳酸钠中和，然后通过减压蒸发浓缩。将乙醇加入到如此获得的残留物中，过滤除去所有不溶性物质。通过减压蒸发浓缩如此获得的滤液，生成的残留物经氧化铝柱层析纯化，采用39∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂，得到1.30g(收率：52％)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.63-4.56(1H，多重峰)；
3.58(1H，两个双峰，J＝10Hz，7Hz)；
3.31-3.24(1H，多重峰)；
2.72-2.44(4H，多重峰)；
2.39-2.32(1H，多重峰)；
2.29-2.20(2H，多重峰)；
1.97-1.70(3H，多重峰)。
2(ii)(2R，8aS)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中 氮茚-7-酮
将1.70g(24.9mmol)的咪唑和1.88g(12.5mmol)的叔丁基二甲基硅烷基氯加入到1.30g(8.1mmol)的(2R，8aS)-2-羟基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮[如在以上制备实施例2(i)中所述获得]的30ml二氯甲烷溶液中，于室温下搅拌生成的混合物20小时。此后，加入水，将该反应混合物用二氯甲烷提取。用水洗涤有机提取物，通过减压蒸发浓缩，然后使生成的残留物经氧化铝柱层析纯化，采用9∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到1.98g(得率：88％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.56-4.48(1H，多重峰)；
3.50-3.42(1H，多重峰)；
3.30-3.23(1H，多重峰)；
2.69-2.32(5H，多重峰)；
2.30-2.17(2H，多重峰)；
1.90-1.78(2H，多重峰)；
0.88(9H，单峰)；
0.06(3H，单峰)；
0.05(3H，单峰)。
                         制备实施例3
(2S，8aS)-2-氯代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
将3.93g(15.0mmol)的三苯膦加入到1.55g(10.0mmol)的(2R，8aS)-2-羟基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮[如在以上制备实施例2(i)中所述获得]的45ml四氯化碳溶液中，将生成的混合物加热回流5小时。减压蒸发除去溶剂后，残留物经氧化铝柱层析纯化，采用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，得到1.52g(收率：88％)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.47-4.40(1H，多重峰)；
3.39-3.31(2H，多重峰)；
2.78-2.63(3H，多重峰)；
2.57-2.42(2H，多重峰)；
2.42-2.26(3H，多重峰)；
1.94(1H，两个双重双峰，J＝14Hz，10Hz，5Hz)。
                         制备实施例4
(8aS)-2，2-二氟代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802341
以与以上制备实施例1(i)、(ii)和(iii)中所述方法的类似的方式，顺次进行各反应，使用(2S)-1-苄氧基羰基-4，4-二氟代脯氨酸作为起始原料，以代替(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-甲氧基脯氨酸，得到标题化合物，为淡黄色油状物(三步总收率：14％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.55-3.45(1H，多重峰)；
3.33-3.24(1H，多重峰)；
2.72-2.33(8H，多重峰)；
2.17-2.00(1H，多重峰)。
                        制备实施例5
(±)-6，7，8，9，9a，10-六氢吡啶并[1，2-a]吲哚-8-酮
Figure A0280697802351
5(i)1-苄氧基羰基二氢吲哚-2-甲醇
将4.6g(212mmol)的硼氢化锂分3次加入到33.0g(106mmol)的1-苄氧基羰基二氢吲哚-2-甲酸甲酯的450ml四氢呋喃溶液中，于室温下搅拌生成的混合物5小时。该时间结束时，加入冰，将该混合物再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用2∶5体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，得到25.0g(收率：83％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.47-7.28(6H，多重峰)；
7.19-7.10(2H，多重峰)；
6.97(1H，三重峰，J＝7Hz)；
5.30(2H，单峰)；
4.72-4.53(2H，多重峰)；
3.82-3.63(2H，多重峰)；
3.33(1H，两个双峰，J＝16Hz，10Hz)；
3.00-2.77(1H，多重峰)。
5(ii)1-苄氧基羰基-2-氰基甲基二氢吲哚
以与以上制备实施例1(i)中所述方法的类似的方式，进行甲磺酰化和氰化作用，使用1-苄氧基羰基二氢吲哚-2-甲醇[如在以上制备实施例5(i)中所述获得]，得到标题化合物，为橙色油状物(收率：65％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.48-7.32(6H，多重峰)；
7.23-7.16(2H，多重峰)；
7.02(1H，三重峰，J＝7Hz)；
5.31(2H，单峰)；
4.81-4.68(1H，多重峰)；
3.50(1H，两个双重峰，J＝16Hz，10Hz)；
3.01(1H，双重峰，J＝16Hz)；
2.99-2.50(2H，多重峰)。
5(iii)1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)二氢吲哚
以与以上制备实施例1(ii)中所述方法的类似的方式进行反应，使用1-苄氧基羰基-2-氰基甲基二氢吲哚[如在以上制备实施例5(ii)中所述获得]代替(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷，得到标题化合物，为黄色油状物(收率：47％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.45-7.32(6H，多重峰)；
7.22-7.13(2H，多重峰)；
6.97(1H，三重峰，J＝7Hz)；
5.28(2H，单峰)；
4.92-4.84(1H，多重峰)；
4.22-4.12(2H，多重峰)；
3.46(1H，两个双峰，J＝16Hz，9Hz)；
3.43-3.31(2H，多重峰)；
2.84(1H，两个双峰，J＝6Hz，4Hz)；
2.80(1H，两个双峰，J＝6Hz，4Hz)，
2.74(1H，两个双峰，J＝16Hz，2Hz)；
1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)。
5(iv)2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)二氢吲哚
以与以上制备实施例1(iii)中所述方法的类似的方式，使用氢气和载于碳上的氢氧化钯进行脱苄基化反应，使用1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)二氢吲哚[如在以上制备实施例5(iii)中所述获得]代替(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷，得到标题化合物，为橙色油状物(收率：定量)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.08(1H，双峰，J＝7Hz)；
6.99(1H，三重峰，J＝7Hz)；
6.68(1H，三重峰，J＝7Hz)；
6.57(1H，双峰，J＝7Hz)；
4.28-4.16(1H，多重峰)；
4.12-4.01(2H，多重峰)；
3.39-3.18(4H，多重峰)；
3.03-2.81(1H，多重峰)；
2.81-2.71(1H，多重峰)；
1.32-1.21(3H，多重峰)。
5(v)(±)-6，7，8，9，9a，10-六氢吡啶并[1，2-a]吲哚-8-酮
将14.1ml(56.6mmol)的4N氯化氢的二氧六环溶液加入到7.0g(28.3mmol)的2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)二氢吲哚[如在以上制备实施例5(iv)中所述制备]的140ml二氯甲烷溶液中，于室温下搅拌生成的混合物2小时。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物。将2.6ml(31.1mmol)的吡咯烷加入到所述残留物的140ml乙醇溶液中，然后于室温下搅拌混合物5小时，然后通过减压蒸发浓缩。然后在冰冷却下将3.18g(84.9mmol)氢化铝锂加入到生成的残留物的100ml四氢呋喃溶液中，于室温下搅拌生成的混合物18小时。该时间结束时，于0℃将13ml 4％氢氧化钠水溶液小心地加入到该反应混合物中，加入150ml乙醇后，过滤生成的混合物。通过减压蒸发浓缩如此获得的滤液，经氧化铝柱层析纯化残留物，采用1∶5体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，得到720mg(收率：14％)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.20-7.10(2H，多重峰)；
6.61-6.52(2H，多重峰)；
3.20-3.09(2H，多重峰)；
2.74-2.33(7H，多重峰)。
                       制备实施例6
(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802381
6(i)(S)-1-苄氧基羰基-2-羟基甲基-4-苯基-3-吡咯啉
以与以上制备实施例5(iii)中所述方法的类似的方式，用硼氢化锂还原(S)-1-苄氧基羰基-4-苯基-3-吡咯啉-2-甲酸甲酯，得到标题化合物，为淡黄色粉末(收率：78％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.47-7.27(10H，多重峰)；
6.11-6.07(0.2H，多重峰)；
6.03-5.99(0.8H，多重峰)；
5.23(2H，两个双峰，J＝16Hz，12Hz)；
5.00-4.94(0.8H，多重峰)；
4.85-4.80(0.2H，多重峰)；
4.77-4.70(0.2H，多重峰)；
4.65(0.8H，三个双峰，J＝15Hz，2Hz)；
4.56(1H，两个双重双峰，J＝15Hz，5Hz，2Hz)；
4.26(1H，宽单峰)；
3.94-3.83(1H，多重峰)；
3.80-3.74(0.2H，多重峰)；
3.72(0.8H，两个双峰，J＝12Hz，7Hz)。
6(ii)(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-苯基-3-吡咯啉
以与以上制备实施例1(i)中所述方法的类似的方式，进行甲磺酰化和氰化作用，使用(S)-1-苄氧基羰基-2-羟基甲基-4-苯基-3-吡咯啉[如在以上制备实施例6(i)中所述获得]，得到标题化合物，为淡黄色粉末(收率：80％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.47-7.29(10H，多重峰)；
6.17-6.11(1H，多重峰)；
5.25(1H，双峰，J＝12Hz)
5.18(1H，双峰，J＝12Hz)；
5.01-4.90(1H，多重峰)；
4.77-4.60(2H，多重峰)；
3.10(0.7H，两个双峰，J＝17Hz，6Hz)；
2.90(0.7H，两个双峰，J＝17Hz，3Hz)；
2.86-2.73(0.6H，多重峰)。
6(iii)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-苯基吡咯烷
将2.32g of 20％载于碳上的氢氧化钯加入到11.60g(36.4mmol)的(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-苯基-3-吡咯啉[如在以上制备实施例6(ii)中所述获得]的150ml乙酸乙酯溶液中，于室温及氢气气氛下，搅拌生成的混合物7小时。该时间结束时，过滤该反应混合物，通过减压蒸发浓缩滤液。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用4∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到8.18g(收率：70％)标题化合物，为浅棕色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.44-7.17(10H，多重峰)；
5.26-5.09(2H，多重峰)；
4.32-4.06(2H，多重峰)；
3.50-3.41(1H，多重峰)；
3.37-3.26(1H，多重峰)；
3.21(0.7H，两个双峰，J＝17Hz，6Hz)；
2.93(0.3Hz，两个双峰，J＝17Hz，6Hz)；
2.88-2.59(2H，多重峰)；
2.19-2.07(1H，多重峰)。
6(iv)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-苯基吡 咯烷
以与以上制备实施例1(ii)中所述方法的类似的方式进行反应，使用(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-苯基吡咯烷[如在以上制备实施例6(iii)中所述获得]代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷，得到标题化合物，为淡黄色油状物(收率：72％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.43-7.17(10H，多重峰)；
5.23-5.07(2H，多重峰)；
4.31-4.10(4H，多重峰)；
3.55-3.20(5H，多重峰)；
2.87-2.67(2H，多重峰)；
1.85-1.74(1H，多重峰)；
1.32-1.21(3H，多重峰)。
6(v)(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例1(iii)中所述方法的类似的方式进行反应，使用(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-苯基吡咯烷[如在以上制备实施例6(iv)中所述获得]代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷，得到标题化合物，为淡黄色油状物(收率：27％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.42-7.14(5H，多重峰)；
3.42-3.28(2H，多重峰)；
3.18(1H，两个双重峰，J＝9Hz，3Hz)；
2.77-2.63(2H，多重峰)；
2.58-2.30(6H，多重峰)；
1.70-1.58(1H，多重峰)。
                            制备实施例7
(8aS)-2，2-亚乙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
7(i)(S)-1-苄氧基羰基-4，4-亚乙基二氧基-2-羟基甲基吡咯烷
以与以上制备实施例5(iii)中所述方法的类似的方式，用硼氢化锂还原(S)-1-苄氧基羰基-4，4-亚乙基二氧基脯氨酸甲酯，得到标题化合物，为无色油状物(收率：85％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.42-7.29(5H，多重峰)；
5.14(2H，单峰)；
4.22-4.08(1H，多重峰)；
4.02-3.88(4H，多重峰)；
3.82-3.62(2H，多重峰)；
3.59(1H，双重峰，J＝12Hz)；
3.47(1H，双重峰，J＝12Hz)；
2.27-2.18(1H，多重峰)；
1.90-1.82(1H，多重峰)。
7(ii)(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4，4-亚乙基二氧基吡咯烷
以与以上制备实施例1(i)中所述方法的类似的方式，进行甲磺酰化和氰化作用，使用(S)-1-苄氧基羰基-4，4-亚乙基二氧基-2-羟基甲基吡咯烷[如在以上制备实施例7(i)中所述制备]，得到标题化合物，为无色油状物(收率：88％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.43-7.28(5H，多重峰)；
5.22-5.08(2H，多重峰)；
4.30-4.21(1H，多重峰)；
4.06-3.88(4H，多重峰)；
3.62-3.44(2H，多重峰)；
3.00-2.72(2H，多重峰)；
2.41-2.29(1H，多重峰)；
2.17-2.10(1H，多重峰)。
7(iii)(8aS)-2，2-亚乙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例1(ii)和1(iii)中所述方法类似的方式，顺次进行各反应，使用(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4，4-亚乙基二氧基吡咯烷[如在以上制备实施例7(ii)中所述获得]作为起始原料代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷，得到标题化合物，为白色粉末(两步总收率：17％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.06-3.84(4H，多重峰)；
3.32-3.24(1H，多重峰)；
3.22(1H，双重峰，J＝10Hz)；
2.73-2.61(1H，多重峰)；
2.58-2.32(6H，多重峰)；
2.23(1H，两个双重峰，J＝13Hz，6Hz)；
1.89(1H，两个双重峰，J＝13Hz，10Hz)。
                        制备实施例8
(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802431
8(i)(S)-1-苄氧基羰基-4-亚甲基脯氨酸甲酯
将4.80g(13.4mmol)的溴化甲基三苯基磷鎓加入到1.41g(12.6mmol)叔丁醇钾在100ml乙醚的悬浮液中，于5℃搅拌生成的混合物15分钟。该时间结束时，将2.50g(9.0mmol)的(S)-1-苄氧基羰基-4-氧代脯氨酸甲酯的30ml乙醚溶液加入到如此获得的混合物中，于35℃将混合物再搅拌3小时。该时间结束时，将50ml饱和氯化铵水溶液加入到冰冷却的反应混合物中，分配生成的混合物。用水洗涤如此获得的有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，采用1∶3体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，得到1.80g(收率：72％)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.40-7.23(5H，多重峰)；
5.21-4.95(4H，多重峰)；
4.60-4.50(1H，多重峰)；
4.20-4.09(2H，多重峰)；
3.74(1.5H，单峰)；
3.60(1.5H，单峰)；
3.07-2.91(1H，多重峰)；
2.65(1H，双重峰，J＝16Hz)。
8(ii)(2S)-4-甲基脯氨酸甲酯
将180mg 10％披钯碳加入到1.80g(6.5mmol)的(S)-1-苄氧基羰基-4-亚甲基脯氨酸甲酯[如在以上制备实施例8(i)中所述获得]的50ml甲醇溶液中，于室温、氢气气氛下，搅拌生成的混合物2小时。该时间结束时，过滤该反应混合物，通过减压蒸发浓缩滤液，得到0.93g(定量收率)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.82(1H，三重峰，J＝8Hz)；
3.74(3H，单峰)；
3.08(1H，两个双峰，J＝10Hz，7Hz)；
2.60(1H，两个双峰，J＝10Hz，8Hz)；
2.33(1H，双峰of三重峰，J＝12Hz，8Hz)；
2.28-2.15(1H，多重峰)；
1.44-1.37(1H，多重峰)；
1.27(1H，两个双峰，J＝14Hz，7Hz)；
1.02(3H，双峰，J＝7Hz)。
8(iii)(2S)-1-苄氧基羰基-2-羟基甲基-4-甲基吡咯烷
将20ml含有1.89g(22.5mmol)碳酸氢钠和1.54ml(10.8mmol)氯代甲酸苄酯的水溶液加入到0.93g(6.5mmol)的(2S)-4-甲基脯氨酸甲酯[如在以上制备实施例8(ii)中所述获得]的20ml甲苯溶液中，于室温下将生成的混合物搅拌过夜。该时间结束时，该反应混合物用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，减压浓缩，得到1.78g(收率：99％)的(2S)-1-苄氧基羰基-4-甲基脯氨酸甲酯，为淡黄色油状物。随后，以与以上制备实施例5(i)中所述方法的类似的方式，用硼氢化锂将如此获得的所有化合物还原，得到1.07g(收率：66％)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.42-7.29(5H，多重峰)；
5.14(2H，宽单峰)；
5.07-4.90(1H，多重峰)；
4.08-3.87(1H，多重峰)；
3.86-3.40(4H，多重峰)；
2.90-2.65(1H，多重峰)；
2.40-2.05(2H，多重峰)；
1.02(3H，双峰，J＝6Hz)。
8(iv)(2S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲基吡咯烷
以与以上制备实施例1(i)中所述方法的类似的方式，进行甲磺酰化和氰化作用，使用(2S)-1-苄氧基羰基-2-羟基甲基-4-甲基吡咯烷[如在以上制备实施例8(iii)中所述获得]，得到标题化合物，为无色油状物(收率：70％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.50-7.30(5H，多重峰)；
5.25-5.05(2H，多重峰)；
4.20-3.78(1.8H，多重峰)；
3.70-3.62(0.2H，多重峰)；
3.15-2.88(1.4H，多重峰)；
2.84-2.67(1.2H，多重峰)；
2.62-2.50(0.4H，多重峰)；
2.45-2.30(0.8H，多重峰)；
2.23-2.00(1H，多重峰)；
1.89-1.77(0.2H，多重峰)；
1.60-1.49(1H，多重峰)；
1.10-1.03(3H，多重峰)。
8(v)(2S)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲基吡咯烷
以与以上制备实施例1(ii)中所述方法的类似的方式进行反应，使用(2S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲基吡咯烷[如在以上制备实施例8(iv)中所述获得]代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷，得到标题化合物，为淡黄色油状物(收率：66％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.43-7.28(5H，多重峰)；
5.20-4.99(2H，多重峰)；
4.27-4.03(3H，多重峰)；
3.56-3.40(1.6H，多重峰)；
3.37-3.25(0.4H，多重峰)；
3.00-2.89(0.2H，多重峰)；
2.89-2.75(0.8H，多重峰)；
2.75-2.56(1H，多重峰)；
2.50-2.22(1H，多重峰)；
2.20-2.05(1H，多重峰)；
1.32-1.15(4H，多重峰)；
1.08(0.6H，双重峰，J＝6Hz)；
1.02(2.4H，双重峰，J＝6Hz)。
8(vi)(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例1(iii)中所述方法的类似的方式进行反应，使用(2S)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲基吡咯烷[如在以上制备实施例8(v)中所述获得]代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷，得到标题化合物，为无色油状物(收率：34％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.34-3.22(1.2H，多重峰)；
2.77(0.8H，两个双峰，J＝9Hz，3Hz)；
2.68-2.55(1H，多重峰)；
2.51-2.43(2H，多重峰)；
2.39-2.24(5H，多重峰)；
2.20-2.10(1H，多重峰)；
1.87-1.75(0.8H，多重峰)；
1.57-1.51(0.2H，多重峰)；
1.14(2.4H，双重峰，J＝7Hz)；
1.04(0.6H，双重峰，J＝7Hz)。
制备实施例9
(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
9(i)(2S)-1-甲基丙二酰基-2-(1-羧基乙基)吡咯烷
将2.01ml(18.7mmol)甲基丙二酰氯滴加到一搅拌的2.43g(17.0mmol)的(2S)-2-(1-羧基-乙基)吡咯烷[如在Tetrahedron Lett.， 40，2891-2894(1999)中所述制备]在60ml二氯甲烷和2.61ml(18.7mmol)三乙胺溶液中的冰冷却的混合物中。于室温下搅拌生成的混合物15分钟后，然后于室温下搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液。随后，用浓盐酸将生成的混合物调节至pH2，然后用4∶1体积比的二氯甲烷和异丙醇的混合物提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到4.47 g(收率：定量)标题化合物，为浅棕色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
4.55-4.47(0.4H，多重峰)；
4.34-4.25(0.6H，多重峰)；
3.76(2.4H，单峰)；
3.59-3.42(4H，多重峰)；
3.25-3.16(0.6H，多重峰)；
2.14-1.80(5H，多重峰)；
1.18(1.8H，双峰，J＝7Hz)；
1.08(1.2H，双峰，J＝7Hz)。
9(ii)(8aS)-6-甲氧基羰基-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-5，7-二 酮
于室温下，将4.13g(25.5mmol)的羰基二咪唑加入到4.47g(17.0mmol)的(2S)-1-甲基丙二酰基-2-(1-羧基乙基)吡咯烷[在以上制备实施例9(i)中所述获得]的120ml四氢呋喃溶液中，于室温下搅拌生成的混合物30分钟。该时间结束时，加入3.81ml(25.5mmol)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，将生成的混合物再搅拌1小时。然后将该反应混合物通过减压蒸发浓缩，使残留物分配于二氯甲烷和1N盐酸水溶液之间。用水洗涤分离的有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到4.16g(收率：定量)标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
3.90(3H，单峰)；
3.89-3.82(1H，多重峰)；
3.73-3.64(1H，多重峰)；
3.53-3.32(2H，多重峰)；
2.67-2.52(2H，多重峰)；
2.33-2.25(0.5H，多重峰)；
2.07-1.96(1.5H，多重峰)；
1.87-1.74(1H，多重峰)；
1.68-1.55(1H，多重峰)；
1.43(1.5H，双峰，J＝7Hz)；
1.12(1.5H，双峰，J＝7Hz)。
9(iii)(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-5，7-二酮
将4.16g(17.0mmol)的(8aS)-6-甲氧基羰基-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-5，7-二酮[如在以上制备实施例9(ii)中所述获得]溶于40ml10％乙酸水溶液中，于110℃将生成的溶液搅拌30分钟。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物呈碱性，然后用4∶1体积比的二氯甲烷和异丙醇的混合物提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到2.62g(收率：92％)标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
4.03-3.97(0.3H，多重峰)；
3.74-3.41(2.7H，多重峰)；
3.27(1.4H，单峰)；
3.26(0.6H，单峰)；
2.73-2.67(0.3H，多重峰)；
2.38-2.32(0.7H，多重峰)；
2.30-2.23(0.7H，多重峰)；
2.14-2.01(1.3H，多重峰)；
1.96-1.86(1H，多重峰)；
1.73-1.63(1H，多重峰)；
1.77(2.1H，双峰，J＝7Hz)；
1.08(0.9H，双峰，J＝7Hz)。
9(iv)(8aS)-8-甲基-7-(1-吡咯烷基)-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-5-酮
将2.62ml(31.4mmol)的吡咯烷加入到2.62g(15.7mmol)的(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-5，7-二酮[如在以上制备实施例9(iii)中所述获得]的30ml乙醇溶液中，于80℃搅拌生成的混合物30分钟。该反应完成后，通过减压蒸发，从该反应混合物中除去溶剂和过量的吡咯烷，得到3.67g(收率：定量)标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
4.52(1H，单峰)；
3.80-3.65(2H，多重峰)；
3.44-3.34(1H，多重峰)；
3.33-3.17(4H，多重峰)；
2.61-2.43(1H，多重峰)；
2.02-1.89(6H，多重峰)；
1.88-1.72(4H，多重峰)；
1.01(3H，双峰，J＝7Hz)。
9(v)(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
将1.79g(47.1mmol)氢化铝锂分次加入到搅拌的3.67g(15.7mmol)的(8aS)-8-甲基-7-(1-吡咯烷基)-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-5-酮[如在以上制备实施例9(iv)中所述获得]的50ml四氢呋喃的冰冷却的溶液中，将生成的混合物于室温下搅拌过夜。该时间结束时，加入7.22ml 1N氢氧化钠水溶液，接着加入乙醇，然后滤除所有不溶性物质。通过减压蒸发浓缩如此获得的滤液，生成的残留物经氧化铝柱层析纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1.69g(收率：70％)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
3.36-3.29(1H，多重峰)；
3.18-3.13(1H，多重峰)；
2.72-2.63(1H，多重峰)；
2.40-2.30(3H，多重峰)；
2.26-2.17(1H，多重峰)；
2.05-1.91(3H，多重峰)；
1.87-1.78(1H，多重峰)；
1.64-1.55(2H，多重峰)；
1.01(3H，双峰，J＝7Hz)。
                       制备实施例10
(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
10(i)(2S，4S)-4-甲氧基-1-甲基丙二酰基高脯氨酸(homoproline)
在冰冷却和搅拌下，将7.52ml(54mmol)三乙胺滴加到4.40g(22.5mmol)的(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸盐酸盐在100ml二氯甲烷中的悬浮液中，接着再滴加冰冷却的2.66ml(24.8mmol)的甲基丙二酰氯，然后于相同温度下将生成的混合物搅拌15分钟。于室温下将该反应混合物再搅拌2小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过加入浓盐酸将分离的水层的pH值调节至2，然后将该混合物用4∶1体积比的二氯甲烷和异丙醇的混合物提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到5.83g(收率：定量)标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
4.51-4.44(0.8H，多重峰)；4.36-4.30(0.2H，多重峰)；4.05-3.97(1H，多重峰)；3.78-3.73(2.6H，多重峰)；3.67-3.52(2.4H，多重峰)；3.48-3.38(2H，多重峰)；3.35-3.30(3H，多重峰)；3.14-3.08(0.8H，多重峰)；3.03(0.2H，两个双重峰，J＝16Hz，9Hz)；2.83-2.77(0.2H，多重峰)；2.69(0.8H，两个双重峰，J＝16Hz，9Hz)；2.21-2.12(3H，多重峰)。
10(ii)(2S，8aS)-2-甲氧基-6-甲氧基羰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚- 5，7-二酮
将4.02g(24.8mmol)的羰基二咪唑加入到5.83g(22.5mmol)的(2S，4S)-4-甲氧基-1-甲基丙二酰基高脯氨酸[如在以上制备实施例10(i)中所述获得]在90ml四氢呋喃中的悬浮液中，然后于室温下将生成的混合物搅拌30分钟。该时间结束时，加入3.71ml(24.8mmol)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，于室温下将生成的反应混合物搅拌1小时。然后通过减压蒸发浓缩该反应混合物，使生成的残留物分配于二氯甲烷和1N盐酸水溶液之间。用水洗涤如此获得的有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到5.21g(收率：定量)标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
4.02-3.96(1H，多重峰)；3.90(3H，单峰)；3.87-3.79(1H，多重峰)；3.78-3.72(1H，多重峰)；3.55(1H，两个双重峰，J＝13Hz，6Hz)；3.39-3.29(4H，多重峰)；2.74(1H，两个双重峰，J＝17Hz，13Hz)；2.59(1H，两个双峰，J＝13Hz，4Hz)；2.49-2.42(1H，多重峰)；1.84-1.77(1H，多重峰)。
10(iii)(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-5，7-二酮
将5.21g(22.5mmol)的(2S，8aS)-2-甲氧基-6-甲氧基羰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-5，7-二酮[如在以上制备实施例10(ii)中所述获得]溶于50ml 10％乙酸水溶液中，于110℃搅拌生成的混合物1小时。将其冷却至室温后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物呈碱性，然后用4∶1体积比的二氯甲烷和异丙醇的混合物提取，用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩，得到3.38g(得率：82％)标题化合物，为浅棕色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
4.06-3.90(3H，多重峰)；3.52(1H，两个双峰，J＝12Hz，5Hz)；3.37-3.28(5H，多重峰)；2.73(1H，两个双峰，J＝17Hz，3Hz)；2.55-2.43(2H，多重峰)；1.95-1.87(1H，多重峰)。
10(iv)(2S，8aS)-2-甲氧基-7-(1-吡咯烷基)-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-5-酮
将3.07ml(36.8mmo1)的吡咯烷加入到3.38g(18.4mmol)的(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-5，7-二酮[如在以上制备实施例10(iii)中所述获得]的34ml乙醇溶液中，于室温下将生成的混合物静置30分钟。该时间结束时，减压蒸馏除去溶剂和任何过量的吡咯烷，得到4.26g(收率：98％)标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
4.60(1H，单峰)；4.05-3.96(1H，多重峰)；3.77-3.65(2H，多重峰)；3.57(1H，两个双重峰，J＝12Hz，5Hz)；3.34(3H，单峰)；3.33-3.16(4H，多重峰)；2.87(1H，两个双重峰，J＝16Hz，5Hz)；2.50-2.37(2H，多重峰)；2.02-1.83(4H，多重峰)；1.80-1.70(1H，多重峰)。
10(v)(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
在搅拌和冰冷却下，将2.10g(55mmol)氢化铝锂加入到4.26g(18.1mmol)的(2S，8aS)-2-甲氧基-7-(1-吡咯烷基)-1，2，3，5，8，8a-六氢中氮茚-5-酮[如在以上制备实施例10(iv)中所述获得]的50ml四氢呋喃溶液中，然后于室温下将生成的混合物再搅拌3小时。该时间结束时，将8.40ml 1N氢氧化钠水溶液小心地加入到该反应混合物中，接着加入乙醇，然后过滤除去任何不溶性物质。通过减压蒸发浓缩如此获得的滤液，生成的残留物经氧化铝柱层析纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1.60g(收率：51％)标题化合物，为浅棕色油状物。
1H-NMR光谱(500MHz，CDCl3)δppm：
3.96-3.90(1H，多重峰)；3.35-3.21(2H，多重峰)；3.32(3H，单峰)；2.75-2.65(1H，多重峰)；2.55-2.17(5H，多重峰)；1.63-1.53(2H，多重峰)；1.32-1.20(1H，多重峰)。
制备实施例11
(8aS)-2-亚甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
11(i)(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-亚甲基吡咯烷
以与以上制备实施例5(i)和(ii)中所述方法的类似的方式，进行还原、甲磺酰化和氰化作用，使用(S)-1-苄氧基羰基-4-亚甲基脯氨酸甲酯[如在以上制备实施例8(i)中所述获得]代替1-苄氧基-羰基二氢吲哚-2-甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色油状物(收率：61％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.42-7.30(5H，多重峰)；5.20-5.02(4H，多重峰)；4.36-4.27(1H，多重峰)；4.22-3.93(2H，多重峰)；2.92(1H，两个双峰，J＝16Hz，9Hz)；2.80-2.38(3H，多重峰)。
11(ii)(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基高脯氨酸乙酯
将7.00g(27.3mmol)的(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-亚甲基吡咯烷[如在以上制备实施例11(i)中所述获得]溶于100ml乙醇中，于室温下搅拌生成的溶液1小时，同时向其中鼓泡通入氯化氢气体，然后将温度升温至80℃，搅拌下再继续鼓泡通入氯化氢气体2小时。然后蒸馏除去乙醇，使生成的残留物溶于100ml水中。水层用乙酸乙酯洗涤，然后将50ml二氧六环加入到水层中。通过加入三乙胺中和如此获得的二氧六环水溶液。然后再加入3.80ml(27.3mmol)三乙胺，接着加入8.95g(41.0mmol)二碳酸二叔丁基酯。于室温下搅拌生成的混合物2小时，此后用乙酸乙酯提取该反应混合物。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用1∶3体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液，得到3.40g(得率：46％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
5.01(2H，宽单峰)；4.43-4.21(1H，多重峰)；4.12(2H，两个双峰，J＝14Hz，7Hz)；4.08-3.90(1H，多重峰)；3.84(1H，两个双峰，J＝15Hz，2Hz)；2.88-2.55(2H，多重峰)；2.41-2.29(2H，多重峰)；1.49(9H，单峰)；1.30-1.18(3H，多重峰)。
11(iii)(S)-4-亚甲基高脯氨酸三氟乙酸盐
将18.9ml(18.9mmol)的1N氢氧化钠水溶液加入到3.40g(12.6mmol)的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基-高脯氨酸乙酯[如在以上制备实施例11(ii)中所述获得]的35ml乙醇溶液中，于室温下搅拌生成的混合物2小时。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。使生成的残留物溶于30ml二氯甲烷中，将9.7ml(126mmol)的三氟乙酸加入到如此获得的溶液中，然后于室温下将其搅拌2小时。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物，得到3.08g(收率：96％)标题化合物，为白色粉末。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
5.22-5.12(2H，多重峰)；4.03-3.88(2H，多重峰)；3.80-3.30(3H，多重峰)；2.91-2.79(2H，多重峰)。
11(iv)(8aS)-2-亚甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例10(i)、10(ii)、10(iii)、10(iv)和10(v)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(S)-4-亚甲基高脯氨酸三氟乙酸盐[如在以上制备实施例11(iii)中所述获得]代替(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸盐酸盐，得到标题化合物，为黄色油状物(收率：39％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.97(1H，宽单峰)；4.94(1H，宽单峰)；3.72(1H，双峰，J＝13Hz)；3.34-3.25(1H，多重峰)；3.00-2.91(1H，多重峰)；2.70-2.20(8H，多重峰)。
制备实施例12
(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802571
12(i)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-羟基甲基-4-(对甲苯磺酰基氧基)-吡咯烷
a)将37.5ml(270mmol)三乙胺、49.04g(257mmol)对甲苯磺酰氯和2.99g(24.5mmol)的4-二甲氨基吡啶依次加入到77.70g(245mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-羟基脯氨酸甲酯的600ml二氯甲烷溶液中，然后于室温下将生成的混合物搅拌过夜。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和水中，用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到106.18g(定量收率)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-(对甲苯磺酰基氧基)脯氨酸甲酯，为黄色油状物。
b)以与以上制备实施例5(i)中所述方法的类似的方式，还原106.18g(245mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-(对甲苯磺酰基氧基)脯氨酸甲酯[如在以上步骤(a)中所述获得]，得到标题化合物104.98g，为黄色油状物(收率：定量)。
12(ii)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基-4-乙酰基硫代吡咯烷
a)将37.4ml(269mmol)三乙胺、38.76g(257mmol)的叔丁基二甲基硅烷基氯和2.99g(24.5mmol)的4-二甲氨基吡啶依次加入到104.98g(245mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-羟基甲基-4-(对甲苯磺酰基氧基)吡咯烷[如在以上制备实施例12(i)中所述获得]的610ml二氯甲烷溶液中，然后于室温下将生成的混合物搅拌过夜。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物，使生成的残留物分配于乙酸乙酯和水中。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到119.34g(收率：94％)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-4-(对甲苯磺酰基氧基)-吡咯烷，为黄色油状物。
b)将29.34g(257mmol)硫代乙酸钠加入到127.17g(245mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-甲基-4-(对甲苯磺酰基氧基)吡咯烷[如在以上步骤(a)中所述获得]的245ml二甲基甲酰胺溶液中，于60℃搅拌生成的混合物1.5小时。将其冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶层析纯化，使用8∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到91.67g(收率：88％)标题化合物，为橙色油状物。
12(iii)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基-4-甲硫基吡咯烷
于室温下，将6.22ml(99.9mmol)碘甲烷加入到35.26g(83.2mmol)的(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-甲基-4-乙酰基硫代吡咯烷[如在以上制备实施例12(ii)中所述获得]的166ml甲醇溶液中，于0℃再加入149ml(41.6mmol)的28％甲醇钠的甲醇溶液，然后于相同温度下搅拌生成的混合物1小时。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，采用9∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到30.74g(收率：93％)标题化合物，为黄色油状物。
12(iv)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-羟基甲基-4-甲硫基吡咯烷
将85.5ml(85.5mmol)的1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液加入到30.74g(77.7mmol)的(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基-4-甲硫基吡咯烷[如在以上制备实施例12(iii)中所述获得]的155ml四氢呋喃溶液中，于室温下将生成的混合物搅拌过夜。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物，使生成的残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到21.87g(收率：定量)标题化合物，为黄色油状物。
12(v)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲硫基吡咯烷
以与以上制备实施例1(i)中所述方法的类似的方式，进行甲磺酰化和氰化作用，使用(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-羟基甲基-4-甲硫基吡咯烷[如在以上制备实施例12(iv)中所述获得]，得到标题化合物(收率：52％)，为黄色油状物。
12(vi)(2S，4S)-4-甲硫代基高脯氨酸盐酸盐
将37ml 35％盐酸水溶液加入到7.43g(25.6mmol)的(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲基硫代吡咯烷[如在以上制备实施例12(v)中所述获得]中，将生成的溶液于80℃搅拌过夜。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物，生成的残留物用乙酸乙酯洗涤，接着加入乙醇。过滤除去不溶性物质，通过减压蒸发浓缩滤液，得到5.39g(收率：定量)标题化合物，为棕色油状物。
12(vii)(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例10(i)、10(ii)、10(iii)、10(iv)和10(v)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(2S，4S)-4-甲硫基高脯氨酸盐酸盐[如在以上制备实施例12(vi)中所述获得]代替(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸盐酸盐，得到(收率：37％)标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.32-3.23(2H，多重峰)；3.17(1H，两个双峰，J＝10Hz，2Hz)；2.72-2.59(2H，多重峰)；2.51-2.40(2H，多重峰)；2.37-2.31(4H，多重峰)；2.15(3H，单峰)；1.52-1.45(1H，多重峰)。
制备实施例13
(2S，8aS)-2-乙硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例12(iii)、12(iv)、12(v)、12(vi)和12(vii)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用碘乙烷代替碘甲烷，得到标题化合物，为黄色油状物(收率：8％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.36-3.28(2H，多重峰)；3.16(1H，两个双重峰，J＝10Hz，2Hz)；2.74-2.57(4H，多重峰)；2.52-2.41(2H，多重峰)；2.38-2.27(4H，多重峰)；1.53-1.46(1H，多重峰)；1.28(3H，三重峰，J＝7Hz)。
制备实施例14
(2S，8aS)-2-丁硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802602
以与以上制备实施例12(iii)、12(iv)、12(v)、12(vi)和12(vii)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用丁基溴代替甲基碘，得到标题化合物，为棕色油状物(收率：13％)。
制备实施例15
(2S，8aS)-2-甲磺酰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
将4.6ml(9.23mmol)的2N硫酸水溶液和3ml钨酸钠二水合物水溶液(101mg，0.31mmol)加入到1.14g(6.15mmol)的(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮[如在以上制备实施例12中所述获得]的15ml甲醇溶液中，然后于55℃将1.35ml(12.3mmol)的30％过氧化氢水溶液滴加到生成的混合物中。然后于相同的温度下搅拌混合物1小时，此后加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经氯化铝柱层析纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到945mg(得率：71％)标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.62-3.55(2H，多重峰)；3.63-3.32(1H，多重峰)；2.93(3H，单峰)；2.69-2.56(3H，多重峰)；2.52-2.43(2H，多重峰)；2.41-2.33(3H，多重峰)；2.02-1.94(1H，多重峰)。
制备实施例16
环丙烷螺-6′-[(8a′S)-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢中氮茚]-7′-酮
16(i)1-乙氧基羰基-1-[(S)-2-乙氧基羰基甲基吡咯烷-1-基]甲基环丙烷
将4.25g 10％披钯碳加入到12.74g(43.7mmol)的(S)-1-苄氧基羰基高脯氨酸乙酯的200ml乙醇溶液中，于室温、氢气气氛下，将生成的混合物搅拌2小时。该时间结束时，过滤该反应混合物，通过减压蒸发浓缩滤液。使生成的残留物溶于150ml乙醇中，将6.84g(48.1mmol)的1-乙氧基羰基-1-甲酰基环丙烷加入到如此获得的冰冷却的溶液中。于0℃搅拌生成的混合物1小时后，加入1.92g(30.6mmol)的氰基三硼氢化钠(cyanotrihydroborate)，然后于室温下将该混合物搅拌2小时。该时间结束时，将300ml水加入到该反应混合物，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用7∶3体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到3.07g(收率：25％)标题化合物，为浅棕色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.21-4.07(4H，多重峰)；3.24(1H，双峰，J＝13Hz)；3.22-3.12(1H，多重峰)；2.82-2.68(2H，多重峰)；2.28-2.13(3H，多重峰)；2.03-1.90(1H，多重峰)；1.82-1.64(2H，多重峰)；1.56-1.45(1H，多重峰)；1.36-1.21(7H，多重峰)；1.12-1.03(1H，多重峰)；0.84-0.70(2H，多重峰)。
16(ii)环丙烷螺-6′-[(8a′S)-8′-乙氧基羰基-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢中氮茚]-7′-酮
将518mg(11.9mmol)的55％氢化钠悬浮于20ml甲苯中，采用Pasteur移液管加入3滴甲醇，将生成的混合物加热至130℃。然后加入3.06g(10.8mmol)的1-乙氧基羰基-1-[(S)-2-乙氧基羰基甲基吡咯烷-1-基]甲基环丙烷[如在以上制备实施例16(i)中所述获得]，将生成的混合物加热回流10分钟。将该反应混合物冷却至0℃后，使其分配于饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用9∶1体积比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂，得到2.02g(得率：79％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.31-4.15(2H，多重峰)；3.32(1H，双峰，J＝11Hz)；3.15(1H，三个双峰，J＝9Hz，3Hz)；2.92-2.82(2H，多重峰)；2.67(1H，双峰，J＝11Hz)；2.29(1H，四重峰，J＝9Hz)；2.12-1.80(3H，多重峰)；1.71-1.55(2H，多重峰)；1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.09-1.02(1H，多重峰)；0.99-0.92(1H，多重峰)；0.69-0.62(1H，多重峰)。
16(iii)环丙烷螺-6′-[(8a′S)-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢中氮茚]-7′-酮
将1ml 1N氢氧化钠水溶液加入到50mg(0.21mmol)的环丙烷螺-6′-[(8a′S)-8′-乙氧基羰基-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢中氮茚]-7′-酮[如在以上制备实施例16(ii)中所述获得]的1ml乙醇溶液中，将如此获得的混合物加热回流1小时。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物，生成的残留物经氧化铝柱层析纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到10mg(收率：29％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.17(1H，三个双峰，J＝9Hz，3Hz)；2.76(1H，双重峰，J＝12Hz)；2.69(1H，双重峰，J＝12Hz)；2.67(1H，两个双重峰，J＝16Hz，3Hz)；2.56-2.44(1H，多重峰)；2.34(1H，两个双重峰，J＝16Hz，12Hz)；2.30-2.18(1H，多重峰)；2.12-1.93(2H，多重峰)；1.90-1.78(1H，多重峰)；1.64-1.50(2H，多重峰)；1.08-1.00(1H，多重峰)；0.96-0.88(1H，多重峰)；0.67-0.58(1H，多重峰)。
制备实施例17
(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
17(i)(S)-1-苄氧基羰基-4，4-二甲基-2-羟基甲基吡咯烷在冰冷却及搅拌下，用20分钟将32.35g(226mmol)的(S)-4，4-二甲基-2-羟基甲基-5-氧代吡咯烷的300ml四氢呋喃溶液滴加到25.72g(678mmol)氢化铝锂在500ml四氢呋喃的悬浮液中，期间维持温度在8和17℃之间。然后将生成的混合物加热回流7小时，此后使其冷却至0℃，将103ml 4％氢氧化钠水溶液小心地加入其中。过滤除去任何不溶性物质，通过减压蒸发浓缩滤液。使如此获得的残留物溶于500ml二氯甲烷中，然后加入40.94ml(294mmol)三乙胺，接着在冰冷却及搅拌下再加入38.71ml(271mmol)的苄氧基碳酰氯。于相同温度下将生成的混合物搅拌1小时，然后于室温下另外搅拌1小时。该时间结束时，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，然后用二氯甲烷提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到43.97g(收率：74％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.42-7.29(5H，多重峰)；5.20-5.10(2H，多重峰)；4.89(1H，两个双重峰，J＝9Hz，3Hz)；4.14-4.05(1H，多重峰)；3.73-3.59(2H，多重峰)；3.41(1H，双峰，J＝11Hz)；3.06(1H，双峰，J＝11Hz)；1.80(1H，两个双重双峰，J＝13Hz，7Hz，1Hz)；1.33(1H，两个双峰，J＝12Hz，10Hz)；1.08(3H，单峰)；1.02(3H，单峰)。
17(ii)(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例12(v)，12(vi)和12(vii)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(S)-1-苄氧基羰基-4，4-二甲基-2-羟基甲基吡咯烷[如在以上制备实施例17(i)中所述获得]代替(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-羟基甲基-4-甲硫基吡咯烷，得到标题化合物，为棕色油状物(收率：36％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.26-3.19(1H，多重峰)；2.89(1H，双重峰，J＝9Hz)；2.68-2.57(1H，多重峰)；2.49-2.25(5H，多重峰)；2.07(1H，双重峰，J＝9Hz)；1.73(1H，两个双峰，J＝12Hz，6Hz)；1.40(1H，两个双峰，J＝12Hz，10Hz)；1.20(3H，单峰)；1.07(3H，单峰)。
制备实施例18
环戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢中氮茚)-7′-酮
18(i)1-氰基-1-甲酰基甲基环戊烷缩二乙醇
在冰冷却下，将100ml(157mmol)的1.57M正丁基锂的己烷溶液滴加到22.00ml(157mmol)的二异丙基胺的500ml四氢呋喃溶液中，然后于相同温度下将生成的混合物搅拌30分钟。该时间结束时，将14.89ml(143mmol)的环戊烷甲腈滴加到在干冰-丙酮浴中的该反应混合物中。于-78℃搅拌生成的混合物15分钟，此后滴加入27.31ml(157mmol)的六甲基磷酰胺的50ml四氢呋喃溶液。于-78℃搅拌生成的混合物30分钟，滴加入23.62ml(157mmol)的溴代乙醛缩二乙醇，然后于-78℃将生成的混合物搅拌2小时，再于室温下搅拌20小时。该时间结束时，将冰-水加入到该反应混合物，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用19∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到23.92g(得率：79％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.75(1H，三重峰，J＝5Hz)；3.76-3.66(2H，多重峰)；3.61-3.52(2H，多重峰)；2.22-2.13(2H，多重峰)；1.93(2H，双峰，J＝5Hz)；1.91-1.63(6H，多重峰)；1.23(6H，三重峰，J＝7Hz)。
18(ii)1-氨基甲基-1-甲酰基甲基环戊烷缩二乙醇
在冰冷却和搅拌下，用10分钟将8.66ml(162mmol)的浓硫酸滴加到12.33g(325mmol)的氢化铝锂在460ml四氢呋喃中的悬浮液中。于0℃搅拌生成的混合物1小时，此后将22.88g(108mmol)的1-氰基-1-甲酰基甲基环戊烷缩二乙醇[如在以上制备实施例18(i)中所述获得]分批加入到该反应混合物，然后于室温下搅拌该反应混合物2小时。该时间结束时，将该反应混合物再次冷却至0℃，小心地加入49.3ml 4％氢氧化钠水溶液。通过过滤从该混合物中除去不溶性物质，通过减压蒸发浓缩滤液，得到18.69g(收率：80％)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.51(1H，三重峰，J＝5Hz)；3.70-3.60(2H，多重峰)；3.54-341(2H，多重峰)；2.50(2H，单峰)；1.70(2H，双峰，J＝5Hz)；1.69-1.34(10H，多重峰)；1.21(6H，三重峰，J＝7Hz)。
18(iii)环戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氢中氮茚)-7′-酮
在冰冷却和搅拌下，将8.67ml(104mmol)的甲基乙烯基酮加入到18.68g(86.7mmol)的1-氨基甲基-1-甲酰基甲基-环戊烷缩二乙醇[如在以上制备实施例18(ii)中所述获得]的400ml乙醚溶液中，然后于室温下搅拌生成的混合物24小时。该时间结束时，该反应混合物用200ml 3N盐酸水溶液提取，于100℃将水层搅拌3小时。然后使该反应混合物冷却至室温，通过加入碳酸氢钠使呈碱性，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经氯化铝柱层析纯化，采用9∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到5.75g(收率：34％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.27-3.21(1H，多重峰)；3.03(1H，双峰，J＝9Hz)；2.69-2.59(1H，多重峰)；2.47(1H，双峰of三重峰，J＝13Hz，2Hz)；2.42-2.26(4H，多重峰)；2.19(1H，双峰，J＝9Hz)；1.86(1H，两个双峰，J＝12Hz，5Hz)；1.80-1.46(9H，多重峰)。
制备实施例19
(8aS)-2-甲基-3，5，6，7，8，8a-六氢中氮茚-7-酮
19(i)(S)-2-羧甲基-4-甲基-3-吡咯啉盐酸盐
将150ml浓盐酸加入到24.00g(93.6mmol)的(S)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-亚甲基吡咯烷[如在以上制备实施例11(i)中所述获得]中，于80℃将该溶液搅拌过夜。该时间结束时，将该反应溶液通过减压蒸发浓缩，将乙酸乙酯加入到如此获得的残留物中。然后通过减压蒸发浓缩水层，得到16.60g(收率：定量)标题化合物，为白色粉末。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
5.47-5.40(1H，多重峰)；4.60-4.47(1H，多重峰)；4.15-3.75(2H，多重峰)；3.60-3.35(2H，多重峰)；1.74(3H，多重峰)。
19(ii)(8aS)-2-甲基-3，5，6，7，8，8a-六氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例10(i)、10(ii)、10(iii)、10(iv)和10(v)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(S)-2-羧甲基-4-甲基-3-吡咯啉盐酸盐[如在以上制备实施例19(i)中所述获得]代替(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸盐酸盐，得到标题化合物，为橙色油状物(收率：10％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
5.44-5.38(1H，多重峰)；3.75-3.67(1H，多重峰)；3.58(1H，两个双重峰，J＝13Hz，3Hz)；3.48-3.39(1H，多重峰)；3.30-3.21(1H，多重峰)；3.01-2.92(1H，多重峰)；2.63-2.49(2H，多重峰)；2.45-2.35(2H，多重峰)；1.79(3H，单峰)。
制备实施例20
(2R，8aS)-2-乙氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802681
以与以上制备实施例1(i)、1(ii)和1(iii)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(2S，4R)-1-苄氧基-羰基-4-乙氧基脯氨酸代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-4-甲氧基脯氨酸，得到标题化合物，为橙色油状物(收率：5％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.21-4.13(1H，多重峰)；3.60-3.38(3H，多重峰)；3.28(1H，两个双峰，J＝11Hz，7Hz)；2.66-2.20(7H，多重峰)；1.99(1H，两个双峰，J＝13Hz，6Hz)；1.82-1.70(1H，多重峰)；1.20(3H，三重峰，J＝7Hz)。
制备实施例21
(8aS)-2，2-亚丙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例7(i)、7(ii)和7(iii)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(S)-1-苄氧基-羰基-4，4-亚丙基二氧基脯氨酸甲酯代替(S)-1-苄氧基-羰基-4，4-亚乙基二氧基脯氨酸甲酯，得到标题化合物，为淡黄色粉末(收率：16％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
4.00-3.82(4H，多重峰)；3.51(1H，双重峰，J＝10Hz)；3.33-3.25(1H，多重峰)；2.74-2.62(1H，多重峰)；2.57-2.48(2H，多重峰)；2.43-2.31(5H，多重峰)；1.86-1.62(2H，多重峰)；1.82(1H，两个双峰，J＝13Hz，10Hz)。
制备实施例22
(8aS)-2，2-(2′，2′-二甲基亚丙基二氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例7(i)、7(ii)和7(iii)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(S)-1-苄氧基-羰基-4，4-(2′，2′-二甲基亚丙基二氧基)脯氨酸甲酯代替(S)-1-苄基氧基羰基-4，4-亚乙基二氧基脯氨酸甲酯，得到标题化合物，为淡黄色粉末(收率：19％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.57-3.41(5H，多重峰)；3.31-3.24(1H，多重峰)；2.73-2.62(1H，多重峰)；2.57-2.46(2H，多重峰)；2.42-2.31(5H，多重峰)；1.82(1H，两个双峰，J＝13Hz，10Hz)；1.00(3H，单峰)；0.96(3H，单峰)。
制备实施例23
(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
23(i)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-4-苯氧基高脯氨酸苄基酯
将6.53ml(74.3mmol)苯酚和19.48g(74.3mmol)三苯膦加入到18.29g(49.5mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-羟基高脯氨酸苄基酯的300ml四氢呋喃溶液中，将生成的混合物冷却至0℃。于相同温度下，将11.69ml(74.3mmol)的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)滴加到该混合物中，然后于室温下将生成的混合物搅拌过夜。该时间结束时，通过减压蒸发浓缩该反应混合物，将乙醚加入到残留物中，然后过滤除去不溶性物质。生成的滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后通过减压蒸发浓缩。生成的残留物经硅胶柱层析纯化，采用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，得到11.14g(收率：51％)标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.40-7.21(12H，多重峰)；6.97(1H，三重峰，J＝7Hz)；6.84(2H，双峰，J＝8Hz)；5.21-4.99(4H，多重峰)；4.93-4.83(1H，多重峰)；4.48-4.38(1H，多重峰)；3.84-3.68(2H，多重峰)；3.24-3.15(0.6H，多重峰)；3.04-2.95(0.4H，多重峰)；2.92-2.76(1H，多重峰)；2.39-2.30(1H，多重峰)；2.26-2.17(1H，多重峰)。
23(ii)(2S，4S)-4-苯氧基高脯氨酸盐酸盐
将2.22g的20％载于碳上的氢氧化钯加入到11.09g(24.9mmol)的(2S，4S)-1-苄氧基羰基-4-苯氧基高脯氨酸苄基酯[如在以上制备实施例23(i)中所述获得]的220ml四氢呋喃溶液中，然后于室温、氢气气氛下，将混合物搅拌6小时。该时间结束时，将6.85ml(27.4mmol)的4N氯化氢的二氧六环溶液加入到该反应混合物中，过滤混合物。通过减压蒸发浓缩如此获得的滤液，得到6.39g(收率：定量)标题化合物，为浅棕色粉末。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：
12.70(1H，宽单峰)；7.33(2H，两个双重峰，J＝8Hz，7Hz)；6.99(1H，三重峰，J＝7Hz)；6.96(2H，双峰，J＝8Hz)；5.16-5.09(1H，多重峰)；3.98-3.87(1H，多重峰)；3.50(1H，两个双峰，J＝13Hz，5Hz)；3.42-3.28(2H，多重峰)；2.89(1H，两个双峰，J＝18Hz，8Hz)；2.80(1H，两个双重峰，J＝18Hz，6Hz)；2.64-2.54(1H，多重峰)；1.91-1.81(1H，多重峰)。
23(iii)(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例10(i)、10(ii)、10(iii)、10(iv)和10(v)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(2S，4S)-4-苯氧基高脯氨酸盐酸盐[如在以上制备实施例23(ii)中所述获得]代替(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸盐酸盐，得到标题化合物，为浅棕色粉末(收率：25％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.28(2H，两个双重峰，J＝8Hz，7Hz)；6.95(1H，三重峰，J＝7Hz)；6.87(2H，双峰，J＝8Hz)；4.90-4.82(1H，多重峰)；3.40(1H，双峰，J＝11Hz)；3.39-3.32(1H，多重峰)；2.80-2.68(1H，多重峰)；2.67-2.27(7H，多重峰)；1.86-1.74(1H，多重峰)。
制备实施例24
(8aS)-2-亚乙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802711
以与以上制备实施例8(i)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用溴化乙基三苯基鏻代替溴化甲基三苯基鏻，然后以与以上制备实施例11(i)、11(ii)、11(iii)和11(iv)中所述方法的类似的方式，使生成的(S)-1-苄氧基羰基-4-亚乙基脯氨酸甲酯依次经历各反应，得到标题化合物，为棕色油状物(收率：9％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
5.45-5.30(1H，多重峰)；3.78(0.5H，双峰，J＝3Hz)；3.64(0.5H，双重峰，J＝3Hz)；3.37-3.28(1H，多重峰)；2.94-2.85(1H，多重峰)；2.69-2.09(8H，多重峰)；1.68-1.61(3H，多重峰)。
制备实施例25
(8aS)-2-亚丙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
以与以上制备实施例8(i)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用溴化丙基三苯基鏻代替溴化甲基三苯基鏻，然后以与以上制备实施例11(i)、11(ii)、11(iii)和11(iv)中所述方法的类似的方式使生成的(S)-1-苄氧基羰基-4-亚丙基脯氨酸甲酯依次经历各反应，得到标题化合物，为棕色油状物(收率：10％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
5.37-5.25(1H，多重峰)；3.78(0.5H，双峰，J＝3Hz)；3.62(0.5H，双重峰，J＝3Hz)；3.36-3.28(1H，多重峰)；2.94-2.85(1H，多重峰)；2.69-2.10(8H，多重峰)；2.04-1.91(2H，多重峰)；1.01-0.92(3H，多重峰)。
制备实施例26
(8aS)-2-亚苄基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802731
以与以上制备实施例8(i)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用溴化苄基三苯基鏻代替溴化甲基三苯基鏻，然后以与以上制备实施例11(i)、11(ii)、11(iii)和11(iv)中所述方法的类似的方式使生成的(S)-1-苄基氧基羰基-4-亚苄基脯氨酸甲酯依次经历各反应，得到标题化合物，为棕色油状物(收率：0.4％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.41-7.26(4H，多重峰)；7.21-7.15(1H，多重峰)；6.39-6.32(1H，多重峰)；4.70-4.02(1H，多重峰)；3.89-3.72(1H，多重峰)；3.40-3.35(1H，多重峰)；3.26-3.10(1H，多重峰)；2.98-2.78(1H，多重峰)；2.75-2.38(5H，多重峰)；2.11-1.84(1H，多重峰)。
制备实施例27
(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802732
以与以上制备实施例8(ii)、8(iii)、8(iv)、8(v)和8(vi)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(S)-1-苄氧基羰基-4-亚乙基脯氨酸甲酯[如在以上制备实施例24中所述获得]代替(S)-1-苄氧基羰基-4-亚甲基-脯氨酸甲酯，得到标题化合物，为棕色油状物(得率：10％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.28-3.23(1H，多重峰)；2.87(1H，双重峰，J＝9Hz)；2.67-2.58(1H，多重峰)；2.56-2.40(2H，多重峰)；2.32-2.26(4H，多重峰)；2.13-2.05(2H，多重峰)；1.54-1.45(2H，多重峰)；1.18(1H，双重峰，J＝6Hz)；0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)。
制备实施例28
(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802741
以与以上制备实施例8(ii)、8(iii)、8(iv)、8(v)和8(vi))中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(S)-1-苄氧基羰基-4-亚丙基脯氨酸甲酯[如在以上制备实施例25中所述获得]代替(S)-1-苄氧基羰基-4-亚甲基脯氨酸甲酯，得到标题化合物，为棕色油状物(收率：24％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
3.29-3.21(1H，多重峰)；2.87-2.73(1H，多重峰)；2.67-2.57(1H，多重峰)；2.53-2.41(1H，多重峰)；2.40-2.24(3H，多重峰)；2.22-2.09(2H，多重峰)；1.99-1.85(1H，多重峰)；1.83-1.56(1H，多重峰)；1.53-1.39(2H，多重峰)；1.37-1.22(2H，多重峰)；1.21-1.14(1H，多重峰)；0.93-0.86(3H，多重峰)。
制备实施例29
(2S，8aS)-2-苄基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氢中氮茚-7-酮
Figure A0280697802742
以与以上制备实施例8(ii)、8(iii)、8(iv)、8(v)和8(vi)中所述方法的类似的方式，依次进行各反应，使用(S)-1-苄氧基羰基-4-亚苄基脯氨酸甲酯[如在以上制备实施例26中所述获得]代替(S)-1-苄氧基羰基-4-亚甲基脯氨酸甲酯，得到标题化合物，为棕色油状物(收率：4％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：
7.38-7.28(2H，多重峰)；7.27-7.11(3H，多重峰)；3.36-3.23(1H，多重峰)；3.04-2.88(1H，多重峰)；2.86-2.21(8H，多重峰)；2.11-2.05(1H，多重峰)；2.02-1.72(2H，多重峰)；1.34-1.25(2H，多重峰)。
                     制剂实施例
含有由如上定义的通式(I)表示的本发明化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物的制剂可以通过诸如下述的方法制备。
                     制剂实施例1
                        粉末剂
将5g实施例2的化合物、895g乳糖和100g玉米淀粉在混和机中混和，得到所需粉末剂。
                     制剂实施例2
                        颗粒剂
将5g实施例4的化合物、865g乳糖和100g低取代的羟丙基纤维素混和，将300g 10％羟丙基纤维素水溶液加入到生成的混合物中，然后将其揉合。然后用挤压造粒机将如此获得的产物制粒，干燥得到所需颗粒剂。
                     制剂实施例3
                        胶囊剂
采用V-型混合器，将5g实施例6的化合物、115g乳糖、58g玉米淀粉和2g硬脂酸镁混和，选择3号胶囊，然后向每个3号胶囊中装入180mg得到的混合物，得到所需胶囊剂。
                     制剂实施例4
                        片剂
将5g实施例8的化合物、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁在混合机中混和，然后用压片机将生成的混合物压成片，得到所需片剂。
                     试验实施例
                     试验实施例1
      体外抑制人全血中细胞因子IL-1β和TNFα的产生
本试验依照Hartman等的方法进行[D.A.Hartman，S.J.Ochaski和R.P.Carlson；应用脂多糖和酵母多糖A刺激人全血后抗炎和抗过敏药物对细胞因子释放的作用影响：Inflamm.Res.，44，269(1995)]。
在肝素存在下从健康成人志愿者中采集外周血样本。将1000μl全血加入一支Eppendoff试管中，此前试管中已加入2μl待测化合物的二甲基亚砜溶液，其后加入10μl脂多糖(源于大肠杆菌O26：B6，Difco公司)作为刺激物(所述脂多糖终浓度：10μg/ml)。将其混匀后，在37℃、5％CO2环境中孵化6小时。孵化结束时，将该混合物冷却至4℃以终止反应，随即以14,000转/分的速度离心5分钟以分离并收集血浆上清液。应用商业提供的酶免疫测定(ELISA)试剂盒[Cayman(IL-1β)和Genzyme(TNFα)]测定产生和释放到血浆中的IL-1β和TNFα。不加待测化合物也重复进行该程序。通过由待测化合物存在和不存在时细胞因子的产生量值用最小二乘法计算抑制IL-1β和TNFα产生的效力[IC50(μM)]。抑制TNFα产生的效力结果如以下表7所示。
             表7
对TNFα产生的抑制作用(体外)
试验化合物 IC50[μM]
实施例2的化合物 0.062
实施例4的化合物 0.054
实施例6的化合物 0.027
实施例12的化合物 0.0025
实施例14的化合物 0.0040
实施例16的化合物 0.0022
实施例19的化合物 0.044
实施例21的化合物 0.046
实施例23的化合物 0.0037
实施例27的化合物 0.0038
实施例29的化合物 0.0036
实施例31的化合物 0.0024
实施例32的化合物 0.0045
实施例34的化合物 0.046
实施例36的化合物 0.018
实施例37的化合物 0.010
实施例43的化合物 0.006
实施例47的化合物 0.010
化合物A 1.90
化合物B 1.73
在以上表7中，化合物A和B为以下文献报导的已知的化合物：
Figure A0280697802781
化合物A                                                       化合物B
(WO97/5877的                                                  (WO96/21452的
实施例4的化合物)                                              实施例23的化合物)
对IL-1β产生的抑制作用的结果示于下表8中。
            表8
对IL-1β产生的抑制作用(体外)
试验化合物 IC50[μM]
实施例2的化合物 0.031
实施例4的化合物 0.041
实施例12的化合物 0.0026
实施例14的化合物 0.0092
实施例16的化合物 0.0017
实施例19的化合物 0.0083
实施例21的化合物 0.018
实施例23的化合物 0.0038
实施例27的化合物 0.0014
实施例29的化合物 0.0010
实施例31的化合物 0.0046
实施例32的化合物 0.0027
实施例34的化合物 0.049
实施例36的化合物 0.026
实施例37的化合物 0.058
实施例43的化合物 0.008
实施例47的化合物 0.033
如以上表7和表8所示，在本试验中，本发明化合物体外试验表现了极佳的抑制TNFα和IL-1β产生的活性。
                    试验实施例2
                 体内抑制TNFα的产生
本试验依照Ochalski等的方法进行[S.J.Ochalski，D.A.Hartman，M.T.Belfast，K.B.Carlson；应用各种药剂抑制CD-1小鼠的内毒素介导的低体温和血清TNFα水平：Agents Actions 39，C52-C54(1993)]。
将脂多糖(源自大肠杆菌O26：B6，Difco)用生理盐水制成0.045mg/ml浓度，经静脉注射入小鼠以诱导TNFα的产生。以10ml/1kg体重的比率，将该脂多糖盐水制备液注入Balb/c小鼠(雄性，5～7周龄，体重：大约22g，日本Charles River公司)的尾静脉，这些小鼠在试验前一天已经被禁食一晚。给药一小时后，将小鼠用乙醚麻醉，剖腹并从腹腔静脉采血。采血使用装有23G针头的1ml容量的一次性注射器，该注射器内壁已用肝素湿润。采血后，血样即被转移到一个1.5ml容量的Eppendorf试管中，在4℃以14,000转/分钟的速率离心以分离出血浆。然后将该血浆在-20℃保存直至检测TNFα。应用商业提供的酶联免疫测定(ELISA)试剂盒(大鼠TNFα酶联免疫测定试剂盒，Genzyme)测量TNFα的量。
为测定待测化合物的抑制活性，将每种待测化合物悬浮于0.5％的黄蓍胶溶液中，然后在注射脂多糖前30分钟以10ml/1kg体重的比率口服给予Balb/c小鼠。然后如上所述测定TNFα的产生水平。在对照组中，以10ml/1kg体重的比率，将0.5％的黄蓍胶溶液给服试验小鼠以取代待测化合物溶液。对每种待测化合物，至少按3个待测化合物的不同剂量水平给予各组试验小鼠，每组5只小鼠。在每个剂量水平上计算相对于对照组的抑制比率。通过这些抑制比率和剂量，可用最小二乘法计算ID50值，结果如以下表9所示。
               表9
     抑制TNFα产生的效力(体内)
待测化合物 ID50[mg/kg]
实施例16化合物 0.71
实施例31化合物 0.36
实施例32化合物 0.61
实施例43化合物 0.40
如以上表9所示，可见本发明化合物在体内表现了极佳的抑制TNFα产生的活性。
                    试验实施例3
                体内抑制IL-1β的产生
本试验依照Griffiths等[Richard J.Griffiths，Ethan J.Stam，JamesT.Downs和Ivan G Otterness；ATP体内诱导脂多糖预处理细胞中释放IL-1：J.Immunol.，154，2821-2828(1995)]的方法进行。
给小鼠腹膜腔内注射脂多糖以诱导IL-1β的产生，然后腹膜腔内注射三磷酸腺苷(ATP)。实施步骤是先将脂多糖(源自大肠杆菌O26：B6，Difco)溶液用生理盐水制成0.045mg/ml浓度，再以10ml所述溶液/1kg体重的比率注射入Balb/c小鼠(雄性，5～7周龄，体重：大约22g，日本Charles River)的腹膜腔内，这些小鼠在试验前一天已经被禁食一晚。两小时后，将已用生理盐水配成6.03mg/ml浓度的0.5ml ATP注射入腹膜腔。ATP给药0.5小时后，用干冰窒息处死小鼠，随即腹膜腔注射入3ml洗涤磷酸缓冲液[包含肝素(10U/ml)，对甲苯磺酰氟(0.25mM)，亮抑酶肽(1μg/ml)，抑胃酶肽(1μg/ml)和乙二胺四乙酸(1mM)]以洗涤腹膜腔。然后用1ml容量的装有21G针头的一次性注射器回收洗涤液。回收后，将来自腹膜腔的洗涤液随即转移到一个1.5ml容量的Eppendorf试管中，在4℃以7,500转/分钟的速率离心以分离出上清液。然后将该上清液在-20℃保存直至检测IL-1β。
应用酶联免疫测定(ELISA)试剂盒(大鼠IL-1β酶联免疫测定试剂盒，Genzyme)测量IL-1β的量。
为测定待测化合物的抑制活性，将每种待测化合物悬浮于0.5％的黄蓍胶溶液中，然后在注射脂多糖前30分钟以10ml/1kg体重的比率口服给予Balb/c小鼠。然后如上所述测定TNFα的生成水平。在对照组中，以10ml/1kg体重的比率，将0.5％的黄蓍胶溶液给服试验小鼠以取代待测化合物溶液。对每种待测化合物，至少按3个待测化合物的不同剂量水平给予各组的试验小鼠，每组5只小鼠。在每个剂量水平上计算相对于对照组的平均抑制率。
在本试验，本发明化合物表现了极佳的体内抑制IL-1β产生的效力。
                    试验实施例4
         体内预防佐剂诱导的关节炎的发展的活性
本试验依照Winder等描述的方法进行(Arthritis Rheum.，12，472-482，1969)。
将热灭活的干燥丁酸分枝杆菌(Difco实验室，批号679123)用玛瑙研钵研磨，然后悬浮于干燥灭菌过的液状石蜡(一级，Wako PureChemical Industries，Ltd)以制成2mg/ml悬浮液。制成的悬浮液接着经声波处理，用作佐剂。在Lewis大鼠(雄性，9周龄，190g，日本Charles River)的右后爪跟部真皮内注射佐剂(100μg热灭活的干燥菌/0.05ml液体石蜡/爪)以诱导关节炎。从注射佐剂的当天(第0天)至第20天，以5ml/kg的比率每日喂服一次，已被制成在0.5％羧甲基纤维素钠水溶液(CMC，日本第一化学药品株式会社)中的待测化合物的悬浮液。
在第3、5、7、10、13、15、18和21天用器官充满度测量器(P1ethysmometerTM)(Ugo Basile)测量右后爪(佐剂注射爪)和左后爪(无注射爪)的体积，后爪从爪尖到毛际被浸入器官充满度测量器的槽液中。计算足肿胀的体积(佐剂注射的右后足体积减法(-)无注射的左后足体积)。治疗组与对照组动物在第21天的注射足肿胀的抑制百分率计算如下。
抑制率(％)＝{1-(化合物治疗动物组足肿胀体积)/(对照组动物足肿
              胀体积)}×100
由抑制百分率得出线性回归曲线，用最小二乘法求得剂量的对数值。应用该曲线求得ID50值，结果如以下表10所示。
              表10
体内预防佐剂诱导的关节炎的发展的活性
待测化合物 ID50[mg/kg]
实施例12化合物 2.1
实施例16化合物 1.2
如以上表10可见，在本试验中，本发明化合物表现了极佳的预防佐剂诱导关节炎的发展的活性。
                  试验实施例5
   体内预防抗胶原抗体诱导的关节炎的发展的活性
在本试验采用抗胶原抗体诱导的小鼠关节炎的模型。
将0.5ml(2mg抗体)抗胶原抗体溶液(4mg/ml，Arthritogenic mAbcocktail：Immuno-Biological Laboratories Co.，Ltd产品)注射入Balb/c小鼠(雄性，5～6周龄，日本Charles River公司)的尾静脉。注射3天后，将0.1ml(0.05mg脂多糖)脂多糖溶液(0.5mg/ml，ArthritogenicmAb cocktail：Immuno-Biological Laboratories Co.，Ltd产品)经过腹膜内注射给予小鼠。
将待测化合物悬浮于0.5％的黄蓍胶溶液中，以10ml/1kg体重的比率，在抗胶原抗体给药当日开始口服给予试验动物，每日1次，共7天。在小鼠对照组中，在注射抗胶原抗体当日开始，以10ml/1kg体重的比率将0.5％的黄蓍胶溶液口服给予Balb/c小鼠，取代待测化合物溶液每日1次，共7天，。
待测化合物(或0.5％黄蓍胶溶液)给药后，每只试验小鼠的4爪水肿程度按以下原则评分：
0：正常(未观察到水肿)；
1：五趾之一观察到水肿；
2：五趾之二或以上观察到水肿；
3：全爪肿胀。
试验小鼠的关节炎程度通过其四爪水肿评分的总分来进行评估。抑制比率通过对照动物组的和用待测化合物治疗的动物组的关节炎程度计算得出。用最小二乘法由抑制率和剂量，计算出ID50值。
在本试验中，本发明化合物表现了极佳的预防抗胶原抗体诱导的关节炎的发展的活性。
                        试验实施例6
           体内治疗抗胶原抗体诱导的关节炎的活性
在本试验，采用了抗胶原抗体诱导小鼠关节炎的模型。
将0.5ml(2mg抗体)抗胶原抗体溶液(4mg/ml，Arthritogenic mAbcocktail：Immuno-Biological Laboratories Co.，Ltd产品)注射入Balb/c小鼠(雄性，5～6周龄，日本Charles River公司)的尾静脉。注射3天后，将0.1ml(0.05mg脂多糖)脂多糖溶液(0.5mg/ml，ArthritogenicmAb cocktail：Immuno-Biological Laboratories Co.，Ltd产品)经过腹膜内注射给予小鼠。
抗胶原抗体溶液给药7天后，每只试验小鼠的4爪水肿程度按上述试验实施例5所示原则评分。
选择那些双后足水肿评分为“3”的小鼠。将悬浮于0.5％的黄蓍胶溶液中的待测化合物，以10ml/1kg体重的比率为入选小鼠进行口服给药，每日1次，共3天。将0.5％的黄蓍胶溶液取代待测化合物溶液。以10ml/1kg体重的比率为对照组的小鼠给药，每日1次，共3天。
待测化合物(或0.5％的黄蓍胶溶液)给药后，每只试验小鼠的关节炎程度按照试验实施例5所述的相同方式进行评估。抗胶原抗体诱导的关节炎的治疗率值通过对照组动物和待测化合物治疗组动物的关节炎程度计算得出。
用最小二乘法由治疗率和不同的剂量计算出ID50值。
在本试验中，本发明化合物表现了极佳的治疗抗胶原抗体诱导的关节炎的活性。
发明效用
如上所述，本发明化合物表现了极佳的抑制炎性细胞因子的产生的活性，特别是抑制IL-1β和TNFα的产生。不但如此，本发明化合物还有满意的口服吸收率及低水平毒性。因此，本发明化合物作为医药品是有用的，适用于预防和治疗人类和动物的疾病。它们可以，比如说，被用作止痛剂、抗炎剂和抗病毒剂，也可被用作预防和治疗慢性类风湿性关节炎、退行性关节炎、变应性疾病、哮喘、败血症、银屑病、骨质疏松症、自身免疫疾病(如系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、Crohn’s病等)、糖尿病、肾小球肾炎、肝炎、癌症、缺血性心脏病、Alzheimer’s病和动脉粥样硬化症。在这些应用中，本发明化合物特别适用于作为止痛剂和抗炎剂，以及作为预防和治疗慢性类风湿性关节炎、退行性关节炎、变应性疾病、败血症、银屑病、骨质疏松症、溃疡性结肠炎、糖尿病、肝炎和动脉粥样硬化症的药剂。

Claims (80)

1.一种式(I)的化合物，或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物：
Figure A028069780002C1
其中：
A表示吡咯环；
R1选自如下定义的芳基，它可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基，和如下定义的杂芳基，它可任选由至少一个选自以下的取代基取代：如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基；
R2表示如下定义的杂芳基，它具有至少一个环氮原子，所述杂芳基任选由至少一个选自以下的取代基取代：如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基；和
R3表示如下所示的通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的基团：
Figure A028069780002C2
其中
m表示1或2，
D和E之一表示氮原子，而另一个表示式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基，
B表示4-至7-元杂环，该杂环具有至少一个环氮原子，所述杂环可以是饱和的或不饱和的，且可任选与选自以下的基团稠合：如下定义的芳基、如下定义的杂芳基、如下定义的环烷基和如下定义的杂环基，和
R4表示1至3个独立选自以下的取代基：如下定义的α组取代基、如下定义的β组取代基和如下定义的γ组取代基，或
当B为稠合于芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的杂环时，R4可以是氢原子；
条件是所述取代基R1和R3连接于所述吡咯环的两个原子上，这两个原子与所述取代基R2连接的该吡咯环的原子相邻；
α组取代基由羟基、硝基、氰基、卤原子、如下定义的低级烷氧基、如下定义的卤代低级烷氧基、如下定义的低级烷硫基、如下定义的卤代低级烷硫基和式-NRaRb的基团组成，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并且各自独立选自氢原子、如下定义的低级烷基、如下定义的低级链烯基、如下定义的低级炔基、如下定义的芳烷基和如下定义的低级烷基磺酰基，或Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起，形成杂环基；
β组取代基由以下基团组成：由如下定义的低级烷基，它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基的取代基取代；如下定义的低级链烯基，它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基的取代基取代；如下定义的低级炔基，它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基的取代基取代；如下定义的芳烷基和如下定义的环烷基；
γ组取代基由以下基团组成：氧代基；肟基；如下定义的低级烷氧基亚氨基；如下定义的低级亚烷基；如下定义的低级亚烷基二氧基；如下定义的低级烷基亚磺酰基；如下定义的低级烷基磺酰基；如下定义的芳基，它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代；如下定义的芳氧基，它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代；低级亚烷基和芳亚烷基；
在以上R1、环B和取代基γ的定义中的所述任选取代的芳基为在其一个或多个环上具有6至14个碳原子的芳族烃基，该芳基任选与具有3至10个碳原子的环烷基稠合；
在以上R1和环B的定义中的所述任选取代的杂芳基为包含1至3个选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子的5-至7-元芳族杂环基，该杂芳基任选与另一个选自如上定义的芳基和具有3至10个碳原子的环烷基的环基稠合；
在以上R2的定义中的具有至少一个环氮原子的所述任选取代的杂芳基为含有至少一个氮原子并任选含有一个或两个选自硫原子、氧原子和氮原子的其它杂原子的5-至7-元芳族杂环基；
在以上Ra、Rb和β组取代基的定义中的所述低级烷基，以及可任选由至少一个选自在以上β组取代基中定义的α组取代基的取代基取代的所述低级烷基的低级烷基部分为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基；
在以上Ra、Rb和β组取代基的定义中的所述低级链烯基，以及可任选由至少一个选自在以上β组取代基中定义的α组取代基的取代基取代的所述低级链烯基的低级链烯基部分为具有2至6个碳原子的直链或支链链烯基；
在以上Ra、Rb和β组取代基的定义中的所述低级炔基，以及可任选由至少一个选自在以上β组取代基中定义的α组取代基的取代基取代的所述低级炔基的低级炔基部分为具有2至6个碳原子的直链或支链炔基；
在以上Ra、Rb和β组取代基的定义中的所述芳烷基为由至少一个如上定义的芳基取代的低级烷基，所述芳基可任选由1至3个选自以下的取代基取代：如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基；
在以上Ra、Rb或取代基γ的定义中，所述低级烷基磺酰基为连接于磺酰基的如上定义的低级烷基；
当环B与杂环基稠合时，所述杂环基为含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的4-至7-元杂环基；
当取代基Ra和Rb与它们连接的氮原子一起表示杂环基时，所述杂环基为含有一个氮原子并任选含有另一个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的4-至7-元杂环基，该杂环基任选与另一个选自如上定义的芳基和如上定义的杂芳基的环基稠合；
在以上α组取代基的定义中的所述低级烷氧基为其中氧原子与如上定义的低级烷基键合的基团；
在以上α组取代基的定义中的所述卤代低级烷氧基为其中如上定义的低级烷氧基被至少一个卤原子取代的基团；
在以上α组取代基的定义中的所述低级烷硫基为其中硫原子与如上定义的低级烷基键合的基团；
在以上α组取代基的定义中的所述卤代低级烷硫基为其中如上定义的低级烷硫基被至少一个卤原子取代的基团；
在以上β组取代基和环β的定义中的所述环烷基为具有3至7个碳原子的环烷基；
在以上γ组取代基的定义中的所述低级烷氧基亚氨基为其中羟基亚氨基的氢原子被如上定义的低级烷基取代的基团；
在以上γ组取代基的定义中的所述低级亚烷基为具有2至6个碳原子的亚烷基；
在以上γ组取代基的定义中的所述低级亚烷基二氧基为其中亚烷基部分被两个氧基取代的基团，所述亚烷基部分为具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基；
在以上γ组取代基的定义中的所述低级烷基亚磺酰基为其中如上定义的低级烷基连接于亚磺酰基上的基团；
在以上γ组取代基的定义中的所述低级亚烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基；
在以上γ组取代基的定义中的所述芳亚烷基为被1或多个如上定义的芳基取代的如上定义的低级亚烷基；
在以上取代基γ的定义中的所述任选取代的芳氧基为其中氧原子连接于如上定义的芳基上的基团。
2.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R1为芳基，它可任选由至少一个选自权利要求1中定义的α组取代基和β组取代基的取代基取代。
3.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R1为苯基或萘基、所述基团任选由至少一个选自以下的取代基取代：如权利要求1定义的α组取代基和β组取代基。
4.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R1为苯基，它可任选由至少一个选自如下定义的α1组取代基和如下定义的β1组取代基的取代基取代；
所述α1组取代基由卤原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和式-NRaRb的基团组成，其中Ra和Rb其中之一表示氢原子或低级烷基，而另一个表示氢原子、低级烷基或芳烷基，所述低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和芳烷基如权利要求1中所定义；
所述β1组取代基由低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、硝基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、二(低级烷基)氨基低级烷基和芳烷基氨基低级烷基组成，所述低级烷基、卤代低级烷基、所述羟基低级烷基的烷基部分、硝基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基和二(低级烷基)氨基低级烷基以及所述芳烷基氨基低级烷基的烷基和芳烷基部分如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R1为苯基，它可任选由至少一个选自卤原子、如权利要求1定义的卤代低级烷基和如权利要求1中定义的卤代低级烷氧基的取代基取代。
6.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R1为选自以下的取代基：苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4，5-三氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R2为具有一个或两个氮原子的5-或6-元芳族杂环基，所述基团任选由至少一个选自以下的取代基取代：如权利要求1中定义的α组取代基和β组取代基。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R2为吡啶基或嘧啶基，所述基团任选由至少一个选自以下的取代基取代：如权利要求1中定义的α组取代基和β组取代基。
9.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R2为4-吡啶基或4-嘧啶基、所述基团任选由至少一个选自以下的取代基取代：如权利要求1中定义的α组取代基和β组取代基。
10.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选在其2-位上由选自以下的取代基取代：如权利要求1中定义的α组取代基和β组取代基。
11.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选在其2-位上由选自以下的取代基取代：甲氧基、氨基、甲氨基、苄基氨基和α-甲基苄基氨基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中B为5-或6-元杂环，该环具有一个环氮原子并任选具有另一个选自以下的环杂原子或环基：氮原子、氧原子、硫原子、＞SO和＞SO2，所述环可以是饱和的或不饱和的环，并可任选与如权利要求1中定义的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中B为5-或6-元杂环，所述环由基团D、基团E和3或4个碳原子组成，所述环可以是饱和或不饱和的环，并可任选与如权利要求1中定义的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合。
14.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中B为吡咯烷基环或吡咯啉基环。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R3为通式(IIa)或通式(IIb)的基团。
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R3为通式(IIa)的基团。
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中m为1。
18.根据权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R4为1或2个独立选自以下的取代基：如权利要求1中定义的α组取代基、如权利要求1定义的β组取代基和如权利要求1中定义的γ1取代基，其中所述γ1组取代基由氧代、羟基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、低级亚烷基、低级亚烷基二氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基和芳基组成，所述芳基可任选由至少一个选自如权利要求1中定义的α组取代基和β组取代基的取代基取代。
19.根据权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R4为选自以下的取代基：羟基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷氧基、低级烷基、卤代低级烷基、氧代、任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的芳基、如权利要求1中定义的低级亚烷基二氧基、低级亚烷基和低级烷基磺酰基。
20.根据权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R4为选自以下的取代基：羟基、氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基和苯基、该苯基可任选由至少一个选自如权利要求1定义的α组取代基和β组取代基的取代基取代。
21.根据权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R4为选自以下的取代基：甲氧基、甲基、乙基、丙基和苯基。
22.根据权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R4为选自以下的取代基：可任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的芳氧基、如权利要求1中定义的亚烷基和芳亚烷基。
23.根据权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中R4为选自以下的取代基：苯氧基、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚苄基。
24.根据权利要求1-23中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、如权利要求1定义的α组取代基和β组取代基，及E为氮原子。
25.根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中所述式(I)化合物由如下所示的通式(I-1)或(I-3)表示：
Figure A028069780009C1
26.根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中式(I)化合物由下面的通式(I-1)表示：
27.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为芳基、它可任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；
R2为具有一个或两个氮原子的5-或6-元芳族杂环基，所述基团任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；和
R3为通式(IIa)或通式(IIb)的基团，其中
m为1，
D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4为1或2个独立选自以下的取代基：α组取代基、β组取代基和γ1取代基，其中所述γ1组取代基由氧代、羟基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、低级亚烷基、低级亚烷基二氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基和芳基组成，所述芳基可任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代。
28.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为苯基或萘基、所述基团任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；
R2为吡啶基或嘧啶基，所述基团任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；和
R3为通式(IIa)或通式(IIb)的基团，其中
m为1，
D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4为选自以下的取代基：羟基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代低级烷氧基、低级烷基、卤代低级烷基、氧代，任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的芳基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷基和低级烷基磺酰基。
29.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为苯基，它可任选由至少一个选自如下定义的α1组取代基和β1组取代基的取代基取代，
所述α1组取代基由卤原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和式-NRaRb的基团组成，其中Ra和Rb中之一表示氢原子或低级烷基，而另一个表示氢原子、低级烷基或芳烷基，所述低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和芳烷基如权利要求1中所定义，和
所述β1组取代基由低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、硝基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、二(低级烷基)氨基低级烷基和芳烷基氨基低级烷基组成，所述低级烷基、卤代低级烷基、所述羟基低级烷基的烷基部分、硝基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、二(低级烷基)氨基低级烷基以及所述芳烷基氨基低级烷基的烷基和芳烷基部分如权利要求1中所定义；
R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；和
R3为通式(IIa)或通式(IIb)的基团，其中
m为1，
D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4为选自以下的取代基：羟基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基，卤代低级烷氧基、低级烷基、卤代低级烷基、氧代，任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的芳基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷基和低级烷基磺酰基。
30.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为苯基，它可任选由至少一个选自卤原子、如权利要求1中定义的卤代低级烷基和卤代低级烷氧基的取代基取代；
R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选在其2-位上由选自以下的取代基取代：α组取代基和β组取代基；和
R3为通式(IIa)的基团，其中
m为1，
D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4为选自以下的取代基：羟基、氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基和苯基，该苯基可任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代。
31.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为选自以下的取代基：苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4，5-三氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基；
R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选在其2-位上由选自以下的取代基取代：甲氧基、氨基、甲氨基、苄基氨基和α-甲基苄基氨基；
和
R3为通式(IIa)的基团，其中
m为1，
D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4为选自甲氧基、甲基、乙基、丙基和苯基的取代基。
32.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为芳基、它可任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；
R2为具有一个或两个氮原子的5-或6-元芳族杂环基，所述基团任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；和
R3为通式(IIa)或通式(IIb)的基团，其中
m为1，
D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4选自可任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的芳氧基，亚烷基和芳亚烷基。
33.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为苯基或萘基，所述基团任选由至少一个选自选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；
R2为吡啶基或嘧啶基，所述基团任选由至少一个选自选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；和
R3为通式(IIa)或通式(IIb)的基团，其中
m为1，
D为基团式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4选自可任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代的芳氧基，亚烷基和芳亚烷基。
34.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为苯基，它可任选由至少一个选自如下定义的α1组取代基和如下定义的β1组取代基的取代基取代，
所述取代基α1由卤原子、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和式-NRaRb的基团组成，其中Ra和Rb之一表示氢原子或低级烷基，而另一个表示氢原子、低级烷基或芳烷基，所述低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基和芳烷基如权利要求1中所定义，和
所述β1组取代基由低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、硝基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、二(低级烷基)氨基低级烷基和芳烷基氨基低级烷基组成，所述低级烷基、卤代低级烷基、所述羟基低级烷基、硝基低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基和二(低级烷基)氨基低级烷基的烷基部分以及所述芳烷基氨基低级烷基的烷基和芳烷基部分如权利要求1中所定义；
R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选由至少一个选自选自α组取代基和β组取代基的取代基取代；和
R3为通式(IIa)或通式(IIb)的基团，其中
m为1，
D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4选自芳氧基基团，它可任选由至少一个选自α组取代基和β组取代基的取代基取代，亚烷基和芳亚烷基。
35.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为苯基、它可任选由至少一个选自卤原子、如权利要求1中定义的卤代低级烷基和卤代低级烷氧基取代；
R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选在其2-位上由选自以下的取代基取代：α组取代基和β组取代基；和
R3为通式(IIa)的基团，其中
m为1，
D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4为选自以下的取代基：苯氧基、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚苄基基团。
36.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中：
R1为选自以下的取代基：苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4，5-三氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基；
R2为4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基团任选在其2-位上由选自以下的取代基取代：甲氧基、氨基、甲氨基、苄基氨基和α-甲基苄基氨基；
和
R3为通式(IIa)的基团，其中
m为1，
D为式＞C(R5)-的基团，其中R5选自氢原子、α组取代基和β组取代基，及E为氮原子，和
R4为选自以下的取代基：苯氧基、亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚苄基基团。
37.根据权利要求27-36中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中式(I)化合物为式(I-1)或(I-3)化合物。
38.根据权利要求27-36中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，其中式(I)化合物为式(I-1)化合物。
39.根据权利要求1的化合物，它选自以下化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物：
1. 2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2. 2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
3. 2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
5. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
6. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
7. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
8. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
9. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
10. 4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
11. 4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
12. 4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
13. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
14. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-亚甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
15. 4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
16. 4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
17. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
18. 4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
19. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
20. 2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
21. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
22. 4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，
23. 4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
24. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和
25. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
40.根据权利要求1的化合物，它选自2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物。
41.根据权利要求1的化合物，它选自2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物。
42.根据权利要求1的化合物，它选自2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亚甲基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物。
43.根据权利要求1的化合物，它选自2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，6，8a-四氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物。
44.根据权利要求1的化合物，它选自4-[(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物。
45.根据权利要求1的化合物，它选自2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氢中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其药理学上可接受的盐、酯和其它衍生物。
46.一种药用组合物，它包含与载体或稀释剂一起的有效量的药理学活性化合物，其中所述药理学活性化合物为根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
47.一种用作药物的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
48.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作抑制哺乳动物中炎症细胞因子产生的药物，所述哺乳动物可以是人。
49.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作抑制哺乳动物骨再吸收的药物，所述哺乳动物可以是人。
50.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作治疗或预防哺乳动物的炎性疾病的药物，所述哺乳动物可以是人。
51.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作治疗或预防哺乳动物的病毒性疾病的药物，所述哺乳动物可以是人。
52.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作缓解哺乳动物的疼痛或发热的药物，所述哺乳动物可以是人。
53.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作治疗或预防哺乳动物的慢性类风湿性关节炎的药物，所述哺乳动物可以是人。
54.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作治疗或预防哺乳动物的骨关节炎的药物，所述哺乳动物可以是人。
55.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作治疗或预防哺乳动物的癌症的药物，所述哺乳动物可以是人。
56.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作治疗或预防哺乳动物的肝炎的药物，所述哺乳动物可以是人。
57.一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物，它用作在哺乳动物中治疗或预防选自以下疾病的药物：过敏性疾病、败血症、牛皮癣、哮喘、变性关节炎、Crobn病、系统性红斑狼疮、骨关节炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、肾炎、缺血性心脏病、Alzheimer’s病和动脉硬化，所述哺乳动物可以是人。
58.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于抑制哺乳动物炎性细胞因子的产生的药物中的用途，所述哺乳动物可以是人。
59.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于抑制哺乳动物骨的再吸收的药物中的用途，所述哺乳动物可以是人。
60.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于治疗或预防哺乳动物的炎性疾病的药物中的用途，所述哺乳动物可以是人。
61.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于治疗或预防哺乳动物的病毒性疾病的药物中的用途，所述哺乳动物可以是人。
62.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于缓解哺乳动物的疼痛或发热的药物中的用途，所述哺乳动物可以是人。
63.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于治疗或预防哺乳动物的慢性类风湿性关节炎的药物中的用途，所述哺乳动物可以是人。
64.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于治疗或预防哺乳动物的骨关节炎的药物中的用途，所述哺乳动物可以是人。
65.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于治疗或预防癌症哺乳动物中的的药物中的用途，所述哺乳动物可以是人。
66.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于治疗或预防哺乳动物的肝炎的药物中的用途，所述哺乳动物可以是人。
67.至少一种根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防选自以下疾病的药物中的用途：过敏性疾病、败血症、牛皮癣、哮喘、变性关节炎、Crohn病、系统性红斑狼疮、骨关节炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、肾炎、缺血性心脏病、Alzheimer’s病和动脉硬化，所述哺乳动物可以是人。
68.一种在哺乳动物中抑制炎性细胞因子的产生的方法，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
69.一种在患有此病的哺乳动物中抑制骨再吸收的方法，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
70.一种在患有此病的哺乳动物中治疗或预防炎性疾病的方法，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
71.一种在患有此病的哺乳动物中治疗或预防病毒性疾病的方法，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
72.一种在患有此病的哺乳动物中缓解疼痛或发热的方法，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
73.一种在患有此病的哺乳动物中治疗或预防慢性类风湿性关节炎的方法，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
74.一种在患有此病的哺乳动物中治疗或预防骨关节炎的方法，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
75.一种在患有此病的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
76.一种在患有此病的哺乳动物中治疗或预防肝炎的方法，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
77.一种在患病的哺乳动物中治疗或预防选自以下的疾病的方法：过敏性疾病、败血症、牛皮癣、哮喘、变性关节炎、Crohn病、系统性红斑狼疮、骨关节炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、肾炎、缺血性心脏病、Alzheimer’s病和动脉硬化，所述哺乳动物可以是人，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-45中任一项的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物。
78.一种制备根据权利要求1-45中任一项的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使式(III)化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1-45中任一项的定义，G表示吡咯烷基环，且在该吡咯烷基环上的氰基和羟基取代基位于邻接于该环氮原子的环碳原子上，进行可导致氰化氢和水从所述式(III)化合物中除去的反应，得到所需的式(I)化合物；和
(b)任选使在步骤(a)中获得的所述式(I)化合物进行一个或多个反应，以将所述取代基R1、R2和R3中的一个或多个转化为所述基团定义范围内的其它取代基和/或将所述式(I)化合物转化为其盐、酯或其它衍生物。
79.一种制备式(I′)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物的方法：
Figure A028069780022C2
其中R1、R2和R3如权利要求1-45中任一项的定义，所述方法包括以下步骤：
(a)使化合物式(IV)锂化：
Figure A028069780022C3
其中R1和R2如上定义，R7各自相同或不同，并各自表示氢原子、如权利要求1中定义的低级烷基、如权利要求1中定义的芳基或如权利要求1中定义的芳烷基，然后使如此获得的锂化衍生物与式R3-L化合物反应，其中R3如上定义，L为能够作为亲核性残基离去的基团，得到式(V)化合物：
Figure A028069780023C1
其中R1、R2、R3和R7如上定义；和
(b)使在步骤(a)中获得的式(V)进行脱硅烷基化反应，得到所需的式(I′)化合物；和
(c)任选使在步骤(b)中获得的所述式(I′)化合物进行一或多个反应，以便将所述取代基R1、R2和R3中的一个或多个转化为所述基团定义范围内的其它取代基和/或将所述式(I′)化合物转化为其盐、酯或其它衍生物。
80.一种制备式(I′)化合物或其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物的方法：
Figure A028069780023C2
其中R1、R2和R3如权利要求1-45中任一项的定义，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(IV)化合物锂化：
其中R1和R2如上定义和R7如权利要求79中所定义，然后使如此获得的锂化衍生物与式(VI)或式(VII)化合物反应：
其中B、D、E、R4和m如权利要求1-45中任一项的定义，得到式(VIII)或(IX)化合物：
其中R1、R2、R4、R7、B、D、E和m如上定义；和
(b)使在步骤(a)中获得的式(VIII)或(IX)化合物依次进行脱水反应和脱硅烷基化反应，得到所需式(I′)化合物；和
(c)任选使在步骤(b)中获得的所述式(I′)化合物进行一或多个反应，以便将所述取代基R1、R2和R3中的一个或多个转化为所述基团定义范围内的其它取代基和/或将所述式(I′)化合物转化为其盐、酯或其它衍生物。
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