KR101884047B1 - Ｓ１ｐ 조정제를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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KR101884047B1
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미카엘 암뷜
유타 베이에르
베고나 카레노-고메즈
콜린 루에거
스티븐 발라자
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 수용체 효능제를 포함하는 다양한 제약 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 코팅을 갖는 제약 조성물이 제공된다. 다른 측면에서, 신속 붕해 조성물이 제공된다. 추가 측면에서, 당 알콜을 함유하지 않는 제약 조성물이 제공된다. 다른 측면에서, 본 발명은 S1P 수용체 조정제를 포함하는 코팅을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

Description

Ｓ１Ｐ 조정제를 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING AN S1P MODULATOR}
본 발명은 스핑고신(sphingosine)-1 포스페이트 수용체 조정제, 특히 스핑고신-1 포스페이트 수용체 효능제(agonist)를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
스핑고신-1 포스페이트 (이하 "S1P"라고 함)는 천연 혈청 지질이다. 현재, 8개의 공지된 S1P 수용체, 즉 S1P1 내지 S1P8이 존재한다. S1P 수용체 효능제는 림프구 귀소(homing) 가속화 특성을 갖는다.
S1P 수용체 효능제는 전신 면역억제를 야기하는, 순환계로부터 이차 림프 조직으로의 림프구의 재분포 (바람직하게는, 가역적)로부터 기인하는 림프구감소를 유발하는 면역조정 화합물이다. 무손상 세포는 격리되고, 혈액으로부터 CD4 및 CD8 T-세포 및 B-세포는 림프절 (LN) 및 파이어반 (PP)으로 이동하도록 자극되고, 따라서 이식된 기관으로의 세포의 침윤이 억제된다.
다양한 공지된 S1P 수용체 조정제는 구조적 유사성을 나타내며, 이는 적합한 제형의 제공에 관련된 문제를 야기한다. S1P 수용체 조정제를 함유하는, 고체 형태의 경구 투여에 잘 적응된 제형, 예를 들어 정제 또는 캡슐에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 경구 경로는 종종 약물 투여에 가장 편리한 경로이나, 불행히도 많은 환자는 예를 들어 투여 형태의 불쾌한 맛으로 인해 또는 섭취시 필요한 물이 없는 경우 연하에 곤란함을 갖는다. 따라서, S1P 수용체 조정제를 함유하는, 예를 들어 어린이 또는 고령 환자에 의해 용이하게 연하될 수 있는 경구 제형에 대한 필요성이 또한 존재한다. 추가로, 다양한 투여량 세기를 갖는 S1P 수용체 조정제의 투여 형태를 용이하게 제조하는 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 이들 필요성과 관련하여 S1P 수용체 조정제를 함유하는 다양한 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 S1P 수용체 효능제 및 다른 조정제의 전신 투여의 편리한 수단을 제공하고, 주사용 또는 경구용 액체 제형의 단점이 없고, 양호한 물리화학적 및 저장 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 조성물은 조성물에 걸친 S1P 수용체 조정제의 분포에서 높은 수준의 균일성, 뿐만 아니라 높은 안정성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 조성물은 고속 자동화된 장비에서 제조될 수 있으며, 따라서 수동 캡슐화를 필요로 하지 않는다.
특정 측면에서, 본 발명은 입에서 신속하게 붕해하고, 미각을 차폐하는 감미제 또는 향미제의 사용에 의존적이지 않고, 투여 형태를 세척하기 위한 액체의 존재에 의존적이지 않은, 신속 분산 투여 형태를 제공한다. 이들 투여 형태는 입에서, 특히 침에서 붕해할 수 있다. 바람직하게는, 투여 형태는 양호한 미감을 가지며, 입에서 약물의 조기 방출을 나타내지 않는다. 고체 제약 조성물의 신속 붕해는 활성 성분(들)의 용해도를 증가시킬 수 있다. 특히 침의 경우, 이는 소장에서보다 약물의 우수한 용해도를 야기할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 표준 방법에 의해, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 방법은 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)] 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)] 또는 이후 개정판에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 표준 안정성 시험에 의해 나타낸 바와 같은 양호한 안정성 특징을 나타낼 수 있으며, 예를 들어 1년, 2년 또는 3년 이하, 및 심지어 더 긴 기간의 저장수명 안정성을 가질 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 주변 온도에서 6개월 이상 동안 안정하다. 안정성 특징은 예를 들어 특정 시간 동안 특정 온도, 예를 들어 20℃, 40℃ 또는 60℃에서 저장후 HPLC 분석에 의해 분해 생성물을 측정함으로써 결정될 수 있다.
코팅을 포함하는 조성물
제약 조성물은 정제 또는 펠렛 코어에, 또는 캡슐의 표면에 코팅을 적용함으로써 연하를 더 용이하게 할 수 있으며, 따라서 불쾌한 미각을 감소시키거나 또는 차폐함으로써 순응도를 개선시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 1종 이상의 중합체 수지
(b) 1종 이상의 금속 산화물
을 포함하는 코팅을 포함하는, S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 수용체 효능제를 포함하는 경구 제약 조성물을 제공한다.
고체 조성물은 다양한 크기의 펠렛 형태를 취할 수 있으며, 이에 의해 코팅이 개별 펠렛에 적용되며, 이는 예를 들어 캡슐 또는 사셰에 다수 존재할 수 있다.
고체 조성물은 분말 성분으로부터 형성될 수 있으며, 이는 미립자화될 수 있고, 다양한 강도의 조성물로 압축될 수 있다.
한 실시양태에서, 압축된 조성물의 분말 구성요소는 압축 전에 코팅된다.
다른 실시양태에서, 압축된 조성물은 압축 후에 코팅된다.
다른 실시양태에서, 코팅은 압축 전에 및 후에 적용된다.
액체 경구 조성물은 액체 조성물을 함유하는 캡슐을 포함하며, 여기서 캡슐은 코팅을 포함한다.
한 실시양태에서, 코팅은 캡슐의 외부 표면에 적용된다.
다른 실시양태에서, 코팅은 캡슐의 외부 표면 내에 분산된다.
그러나, 캡슐은 액체 내용물로 제한되지 않으며, 균질한 액체 이외에 분말, 펠렛, 또는 불균질한 현탁액의 형태로 고체 조성물을 포함할 수 있다.
고체 조성물이 펠렛 또는 과립 형태인 경우, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 코팅 적용후 이와 같이 사용되거나, 또는 투여 전에 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 또는 다른 저장 수단, 예를 들어 사셰를 충전하기 위해 사용될 수 있다.
펠렛 및 과립은 직경이 2 내지 0.3 mm일 수 있으며, 예를 들어 "통상적인 펠렛"은 1 내지 0.6 mm의 크기를 갖고, "비드 펠렛"은 0.4 내지 0.8 mm의 크기를 갖는다.
본 발명의 코팅 조성물은 본원에 언급되고 코어 정제로서 예시된 정제 조성물로 사용하기에 특히 적합하다.
한 실시양태에서, 코팅 조성물은 S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함하는 압축된 코어 정제를 코팅하는데 사용된다.
코어 정제는 경구 투여용 임의의 고체 제형일 수 있다.
용어 "코어"는 광범위한 측면에서 정제, 펠렛 또는 과립 뿐만 아니라 또한 캡슐, 예를 들어 젤라틴 또는 전분의 연질 또는 경질 캡슐을 포함한다. 이러한 코어는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
정제 코어가 사용되는 경우, 이는 바람직하게는 약 10 내지 70 N의 강도를 갖는다. 정제 코어는 38 N/㎠ 미만, 예를 들어 22 N/㎠만큼 낮은 인장 세기를 가질 수 있다.
S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함하는 코어 정제의 강도는 본원에 기재된 바와 같이 코팅을 적용함으로써 증가될 수 있다. 따라서, 코팅은 38 N/㎠ (2.5 kP) 미만의 인장 세기를 갖는 코어, 즉 다른 한편 실제적 사용을 위해 너무 약한 것으로 간주될 수 있는 코어로부터 양호한 구조적 일체성을 갖는 정제를 수득하기 위한 수단을 제공할 수 있다. 코어는 30 N/㎠ (2.0 kP) 미만, 바람직하게는 22 N/㎠ (1.5 kP) 미만의 인장 세기를 가질 수 있다.
코어는 약한 압축에 의해 형성될 수 있으며, 코팅된 구성성분 및 취약한 구성성분, 예컨대 캡슐이 손상 없이 또는 거의 손상 없이 압축 블렌드 내에서 사용되게 할 수 있다.
코어 정제는 아쥬반트 및 S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함할 수 있다.
코어 정제는 희석제, 붕해제, 윤활제, 습윤제, 활택제, 계면활성제, 방출 보조제, 착색제, 기체 발생제 등을 비롯한 통상적인 타정 성분을 포함할 수 있다.
코어 정제는 당업자에게 공지된 임의의 공지된 제형에 의해 제제화될 수 있다.
코어 정제는 충전제, 예컨대 폴리올, 분말 만니톨, 예를 들어, 또는 다른 사카라이드 또는 당, 당 알콜 등, 예를 들어 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨 및 전분을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
코어 정제 조성물은 또한 결합제, 예컨대 PVP, 예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 전분 점질물, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 구아 검, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 칼토덱트린, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 포비돈, 알긴산나트륨 및 수소화된 식물성유를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 정제 조성물은 또한 붕해제 (발포제를 포함함 또는 포함하지 않음), 예를 들어 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 정제 조성물은 또한 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 실리카 또는 활석을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
한 실시양태에서, 코어 정제는 1.5 내지 2%의 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 포함한다.
코어 정제 조성물은 또한 확택제, 예를 들어 실리카를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 정제 조성물은 또한 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트 또는 도쿠세이트 나트륨을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 정제 조성물은 또한 향미제를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 정제 조성물은 또한 기체 발생제, 예를 들어 중탄산나트륨 또는 시트르산을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 정제 조성물은 또한 감미제를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 정제 조성물은 또한 pH 조절제, 예를 들어 시트르산 또는 푸마르산을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 정제는 방출 속도 제어 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물은 체액과 접촉시 매트릭스로부터 점차적으로 침출되도록 소수성 중합체 매트릭스 내에 보유될 수 있다.
대안적으로, 약물은 체액의 존재하에 점차적으로 또는 신속하게 용해되는 친수성 매트릭스 내에 보유될 수 있다. 정제 코어는 상이한 방출 특성을 갖는 2개 이상의 층을 포함할 수 있다. 층은 친수성, 소수성, 또는 친수성 및 소수성 층의 혼합물일 수 있다. 다층 정제 코어에 인접한 층은 불용성 장벽 층 또는 친수성 분리 층에 의해 분리될 수 있다. 불용성 장벽 층은 불용성 케이싱을 형성하는데 사용되는 물질로 형성될 수 있다. 친수성 분리 층은 분리 층이 용해시 정제 코어의 방출 층이 노출되도록 정제 코어의 다른 층보다 더 가용성인 물질로부터 형성될 수 있다.
적합한 방출 속도 제어 중합체에는 폴리메타크릴레이트, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴산 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 카라게난, 셀룰로스 아세테이트, 제인 등이 포함된다.
코어 정제는 수성 액체와 접촉시 팽윤하고 조성물에 포함될 수 있는 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교 히드록시프로필셀룰로스, 고분자량 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸아미드, 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 고분자량 폴리비닐알콜에서 선택된 중합체 물질을 포함한다.
코어 정제는 S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제 이외에 추가 제약상 활성 성분을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 코어 정제 조성물이 단위 투여 형태인 경우, 각 단위 투여량은 적합하게는 S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 효능제 0.5 내지 10 mg을 함유할 것이다.
정제 코어의 가능한 제조법은 모든 성분의 블렌딩, 및 정제로의 추가 압축, 및 과립화 및 정제로의 과립의 추가 압축을 포함한다.
한 실시양태에서, 당 알콜을 포함하는 코어 조성물이 제공된다. S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함하는 코어 정제의 제형 예는 제WO 2004/089341호에서 찾을 수 있으며, 당 알콜을 함유하는 S1P 조정제의 제형이 기재되어 있다.
당 알콜은 희석제, 담체, 충전제 또는 증량제로서 작용할 수 있으며, 적합하게는 만니톨, 말티톨, 이노시톨, 크실리톨 또는 락티톨, 바람직하게는 실질적으로 비흡습성 당 알콜, 예를 들어 만니톨 (D-만니톨)일 수 있다. 단일 당 알콜, 또는 2종 이상의 당 알콜의 혼합물, 예를 들어 만니톨 및 크실리톨의 혼합물, 예를 들어 1:1 내지 4:1 비율의 혼합물이 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 당 알콜의 부재하에 미세결정질 셀룰로스 및 S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함하는 코어 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 코어 정제 및 코팅 둘 모두의 구성성분은 미립자화된다.
한 실시양태에서, 고체 제형은 급속 붕해 속도를 갖도록 제제화될 수 있다.
바람직하게는, 활성 성분 용량은 0 내지 1000 mg의 범위이다.
코팅 조성물은 분말 또는 액체를 기재로 할 수 있다.
코팅 조성물은 제약 정제 코어의 코팅에서 코팅 물질로서 사용하기에 적합한 전기적 특성 및 적합한 온도에서의 융해성 둘 모두를 가질 수 있다.
중합체 수지의 예로는 비제한적으로 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 암모니오 메타크릴레이트, 셀룰로스 및 그의 유도체, 셀룰로스 에테르 및 에스테르 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있다.
바람직하게는, 중합체 수지는 비전도성이다.
코팅 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 당 알콜, 예를 들어 크실리톨을 포함할 수 있다.
코팅 조성물은 또한 왁스 및 오일, 또는 왁스 또는 오일의 알콜, 폴록사머(poloxamer), 알킬 프탈레이트, 예를 들어 디에틸프탈레이트, 시트르산 또는 에스테르를 비롯한 다른 가능한 물질을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 1종 이상의 아크릴산, 아크릴산의 중합체 및 공중합체 및 그의 유도체, 예를 들어 폴리메틸 아크릴레이트, 폴리알켄 및 그의 유도체, 예를 들어 에스테르 및 아릴-에스테르 및 그의 유도체, 폴리비닐 알콜 및 에스테르, 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르 (가교 또는 비가교), 예를 들어 에틸 셀룰로스, 및 1종 이상의 장용성 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 1종 이상의 생분해성 중합체, 예를 들어 1종 이상의 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발리레이트, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 및 폴리무수물 (단독 중합체 또는 이종 중합체), 또는 폴리에틸렌 옥시드를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 분산제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 도쿠세이트 나트륨, 트윈(Tween) (소르비탄 지방산 에스테르), 폴록사머 및 세토스테아릴알콜을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 분말의 유동성을 개선시키기 위해 분말 코팅 물질의 입자 간에 마찰력 및/또는 다른 힘을 감소시키는 항마찰 구성성분, 예를 들어 이산화티타늄, 콜로이드성 이산화규소, 활석 또는 전분, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 (가교), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (가교), 천연 전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈 (크로스포비돈), 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 나트륨 글리시네이트를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 착색제, 예를 들어 금속 산화물 또는 레이크 (예를 들어, 알루미늄 레이크), 산화철 또는 염료를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 미각 개질제, 예를 들어 아스파르탐, 아세술팜 k, 시클라메이트, 사카린, 당 또는 당 알콜을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 향미제를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
한 실시양태에서, 코팅은
(a) 메타크릴산 공중합체
(b) 셀룰로스
(c) 1종 이상의 금속 산화물
을 포함한다.
본 발명은 또한
(a) S1P 수용체 조정제를 포함하는 코어 정제를 제조하는 단계, 및
(b) 상기 정의된 코팅을 적용하는 단계
를 포함하는, 경구 투여용 코팅된 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 방법은
(a) S1P 수용체 효능제 또는 다른 조정제를 당 알콜과 혼합하는 단계,
(b) (a)에서 얻은 혼합물을 밀링 및/또는 과립화하는 단계, 및
(c) (b)에서 얻은 밀링된 혼합물을 윤활제와 혼합하는 단계,
(d) 임의로, 프로필렌 글리콜에서 다른 용매, 향미료 또는 보존제 및 글리세린을 첨가하는 단계, 및
(e) 본 발명의 코팅 조성물을 적용하는 단계
를 포함한다.
상기 방법의 사용에 의해, 양호한 수준의 함량 및 블렌드 균일성 (즉, 조성물에 걸친 S1P 수용체 조정제의 실질적으로 균일한 분포), 용해 시간 및 안정성을 갖는 제제가 수득된다.
S1P 수용체 효능제, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 히드로클로라이드를 포함하는 정제 코어 조성물의 경우에, 조성물은 임의로 덩어리를 제거하기 위해 단계 (a) 전에 예를 들어 400 내지 500 ㎛ 메쉬 스크린에 의해 예비스크리닝되고/거나 미립자화될 수 있다. 혼합 단계 (a)는 적합하게는 임의의 적합한 블렌더 또는 혼합기에서 예를 들어 100 내지 400회 회전에서 S1P 수용체 효능제 및 당 알콜, 예를 들어 만니톨을 블렌딩하는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법은 구성성분의 건조 혼합에 의해 수행될 수 있다. 이 실시양태에서, 밀링 단계 (b)는 적합하게는 바람직하게는 400 내지 500 ㎛의 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통해 (a)에서 수득된 혼합물을 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 공정 단계 (a)는 예비혼합물을 형성하기 위해 총량의 S1P 수용체 효능제 또는 다른 조정제를 먼저 소량의 당 알콜, 예를 들어 당 알콜의 총 중량의 5 내지 25 중량%와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 후속적으로, 남은 양의 당 알콜을 예비혼합물에 첨가한다. 단계 (a)는 또한 결합제 용액, 예를 들어 메틸셀룰로스 및/또는 크실리톨, 예를 들어 수용액을 혼합물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
(b)에서 수득된 밀링된 혼합물은 임의로 윤활제와 혼합하기 전에 1회 이상 블렌딩될 수 있다. 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘은 바람직하게는 혼합 전에 예를 들어 800 내지 900 ㎛ 스크린에 의해 예비스크리닝된다.
대안적으로, 습식 과립화 공정이 사용된다. 이 실시양태에서, S1P 수용체 조정제는 바람직하게는 먼저 바람직한 당 알콜, 예를 들어 만니톨과 건조-혼합된 후, 수득된 당 알콜/S1P 수용체 조정제 혼합물은 결합제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 건조-혼합된다. 그 후, 물이 첨가되고, 혼합물은 예를 들어 자동화된 과립화기를 사용하여 과립화된다. 그 후, 과립은 건조되고 밀링된다.
바람직한 경우, 추가량의 결합제가 단계 (c)에서 (b)에서 수득된 혼합물에 첨가될 수 있다.
방법은 (c)에서 수득된 혼합물을 예를 들어 자동화된 캡슐화 장치를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화 또는 타정하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 캡슐은 개별 외관을 부여하고 이를 즉시 인식가능하게 하기 위해 착색되거나 또는 표시될 수 있다. 염료의 사용은 외관의 향상 뿐만 아니라 캡슐의 확인을 위한 기능을 할 수 있다. 약학에서 사용하기에 적합한 염료에는 전형적으로 카로티노이드, 산화철 및 클로로필이 포함된다. 바람직하게는, 캡슐은 코드를 사용하여 표시된다.
특히, 코팅된 정제 코어의 경우, 코팅 혼합물은 중합체, 착색제 및 다른 첨가제의 혼합물의 용융-압출에 의해 제조될 수 있으며, 생성된 용융-압출물의 추가 미립자화가 필수적이다 (7 내지 10 ㎛). 코팅 분말은 적절한 포장에서 안정하고, 제조후 1년 이상 동안 생성물을 코팅하는데 사용될 수 있다.
정제 코어로 연장된 코팅은 융해성 입자를 포함하는 분말의 정전기 침착으로부터 기인된다.
이 기술은 정제 코어의 표면적에 걸쳐 연속적인 얇은 필름을 형성한다. 일반적으로, 필름은 정제 코어의 표면적의 25 내지 100%, 바람직하게는 50 내지 100%를 덮을 것이다. 얻어진 정제는 바람직하게는 50 N/㎠ 이상, 60 N/㎠ 및 가장 바람직하게는 70 N/㎠ 이상의 인장 세기를 갖는다.
한 실시양태에서, 하기 코팅 방법이 사용된다:
먼저, 코어를 바퀴 상에 고정시키고 (진공), 대전시키고, 코팅 챔버를 통해 이동시키고, 반대 대전된 코팅 분말을 코어 표면에 부착시킨다. 그 후, 이 분말 층상 코어를 바퀴 상에서 IR 램프로 이동시키고, 코트를 용융시킨다. 그 후, 코어를 인접한 제2 바퀴로 이동시키고, 바닥 부분의 정제 코어를 위해 상기 공정을 반복한다.
필름 두께: 20 내지 50 ㎛.
전형적인 코트 중량은 코어 중량의 3 내지 4%, 예를 들어 10 mm 양측 볼록 정제 상 코트 6 mg이다. 12 mm 원형 코어에 대한 최대 코트 중량은 20 mg이다. 코트는 바람직하게는 고도로 균질하고, 바람직하게는 균일한 두께를 갖는다.
가열 단계: 이는 정제를 실온으로부터 가열하여, 정제의 표면에서 온도가 대략 100℃에서 피크를 이루고, 정제 코어에서 약 20초 동안 대략 70℃가 되도록 하는 것을 포함한다. 총 열 노출은 통상적인 필름 코팅에 대한 것보다 훨씬 더 적다 (1 내지 2시간 동안 60 내지 70℃).
바람직하게는, 코팅 조성물은 비전도성이고, 103℃ 미만의 융점을 갖고, 예를 들어 130℃에서 5초 내에 용융한다.
바람직하게는, 코어는 전도성이다. 전도성이 아닌 경우, 코어는 바람직하게는 염, 예를 들어 NaCl, KCl, 락틸롤 또는 시트르산 3 내지 5%를 함유한다.
한 실시양태에서, S1P 조정제는 전도성 특성을 정제 코어에 제공한다.
따라서,
(a) S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함하는 조성물을 제조하는 단계,
(b) 정전기 코팅을 조성물에 적용하는 단계,
(c) 코팅을 고정시키는 단계
를 포함하는, S1P 조정제를 포함하는 코팅된 조성물의 제조 방법이 제공된다.
한 특히 바람직한 방법에서, S1P 조정제는 코어 조성물의 전도성 구성성분의 50% 이상, 예를 들어 60% 이상, 전형적으로 75% 초과를 차지한다.
S1P 조정제는 코어 조성물에서 오직 전도성 구성성분일 수 있다.
코팅은 또한 분무 기술에 의해 적용될 수 있다. 편리하게, 코어는 실온에서 처리되거나, 또는 예를 들어 분무 전에 40℃ 내지 70℃의 가온 공기에 의해 40℃까지 가온될 수 있다. 코어의 점착을 회피하기 위해, 분무 공정은 바람직하게는 특정 시간 간격으로 중단한 후, 코어를 다시 가온한다. 그러나, 분무 공정의 중단 없이, 예를 들어 배기 공기 및/또는 코어의 온도를 고려하여 분무 양의 자동 조절에 의해 진행하는 것이 또한 가능하다.
특유의 모양을 갖는 최종 생성물을 제공하기 위해 다양한 디자인, 프린트, 형상 등이 코팅에 적용될 수 있다.
분무 압력은 광범위한 범위 내에서 다양할 수 있으며, 일반적으로 만족스러운 결과는 약 1 내지 약 1.5 bar의 분무 압력에 의해 얻어진다.
붕해제를 포함하는 조성물
연하의 용이성은 또한 급속 붕해 투여 형태, 예를 들어 급속 붕해 정제를 사용하여 개선될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은
(a) S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제
(b) 알칼리 토금속 실리케이트
(c) 붕해제
를 포함하며, 여기서 실리케이트:붕해제의 비율은 2:1 내지 10:1인 급속 붕해 고체 제약 조성물을 제공한다.
알칼리 토금속 실리케이트는 규산칼슘 및 규산마그네슘을 포함한다.
붕해제는 발포제를 추가로 포함할 수 있다.
붕해제의 예로는 비제한적으로 크로스카르멜로스 셀룰로스, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 들 수 있다.
조성물은 예를 들어, 젤라틴, 당 알콜, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 말토스, 소르비톨, 말토덱스트린, 옥수수 시럽 고형분, 또는 다른 사카라이드 또는 당, 트레할로스, 폴리비닐 피롤리돈, 고분자 전해질 겔 A 콘드로이틴 술페이트, 셀룰로스, 전분 유도체, 풀루란, 글리신, 도쿠세이트 Na, PVC, HPC-SL, 만니톨 & 글리세롤, 검 크산탄/카라게안/아카시아/구아/트라가칸트, 만니톨, 폴리소르베이트 60, 나트륨 도데실술페이트, 지방산, 담즙 염, 나트륨 메틸히드록시벤조에이트, 나트륨 프로필히드록시벤조에이트, 폴리올, 및 전분에서 선택될 수 있는 충전제를 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 또한 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 실리카 또는 활석을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 추가 결합제, 예컨대 PVP, 예를 들어 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 전분 점질물, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 구아 검, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 칼토덱트린, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 포비돈, 알긴산나트륨 또는 수소화된 식물성유를 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 또한 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트 또는 도쿠세이트 나트륨을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 기체 발생제, 예를 들어 중탄산나트륨 또는 시트르산을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 추가로 또는 대안적으로 향미제를 포함할 수 있다.
조성물은 또한 활택제, 예를 들어 실리카를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 추가로 또는 대안적으로 감미제를 포함할 수 있다.
조성물은 추가로 또는 대안적으로 pH 조절제, 예를 들어 시트르산 또는 푸마르산을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서,
S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제 0.1 내지 1%;
충전제, 예를 들어 당 알콜 60 내지 90%;
실리케이트 20 내지 45%; 및
붕해제 4 내지 10%
를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 카플렛, 로젠지제, 환제, 미니정제, 펠렛, 비드 또는 과립의 형태일 수 있다.
고체 조성물이 펠렛 또는 과립 형태인 경우, 이들은 상기와 같이 또는 투여 전에 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 또는 다른 저장 수단, 예를 들어 사셰를 충전하는데 사용될 수 있다.
펠렛 및 과립은 직경이 2 내지 0.3 mm일 수 있으며, 예를 들어 "통상적인 펠렛"은 1 내지 0.6 mm의 크기를 갖고, "비드 펠렛"은 0.4 내지 0.8 mm의 크기를 갖는다.
조성물은 체액의 존재하에 점차적으로 또는 신속하게 용해되는 친수성 매트릭스 내에 보유될 수 있다.
조성물은 수성 액체와 접촉시 팽윤하고 조성물에 포함될 수 있는 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교 히드록시프로필셀룰로스, 고분자량 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸아미드, 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 고분자량 폴리비닐알콜에서 선택된 중합체 물질을 포함한다.
바람직하게는, 조성물의 붕해 시간 (DT)은 체액, 예를 들어 물 또는 침과 접촉시 60초 미만이다.
특히 바람직하게는, DT는 약 30초이다.
정제 강도는 임의의 특정 조성물이 특정 DT를 갖도록 조절될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 조성물은 다양한 강도를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 30 N/㎠ 내지 80 N/㎠의 인장 세기를 가질 수 있다.
바람직하게는, 붕해되는 경우, 조성물은 1 nm 내지 10 mm, 예를 들어 50 nm 내지 200 nm의 입자 크기이고, 이는 용해될 수 있거나 또는 미세 현탁액을 형성할 수 있다.
급속 붕해 시간에 대해, 실리케이트, 예를 들어 규산칼슘 대 붕해제의 비율은 2:1 내지 10:1, 예를 들어 3:1 내지 7:1, 전형적으로 6:1, 5:1 또는 4:1일 수 있다.
한 실시양태에서, 규산칼슘 대 붕해제의 비율은 5:1이다. 예를 들어, 규산칼슘 대 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로스의 비율은 5:1일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 급속 붕해 속도를 갖는 다수의 펠렛을 함유하는 캡슐이 제공된다.
급속 붕해 또는 붕해 효율의 개선은 활성 물질의 더 높은 가용성을 제공할 수 있다. 약물의 더 높은 가용성은 체액 중 침전의 위험이 더 낮기 때문에 더 높은 생체이용율을 야기할 수 있다.
S1P 수용체 조정제, 특히 S1P 수용체 효능제의 생체이용율은 경구 흡수 부위에 협측 흡수 부위를 첨가함으로써 개선될 수 있으며, 잠재적으로 초회 통과 효과의 감소를 야기한다. S1P 수용체 조정제가 설하 경로, 경구 점막, 식도 내층 및/또는 편도를 통해 협측으로 흡수되는 경우, 협측 흡수 경로가 GI 관 (장에서 p-gp) 및 초회 통과 간 효과를 우회하기 때문에 생체이용율은 증가할 것이다. 증가된 생체이용율은 용량을 낮추어 개선된 안전성 프로파일을 야기할 수 있다.
협측, 설하 또는 치은 흡수를 위해 구강으로 의약을 제공하도록 적응된 제약 투여 형태는 실시예에서 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 증진제의 존재하에 및 부재하에 사용될 수 있다.
이들 투여 형태의 예로는 협측 스프레이, 발포 정제, 과립, 경구 붕해 정제, 얇은 필름 또는 웨이퍼 및 점막접착 디스크 또는 패치를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 활성 성분 용량은 0 내지 1000 mg, 예를 들어 0 내지 500 mg의 범위이다.
동결 건조된 투여 형태를 포함하는 조성물
다른 측면에서, 본 발명은 S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제의 동결 건조된 투여 형태를 포함하는 신속 붕해 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함하는 동결-건조된 투여 형태를 포함하며, 여기서 입자는 입에서 약물의 최소 방출을 나타내는 중합체 또는 지질 물질에 의해 코팅되거나 또는 비코팅될 수 있다.
이는 예를 들어 거친 코팅된 약물 입자를 사용하고, 건조된 단위의 물리적 특성의 변경 없이 입자의 침강를 최소화하기 위해 현탁액에서 보유 시간 동안 온도를 감소시킴으로써 현탁액의 점도를 제어함으로써 달성될 수 있다.
얻어진 투여 형태는 적어도 연하 전에 입에서 미각을 차폐하기에 충분한 시간 동안, 및 전형적으로 연하 후에 약물의 제어된 또는 지속된 방출을 제공하기 위해 더 긴 기간 동안 약물의 지연된 방출을 나타낸다.
동결 건조 후 S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 함유하는 네트워크 또는 매트릭스를 형성하는 담체 물질은 제약상 허용되고, 제약상 활성 물질에 대해 불활성이고, 신속한 붕해 네트워크 (즉, 예를 들어 입에서 10초 이하 내에 붕해함)를 형성할 수 있는, 임의의 수용성 또는 수분산성 물질일 수 있다.
동결 건조된 투여 형태의 효과는 투여 형태가 고도로 분산되고 그 결과로서 신속하게 붕해할 수 있다는 것이다. 결과로서, 조성물은 입에서 침과 접촉시 미세 현탁액 또는 용액을 형성할 수 있다.
바람직한 담체 물질은 젤라틴, 통상적으로 제약 등급 젤라틴이다. 담체 물질로서 사용될 수 있는 다른 물질에는 예를 들어, 가수분해된 덱스트로스, 덱스트란, 덱스트린, 말토덱스트린, 알기네이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 시럽 고형분, 펙틴, 카라게난, 한천, 키토산, 로커스트빈 검, 크산탄 검, 구아 검, 아카시아 검, 트라가칸트, 콘약 플라워, 라이스 플라워, 밀 글루텐, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콩 섬유소 단백질, 감자 단백질, 파파인, 양고추냉이 퍼옥시다제, 글리신 및 만니톨이 포함된다.
조성물은 또한 추가 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어 셀룰로스 또는 당 알콜일 수 있다.
추가 부형제는 담체 물질로서 사용되지 않는 경우에도 사용될 수 있고, 예를 들어, 당 알콜, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 말토스, 소르비톨, 말토덱스트린, 옥수수 시럽 고형분, 트레할로스, 폴리비닐 피롤리돈, 고분자 전해질 겔 A 콘드로이틴 술페이트, 셀룰로스, 전분 유도체, 풀루란, 글리신, 도쿠세이트 Na, PVC, HPC-SL, 만니톨 & 글리세롤, 검 크산탄/카라게안/아카시아/구아/트라가칸트, 만니톨, 폴리소르베이트 60, 나트륨 도데실술페이트, 지방산, 담즙 염, 나트륨 메틸히드록시벤조에이트, 나트륨 프로필히드록시벤조에이트, 폴리올 및 전분에서 선택될 수 있다.
조성물은 체액의 존재하에 점차적으로 또는 신속하게 용해되는 친수성 매트릭스 내에 보유될 수 있다.
조성물은 수성 액체와 접촉시 팽윤하고 조성물에 포함될 수 있는 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교 히드록시프로필셀룰로스, 고분자량 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸아미드, 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 고분자량 폴리비닐알콜에서 선택된 중합체 물질을 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 젤라틴 및 다당류, 예를 들어 풀루란 또는 당 알콜, 및 S1P 수용체 효능제 또는 다른 조정제의 동결 건조된 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에서, 당 알콜은 구조 형성제로서 작용한다.
다른 실시양태에서, 젤라틴 및 당 알콜은 3:1 내지 1:3, 예를 들어 2:1 내지 1:2, 전형적으로 1:1의 비율로 존재한다.
추가 실시양태에서, 젤라틴은 2 내지 10%, 예를 들어 2 내지 4%의 양으로 존재하고, 당 알콜은 0.1 내지 15%, 예를 들어 0.5 내지 8%의 양으로 존재한다.
조성물은 또한 결합제, 예컨대 PVP, 예를 들어 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 전분 점질물, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 구아 검, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 칼토덱트린, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 포비돈, 알긴산나트륨 또는 수소화된 식물성유를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 붕해제 (발포제를 포함함 또는 포함하지 않음), 예를 들어 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 윤활제, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 카놀라유, 수소화된 식물성유, 예컨대 수소화된 피마자유 (예를 들어, 쿠티나(Cutina)® 또는 루브리왁스(Lubriwax)® 101), 광유, 나트륨 라우릴 술페이트, 산화마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 벤조산나트륨, 활석, 폴록사머, 또는 상기 임의의 물질들의 혼합물을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 도쿠세이트 나트륨을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 활택제, 예를 들어 실리카를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 향미제를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 기체 발생제, 예를 들어 중탄산나트륨 또는 시트르산을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 감미제를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 pH 조절제, 예를 들어 시트르산 또는 푸마르산을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 점도 증진제를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 카플렛, 로젠지제, 환제, 미니정제, 펠렛, 비드 또는 과립의 형태일 수 있다.
고체 조성물이 펠렛 또는 과립 형태인 경우, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 코팅 적용후 이와 같이 사용되거나, 또는 투여 전에 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 또는 다른 저장 수단, 예를 들어 사셰를 충전하기 위해 사용될 수 있다.
펠렛 및 과립은 직경이 2 내지 0.3 mm일 수 있으며, 예를 들어 "통상적인 펠렛"은 1 내지 0.6 mm의 크기를 갖고, "비드 펠렛"은 0.4 내지 0.8 mm의 크기를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 신속 붕해 속도를 갖는 다수의 펠렛을 함유하는 캡슐이 제공된다.
신속 붕해, 또는 더 높은 효율은 활성 물질의 더 높은 가용성을 제공할 수 있다. 약물의 더 높은 가용성은 체액 중 침전의 위험이 더 낮기 때문에 더 높은 생체이용율을 야기할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "신속 붕해"는 고체 투여 형태가 물에서 37℃에서 60초 이하 내에 붕해할 것을 의미한다. 상기 형태는 영국 특허 제1548022호에 기재된 정제용 붕해 시험, B.P. 1973과 유사한 하기 방법에 의해 시험시 통상적으로 약 5 내지 20초, 보다 통상적으로 5 내지 10초 이하 내에 붕해한다.
S1P 수용체 조정제, 특히 S1P 수용체 효능제의 생체이용율은 경구 흡수 부위에 협측 흡수 부위를 첨가함으로써 개선될 수 있으며, 잠재적으로 초회 통과 효과의 감소를 야기한다. S1P 수용체 조정제가 설하 경로, 경구 점막, 식도 내층 및/또는 편도를 통해 협측으로 흡수되는 경우, 협측 흡수 경로가 GI 관 (장에서 p-gp) 및 초회 통과 간 효과를 우회하기 때문에 생체이용율은 증가할 것이다. 증가된 생체이용율은 용량을 낮추어 개선된 안전성 프로파일을 야기할 수 있다.
협측, 설하 또는 치은 흡수를 위해 구강으로 의약을 제공하도록 적응된 제약 투여 형태는 실시예에서 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 증진제의 존재하에 및 부재하에 사용될 것이다.
이들 투여 형태의 예로는 협측 스프레이, 발포 정제, 과립, 경구 붕해 정제, 얇은 필름 또는 웨이퍼 및 점막접착 디스크 또는 패치를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 활성 성분 용량은 0 내지 1000 mg, 예를 들어 0 내지 500 mg의 범위이다.
투여 형태는 현탁액 등을 야기하는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그 후, 액체 현탁액을 예를 들어 적합한 금형의 포켓 내에 함유된 개별 단위에 붓는다. 대안적으로, 현탁액은 고체 단위, 예를 들어 동결된 단위, 또는 담체 물질이 겔을 용이하게 형성하는 경우 겔화된 단위의 형태일 수 있다. 전형적으로, 각 단위는 약물 250 mg 이하, 예를 들어 10 내지 100 mg을 함유할 것이다. 신속 붕해 형태의 약물의 단위 투여 형태는 본 발명에 의해 포함된다.
담체 물질 중 입자의 현탁액은 바람직하게는 바람직하게는 다수의 함몰부를 포함하는 금형에 도입함으로써 개별 단위로 형성되며, 여기서 함몰부는 각각 경구 투여 형태 생성물에 바람직한 형상 및 크기를 갖는다. 금형은 바람직하게는 제약의 블리스터 포장에서 통상적으로 사용되는 물질과 유사할 수 있는 필름성 물질의 시트로 형성된 다수의 함몰부를 포함한다.
현탁액의 개별 동결된 또는 겔화된 단위의 대안적 형성 방법은 혼합물을 적가 형식으로 고체화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 현탁액을 1개 이상의 구멍을 통해 통과시켜, 작은 입자의 점적, 구 또는 분무를 형성하고, 이는 냉각 기체 또는 액체, 예를 들어 액체 질소를 통해 통과시킴으로써 고체화될 수 있다. 대안적으로, 점적, 구 또는 분무는 용액 또는 현탁액과 비혼화성이고, 비혼화성 액체의 표면 상에서 고체화되거나 또는 부유하기 때문에 비혼화성 액체를 통해 점적이 떨어지는 정도의 밀도를 갖는, 차가운 액체와의 접촉에 의해 고체화될 수 있다.
제약상 활성 물질을 포함하는 현탁액의 개별 단위로부터의 연속상의 제거는 당업자에게 익히 공지된 기술에 의해 수행된다. 예를 들어, 개별 단위가 액체 형태인 경우, 이는 일반적으로 건조 전에 동결되거나 또는 겔화될 것이다. 적합한 금형의 포켓 내에 함유된 현탁액은 예를 들어 금형을 통해 기체성 냉각 매질, 예컨대 액체 질소를 통과시킴으로써, 또는 질소 분무 동결 챔버에 금형을 삽입함으로써 동결된다. 대안적으로, 금형은 냉각 표면을 통해 금형을 통과시킴으로써 냉각될 수 있다. 투여 형태가 동결되는 경우, 금형은 건조 전에 냉각 저장소에 저장될 수 있다.
동결된 개별 단위는 당분야에 익히 공지된 기술에 따라 동결 건조에 의해 건조될 수 있다. 연속상, 예를 들어 물은 고체상 용매 (얼음)를 직접 증기로 전환시키는 감압 하에 동결 건조 공정에서 승화된다. 동결 건조 공정은 전형적으로 0.1 내지 1.0 mBar의 진공 하에 180 내지 500분의 시간의 기간 동안 작동하는 동결 건조 챔버에서 일반적으로 수행될 것이다.
본 발명은 또한
(a) S1P 수용체 조정제 또는 다른 조정제의 동결 건조된 투여 형태를 구조 형성제와 혼합하는 단계,
(b) 고체 50% 미만을 함유하는 수성 현탁액을 제조하는 단계, 및
(c) 임의로 동결건조 단계를 추가로 수행하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 현탁액은 동결건조 단계 전에 10 내지 20℃, 예를 들어 15℃로 냉각된다.
당 알콜이 없는 조성물
추가 측면에서, 본 발명은
당 알콜의 부재하에
(a) S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 효능제, 및
(b) 미세결정질 셀룰로스
를 포함하는, 경구 투여에 적합한 고체 제약 조성물을 제공한다.
조성물은 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.
적합한 윤활제에는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 카놀라유, 수소화된 식물성유, 예컨대 수소화된 피마자유 (예를 들어, 쿠티나® 또는 루브리왁스® 101), 광유, 나트륨 라우릴 술페이트, 산화마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 벤조산나트륨, 활석, 폴록사머, 또는 상기 임의의 물질들의 혼합물이 포함된다.
바람직하게는, 윤활제는 스테아르산마그네슘 또는 수소화된 식물성유를 포함한다.
조성물은 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 윤활제 0.01 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 3 중량%, 예를 들어 약 2 중량%를 함유한다.
조성물은 1종 이상의 추가 부형제, 예컨대 담체, 결합제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
조성물은 추가 결합제, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 인산이칼슘, PVP, 예를 들어 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 전분 점질물, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 칼토덱트린, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 포비돈, 알긴산나트륨 또는 수소화된 식물성유를 포함할 수 있다.
조성물은 또한 활택제, 예를 들어 실리카를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 분말, 과립 또는 펠렛의 형태 또는 단위 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 조성물은 경구로 투여가능한 캡슐 쉘, 특히 경질 젤라틴 쉘로의 캡슐화를 위해 잘 적응된다. 대안적으로, 조성물은 정제로 압축될 수 있다.
정제는 예를 들어 활석 또는 다당류 (예를 들어, 셀룰로스) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 코팅에 의해 코팅될 수 있다.
조성물은 또한 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 붕해제의 예는 예를 들어 크로스카르멜로스 셀룰로스, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트이다.
조성물은 또한 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트 또는 도쿠세이트 나트륨을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 또한 기체 발생제, 예를 들어 중탄산나트륨 또는 시트르산을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 방출 속도 제어 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물은 체액과 접촉시 매트릭스로부터 점차적으로 침출되도록 소수성 중합체 매트릭스 내에 보유될 수 있다.
대안적으로, 약물은 체액의 존재하에 점차적으로 또는 신속하게 용해되는 친수성 매트릭스 내에 보유될 수 있다. 정제 코어는 상이한 방출 특성을 갖는 2개 이상의 층을 포함할 수 있다. 층은 친수성, 소수성, 또는 친수성 및 소수성 층의 혼합물일 수 있다. 다층 정제 코어에 인접한 층은 불용성 장벽 층 또는 친수성 분리 층에 의해 분리될 수 있다. 불용성 장벽 층은 불용성 케이싱을 형성하는데 사용되는 물질로 형성될 수 있다. 친수성 분리 층은 분리 층이 용해시 정제 코어의 방출 층이 노출되도록 정제 코어의 다른 층보다 더 가용성인 물질로부터 형성될 수 있다.
적합한 방출 속도 제어 중합체에는 폴리메타크릴레이트, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴산 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 카라게난, 셀룰로스 아세테이트, 제인 등이 포함된다.
조성물은 수성 액체와 접촉시 팽윤하고 조성물에 포함될 수 있는 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교 히드록시프로필셀룰로스, 고분자량 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸아미드, 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 고분자량 폴리비닐알콜에서 선택된 중합체 물질을 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 이산화규소를 포함한다.
미세결정질 셀룰로스는 희석제, 담체, 충전제 또는 증량제로서 작용할 수 있으며, 적합하게는 아비셀(Avicel)®일 수 있다. 미세결정질 셀룰로스의 입자 크기는 다양할 수 있다.
미세결정질 셀룰로스 조성물의 사용은 조성물 중 미세결정질 셀룰로스에 걸친 S1P 수용체 조정제의 균일한 분포의 촉진을 조장할 수 있다. 더 작은 평균 크기 및/또는 각 입자 상의 거친 표면을 갖는 입자로 구성된 미세결정질 셀룰로스 제제를 제공함으로써 더 큰 표면적이 달성될 수 있다.
미립자화된 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 30 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖음)의 사용은 또한 조성물로부터 형성되는 정제의 압축성 및 강도를 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
조성물은 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 미세결정질 셀룰로스 75 내지 99 99 중량%, 예를 들어 85 내지 99 9%, 예를 들어 90 내지 99.5 중량%를 함유한다.
전형적으로, 당 알콜에는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨 또는 소르비톨이 포함된다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 카플렛, 로젠지제, 환제, 미니정제, 펠렛, 비드 또는 과립의 형태일 수 있다.
고체 조성물이 펠렛 또는 과립 형태인 경우, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 코팅 적용후 이와 같이 사용되거나, 또는 투여 전에 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 또는 다른 저장 수단, 예를 들어 사셰를 충전하기 위해 사용될 수 있다.
펠렛 및 과립은 직경이 2 내지 0.3 mm일 수 있으며, 예를 들어 "통상적인 펠렛"은 1 내지 0.6 mm의 크기를 갖고, "비드 펠렛"은 0.4 내지 0.8 mm의 크기를 갖는다.
본 발명은 또한
(a) S1P 수용체 효능제 또는 다른 조정제를 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®과 혼합하는 단계,
(b) (a)에서 얻은 혼합물을 밀링 및/또는 과립화하는 단계, 및
(c) 임의로 (b)에서 얻은 밀링된 혼합물을 윤활제와 혼합하는 단계
를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법의 사용에 의해, 양호한 수준의 함량 및 블렌드 균일성 (즉, 조성물에 걸친 S1P 수용체 조정제의 실질적으로 균일한 분포), 용해 시간 및 안정성을 갖는 제제가 수득된다.
S1P 수용체 조정제, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 다른 S1P 수용체 효능제, 히드로클로라이드는 임의로 덩어리를 제거하기 위해 단계 (a) 전에 예를 들어 400 내지 500 ㎛ 메쉬 스크린에 의해 예비스크리닝되고/거나 미립자화될 수 있다. 혼합 단계 (a)는 적합하게는 임의의 적합한 블렌더 또는 혼합기에서 예를 들어 100 내지 400회 회전에서 S1P 수용체 효능제 및 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®을 블렌딩하는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법은 구성성분의 건조 혼합에 의해 수행될 수 있다. 이 경우, 밀링 단계 (b)는 적합하게는 바람직하게는 400 내지 500 ㎛의 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통해 (a)에서 수득된 혼합물을 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 공정 단계 (a)는 예비혼합물을 형성하기 위해 총량의 S1P 수용체 효능제를 먼저 소량의 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®의 총 중량의 5 내지 25 중량%와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 후속적으로, 남은 양의 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®은 예비혼합물에 첨가된다. 단계 (a)는 또한 결합제 용액, 예를 들어 메틸셀룰로스 및/또는 크실리톨, 예를 들어 수용액을 혼합물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
(b)에서 수득된 밀링된 혼합물은 임의로 윤활제와 혼합하기 전에 1회 이상 블렌딩될 수 있다. 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘은 바람직하게는 혼합 전에 예를 들어 800 내지 900 ㎛ 스크린에 의해 예비스크리닝된다.
대안적으로, 습식 과립화 공정이 사용된다. 이 실시양태에서, S1P 수용체 조정제는 바람직하게는 먼저 바람직한 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®과 건조-혼합된 후, 수득된 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®/S1P 수용체 조정제 혼합물은 결합제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 건조-혼합된다. 그 후, 물이 첨가되고, 혼합물은 예를 들어 자동화된 과립화기를 사용하여 과립화된다. 그 후, 과립은 건조되고 밀링된다.
바람직한 경우, 추가량의 결합제가 단계 (c)에서 (b)에서 수득된 혼합물에 첨가될 수 있다.
방법은 (c)에서 수득된 혼합물을 예를 들어 자동화된 캡슐화 장치를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화 또는 타정하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 캡슐은 개별 외관을 부여하고 이를 즉시 인식가능하게 하기 위해 착색되거나 또는 표시될 수 있다. 염료의 사용은 외관의 향상 뿐만 아니라 캡슐의 확인을 위한 기능을 할 수 있다. 약학에서 사용하기에 적합한 염료에는 전형적으로 카로티노이드, 산화철 및 클로로필이 포함된다. 바람직하게는, 캡슐은 코드를 사용하여 표시된다.
S1P 수용체 효능제를 포함하는 코팅을 포함하는 조성물
S1P 수용체 조정제를 포함하는 코팅을 제약 조성물에 적용함으로써 상이한 투여량 세기 또는 조합 생성물을 제제화할 수 있다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 수용체 효능제를 포함하는 코팅을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 일반적으로 S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 수용체 효능제를 포함하는 코팅에 의해 코팅된 코어를 포함한다.
코어는 경구 투여용 임의의 고체 제형일 수 있다.
용어 "코어"는 광범위한 측면에서 정제, 펠렛 또는 과립 뿐만 아니라 또한 캡슐, 예를 들어 젤라틴 또는 전분의 연질 또는 경질 캡슐을 포함한다. 구체적으로, 코어는 과립, 펠렛, 정제 또는 미니정제일 수 있다. 이러한 코어는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
실시양태에서, 코어는 또한 S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 수용체 효능제를 함유한다. 다른 실시양태에서, S1P 수용체 효능제는 코어에 존재하지 않는다.
고체 조성물은 다양한 크기의 펠렛 형태를 취할 수 있으며, 이에 의해 코팅이 개별 펠렛에 적용되며, 이는 예를 들어 캡슐 또는 사셰에 다수 존재할 수 있다.
고체 조성물은 분말 성분으로부터 형성될 수 있으며, 이는 미립자화될 수 있고, 다양한 강도의 조성물로 압축될 수 있다.
한 실시양태에서, 압축된 조성물의 분말 구성요소는 압축 전에 코팅된다.
다른 실시양태에서, 압축된 조성물은 압축 후에 코팅된다.
다른 실시양태에서, 코팅은 압축 전에 및 후에 적용된다.
액체 경구 조성물은 액체 조성물을 함유하는 캡슐을 포함하며, 여기서 캡슐은 코팅을 포함한다.
한 실시양태에서, 코팅은 캡슐의 외부 표면에 적용된다.
다른 실시양태에서, 코팅은 캡슐의 외부 표면 내에 분산된다.
그러나, 캡슐은 액체 내용물로 제한되지 않으며, 균질한 액체 이외에 분말, 펠렛, 또는 불균질한 현탁액의 형태로 고체 조성물을 포함할 수 있다.
고체 조성물이 펠렛 또는 과립 형태인 경우, 이들은 본원에 기재된 바와 같이 코팅 적용후 이와 같이 사용되거나, 또는 투여 전에 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 또는 다른 저장 수단, 예를 들어 사셰를 충전하기 위해 사용될 수 있다.
펠렛 및 과립은 직경이 2 내지 0.3 mm일 수 있으며, 예를 들어 "통상적인 펠렛"은 1 내지 0.6 mm의 크기를 갖고, "비드 펠렛"은 0.4 내지 0.8 mm의 크기를 갖는다.
본 발명의 코팅 조성물은 본원에 언급되고 코어 정제로서 예시된 정제 조성물로 사용하기에 특히 적합하다.
한 실시양태에서, 코팅 조성물은 S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함하는 압축된 코어 정제를 코팅하는데 사용된다.
정제 코어가 사용되는 경우, 이는 바람직하게는 약 10 내지 70 N의 강도를 갖는다. 정제 코어는 38 N/㎠ 미만, 예를 들어 22 N/㎠만큼 낮은 인장 세기를 가질 수 있다.
코어는 약한 압축에 의해 형성될 수 있으며, 코팅된 구성성분 및 취약한 구성성분, 예컨대 캡슐이 손상 없이 또는 거의 손상 없이 압축 블렌드 내에서 사용되게 할 수 있다.
코어 정제는 아쥬반트 및 S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함할 수 있다.
코어는 희석제, 붕해제, 윤활제, 습윤제, 활택제, 계면활성제, 방출 보조제, 착색제, 기체 발생제 등을 비롯한 통상적인 타정 성분을 포함할 수 있다.
코어는 당업자에게 공지된 임의의 공지된 제형에 의해 제제화될 수 있다.
코어는 충전제, 예컨대 폴리올, 분말 만니톨, 예를 들어, 또는 다른 사카라이드 또는 당, 당 알콜 등, 예를 들어 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨 및 전분을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
코어 조성물은 또한 결합제, 예컨대 PVP, 예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 전분 점질물, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 구아 검, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 칼토덱트린, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 포비돈, 알긴산나트륨 및 수소화된 식물성유를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 조성물은 또한 붕해제 (발포제를 포함함 또는 포함하지 않음), 예를 들어 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 조성물은 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 실리카 또는 활석을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
한 실시양태에서, 코어는 1.5 내지 2%의 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 포함한다.
코어 조성물은 또한 활택제, 예를 들어 실리카를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 조성물은 또한 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트 또는 도쿠세이트 나트륨을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 조성물은 또한 향미제를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 조성물은 또한 기체 발생제, 예를 들어 중탄산나트륨 또는 시트르산을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 조성물은 또한 감미제를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어 조성물은 또한 pH 조절제, 예를 들어 시트르산 또는 푸마르산을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코어는 방출 속도 제어 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물은 체액과 접촉시 매트릭스로부터 점차적으로 침출되도록 소수성 중합체 매트릭스 내에 보유될 수 있다.
대안적으로, 약물은 체액의 존재하에 점차적으로 또는 신속하게 용해되는 친수성 매트릭스 내에 보유될 수 있다. 코어는 상이한 방출 특성을 갖는 2개 이상의 층을 포함할 수 있다. 층은 친수성, 소수성, 또는 친수성 및 소수성 층의 혼합물일 수 있다. 다층 정제 코어에 인접한 층은 불용성 장벽 층 또는 친수성 분리 층에 의해 분리될 수 있다. 불용성 장벽 층은 불용성 케이싱을 형성하는데 사용되는 물질로 형성될 수 있다. 친수성 분리 층은 분리 층이 용해시 정제 코어의 방출 층이 노출되도록 정제 코어의 다른 층보다 더 가용성인 물질로부터 형성될 수 있다.
적합한 방출 속도 제어 중합체에는 폴리메타크릴레이트, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴산 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 카라게난, 셀룰로스 아세테이트, 제인 등이 포함된다.
코어는 수성 액체와 접촉시 팽윤하고 조성물에 포함될 수 있는 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교 히드록시프로필셀룰로스, 고분자량 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸아미드, 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 고분자량 폴리비닐알콜에서 선택된 중합체 물질을 포함한다.
코어는 S1P 조정제, 예를 들어 S1P 효능제 이외에 추가 제약상 활성 성분을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 코어 조성물이 단위 투여 형태인 경우, 각 단위 투여량은 적합하게는 S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 효능제 0.5 내지 10 mg을 함유할 것이다.
정제 코어의 가능한 제조법은 모든 성분의 블렌딩, 및 정제로의 추가 압축, 및 과립화 및 정제로의 과립의 추가 압축을 포함한다.
한 실시양태에서, 당 알콜을 포함하는 코어 조성물이 제공된다. S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함하는 코어 정제의 제형 예는 제WO 2004/089341호에서 찾을 수 있으며, 당 알콜을 함유하는 S1P 조정제의 제형이 기재되어 있다.
당 알콜은 희석제, 담체, 충전제 또는 증량제로서 작용할 수 있으며, 적합하게는 만니톨, 말티톨, 이노시톨, 크실리톨 또는 락티톨, 바람직하게는 실질적으로 비흡습성 당 알콜, 예를 들어 만니톨 (D-만니톨)일 수 있다. 단일 당 알콜, 또는 2종 이상의 당 알콜의 혼합물, 예를 들어 만니톨 및 크실리톨의 혼합물, 예를 들어 1:1 내지 4:1 비율의 혼합물이 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 당 알콜의 부재하에 미세결정질 셀룰로스 및 S1P 수용체 조정제, 예를 들어 S1P 효능제를 포함하는 코어 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 코어 및 코팅 둘 모두의 구성성분은 미립자화된다.
한 실시양태에서, 고체 제형은 급속 붕해 속도를 갖도록 제제화될 수 있다.
바람직하게는, 활성 성분 용량은 0 내지 1000 mg의 범위이다.
코팅 조성물은 분말 또는 액체를 기재로 할 수 있다.
코팅 조성물은 중합체 수지를 포함할 수 있다.
중합체 수지의 예로는 비제한적으로 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 암모니오 메타크릴레이트, 셀룰로스 및 그의 유도체, 셀룰로스 에테르 및 에스테르 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있다.
코팅 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 당 알콜, 예를 들어 크실리톨을 포함할 수 있다.
코팅 조성물은 또한 왁스 및 오일, 또는 왁스 또는 오일의 알콜, 폴록사머, 알킬 프탈레이트, 예를 들어 디에틸프탈레이트, 시트르산 또는 에스테르를 비롯한 다른 가능한 물질을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 1종 이상의 아크릴산, 아크릴산의 중합체 및 공중합체 및 그의 유도체, 예를 들어 폴리메틸 아크릴레이트, 폴리알켄 및 그의 유도체, 예를 들어 에스테르 및 아릴-에스테르 및 그의 유도체, 폴리비닐 알콜 및 에스테르, 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르 (가교 또는 비가교), 예를 들어 에틸 셀룰로스, 및 1종 이상의 장용성 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 1종 이상의 생분해성 중합체, 예를 들어 1종 이상의 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발리레이트, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 및 폴리무수물 (단독 중합체 또는 이종 중합체), 또는 폴리에틸렌 옥시드를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 분산제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 도쿠세이트 나트륨, 트윈 (소르비탄 지방산 에스테르), 폴록사머 및 세토스테아릴알콜을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 분말의 유동성을 개선시키기 위해 분말 코팅 물질의 입자 간에 마찰력 및/또는 다른 힘을 감소시키는 항마찰 구성성분, 예를 들어 이산화티타늄, 콜로이드성 이산화규소, 활석 또는 전분, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 (가교), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (가교), 천연 전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈 (크로스포비돈), 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 나트륨 글리시네이트를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 착색제, 예를 들어 금속 산화물 또는 레이크 (예를 들어, 알루미늄 레이크), 산화철 또는 염료를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 미각 개질제, 예를 들어 아스파르탐, 아세술팜 k, 시클라메이트, 사카린, 당 또는 당 알콜을 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
코팅 조성물은 또한 향미제를 포함할 수 있거나 또는 대안적으로 포함한다.
조성물은 하나 이상의 추가 코팅을 포함할 수 있다. 조성물은 보호 코팅에 의해 약물-함유 코팅으로부터 분리될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 약물-함유 코팅은 오버코트에 의해 코팅될 수 있다. 각 추가 코팅은 중합체 물질, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스를 포함할 수 있다. 이러한 코팅은 당분야에 공지된 기술을 사용하여 제조되고 조성물에 적용될 수 있다.
본 발명은 또한
(a) 코어 조성물을 제조하는 단계;
(b) S1P 수용체 조정제를 포함하는 코팅으로 코어를 코팅하는 단계
를 포함하는, 코팅된 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
코어 조성물은 본원에 기재된 임의의 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
코팅은 당분야에 익히 공지된 기술을 사용하여, 예를 들어 유동화상 방법에 의해 코어에 적용될 수 있다.
S1P 조정제
본원에 기재된 다양한 조성물 각각은 S1P 조정제를 포함한다. 본원에 기재된 조성물 각각의 실시양태에서, S1P 조정제는 S1P 효능제이다.
S1P 수용체 효능제는 전형적으로 스핑고신 유사체, 예컨대 2-치환된 2-아미노-프로판-1,3-디올 또는 2-아미노-프로판올 유도체이다. 적절한 S1P 수용체 효능제의 예는 예를 들어 다음과 같다:
제EP 627406A1호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
제EP 1002792A호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
제EP 0778263 A1호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
제WO 02/18395호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물,
제WO 02/06268호 또는 제JP-14316985호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VII의 화합물, 예를 들어 (2R)-2-아미노-4-[3-(4-시클로헥실옥시부틸)벤조[b]티엔-6-일]-2-메틸부탄-1-올 또는 그의 약물학상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 I>
Figure 112014065824936-pat00001
상기 식에서,
R1은 직쇄- 또는 분지된 (C12-22) 탄소 쇄이고,
이는 쇄 중에 이중 결합, 삼중 결합, O, S, NR6 (여기서, R6은 H, 알킬, 아르알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐 및 카르보닐임)에서 선택된 결합 또는 헤테로 원자를 가질 수 있고/거나;
치환체로서 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알킬옥시, 아실, 알킬아미노, 알킬티오, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시이미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있거나; 또는
R1은 알킬이 직쇄- 또는 분지된 (C6-20)탄소 쇄인 페닐알킬; 또는
알킬이 직쇄- 또는 분지된 (C1-30)탄소 쇄인 페닐알킬 (여기서, 상기 페닐알킬은
할로겐에 의해 임의로 치환된 직쇄- 또는 분지된 (C6-20)탄소 쇄,
할로겐에 의해 임의로 치환된 직쇄- 또는 분지된 (C6-20)알콕시 쇄,
직쇄- 또는 분지된 (C6-20)알케닐옥시에 의해 치환됨);
페닐알콕시, 할로페닐알콕시, 페닐알콕시알킬, 페녹시알콕시 또는 페녹시알킬;
직쇄- 또는 분지된 (C6-20)알킬 쇄에 의해 치환된 시클로알킬알킬;
직쇄- 또는 분지된 (C6-20)알킬 쇄에 의해 치환된 헤테로아릴알킬;
알킬이 직쇄- 또는 분지된 (C6 -20)탄소 쇄인 헤테로시클릭 알킬; 또는
직쇄- 또는 분지된 (C2 -20)알킬 쇄에 의해 치환된 헤테로시클릭 알킬이고,
여기서, 알킬 잔기는 탄소 쇄 중에 이중 결합, 삼중 결합, O, S, 술피닐, 술포닐 또는 NR6 (여기서, R6은 상기 정의된 바와 같음)에서 선택된 결합 또는 헤테로원자를 가질 수 있고;
치환체로서 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알킬옥시, 아실, 알킬아미노, 알킬티오, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있고,
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 아실이다.
<화학식 II>
Figure 112014065824936-pat00002
상기 식에서,
m은 1 내지 9이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아실이다.
<화학식 III>
Figure 112014065824936-pat00003
상기 식에서,
W는 H; 직쇄 또는 분지된 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C2-6)알키닐; 비치환된 또는 OH에 의해 치환된 페닐; R4O(CH2)n; 또는 할로겐, 시클로알킬, 페닐 또는 OH에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 직쇄 또는 분지된 (C1-6)알킬이고;
X는 H, 또는 p개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 직쇄 알킬, 또는 (p-1)개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 직쇄 알콕시이며, 이는 예를 들어 알킬, OH, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로알킬, 할로겐, 비치환된 페닐, 또는 알킬, OH, 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 할로알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
Y는 H, 알킬, OH, 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 할로알킬 또는 할로겐이고;
Z는 단일 결합, 또는 q개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌이고,
p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이되, 단 6≤p+q≤23이고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 2 또는 3이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아실이다.
<화학식 IVa>
Figure 112014065824936-pat00004
<화학식 IVb>
Figure 112014065824936-pat00005
상기 식들에서,
X는 O, S, NR1 또는 기 -(CH2)n-이며, 여기서 기는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 할로겐에 의해 치환되고;
n은 1 또는 2이고,
R1은 H 또는 (C1-4)알킬이며, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환되고;
R1a는 H, OH, (C1-4)알킬 또는 O(C1-4)알킬이며, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환되고;
R1b는 H, OH 또는 (C1-4)알킬이며, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환되고;
R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬에서 선택되며, 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환되고;
화학식 IVa의 화합물에서 R3은 H, OH, 할로겐 또는 O(C1-4)알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환됨)이고;
화학식 IVb의 화합물에서 R3은 H, OH, 할로겐, (C1-4)알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나 또는 히드록시에 의해 치환됨) 또는 O(C1-4)알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환됨)이고,
Y는 -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=N0H)-, O 또는 S이고,
R4는 (C4-14)알킬 또는 (C4-14)알케닐이다.
<화학식 VII>
Figure 112014065824936-pat00006
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 아미노-보호기이고;
R3은 수소 또는 히드록시-보호기이고;
R4는 (C1-6)알킬이고;
n은 1 내지 6의 정수이고;
X는 에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, 화학식 -D-CH2- (여기서, D는 카르보닐임)을 갖는 기, 화학식 -CH(OH)-을 갖는 기, O, S 또는 N; 아릴, 또는 이하 정의된 바와 같은 군에서 선택된 3개 구성원에 의해 치환된 아릴이고,
Y는 단일 결합, C1-10알킬렌, 군 a 및 b에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬렌, 탄소 쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C1-10알킬렌, 또는 군 a 및 b에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된, 탄소 쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C1-10알킬렌이고,
R5는 수소, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 군 a 및 b에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 시클로알킬, 군 a 및 b에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 아릴, 또는 군 a 및 b에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 헤테로사이클이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 또는 군 a에서 선택된 치환체이고;
<군 a>는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 저급 지방족 아실, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 지방족 아실아미노, 시아노 및 니트로이고;
<군 b>는 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클이며, 이는 각각 군 a에서 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환되나;
단 R5가 수소이면, Y는 단일 결합 또는 선형 C1-10 알킬렌이다.
화학식 I의 화합물에서 R1로서 탄소 쇄가 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된다. 탄소 쇄가 임의로 치환된 페닐렌에 의해 개재되는 경우, 탄소 쇄는 바람직하게는 비치환된다. 페닐렌 잔기가 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 할로겐, 니트로, 아미노, 메톡시, 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된다. 아실은 잔기 R-CO- (여기서, R은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-4알킬임)일 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시에 의해 임의로 치환된, 13 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된, 바람직하게는 직쇄 알킬인 화합물이고, 보다 바람직하게는 R1이 할로겐에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C6-14알킬 쇄에 의해 치환된 페닐알킬이고, 알킬 잔기가 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R1은 직쇄 또는 분지된, 바람직하게는 직쇄 C6-14알킬 쇄에 의해 페닐 상에 치환된 페닐-C1-6알킬이다. C6-14알킬 쇄는 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라에 있을 수 있다.
바람직하게는, R2 내지 R5는 각각 H이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 2-아미노-2-테트라데실-1,3-프로판디올이다. 특히 바람직한 화학식 I의 S1P 수용체 효능제는 유리 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐에틸)]프로판-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태 (이하 화합물 A라고 함), 예를 들어 히드로클로라이드, 즉 하기 나타낸 바와 같은 FTY720이다:
Figure 112014065824936-pat00007
바람직한 화학식 II의 화합물은 R2 내지 R5가 각각 H이고, m이 4인 화합물, 즉 유리 형태의 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올 (이하 화합물 B라고 함) 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 히드로클로라이드이다.
바람직한 화학식 IVa의 화합물은 화합물 A-포스페이트 (R2은 H이고, R3은 OH이고, X는 O이고, R1a 및 R1b는 OH임)이다. 바람직한 화학식 V의 화합물은 화합물 B-포스페이트 (R1은 CH2OH이고, R3은 H이고, X는 O이고, m은 1이고, R2는 포스페이트이고, R은 2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸)임)이다.
화학식 I 내지 VII의 화합물이 분자 내에 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 그의 다양한 광학 이성질체, 뿐만 아니라 라세메이트, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
화학식 I 내지 VII의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예는 무기산과의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 술페이트, 유기산과의 염, 예컨대 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 염, 또는 적절한 경우 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과의 염, 아민, 예컨대 트리에틸아민과의 염, 및 이염기성 아미노산, 예컨대 리신과의 염이 포함된다. 본 발명의 화합물 및 염은 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다.
본 발명의 조성물은 S1P 조정제의 1종 이상의 염 및/또는 유리 산을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 S1P 수용체 조정제 0.01 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10%, 예를 들어 0.5 내지 5 중량%를 함유한다.
제약 캡슐이 단위 투여 형태인 경우, 각 단위 투여량은 적합하게는 S1P 수용체 조정제 0.5 내지 10 mg을 함유할 수 있다.
용도
본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 본원에 참고로 도입된 제US 5,604,229호, 제WO 97/24112호, 제WO 01/01978호, 제US 6,004,565호, 제US 6,274,629호 및 제JP-14316985호에 개시된 바와 같은 상태의 치료 및 예방을 위해 단독으로 또는 다른 활성제와 조합되어 유용하다.
본원에 기재된 조성물은 혈액 뇌 장벽을 통한 뇌로의 S1P 조정제의 흡수 및 분포를 촉진할 수 있다.
특히, 제약 조성물은 하기에 유용하다:
a) 기관 또는 조직 이식 거부반응의 치료 및 예방, 예를 들어 심장, 폐, 조합된 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수용자의 치료, 및 이식편 대 숙주 질환 (예컨대, 종종 골수 이식후 발병됨)의 예방; 특히 급성 또는 만성 동종- 및 이종이식편 거부반응의 치료, 또는 인슐린 생성 세포, 예를 들어 췌장 섬 세포의 이식;
b) 자가면역 질환 또는 염증성 상태, 예를 들어 다발성 경화증, 관절염 (예를 들어, 류머티스성 관절염), 염증성 장 질환, 간염 등의 치료 및 예방;
c) 바이러스 심근염, 및 바이러스 심근염에 의해 유발된 바이러스 질환, 예를 들어 간염 및 AIDS의 치료 및 예방.
한 실시양태에서, 본 발명은 염증성 상태의 치료에 관한 것이다. 한 예에서, 본 발명은 염증성 상태, 예를 들어 뇌 및 다발성 경화증의 염증성 상태의 완화를 위한 비만 세포 활성화 및 분비의 제어 및/또는 억제를 위한 조성물에 관한 것이다.
또한, 다발성 경화증 대상체에게 본원에 기재된 조성물, 예를 들어 S1P 효능제 또는 다른 조정제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 뇌 염증으로부터 다발성 경화증 대상체를 보호하는 방법이 제공된다.
본 발명의 조성물 및 희석을 위한 임의의 농축물 및 이로부터 제조된 제약 용액은 S1P 수용체 조정제의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 상태에 대한 치료 유효량으로 투여될 수 있다.
S1P 수용체 조정제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여되는 정확한 양은 광범위하게 다양할 수 있다. 용량은 특정 화합물, 투여 경로, 투여 속도, 사용되는 특정 농축물 또는 제약 용액의 세기, 치료될 질환 또는 상태의 성질, 및 환자의 성별, 연령 및 체중에 의존적일 수 있다. 용량은 또한 농축물 또는 제약 제형의 투여와 동반될 수 있는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의존적일 수 있다. 전형적으로, S1P 수용체 조정제, 예를 들어 화합물 A의 0.5 내지 5 mg의 용량은 어린이에게 투여된다.
본 발명의 조성물 및 희석을 위한 임의의 농축물 및 각 제약 용액은 다른 면역억제제(들), 스테로이드(들), 예컨대 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 히드로코르티손 등, 또는 비스테로이드성 소염제와 조합되어 사용될 수 있다. 활성제의 조합의 투여는 먼저 투여되는 1종의 활성제와 동시에 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 조합 치료의 활성제의 투여량은 각 활성제의 유효성 및 작용 부위, 뿐만 아니라 조합 치료요법을 위해 사용되는 활성제 간의 상승작용 효과에 의존적일 수 있다.
본 발명은 이하 하기 특정 실시예와 관련하여 기재될 것이다.
실시예 1
미립자화된 화합물 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 히드로클로라이드 염 (FTY720)을 스크리닝하고, 미세결정질 셀룰로스 작용제, 예를 들어 아비셀 PH 102와 혼합하였다. 그 후, 혼합물을 30 메쉬 스크린을 사용하여 프레위트(Frewitt) MGI 장치 (키 인터내셔널 인크(Key International Inc) 미국)에서 밀링하였다. 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린을 사용하여 스크리닝하고, FTY720/셀룰로스 혼합물과 블렌딩하였다. 크로스카르멜로스를 블렌딩하여 생성물 조성물을 제조하였다.
직접 압축에 의해 얻은 6 mm 원형 정제 코어 80 mg에 대한 예는 하기 나타낸다.
Figure 112014065824936-pat00008
대안으로서, 코어 정제 조성물을 7 mm 다이를 사용하여 정제 프레스 상에서 압축하여, 정제 120 mg를 형성할 수 있으며, 그의 예는 하기와 같을 수 있다:
Figure 112014065824936-pat00009
유리 형태의 FTY720 1 mg은 FTY720 HCl 염 1.12 mg과 동등하다.
실시예 2
추가 실시예에서, 스테아르산마그네슘을 쿠티나(Cutina)® (수소화된 피마자유)에 의해 대체한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법을 반복하였다.
실시예 3
추가 실시예에서, FTY720를 각 경우에 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올 히드로클로라이드에 의해 대체한 것을 제외하고, 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 정제를 제조하였다.
실시예 4 내지 7
하기 성분 (mg)을 함유하는 정제를 제조하였다:
Figure 112014065824936-pat00010
FTY720, D-만니톨 및 크실리톨을 유동상 과립화기 (MP-01 모델, 파우렉스(Powrex))에 위치시키고, 5분 동안 혼합하고, 결합제 용액의 분무하에 과립화한 후, 배기 온도가 40℃에 도달할 때까지 건조시켰다. 과립화 조건는 하기 나타낸 바와 같다. 건조된 분말을 24-메쉬 체를 통해 통과시키고, 특정된 양의 충전제 및 윤활제를 첨가하고, 혼합기 (관형 혼합기, WAB)에서 3분 동안 혼합하여, 압축을 위한 분말을 제조하였다.
7 mm i.d. x 7.5 mm R의 펀치가 장착된 타정기 (클린프레스 코렉트(Cleanpress correct) 12 HUK, 기쿠슈이 세이사쿠쇼(Kikushui Seisakusho))에 의해 9800 N의 압축력으로 얻어진 분말을 압축하였다.
과립화 조건
항목 설정
충전 양 117O g
유입-공기의 부피 50 ㎥/분
유입-공기의 온도 75℃
분무 용액의 유속 15 mL/분
분무 공기 압력 15 N/㎠
분무 공기 부피 30 L/분
결합제 용액의 부피 351 mL
실시예 8
실시예 분말 코팅 조성물
구성성분을 고전단 하에 예비혼합한 후, 고전단 하에 물과 혼합함으로써 습식 과립화하였다. 과립화된 혼합물을 유동상 건조기에서 건조시켜, 수분 함량을 3 중량% 미만으로 감소시켰다. 건조된 과립을 밀링하고, 분말로 미립자화하였다.
Figure 112014065824936-pat00011
실시예 9
실시예 분말 코팅 조성물
Figure 112014065824936-pat00012
실시예 10
실시예 액체 코팅 조성물 (수성 분산액)
융합 또는 건조 상태에서, 에너지를 코어 표면에 가하여, 분말을 융합시키거나 또는 액체를 건조시키고, 코어의 노출된 표면 상에 균일한 코팅을 제공하였다. 초점맞춘 조사, 바람직하게는 적외선 영역의 조사에 의해 에너지를 제공하고, 에너지 힘 요구량을 주로 코팅 물질에 의해 결정하였다. 융합 또는 건조 후, 배연기를 사용하여 냉각에 의해 코팅을 고정시켰다.
Figure 112014065824936-pat00013
실시예 10
본 발명에 따른 급속 붕해를 위한 7 mm 원형 정제 127 mg에 대한 실시예:
Figure 112014065824936-pat00014
정제를 공지된 방법에 의해 제조할 수 있었다. 예를 들어, 모든 성분을 블렌딩하고 정제로 추가로 압축하고/거나 과립화 및/또는 미립자화하고, 과립을 정제로 추가로 압축함으로써 정제를 제조할 수 있었다.
실시예 11
젤라틴 (3%), 구조 형성제로서 만니톨 (1 내지 5%), 감미제, 향미제를 포함하는 신속 붕해 제형을 제조하였다.
젤라틴 및 만니톨을 물에 첨가하고, 4O℃로 가열하여 용해시켰다. 젤라틴/만니톨 용액을 23℃로 냉각시키고, 활성 성분, 예를 들어 S1P 효능제 또는 다른 조정제와 혼합하였다. 총 고체 함량은 50% 미만이었다. 현탁액을 먼저 15℃로 냉각시켜, 동결건조화의 개시 전에 현탁액의 침강을 방지하였다 (코팅된 또는 비코팅된).
실시예 12
만니톨을 소르비톨로 대체한 것을 제외하고 실시예 11과 같다.
실시예 13
미립자화된 화합물 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 히드로클로라이드 염 (FTY720)을 스크리닝하고, 미세결정질 셀룰로스 작용제, 예를 들어 아비셀 PH 102와 혼합하였다. 그 후, 혼합물을 30 메쉬 스크린을 사용하여 프레위트 MGI 장치 (키 인터내셔널 인크 미국)에서 밀링하였다. 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린을 사용하여 스크리닝하고, FTY720/셀룰로스 혼합물과 블렌딩하였다. 크로스카르멜로스를 블렌딩하여 생성물 조성물을 제조하였다.
직접 압축에 의해 얻은 6 mm 원형 정제 코어 80 mg에 대한 예는 하기 나타낸다.
Figure 112014065824936-pat00015
실시예 14
미립자화된 화합물 A, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 히드로클로라이드 염 (FTY720)을 스크리닝하고, 스크리닝된 화합물 116.7 g을 미세결정질 셀룰로스 작용제 9683.3 g과 혼합하였다. 그 후, 혼합물을 30 메쉬 스크린을 사용하여 프레위트 MGI 장치 (키 인터내셔널 인크 미국)에서 밀링하였다. 스테아르산마그네슘을 20 메쉬 스크린을 사용하여 스크리닝하고, 스크리닝된 화합물 200 g을 FTY720 혼합물과 블렌딩하여, 생성물 조성물을 제조하였다.
그 후, 생성물 조성물을 7 mm 다이를 사용하여 정제 프레스 상에서 압축하여, 정제 120 mg를 형성할 수 있으며, 상기 정제는 각각 하기를 함유하였다:
화합물 A, 예를 들어 FTY720 * 1.4 mg
미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 PH 102 116.2 mg
스테아르산마그네슘 2.4 mg
총 120 mg
* 유리 형태의 화합물 A 1 mg은 FTY720 1.12 mg과 동등하다.
실시예 15
추가 실시예에서, 스테아르산마그네슘을 쿠티나® (수소화된 피마자유)에 의해 대체한 것을 제외하고, 실시예 14의 방법을 반복하였다.
실시예 16
18 메쉬 스크린을 사용하여 화합물 A, 예를 들어 FTY720, 및 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 PH 102를 각각 개별적으로 스크리닝하였다. 120회 회전으로 블렌더에서 32 rpm에서 스크리닝된 FTY720 1.9 g을 스크리닝된 미세결정질 셀룰로스 작용제 40 g과 혼합하였다. 그 후, FTY720 혼합물을 35 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다.
스크리닝된 FTY720 혼합물을 추가 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 PH 102 340.1 g 및 히드록시프로필셀룰로스 12 g과 함께 과립화기에 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 혼합하였다. 그 후, 물을 100 ml/분의 속도로 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 과립화하였다. 과립을 트레이 건조기로 옮기고, 50℃에서 150분 동안 건조시켰다.
그 후, 혼합물을 35 메쉬 스크린을 사용하여 프레위트 MGI 장치에서 밀링하였다. 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고, 스크리닝된 화합물 6 g을 90회 회전으로 32 rpm에서 FTY720 혼합물과 블렌딩하여, 블렌딩 중 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 PH 102를 통해 S1P 수용체 효능제의 실질적으로 균일한 분포를 나타내는 생성물 조성물을 제조하였다.
그 후, 생성물 조성물을 H & K 400 캡슐화 장치 상에서 크기 3 경질 젤라틴 쉘에 충전하였다. 생성물 조성물 120 mg을 각 캡슐에 첨가하였다. 따라서, 각 캡슐은 하기를 함유하였다:
FTY720 * 0.56 mg
미세결정질 셀룰로스 114.04 mg
히드록시프로필셀룰로스 3.6 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
총 120 mg
실시예 17
추가 실시예에서, 스테아르산마그네슘을 쿠티나® (수소화된 피마자유)에 의해 대체한 것을 제외하고, 실시예 16의 방법을 반복하였다.
실시예 18
추가 실시예에서, 히드록시프로필 셀룰로스를 히드록시프로필메틸 셀룰로스에 의해 대체한 것을 제외하고, 실시예 16의 방법을 반복하였다.
실시예 19
425 ㎛ (40 메쉬) 스크린을 사용하여 미립자화된 화합물 A, 예를 들어 FTY720을 스크리닝하였다. 스크리닝된 화합물 58.35 g을 240회 블렌딩 회전으로 25 L 볼 빈(Bohle bin) 블렌더에서 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 PH 102 4841.65 g과 혼합하였다. 그 후, 혼합물을 425 ㎛ 메쉬 스크린을 사용하여 프레위트 MGI 장치에서 밀링하고, 밀링된 혼합물을 1회 이상 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고, 스크리닝된 화합물 100 g을 FTY720 혼합물과 블렌딩하여, 블렌딩에 걸쳐 S1P 수용체 효능제의 실질적으로 균일한 분포를 나타내는 생성물 조성물을 제조하였다.
그 후, 생성물 조성물을 H & K 400 캡슐화 장치 상에서 크기 3 경질 젤라틴 쉘에 충전하였다. 생성물 조성물 120 mg을 각 캡슐에 첨가하였다. 따라서, 각 캡슐은 하기를 함유하였다:
FTY720 * 1.4 mg
미세결정질 셀룰로스 116.2 mg
스테아르산마그네슘 2.4 mg
총 120 mg
실시예 20 및 21
추가 실시예에서, 각 캡슐이 각 구성성분을 하기 양으로 함유하는 것을 제외하고, 실시예 19에 기재된 바와 같이 캡슐을 제조하였다.
실시예 20 실시예 21
FTY720 * 2.8 mg 5.6 mg
미세결정질 셀룰로스 114.8 mg 112 mg
스테아르산마그네슘 2.4 mg 2.4 mg
총 120 mg 120 mg
실시예 22 내지 24
추가 실시예에서, 스테아르산마그네슘을 쿠티나® (수소화된 피마자유)에 의해 대체한 것을 제외하고, 실시예 19 내지 21에 기재된 바와 같이 캡슐을 제조하였다.
실시예 25 내지 35
추가 실시예에서, FTY720을 각 경우에 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올 히드로클로라이드에 의해 대체한 것을 제외하고, 실시예 13 내지 23에 기재된 바와 같이 캡슐 또는 정제를 제조하였다.
실시예 36 내지 38
하기 성분들을 함유하는 제약 조성물을 제조하였다:
실시예 36 실시예 37 실시예 38
FTY720 5 g 10 g 100 g
미세결정질 셀룰로스 991 g 986 g 897 g
메틸셀룰로스 SM-25 4 g 4 g 3 g
총 1000 g 1000 g 1000 g
FTY720, 및 FTY720 중량의 2배와 동등한 비율의 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 PH 102를 마이크로스피드(Microspeed) 혼합기 MS-5 유형 (팔머(Palmer), USA)에서 2분 동안 1200 rpm에서 혼합하였다. 남은 미세결정질 셀룰로스를 혼합물에 첨가하고, 추가 2분 동안 혼합하였다. 5% 메틸셀룰로스 SM-25 용액 80 또는 60 밀리리터를 호퍼로부터 공급하고, 동일한 조건 하에 과립화하였다. 압출기 RG-5 유형을 사용하여 0.4 mm 개구를 갖는 스크린을 통해 혼합물을 압출하였다. 압출된 물질을 65℃에서 유동화 상 과립화기 STREA I 유형 (파테온(Patheon), 캐나다)에 의해 건조시킨 후, 24 메쉬 체를 통해 체질하였다. 60 메쉬 체를 통해 통과된 미세 입자를 제거하였다. 수득된 미세 과립을 주마(Zuma) 캡슐-충전기에 의해 캡슐에 충전하였다 (캡슐 당 100 mg).
실시예 39
습식 과립화에 의해 수득가능한 FTY720 1.25 mg을 포함하는 정제 제형의 실시예
습식 과립화를 위한 조성물:
Figure 112014065824936-pat00016
미세결정질 셀룰로스를 FTY720 및 HPMC의 수용액으로 습식 과립화하였다. 건조 후, 혼합물을 체질하고, 만니톨, 이산화규소, 크로스카르멜로스 및 스테아르산마그네슘과 블렌딩하고, 6 mm 원형 정제 100 mg으로 압축하였다.
대안적으로, 당 알콜, 예컨대 만니톨을 함유하지 않고 대신에 미세결정질 셀룰로스를 사용하여 이 제형을 제조할 수 있었다:
Figure 112014065824936-pat00017
실시예 40
FTY720을 포함하는 코팅 조성물의 실시예
펠렛, 미니정제 및 작은 정제의 코팅을 위한 조성물
Figure 112014065824936-pat00018
중합체 HPMC를 또한 예를 들어, HPC 또는 다른 필적하는 중합체에 의해 대체할 수 있었다. FTY720 코트를 예를 들어, 보호 코트 (예를 들어, HPMC)에 의해 분리되고/거나 오버코트 (예를 들어, HPMC)에 의해 덮힌, 활성 또는 플라시보 펠렛, 미니정제 또는 작은 정제에 적용할 수 있었다. 이 투여 형태를 캡슐 (예를 들어, HPMC 또는 HGC) 또는 스틱팩으로 충전할 수 있으며, 따라서 상이한 투여량 세기 또는 조합 생성물을 제제화할 수 있다는 측면에서 융통성이 있다.

Claims (60)

  1. (a) S1P 수용체 조정제 또는 효능제,
    (b) 규산칼슘 및 규산마그네슘에서 선택된 알칼리 토금속 실리케이트, 및
    (c) 크로스카르멜로스, 셀룰로스, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트에서 선택된 붕해제
    를 포함하고, 여기서 실리케이트:붕해제의 중량 비율은 2:1 내지 10:1이며, S1P 수용체 조정제 또는 효능제는 유리 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인, 급속 붕해 고체 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 규산칼슘 대 붕해제의 비율이 5:1인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 규산칼슘 대 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로스의 비율이 5:1인 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, S1P 수용체 조정제 또는 효능제가 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 히드로클로라이드인 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, S1P 수용체 조정제 또는 효능제의 동결 건조된 투여 형태를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 과립 형태, 정제 형태 또는 캡슐 형태인 제약 조성물.
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