BRPI0717570B1 - composição farmacêutica sólida adequada para administração oral, seu uso e seu processo de produção - Google Patents

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BRPI0717570B1
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cellulose
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Begona Carreno-Gomez
Michael Ambühl
Jutta Beyer
Colleen Ruegger
Stephen Valazza
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Novartis Ag
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Publication of BRPI0717570B1 publication Critical patent/BRPI0717570B1/pt
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Abstract

COMPOSTOS ORGÂNICOS. A presente invenção refere-se a várias composições compreendendo um modulador de receptores de Si P, por exemplo um agonista de receptores de S1 P. Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica tendo um revestimento. Em outros aspectos, são fornecidas composições de desintegração rápida. Em um outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que é livre de álcoois de açúcar. Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um revestimento compreendendo um modulador de receptores de Si P.

Description

[001] A presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo um modulador de receptores de fosfato de esfin- gosina-1, em particular um agonista de receptores de fosfato de esfin- gosina-1.
[002] O fosfato de esfingosina-1 (doravante indicado por "S1P") é um lipídio sérico natural. Atualmente existem 8 receptores de S1P conhecidos, a saber S1P1 a S1P8. Agonistas de receptores de S1P têm propriedades aceleradoras de "homing" de linfócitos ("accelerating lymphocyte homing properties").
[003] Agonistas de receptores de S1P são compostos imunomo- duladores que provocam um linfopenia resultante de uma redistribui- ção, de preferência reversível, de linfócitos para o tecido linfático secundário, produzindo uma imunossupressão generalizada. Células naive são sequestradas, as células T CD4 e CD8 do sangue são estimuladas a migrar para os nódulos linfáticos (LN) e para as placas de Peyer (PP), e dessa forma a infiltração de células em órgãos transplantados é inibida.
[004] Os vários moduladores de receptores de S1P conhecidos apresentam semelhanças estruturais, que resultam em problemas relacionados no fornecimento de uma formulação adequada. Existe a necessidade de uma formulação contendo um modulador de receptores de S1P que seja bem adaptada para administração em uma forma sólida, por exemplo como um comprimido ou cápsula. Além disso, a via oral geralmente é a via mais conveniente para administração de fármacos, mas infelizmente muitos pacientes têm dificuldade de engolir, por exemplo devido a um sabor desagradável da forma de dosagem ou por não haver água disponível na hora da ingestão. Por con- seguinte, também existe a necessidade de uma formulação oral contendo um modulador de receptores de S1P que pode ser facilmente engolida, por exemplo por crianças ou pacientes idosos. Além disso, existe a necessidade de uma maneira para produzir facilmente formas de dosagem de moduladores de receptores de S1P com várias potências de dosagem.
[005] A presente invenção fornece várias composições farmacêuticas contendo um modulador de receptores de S1P que resolvem essas necessidades. As composições oferecem um meio conveniente de administração sistêmica de agonistas de receptores de S1P e outros moduladores, não apresentam as desvantagens das formulações líquidas para injeção ou uso oral, e têm boas propriedades físico- químicas e de armazenamento. Em particular, as composições da presente invenção podem apresentar um alto nível de uniformidade na distribuição do modulador de receptores de S1P em toda a composição, assim como grande estabilidade. As composições da invenção podem ser produzidos em um equipamento automático de alta velocidade, e portanto não requerem encapsulação manual.
[006] Em certos aspectos, a presente invenção fornece formas de dosagem de desintegração rápida que desintegram rapidamente na boca e que não dependem do uso de agentes adoçantes ou flavorizan- tes para mascarar o sabor nem dependem da presença de um líquido para desgastar a forma de dosagem. Estas formas de dosagem são capazes de desintegrar na boca, em particular na saliva. De preferência, as formas de dosagem causam boa impressão na boca e não apresentam liberação prematura do fármaco na boca. A desintegração rápida da composição farmacêutica sólida pode aumentar a solubilidade dos ingredientes ativos. Particularmente no caso da saliva, isto pode levar a uma solubilidade do fármaco melhor do que no intestino delgado.
[007] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser produzidas por processos tradicionais, por exemplo por processos convencionais de misturação, granulação, dissolução ou liofili- zação. Os procedimentos que podem ser usados são conhecidos na literatura, por exemplo aqueles descritos em L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remington’s Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.
[008] As composições da invenção podem apresentar boas características de estabilidade conforme indicado por testes de estabilidade tradicionais, por exemplo tendo um estabilidade de vida de prateleira de até um, dois ou três anos, ou ainda mais longa. De preferência, as composições são estáveis por pelo menos seis meses à temperatura ambiente. As características de estabilidade podem ser determinadas, por exemplo medindo-se os produtos de decomposição por análise por HPLC depois de armazenamento por tempos particular, a temperaturas particulares, por exemplo 20o, 40o ou 60°C.
Composições compreendendo um revestimento
[009] É possível fazer com uma composição farmacêutica seja tomada mais facilmente aplicando-se um revestimento a um comprimento ou a núcleos de pélete, ou à superfície de uma cápsula, aumentando assim a aceitação pela redução ou mascaramento de um sabor desagradável.
[0010] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica oral compreendendo um modulador de receptores de S1P, por exemplo Agonista de receptores de S1P, onde a composição compreende um revestimento compreendendo: (a) uma ou mais resinas poliméricas (b) um ou mais óxidos metálicos.
[0011] Composições sólidas podem adquirir a forma de péletes de tamanhos diferentes, sendo que o revestimento é aplicado aos péletes individuais, que podem estar presentes em uma pluralidade, por exemplo em uma cápsula ou cápsula de gelatina vazia.
[0012] As composições sólidas podem ser formadas a partir de ingredientes em pó, que podem ser micronizados, e podem ser prensados para formar composições de dureza diferente.
[0013] Em uma modalidade, os constituintes em pó da composição prensada são revestidos antes da compressão.
[0014] Em uma outra modalidade, a composição prensada é revestida depois da compressão.
[0015] Em uma outra modalidade, o revestimento é aplicado tanto antes quanto depois da compressão.
[0016] Composições orais líquidas incluem cápsulas contendo a composição líquida, onde a cápsula compreende um revestimento.
[0017] Em uma modalidade, o revestimento é aplicado à superfície externa da cápsula.
[0018] Em uma outra modalidade, o revestimento é dispersado no interior da superfície externa da cápsula.
[0019] As cápsulas no entanto não ficam limitadas a conteúdo líquido e podem compreender composições sólidas na forma de pós, péletes ou suspensões heterogêneas além de líquidos homogêneos.
[0020] Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grânulos, estes podem, depois da aplicação do revestimento da maneira descrita neste relatório, ser usados como tais ou como cápsulas cheias, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou outro meio de armazenamento, por exemplo sachês antes da administração.
[0021] Os péletes e grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro, por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pélete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
[0022] As composições de revestimento da presente invenção são particularmente adequadas para uso em composições de comprimido, neste relatório chamadas e exemplificadas como comprimidos com núcleo.
[0023] Em uma modalidade, a composição de revestimento é usada para revestir um comprimido com núcleo prensado compreendendo um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
[0024] O comprimido com núcleo pode ser qualquer formulação sólida para administração oral.
[0025] O termo "núcleo" compreende, em um sentido bem amplo, não apenas comprimidos, péletes ou grânulos mas também cápsulas, por exemplo cápsulas moles ou duras de gelatina ou amido. Tais núcleos podem ser produzidos de maneira convencional.
[0026] Quando núcleos de comprimido são usados eles de preferência têm uma dureza de cerca de 10 a 70 N. O núcleo de comprimido pode ter uma resistência à tração inferior a 38 N/cm2, por exemplo tão baixa quanto 22 N/cm2.
[0027] A dureza de comprimido com núcleo que compreende um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P, pode ser aumentada aplicando-se um revestimento da maneira descrita nesta invenção. O revestimento pode portanto proporcionar um meio para obter comprimidos com boa integridade estrutural a partir de núcleos com uma resistência à tração inferior a 38 N/cm2 (2,5 kP), isto é, núcleos que do contrário seriam considerados fracos demais para uso prático. Os núcleos podem ser uma resistência à tração inferior a 30 N/cm2 (2,0 kP), de preferência inferior a 22 N/cm2 (1,5 kP).
[0028] Os núcleos podem ser formados por compressão leve e permitem que componentes revestidos e componentes frágeis, tais como cápsulas, sejam usadas na mistura de compressão com pouco ou nenhum prejuízo.
[0029] O comprimido com núcleo pode compreender um coadjuvante e um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
[0030] O comprimido com núcleo pode compreender ingredientes de formação de comprimido convencionais, que incluem diluentes, de- sintegrantes, lubrificantes, agentes umectantes, deslizantes, tensoati- vos, auxiliares de liberação, corantes, produtores de gás etc.
[0031] O comprimido com núcleo pode ser formulado por qualquer formulação conhecida pelo versado na técnica.
[0032] O comprimido com núcleo pode ser composto, porém sem limitação, de cargas tais como, polióis, manitol em pó, por exemplo, ou outros sacarídeos ou açúcares, álcoois de açúcar etc., por exemplo lactose, sacarose, dextrose, manitol e amido.
[0033] As composições de comprimido com núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, aglutinantes tais como PVP por exemplo celulose, celulose microcristalina, polietileno glicóis, polivinil- pirrolidona, mucilagem de amido, acácia, ácido algínico, carboximetil- celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, dextrina, etilcelulo- se, gelatina, glicose, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, caltodectrina, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona, alginato de sódio e óleos vegetais hidrogenados.
[0034] As composições de comprimido com núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, desintegrantes (com ou sem agentes efervescentes), por exemplo carboximetil celulose sódica reticulada (croscarmelose), crospovidona ou glicolato de amido sódico.
[0035] As composições de comprimido com núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, lubrificantes, por exemplo es- tearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, sílica coloidal ou talco.
[0036] Em uma modalidade, o comprimido com núcleo compreen- de 1,5 a 2% de lubrificante, por exemplo estearato de magnésio ou estearato de cálcio.
[0037] As composições de comprimido com núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, deslizantes, por exemplo sílica.
[0038] As composições de comprimido com núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, tensoativos, por exemplo lauril sulfato de sódio ou docusato de sódio.
[0039] As composições de comprimido com núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, agentes flavorizantes.
[0040] As composições de comprimido com núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico.
[0041] As composições de comprimido com núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, adoçantes.
[0042] As composições de comprimido com núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, agentes de ajuste de pH, por exemplo ácido cítrico ou ácido fumárico.
[0043] O comprimido com núcleo pode compreender um aditivo para controle da taxa de liberação. Por exemplo, o fármaco pode ser mantido em uma matriz de polímero hidrofóbico para ser gradativamente liberado da matriz mediante contato com líquidos corporais.
[0044] Alternativamente, o fármaco pode ser mantido em uma matriz hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presença de um líquido corporal. O núcleo de comprimido pode compreender duas ou mais camadas com propriedades de liberação diferentes. As camadas podem ser hidrofílicas, hidrofóbicas ou uma mistura de camadas hidrofílicas e hidrofóbicas. As camadas adjacentes em um núcleo de comprimido multicamadas podem ser separadas por uma camada de barreira insolúvel ou uma camada de separação hidrofílica. Uma camada de barreira insolúvel pode ser formada de materiais usa- dos para formar o envoltório insolúvel. Uma camada de separação hi- drofílica pode ser formada de um material mais solúvel que as camadas do núcleo de comprimido para que à medida que a camada de separação dissolve as camadas de liberação do núcleo de comprimido fiquem expostas.
[0045] Polímeros controladores da taxa de liberação adequados incluem polimetacrilatos, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metil- celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, polímero de ácido acrílico, polieti- leno glicol, óxido de polietileno, carragenina, acetato de celulose, zeína etc.
[0046] O comprimido com núcleo pode adicionalmente incluir materiais que intumescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluídos na composição, incluem materiais poliméricos incluem de carboximetilcelulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, copo- límero de metacrilato de sódio e divinil benzeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada e álcoois polivinílicos de alto peso molecular.
[0047] O comprimido com núcleo pode compreender ingredientes farmaceuticamente ativos adicionais além de um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
[0048] Em uma modalidade, quando a composição de comprimido com núcleo está na forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária vai conter adequadamente 0,5 a 10 mg do modulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P.
[0049] A produção possível dos núcleos de comprimido compreende misturação de todos os ingredientes e então prensagem para formar comprimidos, e granulação e então prensagem dos grânulos para formar comprimidos.
[0050] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição de núcleo compreendendo um álcool de açúcar. Um exemplo de uma formulação de comprimido com núcleo compreendendo um modulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P, pode ser encontrado no documento WO 2004/089341, que descreve a formulação de um modulador de S1P com um álcool de açúcar.
[0051] O álcool de açúcar pode agir como um diluente, veículo, carga ou agente de encorpamento, e pode ser adequadamente mani- tol, maltitol, inositol, xilitol ou lactitol, de preferência um álcool de açúcar substancialmente não higroscópico, por exemplo manitol (D- manitol). Pode-se usar um único álcool de açúcar, ou uma mistura de dois ou mais álcoois de açúcar, por exemplo uma mistura de manitol e xilitol, por exemplo em uma proporção de 1:1 a 4:1.
[0052] Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição de núcleo compreende uma celulose microcristalina e um mo- dulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P, na ausência de um álcool de açúcar.
[0053] De preferência, os componentes do comprimido com núcleo e do revestimento são micronizados.
[0054] Em uma modalidade, a formulação sólida pode ser formulada de modo a ter uma taxa de desintegração rápida.
[0055] De preferência, a dose de ingrediente ativo varia de 0 a 1000 mg.
[0056] A composição de revestimento pode ser em pó ou líquida.
[0057] A composição de revestimento pode ter propriedades elétri cas adequadas assim como ser fundível a uma temperatura adequada para uso como um material de revestimento no revestimento de núcleos de comprimidos farmacêuticos.
[0058] Exemplos de resina polimérica podem incluir, sem limita- ção, polimetacrilatos, por exemplo metacrilato de amônio, celulose e seus derivados, éteres e ésteres de celulose e ftalato de acetato de celulose.
[0059] De preferência, a resina polimérica é não condutora.
[0060] A composição de revestimento pode compreender polietile- no glicol ou um álcool de açúcar, por exemplo xilitol.
[0061] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, outros materiais possíveis incluem ceras e óleos ou álcoois de ceras ou óleos, poloxâmeros, alquila ftalatos, por exemplo dietil ftalato, ácido cítrico ou ésteres.
[0062] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, um ou mais de ácido acrílico, polímeros e copo- límeros de ácido acrílico e seus derivados, por exemplo polimetil acri- lato, polialquenos e seus derivados, incluindo ésteres e ésteres arílicos e seus derivados, álcoois e ésteres polivinílicos, celulose e seus derivados, por exemplo éteres de celulose e ésteres de celulose (seja reticulados ou não-reticulados) por exemplo etil celulose, e um ou mais polímeros entéricos, por exemplo ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, hidroxipropilcelulose, um ou mais polímeros biodegradáveis, por exemplo um ou mais de polilactídeos, poli- glicolídeos, poli-hidroxibutiratos, poli-hidroxivalirato, copolímeros de etileno vinil acetato, e polianidridos (homo ou heteropolímeros), ou óxido de polietileno.
[0063] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, um agente dispersante, por exemplo lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, Tweens (ésteres de ácido graxo sorbi- tan), poloxâmeros e álcool cetoestearílico.
[0064] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, um componente antiatrito para reduzir o atrito e/ou outras forças entre as partículas do material de revestimento pó para melhorar a escoabilidade do pó, por exemplo dióxido de titânio, dióxido de silício coloidal, talco ou amido ou uma combinação destes.
[0065] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, um desintegrante, por exemplo glicolato de amido sódico (reticulado), carboximetilcelulose sódica (reticulada), amido nativo, polivinil pirrolidona reticulada (crosprovidona), carbonato de sódio, carbonato ácido de sódio ou glicinato de sódio.
[0066] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, corantes, por exemplo óxidos ou lacas metálicos (por exemplo lacas de alumínio), óxido de ferro ou pigmentos.
[0067] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, modificadores de sabor, por exemplo aspartame, acesulfame k, ciclamatos, sacarina, açúcares ou álcoois de açúcar.
[0068] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, flavorizantes.
[0069] Em uma modalidade, o revestimento compreende: (a) um copolímero de ácido metacrílico (b) uma celulose (c) um ou mais óxidos metálicos.
[0070] A presente invenção também fornece um processo para produzir uma composição farmacêutica revestida para administração oral, compreendendo: (a) preparar um comprimido com núcleo compreendendo um modulador de receptores de S1P; e (b) aplicar um revestimento como definido acima.
[0071] Em uma modalidade, o processo compreende: (a) misturar um agonista de receptores de S1P ou outro modulador com um álcool de açúcar; (b) triturar e/ou granular a mistura obtida em (a); e (c) misturar a mistura triturada obtida em (b) com um lubrificante; (d) opcionalmente, um outro solvente, um aroma ou um conservante, em um propileno glicol e adição de glicerina; e (e) aplicar uma composição de revestimento da presente invenção.
[0072] Usando este processo, é obtida uma preparação com um bom nível de uniformidade de conteúdo e mistura (por exemplo uma distribuição substancialmente uniforme do modulador de receptores de S1P através da composição), tempo de dissolução e estabilidade.
[0073] No caso de uma composição de núcleo de comprimido compreendendo o agonista de receptores de S1P, por exemplo 2- amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, cloridrato, a composição pode ser opcionalmente micronizada, e/ou pré-peneirada, por exemplo com uma tela de malha 400 a 500 μm, antes da etapa (a) para remover os grumos. A etapa de misturação (a) pode adequadamente compreender combinar o agonista de receptores de S1P e o álcool de açúcar, por exemplo manitol em qualquer liquidificador ou misturador adequado por exemplo por 100 a 400 revoluções.
[0074] O processo pode ser realizado por misturação a seco dos componentes. Nesta modalidade a etapa de trituração (b) pode ade-quadamente compreender passar a mistura obtida em (a) por uma tela, que de preferência tem um tamanho de malha de 400 a 500 μm. A etapa (a) do processo pode compreender a etapa de misturar a quantidade total de agonista de receptores de S1P ou outro modulador primeiro com uma pequena quantidade de álcool de açúcar, por exemplo de 5 a 25% em peso do peso total de álcool de açúcar, para formar uma pré-mistura. Subseqüentemente a quantidade restante de álcool de açúcar é adicionada à pré-mistura. A etapa (a) também pode compreender a etapa de adicionar uma solução de aglutinante, por exem- plo metilcelulose e/ou xilitol, por exemplo uma solução aquosa, à mistura.
[0075] A mistura triturada obtida em (b) pode ser opcionalmente combinada mais uma vez antes de ser misturada com o lubrificante. O lubrificante, por exemplo estearato de magnésio, é de preferência pré- peneirado, por exemplo com uma tela de 800 a 900 μm, antes da mis- turação.
[0076] Alternativamente, emprega-se um processo de granulação por via úmida. Nesta modalidade, o modulador de receptores de S1P é de preferência primeiro misturado a seco com o álcool de açúcar desejado, por exemplo manitol, e a mistura de álcool de açúcar/modulador de receptores de S1P obtida é então misturada a seco com um aglutinante tal como hidroxipropil celulose ou hidroxipropilmetil celulose. Água é então adicionada e a mistura é granulada, por exemplo usando um granulador automático. A granulação é então secada e triturada.
[0077] Se desejado, uma quantidade adicional de aglutinante pode ser adicionada na etapa (c) à mistura obtida em (b).
[0078] O processo pode compreender uma outra etapa de formação de comprimido ou encapsulação da mistura obtida em (c), por exemplo em uma cápsula de gelatina dura usando um dispositivo de encapsulação automático. As cápsulas podem ser coloridas ou marcadas para conferir uma aparência individual e torná-las instantaneamente reconhecíveis. O uso de pigmentos pode servir para melhorar a aparência assim como para identificar as cápsulas. Pigmentos adequados para uso em farmácia tipicamente incluem carotinóides, óxidos de ferro, e clorofila. De preferência, as cápsulas são marcadas usando um código.
[0079] Particularmente no caso de núcleos de comprimidos revestidos, a mistura de revestimento pode ser preparada por extrusão por fusão de uma mistura de polímero, agente corante e outros aditivos e em seguida é necessária a micronização do extrusado de fusão produzido (7 a 10 mícrons). Os pós de revestimento são estáveis em embalagem apropriada e podem ser usados para revestir produtos por pelo menos um ano depois de produzidos.
[0080] O revestimento que se estende sobre o núcleo de comprimido resulta da deposição eletrostática de um pó compreendendo partículas fundíveis.
[0081] Esta técnica possibilita a formação de um filme contínuo e fino sobre áreas superficiais do núcleo de comprimido. Em geral, o filme vai cobrir de 25 a 100% de preferência 50 a 100% da área superficial do núcleo de comprimido. O comprimido resultante de preferência tem uma resistência à tração de pelo menos 50 N/cm2, 60 N/cm2 e mais preferivelmente pelo menos 70 N/cm2.
[0082] Em uma modalidade, o seguinte processo de revestimento é empregado: primeiro o núcleo é fixado (vácuo) a uma roda, carregado, transportado através da câmara de revestimento e o pó de revestimento com carga oposta é preso à superfície do núcleo. Em seguida este núcleo com uma camada de pó é transportado pela roda até uma lâmpada IV onde o revestimento derrete. Em seguida o núcleo é transferido para a segunda roda adjacente e o processo é repetido para a parte inferior do núcleo de comprimido.
[0083] Espessura do filme: 20-50 μm.
[0084] Pesos de revestimento típicos são 3 - 4% do peso do núcleo por exemplo 6 mg de revestimento sobre um comprimido bicon- vexo de 10 mm. O peso máximo do revestimento para um núcleo redondo de 12 mm é 20 mg. O revestimento é de preferência bastante homogêneo e de preferência tem uma espessura uniforme.
[0085] Etapa de aquecimento: Esta inclui aquecer os comprimidos da temperatura ambiente, para que a temperatura na superfície do comprimido atinja aproximadamente 100°C e no núcleo do comprimido chegue a aproximadamente 70°C por cerca de 20 segundos. A exposição térmica total é muito inferior a para um revestimento de filme convencional (60 a 70°C por 1 a 2 horas).
[0086] De preferência, a composição de revestimento é não condutora e tem um ponto de fusão abaixo de 103°C, por exemplo ela derrete em 5 segundos a 130°C.
[0087] De preferência, o núcleo é condutor. Se o núcleo não for condutor, ele de preferência contém 3 a 5% de um sal, por exemplo NaCl, KCl, lactilol ou ácido cítrico.
[0088] Em uma modalidade, o modulador de S1P transmite propriedades condutoras para o núcleo do comprimido.
[0089] Portanto, a invenção fornece um processo para produzir uma composição revestida compreendendo um modulador de S1P, o processo compreendendo as etapas de: (a) fazer uma composição compreendendo um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P (b) aplicar um revestimento eletrostático à composição (c) fixar o revestimento.
[0090] Em um processo particularmente preferido, o modulador de S1P representa pelo menos 50% do componente condutor da composição de núcleo, por exemplo pelo menos 60%, tipicamente mais de 75%.
[0091] O modulador de S1P pode ser o único componente condutor na composição de núcleo.
[0092] O revestimento também pode ser aplicado por uma técnica de aspersão. Convenientemente os núcleos podem ser tratados à temperatura ambiente ou aquecidos até 40°C por exemplo por meio de ar quente a uma temperatura de 40° a 70°C, antes da aspersão. Para evitar que os núcleos grudem o procedimento de aspersão é de prefe- rência interrompido a determinados intervalos de tempo e os núcleos são então novamente aquecidos. No entanto, também é possível prosseguir sem interrupção do procedimento de aspersão, por exemplo por regulagem automático da quantidade de aspersão levando em conta a temperatura do ar de exaustão e/ou dos núcleos.
[0093] Vários padrões, impressões, formatos etc. podem ser aplicados ao revestimento para oferecer ao produto final um aspecto distintivo.
[0094] A pressão de aspersão pode variar dentro de amplas faixas, em geral resultados satisfatórios são obtidos com uma pressão de aspersão de cerca de 0,1 a 0,15 Mpa (1 a cerca de 1,5 bar).
Composições compreendendo um agente desintegrante
[0095] A facilidade de engolir também pode ser melhorada usando uma forma de dosagem de desintegração rápida, por exemplo um comprimido de desintegração rápida.
[0096] Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica sólida de desintegração rápida compreendendo: (a) um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P (b) um silicato de metal alcalino-terroso (c) um agente desintegrante onde a proporção de silicato:agente desintegrante varia de 2:1 a 10:1
[0097] Silicatos de metal alcalino-terroso incluem silicato de cálcio e silicato de magnésio.
[0098] Os desintegrantes podem adicionalmente compreender agentes efervescentes.
[0099] Exemplos de desintegrantes incluem, sem limitação, cros- carmelose celulose, crospovidona e glicolato de amido sódico.
[00100] A composição pode adicionalmente compreender cargas, que podem ser selecionadas, por exemplo, de gelatina, álcoois de açúcar, por exemplo, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, lactose, maltose, sorbitol, maltodextrinas, sólidos de xarope de milho, ou outros sacarídeos ou açúcares, trehalose, polivinil pirrolidona, sulfato de con- droitina em gel de polieletrólito A, celulose, derivados de amido, pulu- lano, glicina, docusato de Na, PVC, HPC-SL, manitol & glicerol, goma xantana/carrageno /acácia/guar/tragacanto, manitol, polissorbato 60, dodecilsulfato de sódio, ácidos graxos, sais biliares, metil hidroxiben- zoato de sódio, propil hidroxibenzoato de sódio, polióis, e amido.
[00101] As composições também podem incluir, ou alternativamente incluir, lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, sílica coloidal ou talco.
[00102] A composição pode adicionalmente compreender aglutinantes adicionais tais como PVP, por exemplo celulose, polietileno glicóis, polivinilpirrolidona, mucilagem de amido, acácia, ácido algínico, carbo- ximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil- metilcelulose, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose, goma guar, hi- droxipropilmetilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, caltodectrina, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona, alginato de sódio ou óleos vegetais hidrogenados.
[00103] A composição também podem incluir, ou alternativamente incluir, tensoativos, por exemplo lauril sulfato de sódio ou docusato de sódio.
[00104] A composição também podem incluir, ou alternativamente incluir, produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico.
[00105] A composição pode adicionalmente, ou alternativamente, compreender agentes flavorizantes.
[00106] A composição também podem incluir, ou alternativamente incluir, deslizantes, por exemplo sílica.
[00107] A composição pode adicionalmente, ou alternativamente, compreender adoçantes.
[00108] A composição pode adicionalmente, ou alternativamente, compreender agentes de ajuste de pH, por exemplo ácido cítrico ou ácido fumárico.
[00109] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo: 0,1 a 1 % de modulador de S1P, por exemplo agonista de S1P; 60 a 90% de carga, por exemplo álcool de açúcar; 20 a 45% de silicato; e 4 a 10% de desintegrante.
[00110] As composições da presente invenção podem estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pastilhas, minicomprimidos, péletes, glóbulos ou grânulos.
[00111] Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grânulos, estes podem ser usados como tais ou para encher cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou outros meios de armazenamento, por exemplo sachês antes da administração.
[00112] Os péletes e os grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro, por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pélete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
[00113] A composição pode ser mantida em uma matriz hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presença de líquidos corporais.
[00114] A composição pode adicionalmente incluir materiais que intumescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluídos na composição, incluem materiais poliméricos selecionados de carboximetilcelulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, copo- límero de metacrilato de sódio e divinil benzeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada e álcoois polivinílicos de alto peso molecular.
[00115] De preferência, o tempo de desintegração (DT) da composição é inferior a 60 segundos ao contato com um líquido, por exemplo água ou saliva.
[00116] Particularmente de preferência, o DT é de cerca de 30 segundos.
[00117] A dureza do comprimido pode ser ajustada para permitir que qualquer composição particular tenha um DT particular. Neste contexto, as composições da presente invenção podem ter dureza variável.
[00118] Por conseguinte, as composições da invenção podem ter, por exemplo, uma resistência à tração entre 30 N/cm2 e 80 N/cm2.
[00119] De preferência, uma vez desintegrada, a composição tem tamanhos de partícula de 1 nm a 10 mm, por exemplo 50 nm a 200 nm, que podem dissolver ou podem formar uma suspensão fina.
[00120] Para um tempo de desintegração rápido, a proporção do silicato, por exemplo silicato de cálcio para o desintegrante pode variar de 2:1 a 10:1, por exemplo 3:1 a 7:1, tipicamente 6:1, 5:1 ou 4:1.
[00121] Em uma modalidade, a proporção do silicato de cálcio para o desintegrante é 5:1. Por exemplo, a proporção do silicato de cálcio para a crospovidona ou croscarmelose pode ser 5:1.
[00122] Em uma modalidade, a invenção fornece uma cápsula contendo uma pluralidade de péletes com uma taxa de desintegração rápida de acordo com a presente invenção.
[00123] A desintegração rápida ou a melhora na eficiência de desintegração pode oferecer maior solubilidade da substância ativa. Maior solubilidade do fármaco pode ser a uma maior disponibilidade visto que o risco de precipitação no líquido corporal é mais baixo.
[00124] A biodisponibilidade dos moduladores de receptores de S1P, em particular agonistas de receptores de S1P, pode ser aumentada juntando o sítio de absorção bucal ao sítio de absorção oral levando potencialmente à redução do efeito de primeira passagem. Se os moduladores de receptores de S1P forem absorvidos pela boca através da via sublingual, da mucosa oral, do revestimento esofágico e/ou das amígdalas, a biodisponibilidade será aumentada já que a via de absorção bucal envolve o trato GI (p-gp no intestino) e o efeito hepático de primeira passagem ("first pass liver effect"). Uma biodisponi- bilidade aumentada pode possibilitar que a dose seja reduzida levando a um perfil de segurança aperfeiçoado.
[00125] Formas de dosagem farmacêuticas adaptadas para fornecer o medicamento para a cavidade oral para absorção bucal, sublingual ou gengival podem ser usadas com e sem a presença de agentes aumentadores tais como, porém sem limitação, aqueles descritos nos Exemplos.
[00126] Exemplos dessas formas de dosagem incluem porém sem limitação: spray bucal, comprimidos efervescentes, grânulos, comprimidos de desintegração por via oral, filmes finos ou wafers e discos mucoadesivos ou emplastros.
[00127] De preferência, a dose de ingrediente ativo varia de 0 a 1000 mg, por exemplo 0 a 500mg. Composições compreendendo uma forma de dosagem liofilizada
[00128] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de desintegração rápida compreendendo uma forma de dosagem liofilizada de um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
[00129] Em uma modalidade, as composições compreendem uma forma de dosagem liofilizada compreendendo um ou mais partículas de modulador de S1P, por exemplo agonista de S1P, que podem ser não revestidas ou revestidas com um material polimérico ou lipídico que apresenta liberação mínima do fármaco na boca.
[00130] Isto pode ser obtido, por exemplo, usando-se partículas de fármaco revestidos grosseiras e controlando-se a viscosidade da suspensão reduzindo-se a temperatura durante o tempo de retenção em suspensão para minimizar a sedimentação das partículas sem alterar as propriedades físicas das unidades secas.
[00131] A forma de dosagem resultante apresenta liberação lenta do fármaco por um tempo pelo menos suficiente para mascarar o sabor na boca antes de ser engolido, e tipicamente por um período de tempo mais longo para proporcionar liberação controlada ou sistemática do fármaco depois de engolido.
[00132] O material veículo, que forma uma rede ou matriz contendo o modulador de S1P, por exemplo agonista de S1P, depois de liofiliza- ção, pode ser qualquer material solúvel em água ou dispersível em água que seja farmaceuticamente aceitável, inerte para a substância farmaceuticamente ativa e que seja capaz de formar uma rede de desintegração rápida, isto é, que se desintegre em, por exemplo 10 segundos ou menos na boca.
[00133] Um efeito da forma de dosagem liofilizada é que a forma de dosagem é altamente dispersada e como consequência é capaz de desintegrar rapidamente. Como resultado as composições podem formar suspensões finas ou soluções em contato com a saliva na boca.
[00134] Um material veículo preferido é gelatina, geralmente gelatina de grau farmacêutico. Outras substâncias que podem ser usadas como o material veículo incluem, por exemplo, dextrose hidrolisada, dextranas, dextrina, maltodextrina, alginatos, hidroxietil celulose, car- boximetil celulose sódica, celulose microcristalina, sólidos de xarope de milho, pectina, carragenina, ágar, quitosano, goma de alfarroba, goma xantana, goma guar, goma acácia, tragacanto, flor de konjac, flor de arroz, glúten de trigo, glicolato de amido sódico, proteína de soja, proteína de batata, papaína, peroxidase de raiz-forte, glicina e ma- nitol.
[00135] A composição também pode compreender excipientes adicionais, que podem ser, por exemplo uma celulose ou um álcool de açúcar.
[00136] Excipientes adicionais, quando não são usados como material veículo podem no entanto ser usados e podem ser selecionados por exemplo de álcoois de açúcar, por exemplo, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, lactose, maltose, sorbitol, maltodextrinas, sólidos de xarope de milho, trehalose, polivinil pirrolidona, sulfato de condroitina em gel de polieletrólito A, celulose, derivados de amido, pululano, gli- cina, docusato de Na, PVC, HPC-SL, manitol & glicerol, goma xanta- na/carrageno/acácia/ guar/tragacanto, manitol, polissorbato 60, dodeci- lsulfato de sódio, ácidos graxos, sais biliares, metil hidroxibenzoato de sódio, propil hidroxibenzoato de sódio, polióis, e amido.
[00137] A composição pode ser mantida em uma matriz hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presença de líquido corporal .
[00138] A composição pode adicionalmente incluir materiais que intumescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluídos na composição, incluem materiais poliméricos selecionados de carboximetilcelulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, copo- límero de metacrilato de sódio e divinil benzeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada e álcoois polivinílicos de alto peso molecular.
[00139] Em uma modalidade, a composição compreende gelatina e um polissacarídeo, por exemplo pululano ou um álcool de açúcar e uma forma de dosagem liofilizada de um agonista de receptores de S1P ou outro modulador.
[00140] Em uma modalidade particular, o álcool de açúcar age como agente formador de estrutura.
[00141] Em uma outra modalidade, a gelatina e o álcool de açúcar estão presentes em uma proporção de 3:1 a 1:3, por exemplo 2:1 a 1:2, tipicamente 1:1.
[00142] Em uma outra modalidade, a gelatina está presente em uma quantidade de 2 a 10%, por exemplo 2 a 4% e o álcool de açúcar está presente em uma quantidade de 0,1 a 15%, por exemplo 0,5 a 8%.
[00143] A composição também podem incluir, ou alternativamente incluir, aglutinantes tais como PVP, por exemplo celulose, polietileno glicóis, polivinilpirrolidona, mucilagem de amido, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, caltodectri- na, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona, alginato de sódio ou óleos vegetais hidrogenados.
[00144] A composição também podem incluir, ou alternativamente incluir, desintegrantes (com ou sem agentes efervescentes), por exemplo carboximetil celulose sódica reticulada (croscarmelose), cros- povidona ou glicolato de amido sódico.
[00145] As composições também podem incluir, ou alternativamente incluir, lubrificantes por exemplo ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitoestearato de gli- ceril, estearil fumarato de sódio, óleo de canola, óleo vegetal hidroge- nado tal como óleo de rícino hidrogenado (por exemplo Cutina® ou Lu- briwax® 101), óleo mineral, lauril sulfato de sódio, óxido de magnésio, dióxido de silício coloidal, polietileno glicol, álcool polivinílico, benzoato de sódio, talco, poloxâmero, ou uma mistura de quaisquer dos acima.
[00146] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, tensoativos, por exemplo lauril sulfato de sódio, docusato de sódio.
[00147] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, deslizantes, por exemplo sílica.
[00148] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, agentes flavorizantes.
[00149] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico.
[00150] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, adoçantes.
[00151] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, agentes de ajuste de pH, por exemplo ácido cítrico ou ácido fumárico.
[00152] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, aumentadores de viscosidade.
[00153] As composições da presente invenção podem estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pastilhas, pílulas, minicomprimidos, péletes, glóbulos ou grânulos.
[00154] Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grânulos, estes podem, depois da aplicação do revestimento da maneira descrita mais adiante, ser usados como tais ou para encher cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou outros meios de armazenamento, por exemplo sachês antes da administração.
[00155] Os péletes e os grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro, por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pélete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
[00156] Em uma modalidade, a invenção fornece uma cápsula contendo uma pluralidade de péletes com uma taxa de desintegração rá- pida de acordo com a presente invenção.
[00157] Desintegração rápida, ou mais eficiente pode proporcionar maior solubilidade da substância ativa. Uma maior solubilidade do fár- maco pode levar a uma maior disponibilidade uma vez que o risco de precipitação no líquido corporal é menor.
[00158] O termo "desintegração rápida" conforme usado neste relatório significa que a forma de dosagem sólida vai desintegrar em água a 37°C em 60 segundos ou menos. As formas geralmente desintegram em cerca de 5 a 20 segundos, mais geralmente 5 a 10 segundos ou menos, quando testadas pelo procedimento a seguir que é análogo ao Teste de Desintegração para Comprimidos, B.P. 1973 que está descrito na patente britânica número 1548022.
[00159] A biodisponibilidade de moduladores de receptores de S1P, em particular agonistas de receptores de S1P, pode ser aumentada juntando o sítio de absorção bucal ao sítio de absorção oral levando potencialmente à redução do efeito de primeira passagem. Se os mo- duladores de receptores de S1P forem absorvidos pela boca através da via sublingual, da mucosa oral, do revestimento esofágico e/ou das amígdalas, a biodisponibilidade será aumentada já que a via de absorção bucal envolve o trato GI (p-gp no intestino) e o efeito hepático de primeira passagem ("first pass liver effect"). Uma biodisponibilidade aumentada pode possibilitar que a dose seja reduzida levando a um perfil de segurança aperfeiçoado.
[00160] Formas de dosagem farmacêuticas adaptadas para fornecer o medicamento para a cavidade oral para absorção bucal, sublingual ou gengival serão usadas com e sem a presença de agentes au- mentadores tais como, porém sem limitação, aqueles descritos nos Exemplos.
[00161] Exemplos dessas formas de dosagem incluem porém sem limitação: spray bucal, comprimidos efervescentes, grânulos, compri- midos de desintegração por via oral, filmes finos ou wafers e discos mucoadesivos ou emplastros.
[00162] De preferência, a dose de ingrediente ativo varia de 0 a 1000 mg, por exemplo 0 a 500 mg.
[00163] As formas de dosagem podem ser produzidas por outros meios, resultante em suspensões entre outras. As suspensões líquidas são então derramadas em unidades distintas, por exemplo contidas nas cavidades de um molde adequado. Alternativamente, a suspensão pode estar na forma de unidades sólidas, por exemplo unidades congeladas ou unidades gelificadas onde o material veículo imediatamente forma um gel. Tipicamente cada unidade vai conter até 250 mg do fármaco, por exemplo 10 a 100 mg. As formas de dosagem unitária do fármaco na forma de desintegração rápida estão abrangidas pela presente invenção.
[00164] A suspensão das partículas no material veículo é de preferência transformada em unidades distintas por introdução em um molde que de preferência compreende uma pluralidade de depressões, cada uma das depressões tendo o formato e o tamanho desejados para o produto em forma de dosagem oral. O molde de preferência compreende uma pluralidade de depressões formadas em uma folha de um material de filme que pode ser semelhante ao material convencionalmente empregado na embalagem de bolhas para fármacos.
[00165] Métodos alternativos para formar unidades congeladas ou gelificadas distintas da suspensão incluem solidificação da mistura em gotas. Por exemplo, a suspensão pode ser passada por um ou mais orifícios para formar gotas, esferas ou um spray de partículas pequenas que podem ser solidificadas por passagem através de um gás ou líquido frio, por exemplo nitrogênio líquido. Alternativamente, as gotas, esferas ou spray podem ser solidificados por contato com um líquido gelado que é imiscível com a solução ou suspensão e que tem uma densidade tal que gotas ou caem através do líquido imiscível à medida em que solidificam ou flutuam na superfície do líquido imiscível.
[00166] Remoção da fase contínua das unidades distintas da suspensão compreendendo a substância farmaceuticamente ativa é efetuada por técnicas bastante conhecidas pelos especialistas na técnica. Por exemplo, quando as unidades distintas estão em uma forma líquida, geralmente elas serão congeladas ou gelificadas antes da secagem. A suspensão contida nas cavidades de um molde adequado é congelada, por exemplo passando-se um meio de resfriamento gasoso tal como nitrogênio líquido pelo molde ou inserindo-se o molde em uma câmara de congelamento com spray de nitrogênio. Alternativamente, o molde pode ser resfriado passando-se o molde por uma superfície fria. Depois de as formas de dosagem terem sido congeladas, o molde pode ser guardado em uma câmara fria antes da secagem.
[00167] As unidades distintas congeladas podem ser secadas por liofilização de acordo com técnicas bastante conhecidas na literatura. A fase contínua, por exemplo água, é sublimada em um processo de liofilização a uma pressão reduzida que transforma o solvente em fase sólida (gelo) diretamente em um vapor. O processo de liofilização geralmente será realizado em uma câmara de liofilização tipicamente operando sob um vácuo de 10 a 100 Pa (0,1 a 1,0 mBar) por um período de tempo de 180 a 500 minutos.
[00168] A presente invenção também fornece um processo para produzir uma composição farmacêutica, que compreende: (a) misturar uma forma de dosagem liofilizada de um ago- nista de receptores de S1P ou outro modulador com um agente formador de estrutura; (b) produzir uma suspensão aquosa, onde a suspensão aquosa contém menos de 50% de sólidos; e (c) opcionalmente conduzir ainda uma etapa de liofilização.
[00169] Em uma modalidade, a suspensão é resfriada para 10 a 20oC, por exemplo 15°C, antes da etapa de liofilização .
Composições nas quais álcool de açúcar está ausente
[00170] Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica sólida adequada para administração oral, que compreende: (a) um modulador de receptores de S1P, por exemplo um agonista de S1P; e (b) uma celulose microcristalina na ausência de um álcool de açúcar.
[00171] A composição pode compreender ainda um lubrificante.
[00172] Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitoestearato de gliceril, estearil fumarato de sódio, óleo de canola, óleo vegetal hi- drogenado tal como óleo de rícino hidrogenado (por exemplo Cutina® ou Lubriwax® 101), óleo mineral, lauril sulfato de sódio, óxido de magnésio, dióxido de silício coloidal, polietileno glicol, álcool polivinílico, benzoato de sódio, talco, poloxâmero, ou uma mistura de quaisquer dos acima.
[00173] De preferência o lubrificante compreende estearato de magnésio ou um óleo vegetal hidrogenado.
[00174] A composição de preferência contém 0,01 a 5% em peso de lubrificante, mais preferivelmente 1 a 3% em peso, por exemplo cerca de 2% em peso, com base no peso total da composição.
[00175] A composição pode compreender um ou mais outros exci- pientes tais como veículos, aglutinantes ou diluentes.
[00176] A composição pode compreender um aglutinante adicional por exemplo, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, fosfato dicálcico, PVP, por exemplo celulose, polietileno glicóis, polivinilpirrolidona, mucilagem de amido, acácia, ácido algínico, carbo- ximetilcelulose, hidroxietilcelulose, dextrina, etilcelulose, gelatina, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, calto- dectrina, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona, alginato de sódio ou óleos vegetais hidrogenados.
[00177] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, deslizantes, por exemplo sílica.
[00178] A composição pode estar na forma de um pó, grânulo ou péletes ou em forma de dosagem unitária, por exemplo como um comprimido ou cápsula. As composições são bem adaptadas para en- capsulação em um envoltório de cápsula administrável por via oral, particularmente um envoltório de gelatina dura. Alternativamente as composições podem ser compactadas para formar comprimidos.
[00179] Os comprimidos podem ser revestidos, por exemplo com talco ou um revestimento de polissacarídeo (por exemplo celulose) ou hidroxipropilmetilcelulose.
[00180] A composição também pode adicionalmente compreender desintegrantes. Exemplos de desintegrantes são, por exemplo, cros- carmelose celulose, crospovidona e glicolato de amido sódico.
[00181] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, tensoativos, por exemplo lauril sulfato de sódio ou docusato de sódio.
[00182] A composição também pode incluir, ou alternativamente incluir, produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico.
[00183] A composição pode compreender um aditivo controlador da taxa de liberação. Por exemplo, o fármaco pode ser mantido em uma matriz polimérica hidrofóbica para que seja gradativamente liberada da matriz ao contato com líquidos corporais.
[00184] Alternativamente, o fármaco pode ser mantido em uma matriz hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presen- ça de líquido corporal . O núcleo de comprimido pode compreender duas ou mais camadas tendo propriedades de liberação diferentes. As camadas podem ser hidrofílicas, hidrofóbicas ou uma mistura de camadas hidrofílicas e hidrofóbicas. As camadas adjacentes em um núcleo de comprimido multicamadas podem ser separadas por uma camada de barreira insolúvel ou por uma camada de separação hidrofí- lica. Uma camada de barreira insolúvel pode ser formada de materiais usados para formar o envoltório insolúvel. Uma camada de separação hidrofílica pode ser formada de um material mais solúvel que as outras camadas do núcleo de comprimido para que à medida que a camada de separação dissolve as camadas de liberação do núcleo de comprimido fiquem expostas.
[00185] Polímeros controladores da taxa de liberação adequados incluem polimetacrilatos, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metil- celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, polímero de ácido acrílico, polieti- leno glicol, óxido de polietileno, carragenina, acetato de celulose, zeína etc.
[00186] A composição pode adicionalmente incluir materiais que intumescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluídos na composição, incluem materiais poliméricos selecionados de carboximetilcelulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, copo- límero de metacrilato de sódio e divinil benzeno, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada e álcoois polivinílicos de alto peso molecular.
[00187] Em uma modalidade, a composição inclui um dióxido de silício.
[00188] A celulose microcristalina pode agir como diluente, veículo, carga ou agente de encorpamento, e pode ser adequadamente Avi- cel®. O tamanho das partículas da celulose microcristalina pode variar.
[00189] O uso da composição de celulose microcristalina pode ajudar na promoção de uma distribuição uniforme do modulador de receptores de S1P através da celulose microcristalina na composição. Uma área superficial maior pode ser obtida fornecendo-se uma preparação de celulose microcristalina que consiste em partículas com um tamanho médio menor e/ou uma superfície mais áspera em cada partícula.
[00190] O uso de celulose microcristalina micronizada, por exemplo com um tamanho de partícula médio de 30 μm ou menos, também mostrou melhorar a compressibilidade e a dureza dos comprimidos formados a partir da composição.
[00191] A composição de preferência contém 75 a 99,99% em peso da celulose microcristalina, por exemplo 85 a 99,9%, por exemplo 90 a 99,5% em peso, com base no peso total da composição.
[00192] Tipicamente álcoois de açúcar incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol ou sorbitol.
[00193] As composições da presente invenção podem estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pastilhas, pílulas, minicomprimidos, péletes, glóbulos ou grânulos.
[00194] Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grânulos, estes podem, depois da aplicação do revestimento da maneira descrita mais adiante, ser usados como tais ou para encher cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou outros meios de armazenamento, por exemplo sachês antes da administração.
[00195] Os péletes e os grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro, por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pélete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
[00196] A presente invenção também fornece um processo para produzir uma composição farmacêutica, que compreende: (a) misturar um agonista de receptores de S1P ou outro modulador com uma celulose microcristalina, por exemplo Avicel®; (b) triturar e/ou granular a mistura obtida em (a); e (c) opcionalmente misturar a mistura triturada obtida em (b) com um lubrificante.
[00197] Usando este processo, é obtida uma preparação com um bom nível de uniformidade de conteúdo e mistura (por exemplo uma distribuição substancialmente uniforme do modulador de receptores de S1P através da composição), tempo de dissolução e estabilidade.
[00198] O modulador de receptores de S1P, por exemplo 2-amino- 2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol ou outro agonista de receptores de S1P, cloridrato, pode ser opcionalmente micronizado, e/ou pré- peneirado, por exemplo com uma tela de malha 400 a 500 μm, antes da etapa (a) para remover os grumos. A etapa de misturação (a) pode adequadamente compreender combinar o agonista de receptores de S1P e a celulose microcristalina, por exemplo Avicel®, em qualquer liquidificador ou misturador adequado por exemplo por 100 a 400 revoluções.
[00199] O processo pode ser realizado por misturação a seco dos componentes. Nesta modalidade a etapa de trituração (b) pode ade-quadamente compreender passar a mistura obtida em (a) por uma tela, que de preferência tem um tamanho de malha de 400 a 500 μm. A etapa (a) do processo pode compreender a etapa de misturar a quantidade total de agonista de receptores de S1P primeiro com uma pequena quantidade de celulose microcristalina, por exemplo Avicel®, por exemplo de 5 a 25% em peso do peso total de celulose microcristalina, por exemplo Avicel®, para formar uma pré-mistura. Subseqüentemente a quantidade restante de celulose microcristalina, por exemplo Avicel®, é adicionada à pré-mistura. A etapa (a) também pode compreender a etapa de adicionar uma solução de aglutinante, por exemplo metilcelu- lose e/ou xilitol, por exemplo uma solução aquosa, à mistura.
[00200] A mistura triturada obtida em (b) pode ser opcionalmente combinada mais uma vez antes de ser misturada com o lubrificante. O lubrificante, por exemplo estearato de magnésio, é de preferência pré- peneirado, por exemplo com uma tela de 800 a 900 μm, antes da mis- turação.
[00201] Alternativamente, emprega-se um processo de granulação por via úmida. Nesta modalidade, o modulador de receptores de S1P é de preferência primeiro misturado a seco com a celulose microcristali- na desejada, por exemplo Avicel®, e a mistura de celulose microcrista- lina, por exemplo Avicel®/modulador de receptores de S1P obtida é então misturada a seco com um aglutinante tal como hidroxipropil celulose ou hidroxipropilmetil celulose. Água é então adicionada e a mistura é granulada, por exemplo usando um granulador automático. A granulação é então secada e triturada.
[00202] Se desejado, uma quantidade adicional de aglutinante pode ser adicionada na etapa (c) à mistura obtida em (b).
[00203] O processo pode compreender uma outra etapa de formação de comprimido ou encapsulação da mistura obtida em (c), por exemplo em uma cápsula de gelatina dura usando um dispositivo de encapsulação automático. As cápsulas podem ser coloridas ou marcadas para conferir uma aparência individual e torná-las instantaneamente reconhecíveis. O uso de pigmentos pode servir para melhorar a aparência assim como para identificar as cápsulas. Pigmentos adequados para uso em farmácia tipicamente incluem carotinóides, óxidos de ferro, e clorofila. De preferência, as cápsulas são marcadas usando um código. Composições compreendendo um revestimento compreendendo um agonista de receptores de S1P
[00204] Aplicando-se um revestimento compreendendo um modu- lador de receptores de S1P a uma composição farmacêutica, diferentes potências de dosagem ou produtos combinados podem ser formulados.
[00205] Por conseguinte, em um outro aspecto a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um revestimento compreendendo um modulador de receptores de S1P, por exemplo um agonista de receptores de S1P.
[00206] A composição farmacêutica geralmente compreende um núcleo revestido com um revestimento compreendendo um modulador de receptores de S1P, por exemplo um agonista de receptores de S1P.
[00207] O núcleo pode ser qualquer formulação sólida para administração oral.
[00208] O termo "núcleo" compreende, em um sentido amplo, não apenas comprimidos, péletes ou grânulos mas também cápsulas, por exemplo cápsula moles ou duras de gelatina ou amido. Em particular, o núcleo pode ser grânulo, um pélete, um comprimido ou um minicom- primido. Tais núcleos podem ser produzidos de maneira convencional.
[00209] Nas modalidades, o núcleo também contém um modulador de receptores de S1P, por exemplo um agonista de receptores de S1P. em outras modalidades, um agonista de receptores de S1P está ausente no núcleo.
[00210] As composições sólidas podem adquirir a forma de péletes de tamanhos variáveis, sendo que o revestimento é aplicado aos péle- tes individuais, que podem estar presentes em uma pluralidade, por exemplo em uma cápsula ou cápsula de gelatina vazia.
[00211] As composições sólidas podem ser formadas de ingredientes em pó, que podem ser micronizados, e podem ser prensados para formar composições de dureza diferente.
[00212] Em uma modalidade, os constituintes em pó da composição prensada são revestidos antes da compressão.
[00213] Em uma outra modalidade, a composição prensada é revestida depois da compressão.
[00214] Em uma outra modalidade, o revestimento é aplicado tanto antes quanto depois da compressão.
[00215] Composições orais líquidas incluem cápsulas contendo a composição líquida, onde a cápsula compreende um revestimento.
[00216] Em uma modalidade, o revestimento é aplicado à superfície externa da cápsula.
[00217] Em uma outra modalidade, o revestimento é dispersado no interior da superfície externa da cápsula.
[00218] As cápsulas no entanto não ficam limitadas a conteúdo líquido e podem compreender composições sólidas na forma de pós, péletes ou suspensões heterogêneas além de líquidos homogêneos.
[00219] Quando a composição sólida está na forma de péletes ou grânulos, estes podem, depois da aplicação do revestimento da maneira descrita neste relatório, ser usados como tais ou para encher cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina dura ou outro meio de armazenamento, por exemplo sachês antes da administração.
[00220] Os péletes e grânulos podem ter de 2 a 0,3 mm de diâmetro, por exemplo, um "pélete normal" tem um tamanho de 1 a 0,6 mm e um "pélete tipo glóbulo" tem um tamanho de 0,4 a 0,8 mm.
[00221] As composições de revestimento da presente invenção são particularmente adequadas para uso em composições de comprimido, neste relatório chamadas e exemplificadas como comprimidos com núcleo.
[00222] Em uma modalidade, a composição de revestimento é usada para revestir um comprimido com núcleo prensado compreendendo um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
[00223] Quando núcleos de comprimido são usados eles têm de preferência uma dureza de cerca de 10 a 70 N. O núcleo de comprimido pode ter uma resistência à tração inferior a 38 N/cm2, por exemplo tão baixa quanto 22 N/cm2.
[00224] Os núcleos podem ser formados por compressão leve e permitem que componentes revestidos e componentes frágeis, tais como cápsulas, sejam usados na mistura de compressão com pouco ou nenhum prejuízo.
[00225] O núcleo pode compreender um coadjuvante e um modula- dor de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
[00226] O núcleo pode compreender componentes de formação de comprimido convencionais, que incluem diluentes, desintegrantes, lubrificantes, agentes umectantes, deslizantes, tensoativos, auxiliares de liberação, corantes, produtores de gás, etc.
[00227] O núcleo pode ser formulado por qualquer formulação conhecida conhecido pelo versado.
[00228] O núcleo pode ser composto de, porém sem limitação, cargas, tais como, polióis, manitol em pó, por exemplo, ou outros sacarí- deos ou açúcares, álcoois de açúcar etc., por exemplo lactose, sacarose, dextrose, manitol e amido.
[00229] As composições de núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, aglutinantes tais como PVP por exemplo celulose, celulose microcristalina, polietileno glicóis, polivinilpirrolidona, mucila- gem de amido, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, hidroxietil- celulose, hidroxipropilcelulose, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, caltodectrina, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona, alginato de sódio e óleos vegetais hidrogenados.
[00230] As composições de núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, desintegrantes (com ou sem agentes efervescentes), por exemplo carboximetil celulose sódica reticulada (croscarme- lose), crospovidona ou glicolato de amido sódico.
[00231] As composições de núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, sílica coloidal ou talco.
[00232] Em uma modalidade, o núcleo compreende 1,5 a 2% de lubrificante, por exemplo estearato de magnésio ou estearato de cálcio.
[00233] As composições de núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, deslizantes, por exemplo sílica.
[00234] As composições de núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, tensoativos, por exemplo lauril sulfato de sódio ou docusato de sódio.
[00235] As composições de núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, agentes flavorizantes.
[00236] As composições de núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, produtores de gás, por exemplo bicarbonato de sódio ou ácido cítrico.
[00237] As composições de núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, adoçantes.
[00238] As composições de núcleo também podem incluir, ou alternativamente incluir, agentes de ajuste de pH, por exemplo ácido cítrico ou ácido fumárico.
[00239] O núcleo pode compreender um aditivo controlador da taxa de liberação. Por exemplo, o fármaco pode ser mantido em uma matriz polimérica hidrofóbica para que seja gradativamente liberada da matriz ao contato com líquidos corporais.
[00240] Alternativamente, o fármaco pode ser mantido em uma matriz hidrofílica que dissolve gradativamente ou rapidamente na presença de líquido corporal. O núcleo pode compreender duas ou mais camadas tendo propriedades de liberação diferentes. As camadas po- dem ser hidrofílicas, hidrofóbicas ou uma mistura de camadas hidrofíli- cas e hidrofóbicas. As camadas adjacentes em um núcleo de multica- madas podem ser separadas por uma camada de barreira insolúvel ou por uma camada de separação hidrofílica. Uma camada de barreira insolúvel pode ser formada de materiais usados para formar o envoltório insolúvel. Uma camada de separação hidrofílica pode ser formada de um material mais solúvel que as outras camadas do núcleo de comprimido para que à medida que a camada de separação dissolva as camadas de liberação do núcleo de comprimido fiquem expostas.
[00241] Polímeros controladores da taxa de liberação adequados incluem polimetacrilatos, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metil- celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, polímero de ácido acrílico, polieti- leno glicol, óxido de polietileno, carragenina, acetato de celulose, zeína etc.
[00242] O núcleo pode adicionalmente incluir materiais que intumescem ao contato com líquidos aquosos, e que podem ser incluídos na composição, incluem materiais poliméricos incluem de carboxime- tilcelulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxi- propilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato de sódio e divinil benzeno, polimetilmetacrilato, polivinil- pirrolidona reticulada e álcoois polivinílicos de alto peso molecular.
[00243] O núcleo pode compreender ingredientes farmaceuticamen- te ativos adicionais além de um modulador de S1P, por exemplo um agonista de S1P.
[00244] Em uma modalidade, quando a composição de núcleo está na forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária vai conter adequadamente de 0,5 a 10 mg do modulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P.
[00245] A produção possível dos núcleos de comprimido compre- ende misturação de todos os ingredientes e então prensagem para formar comprimidos, e granulação e então prensagem dos grânulos para formar comprimidos.
[00246] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição de núcleo compreendendo um álcool de açúcar. Um exemplo de uma formulação de comprimido com núcleo compreendendo um modulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P, pode ser encontrado no documento WO 2004/089341, que descreve a formulação de um modulador de S1P com um álcool de açúcar.
[00247] O álcool de açúcar pode agir como um diluente, veículo, carga ou agente de encorpamento, e pode ser adequadamente mani- tol, maltitol, inositol, xilitol ou lactitol, de preferência um álcool de açúcar substancialmente não higroscópico, por exemplo manitol (D- manitol). Pode-se usar um único álcool de açúcar, ou uma mistura de dois ou mais álcoois de açúcar, por exemplo uma mistura de manitol e xilitol, por exemplo em uma proporção de 1:1 a 4:1.
[00248] Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição de núcleo compreendendo uma celulose microcristalina e um modulador de receptores de S1P, por exemplo agonista de S1P, na ausência de um álcool de açúcar.
[00249] De preferência, os componentes do núcleo e do revestimento são micronizados.
[00250] Em uma modalidade, a formulação sólida pode ser formulada de modo a ter uma taxa de desintegração rápida.
[00251] De preferência, a dose de componente ativo varia de 0 a 1000 mg.
[00252] A composição de revestimento pode ser em pó ou líquida.
[00253] A composição de revestimento pode compreender uma resina polimérica.
[00254] Exemplos de resina polimérica podem incluir, sem limita- ção, polimetacrilatos, por exemplo metacrilato de amônio, celulose e seus derivados, éteres e ésteres de celulose e ftalato de acetato de celulose.
[00255] A composição de revestimento pode compreender polietile- no glicol ou um álcool de açúcar, por exemplo xilitol.
[00256] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, outros materiais possíveis que incluem ceras e óleos ou álcoois de ceras ou óleos, poloxâmeros, alquila ftalatos, por exemplo dietil ftalato, ácido cítrico ou ésteres.
[00257] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, um ou mais de ácido acrílico, polímeros e copo- límeros de ácido acrílico e seus derivados, por exemplo polimetil acri- lato, polialquenos e seus derivados, incluindo ésteres e ésteres arílicos e seus derivados, álcoois e ésteres polivinílicos, celulose e seus derivados, por exemplo éteres de celulose e ésteres de celulose (seja reticulados ou não reticulados) por exemplo etil celulose, e um ou mais polímeros entéricos, por exemplo ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, hidroxipropilcelulose, um ou mais polímeros biodegradáveis, por exemplo um ou mais de polilactídeos, poli- glicolídeos, poli-hidroxibutiratos, poli-hidroxivalirato, copolímeros de etileno vinil acetato, e polianidridos (homo ou heteropolímeros), ou óxido de polietileno.
[00258] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, um agente dispersante, por exemplo lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, Tweens (ésteres de ácido graxo sorbi- tan), poloxâmeros e álcool cetoestearílico.
[00259] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, um componente de antiatrito para reduzir o atrito e/ou outras forças entre as partículas do material de revestimento pó para melhorar a escoabilidade do pó, por exemplo dióxido de titâ- nio, dióxido de silício coloidal, talco ou amido ou uma combinação dos mesmos.
[00260] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, um desintegrante, por exemplo glicolato de amido sódico (reticulado), carboximetilcelulose sódica (reticulada), amido nativo, polivinil pirrolidona reticulada (crosprovidona), carbonato de sódio, carbonato de ácido de sódio ou glicinato de sódio.
[00261] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, corantes, por exemplo óxidos ou lacas metálicos (por exemplo lacas de alumínio), óxido de ferro ou pigmentos.
[00262] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, modificadores de sabor, por exemplo aspartame, acesulfame k, ciclamatos, sacarina, açúcares ou álcoois de açúcar.
[00263] A composição de revestimento também pode incluir, ou al-ternativamente incluir, flavorizantes.
[00264] A composição pode compreender um ou mais outros revestimentos. A composição pode ser separada do revestimento contendo o fármaco por um revestimento protetor. Alternativamente ou adicionalmente, o revestimento contendo o fármaco pode ser revestido com uma sobrecamada. O ou cada outro revestimento pode compreender um material polimérico, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose ou hi- droxipropilcelulose. Tais revestimentos podem ser produzidos e aplicados à composição usando técnicas conhecidas na literatura.
[00265] A presente invenção também fornece um processo para produzir uma composição farmacêutica revestida, compreendendo: (a) preparar uma composição de núcleo; e (b) revestir o núcleo com um revestimento compreendendo um modulador de receptores de S1P.
[00266] A composição de núcleo pode ser preparada usando qual- quer uma das técnicas descritas neste relatório.
[00267] O revestimento pode ser aplicado ao núcleo usando técnicas bastante conhecidas na literatura, por exemplo por um processo de leito fluidificado.
Moduladores de S1P
[00268] Cada uma das várias composições descritas nesta invenção compreende um modulador de S1P. Nas modalidades de cada uma das composições descritas nesta invenção, o modulador de S1P é um agonista de S1P.
[00269] Agonistas de receptores de S1P são tipicamente análogos de esfingosina, tais como 2-amino-propano-1,3-diol 2-substituído ou derivados de 2-amino-propanol. Exemplos de agonistas de receptores de S1P apropriados são, por exemplo:
[00270] Compostos descritos no documento EP 627406A1, por exemplo um composto de Fórmula I
Figure img0001
em que
[0027i] Ri é uma cadeia de carbonos (Ci2-22) reta ou ramificada,
[00272] que pode ter na cadeia uma ligação ou um heteroátomo selecionado de uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, NR6, em que R6 é H, alquila, aralquila, acila ou alcoxicarbonila, e carbonila; e/ou
[00273] que pode ter um substituinte alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralquilóxi, acila, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonila, alco- xicarbonilamino, acilóxi, alquilcarbamoíla, nitro, halogênio, amino, hi- dróxi-imino, hidróxi ou carbóxi; ou
[00274] Ri é um fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbonos (C6-20) reta ou ramificada; ou
[00275] uma fenilalquila em que alquila é uma cadeia de carbonos (Ci-30) reta ou ramificada em que a referida fenilalquila é substituída por
[00276] uma cadeia de carbonos (C6-20) reta ou ramificada opcionalmente substituída com halogênio,
[00277] é uma cadeia de (C6-20) alcóxi reta ou ramificada opcionalmente substituída com halogênio,
[00278] um (C6-20) alquenilóxi de cadeia reta ou ramificada;
[00279] fenilalcóxi, halofenilalcóxi, fenilalcoxialquila, fenoxialcóxi ou fenoxialquila;
[00280] cicloalquilalquila substituída com uma cadeia (C6-20)alquila reta ou ramificada;
[00281] heteroarilalquila substituída com uma cadeia (C6-20)alquila reta ou ramificada;
[00282] alquila heterocíclica em que a referida alquila é uma cadeia de carbonos (C6-20) reta ou ramificada; ou
[00283] alquila heterocíclica substituída com uma cadeia (C2- 20)alquila reta ou ramificada,
[00284] e em que a porção alquila pode ter na cadeia de carbonos, uma ligação ou um heteroátomo selecionado de uma ligação dupla, uma ligação tripla, O, S, sulfinila, sulfonila, ou NR6, em que R6 é como definido acima;
[00285] e como um substituinte alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aral- quilóxi, acila, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonila, alcoxi- carbonilamino, acilóxi, alquilcarbamoíla, nitro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi, e
[00286] cada um de R2, R3, R4 e R5, independentemente, é H, C1-4 alquila ou acila
[00287] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00288] Compostos descritos no documento EP 1002792A, por exemplo um composto de Fórmula II
Figure img0002
em que
[00289] m é 1 a 9; e
[00290] cada um de R2, R3, R4 e R5, independentemente, é H, alquila ou acila;
[00291] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00292] Compostos descritos no documento EP 0778263 A1, por exemplo um composto de Fórmula III
Figure img0003
onde
[00293] W é H; (c1-6)alquila, (c2-6)alquenila ou (c2-6)alquinila de cadeia reta ou ramificada; fenila não-substituído ou substituído com OH; R4O(cH2)n; ou (c1-6)alquil de cadeia reta ou ramificada substituído com 1 a 3 selecionados do grupo que consiste em halogênio, cicloalquila, fenila ou fenila substituída com OH;
[00294] X é H ou alquila de cadeia reta não-substituída ou substituída tendo um número p de átomos de carbono ou alcóxi de cadeia reta não-substituído ou substituído tendo um número (p-1) de átomos de carbono, por exemplo substituído com de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, OH, alcóxi, acilóxi, amino, alquilamino, acilamino, oxo, haloalquila, halogênio, fenila não- substituída ou fenila substituída com de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, OH, alcóxi, acila, acilóxi, amino, alquilamino, acilamino, haloalquila e halogênio;
[00295] Y é H, alquila, OH, alcóxi, acila, acilóxi, amino, alquilamino, acilamino, haloalquila ou halogênio, Z é uma ligação simples ou um alquileno de cadeia reta tendo um número de átomos de carbono de q,
[00296] cada um de p e q, independentemente, é um inteiro de 1 a 20, com a condição de que 6<p+q<23,
[00297] m é 1, 2 ou 3,
[00298] n é 2 ou 3,
[00299] cada um de R1, R2, R3 e R4, independentemente, é H, alquila ou acila,
[00300] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00301] Compostos descritos no documento WO 02/18395, por exemplo um composto de Fórmula IVa ou IVb
Figure img0004
onde
[00302] X é O, S, NRi ou um grupo -(CH2)n-, grupo este que é não- substituído ou substituído com de 1 a 4 halogênios;
[00303] n é 1 ou 2,
[00304] R1 é H ou (C1-4)alquila, alquila esta que é não-substituída ou substituída com halogênio;
[00305] R1a é H, OH, (C1-4)alquila ou O(C1-4)alquila em que alquila é não-substituída ou substituída com de 1 a 3 halogênios;
[00306] R1b é H, OH ou (C1-4)alquila, em que alquila é não- substituída ou substituída com halogênio;
[00307] cada R2 é independentemente selecionado de H ou (C1- 4)alquila, alquila esta é não-substituída ou substituída com halogênio;
[00308] R3 no caso de um composto de Fórmula IVa é H, OH, halo- gênio ou O(C1-4)alquila em que alquila é não-substituída ou substituída com halogênio;
[00309] R3 no caso de um composto de Fórmula IVb é H, OH, halo- gênio, (C1-4)alquila em que alquila é não-substituída ou substituída com hidróxi, ou O(C1-4)alquila em que alquila é não-substituída ou substituída com halogênio,
[00310] Y é -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O ou S,
[00311] R4 é (C4-14)alquila ou (C4-14)alquenila;
[00312] ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00313] Compostos descritos no documento WO 02/06268 ou JP- 14316985, por exemplo um composto de Fórmula VII
Figure img0005
em que
[00314] cada um de R1 e R2, independentemente, é H ou um grupo protetor de amino;
[00315] R3 é hidrogênio ou um grupo protetor de hidróxi;
[00316] R4 é (C1-6)alquila;
[00317] n é um inteiro de 1 a 6;
[00318] X é etileno, vinileno, etinileno, um grupo tendo a Fórmula - D-CH2- (em que, D é carbonila, um grupo tendo a Fórmula -CH(OH)-, O, S ou N; arila ou arila substituída com três membros selecionados do grupo a definido mais diante;
[00319] Y é uma ligação simples, C1-10alquileno, C1-10alquileno que é substituído com de um a três substituintes selecionados dos grupos a e b, C1-10alquileno tendo O ou S no meio ou no fim da cadeia de carbonos, ou C1-10alquileno tendo O ou S no meio ou no fim da cadeia de carbonos que é substituído com de um a três substituintes selecionados dos grupos a e b;
[00320] R5 é hidrogênio, cicloalquila, arila, heterociclo, cicloalquila substituída com de um a três membros selecionados dos grupos a e b, arila substituída com de um a três membros selecionados dos grupos a e b, ou heterociclo substituído com de um a três membros selecionados dos grupos a e b; e
[00321] cada um de R6 e R7, independentemente, é H ou um substi- tuinte selecionado do grupo a;
[00322] <grupo a> é halogênio, alquila inferior, halogênio alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, carboxila, alcoxicarbonila inferior, hidróxi, acila alifático inferior, monoalquilamino inferior, dialquilami- no inferior, acilamino alifático inferior, ciano e nitro;
[00323] <grupo b> é cicloalquila, arila, heterociclo, cada um sendo opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados do grupo a;
[00324] com a condição de quando R5 é hidrogênio, Y é uma ligação simples ou C1-10 alquileno linear,
[00325] por exemplo (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclo- hexiloxibutil)benzo[b]-tien-6-il]-2-metilbutan-1-ol,
[00326] ou um sal ou éster farmacologicamente aceitável dos mesmos.
[00327] Quando nos compostos de Fórmula I a cadeia de carbonos como R1 é substituída, ela é de preferência substituída com halogênio, nitro, amino, hidróxi ou carbóxi. Quando a cadeia de carbonos é interrompida por um fenileno opcionalmente substituído, a cadeia de carbonos é de preferência não-substituída. Quando a porção fenileno é substituída, ela é de preferência substituída com halogênio, nitro, amino, metóxi, hidróxi ou carbóxi. Acila pode ser um resíduo R-CO-, em que R é C1-6alquila, C3-6cicloalquila, fenila ou fenil-C1-4alquila.
[00328] Compostos preferidos de Fórmula I são aqueles em que R1 é uma alquila de cadeia reta ou ramificada, de preferência de cadeia reta, tendo de 13 a 20 átomos de carbono, opcionalmente substituída com nitro, halogênio, amino, hidróxi ou carbóxi, e, mais preferivelmente aqueles em que R1 é fenilalquila substituída com uma cadeia C6- 14alquila de cadeia reta ou ramificada opcionalmente substituída com halogênio e a porção alquila é uma C1-6alquila opcionalmente substituída com hidróxi. Mais preferivelmente, R1 é fenil-C1-6alquila substituída na fenila com uma cadeia C6-14alquila de cadeia reta ou ramificada, de preferência de cadeia reta. A cadeia C6-14alquila pode estar em orto, meta ou para, de preferência em para.
[00329] De preferência cada um de R2 a R5 é H.
[00330] Um composto de Fórmula I preferido é 2-amino-2-tetradecil- 1,3-propanodiol. Um agonista de receptores de S1P de Fórmula I par-ticularmente preferido é 2-amino-2-[2-(4-octilfeniletil)]propano-1,3-diol na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável (do-ravante chamado de composto A), por exemplo o cloridrato, isto é, FTY720, como mostrado:
Figure img0006
[00331] Um composto de Fórmula II preferido é aquele em que cada um de R2 a R5 é H e m é 4, isto é, 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5- fenilpentil)fenil]etil}propano-1,3-diol (doravante chamado de composto B), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo o cloridrato.
[00332] Um composto de Fórmula IVa preferido é o fosfato de composto A (R2 é H, R3 é OH, X é O, R1a e R1b são OH). Um composto de Fórmula V preferido é o fosfato de composto B (R1 é CH2OH, R3 é H, X é O, m é 1, R2 é fosfato e R é 2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil).
[00333] Quando os compostos de Fórmulas I a VII possuem um ou mais centros assimétricos na molécula, os vários isômeros óticos, assim como racematos, diastereoisômeros e misturas dos mesmos estão abrangidos.
[00334] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas I a VII incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato e sulfato, sais com ácidos orgânicos tais como sais de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, maleato, metanossulfonato e benzenossulfonato, ou, quando apropriado, sais com metais, tais como sódio, potássio, cálcio e alumínio, sais com aminas, tais como trietilamina e sais com aminoácidos dibásicos, tais como lisina. Os compostos da presente invenção abrangem as formas de hidrato e solvato.
[00335] A composição da presente invenção pode compreender um ou mais sais e/ou o ácido livre do modulador de S1P.
[00336] A composição da invenção de preferência contém de 0,01 a 20% em peso de modulador de receptores de S1P, mais preferivelmente de 0,1 a 10%, por exemplo de 0,5 a 5% em peso, com base no peso total da composição.
[00337] Quando a cápsula farmacêutica está em forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária pode adequadamente conter de 0,5 a 10 mg do modulador de receptores de S1P.
Uso
[00338] As composições farmacêuticas da presente invenção são úteis, sejam isoladas ou em combinação com outros agentes ativos, para o tratamento e a prevenção de condições por exemplo como aquelas descritas nos documentos US 5.604.229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6.004.565, US 6.274.629 e JP-14316985, cujo conteúdo está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
[00339] As composições descritas nesta invenção podem promover a absorção e a distribuição do modulador de S1P através da barreira hematoencefálica ou no cérebro.
[00340] Em particular, as composições farmacêuticas são úteis para: a) tratamento e prevenção de rejeição de transplante de ór-gão ou tecido, por exemplo para o tratamento de receptores de trans-plantes de coração, pulmão, coração e pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas, pele ou córnea, e para a prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro, tal como às vezes ocorre subsequente ao transplante de medula óssea; particularmente no tratamento de rejeição aguda ou crônica de aloenxerto e xenoenxerto ou no transplante de células produtoras de insulina, por exemplo células da ilhota pan- creática; b) tratamento e prevenção de doenças autoimunes ou de condições inflamatórias, por exemplo esclerose múltipla, artrite (por exemplo artrite reumatoide), doença do intestino inflamado, hepatite etc.; c) tratamento e prevenção de miocardite virótica e doenças virais causadas pela miocardite virótica, inclusive hepatite e AIDS.
[00341] A invenção se refere, em uma modalidade, ao tratamento de condições inflamatórias. Em um exemplo, a invenção se refere a composições para o controle e/ou a supressão da ativação e secreção de mastócitos para alívio de condições inflamatórias, por exemplo no cérebro como na esclerose múltipla.
[00342] Também é fornecido um método para proteger indivíduos com esclerose múltipla contra inflamação cerebral neurodegenerativa, compreendendo administrar aos referidos indivíduos uma composição como aquela descrita nesta invenção, por exemplo uma composição compreendendo um agonista de S1P ou outro modulador.
[00343] As composições da presente invenção e qualquer concentrado para diluição e solução farmacêutica feita das mesmas podem ser administradas em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz contra uma doença ou condições que pode ser tratada por administração do modulador de receptores de S1P.
[00344] A quantidade exata de modulador de receptores de S1P ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser administrada pode variar amplamente. A dose pode depender do composto particular, da via de administração, da taxa de administração, da potência do concentrado ou solução farmacêutica particular empregada, da natureza da doença ou da condição sendo tratada, e do sexo, idade e peso do paciente. A dose também pode depender da existência, da natureza e da extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos que podem se seguir à administração do concentrado ou da formulação farmacêutica. Tipicamente, uma dose de 0,5 a 5 mg de modulador de receptores de S1P, por exemplo Composto A, é administrada a crianças.
[00345] A composição da presente invenção e qualquer concentrado para diluição e respectiva solução farmacêutica podem ser usados em combinação com outros imunossupressores, esteroides tais como prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona entre outros, ou agentes anti-inflamatórios não-esteroides. A administração de uma combinação de agentes ativos pode ser simultânea ou consecutiva, com qualquer um dos agentes ativos sendo administrado primeiro. A dosagem dos agentes ativos de um tratamento combinado pode depender da eficácia e do local de ação de cada agente ativo, assim como de efeitos sinergísticos entre os agentes usados para a terapia combinada.
[00346] A invenção será agora descrita com referência aos exemplos específicos a seguir. Exemplo 1
[00347] O composto 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, sal de cloridrato(FTY720), micronizado, é peneirado junto com o agente celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102. A mistura é então triturada em um dispositivo Frewitt MGI (Key International Inc. USA) usando uma tela de malha 30. Estearato de magnésio é peneirado usando uma tela de malha 20 e misturado com a mistura FTY720/celulose. Croscarmelose é então misturada para produzir uma composição do produto.
[00348] Um exemplo para um núcleo de comprimido de 80 mg, redondo e com 6 mm, obtido por compressão direta é mostrado abaixo:
Figure img0007
[00349] Como uma alternativa, uma composição de comprimido com núcleo pode ser compactada em uma prensa de comprimido usando uma matriz de 7 mm para formar comprimidos de 120 mg, um exemplo do qual podendo ser:
Figure img0008
[00350] 1 mg de FTY720 na forma livre é equivalente a 1,12 mg de sal de FTY720 HCl. Exemplo 2
[00351] Em um outro exemplo, o processo do exemplo 1 é repetido exceto que o estearato de magnésio é substituído por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado). Exemplo 3
[00352] Em um outro exemplo, os comprimidos são preparados da maneira descrita nos exemplos 1 e 2, exceto que FTY720 é substituído em cada caso por cloridrato de 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5- fenilpentil)fenil]etil} propano-1,3-diol. Exemplos 4 a 7
[00353] São produzidos comprimidos contendo os componentes a seguir (em mg):
Figure img0009
* A quantidade de xilitol indicada entre parênteses foi usada como aglutinante.
[00354] FTY720, D-manitol e xilitol são colocados em um granula- dor de leito fluido (modelo MP-01, Powrex), misturados por cinco minu-tos, e granulados sob borrifo de solução de aglutinante, seguido de secagem até a temperatura de exaustão atingir 40°C. As condições de granulação são aquelas mostradas abaixo. O pó seco é passado através de uma tela de malha 24, adicionado à quantidade especificada de carga e lubrificante, e misturado em um misturador (Tubular Mixer, WAB) por três minutos para fazer o pó para compressão.
[00355] O pó resultante é prensado por uma máquina de formação de comprimido (Cleanpress correct 12 HUK, Kikushui Seisakusho) com um cunho de 7 mm d.i. x 7,5 mm R a uma força de compressão de 9800 N.
[00356] Condições de granulação: Item Ajuste Quantidade de carga 1170 g Volume do ar de entrada 50 m3/min Temperatura do ar de entrada 75oC Taxa de fluxo da solução de borrifo 15 mL/min Pressão do ar de borrifo 15 N/cm2 Volume do ar de borrifo 30 L/min Volume da solução de aglutinante 351 mL Exemplo 8
[00357] Um exemplo de composição de revestimento em pó:
[00358] os componentes são pré-misturados com alto cisalhamento, e em seguida granulados por via úmida por misturação sob alto cisa- lhamento com água. A mistura granulada é seca em uma secadora de leito fluido para reduzir o teor de umidade para menos de 3% em peso. Os grânulos secos são triturados e micronizados para formar um pó.
Figure img0010
Exemplo 9:
[00359] Um exemplo de composição de revestimento em pó:
Figure img0011
Exemplo 10:
[00360] Um exemplo de composição de revestimento líquida (dispersão aquosa):
[00361] Nas estações de fusão e secagem, energia é transmitida para as superfícies dos núcleos para fundir o pó ou secar o líquido e produzir um revestimento uniforme sobre as superfícies expostas do núcleo. A energia é fornecida por radiação focalizada de preferência na região do infravermelho; a solicitação de energia será determinada largamente pelo material de revestimento. Depois da fusão ou secagem, o revestimento é fixado por secagem, usando um soprador de ar.
Figure img0012
Exemplo 10
[00362] Um exemplo para um comprimido de 127 mg, redondo e com 7 mm, para desintegração rápida de acordo com a presente invenção:
Figure img0013
[00363] O comprimido pode ser produzido por métodos conhecidos. Por exemplo, o comprimido pode ser produzido por misturação de todos os componentes e ainda prensagem para formar comprimidos e/ou granulação e/ou micronização e ainda prensagem dos grânulos para formar comprimidos. Exemplo 11
[00364] É preparada uma formulação de desintegração rápida, que compreende gelatina (3%), manitol como agente formador de estrutura (1-5%), adoçantes, agentes flavorizantes.
[00365] A gelatina e o manitol são adicionados à água e aquecidos até 40°C para dissolver. A solução de gelatina/manitol é resfriada para 23°C e misturada com o componente ativo,, por exemplo um agonista de S1P ou outro modulador. O teor de sólidos totais é inferior a 50%. A suspensão é primeiro resfriada para 15°C para impedir a sedimentação da suspensão antes do início da liofilização (revestida ou não revestida). Exemplo 12
[00366] Como no exemplo 11, exceto que o manitol é substituído por sorbitol. Exemplo 13
[00367] O composto 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, sal de cloridrato (FTY720), micronizado, é peneirado junto com o agente celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102. A mistura é então triturada em um dispositivo Frewitt MGI (Key International Inc. USA) usando uma tela de malha 30. Estearato de magnésio é peneirado usando uma tela de malha 20 e misturado com a mistura FTY720/celulose. Croscarmelose é então misturada para produzir uma composição do produto.
[00368] Um exemplo para um núcleo de comprimido de 80 mg, redondo e com 6 mm, obtido por compressão direta é mostrado abaixo:
Figure img0014
Exemplo 14
[00369] O composto A micronizado, por exemplo 2-amino-2-[2-(4- octilfenil)etil]propano-1,3-diol, sal de cloridrato (FTY720), é peneirado e 116,7 g do composto peneirado são misturados com 9683,3 g de um agente celulose microcristalina. A mistura é então triturada em um dis-positivo Frewitt MGI (Key International Inc. USA) usando uma tela de malha 30. Estearato de magnésio é peneirado usando uma tela de malha 20 e 200 g do composto peneirado são misturados com a mistura de FTY720 para produzir uma composição do produto.
[00370] A composição do produto é então compactada em uma prensa de comprimido usando uma matriz de 7 mm para formar comprimidos de 120 mg, cada um contendo:
Figure img0015
1 mg de composto A na forma livre é equivalente a 1,12 mg de FTY720. Exemplo 15
[00371] Em um outro exemplo, o processo do Exemplo 14 é repetido exceto que o estearato de magnésio seja substituído por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado). Exemplo 16
[00372] O composto A, por exemplo FTY720, e celulose microcris- talina, por exemplo Avicel PH 102 são cada um peneirados separadamente usando uma tela de malha 18. 1,9 g de FTY720 peneirado é misturado com 40 g do agente de celulose microcristalina peneirada por 120 revoluções em um misturador a 32 rpm. A mistura de FTY720 é então peneirada por uma tela de malha 35.
[00373] A mistura de FTY720 peneirado é adicionada a um granu- lador com mais 340,1 g de celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 e 12 g de hidroxipropilcelulose. A mistura é misturada por 3 minutos. A água é então adicionada a uma taxa de 100 mL/minuto e a mistura é granulada por 2 minutos. A granulação é transferida para uma secadora de bandeja e seca a 50oC por 150 minutos.
[00374] A mistura é então triturada em um dispositivo Frewitt MGI usando uma tela de malha 35. O estearato de magnésio é peneirado e 6 g do composto peneirado são misturados por 90 revoluções a 32 rpm com a mistura de FTY720 para produzir uma composição do produto apresentando uma distribuição substancialmente uniforme do agonista de receptores de S1P através da celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 na mistura.
[00375] A composição do produto é então introduzida em envoltórios de gelatina dura tamanho 3 em um dispositivo de encapsulação H & K 400. 120 mg da composição do produto são então adicionados a cada cápsula. Portanto cada cápsula contém:
Figure img0016
Exemplo 17
[00376] Em um outro exemplo, o processo do exemplo 16 é repetido exceto que o estearato de magnésio seja substituído por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado). Exemplo 18
[00377] Em um outro exemplo, o processo do exemplo 16 é repetido exceto que o hidroxipropil celulose é substituída por hidroxipropil- metil celulose. Exemplo 19
[00378] O composto A micronizado, por exemplo FTY720, é peneirado usando uma tela de 425 μm (malha 40). 58,35 g do composto peneirado são misturados com 4841,65 g de celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 em um misturador de compartimentos Bohle de 25L por 240 revoluções de misturação. A mistura é então triturada em um dispositivo Frewitt MGI usando uma tela de malha de 425 μm, e a mistura triturada é misturada mais uma vez. Estearato de magnésio é peneirado e 100 g do composto peneirado são misturados com a mistura de FTY720 para produzir uma composição do produto apresentando distribuição substancialmente uniforme do agonista de receptores de S1P através da mistura.
[00379] A composição do produto é então introduzida em envoltó- rios de gelatina dura de tamanho 3 em um dispositivo de encapsulação H & K 400. 120 mg da composição do produto são adicionados a cada cápsula. Portanto cada cápsula contém:
Figure img0017
Exemplos 20 e 21
[00380] Em outros exemplos, cápsulas são preparadas da maneira descrita no exemplo 19, exceto que cada cápsula contém cada com-
Figure img0018
[00381] Em outros exemplos, cápsulas são preparadas da maneira descrita nos exemplos 19 a 21, exceto que o estearato de magnésio é substituído em cada caso por Cutina® (óleo de rícino hidrogenado). Exemplos 25 a 35
[00382] Em outros exemplos, cápsulas ou comprimidos são preparados da maneira descrita nos exemplos de 13 a 23, exceto que FTY720 é substituído em cada caso por cloridrato de 2-amino-2-{2-[4-(1-oxo-5- fenilpentil)fenil]etil}pro-pano-1,3-diol. Exemplos 36 a 38
[00383] São produzidas composições farmacêuticas contendo os seguintes componentes:
Figure img0019
Figure img0020
[00384] O FTY720 e uma proporção da celulose microcristalina, por exemplo Avicel PH 102 igual a duas vezes o peso do FTY720 são mistu-rados em um misturador Microspeed tipo MS-5 (Palmer, USA) por 2 mi-nutos a 1200 rpm. A celulose microcristalina restante é adicionada à mis-tura e misturada por mais 2 minutos. 80 ou 60 mililitros de solução de metilcelulose SM-25 a 5% são fornecidos de uma tremonha e granulados nas mesmas condições. A mistura é extrusada através de uma tela com aberturas de 0,4 mm usando um extrusor do tipo RG-5. O material extru- sado é seco a 65°C por um granulador de leito fluidificado STREA tipo I (Patheon, Canadá) e em seguida peneirado através de uma tela de malha 24. As partículas finas que passam pela tela de malha 60 são removidas. Os grânulos finos obtidos são introduzidos em cápsulas por uma máquina de encher cápsulas Zumuma (100 mg por cápsula). Exemplo 39
[00385] Um exemplo de uma formulação de comprimido compreendendo 1,25 mg de FTY720 obtenível por granulação por via úmida.
[00386] Composição para granulação por via úmida:
Figure img0021
[00387] Celulose microcristalina foi granulada por via úmida com uma solução aquosa de FTY720 e HPMC. Depois de secar, a misturada foi peneirada e misturada com manitol, dióxido de silício, croscar- melose e estearato de magnésio, e prensada para formar comprimidos redondos de 6 mm de 100 mg.
[00388] Esta formulação pode ser alternativamente produzida sem álcoois de açúcar tais como manitol, usando celulose microcristalina em seu lugar:
Figure img0022
Exemplo 40
[00389] Um exemplo de composição de revestimento compreendendo FTY720.
[00390] Composição para revestimento de péletes, minicomprimi- dos e comprimidos pequenos
Figure img0023
[00391] O polímero HPMC também pode ser substituído, por exemplo, por HPC ou outros polímeros equiparáveis. A camada de FTY720 pode ser aplicado o péletes ativas ou péletes de placebo, minicomprimi- dos ou comprimidos pequenos separados, por exemplo, por uma camada protetora (por exemplo HPMC) e/ou cobertos com uma sobrecamada (por exemplo HPMC). Esta forma de dosagem pode ser introduzida em cápsulas (por exemplo HPMC ou HGC) ou sachês e por conseguinte é flexível no sentido de que podem ser formuladas diferentes potências de dosagem ou produtos combinados.

Claims (19)

1. Composição farmacêutica sólida adequada para admi-nistração oral, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um modulador de receptores de S1P; e (b) 75 a 99,99% em peso de uma celulose microcristalina, na ausência de um álcool de açúcar; sendo que o modulador de receptores de S1P é 2-amino- 2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que compreende de 85 a 99,9% em peso de celulose microcristalina.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que compreende de 90 a 99,5% em peso de celulose microcristalina.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que compreende de 0,5 a 5% em peso de 2-amino- 2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o modulador de receptores de S1P é cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3- diol.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que está na forma de comprimidos, cápsulas, com-primidos revestidos, pastilhas, minicomprimidos, péletes, glóbulos ou grânulos.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que está na forma de um pó, grânulos ou péletes.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizada pelo fato de que está na forma de um comprimido.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que está na forma de uma cápsula.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que está na forma de um grânulo.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma cápsula.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um lubrificante.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, carac-terizada pelo fato de que o lubrificante compreende estearato de mag-nésio.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 13 ou 16, caracterizada pelo fato de que compreende de 1,5 a 2,5% em peso do lubrificante.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende uma celu-lose selecionada dentre hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose ou metil celulose.
17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,5 a 5% em peso do modulador de receptores de S1P.
18. Uso de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenção ou tra-tamento de rejeição de transplante de órgão ou tecido, ou para prevenção ou tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune.
19. Processo para produzir uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) misturar um modulador de receptores de S1P com a celulose microcristalina; (b) triturar a mistura obtida em (a); e (c) misturar a mistura triturada obtida em (b) com um lubrificante.
BRPI0717570A 2006-09-26 2007-09-25 composição farmacêutica sólida adequada para administração oral, seu uso e seu processo de produção BRPI0717570B8 (pt)

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