JP6062788B2 - S1p調節剤を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
コーティングを錠剤コアまたはペレットコアに、またはカプセルの表面に適用することによって、医薬組成物をより嚥下容易にすることができ、したがって不快な味を減少させるまたはマスクすることによってコンプライアンスが改善され得る。
(a)1種以上のポリマー樹脂
(b)1種以上の金属オキシド
を含むコーティングを含んで成る組成物を提供する。
固体組成物は微粉化していてもよい粉末成分から形成することができ、そして種々の硬度の組成物に圧縮することができる。
他の態様において、圧縮組成物は圧縮後にコーティングする。
他の態様において、該コーティングを圧縮前後のいずれにも適用する。
液体経口組成物は、液体組成物を含むカプセル剤を含み、ここで該カプセル剤はコーティングを含む。
他の態様において、該コーティングはカプセルの外側表面内に分散する。
しかし、カプセルは液体成分に限定されず、粉末、ペレットの形態の固体組成物または均一液体および不均一懸濁液を含んでいてもよい。
ペレットおよび顆粒は直径2〜0.3mmであってよく、例えば「通常のペレット」は1〜0.6mmのサイズを有し、「ビーズペレット」は0.4〜0.8mmのサイズを有する。
本発明の被覆(コーティング)組成物は、ここで錠剤コアと称され、例示される錠剤組成物に対して使用するのに特に適している。
該錠剤コアは経口投与用固体製剤であってよい。
「コア」なる用語は、広い意味において、錠剤、ペレットまたは顆粒だけでなく、ゼラチンまたはデンプンのカプセル、例えば軟もしくは硬カプセルも含む。かかるコアは常套の方法で製造することができる。
S1P調節剤、例えばS1Pアゴニストを含む錠剤コアの硬度は、本明細書に記載のとおりコーティングを適用することによって、増加し得る。したがって該コーティングは、38N/cm2(2.5kP)未満の抗張力を有するコア、すなわちコーティングなしでは実際の使用には弱すぎると考えられるコアから、良好な構造的強度を有する錠剤を得るための手段を提供し得る。当該コアは30N/cm2(2.0kP)未満、好ましくは22N/cm2(1.5kP)未満の抗張力を有してもよい。
該錠剤コアはアジュバントとS1P調節剤、例えばS1Pアゴニストを含んでいてもよい。
該錠剤コアは、当業者に既知のあらゆる既知の製剤によって製剤することができる。
該錠剤コアは、増量剤、例えばポリオール、粉末マンニトール、例えばまたは他の単糖類もしくは糖、糖アルコール等、例えばラクトース、ショ糖、デキストロース、マンニトールおよびデンプンを含んでいてもよいが、これらに限定されない。
該錠剤コアは、さらに、または他の成分に替えて、崩壊剤(発泡剤を含むまたは含まない)、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース)、クロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムを含んでいてもよい。
1つの態様において、該錠剤コアは、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム1.5〜2%を含む。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、流動促進剤、例えばシリカを含んでいてもよい。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、界面活性剤、例えばラウリルサルフェートナトリウムまたはドキュセートナトリウムを含んでいてもよい。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、甘味剤を含んでいてもよい。
該錠剤コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、pH調節剤、例えばクエン酸またはフマル酸を含んでいてもよい。
該錠剤コアは放出速度制御添加物を含んでいてもよい。例えば、該薬剤は疎水性ポリマーマトリックス内に保持されて、体液と接触すると徐々にマトリックス外に浸出し得る。
1つの態様において、該錠剤コア組成物が単位投与形態であるとき、各単位投与量は適切にはS1P受容体調節剤、例えばS1Pアゴニスト0.5〜10mgを含む。
該錠剤コアの可能性のある製造は、全ての成分を混合し、さらに錠剤に圧縮すること、および造粒し、さらに顆粒を錠剤に圧縮することを含む。
該糖アルコールは、希釈剤、担体、増量剤または充填剤として作用し得て、好適にはマンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトールまたはラクチトール、好ましくは実質的に非吸湿性の糖アルコール、例えばマンニトール(D−マンニトール)であり得る。1種の糖アルコールを使用することができるか、または2種以上の糖アルコールの混合物、例えば1:1〜4:1の比の例えばマンニトールとキシリトールの混合物を用いることができる。
好ましくは、該錠剤コアとコーティングの両方の成分を微粉化する。
1つの態様において、該固体製剤は、速い崩壊速度を有するように製剤することができる。
被覆組成物は粉末または液体ベースであり得る。
該被覆組成物は好適な電気的性質を有し、かつ医薬錠剤コアのコーティングにおけるコーティング物質として使用するのに好適な温度で可溶性であり得る。
好ましくは、該ポリマー樹脂は非伝導性である。
該被覆組成物は、ポリエチレングリコールまたは糖アルコール、例えばキシリトールを含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、ワックスおよびオイル、またはワックスもしくはオイルのアルコール、ポロキサマー、アルキルフタレート、例えばジエチルフタレート、クエン酸またはエステルを含む他の可能性のある物質を含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、粉末コーティング物質の粒子間の摩擦および/または他の力を減少させて粉末の流動性を改善する減摩成分、例えば二酸化チタン、コロイド状二酸化ケイ素、タルクまたはデンプン、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、着色剤、例えば金属オキシドまたはレーキ(例えばアルミニウムレーキ)、酸化鉄または染料を含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、味調節剤、例えばアスパルテーム、アセサルフェームk、チクロ、サッカリン、糖または糖アルコールを含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
(a)メタクリル酸コポリマー
(b)セルロース
(c)1種以上の金属オキシド
を含む。
(a)S1P受容体調節剤を含む錠剤コアを製造すること;そして
(b)上記定義のとおりにコーティングを適用すること
を含む方法を提供する。
(a)S1P受容体アゴニストまたは他の調節剤を糖アルコールと混合すること;
(b)(a)で得た混合物を摩砕および/または造粒すること;そして
(c)(b)で得た摩砕混合物を滑沢剤と混合すること、
(d)所望により、プロピレングリコール中の他の溶媒、風味剤または保存剤およびグリセリンを添加すること;そして
(e)本発明の被覆組成物を適用すること
を含む。
該方法は、(c)で得た混合物を打錠または、例えば硬ゼラチンカプセルに自動充填装置を用いて、充填する工程をさらに含んでいてもよい。該カプセル剤を、それぞれの外見を区別し、すぐに認識できるように着色またはマークを付してもよい。カプセルの外見を向上させ、識別するために、着色料を用いることができる。医薬に用いるのに適した着色料は、典型的には、カロチノイド、酸化鉄およびクロロフィルを含む。好ましくは、該カプセルを、コードを用いてマークを付す。
錠剤コアを覆うコーティングは、可溶性粒子を含む粉末の静電固着によって行われる。
最初に、コアをホイールに固定し(吸引により)、帯電させ、コーティングチャンバーに移し、反対に帯電させたコーティング粉末を当該コア表面に付着させる。次に、この粉末層を形成したホイール上のコアをIRランプ部に移し、該コーティング粉末を溶融させた。次に、当該コアを隣接した第2ホイールに移し、該錠剤コアの底部について上記方法を反復する。
フィルム厚:20−50μm。
好ましくは、該被覆組成物は非伝導性であり、そして103℃未満の融点を有し、例えば130℃で5秒で融解する。
1つの態様において、S1P調節剤は該錠剤コアに伝導性を賦与する。
(a)S1P調節剤、例えばS1Pアゴニストを含む組成物を製造すること
(b)該組成物に静電コーティングを適用すること
(c)該コーティングを固定すること
を含む方法を提供する。
該S1P調節剤は、該コア組成物中で唯一の伝導性成分であり得る。
スプレー圧は広い範囲で変化してもよく、一般に満足のいく結果が、約1〜約1.5barのスプレー圧で得られる。
即時崩壊投与形態、例えば即時崩壊錠剤を用いて、嚥下の容易さを改善することもできる。
(a)S1P調節剤、例えばS1Pアゴニスト
(b)アルカリ土類金属シリケート
(c)崩壊剤
(ここで、前記シリケート:崩壊剤の比は2:1〜10:1である)
を含む組成物を提供する。
崩壊剤はさらに、発泡剤を含んでいてもよい。
崩壊剤の例には、クロスカルメロールセルロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、発泡剤、例えば重炭酸ナトリウムまたはクエン酸を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、流動促進剤、例えばシリカを含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、甘味剤を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、pH調節剤、例えばクエン酸またはフマル酸を含んでいてもよい。
0.1〜1%のS1P調節剤、例えばS1Pアゴニスト;
60〜90%の増量剤、例えば糖アルコール;
20〜45%のシリケート;そして
4〜10%の崩壊剤
を含む組成物を提供する。
固体組成物がペレットまたは顆粒の形態であるとき、これらはそれ自体として、またはカプセル、例えば硬ゼラチンカプセル、または他の貯蔵手段、例えばサシェットに投与前に充填して用いることができる。
ペレットおよび顆粒は直径2〜0.3mmであってよく、例えば「通常のペレット」は1〜0.6mmのサイズを有し、「ビーズペレット」は0.4〜0.8mmのサイズを有する。
該組成物はさらに、水性液体と接触して膨潤する物質を含んでいてもよく、該物質はポリマー物質であってもよく、該ポリマー物質は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドンまたは高分子量ポリビニルアルコールを含んでいてもよい。
とりわけ好ましくは、DTは約30秒である。
錠剤硬度を調節して、特定のDTを有するあらゆる具体的な組成物とすることができる。このため、本発明の組成物は多様な硬度を有していてもよい。
したがって、本発明の組成物は、例えば30N/cm2〜80N/cm2の抗張力を有していてもよい。
速い崩壊時間について、シリケート、例えばカルシウムシリケート対崩壊剤の比は、2:1〜10:1、例えば3:1〜7:1、典型的には6:1、5:1または4:1であり得る。
1つの態様において、カルシウムシリケート対崩壊剤の比は5:1である。例えばカルシウムシリケート対クロスポビドンまたはクロスカルメロースの比は5:1であり得る。
1つの態様において、本発明の速い崩壊速度を有する多数のペレットを含むカプセル剤を提供する。
これらの投与形態の例は:頬側スプレー、発泡性錠剤、顆粒、経口崩壊錠剤、薄膜またはウエハー、および粘膜接着ディスクもしくはパッチを含むが、これらに限定されない。
好ましくは、有効成分用量は0〜1000mg、例えば0〜500mgの範囲である。
他の局面において、本発明は、凍結乾燥投与形態のS1P調節剤、例えばS1Pアゴニストを含む即時崩壊医薬組成物を提供する。
1つの態様において、該組成物は1種以上のS1P調節剤、例えばS1Pアゴニストを含む凍結乾燥投与形態であって、コーティングしていないか、または口内で最低薬剤放出を示すポリマーもしくは脂質物質でコーティングしていてもよい。
得られた投与形態は、少なくとも嚥下前に口内で味をマスクするのに十分な時間、典型的には嚥下後薬剤の制御放出または徐放を提供するより長い時間、薬剤の遅延放出を示す。
該組成物はさらに、水性液体と接触して膨潤する物質を含んでいてもよく、そして架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリレートジビニルベンゼンカリウムコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドンおよび高分子量ポリビニルアルコールから選択されるポリマー物質を組成物中に含んでいてもよい。
具体的な態様において、糖アルコールは構造形成剤として作用する。
他の態様において、ゼラチンと糖アルコールは、3:1〜1:3、例えば2:1〜1:2、典型的には1:1の比で存在する。
さらなる態様において、ゼラチンは2〜10%、例えば2〜4%の量で存在し、そして糖アルコールは0.1〜15%、例えば0.5〜8%の量で存在する。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、崩壊剤(発泡剤を含むまたは含まない)、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース)、クロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムを含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、流動促進剤、例えばシリカを含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、発泡剤、例えば重炭酸ナトリウムまたはクエン酸を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、甘味剤を含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、増粘剤を含んでいてもよい。
本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット、トローチ、ピル、ミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒の形態であり得る。
該固体組成物がペレットまたは顆粒の形態であるとき、これらは本明細書に記載のコーティングの適用後、それ自体、またはカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルもしくは他の貯蔵手段、例えばサシェットに投与前に充填して使用することができる。
ペレットおよび顆粒は直径2〜0.3mmであってよく、例えば「通常のペレット」は1〜0.6mmのサイズを有し、「ビーズペレット」は0.4〜0.8mmのサイズを有する。
即時崩壊または崩壊効率の改善によって、活性物質のより高い溶解性が提供され得る。体液中で沈殿する危険がより低いため、薬剤のより高い溶解性はより高い生物学的利用能を導き得る。
これらの投与形態の例は:頬側スプレー、発泡性錠剤、顆粒、経口崩壊錠剤、薄膜またはウエハー、および粘膜接着ディスクもしくはパッチを含むが、これらに限定されない。
該投与形態は既知の方法で製造することができ、懸濁液等とすることができる。次に液体懸濁液を、例えば好適な型のポケットに含まれる個々の単位に分注する。あるいは、該懸濁液は固体単位、例えば凍結単位または単体物質が容易にゲルを形成するゲル単位の形態で存在し得る。典型的には各単位は、薬剤250mgまで、例えば10〜100mgを含む。即時崩壊形態中の薬剤の単位投与形態は本発明によって包含される。
(a)凍結乾燥投与形態のS1P受容体アゴニストまたは他の調節剤と構造形成剤を混合すること;
(b)50%未満の固体を含む水性懸濁液を製造すること;そして
(c)所望によりさらに凍結乾燥工程を行うこと
を含む方法を提供する。
1つの態様において、凍結乾燥工程の前に該懸濁液を10〜20℃、例えば15℃に冷却する。
さらなる局面において、本発明は経口投与に適した固体医薬組成物であって:
(a)S1P受容体調節剤、例えばS1Pアゴニスト;および
(b)微結晶セルロース
を含み、糖アルコールを含まない医薬組成物を提供する。
該組成物はさらに滑沢剤を含む。
好ましくは、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウムまたは水素化植物油を含む。
該組成物は好ましくは、組成物の総重量に基づいて、滑沢剤0.01〜5重量%、より好ましくは1〜3重量%、例えば約2重量%を含む。
該組成物はさらなる結合剤、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸2カルシウム、PVP、例えばセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デンプン粘液、アカシア、アルギニン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース,、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルトデクトリン(kaltodectrin)、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウムまたは水素化植物油を含んでいてもよい。
該組成物は粉末、顆粒またはペレットの形態、あるいは単位投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤であってよい。該組成物は経口投与用カプセル殻、とりわけ硬ゼラチン殻へのカプセル化によく適用される。あるいは、該組成物は錠剤に圧縮することができる。
該組成物はまた、崩壊剤をさらに含んでいてもよい。崩壊剤の例は、例えばクロスカルメロースセルロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムである。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、界面活性剤、例えばラウリルサルフェートナトリウムまたはドキュセートナトリウムを含んでいてもよい。
該組成物は、さらに、または他の成分に替えて、発泡剤、例えば重炭酸ナトリウムまたはクエン酸を含んでいてもよい。
あるいは、体液の存在下で徐々にまたは速やかに溶解する親水性マトリックス内に該薬剤を保持することができる。該錠剤コアは異なる放出特性を有する2種以上の層を含み得る。当該層は、親水性、疎水性または親水性と疎水性の混合層であってもよい。多層錠剤コアの隣接層は、不溶性の障壁層または疎水性の分離層によって分断し得る。不溶性障壁層は不溶性外皮の形成に使用する物質で形成し得る。疎水性分離層は錠剤コアの他の層よりもより溶解性の物質から形成することができ、これによって分離層が溶解して錠剤コアの放出層が露出する。
微結晶セルロースは希釈剤、担体、増量剤または充填剤として作用してもよく、そして好適にはAvicel(登録商標)であり得る。微結晶セルロースの粒子サイズは変化し得る。
微粉化した、例えば平均粒子サイズ30μm未満である微結晶セルロースが該物質から形成された錠剤の圧縮性および硬度を改善することも見出された。
典型的には、糖アルコールはラクトース、ショ糖、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールを含む。
本発明の組成物は例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、トローチ、ピル、ミニタブレット、ペレット、ビーズまたは顆粒の形態であってもよい。
ペレットおよび顆粒は直径2〜0.3mmであってよく、例えば「通常のペレット」は1〜0.6mmのサイズを有し、「ビーズペレット」は0.4〜0.8mmのサイズを有する。
(a)S1P受容体アゴニストまたは他の調節剤と微結晶セルロース、例えばAvicel(登録商標)を混合すること;
(b)(a)で得られた混合物を摩砕および/または造粒すること;そして
(c)所望により(b)で得られた摩砕混合物を滑沢剤と混合すること
を含む方法を提供する。
S1P受容体調節剤、例えば2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールヒドロクロライドを含む錠剤コア組成物の場合、該組成物は所望により微粉化し、および/または塊を除去するために例えば400〜500μmメッシュスクリーンで工程(a)の前に篩過することができる。混合工程(a)は好適には、S1P受容体アゴニストと糖アルコール、例えばマンニトールを、任意の好適なブレンダーまたはミキサーで、例えば100〜400回転で混合することを含み得る。
S1P受容体調節剤を含むコーティングを組成物に適用して、異なる投与力価または組合せ生成物を製剤することができる。
該医薬組成物は一般に、S1P受容体調節剤、例えばS1P受容体アゴニストを含むコーティングで被覆されたコアを含む。
当該コアは経口投与用のあらゆる固体製剤であってよい。
ある態様において、当該コアはまた、S1P受容体調節剤、例えばS1P受容体アゴニストも含む。他の態様において、S1P受容体アゴニストはコアに含まれない。
固体組成物は異なるサイズのペレットの形態を取ってもよく、個々のペレットをコーティングし、例えば、1個のカプセルまたはサシェット内に複数個のペレットを存在させてもよい。
1つの態様において、圧縮組成物の粉末成分を圧縮前にコーティングする。
他の態様において、該圧縮組成物を圧縮後にコーティングする。
他の態様において、該コーティングは圧縮の前後いずれもに適用する。
液体経口組成物は液体組成物を含むカプセル剤を含み、当該カプセルはコーティングを含む。
1つの態様において、該コーティングはカプセルの外面に提供される。
しかし、カプセル剤は液体内容物に限定されず、粉末、ペレットの形態の固体組成物または均一液体に加えて不均一懸濁液の形態を含んでいてもよい。
該固体組成物がペレットまたは顆粒の形態であるとき、これらは本明細書に記載のコーティングの適用後、それ自体、またはカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルもしくは他の貯蔵手段、例えばサシェットに投与前に充填して使用することができる。
本発明のコーティング組成物はとりわけ、本明細書において錠剤コアと記載され例示される錠剤組成物での使用に好適である。
1つの態様において、該被覆組成物を用いてS1P調節剤、例えばS1Pアゴニストを含む圧縮錠剤コアを被覆する。
当該コアは軽い圧縮によって形成することができ、そして被覆成分およびもろい成分、例えばカプセルを、圧縮混合物中で損傷がほとんどないかまたは全くない状態で用いることができる。
当該コアはアジュバントおよびS1P調節剤、例えばS1Pアゴニストを含んでいてもよい。
当該コアは当業者に既知のあらゆる既知の製剤によって製剤することができる。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマレートナトリウム、コロイド状シリカまたはタルクを含んでいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、流動促進剤、例えばシリカを含んでいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、界面活性剤、例えばラウリルサルフェートナトリウムまたはドキュセートナトリウムを含んでいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、発泡剤、例えば重炭酸ナトリウムまたはクエン酸を含んでいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、甘味剤を含んでいてもよい。
該コア組成物は、さらに、または他の成分に替えて、pH調節剤、例えばクエン酸またはフマル酸を含んでいてもよい。
1つの態様において、該コア組成物が単位投与形態であるとき、各単位投与形態は好適にはS1P受容体調節剤、例えばS1Pアゴニスト0.5〜10mgを含む。
該錠剤コアの可能性のある製造は、全ての成分を混合し、さらに錠剤に圧縮すること、および造粒し、さらに顆粒を錠剤に圧縮することを含む。
好ましくは、該錠剤コアとコーティングの両方の成分を微粉化する。
好ましくは、該有効成分用量は0〜1000mgの範囲である。
被覆組成物は粉末または液体ベースであり得る。
該被覆組成物はポリマー樹脂を含んでいてもよい。
該被覆組成物は、ポリエチレングリコールまたは糖アルコール、例えばキシリトールを含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、ワックスおよびオイル、またはワックスもしくはオイルのアルコール、ポロキサマー、アルキルフタレート、例えばジエチルフタレート、クエン酸またはエステルを含む他の可能性のある物質を含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、味調節剤、例えばアスパルテーム、アセサルフェームk、チクロ、サッカリン、糖または糖アルコールを含んでいてもよい。
該被覆組成物は、さらに、または他の成分に替えて、風味剤を含んでいてもよい。
(a)コア組成物を製造すること;そして
(b)当該コアを、S1P受容体調節剤を含むコーティングで被覆すること
を含む方法を提供する。
該コーティングは、当該技術分野において周知の技術を用いて、例えば流動床方法によって、当該コアに適用することができる。
本明細書に記載の多数の組成物は各々、S1P調節剤を含む。本明細書に記載の各組成物の態様において、該S1P調節剤はS1Pアゴニストである。
EP 627406A1に記載の化合物、例えば式I
R1は直鎖または分枝鎖(C12−22)炭素鎖であり、
これは当該鎖中に結合または二重結合、三重結合、O、S、NR6およびカルボニルから選択されるヘテロ原子を有していてもよく、ここでR6はH、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルであり;そして/または
これは置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有しいてもよいか;または
フェニルアルキル{ここでアルキルは直鎖または分枝鎖(C1−30)炭素鎖であり、ここで当該フェニルアルキルは
所望によりハロゲンで置換された直鎖または分枝鎖(C6−20)炭素鎖、
所望によりハロゲンで置換された直鎖または分枝鎖(C6−20)アルコキシ、
直鎖または分枝鎖(C6−20)アルケニルオキシ
で置換されている};
フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル;
直鎖または分枝鎖(C6−20)アルキル鎖で置換されたシクロアルキルアルキル;
直鎖または分枝鎖(C6−20)アルキル鎖で置換されたヘテロアリールアルキル;
ヘテロ環式アルキル{ここで、当該アルキルは直鎖または分枝鎖(C6−20)炭素鎖である};または
直鎖または分枝鎖(C2−20)アルキル鎖で置換されたヘテロ環式アルキル
であり、
そしてここで、当該アルキル基は当該炭素鎖中に結合または二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニルまたはNR6選択されるヘテロ原子を有していてもよく、ここでR6は上記定義の通りであり;
そして置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ、そして
R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
mが1〜9であり;そして
R2、R3、R4およびR5は各々独立して、H、アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
WはH;直鎖もしくは分枝鎖(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニルまたは(C2−6)アルキニル;非置換であるかまたはOH置換フェニル;R4O(CH2)n;または1〜3個の置換基(ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはOH置換フェニルから成る群から選択される)で置換された直鎖もしくは分枝鎖(C1−6)アルキルであり;
XはH、またはアルキル、OH、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロアルキル、ハロゲン、非置換フェニルまたは1〜3個の置換基(アルキル、OH、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキルおよびハロゲンから成る群から選択される)で置換されたフェニルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換された、p個の炭素原子を有する置換もしくは非置換直鎖アルキルまたは(p−1)個の炭素原子を有する置換もしくは非置換直鎖アルコキシであり;
YはH、アルキル、OH、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキルまたはハロゲンであり、Zは単結合またはq個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
pとqは各々独立して1〜20の整数(ただし、6≦p+q≦23)であり、mは1、2または3であり、
nは2または3であり、
R1、R2、R3およびR4は各々独立して、H、アルキルまたはアシルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
XはO、S、NR1または基−(CH2)n−(当該基は、非置換であるかまたは1〜4個のハロゲンで置換されている)であり;
nは1または2であり、
R1はHまたは(C1−4)アルキル(当該アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている)であり;
R1aはH、OH、(C1−4)アルキルまたはO(C1−4)アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかまたは1〜3個のハロゲンで置換されており;
R1bはH、OHまたは(C1−4)アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており;
R2は各々独立してHまたは(C1−4)アルキル(当該アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている)から選択され;
式IVaの化合物の場合、R3はH、OH、ハロゲンまたはO(C1−4)アルキルであり、ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており;
式IVbの化合物の場合、R3はH、OH、ハロゲン、(C1−4)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている)、またはO(C1−4)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている)であり、
Yは−CH2−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C(=NOH)−、OまたはSであり、
R4は(C4−14)アルキルまたは(C4−14)アルケニルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物;
R1およびR2は各々独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
R3は水素またはヒドロキシ保護基であり;
R4は(C1−6)アルキルであり;
nは1−6の整数であり;
Xはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−D−CH2−(式中、Dはカルボニルである)を有する基、式−CH(OH)−を有する基、O、SまたはN;アリールまたは下記定義のグループaから選択される3個のメンバーで置換されたアリールであり;
Yは単結合、C1−10アルキレン、C1−10アルキレン(グループaおよびbから選択される1〜3個の置換基で置換されている)、炭素鎖の中もしくは末端にOもしくはSを有するC1−10アルキレン、または炭素鎖の中もしくは末端にOもしくはSを有し、グループaおよびbから選択される1〜3個の置換基で置換されているC1−10アルキレンであり;
R5は水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループaおよびbから選択される1〜3個のメンバーで置換されたシクロアルキル、グループaおよびbから選択される1〜3個のメンバーで置換されたアリール、またはグループaおよびbから選択される1〜3個のメンバーで置換されたヘテロ環であり;そして
R6およびR7は各々独立して、Hまたはグループaから選択される置換基であり;
<グループa>はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノおよびニトロであり;
<グループb>はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環であり、各々所望によりグループaから選択される3個までの置換基で置換されている;
ただし、R5が水素であるとき、Yは単結合または直鎖C1−10アルキレンである〕
化合物、例えば(2R)−2−アミノ−4−[3−(4−シクロヘキシルオキシブチル)ベンゾ[b]チエン−6−イル]−2−メチルブタン−1−オール、またはその薬理学的に許容される塩もしくはエステル。
本発明の組成物は好ましくは、組成物の総重量に基づいて0.01〜20重量%、より好ましくは0.1〜10%、例えば0.5〜5重量%のS1P受容体調節剤を含む。
医薬カプセル剤が単位投与形態であるとき、各単位用量は好適にはS1P受容体調節剤0.5〜10mgを含み得る。
本発明の医薬組成物は、単独でまたは他の活性剤との組合せにおいて、例えばUS 5,604,229、WO 97/24112、WO 01/01978、US 6,004,565、US 6,274,629およびJP-14316985(これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする)に記載の状態の処置および予防に有用である。
本明細書に記載の組成物は、血液脳関門を通過して脳内にS1P調節剤の吸収および分散を促進することができる。
a)臓器もしくは組織移植片拒絶の処置および予防、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置、および例えば骨髄移植後に時折生じる移植片対宿主病の予防;とりわけ急性もしくは慢性同種および異種移植片拒絶の処置またはインシュリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植における処置;
b)自己免疫性疾患または炎症性状態、例えば多発性硬化症、関節炎(例えばリウマチ性関節炎)、炎症性腸疾患、肝炎等の処置および予防;
c)A型肝炎およびAIDSを含むウイルス性心筋炎によって惹起されるウイルス性心筋炎およびウイルス性疾患の処置および予防
に有用である。
微粉化した化合物2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール塩酸塩(FTY720)を篩過し、微結晶セルロース剤、例えばAvicel PH 102と混合する。該混合物をFrewitt MGI装置(Key International Inc. USA)で、30メッシュスクリーンを用いて摩砕する。ステアリン酸マグネシウムを20メッシュスクリーンで篩過し、FTY720/セルロース混合物と混合する。クロスカルメロースを混合して、生成組成物を製造する。
遊離形のFTY720 1mgはFTY720 HCl塩1.12mgに相当する。
さらなる例において、ステアリン酸マグネシウムをCutina(登録商標)(水素化ヒマシ油)に置き換えて実施例1の方法を反復する。
さらなる例において、該錠剤をFTY720をそれぞれの場合において2−アミノ−2−{2−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール塩酸塩に置き換えて実施例1および2に記載のとおり製造する。
粉末被覆組成物の例:
成分を高度せん断下で予め混合し、次に高度せん断下で水と混合して湿式造粒する。造粒混合物を流動床乾燥機で乾燥させて、水分含量を3重量%未満に減少させる。乾燥させた顆粒を摩砕し、粉末に微粉化する。
液体被覆組成物の例(水性分散剤):
溶融または乾燥室で、エネルギーをコア表面に加えて粉末を溶融させるか、または液体を乾燥させて、当該コアの露出表面に均一なコーティングを施す。エネルギーは、好ましくは赤外線領域の集中照射によって提供し;該エネルギーパワー容量は主としてコーティング物質によって決る。溶融または乾燥後、該コーティングを送風機を用いて冷却して定着させる。
本発明の7mm丸形127mg即時崩壊錠剤の例:
ゼラチン(3%)、構造形成剤としてマンニトール(1−5%)、甘味剤、風味剤を含む即時崩壊製剤を製造する。
ゼラチンおよびマンニトールを水に加え、40℃に加熱して溶解させる。該ゼラチン/マンニトール溶液を23℃に冷却し、活性成分、例えばS1Pアゴニストまたは他の調節剤と混合する。総固体含量は50%未満である。当該懸濁液をまず、15℃に冷却して懸濁液の沈降を予防し、その後凍結乾燥を開始する(被覆または非被覆)。
マンニトールをソルビトールと置き換える以外、実施例11と同様である。
微粉化した化合物2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール塩酸塩(FTY720)を篩過し、微結晶セルロース剤、例えばAvicel PH 102と混合する。該混合物をFrewitt MGI装置(Key International Inc. USA)で、30メッシュスクリーンを用いて摩砕する。ステアリン酸マグネシウムを20メッシュスクリーンで篩過し、FTY720/セルロース混合物と混合する。クロスカルメロースを混合して、生成組成物を製造する。
微粉化した化合物A、例えば2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール塩酸塩(FTY720)を篩過し、篩過した化合物116.7gを微結晶セルロース剤9683.3gと混合する。該混合物をFrewitt MGI装置(Key International Inc. USA)で、30メッシュスクリーンを用いて摩砕する。ステアリン酸マグネシウムを20メッシュスクリーンで篩過し、篩過した化合物200gをFTY720混合物と混合して、生成組成物を製造する。
さらなる例において、ステアリン酸マグネシウムをCutina(登録商標)(水素化ヒマシ油)と置き換えて実施例14の方法を反復する。
化合物A、例えばFTY720および微結晶セルロース、例えばAvicel PH 102を各々別個に、18メッシュスクリーンを用いて篩過する。篩過したFTY720 1.9gを篩過した微結晶セルロース40gと、ブレンダー中120回転、32rpmで混合する。該FTY720混合物を35メッシュスクリーンを通して篩過する。
さらなる例において、ステアリン酸マグネシウムをCutina(登録商標)(水素化ヒマシ油)と置き換えて、実施例16の方法を反復する。
さらなる例において、ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロースと置き換えて、実施例16の方法を反復する。
微粉化した化合物A、例えばFTY720を、425μm(40メッシュ)スクリーンを用いて篩過する。該篩過した化合物58.35gを微結晶セルロース、例えばAvicel PH 102 4841.65gと、25L Bohle binブレンダーで240混合回転で混合する。次に、該混合物をFrewitt MGIデバイスで425μmメッシュスクリーンを用いて摩砕し、そして摩砕した混合物を1回以上ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを篩過し、該篩過化合物100gをFTY720混合物と混合して、混合物中にS1P受容体アゴニストの実質的に均一な分散を示す生成組成物を製造する。
さらなる例において、ステアリン酸マグネシウムをCutina(登録商標)(水素化ヒマシ油)と置き換えて、実施例19に記載のとおりカプセル剤を製造する。
さらなる例において、FTY720を各場合において2−アミノ−2−{2−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオール塩酸塩と置き換えて、実施例13〜23に記載のとおりにカプセル剤または錠剤を製造する。
Claims (7)
- (a)S1P受容体調節剤
(b)ケイ酸カルシウムおよびケイ酸マグネシウムから選択されるアルカリ土類金属シリケート
(c)クロスカルメロース、クロスポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される崩壊剤
を含み、該シリケート:崩壊剤の比が2:1〜10:1である、即時崩壊固体医薬組成物であって、
前記S1P受容体調節剤が、遊離形の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。 - ケイ酸カルシウム対崩壊剤の比が5:1である、請求項1に記載の医薬組成物。
- ケイ酸カルシウム対クロスポビドンまたはクロスカルメロースの比が5:1である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記S1P受容体調節剤が2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールまたはその塩酸塩である、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記S1P受容体調節剤が凍結乾燥投与形態のS1P受容体調節剤である、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 臓器または組織移植拒絶の処置に使用するための、あるいは炎症性または自己免疫性疾患の予防または処置に使用するための、請求項1から5のいずれか記載の医薬組成物。
- 顆粒の形態、錠剤の形態またはカプセルの形態である、請求項1から5のいずれか記載の医薬組成物。
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