DE69935718T2

DE69935718T2 - Antidiabetische medikamente

Info

Publication number: DE69935718T2
Application number: DE69935718T
Authority: DE
Inventors: Junichi Shimada; Yoshihisa Ohta; Kotaro Takasaki; Miho Suda; Hideaki Kusaka; Hiroshi Yano; Satoshi Nakanishi; Yuzuru Matsuda
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 1999-07-02
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2019-07-03
Also published as: CA2336412A1; EP1092435A4; CA2336412C; AU4396899A; US6489331B1; DE69935718D1; EP1092435B1; EP1092435A1; WO2000001388A1; ES2284256T3; ATE358484T1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Insulinsekretionsverstärker und ein Arzneimittel für die Behandlung von Diabetes, das ein kondensiertes Purin-Derivat als ein Wirkstoff enthält.
Hintergrundwissen
Diabetes ist eine metabolische Anomalie, hauptsächlich des Glycometabolismus, die aus unzureichender Insulinsekretion, verringerter Empfindlichkeit der Insulinzielzellen usw. resultiert und hauptsächlich durch eine beachtliche Hyperglykämie gekennzeichnet ist. Wenn die Hyperglykämie für eine lange Zeitdauer andauert, können ernsthafte Komplikationen in verschiedenen Organen und Nerven auftreten, wie z.B. Retinose, Nierenschädigung und Nervenleiden, die hauptsächlich durch Gefäßverletzungen verursacht werden. Deshalb ist es für die Behandlung von Diabetes äußerst wichtig den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren und auf einem normalen Level zu halten, und Verfahren für diesen Zweck wurden schon seit langem untersucht.
Für einen Diabetestyp, bei dem der Ausbruch langsam fortschreitet und eine Insulinbehandlung für die Lebenserhaltung nicht notwendigerweise erforderlich ist (nicht insulinabhängige Diabetes: NIDDM), kann der Blutzuckerspiegel durch Kombination einer Bewegungstherapie und einer Medikamententherapie kontrolliert werden. Als Medikamente wurden Insulinsekretionsverstärker, eines von oral verfügbaren hypoglykämischen Mitteln, weit verbreitet klinisch verwendet. Da die gegenwärtig verfügbaren Insulinsekretionsverstärker jedoch alle die Insulinsekretion unabhängig vom Zuckerspiegel unterstützen, verursachen sie Probleme mit schwerer Hypoglykämie oder unzureichender Kontrolle des Blutzuckers, wenn die Dosen nicht geeignet sind, und sie sind keine gänzlich zufrieden stellenden Medikamente. Wenn ein hypoglykämisches Mittel bereitgestellt werden kann, das zur Verstärkung der Insulinsekretion in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel in der Lage ist, erwartet man, dass das Mittel zur Blutzuckerkontrolle von Patienten, die an Diabetes leiden, äußerst nützlich ist, da das Hypoglykämierisiko infolge einer überschüssigen Dosierung vermieden werden kann.
Als Purin-Derivate sind die Verbindungen der folgenden Formel (I) bekannt, die eine diuretische Wirkung, eine antiasthmatische Wirkung, eine Antidemenzwirkung, eine Bronchien erweiternde Wirkung, eine antiallergische Wirkung, eine Antiulkuswirkung usw. aufweisen (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung (Kokai) JP 3-204880/1991; Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 35, S. 3578, 1992; Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, S. 2508, 1993; Internationale Veröffentlichung WO 98/15555). Das Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 23, S. 1188, 1980, offenbart, dass die Verbindungen, die durch die Formel (A) wiedergegeben sind, eine Bronchien erweiternde Wirkung aufweisen. Überdies offenbart das Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 40, S. 3248, 1997, dass die Verbindungen, die durch die Formel (B) wiedergegeben sind, eine Hemmwirkung gegenüber Typ IV Phosphodiesterase (Bronchien erweiternde Wirkung) aufweisen.
Offenbarung der Erfindung
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Arzneimittel bereitzustellen, das für die therapeutische Behandlung von Diabetes und die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von Komplikationen von Diabetes nützlich ist. Spezieller ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel bereitzustellen, das eine insulinsekretionsverstärkende Wirkung in einer Art und Weise aufweist, die vom Blutzuckerspiegel abhängt.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um den vorigen Gegenstand zu erzielen. Als ein Ergebnis wurde gefunden, dass die Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel (I) wiedergegeben sind, eine insulinsekretionsverstärkende Wirkung aufweisen, und dass die Verbindungen als ein Wirkstoff eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes nützlich sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Erkenntnisse erzielt.
Die vorliegende Erfindung stellt somit die Verwendung einer Verbindung, die wiedergeben ist durch die allgemeine Formel (I), oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon als ein Wirkstoff bereit:
worin R¹ eine C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_6-14-Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, bedeutet, R² eine C_1-10- Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C_6-14-Arylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ und X² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C_6-14-Arylgruppe bedeuten und das Symbol n 0 bedeutet;
worin der (die) Substituent(en) in der substituierten C_6-14-Arylgruppe, der substituierten C_7-15-Aralkylgruppe und der substituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe gleich oder verschieden sein können und ein bis drei Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer C_1-10-Alkylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_2-6-Alkenylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_2-6-Alkinylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_7-15-Aralkylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_6-14-Arylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-10-Alkoxygruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_7-15-Aralkyloxygruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_6-14-Aryloxygruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_7-15-Aroylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_1-10-Alkoxycarbonylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_1-10-Alkylthiogruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_1-10-Alkylsulfonylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C_2-11-Alkanoylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer mono- oder di(C_1-10-Alkyl)-substituierten Aminogruppe, einer Cyanogruppe, einer Methylendioxygruppe, einer Ethylendioxygruppe;
worin der (die) Substituent(en) A ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer Sulfogruppe, einer Phosphonogruppe, einer von einer Carboxylgruppe, einer Sulfogruppe oder einer Phosphonogruppe abgeleiteten C_1-10-Alkylestergruppe, einer von einer Carboxylgruppe, einer Sulfogruppe oder einer Phosphonogruppe abgeleiteten C_7-15-Aralkylestergruppe, einer von einer Carboxylgruppe, einer Sulfogruppe oder einer Phosphonogruppe abgeleiteten C_6-14-Arylestergruppe]
oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Therapeutikums für Diabetes. Die Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung der Verbindung für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung einer Komplikation von Diabetes bereit.
Gemäß weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung werden hypoglykämische Mittel, die eine Verbindung, die durch die oben genannte Formel (I) wiedergegeben ist, oder ein physiologisch akzeptables Salz davon als einen Wirkstoff umfassen, und Insulinsekretionsverstärker, die eine Verbindung, die durch die oben genannte Formel (I) wiedergegeben ist, oder ein physiologisch akzeptables Salz davon als einen Wirkstoff umfassen, bereitgestellt. Diese Arzneimittel werden vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung, die durch die oben genannte Formel (I) wiedergegeben ist, oder ein physiologisch akzeptables Salz davon und ein oder mehrere pharmazeutische Additive umfasst.
Gemäß weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung, die durch die oben genannte Formel (I) wiedergegeben ist, oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung der oben genannten Arzneimittel bereitgestellt.
Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben sind, werden im Folgenden als Verbindung (I) bezeichnet.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen schließt lineare, verzweigte und cyclische Alkylgruppen sowie diejenigen ein, die aus einer Kombination davon bestehen. Eine cyclische Alkylgruppe oder eine cyclische Alkylkomponente einer Alkylgruppe kann einen oder mehrere Ringe aufweisen und kann beispielsweise ein bicyclisches oder ein tricyclisches Ringsystem aufweisen.
Beispiele schließen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine n-Heptylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine n-Nonylgruppe, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe, eine Noradamantylgruppe, eine Adamantylgruppe, usw. ein.
Bevorzugte Beispiele für R¹ schließen eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe (z.B. eine tert-Butylgruppe, usw.), eine monocyclische bis tricyclische niedere Cycloalkylgruppe (z.B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine 3-Noradamantylgruppe, usw.) und eine niedere Alkylgruppe, die mit einer niederen Cycloalkylgruppe substituiert ist (z.B. eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, usw.) ein. Unter diesen sind eine 3-Noradamantylgruppe und eine Cyclopentylgruppe bevorzugter. Als die Alkylgruppe, die durch R² wiedergegeben ist, wird eine lineare oder verzweigte C_1-10-Alkylgruppe (z.B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, usw.), eine monocyclische niedere Cycloalkylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die mit einer niederen Cycloalkylgruppe substituiert ist (z.B. eine Cyclopropylmethylgruppe, usw.), bevorzugt. Unter diesen ist eine n-Propylgruppe bevorzugter. Als die niedere C_1-10-Alkylgruppe, die durch X¹ oder X² wiedergegeben ist, wird eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe (z.B. eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert-Butylgruppe, usw.), eine monocyclische niedere Cycloalkylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die mit einer niederen Cycloalkylgruppe substituiert ist (z.B. eine Cyclohexylmethylgruppe, usw.), bevorzugt. Unter diesen sind eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Isobutylgruppe und eine tert-Butylgruppe bevorzugter.
Als die C_6-14-Arylgruppe oder eine Arylkomponente einer funktionellen Gruppe, die die Arylkomponente (z.B. eine Aralkylgruppe) enthält, kann eine aromatische Gruppe, die aus einem einzelnen Ring oder zwei oder mehreren kondensierten Ringen besteht, verwendet werden. Eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Indenylgruppe, eine Anthranylgruppe oder dergleichen kann beispielsweise bevorzugt verwendet werden. Als die C_7-15-Aralkylgruppe kann beispielsweise eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Naphthylmethylgruppe oder dergleichen verwendet werden.
Als die aromatische heterocyclische Gruppe kann eine aromatische heterocyclische Gruppe verwendet werden, die aus einem einzelnen Ring oder zwei oder mehreren kondensierten Ringen besteht. Die Art und Anzahl der Heteroatome, die in der aromatischen heterocyclischen Gruppe enthalten sind, ist nicht speziell begrenzt. Es kann beispielsweise mindestens ein Heteroatom enthalten sein, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom besteht. Spezieller ist eine aromatische heterocyclische Gruppe bevorzugt, die 6 bis 14 Kohlenstoffringatome enthält. Vorzugsweise können beispielsweise eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Triazinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Indazolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine Naphthylidinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Purinylgruppe oder dergleichen verwendet werden.
Wenn der Arylring (einschließlich der Arylring einer Aralkylgruppe) oder der aromatische heterocyclische Ring (einen) Substituenten aufweist, sind die Art, die Anzahl und die Substitutionsposition des bzw. der Substituenten nicht speziell begrenzt. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorhanden sind, können sie gleich oder verschieden sein. Die Ringe können beispielsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen. Beispiele für die Substituenten am Arylring oder dem aromatischen heterocyclischen Ring schließen eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aroylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylthiogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Carbamoylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkanoylgruppe, ein Halogenatom (das "Halogenatom", das in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, kann ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom sein), eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine mono- oder di(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe und dergleichen ein.
Bei den oben genannten funktionellen Gruppen können die vorstehend erläuterten Gruppen als das niedere Alkyl oder als eine niedere Alkylkomponente der funktionellen Gruppen verwendet werden, die eine niedere Alkylkomponente (z.B. die Aralkylgruppe, die niedere Alkoxygruppe, die Aralkyloxygruppe, die niedere Alkoxycarbonylgruppe, die niedere Alkylthiogruppe, die niedere Alkylsulfonylgruppe, die niedere Alkanoylgruppe, die mono- oder di(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe und dergleichen) enthält. Wenn die niedere Alkylgruppe oder die niedere Alkylkomponente (einen) Substituenten aufweist, sind die Art, die Anzahl und die Substitutionsposition des bzw. der Substituenten nicht speziell begrenzt. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorhanden sind, können sie gleich oder verschieden sein. Die niedere Alkylgruppe oder die niedere Alkylkomponente können beispielsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen. Beispiele für derartige Substituenten schließen eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Phosphonogruppe, von diesen Säuregruppen abgeleitete Estergruppen (ein niederer Alkylester, ein Aralkylester, ein Arylester, usw.) und dergleichen ein. Speziellere Beispiele für die substituierten Alkylgruppen schließen eine Hydroxyethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe und dergleichen ein. Die zwei niederen Alkylgruppen in der di(niederes Alkyl)-substituierten Aminogruppe können gleich oder verschieden sein.
Bei den oben genannten funktionellen Gruppen hat die Aralkylgruppe oder eine Aralkylkomponente der Aralkylgruppe dieselbe Bedeutung wie die oben genannte Aralkylgruppe, und die Arylkomponente der Arylgruppe, der Aryloxygruppe oder der Aroylgruppe hat dieselbe Bedeutung wie die oben genannte Arylgruppe. Als die niedere Alkenylgruppe kann eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine Methacrylgruppe, eine Butenylgruppe, eine Crotylgruppe, eine Pentenylgruppe, eine Hexenylgruppe oder dergleichen kann beispielsweise verwendet werden. Als die niedere Alkinylgruppe kann eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Beispielsweise kann eine Ethinylgruppe, eine Propinylgruppe, eine Butinylgruppe, eine Pentinylgruppe, eine Hexinylgruppe oder dergleichen verwendet werden. Die Anzahl der ungesättigten Bindungen in der Alkenylgruppe oder der Alkinylgruppe ist nicht speziell begrenzt, und die Anzahl kann vorzugsweise 1 sein.
Wenn die oben genannte niedere Alkenylgruppe, niedere Alkinylgruppe, Aralkylgruppe, Arylgruppe, Aralkyloxygruppe, Aryloxygruppe oder Aroylgruppe (einen) Substituenten aufweist, ist die Art, die Anzahl und die Substitutionsposition des bzw. der Substituenten nicht speziell begrenzt. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorhanden sind, können sie gleich oder verschieden sein. Die niedere Alkenylgruppe, niedere Alkinylgruppe, Aralkylgruppe, Arylgruppe, Aralkyloxygruppe, Aryloxygruppe oder Aroylgruppe kann beispielsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen. Als die Substituenten können diejenigen verwendet werden, die für die Substituenten der niederen Alkylgruppe als Beispiel dienen.
Als die Arylgruppe, die durch R¹ dargestellt ist, wird eine Phenylgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe und dergleichen bevorzugt. Als die aromatische heterocyclische Gruppe, die durch R¹ dargestellt ist, wird eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe und dergleichen bevorzugt. Als die Arylgruppe, die durch R² dargestellt ist, wird eine Phenylgruppe bevorzugt. Als die Aralkylgruppe, die durch R² dargestellt ist, wird eine Benzylgruppe bevorzugt. Als die Aralkylgruppe, die durch X¹ oder X² dargestellt ist, wird eine Phenylgruppe bevorzugt. Beispiele für die Aralkylgruppe, die durch X¹ oder X² dargestellt ist, schließen eine Benzylgruppe, eine halogenierte Benzylgruppe (eine 4-Fluorbenzylgruppe, eine 3-Fluorbenzylgruppe, eine 2-Fluorbenzylgruppe, eine 2,3-Difluorbenzylgruppe, eine 2,5-Difluorbenzylgruppe, eine 4-Chlorbenzylgruppe, eine 3-Chlorbenzylgruppe, eine 2,5-Dichlorbenzylgruppe, eine 4-Bromobenzylgruppe, eine 3-Brombenzylgruppe, eine 3-Iodbenzylgruppe, usw.), eine 4-tert-Butylbenzylgruppe, eine 2-Phenylbenzylgruppe, eine 3-Trifluormethylbenzylgruppe, eine 3-Trifluormethoxybenzylgruppe, eine 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylgruppe, eine 4-Hydroxybenzylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine 4-Nitrobenzylgruppe, eine 3-Cyanobenzylgruppe, eine 3-Carboxybenzylgruppe, eine 3-Phenoxybenzylgruppe, eine 3-(2-Fluorphenoxy)benzylgruppe, eine 4-Benzyloxybenzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine α,α-Dimethylbenzylgruppe und dergleichen ein. Wenn X¹ eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom ist, ist X² vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Eine Kombination einer niederen Alkylgruppe als X¹ (z.B. eine Methylgruppe) und einer Aralkylgruppe als X² (z.B. eine Benzylgruppe) ist ebenfalls bevorzugt.
Bei der oben genannten allgemeinen Formel (I) sind die Substitutionspositionen von X¹ und X² nicht speziell begrenzt, und sie können an jede Position des Rings treten. Wenn X² ein anderer Substituent als ein Wasserstoffatom ist, kann die absolute Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an das er gebunden ist, entweder eine S- oder R-Konfiguration sein. Das Symbol "n" ist 0.
Als der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann ein physiologisch akzeptables Salz von Verbindung (I) verwendet werden. Derartige physiologisch akzeptable Salze schließen Säureadditionssalze, wie z.B. anorganische Säuresalze und organische Säuresalze, Basenadditionssalze, wie z.B. Metallsalze, Ammoniumsalze und organische Aminadditionssalze, Aminosäureadditionssalze und dergleichen ein. Beispiele für die physiologisch akzeptablen Säureadditionssalze schließen anorganische Säuresalze, wie z.B. Hydrochloride, Sulfate und Phosphate, und organische Säuresalze, wie z.B. Acetate, Maleate, Fumarate, Tartrate und Citrate ein. Beispiel für die physiologisch akzeptablen Metallsalze schließen Alkalimetallsalze, wie z.B. Natriumsalze und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Magnesiumsalze und Calciumsalze, sowie Aluminiumsalze, Zinksalze und dergleichen ein. Beispiel für die physiologisch akzeptablen organischen Aminadditionssalze schließen Additionssalze von organischen Aminen, wie z.B. Morpholin, Piperidin und dergleichen, ein. Beispiele für die physiologisch akzeptablen Aminosäureadditionssalze schließen Additionssalze von Lysin, Glycin, Phenylalanin und dergleichen ein.
Als der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels können die oben genannten Verbindungen in ihrer freien Form oder als physiologisch akzeptable Salze davon sowie als Hydrate und Solvate davon verwendet werden. Die Art der Lösungsmittel, die die Solvate bilden, ist nicht speziell begrenzt, solange sie physiologisch akzeptabel sind.
Ethanol, Aceton und dergleichen können beispielsweise verwendet werden. Die Verbindungen, die durch die Formel (I) wiedergegeben sind, können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Als der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels können jegliche Substanzen verwendet werden, die unter den Umfang der allgemeinen Formel (I) fallen, einschließlich optischer Isomere oder Diastereoisomere in reinen Formen, jegliche Mischungen von Isomeren, Racematen und dergleichen. Wenn die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben sind, eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, kann jede Konfiguration davon entweder eine Z- oder E-Konfiguration sein.
Die Verfahren zur Herstellung der typischen Verbindungen, die unter die Verbindungen fallen, die durch Formel (I) wiedergegeben sind, werden insbesondere in der Internationalen Veröffentlichung WO 98/15555 offenbart, und sie werden ebenfalls in der ungeprüften Japanische Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991, im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 35, Seite 3578, 1992, im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, Seite 2508, 1993, im Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 30, Seite 241, 1993, und dergleichen erläutert. Überdies werden die Verfahren zur Herstellung bevorzugter Verbindungen, die nachfolgend gezeigt sind, speziell in den Beispielen der vorliegenden Beschreibung ausführlicher erläutert. Deshalb kann der Fachmann auf diesem Gebiet gemäß den Verfahren, die in den oben genannten Verweisstellen offenbart sind, oder den Herstellungsverfahren, die speziell in der vorliegenden Beschreibung beschrieben werden, oder durch geeigneten Austausch von Reagenzien und Ausgangsmaterialien, und weiter durch geeignetes Modifizieren oder Verändern dieser Verfahren, falls nötig, jegliche Verbindungen herstellen, die unter den Umfang der allgemeinen Formel (I) fallen.
Die Zwischenprodukte und Zielverbindungen, die bei diesen Herstellungsverfahren erhalten werden, können isoliert und durch Reinigungsverfahren gereinigt werden, die allgemein auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie verwendet werden, z.B. Neutralisation, Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisation, verschiedene Arten von Chromatographie und dergleichen. Die Zwischenprodukte können auch ohne spezielle Reinigung in nachfolgenden Reaktionen verwendet werden. Wenn Salze der Verbindungen hergestellt werden, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben sind, können die Verbindungen in einer freien Form in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, und eine geeignete Säure oder Base wird zu der Mischung zur Bildung eines Salzes zugegeben, und dann können die resultierenden Salze isoliert und gereinigt werden, wie es erforderlich ist. Es ist ebenfalls möglich eine Zielsubstanz, die in der Form eines Salzes erhalten wurde, in eine freie Form zu überführen und dann in ein gewünschtes Salz überzuführen.
Bevorzugte Beispiele für den Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels schließen diejenigen ein, worin R¹ eine n-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine tert-Butylgruppe bedeutet, R² eine n-Propylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine C_1-10-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Aralkylgruppe bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet, oder physiologisch akzeptable Salze davon.
Spezieller können die Folgenden als Beispiel für bevorzugte Verbindungen oder physiologisch akzeptable Salze davon, die als der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels geeignet sind, dienen. Unter diesen sind Verbindung 16, die Verbindungen 18–20, Verbindung 23, Verbindung 31, Verbindung 35, Verbindung 37, Verbindung 43 und Verbindung 55 besonders bevorzugt. Die Verbindungen in ihren freien Formen oder andere physiologisch akzeptable Salze dieser Salze sind ebenfalls bevorzugt. Verweisstellen, die jede entsprechende Verbindung offenbaren, sind in Klammern nach den Namen der Verbindungen angegeben. Für Verbindung 6 ist ein Racemat davon in der ungeprüften Japanischen Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991 offenbart. Es versteht sich, dass die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel nicht auf die Verbindungen oder physiologisch akzeptablen Salze davon, die nachfolgend aufgeführt sind, beschränkt sind. Die Verbindungen, die speziell in der ungeprüften Japanischen Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991 oder der Internationalen Veröffentlichung WO 98/15555 veröffentlicht sind, oder physiologisch akzeptable Salze davon sowie diejenigen, die nachfolgend aufgeführt sind, sind als der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels bevorzugt.
Verbindung 1: (R)-8-Ethyl-7,8-dihydro-2-(3-noradamantyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein L-Tartrat (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, Seite 2508, 1993)
Verbindung 2: (S)-8-Ethyl-7,8-dihydro-2-(3-noradamantyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein D-Tartrate (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, Seite 2508, 1993)
Verbindung 3: (R)-7,8-Dihydro-8-isopropyl-2-(3-noradamantyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 4: (S)-7,8-Dihydro-8-isopropyl-2-(3-noradamantyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 5: 7,8-Dihydro-2-(3-noradamantyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 6: (R)-2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-methyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 7: (R)-2-Cyclopentyl-8-ethyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)· ein L-Tartrat (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991)
Verbindung 8: (S)-2-Cyclopentyl-8-ethyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein D-Tartrate (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991)
Verbindung 9: (R)-2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-isopropyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991)
Verbindung 10: (S)-2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-isopropyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991)
Verbindung 11: (R)-2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-isobutyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein L-Tartrat
Verbindung 12: (S)-8-tert-Butyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 13: 8-Butyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 14: (S)-8-Cyclohexylmethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 15: (R)-2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-phenyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991)
Verbindung 16: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991)
Verbindung 17: (S)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung JP 3-204880/1991)
Verbindung 18: 2-Cyclopentyl-8-(4-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 19: 2-Cyclopentyl-8-(3-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 20: 8-(4-Chlorbenzyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 21: 8-(3-Chlorbenzyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 22: 2-Cyclopentyl-8-(2,6-dichlorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 23: 8-(4-Brombenzyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 24: 8-(3-Brombenzyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 25: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(4-methoxybenzyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 26: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(4-nitrobenzyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 27: (R)-8-(4-Benzyloxybenzyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 28: (S)-8-(4-Benzyloxybenzyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 29: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1-methyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 30: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-diphenylmethyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 31: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-phenethyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 32: (R)-4,8-Dibenzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 33: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 34: (R)-1,8-Dibenzyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 35: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2,4-dipropyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 36: (R)-8-Benzyl-2-cyclopropyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 37: (R)-8-Benzyl-2-cyclobutyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 38: (R)-8-Benzyl-2-cyclohexyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 39: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-(3-noradamantyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 40: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentylmethyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 41: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-isopropyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 42: (R)-8-Benzyl-2-(3-furyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 43: (R)-8-Benzyl-2-tert-butyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 44: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2-(3-thienyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 45: 8-(4-Brombenzyl)-2-cyclohexyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 46: 8-(4-Chlorbenzyl)-7,8-dihydro-2,4-dipropyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 47: 8-(4-Chlorbenzyl)-2-cyclohexyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 48: 8-(4-Chlorbenzyl)-2-cyclobutyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 49: 8-(4-Fluorbenzyl)-7,8-dihydro-2,4-dipropyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 50: 2-Cyclohexyl-8-(4-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 51: (R)-2-Cyclobutyl-8-(4-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 52: 2-Butyl-8-(4-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 53: 8-(4-Fluorbenzyl)-2-(2-furyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 54: (R)-8-(4-Fluorbenzyl)-2-(3-furyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 55: (R)-2-tert-Butyl-8-(4-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 56: 8-(3-Fluorbenzyl)-7,8-dihydro-2,4-dipropyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 57: 2-Cyclobutyl-8-(3-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 58: S-(3-Fluorbenzyl)-7,8-dihydro-2-isobutyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 59: 2-(4-Bromphenyl)-8-(3-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 60: 8-(2-Fluorbenzyl)-7,8-dihydro-2-isobutyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 61: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(3-methylbenzyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 62: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(3-iodbenzyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 63: 2-Cyclopentyl-8-(2,3-difluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 64: 2-Cyclopentyl-8-(2,5-difluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 65: 2-Cyclopentyl-8-(2,5-dichlorbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 66: (S)-8-tert-Butyl-7,8-dihydro-2-(3-noradamantyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 67: (S)-8-tert-Butyl-2-(3-furyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 68: (S)-8-tert-Butyl-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 69: (S)-7,8-Dihydro-2,8-diisopropyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 70: 8-(3-Cyanobenzyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 71: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-4-ethyl-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 72: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-4-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H) ein
Verbindung 73: (R)-8-Benzyl-2-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo-[2,1-i]purin-5(4H)·ein Hydrochlorid
Verbindung 74: 8-(3-Carboxybenzyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 75: 2-Cyclopentyl-8-(α,α-dimethylbenzyl)-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 76: (R)-2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(4-hydroxybenzyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 77: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2-(3-pyridyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 78: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-phenyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 79: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 80: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-(3,4-methylenedioxyphenyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 81: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2-(4-pyridyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 82: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2-(2-pyrazyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 83: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-propyl-2-(2-thienyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 84: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-methyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 85: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-phenyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 86: 8-(4-tert-Butylbenzyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 87: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(2-phenylbenzyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 88: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-8-(3-trifluormethylbenzyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 89: 2-Cyclopentyl-8-[3-(2-fluorphenoxy)benzyl]-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 90: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(3-phenoxybenzyl)-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 91: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-8-(3-trifluormethoxybenzyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 92: 8-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein
Verbindung 93: 8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-methyl-4-propyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)·ein Tabelle 1(1)
Tabelle 1(2)
Tabelle 1(3)
Tabelle 1(4)
Tabelle 1(5)
Tabelle 1(6)
Tabelle 1(7)
Tabelle 1(8)
Tabelle 1(9)
Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben sind, oder physiologisch akzeptable Salze davon weisen eine insulinsekretionsverstärkende Wirkung in gezüchteten β-Zellen und eine hypoglykämische Wirkung in Ratten auf, und sie sind folglich als ein Wirkstoff des Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes nützlich. Ferner sind sie als ein Wirkstoff des Arzneimittels für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von verschiedenen Komplikationen von Diabetes, z.B. Retinose (Netzhauterkrankung), Nephropathie (Nierenschädigung), Neurose und dergleichen, nützlich. Als der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels können eine oder mehrere Substanzen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben sind, oder physiologisch akzeptablen Salzen davon und Hydraten davon und Solvaten davon besteht, verwendet werden. Obwohl die oben genannten Substanzen an sich verabreicht werden können, ist es im Allgemeinen wünschenswert das Arzneimittel in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitzustellen, die die oben genannte Substanz als den Wirkstoff und ein oder mehrere pharmazeutische Additive umfasst. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann Menschen und anderen Säugetieren verabreicht werden.
Die Form der pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht speziell begrenzt, und eine geeignete Form, die für den Zweck der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung am meisten geeignet ist, kann aus Formen von pharmazeutischen Präparaten für die orale oder parenterale Verabreichung ausgewählt sein. Beispiele für pharmazeutische Präparate, die für die orale Verabreichung geeignet sind, schließen Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, verdünnte Granulate, Sirups, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, kaubare Formulierungen und dergleichen ein. Beispiele für pharmazeutische Präparate, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen Injektionen (für die subkutane Injektion, die intramuskuläre Injektion, die intravenöse Injektion und dergleichen), Tropfinfusionen, Inhalationsmittel, Sprays, Zäpfchen, transdermale oder transmucosale Präparate in der Form von Gel, Salbe oder dergleichen, transdermale Präparate in der Form von Pflastern, Tapes oder dergleichen ein. Die Präparate sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Flüssige Präparate, die für die orale Verabreichung geeignet sind, wie z.B. Lösungen, Emulsionen und Sirups, können durch Verwenden von Wasser, Sacchariden, wie z.B. Saccharose, Sorbitol und Fructose, Glycolen, wie z.B. Polyethylenglycol und Polypropylenglycol, Ölen, wie z.B. Sesamöl, Olivenöl und Sojabohnenöl, Konservierungsmitteln, wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureester, Geschmacksstoffen, wie z.B. Erdbeeraroma und Pfefferminzaroma oder dergleichen, hergestellt werden. Für die Herstellung von Feststoffpräparaten, wie z.B. von Kapseln, Tabletten, Pulvern und Granulaten, können Arzneimittelträger, wie z.B. Lactose, Glucose, Saccharose und Mannitol, Aufschlussmittel, wie z.B. Stärke und Natriumalginat, Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat und Talk, Bindemittel, wie z.B. Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine, oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Fettsäureester, Weichmacher, wie z.B. Glycerin oder dergleichen, verwendet werden.
Pharmazeutische Präparate für die Injektion oder für Tropfinfusionen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, enthalten die oben genannte Substanz als den Wirkstoff vorzugsweise in einem sterilisierten wässrigen Medium, das mit dem Blut eines Empfängers isotonisch ist, in einem gelösten oder suspendierten Zustand. Für Injektionen kann beispielsweise eine Lösung durch Verwenden eines wässrigen Mediums, das aus einer Salzlösung, einer Glucoselösung oder einer Mischung einer Salzlösung und einer Glucoselösung besteht, hergestellt werden. Präparate für die enterale Verabreichung können beispielsweise durch Verwendung eines Trägers, wie z.B. Kakaobutter oder Hartfett, hergestellt werden, und sie werden als Zäpfchen bereitgestellt. Ferner kann für die Herstellung von Sprays ein Träger verwendet werden, der die oben genannte Substanz als den Wirkstoff als feine Partikel dispergieren und die Adsorption des Wirkstoffs fördern kann, ohne die Schleimhaut der Mundhöhle und der Atemwege des Empfängers zu stimulieren. Beispiele für die Träger schließen speziell Lactose und Glycerin ein. Abhängig von den Eigenschaften der Substanz als Wirkstoff und von dem Träger können pharmazeutische Präparate in der Form von Aerosol, trockenem Pulver und dergleichen hergestellt werden. Zu diesen pharmazeutischen Präparaten für die parenterale Verabreichung können ein oder mehrere Hilfszusatzstoffe, die aus Glycerin, Ölen, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Arzneimittelträgern, Aufschlussmitteln, Gleitmitteln, Bindemitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Weichmachern und dergleichen ausgewählt sind, zugegeben werden.
Die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels können vorzugsweise erhöht oder verringert werden, abhängig von verschieden Faktoren, wie z.B. der Art und der Schwere der Erkrankung, der Dosierungsform, der Verfassung der Patienten, wie z.B. das Alter und das Körpergewicht, die Anwesenheit oder die Abwesenheit von Komplikationen. Im Allgemeinen kann das Arzneimittel vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1000 mg/kg pro Tag für einen Erwachsenen verabreicht werden, aufgeteilt in drei- bis viermalige Verabreichung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:

(1) worin R¹ eine 3-Noradamantylgruppe bedeutet, R² eine n-Propylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ ein Wasserstoffatom, eine tert-Butylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet;
(2) worin R¹ eine Cyclopentylgruppe bedeutet, R² eine n-Propylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Aralkylgruppe, deren Alkylkomponente eine substituierte oder eine unsubstituierte Aralkylgruppe ist (abgesehen von einer Benzylgruppe), oder eine Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe) mit einem oder mehreren Substituenten (vorzugsweise ein oder zwei, bevorzugter einem) bedeuten, der bzw. die aus der Gruppe ausgewählt ist bzw. sind, die aus einem Halogenatom, einer substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxylgruppe (vorzugsweise eine Methoxygruppe), einer Aralkyloxygruppe (vorzugsweise eine Benzyloxygruppe), einer Carboxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Hydroxylgruppe und einer Nitrogruppe am Ring besteht, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet;
(4) worin R¹ eine Cyclopentylgruppe bedeutet, R² eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe), eine C_1-10 Alkylgruppe (abgesehen von einer n-Propylgruppe, vorzugsweise eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine lineare niedere Alkylgruppe) oder eine substituierte oder unsubstituierte C_6-14-Arylgruppe (vorzugsweise eine Phenylgruppe) bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe) bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet;
(5) worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, R² eine n-Propylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe) bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet;
(6) worin R¹ eine C_1-10-Alkylgruppe (abgesehen von einer Cyclopentylgruppe), eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C_6-14-Arylgruppe bedeutet, R² eine n-Propylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe) bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet;
(7) worin R¹ eine lineare oder verzweigte C_1-10-Alkylgruppe (vorzugsweise eine Isopropylgruppe) oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, R² eine n-Propylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine C_1-10-Alkylgruppe (abgesehen von einer Methylgruppe, vorzugsweise eine Isopropylgruppe oder eine Isobutylgruppe, eine tert-Butylgruppe) bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet; und
(8) worin R¹ eine Cyclopentylgruppe bedeutet, R² eine n-Propylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine Methylgruppe bedeutet, X² eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet.

Spezielle Beispiele für diese Verbindungen schließen beispielsweise die Verbindungen 3 bis 5, die Verbindungen 11 bis 14, und Verbindung 18 bis Verbindung 93 ein.
Als bevorzugte Verbindungen werden bereitgestellt:
die oben genannten Verbindungen, worin R¹ eine Cyclopentylgruppe bedeutet, R² eine n-Propylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine C_7-15-Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe) mit einem oder mehreren (vorzugsweise einem) Halogenatomen am Ring oder eine unsubstituierte Aralkylgruppe (abgesehen von einer Benzylgruppe) bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet;
die oben genannten Verbindungen, worin R¹ eine Cyclopentylgruppe bedeutet, R² eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe (abgesehen von einer n-Propylgruppe) bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe) bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet; und
die oben genannten Verbindungen, worin R¹ eine C_1-10-Alkylgruppe (abgesehen von einer Cyclopentylgruppe) bedeutet, R² eine n-Propylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe) bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet;
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
die oben genannten Verbindungen, worin R¹ eine Cyclopentylgruppe bedeutet, R² eine Ethylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe) bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet; und
die oben genannten Verbindungen, worin R¹ eine tert-Butylgruppe bedeutet, R² eine n-Propylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe (vorzugsweise eine Benzylgruppe) bedeutet, X² ein Wasserstoffatom bedeutet, und das Symbol "n" 0 bedeutet.
Als Salze der oben genannten Verbindungen können diejenigen verwendet werden, die vorstehend erläutert wurden. Es versteht sich, dass neben den oben genannten Verbindungen in den freien Formen und den physiologisch akzeptablen Salzen davon, jegliche Hydrate und Solvate davon unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen. Ferner fallen jegliche Isomere, Mischungen von Isomeren, Racematen und dergleichen auch unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Diese Verbindungen und Salze davon sind beispielsweise als der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels nützlich. Der Nutzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und der Salze davon ist jedoch nicht auf den speziellen Nutzen beschränkt.
Bester Modus zum Ausführen der Erfindung
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele ausführlicher erläutert. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt.
Formulierungsbeispiel 1: Tablette
Tabletten, die aus der folgenden Zusammensetzung bestehen, wurden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt. Formulierung

Verbindung 16 20 mg

Lactose 143,4 mg

Kartoffelstärke 30 mg

Hydroxypropylcellulose 6 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

200 mg
Formulierungsbeispiel 2: Kapsel
Kapseln, die aus der folgenden Zusammensetzung bestehen, wurden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt. Formulierung

Verbindung 16 20 mg

Avicell 99,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

120 mg
Formulierungsbeispiel 3: Injektion
Injektionen, die aus der folgenden Zusammensetzung bestehen, wurden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt. Formulierung

Verbindung 16 2 mg

gereinigtes Sojabohnenöl 200 mg

gereinigtes Eigelblecithin 24 mg

Glycerin für Injektion 50 mg

destilliertes Wasser für Injektion 1,72

ml

2,0 ml
Formulierungsbeispiel 4: Afterzäpchen
Präparate für die rektale Verabreichung, die aus der folgenden Zusammensetzung bestehen, wurden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt. Formulierung

Verbindung 16 2,5 mg

Witepsol H15 678,8 mg

Witepsol E75 290,9 mg

primäres Kaliumphosphat 13,6 mg

sekundäres Natriumphosphat 14,2 mg

1.000 mg
Beispiel 1: Verbindung 3
Zu 6-Methylthio-8-(3-noradamantyl)-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 3a, 3,06 g, 8,90 mmol), das durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurde [Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, Seite 2508, 1993], wurde (R)-Valinol (5,7 ml, eine 4,66 M Lösung in Dimethylsulfoxid, 3,0 äq.) unter einem Argonstrom zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 3,5 Stunden lang auf 150°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde in eine 10%ige wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt, um ein Addukt zu erhalten (2,97 g, 84 %). Zu dem Addukt (2,78 g, 6,97 mmol) wurde Thionylchlorid (30 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Nachdem das überschüssige Thionylchlorid verdampft wurde, wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Eine methanolische Salzsäure-Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, um Verbindung 3 zu erhalten (2,25 g, 77 %).
Ausbeute: 65 %
Schmelzpunkt: 105–107°C (Cyclohexan)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ +36,9° {c 1,00, CH₃OH, >99%ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,5)}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,05 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,65–2,10 (m, 11H), 2,30 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,69 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 11,0, 7,0 Hz), 4,09–4,22 (m, 3H), 4,32 (dd, 1H, J = 11,0, 10,0 Hz)
IR (KBr): 1714, 1688, 1591 cm^–1
EI-MS: m/e 381 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₃₁N₅O·HCl·0,4H₂O
Berechnet (%): C 63,87; H 8,26; N 15,26
Gefunden (%): C 63,92; H 8,19; N 15,20
Beispiel 2: Verbindung 4
Verbindung 4 wurde aus Verbindung 3a und (S)-Valinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 57 %
Schmelzpunkt: 108–110°C (Cyclohexan)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ –30,8° {c 1,00, CH₃OH, >99%ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,5)}
Elementaranalyse: für C₂₂H₃₁N₅O·HCl·0,25C₆H₁ ₂
Berechnet (%): C 64,29; H 8,04; N 15,95
Gefunden (%): C 63,72; H 8,30; N 15,43
Beispiel 3: Verbindung 5
Verbindung 5 wurde aus Verbindung 3a und 2-Aminoethanol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 21 %
Schmelzpunkt: 274–276°C (Ethylacetat/Toluol)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,67–2,08 (m, 12H), 2,20–2,28 (m, 2H), 2,40–2,43 (m, 2H), 2,71 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,09–4,20 (m, 4H), 4,27–4,40 (m, 2H)
IR (KBr): 1714, 1669, 1590 cm^–1
EI-MS: m/e 339 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₅N₅O·HCl·0,5H₂O
Berechnet (%): C 59,29; H 7,07; N 18,19
Gefunden (%): C 59,31; H 7,24; N 18,07
Beispiel 4: Verbindung 6
Verbindung 6 wurde aus 8-Cyclopentyl-6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 6a, Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 30, Seite 241, 1993) und (R)-Alaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 43
Schmelzpunkt: 218–219°C (Ethylacetat/Cyclohexan)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ +41,5° {c 1,00, CH₃OH, 96% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
Elementaranalyse: für C₁₆H₂₃N₅O·HCl·0,2H₂O
Berechnet (%): C 56,28; H 7,20; N 20,51
Gefunden (%): C 56,14; H 7,45; N 20,33
Beispiel 5: Verbindung 7
Verbindung 7 wurde aus Verbindung 6a und (R)-2-Amino-1-butanol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1, außer dass die Verbindung als L-Tartrat an Stelle des Hydrochlorids erhalten wurde.
Ausbeute: 18 %
Schmelzpunkt: 209°C (Isopropanol)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ +4,2° {c 1,00, Dioxan, 95% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
Elementaranalyse: für C₁₆H₂₃N₅O·C₄H₆O₆
Berechnet (%): C 54,18; H 6,71; N 15,04
Gefunden (%): C 54,47; H 6,60; N 14,68
Beispiel 6: Verbindung 8
Verbindung 8 wurde aus Verbindung 6a und (S)-2-Amino-1-butanol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1, außer dass die Verbindung als D-Tartrat an Stelle des Hydrochlorids erhalten wurde.
Ausbeute: 9 %
Schmelzpunkt: 210–212°C (Isopropanol)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ –5,3° {c 1,00, Dioxan, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
Elementaranalyse: für C₁₆H₂₃N₅O·C₄H₆O₆
Berechnet (%): C 54,18; H 6,71; N 15,04
Gefunden (%): C 53,74; H 6,60; N 14,88
Beispiel 7: Verbindung 9
Verbindung 9 wurde aus Verbindung 6a und (R)-Valinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 26
Schmelzpunkt: 116–118°C (Toluol/Cyclohexan)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ +51,1° {c 1,00, CH₃OH, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,90–1,15 (m, 9H), 1,60–2,00 (m, 6H), 2,10–2,25 (m, 4H), 3,20–3,40 (m, 1H), 4,00–4,40 (m, 6H), 11,32 (brs, 1H)
IR (KBr): 1719, 1717, 1681, 1593 cm^–1
EI-MS: m/e 329 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₁₈H₂₇N₅O·0,5HCl·0,5H₂O
Berechnet (%): C 60,70; H 7,92; N 19,66
Gefunden (%): C 60,61; H 8,24; N 19,43
Beispiel 8: Verbindung 10
Verbindung 10 wurde aus Verbindung 6a und (S)-Valinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 61
Schmelzpunkt: 109–112°C (Toluol/Cyclohexan)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ –53,9° {c 1,00, CH₃OH, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
Elementaranalyse: für C₁₈H₂₇N₅O·0,5HCl·H₂O
Berechnet (%): C 59,12; H 8,13; N 19,15
Gefunden (%): C 59,11; H 8,29; N 18,81
Beispiel 9: Verbindung 11
Verbindung 11 wurde aus Verbindung 6a und (R)-Leucinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 5.
Ausbeute: 65 %
Schmelzpunkt: 221–223°C (Methanol/Ether)
Optische Reinheit: >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,87 (t, 3H, J = 7,6Hz), 0,91 (d, 3H, J = 3,6Hz), 0,93 (d, 3H, J = 4,3Hz), 1,42 (m, 1H), 1,44–1,84 (m, 10H), 1,87–1,97 (m, 2H), 3,12 (quin, 1H, J = 8,1Hz), 3,56 (dd, 1H, J = 10,9, 6,9Hz), 3,87 (dd, 2H, J = 7,9, 6,9Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 10,9, 9,6Hz), 4,24 (m, 1H), 4,25 (s, 2H)
IR (CHCl₃): 1716, 1682, 1581 cm^–1
EI-MS: m/e 343 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₉N₅O·C₄H₆O₆·0,4H₂O
Berechnet (%): C 55,17; H 7,21; N 13,99
Gefunden (%): C 55,23; H 7,24; N 13,87
Beispiel 10: Verbindung 12
Verbindung 12 wurde aus Verbindung 6a und (S)-tert-Leucinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 47
Schmelzpunkt: 184–186°C (Aceton/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –33,3° {c 1,12, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,99 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,06 (s, 9H), 1,65–1,95 (m, 8H), 2,10–2,22 (m, 2H), 3,28 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 4,09 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 7, 6Hz), 4,23 (m, 2H)
IR (CHCl₃): 1717, 1687, 1587 cm^–1
EI-MS: m/e 343 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₉N₅O·HCl·0,5H₂O
Berechnet (%): C 58,67; H 8,03; N 18,01
Gefunden (%): C 58,85; H 8,17; N 17,92
Beispiel 11: Verbindung 13
Verbindung 13 wurde aus Verbindung 6a und 2-Amino-1-hexanol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 40
Schmelzpunkt: 146–148°C (Aceton)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,94 (t, 3H, J = 7,1Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,36–1,45 (m, 2H), 1,61–1,92 (m, 12H), 2,08–2,21 (m, 2H), 3,27 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 3,94 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 7,4Hz), 4,34–4,41 (m, 2H)
IR (CHCl₃): 1732, 1716, 1699, 1687, 1506 cm^–1
EI-MS: m/e 343 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₉N₅O·1,2HCl
Berechnet (%): C 58,93; H 7,86; N 18,09
Gefunden (%): C 59,22; H 7,96; N 18,13
Beispiel 12: Verbindung 14
Verbindung 14 wurde aus Verbindung 6a und (S)-2-Amino-3-cyclohexyl-1-propanol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 36 %
Schmelzpunkt: 198–200°C (Aceton/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –51,3° {c 0,60, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,98 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,14–1,37 (m, 3H), 1,54–1,89 (m,18H) 2,16 (m, 2H), 3,27 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 11,2, 6,6Hz), 4,10 (t, 2H, J = 7,6Hz), 4,38 (dd, 1H, J = 11,2, 10,3Hz), 4,48 (quin, 1H, J = 6,6Hz)
IR (CHCl₃): 1734, 1716, 1697, 1683, 1654, 1540 cm^–1
EI-MS: m/e 383 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₃₃N₅O·HCl
Berechnet (%): C 62,92; H 8,16; N 16,67
Gefunden (%): C 62,68; H 8,21; N 16,50
Beispiel 13: Verbindung 15
Verbindung 15 wurde aus Verbindung 6a und (R)-Phenylglycinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise in Beispiel 1.
Ausbeute: 49 %
Schmelzpunkt: 215–219°C (Chloroform/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ +87,5° (c 1,00, CH₃OH, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0.05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 1,00 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,65–2,00 (m, 8H), 2,10–2, 25 (m, 2H), 3,20–3,35 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7, 4Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 11,5, 7,5Hz), 4,72 (dd, 1H, J = 11,5, 10,5Hz), 5,54 (dd, 1H, J = 10,0, 7,5Hz), 7,25–7, 45 (m, 5H)
IR (KBr): 1726, 1690, 1594 cm^–1
EI-MS: m/e 363 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₅N₅O·HCl·0,2H₂O
Berechnet (%): C 62,51; H 6,59; N 17,33
Gefunden (%): C 62,61; H 6,99; N 16,93
Beispiel 14: Verbindung 16
Verbindung 16 wurde aus Verbindung 6a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 43 %
Schmelzpunkt: 224–226°C (Toluol)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ +47,3° {c 1,00, CH₃OH, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,65–2,00 (m, 8H), 2,15–2,30 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J = 14,0, 8,0Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 14,0, 4,5Hz), 3,25–3,40 (m, 1H), 4,00–4,15 (m, 3H), 4,21 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5Hz), 4,65–4,75 (m, 1H), 7,20–7,40 (m, 5H)
IR (KBr): 1722, 1682, 1591 cm^–1
EI-MS: m/e 377 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₇N₅O·HCl
Berechnet (%): C 63,83; H 6,82; N 16,92
Gefunden (%): C 64,01; H 6,88; N 16,63
Beispiel 15: Verbindung 17
Verbindung 17 wurde aus Verbindung 6a und (S)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 71 %
Schmelzpunkt: 215–220°C (Ethanol)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ –51,3° {c 1,00, CH₃OH, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₇N₅O·HCl
Berechnet (%): C 63,83; H 6,82; N 16,92
Gefunden (%): C 63,68; H 7,14; N 16,83
Beispiel 16: Verbindung 18
Verbindung 18 wurde aus Verbindung 6a und 4-Fluorphenylalaninol (Indian Journal of Chemistry, Section B, Bd. 15B, Seite 260, 1977) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 47 %
Schmelzpunkt: 226–228°C (Methanol/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7, 4Hz), 1,69–1,91 (m, 8H), 2,12–2,21 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H, J = 14,5, 7,2Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 14,5, 4,0Hz), 3,28 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 4,05 (m, 1H), 4,06 (t, 2H, J = 8,6Hz), 4,24 (dd, 1H, J = 11,9, 9,6Hz), 4,67 (m, 1H), 7,03 (t, 2H, J = 8,6Hz), 7,25 (t, 2H, J = 8,6Hz)
IR (CHCl₃) 1717, 1684, 1585, 1512 cm^–1
EI-MS: m/e 395 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₆FN₅O·HCl
Berechnet (%): C 61,18; H 6,30; N 16,21
Gefunden (%): C 61,23; H 6,38; N 16,16
Beispiel 17: Verbindung 19
Verbindung 19 wurde aus Verbindung 6a und 3-Fluorphenylalaninol (Indian Journal of Chemistry, Section B, Bd. 15B, Seite 260, 1977) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 171–173°C (Aceton/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7, 4Hz), 1,63–1,94 (m, 8H), 2,08–2,23 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H, J = 14,2, 7,6Hz), 3,22–3,33 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 6,3Hz), 4,24 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,69 (m, 1H), 6,95–7,08 (m, 3H), 7,31 (m, 1H)
IR (CHCl₃): 1716, 1682, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 395 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₆FN₅O·HCl
Berechnet (%): C 61,18; H 6,30; N 16,21
Gefunden (%): C 61,03; H 6,34; N 16,01
Beispiel 18: Verbindung 20
Verbindung 20 wurde aus Verbindung 6a und 4-Chlorphenylalaninol (DE-A-2206961) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 52
Schmelzpunkt: 222–224°C (Aceton)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,64–1,92 (m, 8H), 2,05–2,21 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H, J = 13,9, 6,9Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 13,9, 4,6Hz), 3,28 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 11,9, 6,6Hz), 4,06 (t, 2H, J = 7, 3Hz), 4, 24 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,66 (m, 1H), 7,22 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,3Hz)
IR (CHCl₃): 1714, 1682, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 411 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₆ClN₅O·HCl
Berechnet (%): C 58,93; H 6,07; N 15,62
Gefunden (%): C 58,98; H 6,12; N 15,45
Beispiel 19: Verbindung 21
Verbindung 21 wurde aus Verbindung 6a und 3-Chlorphenylalaninol (DE-A-2206961) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 32 %
Schmelzpunkt: 146–148°C (Aceton)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,69–1,90 (m, 8H), 2,15 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H, J = 14,1, 7,6Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 14,1, 5,0Hz), 3,28 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 9,9, 6,3Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,3Hz), 4,24 (dd, 1H, J = 11,4, 9,9Hz), 4,67 (m, 1H), 7,17–7,33 (m, 4H)
IR (CHCl₃): 1717, 1682, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 411 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₆ClN₅O·0,9HCl·H₂O
Berechnet (%): C 57,10; H 6,29; N 15,13
Gefunden (%): C 57,01; H 6,29; N 15,11
Beispiel 20: Verbindung 22
Verbindung 22 wurde aus Verbindung 6a und 2,6-Dichlorphenylalaninol (DE-A-2206961) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 52 %
Schmelzpunkt: 203–205°C (Aceton/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,99 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,65–1,86 (m, 8H), 2,15 (m, 2H), 3,27 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 13,8, 8,0Hz), 3,54 (dd, 1H, J = 13,8, 6,8Hz), 4,12 (t, 2H, J = 7,6Hz), 4,21 (d, 2H, J = 7,9Hz), 4,88 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,9Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,6Hz)
IR (CHCl₃): 1715, 1682, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 445 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₅Cl₂N₅O·HCl
Berechnet (%): C 54,73; H 5,43; N 14,50
Gefunden (%): C 54,68; H 5,46; N 14,28
Beispiel 21: Verbindung 23
Verbindung 23 wurde aus Verbindung 6a und 4-Bromphenylalaninol (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 26, Seite 1556, 1983) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie Beispiel 1.
Ausbeute: 35 %
Schmelzpunkt: 184–186°C (Aceton)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,64–1,95 (m, 8H), 2,08–2,24 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H, J = 13,9, 7,6Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 13,9, 4,6Hz), 3,25 (m, 1H), 3,99–4,11 (m, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 7,14–7,48 (m, 4H)
IR (CHCl₃): 1717, 1682, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 455 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₆BrN₅O·HCl
Berechnet (%): C 53,62; H 5,52; N 14,21
Gefunden (%): C 53,43; H 5,53; N 13,95
Beispiel 22: Verbindung 24
Verbindung 24 wurde aus Verbindung 6a und 3-Bromphenylalaninol (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 26, Seite 1556, 1983) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 12
Schmelzpunkt: 104–106°C (Aceton/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,64–1,96 (m, 8H), 2,15 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H, J = 13,9, 7,6Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 13,9, 6,2Hz), 3,28 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 11,8, 9,5Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,9Hz), 4,23 (dd, 1H, J = 12,2, 9,5Hz), 4,68 (m, 1H), 7,21–7,26 (m, 3H), 7,42 (m, 1H)
IR (CHCl₃): 1716, 1682, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 455 (M⁺).
Beispiel 23: Verbindung 25
Verbindung 25 wurde aus Verbindung 6a und 4-Methoxyphenylalaninol (Tetrahedron Letters, Bd. 30, Seite 4211, 1989) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 36 %
Schmelzpunkt: 168–170°C (Aceton/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,62–1,98 (m, 8H), 2,14–2,23 (m, 2H) 2,98 (dd, 1H, J = 11,8, 7,6Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 11,8, 4,5Hz), 3,28 (quin, 1H, J = 7,8Hz), 3,77 (s, 3H), 4,05 (t, 2H, J = 8,5Hz), 4,06 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 7,7Hz), 7,19 (d, 2H, J = 7,7Hz)
IR (CHCl₃): 1716, 1682, 1585, 1514 cm^–1
EI-MS: m/e 407 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₂₉N₅O₂·HCl
Berechnet (%): C 62,22; H 6,81; N 15,77
Gefunden (%): C 62,38; H 7,02; N 15,67
Beispiel 24: Verbindung 26
Verbindung 26 wurde aus Verbindung 6a und 4-Nitrophenylalaninol (Journal of Chemical Society Perkin Transaction I, Seite 867, 1989) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 6 %
Schmelzpunkt: 215–217°C (Aceton)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,62–1,93 (m, 8H), 2,04–2,11 (m, 2H), 3,21–3, 38 (m, 3H), 3,98–4,14 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 7,46–7,54 (m, 2H), 8,20–8,25 (m, 2H)
IR (CHCl₃): 1716, 1689, 1587, 1525, 1506 cm^–1
EI-MS: m/e 422 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₆N₆O₃·HCl
Berechnet (%): C 57,58; H 5,93; N 18,31
Gefunden (%): C 57,34; H 5,91; N 17,95
Beispiel 25: Verbindung 27
Verbindung 27 wurde aus Verbindung 6a und (R)-O-Benzyltyrosinol (Journal of Organic Chemistry, Bd. 56, Seite 1961, 1991) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 28
Schmelzpunkt: 202–204°C (Aceton/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –34,5° {c 1,00, CDCl₃, >99 % ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,62–1,98 (m, 8H), 2,15 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H, J = 13,8, 7,6Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 13,8, 4,3Hz), 3,28 (quin, 1H, J = 7,6Hz), 4,06 (m, 3H), 4,20 (dd, 1H, J = 11,9, 9,5Hz), 4,65 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,34–7,41 (m, 5H)
IR (CHCl₃): 1714, 1687, 1682, 1587, 1511 cm^–1
EI-MS: m/e 482 (M⁺–H)
Elementaranalyse: für C₂₉H₃₃N₅O₂·1,1HCl
Berechnet (%): C 66,51; H 6,56; N 13,37
Gefunden (%): C 66,60; H 6,60; N 13,26
Beispiel 26: Verbindung 28
Verbindung 28 wurde aus Verbindung 6a und (S)-O-Benzyltyrosinol (Journal of Organic Chemistry, Bd. 56, Seite 1961, 1991) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 47 %
Schmelzpunkt: 195–197°C (Aceton/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ 31,4° {c 0,72, CDCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,72–1,88 (m, 8H), 2,15 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H, J = 13,9, 7,6Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 13,9, 4,6Hz), 3,27 (quin, 1H, J = 7,6Hz), 4,06 (t, 2H, J = 7,6Hz), 4,07 (dd, 1H, J = 9,9, 2,0Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 11,8, 9,9Hz), 4,65 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,9Hz), 7,32–7,43 (m, 5H)
IR (CHCl₃): 1716, 1684, 1587, 1512 cm^–1
EI-MS: m/e 499 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₉H₃₃N₅O₃·0,6HCl
Berechnet (%): C 66,79; H 6,49; N 13,43
Gefunden (%): C 66,61; H 6,63; N 13,31
Beispiel 27: Verbindung 29
Verbindung 29 wurde aus 8-Cyclopentyl-7-methyl-6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 29a, EP-A-423 805) und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 12 %
Schmelzpunkt: 142–144°C (Ethylacetat/Hexan)
Optische Reinheit: >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,93 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,71 (quin, 2H, J = 7,3Hz), 1,81–2,07 (m, 8H), 2,68 (dd, 1H, J = 13,5, 8,9Hz), 3,10 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 13,5, 5,0Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 10,9, 6,6Hz), 3,78 (dd, 1H, J = 10,9, 9,6Hz), 3,88 (s, 3H), 3,91 (t, 2H, J = 7,3Hz), 4,51 (m, 1H), 7,18–7,33 (m, 5H)
IR (CHCl₃): 1717, 1684, 1653, 1439 cm^–1
EI-MS: m/e 391 (M⁺).
Beispiel 28: Verbindung 30
Verbindung 30 wurde aus Verbindung 6a und 2-Amino-3,3-diphenyl-1-propanol (Journal of Organic Chemistry, Bd. 52, Seite 1487, 1987) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 15 %
Schmelzpunkt: 178–180°C (Ethylacetat/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,91 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,61–1,97 (m, 8H), 2,18 (m, 2H), 3,27 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 3,76 (d, 1H, J = 9,9Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,18 (t, 2H, J = 7,4Hz), 4,55 (d, 1H, J = 11,2Hz), 5,21 (q, 1H, J = 10,5Hz), 7,10–7,40 (m, 6H), 7,50–7,56 (m, 4H)
IR (CHCl₃): 1715, 1684, 1678, 1599, 1514cm^–1
EI-MS: m/e 453 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₈H₃₁N₅O·2,1HCl
Berechnet (%): C 63,44; H 6,29; N 13,21
Gefunden (%): C 63,58; H 6,38; N 13,04
Beispiel 29: Verbindung 31
Verbindung 31 wurde aus Verbindung 6a und 2-Amino-4-phenyl-1-butanol (Tetrahedron Letters, Bd. 24, Seite 2935, 1983) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 17
Schmelzpunkt: 171–173°C (Aceton/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,62–1,92 (m, 8H), 1,97–2,23 (m, 4H), 2,79 (t, 1H, J = 11,6Hz), 2,81 (t, 1H, J = 11,6Hz), 3,22 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,02 (t, 2H, J = 7,4Hz), 4,27 (m, 2H), 7,20–7,38 (m, 5H)
IR (CHCl₃): 1716, 1682, 1586 cm^–1
EI-MS: m/e 391 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₂₉N₅O·1,4HCl
Berechnet (%): C 62,42; H 6,92; N 15,82
Gefunden (%): C 62,40; H 6,99; N 15,71
Beispiel 30: Verbindung 32
3-Benzyl-8-cyclopentyl-6-methylthio-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 32a) wurde durch ein bekanntes Verfahren erhalten (Journal of Chemical Society Perkin I, Seite 739, 1973).
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,55–2,07 (m, 8H), 2,56 (s, 3H), 3,19 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 5,19 (s, 2H), 7,21–7,34 (m, 5H), 13,10 (brs, 1H).
Verbindung 32 wurde aus Verbindung 32a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 51 %
Schmelzpunkt: 237–239°C (Ethylacetat/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –18,4° {c 0,93, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 1,65–2,23 (m, 8H), 2,96 (dd, 1H, J = 13,6, 7,6Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 13,6, 4,3Hz), 3,31 (quin, 1H, J = 7,7Hz), 4,05 (dd, 1H, J = 9,9, 6,6Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,67 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,24–7,34 (m, 8H), 7,46–7,50 (m, 2H)
IR (CHCl₃): 1716, 1684, 1583 cm^–1
EI-MS: m/e 425 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₆H₂₇N₅O·0,9HCl
Berechnet (%): C 68,13; H 6:14; N 15,28
Gefunden (%): C 68,16; H 6,23; N 15,19
Beispiel 31: Verbindung 33
Verbindung 33 wurde aus 6-Methylthio-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (EP-A-423 805, Verbindung 33a) und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 72 %
Schmelzpunkt: 234–236°C (Aceton/Ether)
Optische Reinheit: >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,76 (q, 2H, J = 7,5Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 10,6, 7,4Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 10,8, 4,2Hz), 4,09 (t, 2H, J = 7,4Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 9,8, 7,3Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 11,8, 9,9Hz), 4,75 (m, 1H), 7,21–7,36 (m, 5H), 7,94 (s, 1H)
IR (CHCl₃): 1717, 1684, 1587 cm^–1
EI-MS: m/e 309 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₁₇H₁₉N₅O·2,1HCl
Berechnet (%): C 52,91; H 5,51; N 18,15
Gefunden (%): C 53,08; H 5,41; N 18,26
Beispiel 32: Verbindung 34
Verbindung 33a (5,00 g, 22,3 mmol) wurde in Anwesenheit von Natriumhydrid (60 % in Öl, 1,78 g, 44,5 mmol, 2,0 äq.) mit Benzylbromid (2,9 ml) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) behandelt, um 5,84 g (83 %) 7-Benzyl-6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 34a) zu erhalten.
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,89 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,70 (q, 2H, J = 7,3Hz), 2,50 (s, 3H), 4,01 (t, 2H, J = 7,6Hz), 5,60 (s, 2H), 7,16 (d, 2H, J = 6,6Hz), 7,24–7,39 (m, 3H), 8,39 (s, 1H)
Verbindung 34 wurde aus Verbindung 34a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 47 %
Schmelzpunkt: 198–200°C (Ethylacetat/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁰ –15,7° {c 0, 64, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,94 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,72 (quin, 2H, J = 7,6Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 13,9, 7,6Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 13,9, 3,2Hz), 4,00 (dd, 1H, J = 11,6, 6,9Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,9Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 11,6, 10,2Hz), 4,88 (m, 1H), 6,00 (d, 1H, J = 15,4Hz), 6,20 (d, 1H, J = 15,4Hz), 7,16–7,20 (m, 5H), 7,33–7,48 (m, 5H), 7,85 (s, 1H)
IR (CHCl₃): 1716, 1713, 1664, 1579 cm^–1
EI-MS: m/e 399 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₄H₂₅N₅O·HCl
Berechnet (%): C 66,12; H 6,01; N 16,06
Gefunden (%): C 66,13; H 6,08; N 16,00
Beispiel 33: Verbindung 35
Zu einer Lösung aus 3,8-Dipropylxanthin (18,0 g, 76,27 mmol), das durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurde (EP-A-038 784), in Pyridin (300 ml) wurde Diphosphorpentasulfid (35,0 g, 157,66 mmol, 2,0 äq.) zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 130°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt, um ein Thion-Derivat (5,4 g, 28 %) zu erhalten. Das Thion-Derivat (5,4 g, 21,43 mmol) wurde in einer Mischung aus einer 0,5 mol/l wässrigen Natriumhydroxid-Lösung (75 ml) und Ethanol (30 ml) gelöst, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Methyliodid (2 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer 2 mol/l Salzsäure-Lösung neutralisiert, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 6-Methylthio-3,8-dipropyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 35a, 3,2 g, 56 %) zu erhalten.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,98 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,78–1,93 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 7,3Hz), 4,22 (t, 2H, J = 7,6Hz)
Verbindung 35 wurde aus Verbindung 35a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 29 %
Schmelzpunkt: 195–197°C (Aceton/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –13,6° {c 0,63, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,03 (t, 3H, J = 6,6Hz), 1,76 (q, 2H, J = 7,9Hz), 1,86 (q, 2H, J = 6,9Hz), 2,84 (dd, 2H, J = 8,6, 7,9Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 13,9, 7,6Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 13,9, 3,6Hz), 4,05 (t, 2H, J = 7,9Hz), 4,06 (m, 1H), 4,21 (t, 1H, J = 10,9Hz), 4,70 (m, 1H), 7,23–7,36 (m, 5H)
IR (CHCl₃): 1716, 1506 cm^–1
EI-MS: m/e 351 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₀H₂₅N₅O·1,1HCl
Berechnet (%): C 61,35; H 6,72; N 17,89
Gefunden (%): C 61,39; H 6,80; N 17,79
Beispiel 34: Verbindung 36
Durch Verwenden von 8-Cyclopropyl-3-propylxanthin, das durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurde (EP-A-256 692), wurde das 6-Methylthio-Derivat (Verbindung 36a) auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 33 erhalten.
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,85 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,00–1,16 (m, 4H), 1,65 (q, 2H, J = 7,2Hz), 2,06 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 6,9Hz)
Verbindung 36 wurde aus Verbindung 36a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 26 %
Schmelzpunkt: 187–189°C (Aceton/Ether)
Optische Reinheit: >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05)]
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,93 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,22 (d, 4H, J = 6,6Hz), 1,71 (quin, 2H, J = 7,3Hz), 2,12 (quin, 1H, J = 6,6Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 13,8, 7,6Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 13,8, 4,6Hz), 4,01 (t, 2H, J = 7,6Hz), 4,06 (dd, 1H, J = 11,8, 6,2Hz), 4,20 (dd, 1H, J = 11,8, 9,5Hz), 4,68 (m, 1H), 7,24–7,37 (m, 5H)
IR (CHCl₃): 1717, 1682, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 349 (M⁺)
Beispiel 35: Verbindung 37
Durch Verwenden von 8-Cyclobutyl-3-propyl-6-thioxanthin, das durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurde (EP-A-256 692), wurde das 6-Methylthio-Derivat (Verbindung 37a) auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 33 erhalten.
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,88 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,68 (q, 2H, J = 6,9Hz), 1,81–2,10 (m, 2H), 2,21–2,43 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,64 (quin, 1H, J = 8,9Hz), 3,97 (t, 2H, J = 7,4Hz)
Verbindung 37 wurde aus Verbindung 37a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 26
Schmelzpunkt: 214–216°C (Aceton/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –25,6° {c 1,07, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,75 (quin, 2H, J = 7,6Hz), 2,03–2,16 (m, 2H), 2,43 (dt, 4H, J = 8,6, 6,6Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 13,8, 7,6Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 13,6, 4,6Hz), 3,72 (quin, 1H, J = 8,6Hz), 4,06 (dd, 1H, J = 11,9, 2,9Hz), 4,09 (t, 2H, J = 7,5Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 11,9, 9,6Hz), 4,70 (m, 1H), 7,24–7,37 (m, 5H)
IR (CHCl₃): 1716, 1684, 1587 cm^–1
EI-MS: m/e 361 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₅N₅O·0,7HCl·0,7H₂O
Berechnet (%): C 62,81; H 6,80; N 17,44
Gefunden (%): C 62,67; H 6,80; N 17,40
Beispiel 36: Verbindung 38
Durch Verwenden von 8-Cyclohexyl-3-propylxanthin, das durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurde (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32, Seite 1231, 1989), wurde das 6-Methylthio-Derivat (Verbindung 38a) auf dieselbe Art und Weise erhalten wie in Beispiel 33.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,97 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,23–1,48 (m, 4H), 1,58–1,96 (m, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,06 (d, 2H, J = 8,2Hz), 2,87 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 7,2Hz), 13,08 (brs, 1H)
Verbindung 38 wurde aus Verbindung 38a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 28 %
Schmelzpunkt: 243–245°C (Aceton/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –28,2° {c 1,09, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,28–1,90 (m, 10H), 2,13 (brd, 2H, J = 13,6Hz), 2,87 (tt, 1H, J = 11,4, 3,5Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 13,8, 7,9Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 13,8, 4,6Hz), 4,05 (dd, 1H, J = 11,9, 3,3Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,3Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 11,9, 9,6Hz), 4,70 (m, 1H), 7,21–7,37 (m, 5H)
IR (CHCl₃) 1714, 1636, 1682, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 391 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₂₉N₅O·HCl
Berechnet (%): C 64,55; H 7,07; N 16,36
Gefunden (%): C 64,42; H 7,10; N 16,19
Beispiel 37: Verbindung 39
Verbindung 39 wurde aus Verbindung 3a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 35 %
Schmelzpunkt: 232–234°C (Aceton/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –41, 4° {c 0,41, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Diethylamin = 95/5/0,05]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,98 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,61–2,45 (m, 14H), 2,69 (dd, 1H, J = 11,7, 7,3Hz), 2,97 (quin, 1H, J = 7,2Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 11,7, 4,5Hz), 4,07 (dd, 1H, J = 11,0, 3,3Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,9Hz), 4,20 (t, 1H, J = 9,6Hz), 4,66 (m, 1H), 7,23–7,39 (m, 5H)
IR (CHCl₃): 1714, 1693, 1682, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 429 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₆H₃₁N₅O·0,3HCl·1,5H₂O
Berechnet (%): C 66,80; H 7,39; N 14,98
Gefunden (%): C 66,84; H 7,09; N 15,02
Beispiel 38: Verbindung 40
Durch Verwenden von 8-Cyclopentylmethyl-3-propylxanthin, das durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurde (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, Seite 2508, 1993), wurde das 6-Methylthio-Derivat (Verbindung 40a) auf dieselbe Art und Weise erhalten wie in Beispiel 33.
Verbindung 40 wurde aus Verbindung 40a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 87 %
Schmelzpunkt: 211–213°C (Aceton/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,21–1,29 (m, 2H) 1,54–1,89 (m, 9H), 2,87 (d, 2H, J = 7,6Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 14,0, 7,8Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 14,0, 4,6Hz), 4,05 (t, 2H, J = 7,1Hz), 4,09 (dd, 1H, J = 11,6, 6,6Hz), 4,21 (t, 1H, J = 9,9Hz), 4,69 (m, 1H), 7,24–7,36 (m, 5H)
IR (KBr): 1722, 1686, 1676, 1592 cm^–1
EI-MS: m/e 391 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₂₉N₅O·HCl·0,2H₂O
Berechnet (%): C 64,01; H 7,10; N 16,23
Gefunden (%): C 63,93; H 7,23; N 16,56
Beispiel 39: Verbindung 41
Durch Verwenden von 8-Isopropyl-3-propylxanthin, das durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurde (EP-A-038 784), wurde das 6-Methylthio-Derivat (Verbindung 41a) auf dieselbe Art und Weise erhalten wie in Beispiel 33.
Verbindung 41 wurde aus Verbindung 41a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 43 %
Schmelzpunkt: 169–170°C (Aceton/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ –17,0° (c 1, 15, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,42 (d, 6H, J = 6,9Hz), 1,77 (q, 2H, J = 7,4Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 13,9, 7,6Hz), 3,20 (q, 1H, J = 6,9Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 13,8, 4,6Hz), 4,07 (t, 2H, J = 7,6Hz), 4,08 (dd, 1H, J = 12,2, 5,6Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,70 (m, 1H), 7,25–7,34 (m, 5H), 11,44 (s, 1H), 13,57 (s, 1H)
IR(KBr): 1729, 1711, 1693, 1678, 1656, 1592, 1540 cm^–1
EI-MS: m/e 351 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₀H₂₅N₅O·HCl
Berechnet (%): C 61,93; H 6,76; N 18,05
Gefunden (%): C 62,14; H 6,79; N 18,09
Beispiel 40: Verbindung 42
5,6-Diamino-1,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-1-propylpyrimidin (Verbindung 42a, 1,00 g, 4,99 mmol), das durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurde (Journal of Organic Chemistry, Bd. 25, Seite 1752, 1960), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Dioxan (12 ml) und Wasser (6 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurden 3-Furancarbonsäure (0,56 g, 4,99 mmol) und 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimidhydrochlorid (1,63 g, 8,50 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine 2 mol/l wässrige Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) zugegeben, und die wurde unter Rückflusskochen 2,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit 4 mol/l Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde in einer 0,5 mol/l wässrigen Natriumhydroxid-Lösung (7,0 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Methyliodid (0,4 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4 mol/l Salzsäure auf pH 7 eingestellt, und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet, um das 6-Methylthio-Derivat (Verbindung 42b, 870 mg, 60 %) zu erhalten. Eine Mischung aus Verbindung 42b (0,30 g, 1,03 mmol) und (R)-Phenylalaninol (0,24 g, 1,55 mmol) in Pyridin (4 ml) wurde unter Rühren 3,5 Stunden lang erwärmt, und das Reaktionslösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden Feststoff wurden zur Extraktion Wasser und Chloroform zugegeben, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (Chloroform/Methanol) gereinigt. Das resultierende Addukt 42c (0,36 g, 0,92 mmol) wurde in Chloroform (4 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden Methansulfonylchlorid (0,142 ml, 1,84 mmol) und Pyridin (0,074 ml, 0,92 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang und bei 50°C 7 Stunden lang gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (Chloroform/Methanol) gereinigt und kristallisiert (Hexan/Ether), um Verbindung 42 (0,11 g, 26 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 123–124 °C
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –206,4° (c 1,02, CHCl₃, >99,5% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,97 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,75–1,83 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H, J = 13,9, 7,8Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 13,9, 4,6Hz) 4,06–4,12 (m, 3H), 4,22 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,72–4,73 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 1,8, 0,7Hz), 7,28–7,36 (m, 5H), 7,52 (d, 1H, J = 1,8Hz), 8,31 (d, 1H, J = 0,7Hz)
IR (KBr): 1713, 1709, 1687, 1166, 748 cm^–1
EI-MS: m/e 375 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₁N₅O₂·HCl
Berechnet (%): C 61,24; H 5,38; N 17,00
Gefunden (%): C 61,54; H 5,28; N 17,22
Beispiel 41: Verbindung 43
Durch Verwenden von 8-tert-Butyl-3-propyl-6-thioxanthin, das aus Verbindung 42a und Pivaloylchlorid auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie in Beispiel 40, wurde das 6-Methylthio-Derivat (Verbindung 43a) auf dieselbe Art und Weise erhalten wie in Beispiel 40. Verbindung 43 wurde aus Verbindung 43a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 40 %
Schmelzpunkt: 220–222°C (Diethylether/Ethanol)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ –26,8° (c 1,00, CHCl₃)
¹H NMR 270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,86 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,36 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H, J = 13,9, 5,9Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 13,9, 6,3Hz), 3,94 (m, 1H), 3,94 (t, 2H, J = 6,9Hz), 4,20 (t, 1H, J = 11,2Hz), 4,72 (m, 1H), 7,24–7,32 (m, 5H), 10,3 (brs, 1H), 13,9 (brs, 1H)
IR (CHCl₃): 1714, 1699, 1687, 1673, 1587 cm^–1
FAB-MS: m/e 366 (M⁺+1)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₇N₅O·HCl
Berechnet (%): C 62,75; H 7,02; N 17,42
Gefunden (%): C 62,64; H 7,27; N 17,47
Beispiel 42: Verbindung 44
Durch Verwenden von 3-Propyl-8-(3-thienyl)-6-thioxanthin, das auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie Beispiel 40, wurde das 6-Methylthioderivat (Verbindung 44a) auf dieselbe Art und Weise erhalten wie in Beispiel 40.
Verbindung 44 wurde aus Verbindung 44a und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 39
Schmelzpunkt: 196–197°C (Ethanol)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –112,04° {c 0,40, CHCl₃, >99,5% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,98 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,82 (quin, 2H, J = 7,6Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 13,9, 7,4Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 13,9, 4,6Hz), 4,08–4,15 (m, 3H), 4,26 (dd, 1H, J = 11,9, 9,6Hz), 4,69–4,79 (m, 1H), 7,25–7,38 (m, 5H), 7,45 (dd, 1H, J = 5,3, 2,8Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 5,3, 1,0Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 2,8, 1,0Hz), 11,1 (brs, 1H), 14,4 (brs, 1H).
IR (KBr): 1712, 1687, 1587 cm^–1
EI-MS: m/e 427 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₁N₅OS·HCl·0,2H₂O
Berechnet (%): C 58,45; H 5,23; N 16,23
Gefunden (%): C 58,44; H 5,44; N 15,87
Beispiel 43: Verbindung 45
Verbindung 45 wurde aus Verbindung 38a und 4-Bromphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 51 %
Schmelzpunkt: 210–212°C (Ethanol)
¹H-NMR 270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,86 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,22–1,80 (m, 10H), 1,97–2,24 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,89–3,97 (m, 3H), 4,20 (t, 1H, J = 10,9Hz), 4,70 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 7,9Hz), 7,51 (d, 2H, J = 7,9Hz)
IR (rein): 1722, 1716, 1677, 1674, 1587 cm^–1
EI-MS: m/e 469 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₂₈BrN₅O·HCl
Berechnet (%): C 54,50; H 5,77; N 13,82
Gefunden (%): C 54,56; H 6,00; N 13,60
Beispiel 44: Verbindung 46
Verbindung 46 wurde aus Verbindung 35a und 4-Chlorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 63 %
Schmelzpunkt: 191–192°C Ethanol/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,70–1,80 (m, 2H), 1,81–1,94 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 7,8Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 14,2, 6,9Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 14,2, 4,6Hz), 4,01–4,09 (m, 3H), 4,26 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,67–4,69 (m, 1H), 7,23 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,6Hz), 11,5 (brs, 1H), 13,6 (brs, 1H)
IR (KBr): 1716, 1679, 1591 cm^–1
EI-MS: m/e 385 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₀H₂₄ClN₅O·HCl
Berechnet (%): C 56,90; H 5,69; N 16,60
Gefunden (%): C 56,66; H 6,07; N 16,50
Beispiel 45: Verbindung 47
Verbindung 47 wurde aus Verbindung 38a und 4-Chlorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 64
Schmelzpunkt: 235–236°C (Methanol/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,28–1,89 (m, 8H), 2,10–2,17 (m, 2H), 2,81–2,91 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H, J = 14,0, 7,1Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 14,0, 4,8Hz), 4,00–4,09 (m, 3H), 4,24 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,65–4,67 (m, 1H), 7,22 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,3Hz), 11,5 (brs, 1H), 13,6 (brs, 1H)
IR (KBr): 1716, 1675, 1587 cm^–1
EI-MS: m/e 425 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₂₈ClN₅O·HCl
Berechnet (%): C 59,74; H 6,32; N 15,14
Gefunden (%): C 60,03; H 6,38; N 15,38
Beispiel 46: Verbindung 48
Verbindung 48 wurde aus Verbindung 37a und 4-Chlorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 64
Schmelzpunkt: 214–215°C (Dioxan/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,71–1,84 (m, 2H), 2,01–2,17 (m, 2H), 2,39–2,49 (m, 4H), 3,02 (dd, 1H, J = 14,0, 7,1Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 14,0, 4,8Hz), 3,65–3,78 (m, 1H), 4,00–4,10 (m, 3H), 4,25 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,64–4,72 (m, 1H), 7,22 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,6Hz), 11,5 (brs, 1H), 13,6 (brs, 1H)
IR (KBr): 1716, 1679, 1587 cm^–1
EI-MS: m/e 397 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₄ClN₅O·HCl
Berechnet (%): C 58,07; H 5,80; N 16,12
Gefunden (%): C 57,88; H 5,89; N 15,93
Beispiel 47: Verbindung 49
Verbindung 49 wurde aus Verbindung 35a und 4-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 59 %
Schmelzpunkt: 199–200°C (Ethanol/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,72–1,94 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J = 7,8Hz), 2,99–3,18 (m, 2H), 4,03–4,09 (m, 3H), 4,24 (t, 1H, J = 10,7Hz), 4,60–4,80 (m, 1H), 7,02 (t, 2H, J = 8,4Hz), 7,24–7,28 (m, 2H), 11,5 (brs, 1H)
IR (KBr): 1714, 1575, 1510 cm^–1
EI-MS: m/e 369 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₀H₂₄FN₅O·HCl
Berechnet (%): C 59,18; H 6,21; N 17,25
Gefunden (%): C 59,14; H 6,44; N 17,15
Beispiel 48: Verbindung 50
Verbindung 50 wurde aus Verbindung 38a und 4-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 46
Schmelzpunkt: 237–239°C (Ethanol/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,26–1,89 (m, 10H), 2,11–2,15 (m, 2H), 2,86 (tt, 1H, J = 11,6, 3,5Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 14,0, 6,9Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 14,0, 4,6Hz), 4,02–4,09 (m, 3H), 4,24 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,63–4,73 (m, 1H), 7,02 (t, 2H, J = 8,6Hz), 7,23–7,28 (m, 2H), 11,4 (brs, 1H), 13,6 (brs, 1H)
IR (KBr): 1718, 1714, 1589, 1510 cm^–1
EI-MS: m/e 407 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₂₈FN₅O·HCl
Berechnet (%): C 61,94; H 6,55; N 15,70
Gefunden (%): C 62,05; H 6,83; N 15,74
Beispiel 49: Verbindung 51
Gemäß einem bekannten Verfahren wurde (R)-4-Fluorphenylalaninol aus (R)-4-Fluorphenylalaninhydrochlorid erhalten.
Verbindung 51 wurde aus Verbindung 37a und (R)-4-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 37 %
Schmelzpunkt: 240–245°C (Ethylacetat/Acetone)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –16,2° {c 1,03, CHCl₃, >99,5% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,78 (quin, 2H, J = 7,2Hz), 2,04–2,14 (m, 2H), 2,40–2,50 (m, 4H), 3,02 (dd, 1H, J = 13,8, 6,9Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 12,7, 4,9Hz), 3,72 (quin, 1H, J = 8,5Hz), 4,05 (t, 2H, J = 5,9Hz), 4,08 (dd, 1H, J = 7,6, 2,6Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 9,9, 2,3Hz), 4,68 (m, 1H), 7,04 (t, 2H, J = 8,5Hz), 7,24–7,29 (m, 2H), 11,41 (brs, 1H), 13,70 (brs, 1H)
IR (KBr): 1721, 1712, 1610, 1518 cm^–1
EI-MS: m/e 381 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₄FN₅O·HCl
Berechnet (%): C 60,35; H 6,03; N 16,76
Gefunden (%): C 60,57; H 6,22; N 16,71
Beispiel 50: Verbindung 52
Durch Verwenden von 8-Butyl-3-propyl-6-thioxanthin, das auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie in Beispiel 40, wurde das 6-Methylthio-Derivat (Verbindung 52a) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 40.
Verbindung 52 wurde aus Verbindung 52a und 4-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 20 %
Schmelzpunkt: 193–196°C (Acetone/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,2Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,43 (q, 2H, J = 7,6Hz), 1,78 (quin, 4H, J = 7,6Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,6Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 14,1, 6,9Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 14,1, 4,9Hz), 4,05 (dd, 1H, J = 12,2, 6,6Hz), 4,06 (t, 2H, J = 7,2Hz), 4,24 (dd, 1H, J = 11,9, 9,6Hz), 4,66 (m, 1H), 7,03 (t, 2H, J = 8,6Hz), 7,23–7,28 (m, 2H), 11,47 (brs, 1H), 13,63 (brs, 1H)
IR (KBr): 1722, 1699, 1678, 1653, 1591 cm^–1
EI-MS: m/e 383 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₆FN₅O·HCl
Berechnet (%): C 60,07; H 6,48; N 16,67
Gefunden (%): C 59,98; H 6,62; N 16,75
Beispiel 51: Verbindung 53
Verbindung 53 wurde aus 8-(2-Furyl)-6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 53a), die auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie in Beispiel 40, und 4-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 36 %
Schmelzpunkt: 194–195°C (Diethylether/Hexan)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,97 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,66–1,87 (quin, 2H, J = 7,5Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 13,9, 7,1Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 13,9, 4,5Hz), 4,04–4,14 (m, 3H), 4,26 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,68–4,78 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H, J = 3,6, 2,0Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,6Hz), 7,03 (t, 2H, J = 8,6Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,0Hz), 7,26 (t, 2H, J = 8,6Hz), 11,7 (brs, 1H), 14,3 (brs, 1H)
IR (KBr): 1716, 1706, 1700, 1683, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 393 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₀FN₅O₂·HCl·0,8H₂O
Berechnet (%): C 56,77; H 5,13; N 15,76
Gefunden (%) = C 56,78; H 5,08; N 15,33
Beispiel 52: Verbindung 54
Verbindung 54 wurde aus Verbindung 42b und (R)-4-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 35 %
Schmelzpunkt: 149–150°C (Diethylether/Hexan)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ –349,1° {c 1,03, CHCl₃, >99,5% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 1,03 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,85–1,93 (m, 2H), 2,65 (d, 2H, J = 6,6Hz), 3,87–3,90 (m, 1H), 4,10–4,18 (m, 4H), 6,78 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 1,3Hz), 7,46–7,47 (m, 1H), 8,03 (s, 1H)
IR (KBr): 1695, 1685, 1510, 752 cm^–1
EI-MS: m/e 393 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₀FN₅O₂
Berechnet (%): C 64,11; H 5,12; N 17,80
Gefunden (%): C 64,04; H 5,30; N 17,78
Beispiel 53: Verbindung 55
Verbindung 55 wurde aus Verbindung 43a und (R)-4-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 232–236°C (Diethylether/Ethanol)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ –14,3° {c 1,00, CHCl₃ >99,5% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]}
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,86 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,36 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,95 (t, 2H, J = 5,7Hz), 4,21 (t, 1H, J = 10,5Hz), 4,69 (m, 1H), 7,13 (dd, 2H, J = 8,9, 8,4Hz), 7,36 (dd, 2H, J = 8,4, 5,4Hz), 10,4 (brs, 1H), 13,9 (brs, 1H)
IR (rein): 1714, 1679, 1583, 1510 cm^–1
EI-MS: m/e 384 (M⁺+1)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₆FN₅O·HCl
Berechnet (%): C 60,06; H 6,48; N 16,68
Gefunden (%): C 60,16; H 6,81; N 16,80
Beispiel 54: Verbindung 56
Verbindung 56 wurde aus Verbindung 35a und 3-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 49 %
Schmelzpunkt: 139–140°C (Ethanol/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,73–1,94 (m, 4H), 2,85 (t, 2H, J = 7,6Hz), 3,00–3,05 (m, 1H), 3,22–3,27 (m, 1H), 4,04–4,10 (m, 3H), 4,20–4,35 (m, 1H), 4,60–4,83 (m, 1H), 6,96–7,01 (m, 2H), 7,06–7,09 (m, 1H), 7,31–7,36 (m, 1H), 11,5 (brs, 1H)
IR (KBr): 1712, 1672, 1585, 1390 cm^–1
EI-MS: m/e 369 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₀H₂₄FN₅O·HCl·H₂O
Berechnet (%): C 56,67; H 6,42; N 16,52
Gefunden (%): C 56,82; H 6,67; N 16,48
Beispiel 55: Verbindung 57
Verbindung 57 wurde aus Verbindung 37a und 3-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 52
Schmelzpunkt: 164–165°C (Ethanol/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,97 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,72–1,85 (m, 2H), 1,99–2,17 (m, 2H), 2,40–2,49 (m, 4H), 3,01 (dd, 1H, J = 13,9, 7,6Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 13,9, 4,6Hz), 3,65–3,78 (m, 1H), 4,02–4,11 (m, 3H), 4,25 (t, 1H, J = 10,7Hz), 4,60; 4,75 (m, 1H), 6,96–7,08 (m, 3H), 7,29–7,37 (m, 1H), 11,5 (brs, 1H), 13,7 (brs, 1H)
IR (KBr): 1722, 1685, 1591, 1515 cm^–1
EI-MS: m/e 381 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₄FN₅O·HCl
Berechnet (%): C 60,35; H 6,03; N 16,76
Gefunden (%): C 60,57; H 6,22; N 16,71
Beispiel 56: Verbindung 58
Verbindung 58 wurde aus 8-Isobutyl-6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 58a), die auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie in Beispiel 40, und 3-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 86
Schmelzpunkt: 186–187°C (Chloroform/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,89–0,95 (m, 6H), 1,01 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,84 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H, J = 14,2, 7,6Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3Hz), 2,74–2,87 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,94–4,08 (m, 4H), 6,75–6,92 (m, 3H), 7,08 (m, 1H)
IR (KBr): 1701, 1653, 1543, 1491 cm^–1
FAB-MS: m/e 384 (M⁺+1)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₆FN₅O
Berechnet (%): C 65,78; H 6,83; N 18,26
Gefunden (%): C 65,80; H 7,11; N, 18,54
Beispiel 57: Verbindung 59
Verbindung 59 wurde aus 8-(4-Bromphenyl)-6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 59a), die auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie in Beispiel 40, und 3-Fluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 21 %
Schmelzpunkt: 224–226°C (Ethylacetat)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,99 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,81 (m, 2H), 3,05 (q, 1H, J = 7,3Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 11,7, 4,5Hz), 4,07–4,15 (m, 3H), 4,31 (dd, 1H, J = 12,2, 10,0Hz), 4,75 (m, 1H), 6,97–7,02 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 7,6Hz), 7,34 (m, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,5Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,5Hz) IR (KBr): 1706, 1585, 1412, 1351, 1268, 1143, 1070, 1010, 845, 746, 692 cm^–1
EI-MS: m/e 481 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₂₁BrFN₅O·HCl·0,25CH₃CO₂C₂H₅
Berechnet (%): C 53,30; H 4,47; N 12,95
Gefunden (%): C 53,69; H 4,41; N 13,01
Beispiel 58: Verbindung 60
Verbindung 60 wurde aus Verbindung 58a und 2-Fluorphenylalaninol (Indian Journal of Chemistry, Section B, Bd. 15B, Seite 260, 1977) erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 81 %
Schmelzpunkt: 159–160°C (Chloroform/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,90–1,03 (m, 9H), 1,82 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,51 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3Hz), 2,67 (dd, 1H, J = 14,2, 7,3Hz), 2,78–2,95 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H, J = 11,2, 5,9Hz), 3,94–4,16 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,06–7,11 (m, 2H)
IR (KBr): 1701, 1649, 1545, 1500, 1265 cm^–1
FAB-MS: m/e 384 (M⁺+1)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₆FN₅O
Berechnet (%): C 65,78; H 6,83; N 18,26
Gefunden (%): C 65,83; H 7,00; N 18,42
Die Aminoalkohole, die in den Beispielen 59 bis 65 verwendet wurden, wurden durch ein bekanntes Verfahren [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Bd. 13 (8), Seite 995, 1965] aus substituierten Phenylalaninmethylesterhydrochloriden, die durch ein bekanntes Verfahren erhalten wurden, erhalten.
Beispiel 59: Verbindung 61
Verbindung 61 wurde aus Verbindung 6a und 3-Methylphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 50 %
Schmelzpunkt: 157–159°C (Ethylacetat/Diisopropylether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,97 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,67–2,09 (m, 10H), 2,23 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H, J = 13,5, 6,9Hz), 2,97 (dd, 1H, J = 13,5, 6,6Hz), 3,15–3,21 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H, J = 11,2, 6,6Hz), 4,02–4,09 (m, 3H), 4,25–4,31 (m, 1H), 6,89 (brs, 1H), 6,96–7,26 (m, 4H)
IR (KBr): 1702, 1681, 1542 cm^–1
EI-MS: m/e 391 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₂₉N₅O·0,5H₂O
Berechnet (%): C 68,97; H 7,55; N 17,49
Gefunden (%): C 69,30; H 7,70; N 17,42
Beispiel 60: Verbindung 62
Verbindung 62 wurde aus Verbindung 6a und 3-Iodphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 35 %
Schmelzpunkt: 146–148°C (Aceton/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,96 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,70–1,89 (m, 8H), 2,13–2,23 (m, 2H), 2,95 (dd, 1H, J = 13,0, 7,3Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 13,0, 4,8Hz), 3,28 (quin, 1H, J = 7,9Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 8,8, 2,9Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6Hz), 4,23 (t, 1H, J = 9,7Hz), 4,68 (m, 1H), 7,08 (t, 1H, J = 7,9Hz), 7,24 (d, 1H, J = 1,0Hz), 7,61 (dd, 2H, J = 7,9, 1,0Hz)
IR (KBr): 1714, 1684, 1670, 1587 cm^–1
EI-MS: m/e 503 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₆N₅OI·HCl
Berechnet (%): C 48,95; H 5,04; N 12,97
Gefunden (%): C 48,87; H 5,14; N 12,75
Beispiel 61: Verbindung 63
Verbindung 63 wurde aus Verbindung 6a und 2,3-Difluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 53 %
Schmelzpunkt: 185–187°C (Diisopropylether/Ethanol)
¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,90 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,65–1,77 (m, 8H), 2,08 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,96 (t, 2H, J = 11,2Hz), 3,96 (m, 1H), 4,30 (t, 1H, J = 10,6Hz), 4,73 (m, 1H), 7,16–7,41 (m, 3H), 10,6 (brs, 1H), 13,8 (brs, 1H)
IR(neat): 1714, 1682, 1587, 1489 cm^–1
FAB-MS: m/e 414 (M⁺+1)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₅F₂N₅O·HCl·0,3H₂O
Berechnet (%): C 58,03; H 5,89; N 15,38
Gefunden (%): C 57,92; H 5,88; N 15,60
Beispiel 62: Verbindung 64
Verbindung 64 wurde aus Verbindung 6a und 2,5-Difluorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 35 %
Schmelzpunkt: 198–202°C (Aceton/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,97 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,67–1,92 (m, 8H), 2,04–2,23 (m, 2H), 3,04 (dd, 1H, J = 13,6, 7,2Hz), 3,21–3,36 (m, 2H), 3,98–4,14 (m, 3H), 4,27 (dd, 1H, J = 12,2, 9,6Hz), 4,73 (m, 1H), 6,93–7,18 (m, 3H), 11,56 (brs, 1H), 13,44 (brs, 1H)
IR (KBr): 1716, 1684, 1652, 1585, 1506, 1498 cm^–1
EI-MS: m/e 413 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₅F₂N₅O·HCl·0,1H₂O
Berechnet (%): C 58,50; H 5,85; N 15,50
Gefunden (%): C 58,57; H 5,86; N 15,43
Beispiel 63: Verbindung 65
Verbindung 65 wurde aus Verbindung 6a und 2,5-Dichlorphenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 42 %
Schmelzpunkt: 172–173°C (Ethylacetat/Ether)
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,98 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,67–1,94 (m, 8H), 2,12–2,22 (m, 2H), 3,12 (dd, 1H, J = 14,2, 7,8Hz), 3,25–3,31 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H, J = 14,2, 5,6Hz), 4,05–4,13 (m, 3H), 4,26 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,76–4,82 (m, 1H), 7,22–7,28 (m, 1H), 7,34–7,38 (m, 2H), 11,5 (brs, 1H)
IR (KBr): 1714, 1668, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 445 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₅Cl₂N₅O·HCl
Berechnet (%): C 54,72; H 5,18; N 14,50
Gefunden (%): C 55,03; H 5,27; N 14,61
Beispiel 64: Verbindung 66
Verbindung 66 wurde aus Verbindung 3a und (S)-tert-Leucinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 27
Schmelzpunkt: 230–233°C (Aceton/Ether)
Optische Reinheit: >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,98 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,06 (s, 9H), 1,62–1,73 (m, 3H), 1,82 (q, 2H, J = 7,3Hz), 1,94–2,02 (m, 3H), 2,03 (d, 2H, J = 10,9Hz), 2,24 (d, 2H, J = 10,4Hz), 2,41 (brs, 2H), 2,70 (t, 1H, J = 6,6Hz), 4,12 (t, 2H, J = 7,3Hz), 4,14–4,26 (m, 3H), 11,29 (brs, 1H), 13,54 (brs, 1H)
IR (CHCl₃) 1816, 1794, 1714, 1683, 1652, 1585 cm^–1
EI-MS: m/e 395 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₂₃H₃₃N₅O·HCl·0,2H₂O
Berechnet (%): C 63,42; H 7,96; N 16,08
Gefunden (%): C 63,52; H 8,16; N 15,94
Beispiel 65: Verbindung 67
Verbindung 67 wurde aus Verbindung 42b und (S)-tert-Leucinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 40.
Ausbeute: 38 %
Schmelzpunkt: 204–206°C (Ethylacetat/Hexan)
Optische Drehung: [α]_D ²⁴ 253,9° {c 1,03, CHCl₃, >99% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,77 (s, 9H), 1,01 (t, 3H, J = 7,6Hz), 1,86 (quin, 2H, J = 7,3Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 10,5, 6,3Hz), 4,03 (dd, 1H, 3 = 12,2, 6,1Hz), 4,16 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,06 (s, 1H)
IR (KBr): 1689, 1683, 1548, 1514, 1371, 1306 cm^–1
EI-MS: m/e 341 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₁₈H₂₃N₅O₂·H₂O
Berechnet (%): C 60,15; H 7,01; N 19,48
Gefunden (%): C 60,24; H 7,28; N 19,49
Beispiel 66: Verbindung 68
Verbindung 68 wurde aus 8-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 68a), die auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie Beispiel 40, und (S)-tert-Leucinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 63 %
Schmelzpunkt: 185–186°C (Ethylacetat/Hexan)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ –13,68° {c 1,01, CHCl₃, >99,5% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 1,01 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,09 (s, 9H), 1,79–1,93 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 4,09–4,32 (m, 5H), 11,8 (brs, 1H), 13,9 (brs, 1H)
IR (KBr): 1714, 1685, 1413 cm^–1
FAB-MS: m/e 371 (M⁺+1)
Beispiel 67: Verbindung 69
Verbindung 69 wurde aus Verbindung 41a und (S)-Valinol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 55 %
Schmelzpunkt: 156–157°C (Dioxan/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ –44,14° {c 1,01, CHCl₃, >99,5 % ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,99 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,06 (d, 3H, J = 6,9Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,6Hz), 1,42 (d, 6H, J = 6,9Hz), 1,64–1,86 (m, 2H), 1,93–2,01 (m, 1H), 3,17 (quin, 1H, J = 6,9Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 11,1, 7,1Hz), 4,08–4,22 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H, J = 11,1, 10,1Hz), 11,5 (brs, 1H), 13,6 (brs, 1H)
IR (KBr): 1712, 1687, 1592 cm^–1
EI-MS: m/e 304 (M⁺)
Elementaranalyse: für C₁₆H₂₅N₅O·HCl
Berechnet (%): C 56,54; H 7,71; N 20,61
Gefunden (%): C 56,69; H 7,95; N 20,61
Beispiel 68: Verbindung 70
Das 3-Cyanophenylalaninmethylesterhydrochlorid, das in DE 195 44 687 offenbart ist, wurde durch ein bekanntes Verfahren [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Bd. 13 (8), Seite 995, 1965] in einen Aminoalkohol umgewandelt. Durch Verwenden dieser Verbindung und Verbindung 6a wurde Verbindung 70 erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 58 %
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,99 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,63–1,94 (m, 10H), 2,80 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H, J = 13,5, 5,3Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 13,5, 8,9Hz), 3,80 (dd, 1H, J = 11,2, 6,3Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,3Hz), 4,10 (t, 1H, J = 11,2Hz), 4,37 (m, 1H), 7,30–7,34 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 6,9Hz), 7,57 (s, 1H)
Beispiel 69: Verbindung 71
Verbindung 71 wurde aus 8-Cyclopentyl-3-ethyl-6-methylthio-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 71a), die auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie in Beispiel 40, und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 44 %
Schmelzpunkt: 168–169°C (Dioxan/Ether)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ –30,40° {c 1,02, CHCl₃, >99,5% ee [CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]}
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 1,33 (t, 3H, J = 7,1Hz), 1,70–2,23 (m, 8H), 2,99 (dd, 1H, J = 14,0, 7,6Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 14,0, 4,6Hz), 3,21–3,31 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H, J = 12,2, 6,6Hz), 4,13–4,25 (m, 3H), 4,65–4,80 (m, 1H), 7,25–7,37 (m, 5H), 11,4 (brs, 1H), 13,7 (brs, 1H)
IR (KBr): 1720, 1712, 1679, 1591 cm^–1
FAB-MS: m/e 364 (M⁺+1)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₅N₅O·HCl·0,2H₂O
Berechnet (%): C 62,50; H 6,59; N 17,36
Gefunden (%): C 62,65; H 6,67; N 17,36
Beispiel 70: Verbindung 72
Verbindung 72 wurde aus (R)-Phenylalaninol und 8-Cyclopentyl-3-cyclopropylmethyl-6-methylthio-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 72a), die durch ein bekanntes Verfahren (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, Seite 2508, 1993) erhalten wurde, durch Verwenden einer bekannten Verbindung, 5,6-Diamino-1-cyclopropyl-methyl-2,4-pyrimidinedion, die in EP-A-386683 offenbart ist, und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 56
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,44–0,56 (m, 4H), 1,23–1,37 (m, 1H), 1,70–2,19 (m, 8H), 2,96 (dd, 1H, J = 13,7, 7,8Hz), 3,16–3,31 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 7,3Hz), 3,96–4,04 (m, 1H), 4,16 (t, 1H, J = 10,7Hz), 4,50–4,68 (m, 1H), 7,23–7,45 (m, 5H), 9,60 (brs, 1H)
FAB-MS: m/e 390 (M⁺+1)
Beispiel 71: Verbindung 73
Verbindung 73 wurde aus 8-Cyclopropylmethyl-6-methylthio-3-propyl-7H-purin-2(3H)·ein (Verbindung 73a), die auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie Beispiel 40, und (R)-Phenylalaninol erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 56
Schmelzpunkt: 188–190°C (Ether/Ethanol)
Optische Drehung: [α]_D ²⁵ –22,0° (c 1,03, CHCl₃)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,28 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,87 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,05 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 2,78 (d, 2H, J = 6,6Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 13,2, 6,3Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 13,2, 6,3Hz), 3,95 (m, 1H), 3,95 (t, 2H, J = 6,9Hz), 4,20 (t, 1H, J = 10,9Hz), 4,74 (m, 1H), 7,21–7,33 (m, 5H), 10,7 (brs, 1H), 13,7 (brs, 1H)
IR (rein): 1713, 1682, 1673, 1587 cm^–1
FAB-MS: m/e 364 (M⁺+1)
Elementaranalyse: für C₂₁H₂₅N₅O·HCl
Berechnet (%): C 63,07; H 6,55; N 17,51
Gefunden (%): C 63,04; H 6,85; N 17,47
Beispiel 72: Verbindung 74
Zu Verbindung 70 (100 mg, 0,25 mmol) wurden eine wässrige 4 mol/l Natriumhydroxid-Lösung (2 ml) und Methanol (2 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 mol/l Salzsäure neutralisiert, und dann wurde der ausgefallene Feststoff durch Filtration gesammelt, um Verbindung 74 (84 mg, 80 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Ausbeute: 80 %
Schmelzpunkt: >300°C
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,84 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,58–1,72 (m, 8H), 1,94 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,07 (q, 1H, J = 9,5Hz), 3,59 (dd, 1H, J = 11,3, 7,0Hz), 3,83 (t, 2H, J = 6,5Hz), 3,92 (t, 1H, J = 10,5Hz), 4,50 (m, 1H), 7,34 (t, 1H, J = 8,0Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,84 (s, 1H)
IR (rein): 1713, 1674, 1662 cm^–1
EI-MS: m/e 421 (M⁺)
Beispiel 73: Verbindung 75
β,β-Dimethylphenylalanin, das durch ein bekanntes Verfahren [Acta Pharmaceutica Suecica, Bd. 13, Seite 75, 1976] erhalten wurde, wurde durch ein bekanntes Verfahren in 2-Amino-3-methyl-3-phenyl-butanol umgewandelt. Aus dieser Verbindung und Verbindung 6a wurde Verbindung 75 auf dieselbe Art und Weise erhalten wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 25 %
Schmelzpunkt: 85–90°C
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,94 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,42 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,68–1,85 (m, 8H), 2,10 (m, 2H), 3,21 (q, 1H, J = 7,8Hz), 3,81 (dd, 1H, J = 6,8, 11,9Hz), 3,88 (t, 1H, J = 11,9Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,3Hz), 4,41 (dd, 1H, J = 6,8, 9,5Hz), 7,16–7,38 (m, 5H)
IR (rein): 1716, 1704, 1693, 1660 cm^–1
EI-MS: m/e 405 (M⁺)
Beispiel 74: Verbindung 76
Zu einer Lösung aus Verbindung 27 (91,2 mg, 0,176 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurden 20% Pd(OH)₂/C (15 mg) und Ammoniumformiat (90 mg) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt, und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Kristallisation wurde aus Aceton/Ether durchgeführt, um Verbindung 76 (41,2 mg, 60 %) zu erhalten.
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 148–151°C (Aceton/Ether)
Optische Reinheit: >99% ee CHIRALCEL OD Säule (4,6 × 250 mm), Daicel Chemical Industries, Elutionsmittel: Ethanol]
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,95 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,63–1,98 (m, 8H), 2,04–2,18 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H, J = 14,2, 7,6Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 13,9, 4,3Hz), 3,24 (quin, 1H, J = 8,2Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 11,8, 6,3Hz), 4,05 (t, 2H, J = 7,6Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9Hz), 4,60 (m, 1H), 6,77 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,3Hz), 8,62 (s, 1H)
IR (CHCl₃) 1716, 1682, 1581, 1558, 1540, 1385 cm^–1
EI-MS: m/e 393 (M⁺)
Beispiel 75: Verbindung 77
Zu einer Lösung aus 6-Methylthio-3-propyl-8-(3-pyridyl)-7H-purin-2(3H)·ein (15 mg, 50 mmol), das durch ein bekanntes Verfahren (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, Seite 2508, 1993) oder auf dieselbe Art und Weise erhalten wurde wie in Beispiel 40, in Chloroform oder Chloroform/Methanol (4/1, 0,20 ml) wurde eine Lösung aus (R)-Phenylalaninol (0,50 mmol/l) in Methanol (0,20 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren auf 80°C erwärmt. Nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde, wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang bei 150°C gerührt. Zu dem Reaktionsrückstand wurden Dichlormethan (2,0 ml), Pyridin (zwei Tropfen) und Methansulfonylchlorid (zwei Tropfen) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde verdampft, und Wasser (1,0 ml) und Ethylacetat (1,0 ml) wurden zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde durch eine Kieselgur-Säule durchgeleitet, und die Säule wurde mit Ethylacetat (6,0 ml) gewaschen, und dann wurden die Eluate eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Dichlormethan (1,0 ml) wurde in eine Festphasenextraktionshülse (SCX, 500 mg) eingebracht, und die Hülse wurde mit Dichlormethan (2,0 ml) und Methanol (3,0 ml) gewaschen. Verbindung 77 wurde mit einer 2 mol/l Ammoniaklösung in Methanol (3 ml) eluiert, und das Eluat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel gereinigt, um Verbindung 77 (7,6 mg, 39 %) zu erhalten.
ESI-MS: m/e 387 (M⁺+1)
Die Verbindungen 78 bis 92 wurden auf dieselbe Art und Weise erhalten wie Beispiel 75.
Die in den Beispielen 84 bis 90 (Tabelle 2) verwendeten Aminoalkohole wurden wie folgt hergestellt. Zu einer Lösung aus Diphenyliminoglycin (53,4 mg, 200 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,8 ml) wurden 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphospholinpolystyolharz (< 2,3 mmol Base/g, 0,2 g) und ein korrespondierendes substituiertes Benzylhalogenid (300 mmol) zugegeben, and die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Tetrahydrofuran (800 ml) and 1 mol/l Salzsäure (100 ml) zugegeben, die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurden 50 % Ethanol/Wasser (600 ml) und eine Natriumborhydrid-Lösung (76 mg, 2 mmol) in 50 % Ethanol/Wasser (2 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem resultierenden Rückstand wurden Ethylacetat (3 ml) und Wasser (0,1 ml) zugegeben, und die Mischung wurde durch eine Kieselgur-Säule durchgeleitet. Ethylacetat wurde aufgetragen (3 ml × 2), das resultierende Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in einer Festphasenextraktionshülse (SCX, 500 mg) behandelt, um ein substituiertes Phenylalaninol in einer ungefähren Ausbeute von 82 bis 100 % zu erhalten.
Tabelle 2
Beispiel 76: Verbindung 78

EI-MS: m/e 386 (M⁺)

Beispiel 77: Verbindung 79

ESI-MS: m/e 406 (M⁺+1)

Beispiel 78: Verbindung 80

ESI-MS: m/e 430

Beispiel 79: Verbindung 81

ESI-MS: m/e 387 (M⁺+1)

Beispiel 80: Verbindung 82

ESI-MS: m/e 388 (M⁺+1)

Beispiel 81: Verbindung 83

ESI-MS: m/e 392 (M⁺+1)

Beispiel 82: Verbindung 84

ESI-MS: m/e 350 (M⁺+1)

Beispiel 83: Verbindung 85

ESI-MS: m/e 412 (M⁺+1)

Beispiel 84: Verbindung 86

EI-MS: m/e 433 (M+)

Beispiel 85: Verbindung 87

EI-MS: m/e 453 (M⁺)

Beispiel 86: Verbindung 88

EI-MS: m/e 445 (M⁺)

Beispiel 87: Verbindung 89

EI-MS: m/e 487 (M⁺)

Beispiel 88: Verbindung 90

EI-MS: m/e 469 (M⁺)

Beispiel 89: Verbindung 91

EI-MS: m/e 461 (M⁺)

Beispiel 90: Verbindung 92

EI-MS: m/e 513 (M⁺)

Beispiel 91: Verbindung 93
Verbindung 93 wurde aus 2-Amino-2-methyl-3-phenyl-1-propanol, das durch ein bekanntes Verfahren aus einem α-Methylphenylalanin erhalten wurde, und Verbindung 6a erhalten, auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 1.
Ausbeute: 10 %
Schmelzpunkt: 130–135°C
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ: 0,94 (t, 3H, J = 7,3Hz), 1,42 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,68–1,85 (m, 8H), 2,10 (m, 2H), 3,21 (q, 1H, J = 7,8Hz), 3,81 (dd, 1H, J = 11,9, 6,8Hz), 3,88 (t, 1H, J = 11,9Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,3Hz), 4,41 (dd, 1H, J = 9,5, 6,8Hz), 7,16–7,38 (m, 5H)
IR (rein): 1695, 1651, 1495 cm^–1
EI-MS: m/e 391 (M⁺)
Versuchsbeispiel 1: Akuter Toxizitätstest
Eine Testverbindung wurde männlichen dd Mäusen (Körpergewicht: 20 ± 1 g, n = 3) oral verabreicht. Die Sterblichkeitsrate nach sieben Tagen wurde bestimmt, um die Mindestletaldosis (MLD) zu bestimmen. Eine Folge war, dass die MLD von Verbindung 16 nicht weniger als 300 mg/kg (Mäuse, po) betrug, was die Sicherheit des erfindungsgemäßen Arzneimittels erkennen lässt.
Versuchsbeispiel 2: Insulinsekretionsverstärkende Wirkung in gezüchteten β-Zellen
Die gebildete Pankreas-β-Zelle, MIN6 Zelle, berichtet von Miyazaki et al. (Endocrinology, Bd. 127, Seiten 126–131, 1990), zeigt durch Stimulation mit Glucose einen Insulingehalt und eine Insulinsekretionsmenge, die denjenigen von Pankreas-β-Zellen in lebenden Körpern ähnlich ist, und die die Charakteristika von Pankreas-β-Zellen in lebenden Körpern von dem Gesichtspunkt her, dass sie die Insulinsekretion in einer Weise erhöht, die von der Glucosekonzentration abhängt (der vorstehende Verweis und Ishihara et al., Diabetologia, Bd. 36, Seiten 1139–1145, 1993), gut erhält. Ferner wird die Insulinsekretion der MIN6 Zelle als Reaktion auf Sulfonylharnstoffmittel, wie z.B. Glibenclamid, die als ein Arzneimittel für die Behandlung von Diabetes verwendet werden (Beng et al., Cellular Signalling, Bd. 5, Seiten 777–786, 1993), verstärkt.
Die Züchtung der MIN6 Zellen und der Insulinsekretionstest, der die MIN6 Zellen verwendet, wurden grundsätzlich gemäß den Verfahren durchgeführt, die in der Literatur (Ishihara et al., Diabetologia, Bd. 36, Seiten 1139–1145, 1993) beschrieben sind. Die Wirkung einer Verbindung auf die Insulinsekretion in der Anwesenheit von 14,5 mM Glucose wurde durch Messen der Insulinmengen in Zellkulturüberständen, die wie folgt gesammelt wurden, bestimmt. MIN6 Zellen, die auf einer 24 Muldenplatte gezüchtet wurden, wurden zweimal durch Verwenden von 1 ml eines Puffers A (119 mM Natriumchlorid, 4,74 mM Kaliumchlorid, 2,54 mM Calciumchlorid, 1,19 mM Magnesiumsulfat, 1,19 mM Kaliumdihydrogenphosphat, 10 mM 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure, 0,1 % bovines Serumalbumin, pH 7,3), der 2 mM Glucose enthält, gewaschen und dann in 1 ml Puffer A, der 2 mM Glucose enthält, bei 37°C 45 Minuten lang inkubiert. Nach der Inkubation wurde der Kulturüberstand gegen Puffer A (0,9 ml), der eine Testverbindung mit verschiedenen Konzentrationen und 2 mM Glucose enthält, ausgetauscht, und die Zellen wurden weiter bei 37°C für 15 Minuten inkubiert. Die MIN6 Zellen wurden mit Glucose stimuliert, durch die Zugabe von Puffer A (0,1 ml), der 127 mM Glucose enthält, zu der Kultur (Endglucosekonzentration: 14,5 mM). Nach der Stimulation wurden die Zellen weiter bei 37°C für 45 Minuten inkubiert, und dann wurde der Kulturüberstand gesammelt.
Getrennt davon wurde die Wirkung einer Verbindung auf die Insulinsekretion in Anwesenheit von 5 mM Glucose bestimmt, durch Messen der Insulinmengen in Zellkulturüberständen, die wie folgt gesammelt wurden. MIN6 Zellen, die auf einer 24 Muldenplatte gezüchtet wurden, wurden zweimal durch Verwenden von 1 ml eines Puffers A gewaschen, der 5 mM Glucose enthält, und dann wurde der Kulturüberstand gegen Puffer A (0,9 ml) ausgetauscht, der eine Testverbindung mit verschiedenen Konzentrationen und 5 mM Glucose enthält. Dann wurden die Zellen bei 37°C 45 Minuten lang inkubiert (Endglucosekonzentration: 5 mM), und dann wurde der Kulturüberstand gesammelt.
Nachdem der Kulturüberstand mit einem Phosphatpuffer, der 1 % bovines Serumalbumin, 0,1 % Tween 20, 0,12 % Dinatriumethylendiamintetraacetat und 0,1 % Natriumazid enthält, verdünnt wurde, wurde Antikörper reaktives Insulin, das in den Kulturüberstand abgesondert wurde, durch einen Enzymimmumoassay oder einen Radioimmunoassay quantifiziert. Der Insulinspiegel wurde angegeben als die Menge an menschlichem Insulin (ng/ml). Die Ergebnisse werden als Durchschnitt (avg) für 3 bis 4 Proben angegeben, mit Standartfehlerwerten (se).
Tabelle 3 In der Gegenwart von 14,5 mM Glucose
Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, wurde enthüllt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine insulinsekretionsverstärkende Wirkung aufwiesen. Obwohl in der Anwesenheit von Glucose mit einer niedrigen Konzentration (5mM), zeigen diese Verbindungen keine bezeichnende sekretionsverstärkende Wirkung, selbst bei einer zehnmal höheren Konzentration. Glibenclamid (Pharmacotherapy, Bd. 5, Seite 43, 1985) und AY-4166 (Yakuri To Rinsho [Pharmacology and Clinic), Bd. 7, Seite 121, 1997), die als Kontrollen zum Vergleich verwendet wurden, zeigten eine bezeichnende sekretionsverstärkende Wirkung, selbst bei einer niedrigen Glucosekonzentration.
Versuchsbeispiel 3: Insulinsekretionsverstärkende Wirkung (Glucoseaufsättigung)
Männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht: etwa 250 g), die 18 Stunden lang hungern gelassen wurden, wurden durch intraperitoneale Verabreichung von Natriumpentobarbital (50 mg/kg) betäubt und in Rückenlage fixiert. Kanülen wurden zum Blutsammeln in die rechte Halsschlagader bzw. zur Verabreichung von Arzneimittel und Glucose in die linke Oberschenkelvene eingeführt. Diesen Ratten wurde intravenös 500 U/kg Heparin verabreicht, um die Blutgerinnung zu verhindern. Nachdem etwa 0,2 ml Blut gesammelt wurden, wurde ein Arzneimittel intravenös verabreicht. Zwei Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels wurde Blut gesammelt, und dann wurde umgehend Glucose (10 mg/kg) intravenös verabreicht. Dann wurde 2 Minuten lang alle 20 Sekunden Blut gesammelt. Die Insulinkonzentration in Plasma, das durch Zentrifugation erhalten wurde, wurde durch einen Radioimmunoassay gemessen. Aus einer Insulinkonzentration, die nach der Glucoseaufsättigung zugenommen hat, wurde ihre Fläche berechnet und als die Menge an abgesondertem Insulin betrachtet. Der Insulinspiegel wurde angegeben als die Menge an Ratteninsulin (ng/ml). Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Wie deutlich in Tabelle 4 gezeigt ist, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine merkliche insulinsekretionsverstärkende Wirkung nach der Glucoseaufsättigung (Hyperglykämiezustand). Auf der anderen Seite zeigten sie keine sekretionsverstärkende Wirkung bei einer niedrigen Glucosekonzentration (normaler Zustand).
Versuchsbeispiel 4: Hyperglykämie-Unterdrückungswirukng nach Glucoseaufsättigung
Männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht: etwa 250 g) wurden durch intraperitoneale Verabreichung von Natriumpentobarbital (50 mg/kg) betäubt, und eine Kanüle wurde in der linken Halsschlagader befestigt. Diese Ratten wurden nach 18 Stunden hungern für den Versuch verwendet. Eine Testverbindung wurde 1 Stunde vor der oralen Verabreichung von Glucose (2 g/kg) oral verabreicht. Jugularvenenblut wurde vor der Verabreichung der Testverbindung, vor der Glucoseaufsättigung, 5, 10, 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Glucoseaufsättigung aufgefangen, und die Plasmaglucosekonzentration wurde gemessen (enzymatisches Verfahren). Der Insulinspiegel wurde als Menge an Ratteninsulin (ng/ml) angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Wie deutlich in Tabelle 5 gezeigt ist, zeigte die erfindungsgemäße Verbindung eine Hyperglykämie-Unterdrückungswirkung nach der Glucoseaufsättigung (Hyperglykämiezustand). Andererseits zeigten sie keine hyperglykämische Wirkung unter normalen Bedingungen.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Das erfindungsgemäße Arzneimittel weist eine insulinsekretionsverstärkende Wirkung und eine hypoglykämische Wirkung auf. Das Arzneimittel ist insbesondere gekennzeichnet, dass es eine überlegene hypoglykämische Wirkung unter einer hyperglykämischen Bedingung aufweist, während es keine hypoglykämische Wirkung bei einem normalen Blutzuckerspiegel aufweist. Deshalb ist das erfindungsgemäße Arzneimittel äußerst nützlich, um die therapeutische Behandlung von Diabetes und die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von Komplikationen von Diabetes sicher und wirksam durchzuführen.

Claims

Verwendung einer Verbindung, die wiedergegeben ist durch die allgemeine Formel (I)
[worin R¹ eine C_1-10-Alkygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_6-14-Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom bedeutet, R² eine C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C_6-14-Arylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, X¹ und X² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C_6-14-Arylgruppe bedeuten und das Symbol „n" 0 bedeutet; worin der (die) Substituent(en) in der substituierten C_6-14-Arylgruppe, der substituierten C_7-15-Aralyklygruppe und der substituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe gleich oder verschieden sein können und ein bis drei Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einer C_1-10-Alkylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_2-6-Alkenylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_2-6-Alkinylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_7-15-Aralkylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_6-14-Arylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer Hydroxylgruppe, einer C_1-10-Alkoxygruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_7-15-Aralkyloxygruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_6-14-Aryloxygruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_7-15-Aroylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_1-10-Alkoxycarbonylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_1-10-Alkylthiogruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer C_1-10-Alkylsulfonylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C_2-11-Alkanoylgruppe, die mit unabhängig ein bis drei Substituenten A substituiert sein kann, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer mono- oder di(C_1-10-Alkyl)-substituierten Aminogruppe, einer Cyanogruppe, einer Methylendioxygruppe, einer Ethylendioxygruppe; wobei der (die) Substituent(en) A ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer Sulfogruppe, einer Phosphonogruppe, einer von einer Carboxylgruppe, einer Sulfogruppe oder einer Phosphonogruppe abgeleiteten C_1-10-Alkylestergruppe, einer von einer Carboxylgruppe, einer Sulfogruppe oder einer Phosphonogruppe abgeleiteten C_7-15-Aralkylestergruppe, einer von einer Carboxylgruppe, einer Sulfogruppe oder einer Phosphonogruppe abgeleiteten C_6-14-Arylestergruppe] oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Therapeutikums für Diabetes.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R² eine C_1-10-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstitierte C_6-14-Arylgruppe bedeutet, X¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe bedeutet und X² ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine n-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine tert-Butylgruppe bedeutet, R² eine n-Propylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet, X¹ eine C_1-10-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C_7-15-Aralkylgruppe bedeutet und X² ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verwendung der durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebenen Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines prophylaktischen Mittels oder Therapeutikums für eine Komplikation von Diabetes.
Verwendung der durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebenen Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines hypoglykämischen Mittels.
Verwendung der durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebenen Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Insulinsekretionsverstärkers.