DE19544687A1 - Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein
Klaus Dipl Chem Dr Rudolf
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Heike-Andrea Dipl Biol Wieland
Klaus-Dieter Willim
Michael Dipl Chem Dr Entzeroth
Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminosäurede­ rivate der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
T eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaroma­ tischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe­ felatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stick­ stoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxy­ carbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Amino­ carbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaroma­ tischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können und
die vorstehend für T genannten Gruppen sowie die heteroaro­ matischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propi­ onylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnte Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl­ aminogruppe ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-Trifluorme­ thyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann,
oder den Rest T¹T²U, in dem
T¹ und T² Phenylgruppen, die unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die Phenylgruppen in 2,2′-Position über eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, über eine -CH₂-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- oder -NH-CO-Brücke miteinander verbunden sein können, bedeuten und
U die CH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alk­ oxy- oder Phenoxy-Gruppe ersetzt sein kann, darstellt,
Z eine Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe, eine Methylen- oder Ethylengruppe, wobei in der Ethylengruppe die mit der Carbonylgruppe verbundene Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann,
B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenyl­ gruppe, eine in 2-Stellung gegebenenfalls durch eine Amino­ gruppe substituierte 1H-Benzimidazol-5-yl- oder 1H-Benzimi­ dazol-6-yl-Gruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der
A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und
B¹ die Aminoiminomethyl-, 1H-Imidazol-2-yl- oder 4,5-Dihy­ dro-1H-imidazol-2-yl-Gruppe darstellt,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR¹-Gruppe, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenylmethylgruppe darstellt,
n die Zahlen 1, 2 oder 3
V die Gruppe (CH₂)m-Y¹-W-Y² oder,
sofern B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der A die Bedeutung einer durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substitu­ ierten Aminogruppe besitzt, darstellt, auch die Hydroxygruppe,
wobei in der Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y²
m die Zahlen 1, 2, 3 oder 4,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR²-, in dem
R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar­ stellt oder
R² eine mit der o-Position des mit der Gruppe V verbun­ denen Benzolringes verknüpfte Bindung oder Methylen­ gruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß R² eine Methy­ lengruppe bedeutet, wenn m die Zahl 1 ist, oder
R² zusammen mit der Gruppe Y² eine n-Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl­ aminoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylal­ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR³R⁴-Gruppe, in der
R³ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylamino­ gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht in 1-Position der Alkyl­ gruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Tri­ fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocar­ bonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3- Phenylpropylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phe­ nylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
R³ und R⁴ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten oder
R⁴ zusammen mit dem Rest R² der vorstehend für Y¹ ge­ nannten Gruppe -NR²- eine n-Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder Y² zusammen mit dem Rest R² der vorstehend für Y¹ ge­ nannten Gruppe -NR²- eine Alkylenoxygruppe mit 2 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, wobei die Alkylenoxygruppe über das Sauer­ stoffatom mit der Gruppe W verknüpft ist, oder
W-Y² zusammen auch den 5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl-,
1H-2-Imidazolyl-,
3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-,
6-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl- oder E-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl-
Rest,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalk­ oxy-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, je­ weils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.
Für die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Be­ deutungen kommt beispielsweise
für T die Bedeutung der Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 1H-Pyrrol-2-yl-, 1H-Pyrrol-3-yl-, 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl-, 1-Methyl-1H-pyrrol-3-yl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol- 2-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 1H-Indol-4-yl-, 1H-Indol-5-yl-, 1H- Indol-6-yl-, 1H-Indol-7-yl-, Benzo[b]furan-2-yl-, Benzo[b]­ furan-3-yl-, Benzo[b]thiophen-2-yl-, Benzo[b]thiophen-3-yl-, 2-Chinolinyl-, 3-Chinolinyl-, 4-Chinolinyl-, Benzo[c]thiophen- 1-yl-, 1-Isochinolinyl-, 3-Isochinolinyl-, 4-Isochinolinyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 1-H-Benzimidazolyl-5-yl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 1,3-Oxa­ zol-2-yl-, 1,3-Oxazol-4-yl-, 1,3-Oxazol-5-yl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Chinazolinyl-, 4-Chinazolinyl- oder 2-Chinoxalinylgruppe, wobei diese zusätzlich durch die eingangs erwähnten Reste substituiert sein können,
für die (T¹T²U)-Gruppe die Bedeutung der 9H-Fluoren-9-yl-, 5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl-, 5H-Diben­ zo[a,d]-cyclohepten-5-yl-, 9H-Xanthen-9-yl- oder 9H-Thio­ xanthen-9-yl-Gruppe,
für B die Bedeutung der [(Aminoiminomethyl)amino]ethyl-, [(Aminoiminomethyl)methylamino]ethyl-, 3-(Aminoiminomethyl)­ phenyl-, [(1H-Imidazol-2-yl)amino]ethyl-, (4,5-Dihydro-1H- imidazol-2-yl)propyl- oder 4-(Aminoiminomethyl)phenyl-Gruppe, für V die Bedeutung der Acetylaminomethyl-, Ethoxycarbonyl­ aminomethyl-, Aminosulfonylaminomethyl-, Aminocarbonylaminome­ thyl-, Aminocarbonylmethyl-, Methylaminosulfonylmethyl-, Meth­ oxycarbonylaminomethyl-, Methylaminocarbonylaminomethyl-, Ben­ zoylaminomethyl-, Phenylaminocarbonylaminomethyl-, Aminosulfo­ nylmethyl-, [(5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino]methyl-, [(1H-2-Imidazolyl)amino]methyl]-, Ethylaminocarbonylaminome­ thyl-, 1-Methylethylaminocarbonylaminomethyl-, [[Amino(amino­ carbonylimino)methyl]amino]methyl-, Ethoxycarbonylaminocarbo­ nylaminomethyl-, Dimethylaminocarbonylaminomethyl-, Aminocar­ bonyloxymethyl-, tert.Butoxycarbonylaminomethyl-, Aminocar­ bonylaminocarbonylaminomethyl-, [(Amino(cyanimino)methyl]­ amino]methyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Methylaminocarbonyl­ methyl-, [[(Dimethylamino)carbonyl]methylamino]methyl-, [(Aminocarbonyl)methylamino]methyl-, [[(Methylamino)carbonyl]­ methylamino]methyl-, [(Methoxycarbonyl)methylamino]methyl-, [[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl-, [[[Bis(carboxy­ methyl)]amino]carbonyl]methyl-, [[[Bis(methoxycarbonylme­ thyl)]amino]carbonyl]methyl-, [(Ethoxycarbonylaminocarbo­ nyl)methylamino]methyl-, Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl­ aminomethyl-, Carboxymethylaminocarbonylaminomethyl-, Di­ methylaminocarbonylmethyl-, 2-(Aminocarbonyl)ethyl-, (2-Oxo-1- imidazolidinyl)methyl-, 2-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)ethyl-, 5-Methyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-ylaminomethyl-, 6- Methyl-4(3M)-oxopyrimidin-2-ylaminomethyl-, 2-(Methoxycarbo­ nyl)ethyl-, [(4-Amino-1,4-dioxobutyl)amino]methyl oder 2 (Aminocarbonylamino)ethyl-Gruppe in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Racemate, sofern in Verbindungen der allgemeinen Formel I das asymmetrische Koh­ lenstoffatom der zentralen Aminosäure das einzige Chiralitäts­ element ist. Die Anmeldung umfaßt aber auch die einzelnen Diastereomeren oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn eine unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung zwei oder mehr als zwei Chiralitatselemente enthält. Besonders bevorzugt werden die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, die hinsichtlich der Aminosäure-Partialstruktur
-NH-CM(CH₂B)-CO-
D- bzw. (R)-konfiguriert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven NPY-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
T eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaromati­ schen Ring, der ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Imi­ nogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyal­ kyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann und wobei an den 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Buta­ dienylengruppe angefügt sein kann, wobei die so gebildeten cyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Koh­ lenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können und
wobei die vorstehend für T erwähnten Gruppen sowie die hetero­ aromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, n-Pro­ pyl-, n-Butyl-, Cyclopropyl-, Methoxy-, Phenyl-, 2-Phenyleth­ oxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Ben­ zoylamino-, Benzoyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Acetyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylthiogruppen mono-, di- oder maximal trisub­ stituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest T¹T²U, in dem
T¹ und T² Phenylgruppen, die unabhängig voneinander jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Meth­ oxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disub­ stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die Phenylgruppen in 2,2′-Position über eine -NH-CO-Brücke miteinander verbunden sein können, bedeuten und
U die <CH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Phenoxy-Gruppe ersetzt sein kann, darstellt,
Z eine Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe, eine Methylengruppe oder eine über das Heteroatom an die Car­ bonylgruppe gebundene Methylenoxy- oder Methylenaminogruppe,
B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenyl­ gruppe, eine in 2-Stellung gegebenenfalls durch eine Amino­ gruppe substituierte 1H-Benzimidazol-5-yl- oder 1H-Benzimi­ dazol-6-yl-Gruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der
A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Aminogruppe und
B¹ die Aminoiminomethyl- oder 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe dar­ stellt,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR¹-Gruppe, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe sub­ stituierte Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
n die Zahl 1,
V die Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y² oder,
sofern B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der A die Bedeutung einer durch eine Methylgruppe substituierten Aminogruppe besitzt, darstellt, auch die Hydroxygruppe bedeutet,
wobei in der Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y²
m die Zahlen 1 oder 2,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR²-, in dem
R² das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt oder
R² eine mit der o-Position des mit der Gruppe V verbun­ denen Benzolringes verknüpfte Methylengruppe darstellt, oder
R² zusammen mit der Gruppe Y² eine n-Propylen- oder n-Butylengruppe darstellt,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxycarbo­ nyl-, Ethoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substitu­ ierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Koh­ lenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Tri­ fluormethyl-, Methoxy- oder Aminocarbonylgruppe substitu­ ierte Phenylgruppe oder
die -NR³R⁴-Gruppe, in der
R³ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Dial­ kylaminogruppe substituierte geradkettige oder verzweig­ te Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cy­ cloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine ge­ gebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocar­ bonylgruppe darstellt und
R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
R³ und R⁴ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten oder
R⁴ zusammen mit dem Rest R² der vorstehend für Y¹ ge­ nannten Gruppe -NR²- eine n-Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder Y² zusammen mit dem Rest R² der vorstehend für Y¹ ge­ nannten Gruppe -NR₂- eine Alkylenoxygruppe mit 2 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, wobei die Alkylenoxygruppe über das Sauer­ stoffatom mit der Gruppe W verknüpft ist, oder
W-Y² zusammen auch den 5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl-,
1H-2-Imidazolyl-,
3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-,
6-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl-
oder 5-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl-
Rest bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkanoyl-, Alkoxycarbo­ nyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- und Dialkylaminoal­ kylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
T eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n- Butyl-, Cyclopropyl-, Methoxy-, Phenyl-, 2-Phenylethoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Benzoyl­ amino-, Benzoyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Di­ methylaminocarbonyl-, Acetyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylthiogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-2-yl-, 1H-Indol-3- yl-, 1H-Indol-4-yl-, 1H-Indol-5-yl-, Benzo[b]furan-2-yl- oder 1H-Benzimidazol-5-yl-Gruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und das Stickstoffatom der Imi­ nogruppe der 1H-Indol-2-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 1H-Indol-4-yl-, 1H-Indol-5-yl- und 1H-Benzimidazol-5-yl-Gruppe zusätzlich durch eine Methyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonyl­ methyl-, Carboxymethyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, 3-Diethylami­ nopropyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylamino­ carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
oder den Rest T¹T²U, in dem
T¹ und T² Phenylgruppen, die unabhängig voneinander jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Meth­ oxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten und
U die <CH-Gruppe darstellt,
Z eine Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe, eine Methylengruppe oder eine über das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebundene Methylenaminogruppe,
B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenyl­ gruppe oder die Gruppe -CH₂CM₂AB¹, in der
A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Aminogruppe und
B¹ die Aminoiminomethyl- oder 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe dar­ stellt,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR¹-Gruppe, in der
R¹ das Wasserstoffatom, die Methyl- Ethyl-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe dar­ stellt,
n die Zahl 1,
V die Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y² oder,
sofern B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der A die Bedeutung einer durch eine Methylgruppe substituierten Aminogruppe besitzt, darstellt, auch die Hydroxygruppe bedeutet,
wobei in der Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y²
m die Zahlen 1 oder 2,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR²-, in dem
R² das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe dar­ stellt,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxycarbo­ nyl-, Ethoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substi­ tuierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, 2-Methylpropoxy-, tert.Butoxy-, oder 2-Butyloxygruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Metho­ xy- oder Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
die -NR³R⁴-Gruppe, in der
R³ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Dimethyl­ amino-, Diethylamino- oder Dipropylaminogruppe substitu­ ierte Methyl- oder Ethylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Ami­ nocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisub­ stituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
W-Y² zusammen auch den 5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl-,
1H-2-Imidazolyl-,
3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-,
oder 6-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl-
Rest bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Alkanoyl- und Alkoxycarbonyl­ reste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Al­ kyl- und Alkoxyteilen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kön­ nen,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
T die 4-Hydroxyphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphe­ nyl-, 4-Amino-3,5-dichlorphenyl-, 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4-(Benzoylamino)phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 6-Methoxy- 2-naphthyl-, 1H-Indol-2-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H- indol-3-yl-, 5-Brom-1H-indol-3-yl-, 1-(Ethoxycarbonylmethyl)- 1H-indol-3-yl-, 1-[3-(Diethylamino)propyl]-1H-indol-3-yl-, 5- (2-Phenylethoxy)-1H-indol-2-yl- oder 5-Brom-3-methyl-1H-indol- 2-yl-Gruppe,
oder den Rest T¹T²U, in dem
T¹ und T² Phenylgruppen, die unabhängig voneinander jeweils in 4-Position durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe sub­ stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten und
U die <CH-Gruppe darstellt,
Z eine Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe, eine Methylengruppe oder eine über das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebundene Methylenaminogruppe,
B eine in 3-Position durch eine Aminoiminomethylgruppe substi­ tuierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der
A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Aminogruppe und B¹ die Ami­ noiminomethyl- oder 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe darstellt,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR¹-Gruppe, in der
R¹ das Wasserstoffatom, die Methyl- Ethyl-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe dar­ stellt,
n die Zahl 1 und
V eine in 3- oder 4-Stellung des Benzolkerns gebundene Acetyl­ aminomethyl-, Ethoxycarbonylaminomethyl-, Aminosulfonylamino­ methyl-, Aminocarbonylaminomethyl-, Aminocarbonylmethyl-, Me­ thoxycarbonylaminomethyl-, Methylaminocarbonylaminomethyl-, Benzoylaminomethyl-, Phenylaminocarbonylaminomethyl-, Ethyl­ aminocarbonylaminomethyl-, 1-Methylethylaminocarbonylamino­ methyl-, Ethoxycarbonylaminocarbonylaminomethyl-, Dimethylami­ nocarbonylaminomethyl-, Aminocarbonyloxymethyl-, Aminocarbo­ nylaminocarbonylaminomethyl-, [[Amino(cyanimino)methyl]ami­ no]methyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, [[[Bis(methoxycarbo­ nylmethyl)amino]carbonyl]methyl-, [(Ethoxycarbonylaminocarbo­ nyl)methylamino]methyl-, Ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl­ aminomethyl-, Carboxymethylaminocarbonylaminomethyl-, Dime­ thylaminocarbonylmethyl- oder 2-(Aminocarbonylamino)ethyl- Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt:
  • (1) (R)-N-[[4-(Acetylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid,
  • (2) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-ethoxycarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid,
  • (3) (R)-N-[[4-(Aminosulfonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-argininamid,
  • (4) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-argininamid,
  • (5) (R,S)-N⁵-(Aminoiminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N⁵-methyl-ornithinamid,
  • (6) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nyl-acetyl)-argininamid,
  • (7) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminosulfonylmethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid,
  • (8) (R)-N-[[3-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-argininamid,
  • (9) (R,S)-N-[[4-Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- (aminoiminomethyl-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-ornithinamid,
  • (10) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylaminome­ thyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (11) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (12) (R)-N-[[4-(Benzoylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-argininamid,
  • (13) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-phenylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (14) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3- [3-(aminoiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid,
  • (15) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithinamid,
  • (16) (R)-N-[[4-Aminosulfonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-argininamid,
  • (17) (R)-N-[[4-[[(5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (18) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(1H-imidazol-2-yl)amino]­ methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (19) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(3, 4-dichlorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (20) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (2 -naphthyl)acetyl]-argininamid,
  • (21) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(5-brom-1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid,
  • (22) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (3, 3-diphenyl-1-oxopropyl)-argininamid,
  • (23) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethylaminocarbonylaminome­ thyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (24) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(1-methylethyl)aminocarbo­ nylaminomethyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (25) (R)-N-[[4-[[[Amino(aminocarbonylimino)methyl]amino]me­ thyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (26) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(4-amino-3,5-dichlorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (27) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(3-methyl-5-phenyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (28) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [4-(benzoylamino)phenyl] acetyl]-argininamid,
  • (29) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[5-(2-phenylethoxy)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-argininamid,
  • (30) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(4-amino-3,5-dibromphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (31) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(5-brom-3-methyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (32) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- naphthyl)-carbonyl]-argininamid,
  • (33) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithinamid,
  • (34) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylaminocarbo­ nylaminomethyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (35) (R)-N-[[4-(Dimethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]me­ thyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (36) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N⁵-(ami­ noiminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-ornithinamid,
  • (37) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (2,2-diphenyl-1-oxo-2-phenoxyethyl)-argininamid,
  • (38) (R)-N-[[4-Aminocarbonyloxymethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid,
  • (39) (R)-N-[[4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]me­ thyl]phenyl]-methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (40) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-[3-ami­ noiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid,
  • (41) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (42) (R)-N-[[4-[[[Amino(cyanimino)methyl]amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (43) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylmethyl)phe­ nyl]methyl]-argininamid,
  • (44) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonylme­ thyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (45) (R)-N-[[4-[[[(Dimethylamino)carbonyl]methylamino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • 46) (R)-N-[[4-[[[(Amino)carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (47) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[(methylamino)carbo­ nyl)methylamino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (48) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(methoxycarbonyl)methyl­ amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (49) (R)-N-[[4-[[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]phe­ nyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (50) (R)-N-[[4-[[[Bis-(carboxymethyl)amino]carbonyl]me­ thyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (51) (R)-N-[[4-[[[Bis-(methoxycarbonylmethyl)amino]carbonyl]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (52) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[[(ethoxycarbonyl)amino]­ carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (53) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-arginin-[4-(aminocarbonylaminome­ thyl)phenyl]methylester,
  • (54) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2,4-dichlorphenyl)acetyl]argininamid,
  • (55) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2, 6-dichlorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (56) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (57) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(4-hydroxyphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (58) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylmethylamino carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (59) (R)-N-[[4-(Carboxymethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • 60) (R)-N-[[4-(Dimethylaminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid,
  • (61) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-argininamid,
  • (62) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N- (carboxymethyl)-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (63) (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonyl)ethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid,
  • (64) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2-naphthyl)carbonyl]-argininamid,
  • (65) (R)-N-[[2-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- yl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (66) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[[(2-naphthyl)methyl]amino]carbonyl]argininamid,
  • (67) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(2-oxo-1-imidazolidinyl)­ methyl]-phenyl]methyl]-argininamid,
  • (68) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3- [3-(aminoiminomethyl)phenyl]-N²-[[(2-butyl-1H-benzimidazol-5- yl)-amino]carbonyl]-alaninamid,
  • (69) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[(1-naphthyl)amino]carbonyl]-argininamid,
  • (70) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)ethyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (71) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (72) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid,
  • (73) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl]-argininamid,
  • (74) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-4-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (75) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-3-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (76) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-5-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (77) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [3,5-bis-(trifluormethyl)benzoyl]-argininamid,
  • (78) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(4- butyl-benzoyl)-argininamid,
  • (79) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (3,5-dimethylbenzoyl)-argininamid,
  • (80) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(benzo[b]furan-2-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (81) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(6- methoxy-2-naphthoyl)-argininamid,
  • (82) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(7-methyl-2-propyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-arginin­ amid,
  • (83) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2-cyclopropyl-1,4-dimethyl-1H-benzimidazol-6-yl)carbonyl]­ argininamid,
  • (84) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(5-methyl-4(3H)-oxopyri­ midin-2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (85) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(6-methyl-4(3H)-oxopyri­ midin-2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (86) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3- 1H-benzimidazol-5-yl)-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid,
  • (87) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(3-methyl-1,2,4-oxodiazol- 5-yl-methyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (88) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²- [[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)­ ornithinamid,
  • (89) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid,
  • (90) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[1-(carboxymethyl)-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid,
  • (91) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[1-[3-(diethylamino)propyl]-1H-indol-3-yl] acetyl]-arginin­ amid,
  • (92) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(2,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithin­ amid,
  • (93) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2-naphthyl)methoxycarbonyl]-argininamid,
  • (94) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid,
  • (95) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]methyl]-argininamid,
  • (96) (R)-N-[[3-[[(4-Amino-1,4-dioxobutyl)amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (97) (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonylamino)ethyl]phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid,
  • (98) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-6- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N²-(diphenylacetyl)-norleucin­ amid,
  • (99) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N-methyl-argininamid,
  • (100) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-6- (aminoiminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-norleucinamid,
  • (101) N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(D,L- 5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]-D-ar­ gininamid (Isomer A),
  • (102) N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(D,L- 5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]-D-ar­ gininamid (Isomer B),
  • (103) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-(4-fluorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (104) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-(4-chlorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (105) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-[4- aminoiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid,
  • (106) (R)-N-[[4-[[[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]me­ thyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (107) (R)-N-[[4-[[[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]carbonyl]me­ thyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid
    und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi­ piell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organi­ schen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Verfahren angewandt wer­ den. Als Aminoschutzgruppen können die in Houben-Weyl, Me­ thoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen ver­ wendet werden, wobei Urethanschutzgruppen, wie z. B. die Fluorenylmethoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl- oder tert. Butyloxycarbonylgruppe bevorzugt werden. Eventuell im Rest B der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder in deren Vor­ stufen vorhandene funktionelle Gruppen werden zur Verhinderung von Nebenreaktionen durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) zusätzlich geschützt. Als derartige seitenketten-geschützte Aminosäuren seien besonders Arg(NO₂), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), IJys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(Cl-Z) erwähnt, die, eventuell in Form von Derivaten, in der Regel käuflich sind. Dabei ist besonders darauf zu achten, daß für den Schutz der a-Amino- und der Seitenketten-Aminogruppe sogenannte orthogonale Kombinationen von Schutzgruppen verwendet werden, z. B.:
Statt seitenkettenständige Aminogruppen zu schützen, können auch Präcursor-Funktionen tragende, in der Seitenkette insbe­ sondere durch Nitro oder Cyan substituierte Aminosäuren bzw. deren Derivate eingesetzt werden, beispielsweise 5-Cyan-nor­ valin oder 3-(3-Cyanphenyl)-alanin.
Die basischen Funktionen in der Seitenkette von nicht käuf­ lichen α-Aminosäuren, die beispielsweise durch (Aminoimino­ methyl)-Gruppen charakterisiert sind, können in gleicher Weise geschützt werden, wie das für den Seitenkettenschutz von Argi­ nin und seinen Derivaten bekannt ist (siehe auch M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988, S. 94-97); als Schutzgruppen für die (Aminoiminomethyl)-Gruppe besonders ge­ eignet sind die p-Toluolsulfonyl-, Mesitylensulfonyl(Mts-)-, Methoxytrimethylphenylsulfonyl(Mtr-)-, 2,2,5,7,8-Pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl(Pmc-)-, Pentachlorphenoxycarbonyl- und Nitro-Schutzgruppe.
Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie be­ kannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Orga­ nischen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet wer­ den Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopro­ pyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N′,N′-tetra­ methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)­ phosphoniumhexafluorophosphat (BOP). Durch Zugabe von 1-Hy­ droxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4- dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Racemisierung ge­ wünschtenfalls zusätzlich unterdrückt bzw. die Reaktionsge­ schwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden norma­ lerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten so­ wie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Te­ trahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethyl­ acetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich,wird als zu­ sätzliche Hilfsbase N-Ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde das sogenannte "Anhydridverfah­ ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor­ zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 11, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureiso­ butylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppeln­ den, gegebenenfalls N²-geschützten α-Aminosäure und dem Koh­ lensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung die­ ses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorste 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019544687 00004 99880hend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, be­ vorzugt 0 und +20°C.
Eventuelle in der α-Aminosäureseitenkette vorhandene Schutz­ gruppen werden nach Aufbau des N- und C-terminal substitu­ ierten Aminosäurederivats abschließend mit geeigneten, im Prin­ zip gleichfalls literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl- und Hetarylsulfonyl-Schutzgruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Säuren, be­ vorzugt Trifluoressigsäure, Nitro- und Arylmethoxycarbonyl­ schutzgruppen hydrogenolytisch, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummohr und unter Verwendung von Eis­ essig als Lösemittel. Enthält das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktionen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Phenylmethanol- oder Hetarylmethanol-Funktion oder eine andere Benzylheteroatom-Bindung, insbesondere eine Benzyl-Sauerstoff-Bindung, so gelingt die Abspaltung der Nitrogruppe auch nichthydrogenolytisch, z. B. mit Zink/2N Tri­ fluoressigsäure (siehe auch: A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, Tom. 85 (3), 327-332 [1975]; C.A. 83, 206526y [1975]), mit Zinn(II)-chlorid in 60%iger wässeriger Ameisensäure (siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299), mit Zink in Gegenwart von Essigsäure (siehe auch: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 42 (12)1800-1816 (1989)) oder überschüssi­ gem wässerigem 20%igem Titan(III)-chlorid in wässerigem Metha­ nol und in Gegenwart von wässerigem Ammoniumacetat-Puffer bei 24°C (siehe auch: R.M. Freidinger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25) , 4800-4803 [1978]).
In der Seitenkette der α-Aminosäure gegebenenfalls vorhandene Präcursor-Funktionen können gleichfalls abschließend durch Hy­ drogenolyse in die gewünschten Aminofunktionen übergeführt werden; Nitroalkylgruppen ergeben dabei unter dem Chemiker ge­ läufigen Bedingungen Aminoalkylgruppen, die Cyangruppe geht in die Aminomethyl-Gruppe über.
Nitrilfunktionen können statt dessen auch mit gegenüber sonsti­ gen im Molekül enthaltenen kritischen Funktionen, insbesondere Amidgruppen, selektiven komplexen Hydriden reduziert werden (siehe auch: J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", VCH Publishers Inc., 1991, S. 132ff.), z. B. mit Natriumborhydrid in Methanol und in Ge­ genwart von Cobalt(II)-chlorid, mit Natriumborhydrid in Tetra­ hydrofuran in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder mit Tetra­ kis-(n-butyl)-ammoniumborhydrid in Dichlormethan; auch die Re­ duktion aliphatischer Nitrofunktionen zur primären Aminofunk­ tion ist mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Zinn(II)-chlo­ rid oder Kupfer(II)-acetylacetonat möglich, ohne daß die in Verbindungen vom Typ I vorhandenen Carboxamidgruppen angegrif­ fen werden (siehe auch: J. Seyden-Penne, ibid. S. 137ff.)
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge­ meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeig­ net:
a) Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der
T und Z wie eingangs erwähnt definiert sind, B² die eingangs für B erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vor­ stehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest B oder einen Präcursorrest für den Rest B, z. B. einen Cyanphenyl- oder Cyanpropyl-Rest, darstellt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
in der
n, V und Y die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend be­ schriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
Ist die verwendete Ausgangsverbindung II enantiomerenrein, so muß, sofern Z kein Sauerstoffatom und keine NH-Gruppe ist, beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dimethyl­ acetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel mit einer quantitativen Racemisierung gerechnet werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom bedeutet, hat sich die von A. Hassner und V. Alexonian, Tetrahedron Letters 1978, 4475-4478 empfoh­ lene Variante, d. h. die Umsetzung bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von DCC und von 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin als Base, besonders bewährt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Sauerstoffatoms, der -NH-Gruppe und der Ethylengruppe, in der die mit der Carbonylgruppe verbundene Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ersetzt ist, besitzt:
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
T-Z¹-Nu (IV)
in der
T wie eingangs definiert ist, Z¹ die Einfachbindung, eine Me­ thylen- oder Ethylengruppe und Nu eine Austrittsgruppe, bei­ spielsweise die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsul­ fonyloxygruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V,
in der
n, V und Y wie eingangs definiert sind, B² die eingangs für B erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest B oder einen Präcur­ sorrest für den Rest B, z. B. einen Cyanphenyl- oder Cyanpro­ pyl-Rest, darstellt,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Bedeutet in der allgemeinen Formel IV Nu die Hydroxygruppe, dann werden die oben ausführlich diskutierten, aus der Peptid­ chemie bekannten Kupplungsmethoden verwendet, insbesondere un­ ter Benutzung der erwähnten Kupplungsreagenzien DCC, DIC, MBTU, TBTU oder BOP, oder es wird nach der gemischten Anhy­ dridmethode verfahren.
Bedeutet in der allgemeinen Formel IV Nu ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens ei­ nem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsba­ sen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, bei­ spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydro­ xid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Ka­ liumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso­ propylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Diazabicy­ clo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbo­ nate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sauerstoffatom darstellt:
Umesterung von Aminosäureestern der allgemeinen Formel VI,
in der
T und Z wie eingangs erwähnt definiert sind, B² die eingangs für B erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vor­ stehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest B oder einen Präcursorrest für den Rest B, z. B. einen Cyanphenyl- oder Cy­ anpropyl-Rest, darstellt und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII,
in der
n und V wie eingangs definiert sind, und, falls nötig, an­ schließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Ver­ fahren.
Die Umesterung kann sauer oder alkalisch katalysiert werden (siehe auch: J. March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Third Edition, 1985, S. 351-352) . Als alkalische Katalysatoren werden die aus den Alkoholen der allgemeinen Formeln VII oder R⁴OH leicht erhältlichen entsprechenden Alkalialkoholate, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kalium­ alkoholate bevorzugt; als saure Katalysatoren kommen neben wasserfreiem Chlorwasserstoff vor allem Schwefelsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalin-1- oder -2-sulfonsäure oder frisch mit Wasserstoffionen beladener saurer Ionenaustauscher, z. B. Wofatit KPS z.A., in Betracht. Das Gleichgewicht zwi­ schen den beiden im Gleichgewicht vorliegenden Estern wird bei diesem Verfahren durch Abdestillieren des flüchtigeren Alkohols R⁵OH in die gewünschte Richtung verschoben.
Bei alkalischer Katalyse erhält man auch dann, wenn man die Ausgangsverbindung VI enantiomerenrein eingesetzt hat, das Endprodukt der allgemeinen Formel I als Racemat.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom darstellt:
Umsetzung von Salzen, bevorzugt Alkalisalzen, der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II,
in der
T und Z wie eingangs erwähnt definiert sind, B² die eingangs für B erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vor­ stehend erwähnten Schutzreste substituierten Rest B oder einen Präcursorrest für den Rest B, z. B. einen Cyanphenyl- oder Cyanpropyl-Rest, darstellt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in der
n und V wie eingangs definiert sind und Nu¹ eine Austritts­ gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlen­ stoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe be­ deutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, vor­ zugsweise in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösemittel wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dime­ thyl-2-imidazolidinon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon bei Temperaturen zwischen -10°C und +50°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur. Die Alkalisalze der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II werden bevorzugt in situ durch Einwirkung von Alkalicarbonaten, z. B. Kalium- oder Caesiumcarbonat, von Alkalihydroxiden, z. B. Natriumhydroxid, oder von Alkalihydriden, z. B. Natriumhydrid, auf die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel II erzeugt, bevor man die Halo­ genide der allgemeinen Formel VIII zugibt (siehe auch: J.E. Schaer, D.C. Kunarth und J.J. Scherry, Tetrahedron Letters 1973, 689-692; A.M. Mac Leod, K.J. Merchant, M.A. Cascieri, S. Sadowski, E. Ber., C.J. Serain und R. Baker, J. Med. Chem. 36, 2044-2045 (1993); A. Rosowsky, R.A. Forsch. Ci-S. Su, H. Lazarus und G.P. Beardsley, J. Med. Chem. ZZ, 605-609 (1984)).
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die Aminoiminomethyl- oder 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und R⁶ das Was­ serstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel X,
in der
R⁷ und R⁸ jeweils Wasserstoffatome oder zusammen eine 1,2-Ethylenbrücke bedeuten und Nu² eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethyl­ thio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die SO₂H-, SO₃H- oder OPOCl₂-Gruppe oder den Rest der allgemeinen Formel XI,
in der
R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome dar­ stellen.
Gelegentlich werden mit Vorteil, beispielsweise wenn Nu² eine Alkoxygruppe ist, an Stelle der Verbindungen der allgemeinen Formel X deren mineralsaure Salze, z. B. ihre neutralen Sul­ fate oder ihre Hydrochloride eingesetzt.
Die Umsetzungen werden in Analogie zu literaturbekannten Ver­ fahren (siehe G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. Phillips und H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S.J. Angyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher und F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C.A. Maryanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin und J.E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1882-1884 [1986]; A.E. Miller und J.J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopen­ hagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim. Y-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186 [1988]; H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck und K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder und H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D.F. Gavin, W.J. Schnabel, E. Kober und M.A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton und R.I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562 [1952]; W.R. Roush und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M.S. Bernatowicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. Imamura und S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128 [1983]) bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Lösemittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon und - abhängig von der Natur der Nu²-Gruppe - häufig in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkali­ carbonaten wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-diisopropylamin oder Triethylamin, durchgeführt.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die Aminoiminomethyl-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und R⁶ das Was­ serstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
mit Cyanamid.
Die Umsetzungen werden bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, gegebenenfalls auch im Autoklaven, durchgeführt. Als Lösemittel werden Alkohole wie Methanol, Ethanol oder n-Pro­ panol, Ether wie Dioxan oder Ester wie Essigsäureethylester bevorzugt. Als weiteres Cosolvens kommt Wasser in Betracht. Obwohl die Reaktion auch ohne Zugabe von Säuren gelingt, wird die Umsetzung in Gegenwart organischer Säuren, z. B. Essig­ säure, und besonders von starken Säuren, z. B. von Methan­ sulfonsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure, bevorzugt. Setzt man in die Reaktion bei­ spielsweise die Salze der Amine der allgemeinen Formel IX ein, so fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei in Form der entsprechenden Salze an (siehe auch: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, ab 1952, Band VIII, S. 98, S. 180; Ullmanns Encyclopädie der Technischen Chemie, Verlag Chemie, Weinheim, 1972-1977, Band VIII, S. 328; E.H. Sheers, Kirk-Othmer Encycl. Chem. Technol., 2nd ed., 10, 734 [1966]; A. Kämpf, Chem. Ber. 37, 1681 [1904]; R.A. Corral, O.O. Orazi und M.F. de Petruccelli, Chem. Commun. 1970, 556).
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A die Methylengruppe und B¹ die Aminoiminomethyl- oder 4,5-Dihydro- 1H-imidazol-2-yl-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und B³ eine Cyanphenyl- oder 2-Cyanethyl-Gruppe darstellt,
mit Alkoholen der allgemeinen Formel XIII,
R⁵-OH (XIII)
in der
R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und anschließende Behandlung mit Ammoniak oder 1,2-Diami­ noethan.
Die erste Stufe der Umsetzung wird vorzugsweise in einem Alko­ hol der allgemeinen Formel XIII als Lösungsmittel, z. B. in Me­ thanol oder Ethanol, in Gegenwart von trockenem Chlorwasser­ stoff und in Abwesenheit von Wasser bei Temperaturen zwischen -30°C und +40°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C, durchgeführt, wobei die Iminoester, die bei dieser sauren Variante in Form ihrer Hydrochloride anfallen, in der Regel nicht gereinigt werden, sondern in der zweiten Stufe direkt durch Behandlung mit Ammoniak oder 1,2-Diaminoethan und bei Temperaturen zwi­ schen -20°C und der Siedetemperatur des Lösemittels in die gesuchten Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden (siehe auch: A. Pinner und F. Klein, Chem. Ber. 10, 1889 [1877]; A. Pinner, "Die Iminoäther und ihre Derivate", Oppenheim, Berlin, 1892; R. Roger und D.G. Neilson, Chem. Rev. 61, 179 [1961]; G. Wagner und J. Wunderlich, Pharmazie 31, 766 [1976]; G. Wagner, B. Voigt, D. Danicke und T. Liebermann, Pharmazie 31, 528 [1976]; R.R. Tidwell, L.L. Fox und J.D. Geratz, Biochim. Biophys. Acta 445, 729 [1976]; T. Pantev und R. Georgieva, Farmatsiya (Sofia) 29, 1 [1979]). Die Iminoester entstehen auch in Form ihrer freien Basen bei der basenkatalysierten Addition von Alkoholen der allgemeinen For­ mel XIII an die Nitrile der Formel XII. Als basische Katalysa­ toren dienen bevorzugt die den verwendeten Alkoholen entspre­ chenden Alkalialkoholate; ganz besonders bevorzugt wird die Kombination von Natriummethanolat und Methanol (siehe auch: C. Soula, A. Marsura und C. Luu-Duc, J. Pharm. Belg. 42, 293 [1987]; W.J. Haggerty und W.J. Rost, J. Pharm. Sci. 58, 50 [1969]).
Bei der sauren Variante der Synthese von Amidinen der allge­ meinen Formel I können in der ersten Stufe statt trockenem Chlorwasserstoff auch andere wasserfreie saure Agenzien ein­ gesetzt werden, z. B. Bromwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. In der zweiten Stufe, der Umsetzung der erhaltenen Iminoester mit Ammoniak oder 1,2-Diaminoethan verwendet man an Stelle des freien Ammoniaks oder 1,2-Diami­ noethans häufig deren Salze mit schwachen organischen Säuren, z. B. die entsprechenden Ammoniumcarbonate oder Ammonium­ acetate.
Bei der alkalischen Variante werden in der zweiten Stufe Ammo­ niak oder 1,2-Diaminoethan in der Regel als ihre mineralsauren Salze eingesetzt, z. B. als ihre Hydrochloride; als Lösemittel kann in der zweiten Stufe mit Vorteil auch Eisessig verwendet werden.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A die Methylengruppe und B¹ die Aminoiminomethyl-Gruppe darstellt:
Anlagerung von Hydroxylamin an Nitrile der allgemeinen Formel XII,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und B³ eine Cyan­ phenyl- oder 2-Cyanethyl-Gruppe darstellt, und anschließende Hydrogenolyse der erhaltenen Amidoxime der allgemeinen Formel XIV,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und B⁴ die Gruppen -C₆H₄-C(=NOH)NH₂ oder -CH₂CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet.
Die erste Stufe, die Umsetzung zu den Amidoximen der allge­ meinen Formel XIV, wird in geeigneten Lösemitteln, z. B. in Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrro­ lidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Methanol, n-Propanol, bevorzugt jedoch in Ethanol, und unter Verwendung kleiner Mengen Wasser als Cosolvens und bei Temperaturen zwischen +30 und +100°C, bevorzugt +60°C bis +80°C, durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch bei der Umsetzung das Hydroxylamin in situ aus seinen Salzen, z. B. seinem Hydrochlorid oder Sulfat, durch schwache Basen, bevorzugt Alkalicarbonate und ganz be­ vorzugt Natriumcarbonat freigesetzt.
Die zweite Stufe, die Hydrogenolyse der Amidoxime, wird unter Verwendung von Palladium- oder Nickelkatalysatoren, z. B. Pal­ ladium/Tierkohle, Palladiummohr, Palladium/Bariumsulfat oder Raney-Nickel, in geeigneten Lösemitteln, wie Ethanol, Metha­ nol, Eisessig, 1,4-Dioxan oder Essigsäureethylester, bei Tem­ peraturen zwischen 0 und +100°C, bevorzugt +50°C und +70°C, und einem Wasserstoffdruck von 0,5 bis 200 bar, bevorzugt 1 bis 5 bar, durchgeführt.
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A die Methylengruppe und B¹ die Aminoiminomethyl-Gruppe darstellt:
Überführung von Nitrilen der allgemeinen Formel XII
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und B³ eine Cyan­ phenyl- oder 2-Cyanethyl-Gruppe darstellt,
n Thioamide der allgemeinen Formel XV,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und B⁵ eine durch eine Aminothiocarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die 2-(Aminothiocarbonyl)ethyl-Gruppe bedeutet,
anschließende Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVI,
R⁵-Nu³ (XVI)
in der
R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Nu³ eine eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxy-, Alkoxysul­ fonyloxy-, Arylsulfonyloxygruppe-, Methansulfonyloxy-, Metho­ xysulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe darstellt,
oder mit einem Trialkyloxoniumtetrafluoroborat der allgemeinen Formel XVII,
(R⁵)₃OBF₄ (XVII)
in der
R⁵ wie oben definiert ist, und anschließende Aminolyse.
Die Umsetzungen werden nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt (siehe auch: P. Chabrier und S.H. Renard, C.R. Acad. Sci. Paris 230, 1673 [1950]; Y. Nii, K. Okano, S. Kobayashi und M. Ohto, Tetrah. Lett. 1979, 2517; Hoffmann-La Roche, EP-A-0 381 033).
Zur Herstellung der Thiocarbonsäureamide der allgemeinen For­ mel XV aus den Nitrilen der allgemeinen Formel XII wird die Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in Pyridin und in Gegenwart von gasförmigem Ammoniak oder von Triethylamin, gegebenenfalls auch im Druckautoklaven, bevorzugt. Geeignete Reaktionstempe­ aturen liegen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt bei +50 bis +60°C (siehe auch: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, ab 1952, Band IX, S. 762) . Geeignet ist auch die Umsetzung mit Thio­ acetamid in mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Dime­ thylformamid bei Temperaturen zwischen 80 und 100°C (siehe auch: E.C. Taylor und J.A. Zoltewicz, J. Amer. Chem. Soc. 82, 2656 [1960]).
Zur Herstellung der Thioimidsäureester bzw. ihrer Salze aus den Thioamiden der allgemeinen Formel XV wird die Umsetzung mit Methyliodid bevorzugt. Als Lösemittel kommen Ketone, wie Aceton oder Cyclohexanon, und dipolare, aprotische Lösemittel vom Typ des Dimethylformamids, Dimethylacetamids, N-Me­ thyl-pyrrolidons oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinons oder Gemische davon in Betracht. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen -20°C und +100°C, bevorzugt bei Raumtem­ peratur.
Die Aminolyse erfolgt bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung iner­ ter Lösemittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydro­ furan, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylace­ tamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon, und gegebe­ nenfalls in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkali­ carbonaten wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-diisopropylamin oder Triethylamin.
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und R⁶ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
mit Thiuroniumsalzen der allgemeinen Formel XVIII,
in der
R⁵ und R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl­ gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und An⁻ ein einwertiges Anion ist, beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Methylsulfat-, Methansulfonat- oder Toluolsulfonat- Anion sowie 1/2 SO₄2-,
und anschließende Cyclisierung der in der Regel nicht iso­ lierten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XIX,
in der
in, R⁶, R¹¹, T, V, Y und Z wie oben angegeben definiert sind.
Die Umsetzung der Amine der allgemeinen Formel IX mit den Thi­ uroniumsalzen der allgemeinen Formel XVIII wird in niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol als Lösemittel bei Reak­ tionstemperaturen zwischen 50 und 100°C, bevorzugt jedoch beim Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, durchgeführt, wobei dem Reaktionsgemisch Hilfsbasen, wie zum Beispiel Triethyl­ amin, Diisopropylethylamin oder 4-(Dimethylamino)pyridin, zu­ gesetzt werden können.
Die Cyclisierung erfolgt beispielsweise durch Erwärmen mit verdünnter, wässeriger Mineralsäure, z. B. verdünnter Schwefel­ säure, Salzsäure oder Phosphorsäure (siehe auch: B.T. Storey, W.W. Sullivan und C.L. Moyer, J. Org. Chem. 29, 3118-3120 (1964)).
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Uroniumsalzen der allgemeinen Formel XX,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind, R⁶ das Wasser­ stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R¹² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und An⁻ ein einwertiges Anion, beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Io­ did-, Methylsulfat-, Methansulfonat- oder Toluolsulfonat-Anion sowie 1/2 SO4 2- bedeuten,
mit Aminoacetaldehydacetalen der allgemeinen Formel XXI,
H₂N-CH₂-CH(OR¹¹)₂ (XXI)
in der
R¹¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
und anschließende Cyclisierung der in der Regel nicht iso­ lierten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XIX,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind, R⁶ das Wasser­ stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R¹¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be­ deuten.
Die Bedingungen der Umsetzung entsprechen in beiden Reaktions­ stufen weitgehend den bei Verfahren j) gegebenen Hinweisen. Die Umsetzung der Aminoacetaldehydacetale der allgemeinen For­ mel XXI mit den Uroniumsalzen der allgemeinen Formel XX wird in niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol als Lösemittel bei Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 100°C, bevorzugt je­ doch beim Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, durchge­ führt, wobei dem Reaktionsgemisch Hilfsbasen, wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin oder 4-(Dimethylamino)pyri­ din, zugesetzt werden können.
Statt der Salze der allgemeinen Formel XX kann man in der ersten Stufe auch die zugrundeliegenden Basen einsetzen, wenn man dem Reaktionsgemisch die äquivalente Menge Essigsäure zu­ gibt.
Die Cyclisierung erfolgt beispielsweise durch Erwärmen mit verdünnter, wässeriger Mineralsäure, z. B. verdünnter Schwe­ felsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure (siehe auch: B.T. Storey, W.W. Sullivan und C.L. Moyer, J. Org. Chem. 29, 3118- 3120 (1964)).
l) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, n der B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die Aminoiminomethyl- oder 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXII,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und B⁶ eine Cyan­ phenylgruppe oder den Rest -CH₂CH₂A-CN darstellt, worin A die eingangs angegebenen Bedeutungen hat, mit mineralsauren Salzen des Ammoniaks oder 1,2-Diaminoethans.
Die Umsetzung erfolgt unter Verwendung geeigneter Lösemittel, beispielsweise niederer Alkohole wie Methanol und Ethanol oder deren Gemische, bei Temperaturen zwischen +10 und +190°C, be­ vorzugt zwischen 90 und 160°C. Als salzbildende Säuren eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff­ säure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me­ thansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird bevorzugt unter Verwendung äquivalenter Mengen des Ammonium­ salzes oder 1,2-Diaminoethan-Salzes und in Gegenwart von zu­ sätzlichem freiem Ammoniak oder 1,2-Diaminoethan durchgeführt, gelingt jedoch auch in Abwesenheit dieser freien Basen.
m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die Aminoiminomethyl-Gruppe darstellt:
Umsetzung von Uroniumsalzen der allgemeinen Formel XX,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind, R⁶ das Wasser­ stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R¹² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und An⁻ ein einwertiges Anion, beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Io­ did-, Methylsulfat-, Methansulfonat- oder Toluolsulfonat-Anion sowie 1/2 SO₄2- bedeuten, oder der entsprechenden freien Iso­ harnstoffe,
mit Ammoniak.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 110°C, bevorzugt zwischen +15 und +60°C, mit wäßrigem oder gasför­ migem Ammoniak, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise in Wasser, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder in einem Gemisch davon, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I direkt als Salze mit der Säure HAn anfallen. Falls an Stelle der Uro­ niumsalze XX die zugrundeliegenden Basen, die entsprechenden freien Isoharnstoffe, in die Reaktion eingesetzt werden, muß dem Gemisch 1 Äquivalent einer schwachen Säure, bevorzugt Essigsäure, zugesetzt werden.
n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B einen 1H-Benzimidazol-5-yl- oder 1H-Benzimidazol-6- yl-Rest bedeutet:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch durch Reduktion erzeugten Verbindung der allgemeinen Formel XXIII,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind,
mit Ameisensäure und gegebenenfalls anschließende Abspaltung einer in 1-Stellung des Benzimidazols gebundenen Formylgruppe.
Die Cyclisierung erfolgt durch Rühren der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII in Ameisensäure als Lösemittel, gege­ benenfalls unter Zusatz weiterer geeigneter Lösemittel, wie beispielsweise Wasser oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen +15 und 100°C.
Die Abspaltung einer gegebenenfalls in 1-Stellung des Benzimi­ dazols gebundenen Formylgruppe erfolgt durch Behandeln mit verdünnten wässerigen Säuren oder Basen, bevorzugt mit einem Gemisch aus Methanol und konzentrierter wässeriger Salzsäure.
Die Cyclisierung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII im Reaktions­ gemisch durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen For­ mel XXIV p¹³
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind, R¹³ und R¹⁴ un­ abhängig voneinander eine Nitro-, Nitroso- oder Aminogruppe mit der Maßgabe darstellen, daß R¹³ und R¹⁴ nicht gleichzeitig Aminogruppen bedeuten, hergestellt wird.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in über­ schüssiger Ameisensäure als Lösemittel, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer geeigneter Lösemittel, wie beispielsweise Was­ ser oder Dimethylformamid, in Gegenwart von Edelmetallkataly­ satoren, bevorzugt von Palladiummohr, bei Temperaturen zwi­ schen 15 und 100°C, vorzugsweise zwischen 20 und 70°C, und einem Wasserstoffdruck von 0,5 und 200 bar, vorzugsweise 1 bis 5 bar.
o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B einen 2-Amino-1H-benzimidazol-5-yl- oder 2-Amino-1H- benzimidazol-6-yl-Rest bedeutet:
Umsetzung von Diaminen der allgemeinen Formel XXIII,
in der
n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind, mit Chlorcyan, Bromcyan, Cyanamid oder mit Alkylcyanaten mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen im Alkylteil.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 90 und 200°C, bevorzugt zwischen 100 und 180°C. Die Umsetzung mit Cyanamid erfolgt in Gegenwart von mittelstarken bis starken Säuren als Katalysatoren, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; als Alternative können die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I jedoch auch in Form ihrer Sal­ ze, z. B. als Hydrochloride oder p-Toluolsulfonate, in die Umsetzung mit Cyanamid eingebracht werden. Verwendet man Brom- oder Chlorcyan als cyclokondensierendes Elektrophil, so können diese Reagenzien auch in situ aus Alkalicyaniden, z. B. Natriumcyanid, und Brom oder Chlor hergestellt werden (s. auch Übersichten in: R. Rastogi und S. Sharma, Synthesis 1983, 861- 882; A.M. Simonov u. a., Chem. Het. Comp. USSR 15, 705 (1979)) Als Lösemittel kommen, soweit erforderlich, beispielsweise Me­ thanol, Wasser oder Gemische davon in Betracht.
p) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, n der Z das Sauerstoffatom, die -NH-Gruppe oder eine Ethylen­ gruppe, in der die mit der Carbonylgruppe verbundene Methylen­ gruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe ersetzt ist, bedeutet:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XXV,
in der
n, V und Y wie eingangs definiert sind und B² die für B ein­ gangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die oben erwähnten Schutzreste substituierten Rest B oder einen Präcur­ sorrest für den Rest B, z. B. einen Cyanphenyl- oder einen Cy­ anpropyl-Rest, darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI,
T-Z²-H (XXVI)
in der
T wie eingangs definiert ist und Z² das Sauerstoffatom, die - NH-Gruppe oder eine über das Kohlenstoffatom mit dem Rest T verbundene Methylenoxygruppe bedeutet, und, falls nötig, an­ schließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Behandlung von Präcursor-Funktionen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt zwischen 20°C und 100°C, und gegebenenfalls in Ge­ genwart wasserfreier Lösemittel, z. B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, durchgeführt.
q) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, n der Z die -NH-Gruppe oder eine Ethylengruppe, in der die mit der Carbonylgruppe verbundene Methylengruppe durch eine -NH-Gruppe ersetzt ist, darstellt:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XXVII,
T-Z³-N=C=O (XXVII)
in der
T wie oben definiert ist und Z³ eine Bindung oder eine Me­ thylengruppe darstellt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel V,
in der
n, V und Y wie eingangs definiert sind und B² die für B ein­ gangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die oben erwähnten Schutzreste substituierten Rest B oder einen Präcur­ sorrest für den Rest B, z. B. einen Cyanphenyl- oder einen Cy­ anpropyl-Rest, darstellt, und, falls nötig, anschließende Ab­ spaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung der Präcursor-Funk­ tionen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be­ vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen­ falls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z. B. Tetrahydrofu­ ran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, durchgeführt.
r) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y² bedeutet, in der
m und W wie eingangs definiert sind,
Y¹ das Sauerstoffatom oder den Rest -NR²-, in dem
R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cy­ cloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gerad­ kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoal­ kyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phe­ nylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino­ carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR³R⁴-Gruppe, in der
R³ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hy­ droxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxy­ gruppe nicht in 1-Position der Alkylgruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Me­ thoxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylamino­ carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phe­ nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substi­ tuenten gleich oder verschieden sein können, eine Alka­ noyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
W-Y² zusammen auch den 5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl-, oder 1H-2-Imidazolyl-Rest bedeuten:
Abwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII,
in der
n, m, T, Y und Z wie eingangs definiert sind, B² die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die oben erwähnten Schutzreste substituierten Rest B oder einen Präcursor-Rest für den Rest B darstellt, z. B. einen Cyanphe­ nyl- oder einen Cyanpropyl-Rest, und Y³ das Sauerstoffatom oder die -NR²-Gruppe, in der R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, darstellt,
an der (Y³-H)-Funktion und, falls nötig, anschließende Abspal­ tung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktio­ nen und/oder weitere Abwandlung der primär erhaltenen Gruppe V.
Die Abwandlung an der (Y³-H)-Funktion kann, abhängig vom ver­ wendeten Reagenz, entweder ohne Lösemittel oder in einem ge­ eigneten Lösemittel, beispielweise in Wasser, Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in N-Methylpyrrolidinon, Di­ methylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemischen davon, ge­ gebenenfalls in Gegenwart von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, von organischen oder anorgani­ schen Basen, beispielsweise Triethylamin, Hünig-Base oder Na­ triumcarbonat, und gegebenenfalls unter anschließender Behand­ lung mit Ammoniak, mit Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwe­ felsäure oder mit organischen Säuren wie Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C erfolgen.
Vorzugsweise erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII, in der Y³ die -NR²-Gruppe ist, wo­ bei R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Alkalicyanaten, z. B. Natriumcyanat, in Gegenwart von Mine­ ralsäuren, z. B. Salzsäure, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-CO-NH₂ bedeutet, wo­ bei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasser­ stoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt (siehe auch: Org. Synth., Coll. Vol. IV, S. 515),
durch Umsetzung mit Acetanhydrid in Alkoholen, z. B. in Etha­ nol, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-CO-CH₃ bedeutet, wobei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoffatom oder eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Chlorkohlensäureethylester in Gegenwart von Triethylamin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-CO-OC₂H₅ bedeutet, wobei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit N-(tert.Butyl)-chlorsulfonsäureamid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-SO₂-NH-C(CH₃)₃ darstellt und durch anschließende Behandlung mit Trifluoressigsäure solche Verbindungen der all­ gemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-SO₂-NH₂ bedeutet, wobei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei zu bemerken ist, daß eine in der Gruppe B² gegebenenfalls vorhan­ dene Pmc-Schutzgruppe ebenfalls entfernt wird,
durch Umsetzung mit Benzoylchlorid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-CO-C₆H₅ darstellt, wobei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Methylisocyanat solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-CO-NH-CH₃ darstellt, wobei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoffatom oder eine geradketti­ ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Dimethylcarbamoylchlorid solche Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-CO-N(CH₃)₂ darstellt, wobei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoffatom oder eine geradketti­ ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Umsetzung mit Diphenylcyancarbonimidat und anschließend mit Ammoniak solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-C(=N-CN)-NH₂ darstellt, und durch anschließende Behandlung mit verdünnter, wässeriger Trifluor­ essigsäure solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-C(=N-CO-NH₂)-NH₂ darstellt, wobei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoff­ atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt (s. auch: R.L. Webb u. a., J. Met. Chem. 24, 275 (1985), J. Rivier u. a., J. Med. Chem. 34, 2395 (1991), J. Hirschfeld u. a., J. Med. Chem. 35, 2231-2238 (1992), J. Rivier u. a., J. Am. Chem. Soc. 112, 9624-9626 (1990)),
durch Umsetzung mit Diphenylcyancarbonimidat und anschließend mit Hydrazin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-W-Y² bedeutet, wobei m wie ein­ gangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen darstellt und W-Y² zusammen den 5-Amino-1H- 1,2,4-triazol-3-yl bedeuten,
durch Umsetzung mit Nitrobiuret solche Verbindungen der allge­ meinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-CO-NH-CO-NH₂ darstellt, wobei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, (s. auch: T.L. Davis u. a., J. Am. Chem. Soc. 51. 1801-1806 (1929)),
durch Umsetzung mit N-(2,2-Diethoxyethyl)-S-methyl-thiuronium­ salzen und anschließender Cyclisierung durch Umsetzung mit wässeriger Mineralsäure solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-NR²-W-Y² bedeutet, wobei m wie eingangs erwähnt definiert ist und R² das Wasserstoff­ atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und W-Y² zusammen den 1H-2- Imidazolyl-Rest bedeuten (s. auch: B.T. Storey u. a., J. Org. Chem. 29, 3118-3120 (1964)) , und
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII, in der Y³ das Sauerstoffatom bedeutet, mit Chlorkoh­ lensäurephenylester und anschließende Aminolyse solche Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe -(CH₂)m-O-CO-NH₂ bedeutet, wobei m wie eingangs erwähnt definiert, (s. auch: G.R. Allen, Jr., J.F. Poletto und M.J. Weiss, J. Org. Chem. 30. 2897-2904 (1965)).
Die erfindungsgemäßen Aminosäurederivate der allgemeinen For­ mel I enthalten wenigstens ein Chiralitätszentrum. Ist darüber hinaus noch der Rest T chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Er­ findung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Ge­ mische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemit­ teln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race­ maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Um­ setzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äqui­ molarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die er­ haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durch­ geführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kali­ lauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Ver­ bindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereome­ rer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer die entsprechende (R)-konfigurierte Aminosäure enthaltenden Reaktionskomponente durchführt.
Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII sowie die ver­ wendeten Aminosäuren sind käuflich oder werden nach li­ teraturbekannten Verfahren hergestellt. Die Säuren II erhält man beispielsweise unter den Bedingungen einer Schotten- Baumann-Reaktion aus den entsprechenden a-Aminosäuren und Verbindungen der allgemeinen Formel II (siehe auch: M. Bodanszky und A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag 1984, S. 9 bis 30).
Zur Herstellung des unter die allgemeine Formel III fallenden 4-[2-(Aminocarbonyl)ethyl]phenylmethanamins kann man bei­ spielsweise wie folgt vorgehen:
4-Cyanozimtsäure wird zu 4-(Aminomethyl)-benzenpropansäure ka­ talytisch hydriert, die Aminofunktion anschließend durch einen tert.Butoxycarbonyl-Rest geschützt und die Carbonsäurefunktion zum primären Carboxamid abgewandelt; das entstandene 4-[[(2,2- Dimethyl-1-oxopropyl)amino]methyl]-benzenpropanamid ergibt bei Umsetzung mit I,I-Bis-(trifluoracetoxy)iodbenzol-4-[[(2,2-Di­ methyl-1-oxopropyl)amino]methyl]benzenethanamin (siehe auch: A.S. Radhakrishna, M.E. Parham, R.M. Riggs und G.M. Loudon, J. Org. Chem. 44 1746-1747 (1979) und K. Seraminathan und N. Venkatasubramanian, J. Chem. Soc. Perkim Trans. II 1975, 1161), das sich in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung des Hydrochlorids mit Natriumcyanat, in den entsprechenden Harn­ stoff überführen läßt; Abspaltung der tert.Butoxycarbonyl- Gruppe mit geeigneten Säuren, z. B. mit Trifluoressigsäure, ergibt schließlich das gesuchte 4-[2-(Aminocarbonylami­ no)ethyl]phenylmethanamin.
Das unter die allgemeine Formel III fallende [2-(Aminocarbo­ nyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]methanamin kann man beispielsweise folgendermaßen herstellen:
Der in situ aus 3,4-Dimethylbenzoesäuremethylester durch Photobromierung erhältliche 3,4-Bis-(brommethyl)benzoe­ säuremethylester ergibt bei der Umsetzung mit Benzylamin 2,3-Dihydro-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol-5-carbonsäure­ methylester, dessen Esterfunktion in üblicher Weise zur Carboxamid-, dann durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zur Aminomethyl-Funktion abgewandelt wird; man schützt die primäre Aminogruppe mit dem tert.Butoxycarbonyl-Rest, entfernt die 2-ständige Benzylgruppe hydrogenolytisch und ersetzt sie, beispielsweise durch Behandlung des Hydrochlorids des so er­ haltenen 5-[[(tert.Butoxycarbonyl)amino]methyl]-2,3-dihy­ dro-1H-isoindols mit Natriumcyanat, durch die Aminocarbonyl- Gruppe; Entfernung der tert.Butoxycarbonyl-Schutzgruppe, bei­ spielsweise mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung, ergibt dann das gesuchte 2-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- yl]methanamin in Form des Hydrochlorids.
Das gleichfalls unter die allgemeine Formel III fallende 4- [(2-Oxo-1-imidazolidinyl)methyl]benzen-methanamin läßt sich beispielsweise folgendermaßen synthetisieren:
Das durch eine modifizierte Gabriel-Synthese zugängliche 4- Cyanbenzenmethanamin ergibt bei Umsetzung mit Chlorethyliso­ cycanat den 1-[(4-Cyanphenyl)methyl]-3-(2-chlorethyl)harn­ stoff, der bei Behandlung mit Kalium-tert.butanolat in Dimethylformamid leicht zum 1-[(4-Cyanphenyl)methyl]-2- imidazolidinon cyclisiert; katalytische Hydrierung führt dann zum gesuchten 4-[(2-Oxo-1-imidazolidinyl)methyl]benzenmethan­ amin.
Zur Synthese des unter die allgemeine Formel III fallenden 4- [(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]benzenmethanamins kann man beispielsweise 4-Cyanbenzenpropansäuremethylester in üb­ licher Weise zum 4-[[(2,2-Dimethyl-1-oxopropyl)amino]me­ thyl]benzen-propansäuremethylester abwandeln, der bei Um­ setzung mit Acetamidoxim in Gegenwart von Natriumhydrid zum 5-[[4-[[tert.Butoxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]methyl]-3- methyl-1,2,4-oxadiazol cyclisiert, abschließende Abspaltung der Schutzgruppe mit beispielsweise methanolischer Chlor­ wasserstoff-Lösung liefert das gesuchte 4-[(3-Methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)methyl]benzenmethanamin in Form des Hydro­ chlorids.
Das unter die allgemeine Formel III fallende 4-[[(6-Methyl- 4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzenmethanamin erhält man beispielsweise durch Umsetzung von 4-Cyanbenzenmethanamin mit 6-Methyl-2-methylthio-pyrimidin-4(3H)-on und nachfolgende katalytische Hydrierung des erhaltenen Reaktionsprodukts; ent­ sprechend läßt sich auch 4-[[(5-Methyl-4(3H)-oxopyrimidin-2- yl)amino]methyl]benzenmethanamin herstellen.
Isocyanate der allgemeinen Formel XXV lassen sich leicht aus α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V, in der R¹ das Wasserstoffatom darstellt und die übrigen Reste wie oben defi­ niert sind, bzw. aus deren Hydrochloriden durch Umsetzung mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart von Pyridin (siehe auch: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen und G. No­ ronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]) herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V ihrerseits sind aus an der a-Aminogruppe entsprechend obigen Angaben in geeigneter Weise geschützten Aminosäuren und Verbindungen der allgemeinen Formel III analog Methode b) zugänglich. Die als Ausgangsverbindungen benötigten Uroniumsalze der allgemeinen Formel XX erhält man am einfachsten durch Anlagerung von Alko­ holen R¹²-OH an die entsprechenden Cyanamide, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumcyanid (siehe auch: A. Donetti u. a., Tetrah. Lett. 1969, 3327-3328; A. Donetti u. a., J. Org. Chem. 37, 3352-3353 (1972); N. Okahara u. a., Tetrah. Lett. 1981, 4105-4106) oder Natriummethylat (siehe auch: F.C. Schaefer u. a., J. Org. Chem. 26, 412-418 (1961); R.M. Giuliano u. a., J. Org. Chem. 51, 2304-2307 (1986); F.H.S. Hurd u. a., J. Chem Soc. 1949. 1732-1738)) als Katalysatoren. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXVIII lassen sich in einfacher Weise aus Vorläufern erzeugen, die statt der terminalen Gruppe -(CH₂)m-Y³-H der allgemeinen Formel XXVIII eine durch leicht abspaltbare Schutzgruppen Pg, z. B. tert.Bu­ toxycarbonyl oder Phenylmethoxycarbonyl, gekennzeichnete End­ gruppe -(CH₂)m-Y³-Pg oder Präcursor-Gruppen, beispielsweise -(CH₂)m-1-C≡N oder -(CH₂)mNO₂, tragen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physio­ logisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür bei­ spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul­ fonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Male­ insäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natrium­ hydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclo­ hexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy­ siologisch verträgliche Salze besitzen NPY-antagonistische Ei­ genschaften und zeigen gute Affinitäten in NPY-Rezeptorbin­ dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be­ schriebenen pharmakologischen Testsystemen sowohl in vivo als auch in vitro NPY-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen NPY-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften werden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen Y₁-Rezeptor exprimie­ renden) SK-N-MC-Zellen
Die Zellen werden durch ein Gemisch von 0,02% EDTA in PBS ab­ gelöst und in 10 ml Inkubationsmedium (MEM/25 mM Hepes + 0,5% BSA, 50 µM PMSF, 0,1% Bacitracin, 3,75 mM CaCl₂) pro ca. 40 Mio. Zellen resuspendiert. Nach 5 min Zentrifugation (150 × g) wird das Pellet im gleichen Volumen und nach einem weiteren Waschschritt in 10 ml Inkubationsmedium resuspendiert, ausge­ zählt und auf 1,25 Mio. Zellen/ml verdünnt. Dann werden 200 µl einer Suspension von 1,25 Mio. Zellen/ml 3 Stunden bei Zimmer­ temperatur mit 25 µl einer 300 pM Lösung von [¹²⁵I]-Bol­ ton-Hunter-NPY und steigenden Konzentrationen (10-11 bis 10-6 M) der Testsubstanzen, unter Einhaltung eines Gesamtvolumens von jeweils 250 µl, inkubiert. Die Inkubation wird durch Zen­ trifugation (10 min bei 3000 × g und 4°C) beendet. Nach einma­ ligen Waschen mit PBS wird die Radioaktivität des Pellets im Gamma-Counter gemessen. Die so erhaltene Radioaktivität reprä­ sentiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von [¹²⁵I]-Bolton-Hunter-NPY. Der Anteil der unspezifischen Bindung wird als jene Radioaktivität definiert, die in Anwe­ senheit von 1 µM NPY gebunden wird. Die IC₅₀-Werte der nicht­ markierten Testsubstanzen werden graphisch ermittelt. Sie re­ präsentieren jene Konzentration der jeweiligen Testsubstanz, bei der die spezifische Bindung von [¹²⁵I]-Bolton-Hunter-NPY an den NPY-Y₁-Rezeptor um 50% gehemmt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen Test IC₅₀-Werte 7.000 nM.
B. In vitro NPY-Antagonismus
Männlichen Ratten (CHbb: THOM, 300 bis 350 g) wird Heparin verabreicht (100 IU, i.v.) und die Tiere werden anschließend durch einen Genickschlag getötet. Das Abdomen wird entlang der Körpermitte geöffnet und die linke Niere nach der Einführung von Kathetern in die renale Arterie, die renale Vene und den Harnleiter entnommen. Die isolierte Niere wird sofort mit ei­ ner modifizierten Krebs-Ringer-Lösung der folgenden Zusammen­ setzung perfundiert (4 ml/Minute):
NaCl
118.0 mmol/l
KH₂PO₄ 1.2 mmol/l
KCl 4.8 mmol/l
HgSO₄ 1.2 mmol/l
CaCl₂ 2.5 mmol/l
NaHCO₃ 25.0 mmol/l
Glucose 6.5 mmol/l.
Durch die auf 37°C temperierte Lösung wird eine Mischung von 95% O₂/5% CO₂ geleitet. Der Perfusionsdruck wird mit Hilfe eines Druckaufnehmers kontinuierlich gemessen. Nach einer 60-minütigen Stabilisierungsperiode wird die Perfusionsrate so eingestellt, daß ein Perfusionsdruck von ungefähr 100 mm Hg erreicht wird. Nach weiteren 30 Minuten wird das Experiment begonnen und NPY (1 µM) als Bolus (0,1 ml) in 15-minütigen Intervallen verabreicht, bis die beobachtete Druckzunahme einen konstanten Wert erreicht. Die zu untersuchenden Verbin­ dungen werden als kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum von 5 Minuten verabreicht und anschließend NPY injiziert. Nach einer 30-minütigen Auswaschperiode wird die nächsthöhere Konzentration der Testsubstanz untersucht. Bei jeder Versuchsdurchführung werden 3 bis 5 verschiedene Kon­ zentrationen der jeweiligen Verbindung getestet. Konzentra­ tions-Wirkungs-Kurven können erstellt werden, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-Wirkung gegen den Logarithmus der Konzentration (mol/l) der Verbindung aufgetragen wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen in-vitro-Testmodell NPY-antagonistische Eigen­ schaften in einem Dosisbereich zwischen 10-8 bis 10-5 M.
C. In-vivo-NPY-Antagonismus
Männliche normotensive Ratten (Chbb:THOM, 300 bis 350 g) werden mit Hexobarbital-Natrium (150 mg/kg, i.p.) anästhe­ siert. Nach Intubierung der Trachea werden die Tiere durch Einführung einer stumpfen Nadel durch das Auge in den Rücken­ markskanal despinalisiert. Die Tiere werden mit Hilfe einer Atmungspumpe (20 Pumphübe/Minute) mit sauerstoffreicher Raum­ luft beatmet. Eine Kanüle wird in die linke Karotis-Arterie eingeführt und der arterielle Blutdruck über ein Druckmeßgerät (Braun Melsungen Combitrans), welches mit einem Aufzeichnungs­ gerät verbunden ist, gemessen. Für Injektionszwecke wird ein Katheter in die linke Jugularvene gelegt, über welchen Heparin (200 IU/kg, i.v.) appliziert wird. Nach Stabilisierung des Blutdrucks erhalten die Tiere in einem Intervall von 15 Mi­ nuten 2 Bolus-Injektionen von NPY (10 µg/kg, i.v.) . Die mittlere Zunahme des diastolischen Blutdrucks dient als Refe­ renzwert (= 100%) . Die Testsubstanzen werden in steigender Dosierung (4 bis 6 Dosen) in Intervallen von 15 Minuten inji­ ziert. Eine Minute nach Applikation der Testsubstanz wird NPY verabreicht.
Die antagonistische Wirksamkeit der Testsubstanzen wird be­ stimmt, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-induzierten Blutdruckeffekte gegen den Logarithmus der Wirkstoffkonzentra­ tion aufgetragen wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be­ schriebenen in vivo Testmodell nach intravenöser Gabe im Do­ sisbereich von 0,001 bis 10 mg/kg NPY-antagonistische Eigen­ schaften.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiolo­ gisch verträgliche Salze somit zur Behandlung von cardiovascu­ lären Erkrankungen, z. B. zur Behandlung der arteriellen Hyper­ tonie, der hypertensiven Krise, des beispielsweise durch das Umgebungsmilieu, durch körperliche Anstrengung oder Kältereize ausgelösten stressinduzierten Bluthochdrucks, der chronischen Herzinsuffizienz, von coronaren Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Myocardinfarkt und Syndrom X, ferner zur Behandlung von subarachnoidalen Blutungen, von vasculär-hypertrophen Ver­ änderungen, z. B. von Restenosen nach coronarer Angioplastie (PCTA), von cerebralen und coronaren Vasospasmen, z. B. Schlaganfall, von chronischem Nierenversagen, von Hyperthy­ reodismus, von Obesitas und Diabetes, von epileptischen Er­ krankungen sowie zur Diagnose, Abschätzung der Prognose und Behandlung von Tumorerkrankungen, beispielsweise von Phäochro­ mocytomen, Neur(fibro)blastomen, Ganglioneuromen, Ganglioneu­ roblastomen, Rhabdomyosarcomen, malignen Ektomesenchymomen, anaplastischen Astrocytomen oder Hämangioblastomen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/kg Kör­ pergewicht, und bei oraler Gabe 0,1 bis 10 mg/kg Körperge­ wicht, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, die z. B. Blutdrucksenkern, ACE-Hemmern, Diuretika und/oder Kalzium-Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Po­ lyäthylenglykol Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Car­ boxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zu­ bereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlorothi­ azid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclo­ thiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Ate­ nolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril, Quinapril, Fosinopril und Ramipril in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hydrochlorothiazid, 125 bis 2000 mg Chlorothiazid, 15 bis 200 mg Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfs­ mittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markie­ rung, beispielsweise durch direkte Markierung mit ¹²⁵I oder ¹³¹I oder durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispiels­ weise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neutrotransmitter-Forschung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:
Vorbemerkungen
"Fp." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung". Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, ¹H-NMR-, in der Regel auch Massenspektren vor. Wenn nicht anderes angegeben, wurden RF-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 5729) und eines Fließmittels aus n-Buta­ nol/Eisessig/Wasser = 4/1/1 (v/v/v), ohne Kammersättigung bestimmt. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um das (R)-Enantiomer handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Beispiel 1 (R)-N-[[4-Acetylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylace­ tyl)argininamid-trifluoracetat a) (R)-N²-(9-Fluorenylmethoxycarboyl)-NG-(2,2,5,7,s-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-N-[[4-[[(phenylmethoxycarbonyl)­ amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid
Zu der Lösung von 15,0 g (20,14 mMol) Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH (89 proz.) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man unter Inertgas-Schutz bei Raumtemperatur und unter Rühren nachein­ ander 4,33 g (20,99 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, 2,83 g (20,94 mMol) HOBT und 5,68 g (21,01 mMol) 4-[[(Phenylmethoxy­ carbonyl)amino]methyl] benzenmethanamid (R. Epton u. a., Polymer 21, 481-482 (1980)), rührte eine weitere Stunde bei Raumtempe­ ratur, dann 1 Stunde bei 60°C und abschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtrierte vom Unlöslichen ab, befreite das Filtrat vom Lösemittel,verrührte den zunächst amorphen Rückstand intensiv mit 200 ml Dichlormethan und schüttelte nach Zugabe von 600 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung 30 Minuten auf der Schüttelmaschine. Man nutschte den entstan­ denen Niederschlag ab und reinigte durch Auskochen mit 300 ml Diethylether und mehrfaches intensives Waschen mit Dichlor­ methan und Ether. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14,50 g (79% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 132-136°C (Z.).
IR (KBr):
1693.3 (Urethan-CO),
1652.9, 1625.9 (Amid-CO, C=N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 915
(M+Na)⁺ = 937.
b) (R)-NG-(2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl)-N-[[4- [[(phenylmethoxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]methyl)­ argininamid
Die Lösung von 13,5 g (14,75 mMol) (R)-N²-(9-Fluorenylmethoxy­ carbonyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-N-[[4- [[(phenylmethoxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]methyl]-arginin­ amid in 80 ml Dimethylformamid wurde mit 8 ml (175 mMol) Di­ ethylamin versetzt, gut durchgeschüttelt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man entfernte das Lösemittel im Ölpumpenvakuum bei leicht erhöhter Temperatur, verteilte den Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser, trock­ nete die vereinigten Essigesterphasen über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Der verbleibende amorphe, glasartige Rückstand wurde an Kieselgel (Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) und unter Verwendung von anfangs Dichlormethan/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 90/10/0,25, später Dichlormethan/Metha­ nol/konz. wässeriges Ammoniak = 80/20/0,5 (v/v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen erhält man 9,8 g (96% der Theorie) der gesuchten Verbindung als farblose, amorph-glasartige Substanz.
IR (KBr):
1714.6 (Urethan-CO),
1620.1 cm-1 (C=N).
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6- sulfonyl)-N-[[4-[[(phenylmethoxycarbonyl)amino]methyl]­ phenyl]methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus Diphenylessigsäure und (R)-NG-(2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl)-N-[[4-[[(phe­ nylmethoxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazol in einer Ausbeute von 96% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 118-121°C (Z.)
IR (KBr):
3442.7, 3307.7 (NH)
1693.4 (Urethan-CO),
1643.3 (Amid-CO) cm-1.
d) (R)-N-[[4-(Aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl) NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Die Mischung aus 11,75 g (13,25 mMol) (R)-N²-Diphenylacetyl)- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-N-[[4-[[(phenyl­ oxycarbonyl)amino]methyl]phenyl]methyl]argininamid, 300 ml Me­ thanol und 2,0 g 10proz. Palladium auf Tierkohle wurde bei Zimmertemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfil­ triert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der verbleibende amorph-glasige Rückstand an Kieselgel (Macherey-Nagel, 0,063 bis 0,2 mm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 80/20/0,25 (v/v/v) zum Eluieren säulen­ chromatographisch gereinigt. Man erhielt durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen 7,88 g (79% der Theorie) der gesuchten Verbindung als farblose, glasartig-amorphe Substanz.
IR(KBr):
1652.9 (Amid-CO) cm-1.
e) (R)-N-[[4-(Acetylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argi­ ninamid
Zu der Lösung von 1,0 g (1,328 mMol) (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid in 10 ml Ethanol tropfte man innerhalb von 10 Minuten die Lösung von 0,15 g (1,469 mMol) Acetanhydrid in 3 ml Diethylether. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter wässeriger Kaliumcarbonat-Lösung verteilt. Die Dichlormethan-Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit, der Rückstand erneut mit wenig Di­ chlormethan digeriert und nach dem Durchkristallisieren abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 0,91 g (86% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 128-132°C.
IR(KBr):
1643.3 (Amid-CO) cm-1
f) (R)-N-[[4-(Acetylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid-trifluoracetat
In die von außen mit Eis/Methanol gekühlten Mischung aus 18,6 ml Trifluoressigsäure, 0,6 ml Anisol, 0,4 ml 1,2-Ethandithiol und 0,4 ml Wasser trug man innerhalb von 20 Minuten und unter führen 0,85 g (1,069 mMol) (R)-N-[[4-(Acetylaminomethyl)phe­ nyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchro­ man-6-sulfonyl)-argininamid ein. Nach Fortnahme der Kühlung führte man weitere 14 Stunden bei Raumtemperatur. Man fil­ trierte, verdünnte das Filtrat mit dem gleichen Volumen Di­ ethylether und filtrierte erneut. Das so erhaltene Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mehrfach mit Diethylether intensiv digeriert. Die anfallenden Kristalle wurden schließlich abgenutscht, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum über die Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 0,67 g (98% der Theorie) an farblosen Kristallen.
Rf-Wert: 0.57
IR (KBr):
1652.9 (Amid-CO),
1203.5, 1185.8, 1136,0 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 529
(2M+H)⁺ = 1057.
Beispiel 2 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylaminomethyl)­ phenyl)methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfo­ nyl)argininamid
Zu der Lösung von 1,0 g (1,328 mMol) (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid in 10 ml wasserfreiem Tetra­ hydrofuran tropfte man zunächst 0,2 g (1,976 mMol) Triethyl­ amin, dann die Lösung von 0,16 g (1,474 mMol) Chlorkohlen­ säureethylester in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 10- minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde im Vakuum einge­ dampft, der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan ver­ teilt, die Dichlormethanphase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der verbleibende Rück­ stand wurde mit Ether intensiv verrieben und abgenutscht. Man erhielt 1,0 g (91% der Theorie) eines farblosen Produkts vom Fp. 117-120°C.
IR (KBr):
1689.5 (Carbonat-C=O),
1643.3 (Amid-C=O) cm-1.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl-N-[[4-(ethoxycarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus R)-N²-(Diphenylacetyl-N- [[4-(ethoxycarbonylaminomethyl(phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluores­ sigsäure in einer Ausbeute von 86% der Theorie.
Rf-Wert: 0,72; farblose Substanz vom Fp. 76-80°C (Z.).
IR (KBr):
1668.3 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 559
(2M+H)⁺ = 1117.
Beispiel 3 (R)-N-[[4-(Aminosulfonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-[[[[(1,1-Dimethylethyl)amino]sulfonyl]amino]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Zu der auf -50°C gekühlten Lösung von 1,0 g (1,328 mMol) (R)-N-[[4-(Aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid in einem Gemisch von 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,2 g 1,976 mMol) Triethylamin tropfte man die Lösung von 0,26 g (1,515 mMol) N-(1,1-Dimethylethyl)-chlorsulfonamid (W.L. Matier u. a., J. Med. Chem. 15, 538-541 (1972)) in 2 ml was­ serfreiem Tetrahydrofuran. Man ließ auf Raumtemperatur er­ wärmen, gab nochmals je die 1 1/2-fache der oben angegebenen Menge an Triethylamin und N-(1,1-Dimethylethyl)chlorsulfonamid zu und rührte 14 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampfte das Gemisch im Vakuum ein, verteilte den Rückstand zwischen Di­ chlormethan und Wasser, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und befreite sie abermals vom Lösemittel. Der verbliebene Rückstand wurde mit Diethylether gründlich ver­ rieben, dann mit Ether ausgekocht und abgenutscht, schließlich an Kieselgel (Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) unter Verwen­ dung von Dichlormethan/Methanol/konz. wässeriges Ammoniak = 90/10/0,25 (v/v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch weiter gereinigt. Nach üblicher Aufarbeitung der geeigneten Frak­ tionen erhielt man 0,65 g (55% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 112-117°C.
IR (KBr):
1656.8 (Amid-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminosulfonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-di­ phenylacetyl)-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-[[[[1,1-Di­ methyl)amino]sulfonyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-di­ phenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)­ argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 79% der Theorie.
Rf-Wert: 0,68, farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1662.5 (Amid-C=O)
1330.8, 1137.9 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 566.
Beispiel 4 (R)-N-[[4-Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- diphenylacetyl)-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ ornithin
Zu der Aufschlämmung von 50 g (0,228 Mol) H-D-Arg(NO₂)-OH in 400 ml Tetrahydrofuran gab man die Lösung von 9,12 g (0,228 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser. In diese Mischung tropfte man anschließend innerhalb von 30 Minuten gleichzeitig die Lösung 52,6 g (0,228 Mol) Diphenylacetylchlorid in 400 ml Tetrahydrofuran und die Lösung von 9,12 g (0,228 Mol) Natrium­ hydroxid in Wasser ohne äußere Kühlung ein, rührte den Ansatz noch 12 Stunden bei Raumtemperatur und destillierte anschlie­ ßend die Lösemittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der verbleibende ölige Rückstand wurde in 600 ml Wasser gelöst und die erhal­ tene wässerige Lösung dann mit 230 ml 1N wässeriger Salzsäure angesäuert. Der anfallende Niederschlag wurde in 500 ml Ethyl­ acetat aufgenommen, die Essigesterlösung daraufhin mit Wasser gründlich gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va­ kuum vom Lösemittel befreit. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 80,0 g (85% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 80°C.
IR (KBr):
1710, 1655 (C=O) cm-1
ESI-MS:
(M-H)⁻ = 412 (berechnet: 412).
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
Zu der Mischung aus 5,79 g (14,0 mMol) (R)-N⁵-[Amino(nitro­ amino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 2,51 (14,01 mMol) 4-(Aminocarbonylaminomethyl)-benzenmethanamin, 1, 81 g (14, 0 mMol) Diisopropylethylamin, 50 ml wasserfreiem Dimethylfor­ mamid und 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man unter Rühren und äußerer Kühlung mit Eiswasser 4,48 g (13,95 mMol) TBTU. Anschließend rührte man 20 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei einer Reaktionstemperatur von 70°C. Die Lösemittel wurden im Ölpumpenvakuum abdestilliert, der Rück­ stand mit je 100 ml Dichlormethan und Wasser sorgfältig ver­ rührt. Die sich an der Grenzschicht zwischen den beiden Phasen abscheidenden Kristalle wurden abgenutscht, mit Wasser Di­ chlormethan, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7,72 g (96% der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz.
IR (KBr):
1635.5 (Amid-C=O) cm-1.
c) R-N-[[-4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-argininamid-trifluoracetat
Die Lösung von 7,6 g (13,23 mMol) (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- (diphenylacetyl)-ornithinamid in 200 ml 80proz. wässeriger Es­ sigsäure wurde in Gegenwart von 4,0 g Palladiumrohr bei 40°C und 5 bar Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoff­ aufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Fil­ trat im Vakuum eingedampft, zweimal mit je 10 ml Wasser und je einmal mit je 10 ml Ethanol und Isopropanol versetzt und aber­ mals eingedampft. Der glasartige Rückstand wurde in 200 ml heißem Isopropanol aufgenommen, auf ein Volumen von ca. 20 ml eingedampft und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die nach einiger Zeit entstandene Kristallsuspension wurde mit dem gleichen Volumen Diethylether verdünnt, gut verrührt und abge­ nutscht. Nach dem Auskochen mit Dichlormethan und Waschen mit Isopropanol/Diethylether = 1/1 (v/v) und Diethylether erhält man 7,15 g (92% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 124-128°C, die das Acetat der gewünschten Verbindung dar­ stellen.
IR (KBr):
1649.9 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 530
(M+Na)⁺ = 552
(M+K)⁺ = 568.
Löst man das obige Kristallisat in 70 ml Trifluoressigsäure und dampft unter schonenden Bedingungen im Vakuum ein, so ver­ bleibt nach mehrmaliger Wiederholung dieses Vorgangs eine zu­ nächst ölige, beim Rühren mit Diethylether kristallisierende Substanz, die das gesuchte Trifluoracetat darstellt.
Rf-Wert: 0.56; farblose Kristalle vom Fp. 100-105°C (Z.).
IR (KBr):
1656.8 (Amid-C=D) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 530.
Beispiel 5 R,S)-N⁵-(Aminoiminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N⁵-methyl]ornithinamid-hydrochlorid a) α-(Acetylamino)-α-[3-[(phenylmethyl)methylamino]propyl]­ malonsäurediethylester
Eine aus 5,3 g (0,252 Mol) Natrium und 250 ml wasserfreiem Ethanol frisch bereitete Natriumethylatlösung wurde bei Raum­ temperatur und innerhalb von etwa 15 Minuten zu der aus 49,4 g (0,25 Mol) 3-Chlor-N-methyl-N-(phenylmethyl)-propanamin, 60 g (0,268 Mol) 97%igem Acetamido-malonsäurediethylester, 11,3 g (0,075 Mol) Natriumiodid und 800 ml trockenem Dioxan erhal­ tenen Mischung zugetropft. Man rührte 30 Minuten bei Raum­ temperatur und erhitzte dann 5 Stunden lang unter Rückfluß. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtrierte vom Unlöslichen ab, befreite das Filtrat vom Lösemittel und ver­ teilte den verbliebenen Rückstand zwischen Essigsäureethyl­ ester und Wasser. Die Essigesterphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, das erhaltene Öl schließlich säu­ lenchromatographisch (Kieselgel MN 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; mobile Phase: Dichlormethan/Methanol/konz. wäs­ seriges Ammoniak = 90/10/0,25 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 53 g (56% der Theorie) eines farblosen, viskosen Öls.
IR (KBr):
1741.6 (Ester-C=O),
1683.3 (Amid-C=O) cm-1.
b) (R,S)-N⁵-ethyl-N⁵-(phenylmethyl)-ornithin-dihydrochlorid
20,4 g (0,0539 Mol) 4a-(Acetylamino)-α-[3-[(phenylmethyl)­ methylamino]propyl]-malonsäurediethylester wurden in 50 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 100 ml 3N wässeriger Salzsäure 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die nach dem Abdampfen des Lösemittels verbleibende und in quantitativer Ausbeute erhaltene hochviskose, schwach gelbliche Masse wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
c) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁵-methyl-N⁵-(phenylmethyl)­ ornithin-hydrochlorid
Diphenylacetylchlorid und (R,S)-N⁵-Methyl-N⁵-(phenylmethyl)­ ornithin-dihydrochlorid wurden analog Beispiel 4a) umgesetzt. Die erhaltene Mischung wurde im Wasserstrahlvakuum eingeengt, bis das als Lösemittel verwendete Tetrahydrofuran entfernt war, dann mit 3N wässeriger Salzsäure sauer gestellt und mit Diethylether sorgfältig extrahiert. Die wässerige Phase wurde anschließend bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von maximal +40°C eingedampft. Die Ausbeute an farblosen Kristallen vom Fp. 125-130°C, die ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurden, betrug 27% der Theorie.
IR (KBr):
1715 (Carbonsäure-C=O),
1664 (Amid-C=O) cm-1.
d) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁵-methyl-N⁵-(phenylmethyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁵-methyl-N⁵-(phenylmethyl)-ornithin-hydrochlorid, (4-Hydroxy­ phenyl)methanamin und TBTU in einer Ausbeute von 28% der Theorie.
Rf-Wert: 0.75; farblose Kristalle vom Fp. 160-162°C (Essig­ säureethylester).
IR (KBr):
1679.9 und 1633.6 (Amid-C=O)cm-1.
e) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]- N⁵-methyl-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 1d) aus (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)- N-(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁵-methyl-N⁵-(phenylmethyl)­ ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumhydroxid/Aktivkohle (Pearlman′s catalyst) in einer Ausbeute von 75% der Theorie.
Rf-Wert: 0.52; farblose Kristalle vom Fp. 118-130°C (Dichlormethan).
IR (KBr):
3290 (N-H, O-H),
1635.5 (Amid-C=O)cm-1
MS: M⁺ = 445.
f) (R,S)-N⁵-(Amininoiminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4- hydroxyphenyl)methyl]-N⁵-methyl-ornithinamid-hydrochlorid
Die Mischung aus 0,45 g (1,01 mMol) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-N⁵-methyl-ornithinamid, 10 ml 1N ethanolischer Chlorwasserstofflösung und 0,45 g (10,7 mMol) Cyanamid (97-98proz.) wurde 3 Tage unter Rückfluß gekocht. Durch Zugabe von ein wenig 0,1 N ethanolischer Chlorwasser­ stofflösung wurde ein pH-Wert von ca. 5,0 eingestellt, dann nochmals 0,15 g Cyanamid zugegeben und die Mischung erneut 2 Tage unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde vom Lösemittel befreit und der verbliebene Rückstand zwischen Was­ ser und Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethanphase wurde verworfen und die wässerige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in ca. 5 ml Wasser suspendiert und mit 2N wäs­ seriger Salzsäure bis auf einen pH-Wert von ca. 3 schwach ange­ säuert. Nach mehrtägigem Stehenlassen schieden sich aus der so erhaltenen wässerigen Lösung feine, farblose Kristalle ab, die abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen wurden. Nach dem Auskochen mit Tetrahydrofuran und Waschen mit Aceton und Di­ ethylether erhielt man 138 mg (26% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 130-135°C (Z.).
Rf-Wert: 0.61
IR (KBr):
1647.1 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 488
(2M+H)⁺ = 976.
Beispiel 6 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid-diacetat a) 4-Cyanphenylessigsäure
g (7,03 mMol) 4-Cyanphenylacetonitril wurde in auf 105°C vorerwärmte konz. Salzsäure eingetragen und 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Man kühlte auf 0°C ab, sammelte den entstandenen Niederschlag und wusch ihn gründlich mit Eiswasser. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kie­ selgel (Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol/Eisessig = 95/5/0,5 (v/v/v) zum Eluieren erhielt man 0,5 g (44% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 152.54°C.
IR (KBr):
2229.6 (C≡N)
1697.2 (Carbonsäure-C=O) cm-1.
b) 4-Cyanphenylacetamid
Zur Lösung von 1,6 g (9,93 mMol) 4-Cyanphenylessigäsure in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man unter Rühren 1,8 g (11,1 mMol) N,N′-Carbonyldiimidazol und leitete anschließend bis zur leicht alkalischen Reaktion trockenes Ammoniakgas ein. Man rührte noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, wonach man das Lösemittel im Vakuum abdestillierte. Nach Reinigung an Kie­ selgel (Baker, 0,03 bis 0,06 mm) unter Verwendung von Essig­ säureethylester/Methanol = 1/1 (v/v) zum Eluieren und üblicher Aufarbeitung erhielt man 0,7 g (44% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 196-197°C (Diethylether).
IR (KBr):
3447.2, 3309.0, 3203.7 (N-H),
2242.3 (C≡N)
1663.6 (Amid-C=O) cm-1.
c) 4-(Aminocarbonylmethyl)benzenmethanamin
0,65 g (4,057 mMol) 4-Cyanphenylacetamid wurden in 50 ml Methanol gelöst, das bei +10°C mit Ammoniak gesättigt wurde. Nach Zugabe von 0,3 g Raney-Nickel wurde im Autoklaven bei 40°C und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und überschüssiges Ammoniak mit dem Lösemittel abdestilliert. Den Rückstand säuerte man mit 20proz. Salzsäure gegen Kongorot an und etherte die nichtbasischen Verunreinigungen aus. Der Etherextrakt wurde verworfen, die wässerige Lösung unter äußerer Kühlung natronalkalisch gestellt und erschöpfend ausgeethert. Die Etherlösung wurde über Ätzkali getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit einigen Tropfen Ether verrieben und abgesaugt. Man erhielt 610 mg (100% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 138-140°C.
IR (KBr):
1660.6, 1637.5 (Amid-C=O) cm-1.
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl)methyl]-N⁵-[amino- (nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b), jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösemittel an Stelle von Dimethylform­ amid-Tetrahydrofuran-Gemisch und 4-Methylmorpholin statt Diisopropylethylamin als Hilfsbase, aus (R)-N⁵-[Amino(nitro­ imino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-(Aminocarbonyl­ methyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute Dn 73% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1658.7 (Amid-CO) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 560
(M+Na)⁺ = 582.
e) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ methyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-ornithin durch katalytische Hydrierung in Gegen­ wart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 33% der Theorie.
Rf-Wert: 0.58; farblose Kristalle vom Fp. 115-117°C (Aceton).
IR (KBr):
1662.5 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 515.
Beispiel 7 R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminosulfonylmethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid-diacetat a) 4-Cyanbenzenmethansulfonsäure-natriumsalz
Man gab 8,3 g (32,9 mMol) Natriumsulfit-heptahydrat, gelöst in 5 ml Wasser zu der Lösung von 5,88 g (29,98 mMol) 4-(Brom­ methyl)benzonitril in 35 ml Aceton und kochte anschließend 30 Minuten unter Rückfluß. Das Aceton wurde abdestilliert, die verbleibende wässerige Lösung siedend heiß filtriert und das Filtrat anschließend auf +10°C gekühlt. Die nach 2-stündigem Stehenlassen ausgefallenen Kristalle wurden abgenutscht, mit Ethanol gründlich gewaschen und im Vakuum über di-Phosphor­ penoxid getrocknet. Man erhielt 5,35 g (81% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. <250°C.
R (KBr):
2233.4 (C≡N)
1211.2, 1055.0, 979.8 (SO₃⁻) cm-1.
b) 4-Cyanbenzenmethansulfonsäurechlorid
Die Suspension von 1,1 g (5,02 mMol) 4-Cyanbenzenmethan­ sulfonsäure-natriumsalz in 20 ml Acetonitril wurde mit 1,2 g (5,76 mMol) Phosphor-(V)-chlorid versetzt und anschließend 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Vom Unlöslichen wurde abfil­ triert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Ausbeute; 0,8 g (74% der Theorie). Das Produkt wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
c) 4-Cyan-N-methyl-benzenmethansulfonamid
In die Lösung von 0,8 g (3,71 mMol) 4-Cyanbenzenmethan­ sulfonsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bis zur deutlich alkalischen Reaktion gasförmiges Methylamin ein­ geleitet. Man ließ noch 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, destillierte das überschüssige Methylamin zusammen mit dem Lösemittel im Vakuum ab und verrieb den Rückstand mit Di­ ethylether. Die entstandenen Kristalle wurde abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 420 mg (54% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 151-152°C.
IR (KBr):
2227.7 (C≡N)
1313.4, 1126.4 (SO₂-N) cm-1
MS: M⁺ = 210.
d) 4-(Methylaminosulfonylmethyl)benzenmethanamin
Hergestellt analog Beispiel 6c) aus 4-Cyan-N-methyl-benzen­ methansulfonamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak und Raney-Nickel in einer Ausbeute von 60% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 128-130°C (Diethylether- Methanol).
IR (KBr):
1319.2, 1122.5 (SO₂-N) cm-1
MS: M⁺ = 214.
e) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N- [[4-(methylaminosulfonylmethyl)phenyl]methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R)-N⁵-Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-(Methylaminosulfonyl­ methyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 70% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1649, (Amid-C=O)
1315.4, 1155.3 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 610
(M+Na)⁺ = 632
(M+K)⁺ = 648.
f) R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminosulfonylmethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminosulfonylmethyl)­ phenyl)methyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. Essigsäure in einer Ausbeute von 30% der Theorie.
Rf-Wert: 0.62; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1637.5 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 565.
Beispiel 8 R)-N-[[3-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)argininamid-acetat a) 3-(Aminocarbonylaminomethyl)benzenmethanamin
Die Mischung aus 4,08 g (29,96 mMol) 3-(Aminomethyl)benzen­ methanamin, 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 1N wässeriger Salzsäure wurden portionsweise mit 1,95 g (29,58 mMol) Natriumcyanat versetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei Zimmer­ temperatur wurden die Lösemittel im Vakuum weitgehend abde­ stilliert, der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan erteilt, die Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat ge­ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) unter Verwendung von Di­ chlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 68/15/15/2 (v/v/v/v) um Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Durch Aufarbeitung der entsprechenden Fraktionen erhielt man 0,9 g (17% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 127-129°C (Diethylether).
IR (KBr):
3379.3, 3311.6 (N 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019544687 00004 99880 äH)
1658.7 (Harnstoff-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[3-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 3-(Aminocarbonylamino­ methyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 50% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1651.0 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 575
(M+Na)⁺ = 597
(M+K)⁺ = 613.
c) (R)-N-[[3-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[3-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino]methyl]-N²- diphenylacetyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. Essigsäure in einer Ausbeute von 42% der Theorie.
Rf-Wert: 0.61; farblose Kristalle vom Fp. 98-103°C.
IR (KBr):
1641.3 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 530
(M+Na)⁺ = 552.
Beispiel 9 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-(ami­ noiminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-ornithinamidhy­ drochlorid a) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N⁵-methyl-N⁵-(phenylmethyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b), jedoch unter Verwendung von Triethylamin an Stelle von Diisopropylethylamin, aus (R,S)-N²- (Diphenylacetyl)-N⁵-methyl-N⁵-(phenylmethyl)-ornithin, 4-(Ami­ nocarbonylaminomethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Aus­ beute von 81% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 180-185°C.
IR (KBr):
3435.0, 3350.2, 3257.6 (N-H),
1639.4 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 492
(M+Na)⁺ = 614
(M+K)⁺ = 630.
b) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenyl-acetyl)-N⁵-methyl-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 5e) aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbo­ nylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl- N⁵-(phenylmethyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumhydroxid/Aktivkohle in einer Aus­ beute von 88% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 175- 180°C (Z., Ethanol).
IR (KBr):
3481.3, 3429.2, 3390.7, 3278.8 (N-H)
1656.8 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 502.
c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N⁵-(aminoimino-methyl)-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-orni­ thinamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 5f) aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbo­ nylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl­ ornithinamid, Cyanamid und Chlorwasserstoff in einer Ausbeute von 9% der Theorie.
Rf-Wert: 0,48; farblose Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 544.
Beispiel 10 R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[4-(methoxycarbonylaminome­ thyl)phenyl]methyl]-NG-((2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6- sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 2a) aus (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-((2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid und Chlorkohlensäuremethyl­ ester in einer Ausbeute von 83% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 122-126°C.
IR (KBr):
3438.9, 3307.7 (N-H)
1695.3 (Carbamat-C=O),
1643.3 (Amid-C=O)
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylaminome­ thyl)phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-(methoxycarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressig­ säure in einer Ausbeute von 83% der Theorie.
Rf-Wert: 0.68; farblose Kristalle vom Fp. 87-95°C.
IR (KBr):
1662.5 (Amid-C=O)
1203.5, 1179.8, 1134.1 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 545
(M+Na)⁺ = 567
(M+K)⁺ = 583.
Beispiel 11 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonylaminome­ thyl)-phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-NG-((2,2,5,7,8-pentamethylchroman- 6-sulfonyl)-argininamid
Zu der Lösung von 0,75 g (0,996 mMol) (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-((2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid und 0,3 ml (3,17 mMol) Tri­ ethylamin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man die Lö­ sung von 0,063 g (1,104 mMol) Methylisocyanat in 1 ml trocke­ nem Tetrahydrofuran. Man verdünnte mit 20 ml Diethylether, nutschte den entstandenen Niederschlag ab, wusch ihn gründlich mit Ether und nach dem Trocknen mit Wasser, wonach er abermals getrocknet wurde. Man erhielt 0,57 g (71% der Theorie) farb­ lose Kristalle vom Fp. 105-120°C.
IR (KBr):
1643.3 (Amid-C=O)
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 810
(M+Na)⁺ = 832
(M+K)⁺ = 848.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-(methylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- ((2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 89% der Theorie.
Rf- Wert: 0.56; farblose Kristalle vom Fp. 94-97°C.
IR (KBr):
1658.7 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 544
(M+Na)⁺ = 566.
Beispiel 12 (R)-N-[[4-(Benzoylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylace­ tyl)-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Benzoylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-NG-((2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)­ argininamid
Hergestellt analog Beispiel 2a) aus (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-((2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid und Benzoylchlorid in einer Ausbeute von 89% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 120-124°C.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O),
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 857
(M+Na)⁺ = 879.
b) (R)-N-[[4-(Benzoylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Benzoylamino­ methyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 95% der Theorie.
Rf-Wert: 0.71; farblose Kristalle vom Fp. 96-102°C.
IR (KBr):
1658.7 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 591
(M+Na)⁺ = 613.
Beispiel 13 R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-NG-((2,2,5,7,8-pentamethylchroman- 6-sulfonyl)-N-[[4-(phenylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 11a) aus (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-((2,2,5,7, 8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid und Phenylisocyanat in einer Ausbeute von 70% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 141-144°C.
IR (KBr):
1643.3 (Amid-CO),
1299.9, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(phenylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- NG-((2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-N-[[4-(phenyl­ aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 91% der Theorie.
Rf-Wert: 0.73; farblose Kristalle vom Fp. 102-106°C.
IR (KBr):
1660.6 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 606.
Beispiel 14 (R,S)-N-[[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- [3-(aminoiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alanin­ amid-acetat a) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)alanin-hydrochlaorid
Hergestellt analog Beispiel 5b) aus α-(Acetamido)-α-[(3-cyan­ phenyl)methyl]malonsäurediethylester (Fp. 139-141°C; herge­ stellt analog Beispiel 5a) aus α-Acetamido-malonsäurediethyl­ ester und 3-(Brommethyl)benzonitril in Gegenwart von Natrium­ methylat) Salzsäure und Eisessig in einer Ausbeute von 69% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 206°C (Z.).
b) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N²-(diphenylacetyl)-alanin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R,S)-3-(3-cyanphenyl)­ alanin-hydrochlorid und Diphenylacetylchlorid in Gegenwart von Natronlauge in einer Ausbeute von 58% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 145-147°C (Essigsäureethylester).
IR (KBr):
3380 (N-H)
2230 (C-N)
1725 (Carbonsäure-C=O),
1665 (Amid-C=O)
1515 (Amid-II) cm-1.
c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3- (3-cyanphenyl)-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 4b), jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid an Stelle von Dimethylformamid/Tetrahydro­ furan-Gemisch, aus (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N²-(diphenylacetyl)­ alanin, 4-(Aminocarbonylaminomethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 59% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 210-212°C (Ethanol).
IR (KBr):
2229.6 (C=-N)
1641.3 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
d) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-[3-[amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-alaninamid
Die Mischung aus 273 mg (0,5 mMol) (R,S)-N-[[4-(Amino­ carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-(3-cyanphenyl)-N²-(di­ phenylacetyl-alaninamid, 69,5 mg (1,0 mMol) Hydroxylaminhydro­ chlorid 30 ml Methanol und 0, 17 ml (0,126 g; 1 mMol) Diisopro­ pylethylamin wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gab nochmals die gleichen Mengen an Hydroxylaminhydrochlorid und Diisopropylethylamin zu und kochte weitere 24 Stunden unter Rückfluß. Man filtrierte heiß und befreite das Filtrat vom Lö­ semittel. Der Rückstand wurde mit Wasser verrührt und abge­ nutscht. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden mit Aceton ausgekocht, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 190 mg (66% der Theorie).
IR (KBr):
1641.3 (Amid-/Harnstofff-C=O)
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 579
(M+Na)⁺ = 601.
e) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- 3-[3-aminoiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alanin­ amid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c), jedoch unter Verwendung von Palladium auf Tierkohle (10proz.) als Katalysator und von Eis­ essig als Lösemittel, aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-3-[3-amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]- N²-(diphenylacetyl)-alaninamid in einer Ausbeute von 38% der Theorie.
Rf-Wert: 0.66; farblose Kristalle vom Fp. 188-190°C.
IR (KBr):
1643.3 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1,
Salzbanden
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 563.
Beispiel 15 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-diphe­ nylacetyl)-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithinamid-hydroiodid a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus Diphenylacetylchlorid und (R)-N⁵-(Phenylmethoxycarbonyl)ornithin in einer Ausbeute von 81% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 127-128°C (Essigsäureethylester).
IR (KBr):
3400.3, 3313.5 (N-H),
1708.8, 1679.9, 1662.5, 1645.2 (C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithin­ amid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithin, 4-(Aminocarbonylamino­ methyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 92% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 188-190°C.
IR (KBr):
1696.5 (Urethan-CO),
1663.6 (Amid-C=O)
1637.3 (Harnstoff-C=O) cm-1.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 1d) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-(phenyl­ methoxycarbonyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle in einer Ausbeute von 33% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl.
IR (KBr):
3429.2, 3278.8 (N-H)
1637.5 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 488
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithinamid­ hydroiodid
Die Mischung aus 1,47 g (3,015 mMol (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid, 3,0 g (8,977 mMol) N-(2,2-Diethoxyethyl)-S-methylthiuronium­ iodid, 0,91 g (8,993 mMol) Triethylamin und 25 ml Dimethyl­ formamid wurde 4 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 75 bis 80°C gerührt, wobei Methanthiol freigesetzt wurde. Das Dimethylformamid wurde im Vakuum abdestilliert, der ver­ bleibende Rückstand in 25 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml 2N wässeriger Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampfte die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nahm den Rückstand in 50 ml Wasser auf und extrahierte mit Essig­ säureethylester. Der Essigesterextrakt wurde verworfen, die wässerige Phase mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und abermals mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die nicht extrahierbare ölige Substanz ließ man absitzen, dekantierte die wässerige Schicht ab, löste den öligen Anteil in Ethanol und reinigte ihn säulenchromatographisch an Kieselgel (Baker, 0,03 bis 0,06 mm) unter Verwendung von Essigsäureethyl­ ester/Methanol/konz. Ammoniak = 70/30/1 (v/v/v) zum Eluieren. Aus den geeigneten Eluaten erhielt man 220 mg (11% der Theo­ rie) an farblosen Kristallen vom Fp. 192-194°C.
Rf-Wert: 0,60.
IR (KBr):
3510.2 (Amid-N-H)
1672.2 (Amid-C=O)
1649.0 (Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 554
(M+Na)⁺ = 576
(M+K)⁺ = 592.
Beispiel 16 (R)-N-[[4-(Aminosulfonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid-diacetat 4-Cyanbenzenmethansulfonamid
Hergestellt analog Beispiel 7c) aus 4-Cyanbenzenmethansulfon­ säurechlorid und Ammoniak-Gas in einer Ausbeute von 67% der Theorie.
Farblose Kristalle.
b) 4-(Aminosulfonylmethyl)benzenmethanamin
Hergestellt analog Beispiel 6c) aus 4-Cyanbenzenmethansulfon­ amid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak und Raney-Nickel in einer Ausbeute von 92% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 150-153°C.
IR (KBr):
3375.2, 3319.3 (N-H)
1319.2, 1132.1 (SO₂N) cm-1.
c) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-(aminosulfonyl­ methyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-(Aminosulfonylmethyl)­ benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 98% der Theo­ rie.
IR (KBr):
1637.5 (Amid-C=O)
1330.8, 1128.3 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 596
(M+Na)⁺ = 618
(M+K)⁺ = 634
d) (R)-N-[[4-Aminosulfonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-aminosulfonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegen­ wart von Palladiummohr und 80proz. Essigsäure in einer Aus­ beute von 96% der Theorie.
Rf-Wert: 0.59; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=G)
1328.9, 1128.3 (SO₂-N) cm-1
Salzbanden
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 551.
Beispiel 17 (R)-N-[[4-[[(5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino]methyl]phe­ nyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)argininamid-bis- (trifluoracetat) a) (R)-N-[[4-[[[(Cyanimino)phenoxymethyl]amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid
Die Mischung aus 2,5 g (3,32 mMol) (R)-N-[[4-(Aminomethyl)phe­ nyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid, 0,80 g (3,36 mMol) N-Cyandi­ phenoxyimidocarbonat und 50 ml Isopropanol wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Kristallbrei wurde abgenutscht, zweimal mit je 5 ml Isopropanol und einmal mit 50 ml Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man er­ hielt 2,3 g (72% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 127-133°C (Z.)
IR (KBr):
3440.8, 3288.4 cm-1 (N-H),
2192.9 (C=-N),
1643.3 (Amid-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-[[(5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino]methyl] phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Zu der Aufschlämmung von 0,7 g (0,7314 mMol) (R)-N-[[4- [[[(Cyanimino)-phenoxymethyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)­ argininamid in 20 ml Methanol gab man 0,05 ml (1,03 mMol) Hy­ drazinhydrat und rührte anschließend 60 Stunden bei Raumtem­ peratur. Der entstandene farblose Niederschlag wurde abge­ nutscht und mit Diethylether gewaschen. Man erhielt 0,49 g (82% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 163-166°C.
IR (KBr):
1639.4 (Amid-C=O, C=N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 835
(M+Na)⁺ = 857.
c) (R)-N-[[-4-[[(5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino-ethyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)argininamid-bis-(tri­ fluoracetat)
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-[[(5-Amino-1H- 1,2,4-triazol-3-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)arginin­ amid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 87% der Theorie.
Rf-Wert: 0.48; farblose Kristalle.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 569
(M+2H)⁺+ = 285.
Beispiel 18 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(1H-imidazol-2-yl)amino]­ methyl]phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-[[[[(2,2-Diethoxyethyl)amino]iminomethyl]amino]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Die Mischung aus 0,75 g (0,996 mMol) (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid, 1,0 g (2,992 mMol) N-(2,2-Di­ ethoxymethyl)-S-methylthiuroniumiodid, 0,50 g (4,94 mMol) Tri­ ethylamin und 10 ml Ethanol wurde 16 Stunden bei einer Reak­ tionstemperatur von 60 bis 70°C gerührt, wobei Methanthiol freigesetzt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestil­ liert, der verbleibende Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die Dichlormethanphase über Natriumsulfat ge­ trocknet und erneut eingedampft. Das verbliebene Produkt ergab nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Ma­ cherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) unter Verwendung von Di­ chlormethan/Methanol/konz. wässerigem Ammoniak = 80/20/0,25 (v/v/v) zum Eluieren 0,70 g (77% der Theorie) einer zitro­ nengelben, glasartig-amorphen Substanz.
IR (KBr):
1652.9, 1635.5 (Amid-C=O, C=N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 911
(M+Na)⁺ = 933.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(1H-imidazol-2-yl)amino]­ methyl]phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6- sulfonyl)argininamid
0,6 g (0,658 mMol) (R)-N-[[4-[[[[(2,2-Diethoxyethyl)amino]­ iminomethyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid wur­ den in 5 ml Methanol gelöst und unter äußerer Kühlung mit Eis mit 5 ml konz. wässeriger Salzsäure versetzt, aus dem Eisbad genommen und 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, der verbleibende Rückstand säulenchro­ matographisch an Kieselgel (Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/konz. wässerigem Ammoniak = 90/10/0,3 (v/v/v) weiter gereinigt. Man erhielt 0,16 g (30% der Theorie) einer farblosen, glasartig-amorphen Substanz.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 819
(M+Na)⁺ = 841
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(1H-imidazol-2-yl)amino]­ methyl]phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-[[(1H-imidazol-2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 68% der Theorie.
Rf-Wert: 0.43; farblose Kristalle.
IR (KBr):
1670.3 (Amid-C=O, Guanidinium) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 553
(M+2H)⁺⁺ = 277
Beispiel 19 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(3,4- dichlorphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(9- fluorenylmethoxycarbonyl)-NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl­ phenylsulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1a, jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösemittel an Stelle von Tetrahydrofuran, aus (R)-N²-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NG-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)-arginin, 4-(Aminocarbonylaminome­ thyl)benzenmethanamin und Dicyclohexylcarbodiimid. Das Produkt wurde ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 770
(M+Na)⁺ = 792.
b) (R)-N-[[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG-(4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-NG- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-argininamid und Di­ ethylamin in einer Ausbeute von 32% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3431.2, 3344.4 (N-H)
1656.8 (Amid-C=O)
1620.1 (Harnstoff-C=O/C=N) cm-1.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl­ phenylsulfonyl)argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 3,4-Dichlorphenylessig­ säure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 65% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O)
1629.8 (Harnstoff-C=O) cm-1.
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (3,4-dichlorphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-NG- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 75% der Theorie.
Rf-Wert: 0.55, farblose Kristalle vom Fp. 100-104°C.
IR (KBr):
1660.6 (Amid-C=O)
1203.5, 1136.0 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 522/524/526 (Cl₂)
Beispiel 20 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- naphthyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG-(4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-N²-[(2-naphthyl)­ acetyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 2-Naphthalinessigsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG-(4-meth­ oxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 65% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1307.7, 1118.6 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- naphthyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus R-N-[4-(Aminocarbonylami­ nomethyl)phenyl]methyl]-NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl­ sulfonyl)-N²-[(2-naphthyl)acetyl]-argininamid und Trifluor­ essigsäure in einer Ausbeute von 73% der Theorie.
Rf-Wert: 0.56, farblose Kristalle vom Fp. 158-163°C.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1205.4, 1182.3, 1128.3 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 504
(M+Na)⁺ = 526.
Beispiel 21 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(5- brom-1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(5- brom-1H-indol-3-yl)acetyl]-NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl­ phenylsulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 5-Brom-1H-indol-3-essig­ säure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 94% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1307.7, 1120.6 (SO₂-N).
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(5-brom-1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(5-brom-1H-indol-3-yl)acetyl]- NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 80% der Theorie.
Rf-Wert: 0.54; farblose Kristalle vom Fp. 120-124°C.
IR (KBr):
1654.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 571/573 (Br.)
Beispiel 22 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(3,3-di­ phenyl-1-oxopropyl)argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(3,3- diphenyl-1-oxopropyl)-NG-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl­ sulfonyl)argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 3,3-Diphenylpropionsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG-(4-meth­ oxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 100% der Theorie.
Farblose, amorphe, schaumige Substanz.
IR (KBr):
1654.8 (Arnid-/Harnstoff-C=O)
1307.7, 1120.6 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(3,3- diphenyl-1-oxopropy)-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(3,3-diphenyl-1-oxopropyl)-NG- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 56% der Theorie.
Rf-Wert: 0.59, farblose Kristalle vom Fp. 104-108°C.
Durch Behandlung einer methanolischen Lösung des vorstehenden Salzes mit 1N-Natronlauge und übliche Aufarbeitung erhält man die freie Base vom Fp. 129-132°C.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O)
1624.0 (Harnstoff-C=O, C=N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 544
(M+Na)⁺ = 566
Beispiel 23 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[4-(ethylaminocarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid-bis-(trifluoracetat) a) R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-N⁶-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6- sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 11a) aus (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid und Ethylisocyanat in einer Ausbeute von 93% der Theorie.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1637.5 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 824
(M+Na)⁺ = 846
(M+K)⁺ = 862.
b) R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-argininamid-bis-(trifluoracetat)
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[[4-(ethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 87% der Theorie.
Rf-Wert: 0.68, farblose Kristalle.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O),
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 558
(M+Na)⁺ = 580
(M+H+Na)⁺⁺ = 290,5.
Beispiel 24 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(1-methylethyl)aminocarbonyl­ aminomethyl]phenyl]methyl]-argininamid a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(1-methylethyl)aminocarbo­ nylaminomethyl]phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 11a) aus (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid und Isopropylisocyanat in ei­ ner Ausbeute von 93% der Theorie.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1649.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
Salzbanden
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 572
(M+H-Na)⁺⁺ = 297,5.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(1-methylethyl)aminocarbo­ nylaminomethyl]phenyl]methyl]-argininamid-bis-(trifluor­ acetat)
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-[(1-methylethyl)aminocarbonylaminomethyl]phenyl]methyl]- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 71% der Theorie.
Rf-Wert: 0.70, farblose Kristalle.
IR (KBr):
1649.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
Salzbanden
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 572
(M+H+Na)⁺⁺ = 297,5.
Beispiel 25 (R)-N-[[4-[[[Amino(aminocarbonylimino)methyl]amino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-bis-(trifluor­ acetat a) (R)-N-[[4-[[[Amino(cyanimino)methyl]amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)argininamid
In die Lösung von 1,8 g (1,881 mMol) (R)-N-[[4-[[[(Cyanimino)­ phenoxymethyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid in 30 ml eines Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran (1/1; v/v) leitete man 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann noch 4 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 48°C gasförmiges Ammoniak ein und ließ den Ansatz danach über Nacht bei Raum­ temperatur stehen. Das überschüssige Ammoniak wurde zusammen mit dem Lösemittel bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen erhielt man 1,54 a (100% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 113-133°C.
IR (KBr):
2177.5 (C-N)
1629.8 (Amid-/Harnstoff-C=O, C=N)
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 820
(M+Na)⁺ = 842.
b) (R)-N-[[4-[[[Amino(aminocarbonylimino)methyl]amino]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid-trifluoracetat
Der Lösung von 0,33 g (0,402 mMol) (R)-N-[[4-[[[Amino(cyan­ imino)methyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid in 2,4 ml Tetrahydrofuran setzte man nacheinander 0,264 g (2,32 mMol) Trifluoressigsäure und 0,04 g (2,22 mMol) Wasser zu und hielt die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 6 Stunden bei Rückflußtemperatur. Man dampfte im Vakuum ein und digerierte den Rückstand mehrfach mit jeweils frischem Diethylether. Nach dem Trocknen erhielt man 0,34 g (89% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 126-146°C.
IR (KBr):
1672.2 (Amid-C=O)
1168.8 (SO₂-N)
1203.5, 1136.0, 1109.0 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 838
(M+Na)⁺ = 860.
c) (R)-N-[[4-[[[Amino(aminocarbonylimino)methyl]amino]me­ thyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-bis- (trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-[[[Amino(amino­ carbonylimino)methyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin­ amid-trifluoracetat und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 75% der Theorie.
Rf-Wert: 0.45; farblose Kristalle vom Fp. 75-85°C.
IR (KBr):
1666.4 (Amid-/Harnstoff-C=O)
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 572
(M+Na)⁺ = 594
(M+2H)⁺ = 286,5.
Beispiel 26 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(4-amino-3,5-dichlorphenyl)acetyl]argininamid-trifluor­ acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- 9-(fluorenylmethoxycarbonyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 19a) aus (R)-N²-(9-fluorenyl-meth­ oxycarbonyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-ar­ ginin, 4-(Aminocarbonylaminomethyl)benzenmethanamin und Dicy­ clohexylcarbodiimid in quantitativer Ausbeute. Farblose Kristalle vom Fp. 127-133°C (Acetonitril).
IR (KBr):
1643.3 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1298.0 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)argininamid und Diethylamin in einer Ausbeute von 79% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 602
(M+Na)⁺ = 624
(M+K)⁺ = 640.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(4-amino-3,5-dichlorphenyl)acetyl]-NG-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 4-Amino-3,5-dichlorbenzen­ essigsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]me­ thyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 26% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 162-164°C.
IR (KBr):
1643.3 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(4-amino-3,5-dichlorphenyl)acetyl]argininamid-trifluor­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 1f aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)­ acetyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin­ amid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 83% der Theorie.
Rf-Wert: 0.55, farblose Kristalle vom Fp. 116-119°C.
IR (KBr):
3341.8, 3282.6 (N-H),
1650.0 (Amid-/Harnstoff-C=O)
1557.8 (Amid-II)
1208.9, 1136.5 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 537/539/541 (Cl₂).
Beispiel 27 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (3-methyl-5-phenyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid-tri­ fluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(3-methyl-5-phenyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 3-Methyl-5-phenyl-1H- indol-2-carbonsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)­ argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 72% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 135-138°C.
IR (KBr):
1656.3 (Amid-C=O)
1627.2 (Harnstoff-C=O)
1299.0 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 835
(M+Na)⁺ = 857.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(3-methyl-5-phenyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid­ trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(3-methyl-5-phenyl-1H-indol-2- yl)carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-ar­ gininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 87% der Theorie.
Rf-Wert: 0.59, farblose Kristalle vom Fp. 125-130°C.
IR (KBr):
1668.3 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 569.
Beispiel 28 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[4-(benzoylamino)phenyl]acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) 4-(Benzoylamino)benzenessigsäure
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus Benzoylchlorid und 4- Aminobenzenessigsäure in einer Ausbeute von 52% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 207-208°C (Ethanol).
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[4-(benzoylamino)phenyl]acetyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 4-(Benzoylamino)benzen-es­ sigsäure, (R-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und BTU in einer Ausbeute vom 65% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 166-170°C.
IR (KBr):
1641.3 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[4-(benzoylamino)phenyl]acetyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocar-bonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[4-(benzoylamino)phenyl]-ace­ tyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 88% der Theorie.
Rf-Wert: 0.53; farblose Kristalle vom Fp. 125-130°C.
IR (KBr):
1654.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 573
(M+Na)⁺ = 595.
Beispiel 29 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[5- (2-phenylethoxy)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-argininamid-trifluor­ acetat a) 2-Nitro-5-(2-phenylethoxy)-toluol
Zu einer aus 15 g (0,652 Mol) Natrium und 500 ml wasserfreiem Ethanol bereiteten Natriumethanolat-Lösung gab man nacheinan­ der 100 g (0,653 Mol) 5-Hydroxy-2-nitrotoluol und 90 ml (121,95 g = 0 659 Mol) 2-Phenylethylbromid und kochte 5 Stun­ den am Rückfluß. Man gab nochmals 50 ml (0,366 Mol) 2-Phe­ nylethylbromid zu und erhitzte abermals 10 Stunden unter Rückfluß. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Ether aufgenommen und mehrfach mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Die etherische Phase wurde eingeengt, der Rückstand mit 400 ml Petrolether 35/60 gründlich verrührt. Die entstandenen Kristalle wurden abgenutscht und mit Petrolether gewaschen.
Ausbeute: 95,2 g (57% der Theorie) an schwach gelblichen Kri­ stallen vom Fp. 70-72°C.
IR (CH₂Cl₂):
1340, 1515 (NO₂) cm-1.
b) 2-Nitro-5-(2-phenylethoxy)phenyl]brenztraubensäure
Zu der durch Eintragen von 43,7 g (0,389 Mol) Kalium-tert.- butylat in ein Gemisch aus 420 ml wasserfreiem Ether und 162 ml wasserfreiem Ethanol erhaltenen klaren Lösung gab man 50,6 ml (54,4 g = 0,373 Mol) Oxalsäurediethylester und 30 Minuten später die Lösung von 95 g (0,369 Mol) 2-Nitro-5-(2-phenyl­ ethoxy)-toluol in 100 ml wasserfreiem Ether. Anschließend kochte man 4 Stunden unter Rückfluß und hielt noch 36 Stunden bei Zimmertemperatur. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit trockenem Ether gewaschen und an der Luft ge­ trocknet. Ausbeute an [2-Nitro-5-(2-phenyl-ethoxy)phe­ nyl]brenztraubensäureethylester-Kaliumsalz: 101,5 g (70% der Theorie).
98,0 g (0,248 Mol) dieses Kaliumsalzes wurden mit 800 ml Wasser verrührt, mit verdünnter Natronlauge auf pH 8-9 eingestellt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat mit konzentrierter Salz­ säure vorsichtig bis zur Beendigung der Fällungsreaktion ver­ setzt. Die ausgefallene Säure wurde in Dichlormethan aufge­ nommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 87,0 g (74% der Theorie) an schwach gelblichen Kristallen vom Fp. 100-105°C.
IR (CH₂Cl₂):
1738, 1790 (C=O) cm-1
ESI-MS:
M⁺ = 329.
c) 5-(2-Phenylethoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
15,0 g (0,0456 Mol) [2-Nitro-5-(2-phenylethoxy)phenyl]brenz­ traubensäure wurden in einer Lösung aus 65 ml konz. Ammoniak und 28 ml Wasser gelöst. Dazu gab man rasch eine Lösung von 85 g (0,306 Mol) Eisen(II)-sulfat-heptahydrat in 93 ml Wasser, erhitzte 1 Stunde auf dem Dampfbad und kochte 30 Minuten unter Rückfluß. Man filtrierte noch heiß und wusch den Niederschlag gründlich mit 75 ml 5%igem wässerigem Ammoniak. Die vereinig­ ten, noch heißen Filtrate wurden mit konz. Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Nach dem Erkalten wurde mit Essigsäure­ ethylester erschöpfend extrahiert und wie üblich weiter auf­ gearbeitet. Man erhielt 9,0 g (70% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 184-187°C (wässeriges Ethanol).
IR (KBr):
1685 (C=O) cm-1
MS: M⁺ = 281.
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[5- (2-phenylethoxy)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 5-(2-Phenylethoxy)-1H-in­ dol-2-carbonsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phe­ nyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argi­ ninamid und TBTU in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 138-142°C.
IR (KBr):
1638.2 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1546 (Amid-II)
1297.6, 1167.0 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 865
(M+Na)⁺ = 887
(M+K)⁺ = 903.
e) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[5- (2-phenylethoxy)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-argininamid­ trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[5-(2-phenylethoxy)-1H-indol-2- yl]carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-ar­ gininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 90% der Theorie.
Rf-Wert: 0.60, farblose Kristalle vom Fp. 106-111°C.
IR (KBr):
1662.5 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 599
(M+Na)⁺ = 621
(M+H+Na)⁺⁺ = 311
(M+2Na)⁺⁺ = 322.
Beispiel 30 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4- amino-3,5-dibromphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4- amino-3,5-dibromphenyl)acetyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 4-Amino-3,5-dibrombenzen­ essigsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]me­ thyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 71% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 172-176°C (Methanol).
IR (KBr):
1641.3 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4- amino-3,5-dibromphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4-amino-3,5-dibromphenyl)­ acetyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin­ amid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 97% der Theorie.
Rf-Wert: 0.55, farblose Kristalle vom Fp. 159-161°C.
IR (KBr):
1639.4 (Amid-/Harnstoff-C=O), 1545.2 (Amid-II)
1205.6, 1133.7 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 625/627/629 (Br₂).
Beispiel 31 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(5-brom-3-methyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid­ trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(5-brom-3-methyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 5-Brom-3-methyl-1H-indol- 2-carbonsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin­ amid und TBTU in einer Ausbeute von 84% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 170-175°C.
IR (KBr):
1637.5 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
b) R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(5-brom-3-methyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid­ trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(5-brom-3-methyl-1H-indol-2- yl)-carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)­ argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 100% der Theorie.
Rf-Wert: 0.58, farblose Kristalle vom Fp. 130-133°C.
IR (KBr):
1662.2 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1559.0 (Amid-II),
1205.2, 1137.8 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 571/573 (Br).
Beispiel 32 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2-naph­ thyl)carbonyl]-argininamid a) (R)-N²-[(2-Naphthyl)carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)­ ornithin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus 2-Naphthalincarbonsäure und (R)-N⁵-(Phenylmethoxycarbonyl)-ornithin in einer Ausbeute von 73% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 155-157°C.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2-Naph­ thyl)carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R)-N²-[(2-Naphthyl)car­ bonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithin, 4-Aminocarbonyl­ methyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 61% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 182-184°C.
IR (KBr):
1685.7 (Carbamat-C=O),
1664.5, 1633.6 (Amid-C=O) cm-1.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2-naph­ thyl))carbonyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 1d), jedoch unter Verwendung von Eisessig/Methanol = 1/1 (v/v) als Lösemittel an Stelle von Me­ thanol, aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2-naphthyl)carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle in einer Ausbeute von 86% der Theorie.
Farbloses, hochviskoses Öl, das ohne weitere Reinigung weiter­ verbeitet wurde.
d) (R) [[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2-naph­ thyl)carbonyl]-argininamid
Die Mischung aus 0,4 g (0,812 mMol) (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ methyl)phenyl]methyl]-N²-[(2-naphthyl)carbonyl]-ornithinamid, 0,33 g (1,64 mMol) 3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonsäureamidinium­ nitrat, 0,5 ml (3,57 mMol) Triethylamin und 25 ml Dimethyl­ formamid wurde über Nacht bei einer Reaktionstemperatur von 50°C gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel Baker 30-60 µm) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol/Eis­ essig = 70/30/1 (v/v/v) zum Eluieren gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden vereinigt und vom Lösemittel befreit, der Rück­ stand in wenig Wasser gelöst und mit 1N Natronlauge alkalisch gestellt. Die angefallene amorphe Substanz wurde abgenutscht und im Vakuum über di-Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 110 mg (29% der Theorie).
Rf-Wert: 0.56, farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1664.5, 1622.0 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 475
(M+Na)⁺ = 497.
Beispiel 33 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithinamid-hydroiodid a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithin, 4-(Aminocarbonylmethyl)­ benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 89% der Theo­ rie.
Farblose Kristalle vom Fp. 203-205°C.
IR (KBr):
1689.5 (Carbamat-C=O),
1658.7, 1641.3 (Amid-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 1d), jedoch unter Verwendung eines Gemisches von Eisessig und Ethanol (1/1, v/v) als Lösemittel an Stelle von Methanol, aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-(phenylmethoxycar­ bonyl)ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Tierkohle in einer Ausbeute von 82% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithinamid-hydro­ iodid
Hergestellt analog Beispiel 15d) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ methyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid und N- (2,2-Diethoxyethyl)-S-methylthiuroniumiodid in einer Ausbeute von 7% der Theorie.
Rf-Wert: 0.59; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1662.5 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 539
(M+Na)⁺ = 561.
Beispiel 34 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-(ethoxycarbonylaminocarbonylamino­ methyl)-[[4-phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylaminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-NG-((2,2,5,7,8-pentamethylchro­ man-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 11a) aus (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid und Ethoxycarbonylisocyanat in einer Ausbeute von 78% der Theorie. Farblose, glasartig-amor­ phe Substanz.
IR (KBr):
1726.2 (Urethan-C=O),
1656.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylaminocar­ bonylaminomethyl)phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-(ethoxycarbonylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8 -pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 75% der Theorie.
Rf-Wert: 0.69, farblose Kristalle.
IR (KBr):
1668.3 (breit, C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 602.
Beispiel 35 (R)-N-[[4-(Dimethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-argininamid-bis-(trifluoracetat) a) (R)-N-[[4-(Dimethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-NG-((2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6- sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 2a) aus (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid und Dimethylcarbamoylchlorid in einer Ausbeute von 93% der Theorie.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1639.4 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Dimethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-argininamid-bis-(trifluoracetat)
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Dimethylamino­ carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 84% der Theorie.
Rf-Wert: 0.55, farblose Kristalle.
IR (KBr):
1666.5 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1541.5 (Amid-II),
1206.3, 1137.6 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 558
(M+Na)⁺ = 580
(M+K) = 596.
Beispiel 36 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N⁵-(amino­ iminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-ornithinamid-hy­ drochlorid a) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N⁵-methyl- N⁵-(phenylmethyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)- N⁵-methyl-N⁵-(phenylmethyl)-ornithin, 4-(Aminocarbonylmethyl)­ benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 52% der Theo­ rie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1664.5, 1633.6 (Amid-C=O) cm-1.
b) (R, S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-N⁵-methyl-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 5e) aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbo­ nylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-N⁵- (phenylmethyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von palladiumhydroxid/Aktivkohle (Pearlman′s cata­ lyst) in einer Ausbeute von 80% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 203-206°C.
IR (KBr):
1668.3, 1635.5 (Amid-C=O) cm-1
MS: (M+H)⁺ = 486.
c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N⁵-(amino­ iminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-ornithinamid­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 5f) aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbo­ nylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-orni­ thinamid, Cyanamid und Chlorwasserstoff in einer Ausbeute von 63% der Theorie.
Rf-Wert: 0.47; farblose, porös-amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9, (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 529.
Beispiel 37 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(2,2-di­ phenyl-1-oxo-2-phenoxyethyl))-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(2,2- diphenyl-2-hydroxy-1-oxoethyl)-N⁵-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid
In die Lösung von 0.63 g (1.047 mMol) (R)-N-[[4-(Aminocarbo­ nylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-(2,2,5,7,8-pentamethylchro­ man-6-sulfonyl)-argininamid und 0,207 ml (1,188 mMol) Diiso­ propylethylamin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gäb man portionsweise 0,32 g (1,207 mMol) 2-Chlor-2,2-diphenylacetyl­ chlorid und rührte 2 1/4 Stunden bei Raumtemperatur. Man ver­ rührte mit 25 ml Wasser und filtrierte. Den erhaltenen kristallinen Niederschlag löste man in 7 ml 80proz. wässeriger Essigsäure und erhitzte nach Zusatz von 0.7 g (8,53 mMol) Natriumacetat 1 1/2 Stunden auf 80 °C. Man digerierte abermals mit 25 ml Wasser, nutschte den erhaltenen Niederschlag ab und trocknete ihn im Vakuum. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. wässerigem Ammoniak = 68/15/15/2 zum Eluieren und Aufarbeiten der geeigneten Fraktionen erhielt man 0,48 g (56% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz.
IR (KBr):
1658.7 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 812
(M+Na)⁺ = 834.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(2,2- diphenyl-1-oxo-2-phenoxyethyl)-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(2,2-diphenyl-2-hydroxy-1-oxo­ ethyl)-N⁵-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin­ amid, Anisol und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 60% der Theorie.
Rf-Wert: 0.63, farblose Kristalle vom Fp. 98-100°C.
IR (KBr):
1656.8 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 622.
Beispiel 38 (R)-N-[[4-(Aminocarbonyloxymethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid-acetat a) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)- N-[[4-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 12a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitro­ imino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, [4-(Hydroxy­ methyl)phenyl]methanamin (Fp.: 75-77°C, hergestellt aus 4-Cyan-benzaldehyd durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid) und Chlorkohlensäureisobutylester in einer Ausbeute von 77% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1620-1690 (C=O, C=N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 533
(M+Na)⁺ = 555.
b) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4- (phenoxycarbonyloxymethyl)phenyl]methyl]-ornithinamid
Zu der Lösung von 1,15 g (2,158 mMol) (R)-N⁵-[Amino(nitro­ imino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(hydroxymethyl)phe­ nyl]methyl]-ornithinamid in 20 ml Pyridin gab man unter äußerer Kühlung mit Eis 0,42 g (2,683 mMol) Chlorameisensäure­ phenylester und rührte anschließend noch 2 Stunden bei Raum­ temperatur. Man destillierte das Pyridin im Vakuum ab, ver­ rührte den Rückstand mit Wasser, nutschte die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisierte sie aus Ethanol um. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 0,9 g (64% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 186-187°C.
IR (KBr):
1759.0 (Kohlensäureester-C=O),
1639.4 (Amid-C=O) cm-1.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonyloxymethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino- (nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
Die Lösung von 0,9 g (1,379 mMol) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(dihenylacetyl)-N-[[4-[phenoxycarbonyloxymethyl)­ phenyl]methyl]-ornithinamid in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 80 ml Dichlormethan verdünnt und auf -50 bis -60°C ge­ kühlt, worauf man in die Mischung ca. 50 ml flüssiges Ammoniak kondensierte. Man ließ die Temperatur der Mischung innerhalb von ca. 6 Stunden auf Raumtemperatur steigen und anschließend das Ammoniak über Nacht weitgehend abdampfen. Restliches Ammoniak wurde zusammen mit den Lösemitteln im Vakuum ab­ destilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Diisopropyl­ ether/Aceton (1 : 1, v/v) gründlich verrieben, der entstandene Niederschlag abgenutscht und mit Diethylether nachgewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 0,7 g an farblosen Kristallen vom Fp. 130-132°C.
IR (KBr):
1703.0 (Urethan-C=O),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1.
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonyloxymethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-argininamid-acetat
(3,7 g (1,216 mMol) (R)-N-[[4-(Aminocarbonyloxymethyl)phenyl]­ methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-orni­ thinamid wurden in 50 ml 60proz. wässeriger Ameisensäure ge­ löst, mit 2,7 g (11,97 mMol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat ver­ setzt und 10 Minuten lang auf +50°C erwärmt. Man fügte 20 ml Ameisensäure zu und hielt noch 72 Stunden bei +50°C. Man dampfte im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Methanol auf und filtrierte vom Unlöslichen ab. Man dampfte erneut ein, nahm den verbleibenden Rückstand in gesättigter wässeriger Soda­ Lösung auf und nutschte ihn ab. Das Kristallisat wurde erneut mit Methanol behandelt, filtriert, das Filtrat nach dem Ein­ dampfen säulenchromatographisch an Kieselgel (Baker, 0,03-0,06 mm) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol/Eis­ essig = 70/30/1 (v/v/v) zum Eluieren sorgfältig von Begleit­ stoffen getrennt.Man erhielt 40 mg (5,6% der Theorie) einer farblosen, glasartig-amorphen Substanz.
Rf-Wert: 0.66.
Beispiel 39 (R)-N-[[4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat a) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4[[[(1,1-dimethyl­ ethoxy)carbonyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin und 4-[[[(1,1-Dimethyl­ ethoxy)carbonyl]amino]methyl]benzenmethanamin in einer Aus­ beute von 66% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 198°C.
IR (KBr):
3477.5, 3294.2 (N-H)
1689.5 (Carbamat-C=O),
1641.3 (Amid C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid durch kataly­ tische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 75% der Theorie.
Rf-Wert: 0.69; farblose Kristalle vom Fp. 95-100°C.
IR (KBr):
1682.4 (Carbamat-C=O),
1645.2 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 587
(M+Na)⁺ = 609.
Beispiel 40 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-[3-(amino­ iminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid-diacetat a) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-(3-cyan­ phenyl)-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N²- (diphenylacetyl)-alanin und 4-(Aminocarbonylmethyl)benzen­ methanamin in einer Ausbeute von 90% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 242-244°C.
IR (KBr):
2231.5 (C-N),
1656.8, 1643.3 (Amid-C=O) cm-1.
b) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-[3-[ami­ no-(hydroxyimino)methyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-ala­ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 14d), jedoch unter Verwendung von Triethylamin an Stelle von Diisopropylamin, aus (R,S)-N-[[4- (Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-(3-cyanphenyl)-N²-(di­ phenylacetyl)-alaninamid und Hydroxylamin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 81% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 224°C.
IR (KBr):
3485.2, 3408.0, 3348.2,3263.4 (O-H, N-H),
1651.0 (Amid-C=O) cm-1.
c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-[3-(ami­ noiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid-diace­ tat
Hergestellt analog Beispiel 14e) aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbo­ nylmethyl)phenyl]methyl]-3-[3-[amino(hydroxyimino)methylphe­ nyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid durch katalytische Hydrie­ rung in Gegenwart von Palladium/Aktivkohle und von Eisessig in einer Ausbeute von 21% der Theorie.
Rf-Wert: 0.63; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1656.8 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 548
(M+Na)⁺ = 570.
Beispiel 41 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat a) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-(aminomethyl)phe­ nyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4 [[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]­ phenyl]methyl]-N² -(diphenylacetyl)-ornithinamid und Trifluor­ essigsäure in einer Ausbeute von 90% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 198-199°C.
IR (KBr):
1645.2 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 532
(M+Na)⁺ = 554.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ ornithinamid
Das Gemisch von 0,53 g (0.997 mMol) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ ornithinamid, 0,16 g (1,08 mMol) Nitrobiuret, 50 ml Methanol und 0,2 ml Diisopropylethylamin wurde 5 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Man gab nochmals die gleiche Menge Nitrobiuret und Diisopropylethylamin zu und kochte wei­ tere 3 Stunden unter Rückfluß. Die nach 14-stündigem Stehen­ lassen bei Raumtemperatur entstandenen Kristalle wurden ab­ genutscht, gründlich mit Methanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,51 g (83% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 214-218°C.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 618
(M+Na)⁺ = 640.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminocarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(dihenylacetyl)-ornithinamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 76% der Theorie.
Rf-Wert: 0.59; farblose, glasartig-amorphe Substanz.
IR (KBr):
1662.5 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 573.
Beispiel 42 (R)-N-[[4-[[[Amino(cyanimino)methyl]amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat a) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-[[[(cyanimino)phen­ oxymethyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 17a), jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid an Stelle von Isopropanol, aus (R)-N⁵-[Amino- (nitroimino)methyl]-N-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-ornithinamid und N-Cyandiphenoxyimidocarbonat in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 182-186°C.
IR (KBr):
3377.2, 3300.0, 3211.3 (N-H)
2191.0 (C=-N),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
M+H)⁺ = 676
(M+Na)⁺ = 698
(M+K)⁺ = 714.
b) (R)-N-[[4-[[[Amino(cyanimino)methyl]amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 25a), jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid an Stelle von Methanol/Tetrahydrofuran-Ge­ misch, aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-[[[(cyan­ imino)phenoxymethyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-ornithinamid und Ammoniak in einer Ausbeute von 96% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 135-140°C (Essigsäureethylester).
IR (KBr):
2175.6 (C-N)
1641.3 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 599
(M+Na)⁺ = 621
(M+K)⁺ = 637.
c) (R)-N-[[4-[[[Amino(cyanimino)methyl]amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1d) aus (R)-N-[[4-[[[Amino(cyan­ imino)methyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimi­ no)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium/Aktivkohle und unter Verwendung von Methanol als Lösemittel. Nach abschließender säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Macherey- Nagel, 0.063-0,2 mm) unter Verwendung von n-Bu­ tanol/Eisessig/Wasser = 4/1/1 (v/v/v) zum Eluieren erhielt man die gesuchte Verbindung als farblose, amorph-glasartige Sub­ stanz in einer Ausbeute von 5,9% der Theorie.
Rf-Wert: 0.60.
IR (KBr):
2175.6 (C-N),
1652.9 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 554
(M+H+Na)2+ = 288.65.
Beispiel 43 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylmethyl)phenyl]­ methyl]-argininamid-diacetat a) 4-Cyanbenzenessigsäuremethylester
20,1 g (0,125 Mol) 4-Cyanbenzenessigsäure wurden in 400 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 59,5 g (0,5 Mol) Thionylchlorid 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das über­ schüssige Thionylchlorid wurde zusammen mit dem Lösemittel, zuletzt im Vakuum, abdestilliert, der Rückstand in 400 ml trockenem Methanol aufgenommen und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das nach dem Abdestillieren des überschüssigen Methanols verbleibende Rohprodukt wurde säulenchromatogra­ phisch an Kieselgel (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) unter Ver­ wendung von Petrolether/Essigsäureethylester = 8/2 (v/v) zum Eluieren gereinigt und ergab nach üblicher Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen 9,5 g (43% der Theorie) an farblosen Nadeln vom Fp. 40-41°C (Petrolether/Diisopropylether 1/1, (v/v)).
IR (KBr):
2227.7 (C=N)
1735.8 (Carbonsäureester-C=O) cm-1.
b) 4-(Methoxycarbonylmethyl)benzenmethanamin-hydrochlorid
Die Lösung von 8,8 g (0.05 Mol) 4-Cyanbenzenessigsäuremethyl­ ester in 200 ml Methanol wurde nach Zugabe von 50 ml 1 N wässeriger Salzsäure und 3 g Palladium auf Aktivkohle (10proz.) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wurde eingedampft, der Rück­ stand zweimal mit je 50 ml Toluol versetzt und jeweils erneut eingedampft. Man erhielt 10,7 g (99% der Theorie) eines rohen Kristallisats, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
c) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4- (methoxycarbonylmethyl)phenyl]methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid und 4-(Methoxycar­ bonylmethyl)benzenmethanamin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 21% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 158-160°C.
IR (KBr):
1739.7 (Carbonsäureester-C=O),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1.
d) (R)-N² (Diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylmethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-NS-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylmethyl)­ phenyl]methyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 44% der Theorie.
Rf-Wert: 0.67; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1737.8 (Carbonsäureester-C=O),
1652.9 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 530
(M+Na)⁺ = 552.
Beispiel 44 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonylmethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) 4-(Methylaminocarbonylmethyl)benzenmethanamin
Hergestellt analog Beispiel 6c) aus 4-Cyan-N-methylbenzen­ acetamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney- Nickel und Ammoniak in quantitativer Ausbeute. Farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
3382.9, 3290.4 (N-H),
1658.7 (Amid-C=O) cm-1.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman- 6-sulfonyl)-arginin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus Diphenylacetylchlorid, (R)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin und Natronlauge in quantitativer Ausbeute.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1737.8, (Carbonsäure-C=O),
1627. 8 (Amid-C=O)
1384.8, 1109.0 (SO₂-N) cm-1.
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonyl­ methyl)phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman- 6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin, 4-(Me­ hylaminocarbonylmethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Aus­ beute von 80% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O),
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 795
(M+Na)⁺ = 817
(M+K)⁺ = 833.
d) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonyl­ methyl)phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-(methylaminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressig­ säure in einer Ausbeute von 84% der Theorie.
Rf-Wert: 0.58; farblose, amorph-glasartige Substanz.
IR (KBr):
1647.1 (Amid-C=O),
1204.0, 1180.4, 1134.2 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 529
(M+Na)⁺ = 551.
Beispiel 45 (R(-[[4-[[[(Dimethylamino)carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-trifluoracetat a) 4-Cyan-N-methyl-N-(phenylmethyl)benzenmethanamin
In die Lösung von 12,9 ml (0.1 Mol) Benzylmethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran trug man portionsweise 9,8 g (0.05 Mol) 4- (Brommethyl)benzonitril ein und rührte anschließend noch 6 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei einer Reaktions­ temperatur von 30°C. Man filtrierte, engte das Filtrat im Va­ kuum ein, nahm den Rückstand in 50 ml Diethylether auf , fil­ trierte erneut und dampfte das Filtrat erneut ein. Man erhielt in quantitativer Ausbeute ein Öl, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
2227.7 (C=-N) cm-1.
b) 4-[[(Phenylmethyl)methylamino]methyl]benzenmethanamin
Zu der Suspension von 1,9 g (0.05 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raum­ temperatur die Lösung von 12,1 g (0.051 Mol) 4-Cyan-N-methyl- N-(phenylmethyl)benzenmethanamin in 30 ml trockenem Tetra­ hydrofuran und erhitzte anschließend 3 Stunden auf 60°C und 2 Stunden zum Rückfluß. Man gab erneut 0,5 g Lithiumaluminium­ hydrid zu und kochte nochmals 3 Stunden unter Rückfluß. Nach üblicher Aufarbeitung und säulenchromatographischer Reinigung (Baker, 0.03-0,06 mm; Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 68/15/15/2 (v/v/v/v)) erhielt man 10,2 g (83% der Theorie) eines farblosen Öls.
c) (R)-N²-(Fmoc)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)- N-[[4-[[(phenylmethyl)methylamino]methyl]phenyl]methyl]­ argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1a) aus (R)-N²-(Fmoc)-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin, 4-[[(Phe­ nylmethyl)methylamino]methyl]benzenmethanamin und Dicyclo­ hexylcarbodiimid in quantitativer Ausbeute.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1724.3 (Carbamat-C=O),
1662.5, 1618.2 (Amid-C=O, C=N),
1369.4, 1107.1 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 885
(M+Na)⁺ = 907.
d) (R)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-N-[[4- [[(phenylmethyl)methylamino]methyl]phenyl]methyl]-arginin­ amid
Hergestellt analog Beispiel 1b), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösemittel an Stelle von Dimethylformamid, aus (R)-N²-(Fmoc)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfo­ nyl)-N-[[4-[[(phenylmethyl)methylamino]methyl]phenyl]methyl]­ argininamid und Diethylamin in einer Ausbeute von 88% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3435.0, 3336.7 (N-H),
1618.2 (Amid-C=O, C=N),
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
e) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6- sulfonyl)-N-[[4-[[(phenylmethyl)methylamino]methyl]phenyl]­ methyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 1b), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösemittel an Stelle von Dimethylformamid/ Tetrahydrofuran-Gemisch, aus Diphenylessigsäure, (R)-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-N-[[4-[[(phenyl­ methyl)methylamino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 99% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3433.1, 3323.2 (N-H),
1620.1, 1651.0 (Amid-C=O, C=N),
1382.9, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
f) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(methylamino)methyl]phenyl]­ methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argi­ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 1d), jedoch unter Verwendung von Ethanol als Lösemittel an Stelle von Methanol, aus (R)-N²- (Diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)- N-[[4-[[(phenylmethyl)methylamino]methyl]phenyl]methyl]-argi­ ninamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palla­ dium/Aktivkohle in einer Ausbeute von 34% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3431.2, 3321.2 (N-H)
1651.0 (Amid-C=O, C=N),
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
g) (R)-N-[[4-[[[(Dimethylamino)carbonyl]methylamino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 2a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-[(methylamino)methyl]phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Dimethylcarbamoyl­ chlorid in einer Ausbeute von 84% der Theorie.
Farblose, kristalline Substanz.
IR (KBr):
1622.0 (Amid-C=O, C=N) cm-1.
h) (R)-N-[[4-[[[(Dimethylamino)carbonyl]methylamino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-trifluor­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-[[[(Dimethyl­ amino)carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin­ amid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 89% der Theorie.
Rf-Wert: 0.64, farblose Kristalle.
IR (KBr):
1668.3 (Amid-C=O)
1203.5, 1176.5, 1130.2 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 572
(M+Na)⁺ = 594.
Beispiel 46 (R)-N-[[4-[[[(Amino)carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]me­ thyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-[[[(Amino)carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)argininamid
Hergestellt analog Beispiel 8a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-[(methylamino)methyl]phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-argininamid-hydrochlorid und Natri­ umcyanat in quantitativer Ausbeute.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
3429.2, 3350.2 (N-H)
1651.0 (Amid-C=O)
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N-[[4-[[[(Amino)carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-[[[(Amino)car­ bonyl]methylamino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 65% der Theorie.
Rf-Wert: 0.59; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O)
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 544
(M+Na)⁺ = 566.
Beispiel 47 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[(methylamino)carbonyl]­ methylamino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[(methylamino)carbonyl]­ methylamino]methyl]phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentame­ thylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 11a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[[4-[(methylamino)methyl]phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-penta­ ethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Methylisocyanat in quantitativer Ausbeute.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
3409.9, 3336.7 (N-H)
1629.8 (Amid-C=O, C=N),
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[(methylamino)carbonyl]-me­ thylamino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-[[[(methylamino)carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]me­ thyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 69% der Theorie.
Rf-Wert: 0.61; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1660.6 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 558
(M+Na)⁺ = 580.
Beispiel 48 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(methoxycarbonyl)methyl­ amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(methoxycarbonyl)methyl­ amino]methyl]phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 2a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-[[[(methylamino)carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]me­ thyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Chlorkohlensäuremethylester in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3433.1, 3325.1 (N-H),
1705.0 (Carbamat-C=O),
1654.8, 1620.1 (Amid-C=O, C=N)
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(methoxycarbonyl)methyl­ amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-[[(methoxycarbonyl)methylamino]methyl]phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 83% der Theorie.
Rf-Wert: 0.74; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3292 (N-H)
1716.5 (Carbamat-C=O),
1676.0, 1654.8, 1635.5 (Amid-C=O, C=N),
1201.6, 1134.1 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 559
(M+Na)⁺ = 581.
Beispiel 49 (R)-N-[[4-[[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-diacetat a) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-(carboxymethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
440 mg (0,766 mMol) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylmethyl)phenyl]methyl]­ ornithinamid wurden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,4 ml (2,4 mMol) 1N Natronlauge 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 5 ml Wasser verdünnt und mit 1N Salzsäure vorsichtig angesäuert. Man extrahierte erschöp­ fend mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten Es­ sigesterextrakte über Natriumsulfat und dampfte sie ein. Der Rückstand wurde mit wenig Diisopropylether/Diethylether mehr­ fach verrührt und ergab nach dem Trocknen 400 mg (93% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz.
IR (KBr):
1710.8 (Carbonsäure-C=O),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1.
b) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4- [[(methoxycarbonylmethyl)amino]carbonyl]methyl]phenyl]­ methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-(carboxymethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylace­ tyl)-ornithinamid, Glycinmethylesterhydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 52% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 168-170°C.
IR (KBr):
1757.0 (Carbonsäureester-C=O),
1645.2 (Amid-C=O) cm-1.
c) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-[[[(carboxymethyl)­ amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 49a) durch Verseifung von (R)-N⁵- [Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-[[[(meth­ oxycarbonylmethyl)amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-orni­ thinamid in einer Ausbeute von 80% der Theorie. Farblose Kri­ stalle vom Fp. 160-162°C.
IR (KBr):
3377.2, 3311.6, 3274.9 (N-H, O-H)
1637.5 (Amid-C=O) cm-1.
d) (R)-N-[[4-[[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-[[[(carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]phe­ nyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid durch kataly­ tische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 65% der Theorie.
Rf-Wert: 0.49; amorph-glasartige Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 573
(M+Na)⁺ = 595.
Beispiel 50 (R)-N-[[4-[[[Bis-(carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid a) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-[[[bis-(methoxycar­ bonylmethyl)amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-[[[(carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid und Iminodiessig­ säuremethylester in einer Ausbeute von 35% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1749.3 (Carbonsäureester-C=O)
1652.9 (Amid-C=O, C=N) cm-1.
b) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-[[[bis-(carboxy­ methyl)amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) durch alkalische Verseifung von (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-[[[bis-(methoxycar­ bonylmethyl)amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-ornithinamid in einer Ausbeute von 83% der Theorie.
Farblose, amorph-glasartige Substanz.
IR (KBr):
1733.9 (Carbonsäure-C=O),
1635.5 (Amid-C=O, C=N) cm-1.
c) (R)-N-[[4-[[[Bis-(carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-[[[bis-(carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid durch kataly­ tische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 92% der Theorie.
Rf-Wert: 0.44; glasartig-amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 631
(M+Na)⁺ = 653
(M-H)⁻ = 629.
Beispiel 51 (R)-N-[[4-[[[Bis-(methoxycarbonylmethyl)amino]carbonyl]me­ thyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-[[[bis-(methoxycarbonylmethyl)amino]carbonyl]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 63% der Theorie.
Rf-Wert: 0.56; glasartig-amorphe Substanz.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 659
(M+Na)⁺ = 681
(M-H)⁻ = 657.
Beispiel 52 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[[(ethoxycarbonyl)amino]­ carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid-tri­ fluoracetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[[(ethoxycarbonyl)amino]­ carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8- pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 11a) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[[4-[(methylamino)methyl]phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Ethoxycarbonyl-iso­ cyanat in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Farblose, glasartig-amorphe Substanz.
IR (KBr):
3435.0, 3342.4 (N-H),
1760.9 (Acylurethan-C=O), 1662.5 (Amid-C=O)
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[[(ethoxycarbonyl)­ amino]carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]methyl]-arginin­ amid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N- [[4-[[[[(ethoxycarbonyl)amino]carbonyl]methylamino]methyl]­ phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)­ argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 98% der Theorie.
Rf-Wert: 0.61; glasartig-amorphe Substanz.
IR (KBr):
1759.0 (Carbamat-C=O),
1662.5 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 616
(M+Na)⁺ - 638
(M+H+Na)⁺⁺ = 319.5.
Beispiel 53 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-arginin-[4-(aminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methylester-trifluoracetat a) 4-(Aminocarbonylaminomethyl) benzoesäureethylester
38,0 g (0,196 Mol) 4-(Aminocarbonylaminomethyl)benzoesäure wurden in 1,5 l wasserfreiem Ethanol gelöst und unter Ein­ leiten von trockenem Chlorwasserstoff 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Von wenig Ungelöstem wurde abfiltriert, das Filtrat auf ein Volumen von ca. 100 ml konzentriert, mit 1 l Wasser verdünnt und mit fester Pottasche bis zur Beendigung der Kohlendioxid-Entwicklung und zur deutlich alkalischen Reaktion behandelt. Man ließ 2 Stunden stehen, nutschte die entstandenen Kristalle ab, wusch sie gründlich mit Wasser, dann mit Diisopropylether und Diethylether und trocknete sie im Vakuum. Man erhielt 32,8 g (75% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 173-175°C.
b) 4-(Aminocarbonylaminomethyl)benzenmethanol
13, 0 g (0.058 Mol) 4-(Aminocarbonylaminomethyl)benzoesäure­ ethylester wurden in 1 l Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 6,0 g (0.275 Mol) Lithiumborhydrid 18 Stunden bei einer Temperatur von 75°C gerührt. Man gab nochmals 1,5 g Lithiumborhydrid zu und erhitzte weitere 4 Stunden auf 75°C. Man ließ erkalten, verrührte mit einer Mischung aus 80 ml Methanol und 20 ml Wasser, brachte durch Zugabe von 3N Salzsäure auf pH 3 und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die entstandenen Kristalle wurden abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,55 g (5,3% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr):
3440.8, 3336.7 (O-H, N-H),
1654.8 (Harnstoff-C=O) cm-1.
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6- sulfonyl)-arginin-[4-(aminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methylester
Hergestellt analog Beispiel 1a), jedoch in Abwesenheit von HOBt und unter Zusatz von 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin, aus (R)- N²-(Di-phenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sul­ fonyl)-arginin, 4-(Aminocarbonylaminomethyl)benzenmethanol und Dicyclohexylcarbodiimid in einer Ausbeute von 82% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3438.9, 3344.4 (N-H),
1741.6 (Carbonsäureester-C=O),
1658.7 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
d) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-arginin-[4-(aminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methylester-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin-[4-(ami­ nocarbonylaminomethyl)phenyl]methylester und Trifluoressig­ säure in einer Ausbeute von 78% der Theorie.
Rf-Wert: 0.66; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1739.7 (Carbonsäureester-C=O),
1658.7 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 531
(M+Na)⁺ = 553.
Beispiel 54 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2,4- dichlorphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2,4-dichlorphenyl)acetyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 2,4-Dichlorbenzenessig­ säure und (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid in einer Ausbeute von 78% der Theorie.
Farblose, amorph-glasartige Substanz.
IR (KBr):
3436.9, 3342.4 (N-H)
1654.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2,4-dichlorphenyl)acetvl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbo­ nylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2,4-dichlorphenyl)acetyl]- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 82% der Theorie.
Rf-Wert: 0.56, glasartig-amorphe Substanz.
IR (KBr):
1654.8 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1203.5, 1182.3, 1134.1 (Trifluoracetat) cm-1 ESI-MS:
(M+H)⁺ = 522/524/526 (Cl₂).
Beispiel 55 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2,6- dichlorphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2, 6-dichlorphenyl)acetyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus 2,6-Dichlorbenzenessig­ säure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und TBTU in quantitativer Ausbeute.
Farblose, amorph-glasartige Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1299.9, 1166.9 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 788/790/792 (Cl₂).
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (2,6-dichlorphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2,6-dichlorphenyl)acetyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 57% der Theorie. Rf-Wert: 0.57; glasartig-amorphe Substanz.
IR (KBr):
1654.8 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1203.5, 1182.3, 1134.1 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 522/524/526 (Cl₂).
Beispiel 56 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-(4- methoxyphenyl)acetyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus Bis-(4-methoxyphenyl)­ essigsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]me­ thyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 48% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 149-151°C (Acetonitril).
IR (KBr):
1635.5 (Amid-/Harnstoff-C=O, C=N) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- (4-methoxyphenyl)acetyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeri­ ger Essigsäure in einer Ausbeute von 68% der Theorie.
Rf-Wert: 0.58; farblose Kristalle.
IR (KBr):
3415.7 (N-H),
1635.5 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 590.
Beispiel 57 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4- hydroxyphenyl)acetyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(4-hydroxyphenyl)acetyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus 4-Hydroxybenzenessig­ säure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino-(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 90% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 168-170°C.
IR (KBr):
1637.5 (Amid-/Harnstoff-C=O, C=N) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4- hydroxyphenyl)acetyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(4-hydroxyphenyl)acetyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wäs­ seriger Essigsäure in einer Ausbeute von 85% der Theorie.
Rf-Wert: 0.49; farblose Kristalle.
IR (KBr):
1647.1 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 470
(M+Na)⁺ = 492.
Beispiel 58 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylmethylamino­ carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylmethylamino­ carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-arginin 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019544687 00004 99880amid
Hergestellt analog Beispiel 11a) aus (R)-N-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid und Isocyanatoessigsäure­ ethylester in einer Ausbeute von 80% der Theorie. Farblose, amorph-gallertartige Substanz.
IR (KBr):
1739.7 (Carbonsäureester-C=O)
1652.9 (Amid-C=O)
1298.0, 1166.9 (SO₂-N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 882.4
(M+Na)⁺ = 904.3
(M+2Na)⁺⁺ = 463.5.
b) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylmethyl­ aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-argininamid­ trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- N-[[4-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin­ amid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 80% der Theorie.
Rf-Wert: 0.73; farblose Kristalle.
IR (KBr):
1733.9 (Carbonsäureester-C=O),
1654.8 (Amid-/Harnstoff-C=O)
1203.5, 1179.1, 1134.1 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 616.
Beispiel 59 (R)-N-[[4-(Carboxymethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Carboxymethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-NG-(2,2,5,7,8-pentamethyl­ chroman-6-sulfonyl)-argininamid
0,6 g (0,68 mMol) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycar­ bonylmethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit der Lösung von 0,11 g (4,59 mMol) Lithiumhydroxid in 61 ml Wasser versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernte das Tetrahy­ drofuran durch Destillation im Vakuum, säuerte den Rückstand mit 1N Salzsäure vorsichtig an und nutschte den entstandenen Niederschlag nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtempera­ tur ab. Man wusch gründlich mit Wasser, trocknete im Vakuum und erhielt 0,51 g (88% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 120-125°C.
IR (KBr):
1730.0 (Carbonsäureester-C=O),
1647.1 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Carboxymethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Carboxymethyl­ aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 85% der Theorie.
Rf-Wert: 0.55; farblose Kristalle.
IR (KBr):
1660.6 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1558.4 (Amid-II)
1201.6, 1184.0, 1136.0 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 588
(M-H)⁻ = 586
(M+Na)⁺ = 610.
Beispiel 60 (R)-N-[[4-(Dimethylaminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid-diacetat a) 4-(Dimethylaminocarbonylmethyl)benzenmethanamin
Hergestellt analog Beispiel 6c) aus N,N-Dimethyl-4-cyanbenzen­ acetamid (aus 4-Cyanbenzenessigsäure und Dimethylamin in Ge­ genwart von N,N′-Carbonyldiimidazol) durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Raney-Nickel und Ammoniak in quanti­ tativer Ausbeute. Farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
1637.5 (Amid-C=O) cm-1
MS: M⁺ = 192.
b) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-(dimethylaminocar­ bonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R)-N²-(Diphenylacetyl)- NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-arginin, 4-(Di­ methylaminocarbonylmethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 76% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 198-200°C (Essigsäureethylester).
IR (KBr):
3390.7, 3357.9, 3309.7 (N-H)
1639.4 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 588
(M+Na)⁺ = 610
(2M+H)⁺ = 1175
(2M+Na)⁺ = 1197.
c) (R)-N-[[4-(Dimethylaminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-(dimethylaminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 55% der Theorie.
Rf-Wert: 0.54; farblose, glasartig-amorphe Substanz.
IR (KBr):
1649.0 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 543
(M+Na)⁺ = 565.
Beispiel 61 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-argininamid-diacetat a) [[(4-Cyanphenyl)methyl]amino]essigsäureethylester
Das Gemisch aus 27,9 g (0,2 Mol) Glycinethylester-hydrochlo­ rid, 350 ml Methanol, 3,9 g (0.062 Mol) Natriumcyanoborhydrid und 13,1 g (0.1 Mol) 4-Cyanbenzaldehyd wurde 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und ge­ sättigter Pottasche-Lösung verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück­ stand wurde an Kieselgel (Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) unter Verwendung von Petrolether/Essigsäureethylester = 1/1 (v/v) zum Eluieren gereinigt und ergab nach Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen 11,7 g (54% der Theorie) eines farblosen Öls.
IR (KBr):
3340 (N-H)
2230 (C≡N)
1735 (Carbonsäureester-C=O) cm-1.
b) N²-[(4-Cyanphenyl)methyl]-N²-[(1,1-dimethylethoxy)carbo­ nyl]-glycinethylester
Die Lösung von 11,7 g (0,054 Mol) [[(4-Cyanphenyl)methyl]­ amino]essigsäureethylester in 200 ml wasserfreiem Tetrahydro­ furan wurde mit 13,1 g (0,06 Mol) Di-tert.butyl-pyrocarbonat versetzt. Man rührte die Mischung 3 Stunden bei Raumtempera­ tur, dampfte dann im Vakuum ein und erhielt 16,8 g (98% der Theorie) eines schwach gelblich gefärbten Öls, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
2229.6 (C≡N),
1749.3 (Carbonsäureester-C=O),
1703.0 (Urethan-C=O) cm-1.
c) N²-[[4-(Aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1,1-dimethyletho­ xy)carbonyl]-glycinethylester-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 43b) aus N²-[(4-Cyanphenyl)me­ thyl]-N²-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-glycinethylester durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium/Aktivkohle und von 1 Äquivalent 1N Salzsäure in einer Ausbeute von 88% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz, die ohne weitere Rei­ nigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
IR (KBr):
1749.3 (Carbonsäureester-C=O),
1701.1 (Urethan-C=O) cm-1.
d) N²-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]-glycinethylester
Hergestellt analog Beispiel 8a) aus N²-[[4-(Aminomethyl)­ phenyl]methyl]-N²-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-glycinethyl­ ester-hydrochlorid und Natriumcyanat in einer Ausbeute von 93% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz, die ohne weitere Rei­ nigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
1749.3 (Carbonsäureester-C=O),
1697.3 (Urethan-C=O),
1664.5 (Harnstoff-C=O) cm-1.
e) N²-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-glycin­ ethylester-trifluoracetat
Die Lösung von 1,8 g (4,93 mMol) N²-[[4-(Aminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-N²-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-gly­ cinethylester in 56 ml Dichlormethan wurde unter äußerer Küh­ lung mit Eis tropfenweise mit insgesamt 3,4 ml Trifluoressig­ säure versetzt und anschließend über Nacht bei Zimmertempera­ tur gerührt. Man entfernte die überschüssige Trifluoressig­ säure zusammen mit dem Lösemittel durch Destillation im Va­ kuum, nahm den Rückstand noch mehrfach in wenig Dichlormethan auf und dampfte jeweils wieder ein und erhielt schließlich 0,7 g (37% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 90-91°C.
IR (KBr):
3440.8, 3336.7 (N-H)
1739.7 (Carbonsäureester-C=O)
1652.9 (Harnstoff-C=O) cm-1,
Trifluoracetat-Banden
f) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-(ethoxy­ carbonylmethyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R)-N⁵-[Amino[nitroimi­ no)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, N²-[[4-(Aminocarbo­ nylaminomethyl)phenyl]methyl]-glycinethylester-trifluoracetat und TBTU in einer Ausbeute von 42% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1741.6 (Carbonsäureester-C=O)
1645.2 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 661
(M+Na)⁺ = 683
(M+K)⁺ = 699.
g) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-argininamid­ diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 90% der Theorie.
Rf-Wert: 0.64; glasartig-amorphe Substanz.
IR (KBr):
1745.5 (Carbonsäureester-C=O),
1656.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 616.
Beispiel 62 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N-(carboxy­ methyl)-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N-(carboxymethyl)-N²-(diphenyl­ acetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 59a) durch Verseifung von (R)-N- [[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitro­ imino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)­ ornithinamid in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 78-81°C.
IR (KBr):
1728.1 (Carbonsäure-C=O),
1635.5 (Amid-/Harnstoff-C=O, C=N) cm-1 ESI-MS:
(M+H)⁺ = 633
(M+Na)⁺ = 655
(M+K)⁺ = 671
(M-H+2Na)⁺ = 677.
b) R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N-(carb­ oxymethyl)-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N- (carboxymethyl)-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid durch kata­ lytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 79% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 148-151°C (Ethanol) und Rf 0,51.
IR (KBr):
1639.4 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 588
(M+Na)⁺ = 610
(M-H+2Na)⁺ = 632
(M-H)⁻ = 586.
Beispiel 63 (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonyl)ethyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid a) 4-Cyanbenzenpropanamid
Zu der Lösung von 2,17 g (12,39 mMol) 4-Cyanbenzenpropansäure in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man bei einer Reak­ tionstemperatur von ca. +40°C 2,21 g (13,63 mMol) N,N′-Car­ bonyldiimidazol, rührte 30 Minuten bei der angegebenen Tem­ peratur, gab nochmals 0,5 g N,N′-Carbonyldiimidazol zu und rührte nochmals bei 40°C Innentemperatur. Die auf Raumtempe­ ratur abgekühlte Lösung wurde mit 5,0 g (52 mMol) Ammoniumcar­ bonat versetzt, mit 25 ml Tetrahydrofuran verdünnt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml Wasser verrührt, der entstandene kristalline Niederschlag abgenutscht. Das Filtrat wurde mit Kochsalz gesättigt und mit Essigsäureethylester erschöpfend extrahiert. Die über Natrium­ sulfat getrockneten und eingedampften vereinigten Essigester­ extrakte ergaben einen Rückstand, der nach dem Verreiben mit tert.Butyl-methylether abgenutscht wurde. Zusammen mit dem obigen Kristallisat erhielt man 1,95 g (90% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 220°C.
IR (KBr):
3419.6, 3311.6 (N-H)
2229.6 (C≡N),
1664.5 (Amid-C=O) cm-1.
b) 4-[2-(Aminocarbonyl)ethyl]benzenmethanamin
Hergestellt analog Beispiel 43b) aus 4-Cyanbenzenpropanamid durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium/- Aktivkohle und in Gegenwart von 1 Äquivalent 2N Salzsäure in einer Ausbeute von 88% der Theorie. Farblose Kristalle (Di­ ethylether).
MS: M⁺ = 178.
c) (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonyl)ethyl]phenyl]methyl]-N⁵-[amino- (nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus (R)-N⁵-[Amino[nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-[2-(Aminocarbonyl)­ ethyl]benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 60% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 139-140°C (Acetonitril).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 574
(M+Na)⁺ = 596
(M+K)⁺ = 612.
d) (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonyl)ethyl]phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-[2-(Aminocar­ bonyl)ethyl]phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- (diphenylacetyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 38% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 207-208°C.
Rf-Wert: 0.38.
IR (KBr):
1658.7, 1635.5 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 529
(M+Na)⁺ = 551
(2M+H)⁺ = 1057.
Beispiel 64 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- naphthyl)carbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-[(2-naphthyl)carbonyl]­ ornithin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-ornithin und 2-Naphthoylchlorid in einer Ausbeute von 64% der Theorie. Farblose Kristalle, die ohne weitere Reini­ gung in der nächsten Stufe verwendet wurden.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(2-naphthyl)carbonyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimi­ no)methyl]-N²-[(2-naphthyl)carbonyl]-ornithin, 4-(Aminocarbo­ nylaminomethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 30% der Theorie. Farblose Kristalle, die ohne Reinigung wei­ terverarbeitet wurden.
IR (KBr):
3492.9, 3368.2, 3298.1 (N-H),
1649.0, 1639.4 (Amid-/Harnstoff-C=O)
1625.2 (C=N) cm-1.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- naphthyl)carbonyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(2-naphthyl)carbonyl]-ornithinamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 72% der Theorie.
Rf-Wert: 0.32; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 490
(M+Na)⁺ = 512.
Beispiel 65 (R)-N-[[2-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]me­ thyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid a) 2,3-Dihydro-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol-5-carbonsäure­ methylester
Die Mischung aus 77,0 g (0,469 Mol) 3,4-Dimethylbenzoesäure­ methylester, 178,0 g (1,0 Mol) N-Bromsuccinimid, 0,5 g Azoiso­ butyronitril und 800 ml Tetrachlormethan wurde unter gleich­ zeitiger intensiver Belichtung mit einer 1000-Watt-Tageslicht­ lampe 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man ließ das Gemisch auf ca. 40°C abkühlen, filtrierte und wusch den Filterrück­ stand gründlich mit 200 ml Tetrachlormethan durch. Zu den vereinigten Filtraten tropfte man dann innerhalb von ca. 30 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von +30°C das Gemisch aus 53,6 g ( 0,575 Mol) Benzenmethanamin, 101,2 g (1,0 Mol) Triethylamin und 150 ml Toluol zu. Man erhitzte 3 Stunden unter Rückfluß, ließ anschließend über Nacht bei Raumtem­ peratur stehen und filtrierte vom entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wurde im Vakuum von den Lösemitteln befreit, der verbleibende Rückstand zwischen tert.Butyl-methylether und 20proz. wässeriger Zitronensäure verteilt, die wässerige Phase anschließend noch gründlich mit tert.Butyl-methylether und Es­ sigsäureethylester extrahiert. Die wässerige Phase wurde bis zur Beendigung der Kohlendioxid-Entwicklung portionsweise mit Natriumhydrogencarbonat versetzt, danach mit tert.Butyl­ methyletherEssigsäureethylester-Gemisch (1/1, v/v) er­ schöpfend extrahiert. Die vereinigten Extrakte ergaben nach üblicher Aufarbeitung 48,1 g (38% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 72°C.
IR (CH₂Cl₂): 1735 (Carbonsäureester-C=O) cm-1.
b) 2,3-Dihydro-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol-5-carbonsäure­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49a) durch Verseifung von 2,3-Di­ hydro-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol-5-carbonsäuremethylester in quantitativer Ausbeute. Durch Behandlung mit konz. Salzsäure überführte man die Verbindung in ihr Hydrochlorid, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
1710, 1695 (Carbonsäure-C=O) cm-1.
c) 2,3-Dihydro-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol-5-carbonsäure­ chlorid-hydrochlorid
40,0 g (0,138 Mol) 2,3-Dihydro-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol-5- carbonsäure-hydrochlorid wurden in 400 ml wasserfreiem Tetra­ hydrofuran suspendiert und bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 55°C tropfenweise mit 100 g (0.84 Mol) Thionylchlorid versetzt. Man hielt bis zur völligen Beendigung der Gasent­ wicklung bei 50 bis 60°C und filtrierte dann die erkaltete Lösung vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wurde im Vakuum ein­ geengt, der Rückstand mit 5 ml trockenem Tetrahydrofuran verrieben, abgenutscht und im Exsikkator über di-Phosphor­ pentoxid getrocknet. Man erhielt 34,8 g (82% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 226-228°C (Z.).
IR (KBr):
1793, 1755 (Carbonsäurechlorid-C=O) cm-1.
d) 2,3-Dihydro-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol-5-carboxamid
Zu der Mischung aus 200 ml konz. wässerigem Ammoniak und 50 ml Tetrahydrofuran gab man portionsweise 20,0 g (64,9 mMol) 2,3- Dihydro-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol-5-carbonsäurechlorid-hy­ drochlorid und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Der ent­ standene Niederschlag wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und bei 50°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Die gesuchte Verbindung wurde in quantitativer Ausbeute als farb­ lose Kristalle erhalten.
IR (KBr):
3370, 3170 (N-H)
1650 (Amid-C=O) cm-1.
e) 2,3-Dihydro-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol-5-ylmethanamin
Hergestellt analog Beispiel 45b) aus 2,3-Dihydro-2-(phenyl­ methyl)-1H-isoindol-5-carboxamid durch Reduktion mit Lithium­ aluminiumhydrid. Man erhielt die gesuchte Verbindung als farb­ loses Öl in einer Ausbeute von 74% der Theorie.
f) 2,3-Dihydro-5-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]me­ thyl]-2-(phenylmethyl)-1H-isoindol
Hergestellt analog Beispiel 61b) aus 2-(Phenylmethyl)-2,3-di­ hydro-1H-isoindol-5-ylmethanamin und Di-tert.butylpyrocarbonat in einer Ausbeute von 34% der Theorie. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
g) 2,3-Dihydro-5-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]me­ thyl]-1H-isoindol
Hergestellt analog Beispiel 1d), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösemittel an Stelle von Methanol und unter Zusatz von 1 Äquivalent 1N wässeriger Salzsäure, aus 2,3-Di-hydro-5-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]- 2-(phenylmethyl)-1H-isoindol durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium/Aktivkohle in einer Ausbeute von 97% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 114-115°C.
IR (KBr):
3450 (N-H),
1710 (Carbamat-C=O) cm-1.
h) 2-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-5-[[[(1,1-dimethylethoxy)­ carbonyl]amino]methyl]-1H-isoindol
Hergestellt analog Beispiel 8a) aus 2,3-Dihydro-5-[[[(1,1-di­ methylethoxy)carbonyl]amino]methyl]-1H-isoindol, 1 Äquivalent 1N Salzsäure und Natriumcyanat in quantitativer Ausbeute.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
3392.6 (N-H)
1647.1, 1606.6 (C=O) cm-1
MS: M⁺ = 291.
i) 2-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-ylmethanamin­ hydrochlorid
Die Lösung von 2,2 g (7,55 mMol) 2-(Aminocarbonyl)-2,3-di­ hydro-5-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]-1H- isoindol in 20 ml gesättigter methanolischer Chlorwasserstoff- Lösung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann im Vakuum vom überschüssigen Chlorwasserstoff und dem Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran verrieben, abgenutscht und schließlich über Nacht im Exsikkator getrock­ net.
Ausbeute: 94% der Theorie; farblose Kristalle vom Fp. 222-223°C.
IR (KBr):
1662.5 (Amid-C=O) cm-1.
j) (R)-N-[[2-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]­ methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b), jedoch unter Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösemittel an Stelle von Dimethylform­ amid/Tetrahydrofuran-Gemisch und unter Zusatz von HOBt, aus (R)-N⁵-[Amino[nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-orni­ thinin und 2-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl­ methanamin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 21% der Theorie.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
3288.4 (N-H)
1641.3 (Amid-C=O) cm-1.
k) (R)-N-[[2-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[2-(Aminocarbonyl)- 2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wäs­ seriger Essigsäure in einer Ausbeute von 65% der Theorie.
Rf-Wert: 0.30; amorph-schaumartige Substanz.
IR (KBr):
1641.3 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 542
(M+Na)⁺ = 564.
Beispiel 66 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[[(2- naphthyl)methyl]amino]carbonyl]-argininamid a) (R,S)-N⁵-(Phenylmethoxycarbonyl)-ornithinmethylester-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 53a) aus (R,S)-N²-Carboxy-N⁵-(phe­ nylmethoxycarbonyl)-ornithinanhydrid und gesättigter metha­ nolischer Chlorwasserstoff-Lösung in quantitativer Ausbeute.
Hochviskoses Öl, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
b) (R,S)-2-(Isocyanato)-5-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]­ pentansäuremethylester
Zu der Mischung aus 10,7 g (33,8 mMol) (R,S)-N⁵-(Phenyl­ methoxycarbonyl)-ornithinmethylester-hydrochlorid, 150 ml was­ serfreiem Dichlormethan und 11 ml (136,2 mMol) Pyridin tropfte man bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 5°C und unter Rüh­ ren 25,6 ml (49,4 mMol) einer 1,93 M Lösung von Phosgen in To­ luol. Man ließ weitere 2 Stunden bei 0°C rühren, filtrierte vom salzartigen Niederschlag ab und engte das Filtrat im Vakuum ein. Der verbleibende ölige Rückstand wurde in 150 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Aliquote Teile davon wurden ohne Reinigung in den folgenden Reaktionen verwendet.
c) (R,S)-N²-[[[(2-Naphthyl)methyl]amino]carbonyl]-N⁵-(phenyl­ methoxycarbonyl)-ornithinmethylester
Hergestellt analog Beispiel 11a) aus 2-Naphthalenmethanamin und (R,S)-2-(Isocyanato)-5-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]pen­ tansäuremethylester in quantitativer Ausbeute. Das farblose, amorphe Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.
d) (R,S)-N²-[[[(2-naphthyl)methyl]amino]carbonyl]-N⁵-(phenyl­ methoxycarbonyl)-ornithin
Hergestellt analog Beispiel 49a), jedoch unter Verwendung von Ethanol als Lösemittel an Stelle von Methanol, durch alkali­ sche Verseifung von (R,S)-N²-[[[(2-naphthyl)methyl]amino]car­ bonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithinmethylester in einer Ausbeute von 43% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 148°C (Essigsäureethylester).
IR (KBr):
3311.6 (N-H)
1689.5, 1627.8 (C=O) cm-1.
e) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[[(2-naphthyl)methyl]amino]carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxy­ carbonyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R,S)-N²-[[[(2-Naphthyl)­ methyl]amino]carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithin, 4- (Aminocarbonylaminomethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 93% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 202-204°C.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
f) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (2-naphthyl)methyl]amino]carbonyl]-ornithinamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 1d), jedoch unter Verwendung eines Gemischs aus Methanol, Wasser, Eisessig und Dimethylformamid (14/6/2/10, v/v/v/v/) als Lösemittel an Stelle von reinem Me­ thanol, aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N²-[[[(2-naphthyl)methyl]amino]carbonyl]-N⁵-(phenyl­ methoxycarbonyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium/Aktivkohle in einer Ausbeute von 94% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 176°C (Acetonitril).
IR (KBr):
1645.2, 1618.2 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
g) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (2-naphthyl)methyl]amino]carbonyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 32d) aus (R,S)-N-[[4-(Aminocar­ bonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[[(2-naphthyl)methyl]­ amino]carbonyl]-ornithinamid-acetat und 3,5-Dimethylpyrazol- 1-carbonsäureamidiniumnitrat in einer Ausbeute von 27% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 178°C (Methanol).
Rf-Wert: 0.31.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 519.
Beispiel 67 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(2-oxo-1-imidazolidinyl)­ methyl]phenyl]methyl]-argininamid-acetat a) 1-(2-Chlorethyl)-3-(4-cyanphenyl)methyl]-harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a), jedoch unter Verwendung von Dioxan als Lösemittel an Stelle von Tetrahydrofuran, aus 4- Cyanbenzenmethanamin und 2-Chlorethylisocyanat in einer Aus­ beute von 84% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 179-180°C.
IR (KBr):
3328.9 (N-H),
2229.6 (C≡N),
1622.0 (Harnstoff-C=O) cm-1
b) 1-(4-Cyanphenyl)methyl]-imidazolidin-2-on
Zu der Lösung von 20,0 g (84,1 mMol) 1-(2-Chlorethyl)-3-[(4- cyanphenyl)methyl]-harnstoff in 200 ml wasserfreiem Dimethyl­ formamid gab man portionsweise und bei Raumtemperatur 11,2 g (99,8 mMol) Kalium-tert.butylat und rührte die Mischung an­ schließend 2 Stunden bei +40°C. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der verbliebene Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die organische Phase über Na­ triumsulfat getrocknet, über Aktivkohle geklärt und erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit tert.Butyl-methyl­ ether verrieben, abgenutscht und im Vakuumtrockenschrank ge­ trocknet. Man erhielt 3,0 g (18% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 117-118°C.
IR (KBr):
3232.5 (N-H),
2231.5 (C≡N)
1697.3 (Fünfring-C=O) cm-1
MS: M⁺ = 201.
c) 4-[(2-Oxo-1-imidazolidinyl)methyl]benzenmethanamin-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 43b) aus 1-[(4-Cyanphenyl)methyl]­ imidazolidin-2-on durch katalytische Hydrierung unter Verwen­ dung von Palladium/Aktivkohle und in Gegenwart von 1 Äqui­ valent 1N Salzsäure in einer Ausbeute von 81% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. <250°C (Tetrahydrofuran).
IR (KBr):
3261.4 (N-H)
1676.0 (Fünfring-C-O)cm-1.
d) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4- (2-oxo-1-imidazolidinyl)methyl]phenyl]methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b), jedoch unter Zusatz von HOBt und unter Verwendung von Acetonitril als Lösemittel an Stelle von Dimethylformamid/Tetrahydrofuran-Gemisch, aus (R)-N⁵- [Aminonitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-[(2- Oxo-1-imidazolidinyl)methyl]benzenmethanamin-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 21% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3379.1, 3307.7 (N-H)
1693.4 (Fünfring-C=O),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 601
(M+Na)⁺ = 623.
e) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(2-oxo-1-imidazolidinyl)­ methyl]phenyl]methyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-[(2-oxo-1-imidazolidinyl)me­ thyl]phenyl]methyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essig­ säure in einer Ausbeute von 32% der Theorie.
Rf-Wert: 0.33; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1660.6 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 556
(M+Na)⁺ = 578.
Beispiel 68 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3- (aminoiminomethyl)phenyl]-N²-[[(2-butyl-1H-benzimidazol-5- yl)amino]carbonyl]-alaninamid-acetat a) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-alaninmethylester-hydrochlorid
Die Mischung aus 33,0 g (145,6 mMol) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)­ alanin-hydrochlorid, 1 l wasserfreiem Methanol und 37,5 g (345,2 mMol) Chlortrimethylsilan wurde 3 Tage bei Raumtempera­ tur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit Wasser, gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock­ net und erneut vom Lösemittel befreit. Der verbliebene ölige Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mittels etherischer Chlorwasserstoff-Lösung ins Hydrochlorid über­ geführt. Nach dem Trocknen erhielt man 23,0 g (66% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 157-159°C.
b) (R,S)-3-Cyan-α-(isocyanato)benzenpropansäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 66b) aus (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)­ alaninmethylester-hydrochlorid und Phosgen. Es wurden im fol­ genden wiederum aliquote Teile einer Dichlormethan-Lösung definierten Gehalts an dem so erhaltenen Isocyanat verwendet.
c) (R,S)-N²-[[(2-Butyl-1H-benzimidazol-5-yl)amino]carbonyl]-3- (3-cyanphenyl)-alaninmethylester
Hergestellt analog Beispiel 11a), jedoch unter Verwendung von wasserfreiem Dichlormethan als Lösemittel an Stelle von Tetra­ hydrofuran, aus 5-Amino-2-butyl-1H-benzimidazol und (R,S)-3- Cyan-α-(isocyanato)benzenpropansäuremethylester in quantita­ tiver Ausbeute. Das erhaltene amorph-harzartige Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
d) (R,S)-N²-[[(2-Butyl-1H-benzimidazol-5-yl)amino]carbonyl]-3- (3-cyanphenyl)-alanin
Hergestellt analog Beispiel 59a) durch Verseifung von (R,S)- N²-[[(2-Butyl-1H-benzimidazol-5-yl)amino]carbonyl]-3-(3-cy­ anphenyl)-alaninmethylester mit wässerigem Lithiumhydroxid in einer Ausbeute von 39% der Theorie. Farblose Kristalle, die ohne völlige Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurden.
e) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[(2-butyl-1H-benzimidazol-5-yl)amino]carbonyl]-3-(3-cyan­ phenyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R,S)-N²-[[(2-Butyl-1H- benzimidazol-5-yl)amino]carbonyl]-3-(3-cyanphenyl)-alanin, 4- (Aminocarbonylaminomethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 72% der Theorie.
Farblose Kristalle.
f) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3- [amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]-N²-[[(2-butyl-1H-benz­ imidazol-5-yl)amino]carbonyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 14d), jedoch unter Verwendung von Natriumcarbonat an Stelle von Diisopropylethylamin, aus (R,S)- N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(2-butyl- 1H-benzimidazol-5-yl)amino]carbonyl]-3-(3-cyanphenyl)-alanin­ amid und Hydroxylamin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 76% der Theorie.
IR (KBr):
1647.1 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 600
(M+2H)⁺⁺ = 300,6.
g) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3- (aminoiminomethyl)phenyl]-N²-[[(2-butyl-1H-benzimidazol-5- yl)amino]carbonyl]-alaninamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 14e) aus (R,S)-N-[[4-(Aminocar­ bonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3-[amino(hydroxyimino)­ methyl]phenyl]-N²-[[(2-butyl-1H-benzimidazol-5-yl)amino]car­ bonyl]-alaninamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium/Aktivkohle und von Eisessig als Lösemittel in einer Ausbeute von 55% der Theorie.
Rf-Wert: 0.18; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1664.2 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1562.2 (Amid-II) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 584,2
(M+2H)⁺⁺ = 292,6
(M+Na)⁺ = 606,4.
Beispiel 69 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(1- naphthyl)]amino]carbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1,1-dimethylethoxy)carbo­ nyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 14c), jedoch unter Zusatz von HOBt, aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1,1-dimethyl­ ethoxy)-carbonyl]-ornithin, 4-(Aminocarbonylaminomethyl)ben­ zenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 80% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 172°C.
IR (KBr):
3454.3, 3419.6, 3332.8 (N-H),
1681.8 (Carbamat-C=O),
1660.6 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 65i) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-ornithinamid und methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung in quantitativer Ausbeute.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1676.0, 1635.5 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 381
(M+Na)⁺ = 403.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[[(1-naphthyl)]amino]car­ bonyl]ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 11a), jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösemittel an Stelle von Tetrahydrofuran und von Diisopropylethylamin als Hilfsbase an Stelle von Tri­ ethylamin, aus 1-Naphthylisocyanat und (R)-N-[[4-(Aminocar­ bonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]­ ornithinamid-hydrochlorid in einer Ausbeute von 71% der Theo­ rie.
Farblose Kristalle vom Fp. 210°C.
IR (KBr):
1625.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 550
(M+Na)⁺ = 572
(M+K)⁺ = 588.
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(1- naphthyl)]amino]carbonyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [[(1-naphthyl)]amino]carbonyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeri­ ger Essigsäure in einer Ausbeute von 58% der Theorie. Rf-Wert: 0.31, farblose Kristalle.
IR (KBr):
3333.2 (N-H), 1648.1, 1628.9 (Amid-/Harnstoff-C=O)
1546.4 (Amid-II) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 505
(M+Na)⁺ = 527.
Beispiel 70 (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol- 5-yl)ethyl]phenyl]methyl]-argininamid-acetat a) 3-Methyl-5-[2-[4-(aminomethyl)phenyl]ethyl]-1,2,4-oxadia­ zol-hydrochlorid
Die Lösung von 3,0 g (40,5 mMol) Acetamidoxim in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit 1,96 g (44,9 mMol) einer 55proz. Natriumhydrid-Dispersion versetzt und eine Stunde lang bei einer Reaktionstemperatur von 50°C gerührt. Man ließ erkalten, fügte 6,0 g (20,45 mMol) 4-[[[(1,1-Dime­ thylethoxy)carbonyl]amino]methyl]benzenpropansäuremethylester zu und kochte 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wurde die Mischung filtriert, das Filtrat im Wasserstrahl­ vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml einer gesät­ tigten methanolischen Chlorwasserstoff-Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 1,2 g (23% der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR (KBr):
3292.3 (N-H) cm-1
MS: M⁺ = 217.
b) (R, S)-N⁵-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N²-(diphenylace­ tyl)-N-[[4-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]phe­ nyl]methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 67d) aus (R,S)-N⁵-[(1,1-Dimethyl­ ethoxy)carbonyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 3-Methyl-5-[2- [4-(aminomethyl)phenyl]ethyl]-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 49% der Theorie.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
3350.2 (N-H)
1678.0, 1647.1 (Carbamat-/Amid-C=O) cm-1.
c) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadia­ zol-5-yl)ethyl]phenyl]methyl]-ornithinamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 65i) aus (R,S)-N⁵-[(1,1-Dimethyl­ ethoxy)carbonyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)ethyl]phenyl]methyl]-ornithinamid durch Behand­ lung mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung in einer Aus­ beute von 97% der Theorie.
Farblose Kristalle, die ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurden.
d) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadia­ zol-5-yl)ethyl]phenyl]methyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 32d), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösemittel an Stelle von Dimethylformamid, aus (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(3-methyl-1,2,4-oxadia­ zol-5-yl)ethyl]phenyl]methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und 3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonsäureamidiniumnitrat in einer Aus­ beute von 23% der Theorie.
Rf-Wert: 0.49; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3398.3, 3287.6 (N-H),
1642.9 (Amid-C=O),
1580.1, 1559.2, 1540.3 (C=N, Amid-II) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 568
(M+Na)⁺ = 590.
Beispiel 71 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-2-yl)carbonyl]-argininamid-hydrochlorid a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1H-indol-2-yl)carbonyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 1H-Indol-2-carbonsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino- (nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in ei­ ner Ausbeute von 20% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 220°C.
ESI-MS:
(M+Na)⁺ = 546
(M+K)⁺ = 562.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-2-yl)carbonyl]-argininamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(1H-indol-2-yl)carbonyl]-ornithinamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure sowie spätere Behandlung mit Salzsäure in einer Ausbeute von 72% der Theorie.
Rf-Wert: 0.32; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1649.0 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 479.
Beispiel 72 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-3-yl)acetyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1H-indol-3-yl)acetyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 1H-Indol-3-essigsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino- (nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 50% der Theorie.
Farblose Kristalle (Isopropanol).
ESI-MS:
(M+Na)⁺ = 560
(M+K)⁺ = 576.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-3-yl)acetyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(1H-indol-3-yl)acetyl]-ornithinamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 60% der Theorie.
Rf-Wert: 0.25; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 493.
Beispiel 73 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(3,4- dichlorphenyl)]amino]carbonyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[(3,4-dichlorphenyl)]amino]carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-penta­ methylchroman-6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 69c) aus 3,4-Dichlorphenylisocya­ nat und (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid in einer Ausbeute von 90% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 160-162°C.
IR (KBr):
1635.5 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl]-argininamid-tri­ fluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocar­ bonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(3,4-dichlorphenyl)­ amino]carbonyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)­ argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 68% der Theorie.
Rf-Wert: 0.31, farblose Kristalle vom Fp. 205-206°C.
IR (KBr):
1635.5 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 523/525/527 (Cl₂)
Beispiel 74 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-4-yl)carbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1H-indol-4-yl)carbonyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 1H-Indol-4-carbonsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino- (nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 82% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 191°C (Z.)
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 524
(M+Na)⁺ = 546
(M+K)⁺ = 562.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (1H-indol-4-yl)carbonyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(1H-indol-4-yl)carbonyl]-ornithinamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 72%der Theorie.
Rf-Wert: 0.28, farblose Kristalle (Essigsäureethylester/Di­ isopropylether 1/4, v/v).
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 479.
Beispiel 75 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-3-yl)carbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1H-indol-3-yl)carbonyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 1H-Indol-3-carbonsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino- (nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 31% der Theorie.
Farblose Kristalle (Tetrahydrofuran).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 524
(M+Na)⁺ = 546
(M+K)⁺ = 562
(M+NH₄)⁺ = 541.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-3-yl)carbonyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(1H-indol-3-yl)carbonyl]-ornithinamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 24% der Theorie.
Rf-Wert: 0.27; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1658.7 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 479,
Beispiel 76 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-5-yl)carbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1H-indol-5-yl)carbonyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 1H-Indol-5-carbonsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino- (nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 48% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 195-197°C (Z.) (Methanol).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 524
(M+Na)⁺ = 546
(M+K)⁺ = 562.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1H- indol-5-yl)carbonyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(1H-indol-5-yl)carbonyl]-ornithinamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 66% der Theorie.
Rf-Wert: 0.30, farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 479.
Beispiel 77 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[3,5- bis-(trifluormethyl)benzoyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[3,5-bis-(trifluormethyl)­ benzoyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 3,5-Bis-(trifluormethyl)­ benzoesäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 55% der Theorie.
Farblose Kristalle (Diisopropylether/Essigsäureethylester = 9/1, v/v).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 621
(M+Na)⁺ = 643
(M+K)⁺ = 659.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[3,5- bis-(trifluormethyl)benzoyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [3,5-bis-(trifluormethyl)benzoyl]-ornithinamid durch kataly­ tische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 52% der Theorie.
Rf-Wert: 0.37; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 576
(M+Na)⁺ = 598.
Beispiel 78 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(4- butylbenzoyl)-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-(4-butylbenzoyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 4-Butylbenzoesäure, (R)- N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(ni­ troimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 33% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 217°C.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 541
(M+Na)⁺ = 563
(M+K)⁺ = 579.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(4- butylbenzoyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-(4- butylbenzoyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 39% der Theorie.
Rf-Wert: 0.33; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1658.7, 1631.7 (Amid-/Harnstoff-C=O; C=N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 496
(M+Na)⁺ = 518.
Beispiel 79 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(3,5- dimethylbenzoyl)-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-(3,5-dimethylbenzoyl)-orni­ thinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 3,5-Dimethylbenzoesäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino- (nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 49% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 204°C (Essigsäureethylester).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 513
(M+Na)⁺ = 535
(M+K)⁺ = 551.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (3,5-dimethylbenzoyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocar­ bonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]- N²-(3,5-dimethylbenzoyl)-ornithinamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 62% der Theorie.
Rf-Wert: 0.30; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1654.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 468
(M+Na)⁺ = 490.
Beispiel 80 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(benzo[b]furan-2-yl)carbonyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(benzo[b]furan-2-yl)car­ bonyl]ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus Benzo[b]furan-2-carbon­ säure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 56% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 214°C (Essigsäureethylester).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 525
(M+Na)⁺ = 547
(M+K)⁺ = 563.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (benzo[b]furan-2-yl)carbonyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(benzo[b]furan-2-yl)carbonyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeri­ ger Essigsäure in einer Ausbeute von 66% der Theorie.
Rf-Wert: 0.30; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1654.7 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1562.6 (Amid-II) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 480
(M+Na)⁺ = 502.
Beispiel 81 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(6- methoxy-2-naphthoyl)-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-(6-methoxy-2-naphthoyl)­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 6-Methoxy-2-naphthoe­ säure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Farblose Kristalle (Essigsäureethylester).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 565
(M+Na)⁺ = 587
(M+K)⁺ = 603.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(6- methoxy-2-naphthoyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-(6- methoxy-2-naphthoyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrie­ rung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Rf-Wert: 0.31, farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1631.7 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 520.
Beispiel 82 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(7- methyl-2-propyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-argininamid­ diacetat (a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(7-methyl-2-propyl-1H-benz­ imidazol-5-yl)carbonyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 7-Methyl-2-propyl-1H- benzimidazol-5-carbonsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminome­ thyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid­ hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1658.7 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1546.8 (Amid-II) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 536.0
(M+Na)⁺ = 558.1
(M+2H)⁺⁺ = 268.5.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(7- methyl-2-propyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-argininamid­ diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(7-methyl-2-propyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-ornithin­ amid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palla­ diummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 54% der Theorie.
Rf-Wert: 0.13; farblose, amorphe Substanz.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 581
(M+Na)⁺ = 603
(M+H+Na)⁺⁺ = 302.
Beispiel 83 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- cyclopropyl-1,4-dimethyl-1H-benzimidazol-6-yl)carbonyl]­ argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(2-cyclopropyl-1,4-dimethyl- 1H-benzimidazol-6-yl)carbonyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 2-Cyclopropyl-1,4-dime­ thyl-1H-benzimidazol-6-carbonsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-orni­ thinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 51% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 593
(M+Na)⁺ = 615
(M+H+Na)⁺⁺ = 308.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- cyclopropyl-1,4-dimethyl-1H-benzimidazol-6-yl)carbonyl]­ argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(2-cyclopropyl-1,4-dimethyl-1H-benzimidazol-6-yl)carbonyl]­ ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 40% der Theorie.
Rf-Wert: 0.06, farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1666.4 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 548
(M+2H)⁺⁺ = 274,5.
Beispiel 84 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(5-methyl-4(3H)-oxopyrimidin- 2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid-acetat a) 5-Methyl-2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on
Die Lösung von 10,0 g (70,3 mMol) 5-Methyl-4(3H)-oxopyrimidin- 2-thiol in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde nacheinander mit 2,2 g (6,82 mMol) Tetrabutylammoniumbromid, 3,8 g (67,7 mMol) Kaliumhydroxid, gelöst in 10 ml Wasser, und 4,8 ml (80 mMol) Methyliodid versetzt und anschließend 2 Stunden bei Raum­ temperatur gerührt. Man nutschte den entstandenen gelben Nie­ derschlag ab, wusch ihn mit wenig Ethanol und mit Diethylether und trocknete ihn im Vakuum. Man erhielt 8,6 g (81% der Theo­ rie) an gelben Kristallen vom Fp. 238-239°C.
IR (KBr):
1645.2 (C=O) cm-1.
b) 4-[[(5-Methyl-4(3H)oxopyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzo­ nitril
Die Mischung aus 8,6 g (55,1 mMol) 5-Methyl-2-(methylthio)­ pyrimidin-4(3H)-on, 80 ml wasserfreiem Pyridin und 9,2 g (69,6 mMol) 4-Cyanbenzenmethanamin wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erkaltete Mischung rührte man in 300 ml Eiswasser ein, nutschte den entstandenen Niederschlag ab und kristallisierte ihn aus Methanol um. Man erhielt 8,0 g (60% der Theorie) an schwach gelben Kristallen vom Fp. 226-228°C.
IR (KBr):
3581.6 (O-H)
3485.2, 3348.2 (N-H),
2231.5 (C=-N),
1656.8 (C=O) cm-1.
c) 4-[[(5-Methyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzen­ methanamin
Hergestellt analog Beispiel 6c) aus 4-[[(5-Methyl-4(3H)-oxo­ pyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzonitril durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Raney-Nickel und Ammoniak in quanti­ tativer Ausbeute. Schwach gelbe Kristalle vom Fp. 215-216°C.
IR (KBr):
1643.3 (C=O) cm-1
MS: M⁺ = 244.
d) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4- [[(5-methyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)amino]methyl]phenyl]­ methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimi­ no)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-[[(5-Methyl-4(3H)­ oxopyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzenmethanamin und TBTU in quantitativer Ausbeute. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
e) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(5-methyl-4(3H)-oxopyri­ midin-2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-[[(5-methyl-4(3H)-oxopyrimi­ din-2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-ornithinamid durch kata­ lytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 34% der Theorie.
Rf-Wert: 0.35, Kristalle vom Fp. 165-167°C.
IR (KBr):
1639.4 (C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 595
(M+2H)⁺⁺ = 298.
Beispiel 85 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(6-methyl-4(3H)-oxopyrimidin- 2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid-acetat a) 6-Methyl-2-(methylthio)pyrimidin-4(3H)-on
Hergestellt analog Beispiel 84a) aus 5-Methyl-4(3H)-oxopyri­ midin-2-thiol und Methyliodid in einer Ausbeute von 47% der Theorie.
Gelbe Kristalle vom Fp. 218°C (Methanol).
IR (KBr):
1643.3 (C=O) cm-1.
b) 4-[[(6-Methyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzo­ nitril
Hergestellt analog Beispiel 84b) aus 6-Methyl-2-(methylthio)­ pyrimidin-4(3H)-on und 4-Cyanbenzenmethanamin in einer Aus­ beute von 67% der Theorie.
Kristalle vom Fp. 222-224°C (Methanol)
IR (KBr):
3359.8 (N-H)
2227.7 (C-N)
1664.5 (C=O) cm-1.
c) 4-[[(6-Methyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzen­ methanamin
Hergestellt analog Beispiel 6c) aus 4-[[(6-Methyl-4(3H)-oxo­ pyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzonitril durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Raney-Nickel und Ammoniak in quanti­ tativer Ausbeute.
Schwach gelbe Kristalle vom Fp. 106°C.
IR (KBr):
1656.8 (C=O) cm-1.
d) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4- [[(6-methyl-4(3H)-oxopyrimidin-2-yl)amino]methyl]phenyl]­ methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimi­ no)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-[[(6-Methyl-4(3H)­ oxopyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 61% der Theorie.
Kristalle vom Fp. 194-196°C (Methanol).
IR (KBr):
3290.4 (N-H)
1637.5 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 640
(M+Na)⁺ = 662.
e) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(6-methyl-4(3H)-oxopyrimi­ din-2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-[[(6-methyl-4(3H)-oxopyrimi­ din-2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-ornithinamid durch kata­ lytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 77% der Theorie.
Rf-Wert: 0.34; Kristalle (Aceton).
IR (KBr):
1641.3 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 595
(M+Na)⁺ = 617
(M+2H)⁺⁺ = 298.
Beispiel 86 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-(1H- benzimidazol-5-yl)-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid-hydrochlorid a) (R,S)-3-(4-Amino-3-nitrophenyl)-N²-(diphenylacetyl)-alanin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus Diphenylacetylchlorid und (R,S)-3-[4-(Acetylamino)-3-nitrophenyl]-N²-(trifluoracetyl)­ alanin in einer Ausbeute von 87% der Theorie. Kristalle.
IR (KBr):
1726.2 (Carbonsäure-C=O),
1637.5 (Amid-C=O)
1519.8 (Amid-II),
1342.4 (NO₂) cm-1.
b) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3- (4-amino-3-nitrophenyl)-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R,S)-3-(4-Amino-3-nitro­ phenyl)-N²-(diphenylacetyl)-alanin, 4-(Aminocarbonylaminome­ thyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 64% der Theorie.
Kristalle vom Fp. 190-193°C (Methanol).
IR (KBr):
1641.3 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1517.9 (Amid-II),
1340.4 (NO₂) cm-1.
c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3- (1-formyl-1H-benzimidazol-5-/-6-yl)-N²-(diphenylacetyl)­ alaninamid
Die Lösung von 3,7 g ( 6,372 mMol) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-3-(4-amino-3-nitrophenyl)-N²-(di­ phenylacetyl)-alaninamid in 100 ml Ameisensäure wurde bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar und einer Temperatur von 60°C in Gegenwart von 1,0 g Palladiummohr bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab, rührte das Filtrat in 500 ml Wasser ein und stellte ammo­ niakalisch. Man extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethyl­ ester, trocknete die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Der Rückstand wurde an Kiesel­ gel (Macherey-Nagel, 30-60 km) unter Verwendung von anfangs Ethylacetat, später Essigsäureethylester/Methanol/Cyclohexan/ konz. wässeriges Ammoniak = 8/1/1/0,1 (v/v/v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Aus den geeigneten Eluaten isolierte man 670 mg (18% der Theorie) an farblosen Kristal­ len vom Fp. 210-212°C (Acetonitril).
IR (KBr):
3276.9 (N-H)
1728.1 (Formyl-C=O)
1660.6, 1641.3 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 589
(M+Na)⁺ = 611.
d) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-(1H- benzimidazol-5-yl)-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid-hydro­ chlorid
Die Lösung von 500 mg (0,849 mMol) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-3-(1-formyl-1H-benzimidazol-5-/-6- yl)-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid in 10 ml Methanol wurde mit 1 ml konz. Salzsäure versetzt und die Mischung anschließend 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampfte die Mischung im Wasserstrahlvakuum ein und verrieb den Rückstand mit Diiso­ propylether und Diethylether. Nach dem Filtrieren und Trocknen im Vakuum erhielt man 420 mg (83% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 135-137°C.
Rf-Wert: 0.51.
IR (KBr):
1647.1 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 561.
Beispiel 87 (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl-methyl)phenyl]methyl]-argininamid-acetat a) 4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]benzen­ essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 61b), jedoch unter Zusatz von 2 Äquivalenten 1 N Natronlauge, aus 4-(Aminomethyl)benzenessig­ säuremethylester-hydrochlorid und Di-tert.butyl-pyrocarbonat in einer Ausbeute von 50% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
3382.9 (N-H),
1733.9 (Carbonsäureester-C=O),
1683.8 (Carbamat-C=O) cm-1.
b) 5-[[4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]phenyl]­ methyl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol
7,4 g (0.1 Mol) Acetamidoxim wurden in 250 ml trockenem Tetra­ hydrofuran gelöst, mit 2,64 g (0,108 Mol) 98-proz. Natriumhy­ drid versetzt und bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung (ca. 1 Stunde) bei einer Reaktionstemperatur von +50°C gerührt. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, gab 14,0 g (0,05 Mol) 4- [[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]benzenessigsäure­ methylester zu und kochte eine Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wurde das Gemisch mit Eiswasser auf ein Volumen von 1 l verdünnt und mit Essigsäureethylester erschöpfend extra­ hiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wurden zweimal mit Wasser, einmal mit 20proz. wässeriger Zitronensäure-Lösung und wiederum zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet, über Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 12,7 g (84% der Theorie) eines farblosen Öls, das beim Stehenlassen langsam durchkristallisierte.
IR (KBr):
1716.5 (Carbamat-C=O) cm-1
MS: M⁺ = 303.
c) 4-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)benzenmethan­ amin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 65i) durch Behandlung von 5-[[4- [[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-3- methyl-1,2,4-oxadiazol mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lö­ sung in einer Ausbeute von 56% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 227-228°C.
MS: M⁺ = 203.
d) (R,S)-N⁵-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N²-(diphenylace­ tyl)-N-[[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)phenyl]me­ thyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 4b), jedoch unter Zusatz von HOBt, aus (R,S)-N⁵-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-N²-(diphenylace­ tyl)-ornithin, 4-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)ben­ zenmethanamin-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 99% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 178-179°C.
e) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol- 5-ylmethyl)phenyl]methyl]-ornithinamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 65i) aus (R,S)-N⁵-[(1,1-Dimethyl­ ethoxy)carbonyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-ylmethyl)phenyl]methyl]-ornithinamid durch Be­ handlung mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung in einer Ausbeute von 75% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 195-196°C.
IR (KBr):
3282.7 (N-H),
1639.4 (Amid-C=O) cm-1.
f) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol- 5-ylmethyl)phenyl]methyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 32d) aus (R,S)-N²-(Diphenylace­ tyl)-N-[[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)phenyl]me­ thyl]-ornithinamid-hydrochlorid und 3,5-Dimethylpyrazol-1- carbonsäureamidiniumnitrat mit späterer chromatographischer Reinigung unter Verwendung von Essigsäure in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Rf-Wert: 0.46; farblose Kristalle.
IR (KBr):
1652 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 554
(M+Na)⁺ = 576.
Beispiel 88 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(3,4-di­ chlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithinamid a) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[3-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]­ propyl]-imidazolidin-2,5-dion
Hergestellt analog Beispiel 11a), jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösemittel an Stelle von Tetrahydrofuran, aus 3,4-Dichlorphenylisocyanat und (R,S)-N⁵-(Phenylmethoxycar­ bonyl)-ornithinmethylester-hydrochlorid in Gegenwart von Tri­ ethylamin in einer Ausbeute von 53% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 168°C (Acetonitril).
IR (KBr):
1774.4, 1706.9 (Fünfring-C=O)
1683.8 (Carbamat-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 436/438/440 (Cl₂
(M+NH₄)⁺ = 453/455/457 (Cl₂
(M+Na)⁺ = 458/460/462 (Cl₂).
b) (R,S)-N²-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(phenyl­ methoxycarbonyl)-ornithin
Hergestellt analog Beispiel 59a) aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4- [3-[(phenylmethoxycarbonyl)amino]propyl]-imidazolidin-2,5-dion durch Verseifung mit Lithiumhydroxid in quantitativer Ausbeute.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
3361.7 (N-H)
1670.3 (C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 454/456/458 (Cl₂)
(M+NH₄)⁺ = 471/473/475 (Cl₂)
(M+Na)⁺ = 476/478/480 (Cl₂).
c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(3,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R,S)-N²-[[(3,4-Dichlor­ phenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithin, 4- (Aminocarbonylmethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Aus­ beute von 87% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 220-223°C.
IR (KBr):
3413.8, 3300.0 (N-H)
1689.5 (Carbamat-C=O),
1649.0, 1629.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
d) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(3,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-ornithinamid
5,2 g (8,66 mMol) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]­ methyl]-N²-[[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(phenyl­ methoxycarbonyl)-ornithinamid wurden zu 50 ml einer 33proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnte mit 500 ml Eiswasser, extrahierte einmal mit 200 ml Essigsäureethylester und stellte die saure, wässerige Phase natronalkalisch. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht und in 300 ml Methanol gelöst. Die Methanol-Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum eingedampft, der verbleibende kristalline Rückstand ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
Ausbeute: 3,8 g (94% der Theorie).
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 466/468/470 (Cl₂)
(M+Na)⁺ = 488/490/492 (Cl₂).
e) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(3,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-orni­ thinamid
Hergestellt analog Beispiel 15d), jedoch unter Verwendung von Pyridin als Lösemittel an Stelle von Dimethylformamid, aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(3,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-ornithinamid und N-(2,2-Diethoxy­ ethyl)-S-methylthiuroniumchlorid in einer Ausbeute von 69% der Theorie.
Rf-Wert: 0.34; farblose Kristalle.
IR (KBr):
3296.2 (N-H),
1664.5, 1629.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 532/534/536 (Cl₂).
Beispiel 89 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[1- (ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid-acetat a) 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-3-essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 45f), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran an Stelle von Ethanol als Lösemittel, aus 1- (Ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-3-essigsäure-(phenylmethyl)­ ester durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium/ Aktivkohle in einer Ausbeute von 60% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 138°C.
MS: M⁺ = 261
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[[1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H- indol-3-yl]acetyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 1-(Ethoxycarbonylmethyl)- 1H-indol-3-essigsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydro­ chlorid und TBTU in einer Ausbeute von 56% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[1- (ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-[[1- (ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-3-yl]acetyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 56% der Theorie.
Rf-Wert: 0.23; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1739.7 (Carbonsäureester-C=O),
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 579.
Beispiel 90 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[1- (carboxymethyl)-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 59a) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N² -[[1-(ethoxycarbonylmethyl)- 1H- indol-3-yl]acetyl]-argininamid-acetat durch Verseifung mit Lithiumhydroxid in einer Ausbeute von 59% der Theorie.
RF-Wert: 0,16; farblose Kristalle.
IR (KBr):
3398.4, 3300.0, (N-H)
1668.3, 1654.8, 1641.3, 1610.5 (Carbonsäure-/Amid- /Harnstoff-C=O, C=N) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 551
(M+Na)⁺ = 573
(M-H+2Na)⁺ = 595.
Beispiel 91 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[1-[3- (diethylamino)propyl]-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid-acetat a) 1-[3-(Diethylamino)propyl]-1H-indol-3-essigsäure-(phenyl­ methyl)ester
Bei einer Temperatur von ca. +50°C wurden zu einer Lösung von 4,0 g (15,1 mMol) 1H-Indol-3-essigsäure-(phenylmethyl)ester in 40 ml Dimethylformamid 6,2 g (44,9 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und anschließend bei der gleichen Temperatur die Lösung von 3,0 g (20,0 mMol) 3-(Diethylamino)propylchlorid in 5 ml Di­ methylformamid eingetropft. Es wurde noch 1 Stunde bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, nochmals auf 100°C erwärmt und abermals 1,0 g 3-(Diethylamino)propylchlorid zuge­ geben. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde in 300 ml Eiswasser eingerührt und mit Diisopropylether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt in einer Ausbeute von 5,37 g (94% der Theorie) ein farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
MS: M⁺ = 378
b) 1-[3-(Diethylamino)propyl]-1H-indol-3-essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 45f), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran an Stelle von Ethanol als Lösemittel, aus 1-[3- (Diethylamino)propyl]-1H-indol-3-essigsäure-(phenylmethyl)ester durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium/Aktiv­ kohle in einer Ausbeute von 94% der Theorie.
Farblose kristalline Substanz.
IR (KBr):
1706.9 cm-1 (Carbonsäure-C=O)
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino (nitroimino)methyl]-N²-[[1-[3-(diethylamino)propyl]-1H- indol-3-yl]acetyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 1-[3-(Diethylamino)pro­ pyl]-1H-indol-3-essigsäure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-ornithin­ amid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 27% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz, die ohne weitere Reinigung in der
nächsten Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
1651.0 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
M+H)⁺ = 651
(M+Na)⁺ = 673
(M+2H)⁺⁺ = 326
(M+H+Na)2+ = 337.
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[1- [3-(diethylamino)propyl]-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-[[1- [3-(diethylamino)propyl]-1H-indol-3-yl]acetyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 52% der Theorie.
Rf-Wert: 0.02; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 606.1
(M+Na)⁺ = 628.0
(M+2H)⁺⁺ = 303.5.
Beispiel 92 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(2,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-orni­ thinamid a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2,2- dimethylethoxy)carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-orni­ thinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R)-N²-[(2,2-Dimethyl­ ethoxy)carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithin, 4-(Amino­ carbonylmethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 84% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 145°C (Methanol). IR (KBr):
3390.7, 3325.1, 3197.8 (N-H)
1681.8 (Carbamat-C=O),
1656.8 (Amid-C=O) cm-1
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N⁵-(phenyl­ methoxycarbonyl)-ornithinamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl methyl)phenyl]methyl]-N²-[(2,2-dimethylethoxy)carbonyl]-N⁵- (phenylmethoxycarbonyl)-ornithinamid und Trifluoressigsäure in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz, die ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(2,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 88a) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ methyl)phenyl]methyl]-N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithinamid­ trifluoracetat und 2,4-Dichlorphenylisocyanat in einer Ausbeute von 96% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 218°C.
IR (KBr):
3309.7 (N-H)
1685.7 (Carbamat-C=O),
1658.7, 1635,5 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(2,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 88d) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ methyl)phenyl]methyl]-N²-[[(2,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl]- N⁵-(phenylmethoxycarbonyl)-ornithinamid durch Einwirkung von Bromwasserstoff in Eisessig in einer Ausbeute von 92% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 205-207°C.
IR (KBr):
1654.8, 1633.6 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
e) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyI]-N²-[[(2,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-orni­ thinamid
Hergestellt analog Beispiel 15d), jedoch unter Verwendung von Pyridin als Lösemittel an Stelle von Dimethylformamid, aus (R)- N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(2,4-dichlor­ phenyl)amino]carbonyl]-ornithinamid und N-(2,2-Diethoxyethyl)- S-methylthiuroniumchlorid in einer Ausbeute von 2% der Theorie.
Rf-Wert: 0.34; farblose Kristalle.
IR (KBr):
3286.5 (N-H)
1656.8, 1633.6 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
M+H)⁺ = 532/534/536 (Cl₂).
Beispiel 93 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]N²-[(2- naphthyl)methoxycarbonyl]-argininamid-formiat a) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-[(2-naphthyl)methoxy­ carbonyl]-ornithin
Hergestellt analog Beispiel 4a) durch Umsetzung äquimolarer Mengen (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-ornithin und Chlorkohlensäure-(2-naphthylmethyl)ester in Gegenwart von 2 Äquivalenten Natronlauge in einer Ausbeute von 74% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 153-154°C.
IR (KBr):
ca. 3380, 3330 (N-H)
1743.5, 1716.5, 1652.9 (Urethan-/Carbon­ säure-C=O) cm-1
ESI-MS:
M-H)⁻ = 402
(M+Na)⁺ = 426
(M-H+2Na)⁺ = 448
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(2-naphthyl)methoxycarbonyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-[(2-naphthyl)methoxycarbonyl]-ornithin, 4-(Aminocar­ bonylaminomethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 32% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 155-160°C (Methanol/Eisessig = 20/1, v/v).
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 565
(M+Na)⁺ = 587.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- naphthyl)methoxycarbonyl]-argininamid-formiat
Hergestellt analog Beispiel 38d) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-[(2- naphthyl)methoxycarbonyl]-ornithinamid durch Reduktion mit Zinn(II)-chlorid-dihydrat in Gegenwart von 60proz. wässeriger Ameisensäure in einer Ausbeute von 31% der Theorie.
Rf-Wert: 0.30; farblose Kristalle.
IR (KBr):
1639.4, breit (Urethan-/Amid-/Harnstoff-C=O)
ESI-MS:
M+H)⁺ = 520
(M+Na)⁺ = 540.
Beispiel 94 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1- methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1-methyl-1H-indol-3-yl)­ acetyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus 1-Methyl-1H-indol-3-essig­ säure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 34% der Theorie. Farblose, amorphe Sub­ stanz, die ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1- methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1- methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeri­ ger Essigsäure in einer Ausbeute von 86% der Theorie.
Rf-Wert: 0.24; farblose Kristalle.
IR (KBr):
1656.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 507
(M+Na)⁺ = 529.
Beispiel 95 (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]methyl]-argininamid-diacetat a) 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]benzenmethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 53a) aus 4-[[(1,1-Dimethyleth­ oxy)carbonyl]amino]methyl]benzenpropansäure und methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung in einer Ausbeute von 99% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 206°C.
IR (KBr):
1741.6 (Carbonsäureester-C=O) cm-1.
b) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4- [2-(methoxycarbonyl)ethyl]phenyl]methyl]-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-[2-(Methoxycarbonyl)­ ethyl]benzenmethanamin-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 25% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 159-161°C.
IR (KBr):
3375.2, 3303.9 (N-H),
1735.8 (Carbonsäureester-C=O),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 589
(M+Na)⁺ = 611.
c) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]methyl]-argininamid-diacetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]methyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 57% der Theorie.
Rf-Wert: 0.70; farblose Kristalle vom Fp. 150°C (Z.).
IR (KBr):
1732.0 (Carbonsäureester-C=O),
1635.5 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 544.
Beispiel 96 (R)-N-[[3-[[(4-Amino-1,4-dioxobutyl)amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat a) (R)-N-[[3-[[(4-Amino-1,4-dioxobutyl)amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 3-[[(4-Amino-1,4-dioxo­ butyl)amino]methyl]benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 25% der Theorie.
IR (KBr):
1647.1 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 631
(M+Na)⁺ = 653
(M+K)⁺ = 669.
b) (R)-N-[[3-[[(4-Amino-1,4-dioxobutyl)amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[3-[[(4-Amino-1,4- dioxobutyl)amino]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 31% der Theorie.
Rf-Wert: 0.48; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1656.8 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 586,1
(M+Na)⁺ = 608,1
(M+H+Na)⁺⁺ = 304,5.
Beispiel 97 (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonylamino)ethyl]phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid a) 4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]benzen­ propanamid
Hergestellt analog Beispiel 63a) aus 4-[[[(1,1-Dimethyleth­ oxy)carbonyl]amino]methyl]benzenpropansäure, N,N′-Carbonyldi­ imidazol und Ammoniumcarbonat in einer Ausbeute von 84% der Theorie. Farblose Kristalle, die ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurden.
b) 4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]benzen­ ethanamin
Die Mischung aus 10,0 g (38,1 mMol) 4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)­ carbonyl]amino]methyl]benzenpropanamid, 18,5 g (43 mMol) I,I- Bis-(trifluoracetoxy)iodbenzol, 100 ml Acetonitril und 20 ml Wasser wurde 8 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 40°C gerührt. Man gab erneut 2,5 g I,I-Bis-(trifluoracetoxy)iod­ benzol zu und hielt nochmals 6 Stunden lang bei 40°C. Das Acetonitril wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen, dann filtriert, das Filtrat einmal mit 50 ml Diethylether extrahiert und dann natronalkalisch gestellt. Die alkalische wässerige Phase wurde dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan- Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Macherey- Nagel, 35-70 mesh ASTM) unter Verwendung von anfangs tert.Butyl-methylether, später tert.Butylmethylether/Methan­ ol/konz. wässeriges Ammoniak = 9/1/0,3 (v/v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 4,5 g (50% der Theorie) eines farblosen Öls.
c) 4-[2-(Aminocarbonylamino)ethyl]-N-(1,1-dimethylethoxy)­ carbonyl]benzenmethanamin
Hergestellt analog Beispiel 8a) aus 4-[[[(1,1-Dimethylethoxy­ carbonyl-amino]methyl]benzenethanamin und Natriumcyanat in Gegenwart von 1 Äquivalent 1N Salzsäure in einer Ausbeute von 63% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 172-175°C.
IR (KBr):
3417.7, 3325.1, 3211.3 (N-H),
1681.8 (Carbamat-C=O),
1652.9 (Harnstoff-C=O) cm-1.
d) 4-[2-(Aminocarbonylamino)ethyl]benzenmethanamin­ trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 61e), jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösemittel an Stelle von Dichlormethan, aus 4-[2-(Aminocarbonylamino)ethyl]-N-[(1,1-dimethylethoxy)car­ bonyl]benzenmethanamin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 61% der Theorie. Farblose Kristalle, die ohne völlige Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurden.
e) (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonylamino)ethyl]phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-[2-(Aminocarbonyl amino)ethyl]benzenmethanamin-trifluoracetat und TBTU in einer Ausbeute von 59% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1651.0 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
f) (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonylamino)ethyl]phenyl-methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-[2-(Aminocar­ bonylamino)ethyl]phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]- 2-(diphenylacetyl)ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essig­ säure in einer Ausbeute von 39% der Theorie.
RF-Wert: 0.58; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1649.0 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 544.
Beispiel 98 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-6-(4,5- dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N²-(diphenylacetyl)-norleucinamid a) (R,S)-2-(4-Cyanbutyl)-N²-(diphenylmethylen)-glycinmethyl­ ester
Zu der Lösung von 35,0 g (138,2 mMol) N²-(Diphenylmethylen)­ glycinmethylester in 300 ml Acetonitril gab man 4,45 g (13,8 mMol) Tetrabutylammoniumbromid und 76,2 g (0,55 Mol) Kalium­ carbonat, tropfte dann die Lösung von 26,9 g (166 mMol) 5- Bromvaleronitril in 50 ml Acetonitril ein und kochte 3 Stunden unter Rückfluß. Man ließ übers Wochenende bei Raumtemperatur stehen, gab nochmals 5,0 g 5-Bromvaleronitril zu und kochte anschließend weitere 5 Stunden unter Rückfluß. Die erkaltete Mischung wurde filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck, zuletzt im Ölpumpenvakuum und bei erhöhter Temperatur, eingedampft. Man erhielt 46,0 g (100% der Theorie) eines farblosen, hochviskosen Öls, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wurde.
b) (R,S)-2-(4-Cyanbutyl)glycinmethylester-hydrochlorid
Die Mischung aus 41,9 g (0,1253 Mol) (R,S)-2-(4-Cyanbutyl)-N²- (diphenylmethylen)-glycinmethylester und 125,3 ml 1N Salzsäure wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man extrahierte die Mischung zweimal mit je 100 ml Diethylether und dampfte die wässerige Phase im Wasserstrahlvakuum und bei leicht erhöhter Temperatur ein. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufge­ nommen und erneut im Vakuum eingedampft. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Schließlich wurde der Rückstand mit Tetrahydrofuran sorgfältig verrieben und filtriert. Beim Ein­ dampfen des Filtrats erhielt man 21 g (98% der Theorie) einer farblosen, nicht kristallisierenden Substanz, die ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
c) (R,S)-2-(4-Cyanbutyl)-N²-(diphenylacetyl)-glycinmethylester
Hergestellt analog Beispiel 4a), jedoch unter Verwendung einer gesättigten wässerigen Natriumcarbonat-Lösung an Stelle von Na­ tronlauge, aus Diphenylacetylchlorid und (R,S)-2-(4-Cyanbutyl)­ glycinmethylester-hydrochlorid in einer Ausbeute von 24% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
3286.5 (N-H)
2246.9 (C≡N),
1755.1 (Carbonsäureester-C=O),
1647.1 (Amid-C=O) cm-1.
d) (R,S)-2-(4-Cyanbutyl)-N²-(diphenylacetyl)-glycin
Hergestellt analog Beispiel 49a) durch alkalische Verseifung von (R,S)-2-(4-Cyanbutyl)-N²-(diphenylacetyl)-glycinmethylester in einer Ausbeute von 91% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 131-133°C (Diisopropylether).
IR (KBr):
2245.0 (C≡N),
1716.5 (Carbonsäure-C=O),
1649.0 (Amid-C=O) cm-1.
e) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-6-cyan- N²-(diphenylacetyl)-norleucinamid
Hergestellt analog Beispiel 87d) aus (R,S)-2-(4-Cyanbutyl)-N²- (diphenylacetyl)-glycin, 4-(Aminocarbonylaminomethyl)benzen­ methanamin und TBTU in quantitativer Ausbeute.
Farblose Kristalle vom Fp. 198-200°C.
IR (KBr):
3487.1 (N-H),
2245.0 (C≡N),
1647.1 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 512
(M+Na)⁺ = 534
(M+K)⁺ = 550.
f) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-6- (aminoiminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-norleucinamid­ diacetat
1,0 g (1,955 mMol) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-6-cyan-N²-(diphenylacetyl)-norleucinamid wurden über Nacht bei einer Reaktionstemperatur von 0°C mit 20 ml wasserfreier methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung gerührt, wobei die Substanz in Lösung ging. Das Methanol wurde zusammen mit dem überschüssigen Chlorwasserstoff bei vermindertem Druck und bei einer Badtemperatur von höchstens +40°C abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml wasserfreiem Methanol aufgenommen und erneut eingedampft; dieser Vorgang wurde noch einmal wie­ derholt. Der Lösung des Rückstands in 50 ml trockenem Methanol wurden 1,87 g (19,5 mMol) Ammoniumcarbonat zugesetzt und die Mischung anschließend 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand an Kie­ selgel (Macherey-Nagel, 35-70 mesh ASTM) unter Verwendung von anfangs Essigsäureethylester/Methanol/Essigsäure/Wasser = 170/30/5/5 (v/v/v/v) , später Methanol/Essigsäure = 8/2 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 480 mg (38% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 160°C (Z.).
Rf-Wert: 0.54.
IR (KBr):
3514.1 (O-H, N-H),
1647.1 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 529.
g) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-6-(4,5- dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N²-(diphenylacetyl)-norleucinamid
Hergestellt analog Beispiel 98f), jedoch unter Verwendung von 1,2-Ethandiamin an Stelle von Ammoniumcarbonat, aus (R,S)-N- [[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-6-cyan-N²-(diphe­ nylacetyl)-norleucinamid in einer Ausbeute von 53% der Theorie.
Rf-Wert: 0,36; farblose Kristalle vom Fp. 191-196°C.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 555.
Beispiel 99 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-N-methyl-argininamid-acetat a) 4-Cyan-N-methylbenzenmethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 61a) aus 4-Cyanbenzaldehyd, Methyl­ amin-hydrochlorid und Natriumcyanoborhydrid. Die so erhaltene Base wurde durch Behandlung der methanolischen Lösung mit ethe­ rischem Chlorwasserstoff ins entsprechende Hydrochlorid überge­ führt. Ausbeute: 52% der Theorie. Farblose Kristalle.
b) 4-Cyan-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-N-methylbenzen­ methanamin
Hergestellt analog Beispiel 61b), jedoch unter Zusatz von 1 Äquivalent 1N Natronlauge, aus 4-Cyan-N-methylbenzenmethanamin­ hydrochlorid und Di-tert.butyl-pyrocarbonat in einer Ausbeute von 81% der Theorie. Farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
2229.6 (C≡N)
1695.3 (Carbamat-C=O) cm-1.
c) 4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]methylamino]methyl]­ benzenmethanamin
Hergestellt analog Beispiel 6c), jedoch unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle als Katalysator an Stelle von Raney- Nickel, durch katalytische Hydrierung von 4-Cyan-N-[(1,1-dime­ thylethoxy)carbonyl]-N-methylbenzenmethanamin in Gegenwart von Ammoniak in einer Ausbeute von 99% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl, das ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
d) 4-(Aminocarbonylaminomethyl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)­ carbonyl]-N-methylbenzenmethanamin
Hergestellt analog Beispiel 8a) aus 4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)­ carbonyl]methylamino]methyl]benzenmethanamin, Natriumcyanat und 1 Äquivalent 1N Salzsäure in quantitativer Ausbeute. Farblose Kristalle, die ohne Reinigung weiterverarbeitet wurden.
e) 4-(Aminocarbonylaminomethyl)-N-methylbenzenmethanamin­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 65i) aus 4-(Aminocarbonylamino­ methyl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-N-methylbenzen­ methanamin und methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung in einer Ausbeute von 68% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
3346.3, 3292.3, 3228.6 (N-H),
1705.0, 1631.7 (C=O) cm-1
MS: M⁺ = 193.
f) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-methyl­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitro­ imino)methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)-N-methylbenzenmethanamin-hydrochlorid und TBTU in einer Ausbeute von 39% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1633.6 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
g) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N-methyl-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbo­ nylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N-methyl-ornithinamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 69% der Theorie.
Rf-Wert: 0.55; 29968 00070 552 001000280000000200012000285912985700040 0002019544687 00004 29849farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1649.0 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
M+H)⁺ = 544.
Beispiel 100 N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(D,L-5,11- dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]-D-arginin­ amid-acetat (Isomer A) a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-N²-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]­ ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-ornithin, 4-(Amino­ carbonylaminomethyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 35% der Theorie.
Farblose Kristalle, die ohne Reinigung weiterverarbeitet wurden.
IR (KBr):
1656.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
M+H)⁺ = 481
(M+Na)⁺ = 503.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- [amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 65i) durch Einwirkung von me­ thanolischer Chlorwasserstoff-Lösung auf (R)-N-[[4-(Aminocar­ bonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]- N²-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-ornithinamid in einer Aus­ beute von 99% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz, die ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
c) Diastereomere von N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-[(D,L-5,11-dihydro- 6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]-D-ornithinamid
D,L-5,11-Dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-carbonsäure wurde mit (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl)- N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-ornithinamid-hydrochlorid und TBTU entsprechend Beispiel 69a) umgesetzt. Bei der chromatographi­ schen Aufarbeitung erhielt man 2 Fraktionen, bestehend aus Diastereomer A mit höherem Rf-Wert und Diastereomer B mit niedrigerem Rf-Wert.
Diastereomer A: Ausbeute 12% der Theorie; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 616
(M+Na)⁺ = 638
Diastereomer B: Ausbeute 10% der Theorie; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 616
(M+Na)⁺ = 638.
d) N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(D,L- 5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]-D- argininamid-acetat (Isomer A)
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus [[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²- [(D,L-5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]- D-ornithinamid (Diastereomer A) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essig­ säure in einer Ausbeute von 13% der Theorie.
Rf-Wert: 0.45; farblose, amorphe Substanz.
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 571
(M+Na)⁺ = 593.
Beispiel 101 N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(D,L-5,11- dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]-D-argi­ ninamid-acetat (Isomer B)
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus N-[[4-(Aminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-N⁵-[amino(nitroimino)methyl]-N²-[(D,L- 5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]-D-orni­ thinamid (Diastereomer B) durch katalytische Hydrierung in Ge­ genwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 92% der Theorie.
Rf-Wert: 0.44; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1656.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
M+H)⁺ = 571
(M+Na)⁺ = 593.
Beispiel 102 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-(4- fluorphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- (4-fluorphenyl)acetyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6- sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus Bis-(4-fluorphenyl)essig­ säure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 60% der Theorie.
Farblose Kristalle.
IR (KBr):
3435.0, 3348.2 (N-H),
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- (4-fluorphenyl)acetyl]argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-(4-fluorphenyl)acetyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Tri­ fluoressigsäure in einer Ausbeute von 44% der Theorie.
Rf-Wert: 0,60; farblose Kristalle vom Fp. 120°C (Z.).
IR (KBr):
1654.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 566.
Beispiel 103 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-(4- chlorphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- (4-chlorphenyl)acetyl]-NG-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6- sulphonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 69a) aus Bis-(4-chlorphenyl)essig­ säure, (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 70% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 180-183°C (Essigsäureethylester).
IR (KBr):
3436.9, 3344.4 (N-H)
1629.8 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1299.9, 1166.9 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- (4-chlorphenyl)acetyl]argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-(4-chlorphenyl)acetyl]-NG- (2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 70% der Theorie.
Rf-Wert: 0.63; farblose Kristalle vom Fp. 175-178°C (Z.).
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
M+H)⁺ = 598.1/600/602 (Cl₂).
Beispiel 104 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-[4-(amino­ iminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid a) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-alanin-hydrochlorid
Die Mischung aus 235 g (0,707 Mol) (1-(Acetamido)-α-[(4-cyan­ phenyl)methyl]-malonsäurediethylester (Fp. 163-165°C; her­ gestellt aus α-(Acetamido)-malonsäurediethylester und 4-(Brom­ methyl)-benzonitril in Gegenwart von Natriumethylat), 1,28 l (3,84 Mol) 3N wässeriger Salzsäure und 0,64 l Eisessig wurde 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die auf +5°C gekühlte Mischung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rück­ stand wurde intensiv mit Isopropanol gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt 92,9 g (58% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 219°C (Z.).
b) (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N²-(diphenylacetyl)-alanin
Hergestellt analog Beispiel 4a) aus (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)­ alanin-hydrochlorid und Diphenylacetylchlorid in Gegenwart von Natronlauge in einer Ausbeute von 82% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 110°C (Z.).
IR (CH₂Cl₂):
2225 (C≡N)
1655 (Amid-C=O) cm-1.
c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-(4-cyan­ phenyl)-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 87d) aus (R,S)-3-(4-Cyanphenyl)-N²- (diphenylacetyl)-alanin, 4-(Aminocarbonylmethyl)benzenmethan­ amin und TBTU in einer Ausbeute von 65% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 234°C.
IR (KBr):
3286.5, 3195.9 (N-H),
2229.6 (C≡N),
1656.8 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 531
(M+Na)⁺ = 553
(M+NH₄)⁺ = 548.
d) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-[4- (aminoiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 98f) aus (R,S)-N-[[4-(Amino­ carbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-(4-cyanphenyl)-N²-(diphenyl­ acetyl)-alaninamid durch Einwirkung von zunächst methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung, dann von Ammoniumcarbonat in einer Ausbeute von 39% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1645.2 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 548
(M+Na)⁺ = 570.
Beispiel 105 (R)-N-[[4-[[[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat a) 4-[[[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]methyl]benzo­ nitril
Hergestellt analog Beispiel 67d) aus 4-Cyanbenzenessigsäure, 3- (Dimethylamino)propanamin und TBTU in einer Ausbeute von 60% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl.
IR (KBr):
3282.7 (N-H)
2229.6 (C≡N)
1643.3 (Amid-C=O) cm-1
b) 4-[[[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]methyl]benzen­ methanamin
Hergestellt analog Beispiel 6c) aus 4-[[[[3-(Dimethylamino)­ propyl]amino]carbonyl]methyl]benzonitril durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Raney-Nickel und Ammoniak in quanti­ tativer Ausbeute. Farbloses, hochviskoses Öl, das ohne Reini­ gung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
c) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-[[[[3-(dimethyl­ amino)propyl]amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-[[[[3-(Dimethylamino)­ propyl]amino]carbonyl]methyl]benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 39% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1651.0 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 645.
d) (R)-N-[[4-[[[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-[[[[3-(dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in quantitativer Ausbeute.
Rf-Wert: 0.11; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 600.3
(M+2H)⁺⁺ = 300.7.
Beispiel 106 (R)-N-[[4-[[[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]carbonyl]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat a) 4-[[[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]carbonyl]methyl]­ benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 67d) aus 4-Cyanbenzenessigsäure, 2-(Dimethylamino)ethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 69% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl.
IR (KBr):
2229.6 (C≡N)
1664.5 (Amid-C=O) cm-1.
b) 4-[[[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]carbonyl]methyl]benzen­ methanamin
Hergestellt analog Beispiel 6c) aus 4-[[[[2-(Dimethylamino)­ ethyl]amino]carbonyl]methyl]benzonitril durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Raney-Nickel und Ammoniak in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl, das ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
IR (KBr):
1666.4 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 236
(2M+H)⁺ = 471
(2M+Na)⁺ = 493.
c) (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)methyl]-N-[[4-[[[[2-(dimethyl­ amino)ethyl]amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-ornithinamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithin, 4-[[[[2-(Dimethylamino)­ ethyl]amino]carbonyl]methyl]benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 79% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1643.3 (Amid-C=O) cm-1.
d) (R)-N-[[4-[[[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]carbonyl]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N⁵-[Amino(nitroimino)­ methyl]-N-[[4-[[[[2-(dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-ornithinamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiummohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 98% der Theorie.
Rf-Wert: 0.13; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1652.9 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 586.3
(M+2H)⁺⁺ = 293.8.
Beispiel 107 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-(4- hydroxyphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- (4-hydroxyphenyl)acetyl]-N⁷-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman- 6-sulfonyl)-argininamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus Bis-(4-hydroxyphenyl)­ essigsäure (M. H. Hubacher, J. Org. Chem. 24, 1949-1951 (1959)), (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]- N⁷-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und TBTU in einer Ausbeute von 63% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1651.0 (Amid-, Harnstoff-C=O),
1298.0, 1168.8 (SO₂-N) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- (4-hydroxyphenyl)acetyl]-argininamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1f) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-(4-hydroxyphenyl)acetyl]- N⁷-(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)-argininamid und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 76% der Theorie.
Rf-Wert: 0.43; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1658.7 (Amid-, Harnstoff-C=O),
1201.6, 1182.8, 1137.9 (Trifluoracetat) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 562
(M+Na)⁺ = 584.
Beispiel 108 (R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-N- [[4-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-alaninamid-hydrochlorid a) 4-(Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylaminomethyl)benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 11a) jedoch unter Verwendung von N,N-Diisopropylethylamin an Stelle von Triethylamin, aus 4- Cyanbenzenmethanamin-hydrochlorid und Isocyanatoessigsäure­ ethylester in einer Ausbeute von 84% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 150-152°C.
IR (KBr):
2229.6 (C≡N)
1751.3 (Carbonsäureester-C=O),
1635.5 (Amid-C=O) cm-1.
b) 4-(Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylaminomethyl)benzen­ methanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 43b) aus 4-(Ethoxycarbonylmethyl­ aminocarbonylaminomethyl)benzonitril durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle und 1proz. wässeriger Salzsäure in einer Ausbeute von 87% der Theorie. Farblose Kristalle.
IR (KBr):
1751.3, 1728.1 (Carbonsäureester-C=O);
1629.8 (Amid-C=O) cm-1.
c) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxy­ carbonylmethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-ala­ ninamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)- N²-(diphenylacetyl)-alanin und 4-(Ethoxycarbonylmethylamino­ carbonylaminomethyl)benzenmethanamin-hydrochlorid in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 74% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 207-211°C.
IR (KBr):
2229.6 (C≡N)
1743.5 (Carbonsäureester-C=O),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1.
d) (R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)- N-[[4-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylaminomethyl)­ phenyl]-methyl]-alaninamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 98f), jedoch unter Verwendung von Ethanol an Stelle von Methanol, aus (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N²- (diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-alaninamid durch Behandlung zu­ nächst mit trockenem Chlorwasserstoff-Gas, später mit Ammo­ niumcarbonat in einer Ausbeute von 45% der Theorie.
Rf-Wert: 0.65; farblose Kristalle vom Fp. 160-163°C.
IR (KBr):
1751.3 (Carbonsäureester-C=O),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 649.
Beispiel 109 (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3- (aminoiminomethyl)phenyl]-N²-[bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]­ alaninamid-acetat a) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (tert.butoxycarbonyl)-3-(3-cyanphenyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus (R,S)-N²-(tert.Butoxy­ carbonyl)-3-(3-cyanphenyl)-alanin, 4-(Aminocarbonylamino­ methyl)benzenmethanamin und TBTU in einer Ausbeute von 64% der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
2233.4 (C≡N),
1679.9, 1654.8, 1641.3 (C=O) cm-1.
b) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-(3- cyanphenyl)-alaninamid-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 61e) aus (R,S)-N-[[4-(Aminocar­ bonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(tert.butoxycarbonyl)-3- (3-cyanphenyl)-alaninamid und Trifluoressigsäure in einer Aus­ beute von 92% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 135-137°C.
IR (KBr):
2229.6 (C≡N),
1676.0 (C=O),
1205.4, 1182.3, 1126.4 (Trifluoracetat) cm-1.
c) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]-3-(3-cyanphenyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 4b) aus Bis-(4-methoxyphenyl)­ essigsäure und (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-3-(3-cyanphenyl)-alaninamid-trifluoracetat in Gegen­ wart von TBTU in einer Ausbeute von 31% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 220-220°C.
IR (KBr):
2227.7 (C≡N),
1641.3 (C=O) cm-1.
d) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3- [amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]-N²-[bis-(4-methoxyphenyl)­ acetyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 14d), jedoch unter Verwendung von Natriumcarbonat an Stelle von Diisopropylethylamin und eines Methanol-Wasser-Gemischs (95/5; v/v) als Lösemittel an Stelle von reinem Methanol, aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminome thyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]-3-(3- cyanphenyl)-alaninamid und Hydroxylaminhydrochlorid in einer Ausbeute von 57% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 210 bis 212°C.
IR (KBr):
2830 (OCH₃),
1649.0 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 639
(M+Na)⁺ = 661.
e) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3- (aminoiminomethyl)phenyl]-N²-[bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]­ alaninamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 14e) aus (R,S)-N-[[4-(Aminocarbo­ nylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3-[amino(hydroxyimino)­ methyl]phenyl]-N²-[bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]-alaninamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium/ Aktivkohle und von Eisessig als Lösemittel in quantitativer Ausbeute.
Rf-Wert: 0.52; farblose Kristalle vom Fp. 51-53°C.
IR (KBr):
2830 (OCH₃)
1641.3 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 623
(M+Na)⁺ = 645
(M+2H)⁺⁺ = 312
(M+H+Na)⁺⁺ = 323.
Beispiel 110 (R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[[4-[[[[3-(dimethyl­ amino)propyl]amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-alaninamid a) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxy­ carbonylmethyl)phenyl]methyl]-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 6d) aus (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N²- (diphenylacetyl)-alanin und 4-(Methoxycarbonylmethyl)benzen­ methanamin-hydrochlorid in Gegenwart von TBTU in einer Aus­ beute von 34% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 194°C.
IR (KBr):
2229.6 (C≡N)
1739.7 (Carbonsäureester-C=O),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1
b) (R,S)-N-[[4-(Carboxymethyl)phenyl]methyl]-3-(3-cyanphenyl)- N²-(diphenylacetyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 59a) aus (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)- N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylmethyl)phenyl]me­ thyl]-alaninamid durch Verseifung mit Lithiumhydroxid in einer Ausbeute von 89% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 222-223°C.
IR (KBr):
2229.6 (C≡N)
1706.9 (Carbonsäure-C=O),
1641.3 (Amid-C=O) cm-1.
c) (R,S)-3-(3-Cyanphenyl)-N-[[4-[[[[3-(dimethylamino)propyl]­ amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 9a) aus (R,S)-N-[[4-(Carboxy­ methyl)phenyl]methyl]-3-(3-cyanphenyl)-N²-(diphenylacetyl)­ alaninamid und N,N-Dimethylpropandiamin in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 81% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 170-172°C (Ethanol).
IR (KBr):
2227.7 (C≡N)
1637.5 (Amid-C=O) cm-1
d) (R,S)-3-[3-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenyl]-N-[[4-[[[[3- (dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]- N²-(diphenylacetyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 14d), jedoch unter Verwendung von Ethanol als Lösemittel an Stelle von Methanol, aus (R,S)-3-(3- Cyanphenyl)-N-[[4-[[[[3-(dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid und Hydro­ xylaminhydrochlorid in einer Ausbeute von 76% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 184-186°C.
IR (KBr):
1633.6 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 649
(M+2H)⁺⁺ = 325
(M+H+Na)⁺⁺ = 336.
e) (R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[[4-[[[[3-dimethyl­ amino)propyl]amino]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-alaninamid
Hergestellt analog Beispiel 14e) aus (R,S)-3-[3-[Amino(hydro­ xyimino)methyl]phenyl]-N-[[4-[[[[3-(dimethylamino)propyl]ami­ no]carbonyl]methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-alanin­ amid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palla­ dium/Aktivkohle und von Eisessig als Lösemittel in einer Ausbeute von 49% der Theorie.
Rf-Wert: 0.12; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1649.0 (Amid-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 633.4
(M+2H)⁺⁺ = 317.3.
Beispiel 111 (R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[[4-[(2,5-dioxo-1-imi­ dazolidinyl)methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-alanin­ amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 49a) aus (R,S)-3-[3-(Aminoimino­ methyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylme­ thylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-alaninamid-hydro­ chlorid durch Behandlung mit 1N wässeriger Natronlauge und an­ schließendes Ansäuern mit 1N Salzsäure in einer Ausbeute von 80% der Theorie.
Rf-Wert: 0.53; farblose Kristalle.
IR (KBr):
1710.8 (Fünfring-C=O),
1679.9, 1658.7, 1641.3 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 603
(M-H)⁻ = 601.
Beispiel 112 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-[4- (methoxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-N⁷-nitroargininamid
Hergestellt analog Beispiel 45e) aus (R)-N²-[(1,1-Dimethyl­ ethoxy)carbonyl]-N⁷-nitroarginin und 4-(Aminocarbonylamino­ methyl)benzenmethanamin in Gegenwart von TBTU in einer Aus­ beute von 54% der Theorie.
Farblose Kristalle vom Fp. 173-175°C (Z.).
IR (KBr):
1681.8 (Carbamat-C=O),
1660.6 (Amid-/Harnstoff-C=O),
1525.6, 1315.4 (NNO₂) cm-1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁷- nitroargininamid
Hergestellt analog Beispiel 65i) aus (R)-N-[[4-(Aminocar­ bonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1,1-dimethylethoxy)­ carbonyl]-N⁷-nitroargininamid durch Behandlung mit metha­ nolischer Chlorwasserstoff-Lösung und anschließende Über­ führung in die Base in quantitativer Ausbeute.
Farblose Kristalle (Isopropanol).
IR (KBr):
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 381
(M+Na)⁺ = 403
(M+K)⁺ 419.
c) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- (4-hydroxyphenyl)acetyl]-N⁷-nitroargininamid
Hergestellt analog Beispiel 14c) aus Bis(4-hydroxyphenyl)­ essigsäure und (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N⁷-nitroargininamid in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 29% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
d) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- [4-(methoxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]-N⁷-nitroarginin­ amid
Zu der Lösung von 91 mg (3.958 mMol) Natrium in 30 ml wasser­ freiem Methanol gab man nacheinander 1,2 g (1.978 mMol) (R)-N- [[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-(4-hy­ droxyphenyl)acetyl]-N⁷-nitroargininamid und 0.392 ml (0.633 g; 4.14 mMol) Bromessigsäuremethylester und hielt die Mischung 24 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 45°C. Nach üblicher Aufarbeitung und säulenchromatographischer Reinigung (Kiesel­ gel MN 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM; mobile Phase: Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 68/15/15/2 (v/v/v/v)) erhielt man 0.11 g (7.4% der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz.
Rf-Wert: 0.43 (Polygram® SIL G/UV₂₅₄ Fertigfolien für die DC der Firma Macherey-Nagel, Art.-Nr. 805021; Fließmittel:
Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/konz. wässeriges Ammoniak = 68/15/15/2 (v/v/v/v)).
MS: M⁺ = 750.
e) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- [4-(methoxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]-argininamid­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-[4-(methoxycarbonylmeth­ oxy)phenyl]acetyl]-N⁷-nitroargininamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladium-Mohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 90% der Theorie.
Rf-Wert: 0.37; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1751.3 (Carbonsäureester-C=O),
1658.7 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 706.3.
Beispiel 113 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[α-(4- hydroxyphenyl)-4a-[4-(methoxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]­ argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[4a- (4-hydroxyphenyl)-4a-[4-(methoxycarbonylmethoxy)phenyl]­ acetyl]-N⁷-nitroargininamid
Als Nebenprodukt erhalten in Beispiel 112d) in einer Ausbeute von 0.07 g (5.2% der Theorie).
Rf-Wert: 0.28; farblose, amorphe Substanz (Untersuchungs­ bedingungen wie in Beispiel 112d).
MS: M⁺ = 678.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[4a- (4-hydroxyphenyl)-4a-[4-(methoxycarbonylmethoxy)phenyl]­ acetyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[α-(4-hydroxyphenyl)-α-[4-(meth­ oxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]-N⁷-nitroargininamid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-Mohr und 80proz. wässeriger Essigsäure in einer Ausbeute von 99% der Theorie.
Rf-Wert: 0.40; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1741.6 (Carbonsäureester-C=O),
1652.9 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 634.3.
Beispiel 114 (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-[4- (hydroxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]-argininamid-acetat a) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- [4-(hydroxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]-N⁷-nitroarginin­ amid
Hergestellt analog Beispiel 49a) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-[4-(methoxycarbonylmeth­ oxy)phenyl]acetyl]-N⁷-nitroargininamid durch Verseifung mit 1N wässeriger Natronlauge in einer Ausbeute von 98% der Theorie.
Farblose, amorphe Substanz.
ESI-MS:
(M-H)⁻ = 721.1
(M-2H)2- = 360.2
(M-2H+Na)⁻ = 743.1.
b) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis- [4-(hydroxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]-argininamid-acetat
Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R)-N-[[4-(Aminocarbonyl­ aminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[bis-[4-(hydroxycarbonylmeth­ oxy)phenyl]acetyl]-N⁷-nitroargininamid durch katalytische Hy­ drierung in Gegenwart von Palladium-Mohr und 80proz. wässeri­ ger Essigsäure in einer Ausbeute von 79% der Theorie.
Rf-Wert: 0.18; farblose, amorphe Substanz.
IR (KBr):
1718.5 (Carbonsäure-C=O),
1654.8 (Amid-/Harnstoff-C=O) cm-1
ESI-MS:
(M+H)⁺ = 678
(M-H)⁻ - 676
(M-2H)2- = 337.7

Claims (12)

1. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel in der
T eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weite­ res Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Imi­ nogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyal­ kyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6- gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff­ atome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benach­ barte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können und
die vorstehend für T genannten Gruppen sowie die heteroaromati­ schen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkyl­ aminoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal tri­ substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnte Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppe ihrerseits im Phe­ nylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Acetylaminogruppe substi­ tuiert sein kann,
oder den Rest T¹T²U, in dem
T¹ und T² Phenylgruppen, die unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxy­ carbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die Phenylgruppen in 2,2′-Position über eine Bin­ dung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, über eine -CH₂-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- oder -NH-CO-Brücke miteinander verbunden sein können, bedeuten und
U die CH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alk­ oxy- oder Phenoxy-Gruppe ersetzt sein kann, darstellt,
Z eine Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe, eine Methylen- oder Ethylengruppe, wobei in der Ethylengruppe die mit der Carbonylgruppe verbundene Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann,
B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenyl­ gruppe, eine in 2-Stellung gegebenenfalls durch eine Aminogrup­ pe substituierte 1H-Benzimidazol-5-yl- oder 1H-Benzimidazol-6- yl-Gruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der
A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Al­ kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Amino­ gruppe und
B¹ die Aminoiminomethyl-, 1H-Imidazol-2-yl- oder 4,5-Dihy­ dro-1H-imidazol-2-yl-Gruppe darstellt,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR¹-Gruppe, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenylmethylgruppe darstellt,
n die Zahlen 1, 2 oder 3,
V die Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y² oder,
sofern B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der A die Bedeutung einer durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substitu­ ierten Aminogruppe besitzt, darstellt, auch die Hydroxygruppe bedeutet,
wobei in der Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y²
m die Zahlen 1, 2, 3 oder 4,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR²-, in dem
R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar­ stellt oder
R² eine mit der o-Position des mit der Gruppe V verbunde­ nen Benzolringes verknüpfte Bindung oder Methylengruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß R² eine Methylengruppe bedeutet, wenn m die Zahl 1 ist, oder
R² zusammen mit der Gruppe Y² eine n-Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gerad­ kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl­ aminoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hy­ droxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Me­ thylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder
die -NR³R⁴-Gruppe, in der
R³ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylamino­ gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht in 1-Position der Alkylgruppe ge­ bunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlen­ stoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluorme­ thyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Amino­ carbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpro­ pylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschie­ den sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalka­ noyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alk­ oxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
R³ und R⁴ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten oder
R⁴ zusammen mit dem Rest R² der vorstehend für Y¹ genann­ ten Gruppe -NR²- eine unverzweigte Alkylengruppe oder Oxoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder Y² zusammen mit dem Rest R² der vorstehend für Y¹ ge­ nannten Gruppe -NR²- eine Alkylenoxygruppe mit 2 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, wobei die Alkylenoxygruppe über das Sauer­ stoffatom mit der Gruppe W verknüpft ist, oder
W-Y² zusammen auch den 5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl-,
1H-2-Imidazolyl-,
3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-,
6-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl-
oder 5-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl-
Rest bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkyl­ aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycar­ bonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
T eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder zwei Stick­ stoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dial­ kylaminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann und wobei an den 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1,4-Butadienylengruppe ange­ fügt sein kann, wobei die so gebildeten bicyclischen heteroaro­ matischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta­ dienylengruppe gebunden sein können und
wobei die vorstehend für T erwähnten Gruppen sowie die hetero­ aromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclopropyl-, Methoxy-, Phenyl-, 2-Phenylethoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Benzoylamino- Benzoyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Di­ methylaminocarbonyl-, Acetyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylthiogruppen mono-, di- oder maximal trisub­ stituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest T¹T²U, in dem
T¹ und T² Phenylgruppen, die unabhängig voneinander jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die Phenylgruppen in 2,2′-Position über eine -NH-CO-Brücke miteinander verbunden sein können, bedeuten und
U die <CH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Phenoxy-Gruppe ersetzt sein kann, darstellt,
Z eine Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe, eine Methylengruppe oder eine über das Heteroatom an die Car­ bonylgruppe gebundene Methylenoxy- oder Methylenaminogruppe,
B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenyl­ gruppe, eine in 2-Stellung gegebenenfalls durch eine Aminogrup­ pe substituierte 1H-Benzimidazol-5-yl- oder 1H-Benzimidazol-6- yl-Gruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der
A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Me­ thylgruppe substituierte Aminogruppe und
B¹ die Aminoiminomethyl- oder 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe dar­ stellt,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR¹-Gruppe, in der
R¹ das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- , Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe sub­ stituierte Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,
n die Zahl 1,
V die Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y² oder,
sofern B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der A die Bedeutung einer durch eine Methylgruppe substituierten Aminogruppe besitzt, darstellt, auch die Hydroxygruppe bedeutet,
wobei in der Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y²
m die Zahlen 1 oder 2,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR²-, in dem
R² das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt oder
R² eine mit der o-Position des mit der Gruppe V verbunde­ nen Benzolringes verknüpfte Methylengruppe darstellt, oder
R² zusammen mit der Gruppe Y² eine n-Propylen- oder n-Butylengruppe darstellt,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxycarbo­ nyl-, Ethoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
die -NR³R⁴-Gruppe, in der
R³ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Dialkyl­ aminogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal­ kylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenen­ falls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylami­ no-, Aminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Ben­ zoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
R³ und R⁴ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten oder
R⁴ zusammen mit dem Rest R² der vorstehend für Y¹ genann­ ten Gruppe -NR²- eine unverzweigte Alkylengruppe oder Oxoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder Y² zusammen mit dem Rest R² der vorstehend für Y¹ ge­ nannten Gruppe -NR²- eine Alkylenoxygruppe mit 2 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, wobei die Alkylenoxygruppe über das Sauer­ stoffatom mit der Gruppe W verknüpft ist, oder
W-Y² zusammen auch den 5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl-,
1H-2-Imidazolyl-
3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-,
6-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl- oder 5-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl-
Rest bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkanoyl-, Alkoxycarbo­ nyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- und Dialkylaminoal­ kylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kön­ nen,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und de­ ren Salze.
3. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
T eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclopropyl-, Methoxy-, Phenyl-, 2-Phenylethoxy-, Trifluor­ methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Benzoylamino-, Ben­ zoyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocar­ bonyl-, Acetyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethyl­ thiogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, 1-Naph­ thyl-, 2-Naphthyl-, 1H-Indol-2-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 1H-Indol-4- yl-, 1H-Indol-5-yl-, Benzo[b]furan-2-yl- oder 1H-Benzimida­ zol-5-yl-Gruppe, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und das Stickstoffatom der Iminogruppe der 1H-Indol-2-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 1H-Indol-4-yl-, 1H-Indol-5-yl- und 1H-Benzimidazol-5-yl-Gruppe zusätzlich durch eine Methyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Carboxymethyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, 3-Diethylaminopropyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Dimethylaminocar­ bonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxy­ carbonylgruppe substituiert sein kann,
oder den Rest T¹T²U, in dem
T¹ und T² Phenylgruppen, die unabhängig voneinander jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Meth­ oxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Hy­ droxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten und
U die <CH-Gruppe darstellt,
Z eine Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe, eine Methylengruppe oder eine über das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebundene Methylenaminogruppe,
B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenyl­ gruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der
A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Me­ thylgruppe substituierte Aminogruppe und
B¹ die Aminoiminomethyl- oder 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe dar­ stellt,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR¹-Gruppe, in der
R¹ das Wasserstoffatom, die Methyl- Ethyl-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe dar­ stellt,
n die Zahl 1,
V die Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y² oder,
sofern B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der A die Bedeutung einer durch eine Methylgruppe substituierten Aminogruppe besitzt, darstellt, auch die Hydroxygruppe bedeutet,
wobei in der Gruppe -(CH₂)m-Y¹-W-Y²
m die Zahlen 1 oder 2,
W die -SO₂-Gruppe oder die Gruppe <C=X, in der
X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH₂ oder =N-CN bedeutet,
Y¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest- NR²-, in dem
R² das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe dar­ stellt,
Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxycarbo­ nyl-, Ethoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isoprop­ oxy-, n-Butoxy-, 2-Methylpropoxy-, tert.Butoxy-, oder 2- Butyloxygruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Aminocarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
die -NR³R⁴-Gruppe, in der
R³ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Dimethyl­ amino-, Diethylamino- oder Dipropylaminogruppe substitu­ ierte Methyl- oder Ethylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluorme­ thyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Amino­ carbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstitu­ ierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Alk­ oxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
W-Y² zusammen auch den 5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl-,
1H-2-Imidazolyl-,
3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-,
oder 6-Methyl-4-(3H)-oxopyrimidin-2-yl-
Rest bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Alkanoyl- und Alkoxycarbonyl­ reste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Al­ kyl- und Alkoxyteilen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kön­ nen,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und de­ ren Salze.
4. Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
T die 4-Hydroxyphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 4-Amino-3,5-dichlorphenyl-, 4-Amino-3,5-dibromphenyl-, 4- (Benzoylamino)phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 6-Methoxy-2- naphthyl-, 1H-Indol-2-yl-, 1H-Indol-3-yl-, 1-Methyl-1H-indol-3- yl-, 5-Brom-1H-indol-3-yl-, 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol- 3-yl-, 1-[3-(Diethylamino)propyl]-1H-indol-3-yl-, 5-(2-Phe­ nylethoxy)-1H-indol-2-yl- oder 5-Brom-3-methyl-1H-indol-2-yl- Gruppe,
oder den Rest T¹T²U, in dem
T¹ und T² Phenylgruppen, die unabhängig voneinander jeweils in 4-Position durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Methoxycarbonyl­ methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten und
U die <CH-Gruppe darstellt,
Z eine Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe, eine Methylengruppe oder eine über das Stickstoffatom an die Carbonylgruppe gebundene Methylenaminogruppe,
B eine in 3-Position durch eine Aminoiminomethylgruppe substi­ tuierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹, in der A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Me­ thylgruppe substituierte Aminogruppe und B¹ die Aminoimino­ methyl- oder 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe darstellt,
Y das Sauerstoffatom oder die -NR¹-Gruppe, in der
R¹ das Wasserstoffatom, die Methyl- Ethyl-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe dar­ stellt,
n die Zahl 1 und
V eine in 3- oder 4-Stellung des Benzolkerns gebundene Acetyl­ aminomethyl-, Ethoxycarbonylaminomethyl-, Aminosulfonylaminome­ thyl-, Aminocarbonylaminomethyl-, Aminocarbonylmethyl-, Meth­ oxycarbonylaminomethyl-, Methylaminocarbonylaminomethyl-, Ben­ zoylaminomethyl-, Phenylaminocarbonylaminomethyl-, Ethylamino­ carbonylaminomethyl-, 1-Methylethylaminocarbonylaminomethyl-, Ethoxycarbonylaminocarbonylaminomethyl-, Dimethylaminocarbonyl­ aminomethyl-, Aminocarbonyloxymethyl-, Aminocarbonylaminocar­ bonylaminomethyl-, [[Amino(cyanimino)methyl]amino]methyl-, Me­ thylaminocarbonylmethyl-, [[[Bis(methoxycarbonylmethyl)amino]­ carbonyl]methyl-, [(Ethoxycarbonylaminocarbonyl)methylamino]­ methyl-, Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylaminomethyl-, Carb­ oxymethylaminocarbonylaminomethyl-, Dimethylaminocarbonyl­ methyl- oder 2-(Aminocarbonylamino)ethyl-Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und de­ ren Salze.
5. Folgende Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • (1) (R)-N-[[4-(Acetylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid,
  • (2) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-ethoxycarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid,
  • (3) (R)-N-[[4-(Aminosulfonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-argininamid,
  • (4) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-argininamid,
  • (5) (R,S)-N⁵-(Aminoiminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-N-[(4-hy­ droxyphenyl)methyl]-N⁵-methyl-ornithinamid,
  • (6) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid,
  • (7) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminosulfonylmethyl)­ phenyl]methyl]-argininamid,
  • (8) (R)-N-[[3-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(di­ phenylacetyl)-argininamid,
  • (9) (R,S)-N-[[4-Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N⁵- (aminoiminomethyl-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-ornithinamid,
  • (10) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylaminome­ thyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (11) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (12) (R)-N-[[4-(Benzoylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid,
  • (13) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-phenylaminocarbonylamino­ methyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (14) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3- (aminoiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid,
  • (15) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithinamid,
  • (16) (R)-N-[[4-Aminosulfonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphenyl­ acetyl)-argininamid,
  • (17) (R)-N-[[4-[[(5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl)amino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (18) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(1H-imidazol-2-yl)amino]­ methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (19) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(3,4-dichlorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (20) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- naphthyl)acetyl]-argininamid,
  • (21) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(5- brom-1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid,
  • (22) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (3,3-diphenyl-1-oxopropyl)-argininamid,
  • (23) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethylaminocarbonylaminome­ thyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (24) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(1-methylethyl)aminocarbo­ nylaminomethyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (25) (R)-N-[[4-[[[Amino(aminocarbonylimino)methyl]amino]me­ thyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (26) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4- amino-3,5-dichlorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (27) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(3- methyl-5-phenyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (28) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[4- (benzoylamino)phenyl]acetyl]-argininamid,
  • (29) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[5- (2-phenylethoxy)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-argininamid,
  • (30) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4- amino-3,5-dibromphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (31) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(5- brom-3-methyl-1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (32) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2-naph­ thyl)-carbonyl]-argininamid,
  • (33) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithinamid,
  • (34) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylaminocarbo­ nylaminomethyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (35) (R)-N-[[4-(Dimethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]me­ thyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (36) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N⁵-(amino­ iminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-N⁵-methyl-ornithinamid,
  • (37) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(2,2- diphenyl-1-oxo-2-phenoxyethyl)-argininamid,
  • (38) (R)-N-[[4-Aminocarbonyloxymethyl)phenyl]methyl]-N²-(diphe­ nylacetyl)-argininamid,
  • (39) (R)-N-[[4-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]me­ thyl]phenyl]-methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (40) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-[3-ami­ noiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid,
  • (41) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (42) (R)-N-[[4-[[[Amino(cyanimino)methyl]amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (43) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methoxycarbonylmethyl)phe­ nyl]methyl]-argininamid,
  • (44) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(methylaminocarbonylmethyl]­ phenyl]methyl]-argininamid,
  • (45) (R)-N-[[4-[[[(Dimethylamino)carbonyl]methylamino]methyl]­ phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (46) (R)-N-[[4-[[[(Amino)carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (47) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[(methylamino)carbonyl)me­ thylamino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (48) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(methoxycarbonyl)methyl­ amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (49) (R)-N-[[4-[[[(Carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (50) (R)-N-[[4-[[[Bis-(carboxymethyl)amino]carbonyl]methyl]phe­ nyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (51) (R)-N-[[4-[[[Bis-(methoxycarbonylmethyl)amino]carbonyl]­ methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (52) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[[[(ethoxycarbonyl)amino]­ carbonyl]methylamino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (53) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-arginin-[4-(aminocarbonylaminome­ thyl)phenyl]methylester,
  • (54) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2,4-dichlorphenyl)acetyl]argininamid,
  • (55) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(2,6-dichlorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (56) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (57) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(4- hydroxyphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (58) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(ethoxycarbonylmethylamino­ carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (59) (R)-N-[[4-(Carboxymethylaminocarbonylaminomethyl)phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (60) (R)-N-[[4-(Dimethylaminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid,
  • (61) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-argininamid,
  • (62) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N- (carboxymethyl)-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (63) (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonyl)ethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid,
  • (64) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- naphthyl)carbonyl]-argininamid,
  • (65) (R)-N-[[2-(Aminocarbonyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-5- yl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (66) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[[(2-naphthyl)methyl]amino]carbonyl]argininamid,
  • (67) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[(2-oxo-1-imidazolidinyl)­ methyl]-phenyl]methyl]-argininamid,
  • (68) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3-[3- (aminoiminomethyl)phenyl]-N²-[[(2-butyl-1H-benzimidazol-5-yl)­ amino]carbonyl]-alaninamid,
  • (69) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[(1-naphthyl)amino]carbonyl]-argininamid,
  • (70) (R,S)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(2-(3-methyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)ethyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (71) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-2-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (72) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid,
  • (73) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [[(3,4-dichlorphenyl)amino]carbonyl]-argininamid,
  • (74) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-4-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (75) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-3-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (76) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(1H-indol-5-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (77) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [3,5-bis-(trifluormethyl)benzoyl]-argininamid,
  • (78) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(4- butyl-benzoyl)-argininamid,
  • (79) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (3,5-dimethylbenzoyl)-argininamid,
  • (80) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [(benzo[b]furan-2-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (81) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-(6- methoxy-2-naphthoyl)-argininamid,
  • (82) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(7- methyl-2-propyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-argininamid,
  • (83) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- cyclopropyl-1,4-dimethyl-1H-benzimidazol-6-yl)carbonyl]-argin­ inamid,
  • (84) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(5-methyl-4(3H)-oxopyrimi­ din-2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (85) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[[(6-methyl-4(3H)-oxopyrimi­ din-2-yl)amino]methyl]phenyl]methyl]-argininamid,
  • (86) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3- (1H-benzimidazol-5-yl)-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid,
  • (87) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-(3-methyl-1,2,4-oxodiazol- 5-yl-methyl)phenyl]methyl]-argininamid,
  • (88) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(3,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithin­ amid,
  • (89) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[1- (ethoxycarbonylmethyl)-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid,
  • (90) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[1- (carboxymethyl)-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid,
  • (91) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[[1- [3-(diethylamino)propyl]-1H-indol-3-yl]acetyl]-argininamid,
  • (92) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-N²-[[(2,4- dichlorphenyl)amino]carbonyl]-N⁵-(1H-imidazol-2-yl)-ornithin­ amid,
  • (93) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(2- naphthyl)methoxycarbonyl]-argininamid,
  • (94) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(1- methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]-argininamid,
  • (95) (R)-N²-(Diphenylacetyl)-N-[[4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ phenyl]methyl]-argininamid,
  • (96) (R)-N-[[3-[[(4-Amino-1,4-dioxobutyl)amino]methyl]phenyl]­ methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (97) (R)-N-[[4-[2-(Aminocarbonylamino)ethyl]phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-argininamid,
  • (98) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-6- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-N²-(diphenylacetyl)-norleucin­ amid,
  • (99) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- (diphenylacetyl)-N-methyl-argininamid,
  • (100) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-6- (aminoiminomethyl)-N²-(diphenylacetyl)-norleucinamid,
  • (101) N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(D,L- 5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]-D-ar­ gininamid (Isomer A),
  • (102) N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²-[(D,L- 5,11-dihydro-6(6H)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl)carbonyl]-D-ar­ gininamid (Isomer B),
  • (103) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-(4-fluorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (104) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-(4-chlorphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (105) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylmethyl)phenyl]methyl]-3-[4-ami­ noiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenylacetyl)-alaninamid,
  • (106) (R)-N-[[4-[[[[3-(Dimethylamino)propyl]amino]carbonyl]me­ thyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (107) (R)-N-[[4-[[[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]carbonyl]me­ thyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)-argininamid,
  • (108) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-(4-hydroxyphenyl)acetyl]-argininamid,
  • (109) (R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N²-(diphenyl­ acetyl-N-[[4-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylaminomethyl)­ phenyl]methyl]-alaninamid,
  • (110) (R,S)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3- [3-(aminoiminomethyl)phenyl]-N²-[bis-(4-methoxyphenyl)acetyl]­ alaninamid,
  • (111) (R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[[4-[[[[3-(di­ methylamino)propyl]amino]carbonyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ alaninamid,
  • (112) (R,S)-3-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[[4-[(2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)methyl]phenyl]methyl]-N²-(diphenylacetyl)­ alaninamid,
  • (113) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-[4-(methoxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]-argininamid,
  • (114) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [α-(4-hydroxyphenyl)-α-[4-(methoxycarbonylmethoxy)phenyl]­ acetyl]-argininamid,
  • (115) (R)-N-[[4-(Aminocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-N²- [bis-[4-(hydroxycarbonylmethoxy)phenyl]acetyl]-argininamid
    und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allge­ meinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebe­ nenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels ge­ mäß Anspruch 7, welches zur Behandlung von cardiovasculären Er­ krankungen, von coronaren Herzerkrankungen, von subarachnoida­ len Blutungen, von vasculär-hypertrophen Veränderungen, von cerebralen und coronaren Vasospasmen, von chronischem Nieren­ versagen, von Tumorerkrankungen, von Hyperthyreoidismus, von Obesitas und Diabetes geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs­ mittel eingearbeitet wird.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Hilfsmittel zur Erzeugung und Rei­ nigung von Antikörpern.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur radioaktiven Markierung zwecks Ver­ wendung in RIA- oder ELISA-Assays.
12. Verfahren zur Herstellung der neuen Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der
    T und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, B² die in den Ansprüchen 1 bis 5 für B erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch Schutzreste substituierten Rest B oder einen Prä­ cursorrest für den Rest 3 darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der
    n, V und Y die in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    gekuppelt und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten oder eine verwendete Präcursor- Funktion abgewandelt wird oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eines Sauerstoffatoms, der -NH-Gruppe und der Ethylengruppe, in der die mit der Carbonylgruppe verbundene Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ersetzt ist, besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, T-Z¹-Nu (IV)in der
    T wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, Z¹ die Einfach­ bindung, eine Methylen- oder Ethylengruppe und Nu eine Aus­ trittsgruppe bedeutet,
    mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V, in der
    n, V und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, B² die in den Ansprüchen 1 bis 5 für B erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch Schutzreste substituierten Rest B oder einen Präcursorrest für den Rest 3 darstellt,
    gekuppelt und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten oder eine verwendete Präcursor- Funktion abgewandelt wird oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, n der Y ein Sauerstoffatom darstellt, ein Aminosäureester der allgemeinen Formel VI, in der
    T und Z wie in den Ansprüchen in bis 5 definiert sind, B² die in den Ansprüchen 1 bis 5 für 3 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch Schutzreste substituierten Rest 3 oder einen Prä­ cursorrest für den Rest 3 darstellt und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII, in der
    n und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    umgeestert und, falls nötig, anschließend eine verwendete Schutzgruppe abgespalten oder eine verwendete Präcursor- Funktion abgewandelt wird oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom darstellt, ein Salz einer Carbon­ säure der allgemeinen Formel II, in der
    T und Z wie in den Ansprüchen in bis 5 definiert sind, B² die in den Ansprüchen 1 bis 5 für B erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch Schutzreste substituierten Rest B oder einen Prä­ cursorrest für den Rest 3 darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der
    n und V wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und Nu¹ eine Austrittsgruppe bedeutet,
    umgesetzt wird oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, n der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die Aminoiminomethyl- oder 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der
    n, T, V, Y und Z wie eingangs definiert sind und R⁶ das Was­ serstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
    mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel X, in der
    R⁷ und R⁸ jeweils Wasserstoffatome oder zusammen eine 1,2-Ethy­ lenbrücke und
    Nu² eine Austrittsgruppe oder den Rest der allgemeinen Formel XI, in der
    R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome dar­ stellen, oder dessen Salz umgesetzt wird oder
  • f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die Aminoiminomethyl-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R⁶ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    mit Cyanamid umgesetzt wird oder
  • g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A die Methylengruppe und B¹ die Aminoiminomethyl- oder 4,5-Dihydro- 1H-imidazol-2-yl-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allge­ meinen Formel XII, in der
    T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 eingangs de­ finiert sind und B³ eine Cyanphenyl- oder 2-Cyanethyl-Gruppe darstellt,
    mit einem Alkohol der allgemeinen Formel XIII,R⁵-OH (XIII)in der
    R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umgesetzt und anschließend eine so erhaltene Verbindung mit Ammoniak oder 1,2-Diaminoethan behandelt wird oder
  • h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A die Methylengruppe und B¹ die Aminoiminomethyl-Gruppe darstellt, an ein Nitril der allgemeinen Formel XII, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B³ eine Cyanphenyl- oder 2-Cyanethyl-Gruppe darstellt, Hydroxylamin angelagert und anschließend ein so erhaltenes Amidoxim der allgemeinen Formel XIV, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B⁴ die Gruppen -C₆H₄-C(=NOH)NH₂ oder -CH₂CH₂C(=NOH)NH₂ bedeutet, hydrogenolysiert wird oder
  • i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A die Methylengruppe und B¹ die Aminoiminomethyl-Gruppe darstellt, ein Nitril der allgemeinen Formel XII in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B³ eine Cyanphenyl- oder 2-Cyanethyl-Gruppe darstellt,
    in ein Thioamid der allgemeinen Formel XV, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B⁵ eine durch eine Aminothiocarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die 2-(Aminothiocarbonyl)ethyl-Gruppe be­ deutet, übergeführt und anschließend eine so erhaltene Ver­ bindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI,R⁵-Nu³ (XVI)in der
    R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Nu³ eine eine Austrittsgruppe darstellt,
    der mit einem Trialkyloxoniumtetrafluoroborat der allgemeinen Formel XVII,(R⁵)₃OBF₄ (XVII)in der
    R⁵ wie oben definiert ist, alkyliert und anschließend eine so erhaltene Verbindung aminolysiert wird oder
  • j) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R⁶ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    mit einem Thiuroniumsalz der allgemeinen Formel XVIII, in der
    R⁵ und R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl­ gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und An⁻ ein einwertiges Anion ist, umgesetzt und anschließend ein so erhaltenes in der Regel nicht isoliertes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX, in der
    n, R⁶, R¹¹, T, V, Y und Z wie oben angegeben definiert sind,
    cyclisiert wird oder
  • k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die 1H-Imidazol-2-yl-Gruppe darstellt, ein Uroniumsalz der allgemeinen Formel XX, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    R⁶ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, R¹² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen und An⁻ ein einwertiges Anion bedeuten,
    mit einem Aminoacetaldehydacetal der allgemeinen Formel XXI,H₂N-CH₂-CH(OR¹¹)₂ (XXI)in der
    R¹¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt und anschließend ein so erhaltenes in der Regel nicht isoliertes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    R⁶ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen und R¹¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, cyclisiert wird oder
  • l) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine durch eine Aminoiminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A die Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die Aminoiminomethyl- oder 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B⁶ eine Cyanphenylgruppe oder den Rest -CH₂CH₂A-CN dar­ stellt, worin A die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Be­ deutungen hat, mit einem mineralsauren Salz des Ammoniaks oder 1,2-Diaminoethans umgesetzt wird oder
  • m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Gruppe -CH₂CH₂AB¹ bedeutet, worin A eine gegebe­ nenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und B¹ die Aminoiminomethyl-Gruppe darstellt, ein Uroniumsalz der allgemeinen Formel XX, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, R⁶ das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, R¹² einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen und An⁻ ein einwertiges Anion bedeuten, oder ein ent­ sprechender freier Isoharnstoff,
    mit Ammoniak umgesetzt wird oder
  • n) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B einen 1H-Benzimidazol-5-yl- oder 1H-Benzimidazol- 6-yl-Rest bedeutet, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch durch Reduktion erzeugte Verbindung der allgemeinen Formel XXIII, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    mit Ameisensäure umgesetzt und gegebenenfalls anschließend eine in 1-Stellung des Benzimidazols gebundenen Formylgruppe abgespalten wird oder
  • o) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B einen 2-Amino-1H-benzimidazol-5-yl- oder 2-Amino-1H- benzimidazol-6-yl-Rest bedeutet, ein Diamin der allgemeinen Formel XXIII, in der
    n, T, V, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    mit Chlorcyan, Bromcyan, Cyanamid oder mit einem Alkylcyanat mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil umgesetzt wird oder
  • p) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z das Sauerstoffatom, die -NH-Gruppe oder eine Ethylen­ gruppe, in der die mit der Carbonylgruppe verbundene Methylen­ gruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe ersetzt ist, bedeutet, ein Isocyanat der allgemeinen Formel XXV, in der
    n, V und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B² die für B in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen be­ sitzt oder einen durch die oben erwähnten Schutzreste substi­ tuierten Rest B oder einen Präcursorrest für den Rest B dar­ stellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI,T-Z²-H (XXVI)in der
    T wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und Z² das Sauerstoffatom, die -NH-Gruppe oder eine über das Kohlen­ stoffatom mit dem Rest T verbundene Methylenoxygruppe bedeu­ tet, umgesetzt und, falls nötig, anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten oder eine verwendete präcursor-Funktion abgewandelt wird oder
  • q) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die -NH-Gruppe oder eine Ethylengruppe, in der die mit der Carbonylgruppe verbundene Methylengruppe durch eine- NH-Gruppe ersetzt ist, darstellt, ein Isocyanat der allge­ meinen Formel XXVII, T-Z³-N=C=O (XXVII)in der
    T wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und Z³ eine Bin­ dung oder eine Methylengruppe darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der
    n, V und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und B² die für B in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen be­ sitzt oder einen durch die oben erwähnten Schutzreste substi­ tuierten Rest B oder einen Präcursorrest für den Rest B dar­ stellt, umgesetzt und, falls nötig, anschließend ein verwen­ deter Schutzrest abgespalten oder eine verwendete Präcursor- Funktion abgewandelt wird oder
  • r) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe (CH₂)m-Y¹-W-Y² bedeutet, in der m und W wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, Y¹ das Sauer­ stoffatom oder den Rest -NR²-, in dem
    R² das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und
    Y² eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cy­ cloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gerad­ kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Me­ thyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubsti­ tuierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen im Alkylteil oder
    die -NR³R⁴-Gruppe, in der
    R³ das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hy­ droxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxy­ gruppe nicht in 1-Position der Alkylgruppe gebunden ist, ei­ ne Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Brom­ atome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylal­ kanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe darstellt und
    R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbo­ nyl- und Aminocarbonylgruppe besitzt oder
    W-Y² zusammen auch den 5-Amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl-, oder 1H-2-Imidazolyl-Rest bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII, in der
    n, m, T, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, B² die für B in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähn­ ten Schutzreste substituierten Rest 3 oder einen Präcursor- Rest für den Rest 3 darstellt und Y³ das Sauerstoffatom oder die -NR²-Gruppe, in der R² das Wasserstoffatom oder eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, darstellt,
    an der (Y³-H)-Funktion abgewandelt und, falls nötig, anschlie­ ßend ein verwendeter Schutzrest abgespalten oder eine verwen­ dete Präcursor-Funktion abgewandelt wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Diastereomeren aufgetrennt wird oder
    ein so erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I in seine Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit Säuren oder Basen, insbesondere zur pharmazeutischen Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
EP1089965B1 (de) * 1998-06-22 2004-09-15 AstraZeneca AB Harnstoffderivate zur Schmerzbekämpfung

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
SE9703692D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab New use
SE9802075D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
HUP0300188A3 (en) 2000-03-16 2004-07-28 Hoffmann La Roche Carboxylic acid derivatives as ip antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
WO2002081443A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Chiron Corporation Novel guanidino compounds
CN1535264A (zh) * 2001-05-15 2004-10-06 ������ҩ��ʽ���� 精氨酸衍生物
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
EP1551834B1 (de) 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituierte quinazolinone verbindungen
EP1620091B1 (de) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Glutaminylcyclase-hemmer
CA2523015A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
MXPA06005736A (es) 2003-11-19 2006-12-14 Chiron Corp Compuestos de quinazolinona con bioacumulacion reducida.
EP1689378B1 (de) 2003-12-02 2009-04-15 Schwarz Pharma Ag Neue verwendung von peptidverbindungen zur behandlung ovn zentralen neuropathischen schmerzen
WO2005075436A2 (en) 2004-02-05 2005-08-18 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EP1604655A1 (de) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung von Peptidverbindungen zur Behandlung von Trigeminusneuralgie
EP1604656A1 (de) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung von Peptidverbindungen zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose (ALS)
BRPI0713594A2 (pt) 2006-06-15 2012-10-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh composição farmacêutica com efeito anticonsulsivante sinérgico
EP2089383B1 (de) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydroxy-1,5-dihydropyrrol-2-one derivate als inhibitoren von glutaminylcyclase zur behandlung von geschwüren, krebs und anderen krankheiten
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2142514B1 (de) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thioharnstoffderivate als glutaminylcyclaseinhibitoren
CA2772488C (en) 2009-09-11 2018-04-17 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2545047B9 (de) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclische hemmer der glutaminylcyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
CN103408463B (zh) * 2013-08-14 2015-05-27 中国药科大学 2-[(4-氰基苄基)氨基]乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
JP6792636B2 (ja) * 2016-11-25 2020-11-25 日本曹達株式会社 グアニジン化合物および殺菌剤
EP3461819B1 (de) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Hemmer der glutaminylcyclase
WO2022255399A1 (ja) * 2021-06-01 2022-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 Ｇ９ａ阻害剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4301452A1 (de) * 1993-01-20 1994-07-21 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
EP1089965B1 (de) * 1998-06-22 2004-09-15 AstraZeneca AB Harnstoffderivate zur Schmerzbekämpfung

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