JP6792636B2 - グアニジン化合物および殺菌剤 - Google Patents
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Description
本願は、2016年11月25日に、日本に出願された特願2016−229442号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
〔1〕式〔I〕で表される化合物またはその塩。
式〔I〕中、
Arは、置換若しくは無置換の二価の芳香族複素環式化合物残基、置換若しくは無置換のフェニレン基、または置換若しくは無置換のベンジレン基を示す。
Yは、置換若しくは無置換の二価の環状アミン残基、式〔II〕で表される基、または式〔IIIa〕で表される基を示す。
式〔II〕中、*は、結合位置を示す。Uは、単結合、−C(=O)−、または−SO2−を示し、R9は、水素原子、置換若しくは無置換の炭化水素基、置換若しくは無置換のヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、置換若しくは無置換のアルコキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、または置換若しくは無置換のアミノ基を示す。
式〔IIIa〕中、R11〜R13は、それぞれ独立に、水素原子、ニトロ基、シアノ基、置換若しくは無置換の炭化水素基、置換若しくは無置換のヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、置換若しくは無置換のアルコキシ基、置換若しくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、置換若しくは無置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは無置換のアリールスルホニル基、置換若しくは無置換のヘテロシクリルスルホニル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールカルボニル基、または置換若しくは無置換のヘテロシクリルカルボニル基を示す。R12とR13、R11とR12、または、R11とR13は一緒になって二価の有機基を形成してもよい。R12とX上の置換基は一緒になって二価の有機基を形成していてもよい。*は結合位置を示す。
XおよびZは、それぞれ独立に、置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換のアルケニレン基、置換若しくは無置換のアルキニレン基、−Ta−O−Tb−、−Ta−S−Tb−または−Ta−N(R10)−Tb−を示す。TaおよびTbは、それぞれ独立に、単結合、または置換若しくは無置換のアルキレン基を示し、R10は、水素原子、置換若しくは無置換の炭化水素基、置換若しくは無置換のヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、置換若しくは無置換のアルコキシ基、置換若しくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、置換若しくは無置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは無置換のアリールスルホニル基、置換若しくは無置換のヘテロシクリルスルホニル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールカルボニル基、または置換若しくは無置換のヘテロシクリルカルボニル基を示す。
Gは、単結合、置換若しくは無置換のフェニレン基、−CH=CH−、−C≡C−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、または−N(R20)−を示す。R20は、水素原子、置換若しくは無置換の炭化水素基、置換若しくは無置換のヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、置換若しくは無置換のアルコキシ基、置換若しくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、置換若しくは無置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは無置換のアリールスルホニル基、置換若しくは無置換のヘテロシクリルスルホニル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールカルボニル基、または置換若しくは無置換のヘテロシクリルカルボニル基を示す。
Qは、式〔VIa〕、式〔VIb〕、または式〔VIc〕で表される基を示す。
式〔VIa〕、式〔VIb〕、および式〔VIc〕中、*は結合位置を示す。
式〔VIb〕中、Aは、水素原子、置換若しくは無置換の炭化水素基、または置換若しくは無置換のヘテロシクリル基を示す。
式〔VIc〕中、A’は、水素原子または置換若しくは無置換の炭化水素基を示す。
ただし、Arが置換若しくは無置換のフェニレン基であり、かつ、Yが式〔IIIa〕で表される基であるとき、Qは式〔VIb〕または式〔VIc〕で表される基である。
Bは、水素原子、置換若しくは無置換の炭化水素基、または式〔VII〕で表される基を示す。
式〔VII〕中、*は結合位置を示す。
R1〜R8は、それぞれ独立に、水素原子、置換若しくは無置換の炭化水素基、置換若しくは無置換のヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、置換若しくは無置換のアルコキシ基、置換若しくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、置換若しくは無置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは無置換のアリールスルホニル基、置換若しくは無置換のヘテロシクリルスルホニル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールカルボニル基、または置換若しくは無置換のヘテロシクリルカルボニル基を示す。
R1とR2とが結合してそれらがそれぞれ結合する二つの窒素原子および前記二つの窒素原子が結合する一つの炭素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよいし、R2とR3とが結合してそれらがそれぞれ結合する二つの窒素原子および前記二つの窒素原子が結合する一つの炭素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよいし、R3とR4とが結合してそれらが結合する一つの窒素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよいし、R1とR4とが結合してそれらがそれぞれ結合する二つの窒素原子および前記二つの窒素原子が結合する一つの炭素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよい。
また、R3とA’とが結合して、R3が結合する窒素原子とA’が結合する炭素原子と伴に4〜8員環を形成してもよい。
また、R6とR7とが結合してそれらがそれぞれ結合する二つの窒素原子および前記二つの窒素原子が結合する一つの炭素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよいし、R7とR8とが結合してそれらが結合する一つの窒素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよいし、またはR5とR8とが結合してそれらが結合する一つの窒素原子および前記二つの窒素原子が結合する一つの炭素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよい。
R1〜R4のいずれかひとつとArとが結合して環を形成していてもよい。
式〔I〕中、
Arは、置換若しくは無置換の二価の芳香族複素環式化合物残基、置換若しくは無置換のフェニレン基、または置換若しくは無置換のベンジレン基を示す。
Yは、置換若しくは無置換の二価の環状アミン残基、式〔II〕で表される基、または式〔IIIa〕で表される基を示す。
式〔II〕中、*は、結合位置を示す。Uは、単結合を示し、R9は、水素原子を示す。
式〔IIIa〕中、R11〜R13は、それぞれ独立に、水素原子、置換若しくは無置換の炭化水素基、または置換若しくは無置換のアルコキシカルボニル基を示す。R12とX上の置換基は一緒になって二価の有機基を形成していてもよい。*は結合位置を示す。
XおよびZは、それぞれ独立に、置換若しくは無置換のアルキレン基を示す。
Gは、単結合または−O−を示す。
Qは、式〔VIa〕、式〔VIb〕、または式〔VIc〕で表される基を示す。
式〔VIa〕、式〔VIb〕、および式〔VIc〕中、*は結合位置を示す。
式〔VIb〕中、Aは、置換若しくは無置換の炭化水素基、または置換若しくは無置換のヘテロシクリル基を示す。
式〔VIc〕中、A’は、水素原子または置換若しくは無置換の炭化水素基を示す。
ただし、Arが置換若しくは無置換のフェニレン基であり、かつ、Yが式〔IIIa〕で表される基であるとき、Qは式〔VIb〕または式〔VIc〕で表される基である。
Bは、置換若しくは無置換の炭化水素基、または式〔VII〕で表される基を示す。
式〔VII〕中、*は結合位置を示す。
R1〜R8は、それぞれ独立に、水素原子、置換若しくは無置換の炭化水素基、または置換若しくは無置換のアルコキシカルボニル基を示す。
R1とR2とが結合してそれらがそれぞれ結合する二つの窒素原子および前記二つの窒素原子が結合する一つの炭素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよい。
また、R3とA’とが結合して、R3が結合する窒素原子とA’が結合する炭素原子と伴に4〜8員環を形成してもよい。
一方、「置換」(substituted)の用語は、母核となる基のいずれかの水素原子が、母核と同一または異なる構造の基で置換されていることを意味する。従って、「置換基」は、母核となる基に結合した他の基である。置換基は1つであってもよいし、2つ以上であってもよい。2つ以上の置換基は同一であってもよいし、異なるものであってもよい。
「C1〜6」などの用語は、母核となる基の炭素原子数が1〜6個などであることを表している。この炭素原子数には、置換基の中にある炭素原子の数を含まない。例えば、置換基としてエトキシ基を有するブチル基は、C2アルコキシC4アルキル基に分類する。
メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基などのC1〜6アルキル基;
ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基(アリル基)、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1−メチル−2−プロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基などのC2〜6アルケニル基;
エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−メチル−2−プロピニル基などのC2〜6アルキニル基;
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのC3〜8シクロアルキル基;
2−シクロペンテニル基、3−シクロヘキセニル基、4−シクロオクテニル基などのC4〜8シクロアルケニル基;
ベンジル基、フェネチル基などのC7〜11アラルキル基;
3〜6員ヘテロシクリル基;
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、シクロヘキシルカルボニル基などのC1〜7アシル基;
メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、s−ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基などのC1〜6アルコキシ基;
ビニルオキシ基、アリルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基などのC2〜6アルケニルオキシ基;
エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのC2〜6アルキニルオキシ基;
フェノキシ基、ナフトキシ基などのC6〜10アリールオキシ基;
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などのC7〜11アラルキルオキシ基;
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、i−プロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基などのC1〜6アルコキシカルボニル基;
メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、n−プロポキシカルボニルオキシ基、i−プロポキシカルボニルオキシ基、n−ブトキシカルボニルオキシ基、t−ブトキシカルボニルオキシ基などのC1〜6アルコキシカルボニルオキシ基;
カルボキシル基;
クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、1,2−ジクロロ−n−プロピル基、1−フルオロ−n−ブチル基、パーフルオロ−n−ペンチル基などのC1〜6ハロアルキル基;
2−クロロ−1−プロペニル基、2−フルオロ−1−ブテニル基などのC2〜6ハロアルケニル基;
4,4−ジクロロ−1−ブチニル基、4−フルオロ−1−ペンチニル基、5−ブロモ−2−ペンチニル基などのC2〜6ハロアルキニル基;
4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基などのC6〜10ハロアリール基;
トリフルオロメトキシ基、2−クロロ−n−プロポキシ基、2,3−ジクロロブトキシ基などのC1〜6ハロアルコキシ基;
2−クロロプロペニルオキシ基、3−ブロモブテニルオキシ基などのC2〜6ハロアルケニルオキシ基;
4−フルオロフェニルオキシ基、4−クロロ−1−ナフトキシ基などのC6〜10ハロアリールオキシ基;
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、4−クロロベンゾイル基などのC1〜7ハロアシル基;
メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのC1〜6アルキルアミノ基;
アニリノ基、ナフチルアミノ基などのC6〜10アリールアミノ基;
ベンジルアミノ基、フェネチルアミノ基などのC7〜11アラルキルアミノ基;
ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブチリルアミノ基、i−プロピルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基などのC1〜7アシルアミノ基;
メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、n−プロポキシカルボニルアミノ基、i−プロポキシカルボニルアミノ基などのC1〜6アルコキシカルボニルアミノ基;
アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、N−フェニル−N−メチルアミノカルボニル基などの置換若しくは無置換のアミノカルボニル基;
イミノメチル基、(1−イミノ)エチル基、(1−イミノ)−n−プロピル基などのイミノC1〜6アルキル基;
N−ヒドロキシ−イミノメチル基、(1−(N−ヒドロキシ)−イミノ)エチル基、(1−(N−ヒドロキシ)−イミノ)プロピル基、N−メトキシ−イミノメチル基、(1−(N−メトキシ)−イミノ)エチル基などの置換若しくは無置換のN−ヒドロキシイミノC1〜6アルキル基;
メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、i−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、i−ブチルチオ基、s−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基などのC1〜6アルキルチオ基;
フェニルチオ基、ナフチルチオ基などのC6〜10アリールチオ基;
チアゾリルチオ基、ピリジルチオ基などのヘテロアリールチオ基;
ベンジルチオ基、フェネチルチオ基などのC7〜11アラルキルチオ基;
メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、t−ブチルスルフィニル基などのC1〜6アルキルスルフィニル基;
フェニルスルフィニル基などのC6〜10アリールスルフィニル基;
チアゾリルスルフィニル基、ピリジルスルフィニル基などのヘテロアリールスルフィニル基;
ベンジルスルフィニル基、フェネチルスルフィニル基などのC7〜11アラルキルスルフィニル基;
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、t−ブチルスルホニル基などのC1〜6アルキルスルホニル基;
フェニルスルホニル基などのC6〜10アリールスルホニル基;
チアゾリルスルホニル基、ピリジルスルホニル基などのヘテロアリールスルホニル基;
ベンジルスルホニル基、フェネチルスルホニル基などのC7〜11アラルキルスルホニル基;
アミノカルボニルオキシ基;
エチルアミノカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基などのC1〜6アルキルアミノカルボニルオキシ基;
トリフェニルシリル基などのトリアリール置換シリル基;
シアノ基;ニトロ基;オキソ基
また、これらの「置換基」は、前記置換基中のいずれかの水素原子が、異なる構造の基で置換されていてもよい。
6員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダニジル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
Arにおける「二価の芳香族複素環式化合物残基」とは、芳香族複素環式化合物中の水素原子2個が抜けて形成される基である。芳香族複素環式化合物は、単環の芳香族複素環式化合物および多環の芳香族複素環式化合物のいずれであってもよい。単環の芳香族複素環式化合物としては、五員環の芳香族複素環式化合物、六員環の芳香族複素環式化合物などを挙げることができる。多環の芳香族複素環式化合物は、少なくとも一つの環が芳香族複素環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環または芳香環のいずれであってもよい。
「芳香族複素環式化合物」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を環の構成原子として含む芳香族化合物である。
「単環の芳香族複素環式化合物」としては、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピロール、フラン、チオフェンなどの五員芳香族複素環式化合物や、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジンなどの六員芳香族複素環式化合物などを挙げることができる。
「多環の芳香族複素環式化合物」としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメンなどを挙げることができる。
式〔II〕中、Uは、単結合、−C(=O)−、または−SO2−を示し、R9は、水素原子、置換若しくは無置換の炭化水素基、置換若しくは無置換のヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、置換若しくは無置換のアルコキシ基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、または置換若しくは無置換のアミノ基を示す。
式〔IIIa〕中、R11〜R13は、それぞれ独立に、水素原子、ニトロ基、シアノ基、置換若しくは無置換の炭化水素基、置換若しくは無置換のヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、置換若しくは無置換のアルコキシ基、置換若しくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールオキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、置換若しくは無置換のアルキルスルホニル基、置換若しくは無置換のアリールスルホニル基、置換若しくは無置換のヘテロシクリルスルホニル基、置換若しくは無置換のアルキルカルボニル基、置換若しくは無置換のアリールカルボニル基、または置換若しくは無置換のヘテロシクリルカルボニル基を示す。
式〔V〕中、R51は、置換若しくは無置換のアルキレン基、置換若しくは無置換のアルケニレン基、置換若しくは無置換のフェニレン基を示す。
ただし、Arが置換若しくは無置換のフェニレン基であり、かつ、Yが式〔IIIa〕で表される基であるとき、Qは式〔VIb〕または式〔VIc〕で表される基である。
また、R3とA’とが結合して、R3が結合する窒素原子とA’が結合する炭素原子と伴に4〜8員環を形成してもよい。
また、R6とR7とが結合してそれらがそれぞれ結合する二つの窒素原子および前記二つの窒素原子が結合する一つの炭素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよいし、R7とR8とが結合してそれらが結合する一つの窒素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよいし、またはR5とR8とが結合してそれらが結合する一つの窒素原子および前記二つの窒素原子が結合する一つの炭素原子と伴に4〜8員環を形成していてもよい。
R1〜R4のいずれかひとつとArとが結合して環を形成していてもよい。
化合物(1)中の水酸基とハロゲン化合物(2)を反応させることで、化合物(3)を得ることができる、化合物(3)中のアミノ基と化合物(4)を反応させることにより、化合物(5)を得ることができる。化合物(5)中のアミノ基の保護基Pを脱保護し、その後、ハロゲン化合物(6)と反応させることで、本発明に係る化合物(7)を得ることができる。また、化合物(7)中のt−ブトキシカルボニル基を脱保護することにより、本発明に係る化合物(8)を得ることができる。
式中、Ar、X、およびZは、式〔I〕中のAr、X、およびZと同じものである。式中のHalはハロゲノ基を示し、Pはアミノ基の保護基を示し、Jは、炭素原子または窒素原子を示し、Bocはt−ブトキシカルボニル基を示す。
目的物の構造は、1H−NMRスペクトル、IRスペクトル、マススペクトルの測定や、元素分析などにより、同定・確認することができる。
固体の製剤に用いられる添加剤および担体としては、大豆粉、小麦粉などの植物性粉末、珪藻土、燐灰石、石こう、タルク、ベントナイト、パイロフィライト、クレーなどの鉱物性微粉末、安息香酸ソーダ、尿素、芒硝などの有機および無機化合物などを挙げることができる。
液体の製剤に用いられる溶剤としては、ケロシン、キシレンおよび石油系の芳香族炭化水素、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、アセトン、トリクロロエチレン、メチルイソブチルケトン、鉱物油、植物油、水などを挙げることができる。
添加することができる界面活性剤は特に限定されない。例えば、ポリオキシエチレンが付加したアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンが付加したアルキルエーテル、ポリオキシエチレンが付加した高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加したソルビタン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加したトリスチリルフェニルエーテルなどの非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンが付加したアルキルフェニルエーテルの硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、高級アルコールの硫酸エステル塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ポリカルボン酸塩、リグニンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩のホルムアルデヒド縮合物、イソブチレン−無水マレイン酸共重合体などを挙げることができる。
水和剤、乳剤、懸濁剤、水溶剤、顆粒水和剤などを水で希釈して施用する場合、その施用濃度は好ましくは1〜1,000ppm、より好ましくは10〜250ppmである。
テンサイ:褐斑病(Cercospora beticola)、黒根病(Aphanomyces cochlioides)、根腐病(Thanatephorus cucumeris)、葉腐病(Thanatephorus cucumeris)など
ラッカセイ:褐斑病(Mycosphaerella arachidis)、汚斑病(Ascochyta sp.)、さび病(Puccinia arachidis)、立枯病(Pythium debaryanum)、さび斑病(Alternaria alternata)、白絹病(Sclerotium rolfsii)黒渋病(Mycosphaerella berkeleyi)など
キュウリ:うどんこ病(Sphaerotheca fuliginea)、べと病(Pseudoperonospora cubensis)、つる枯病(Mycosphaerella melonis)、つる割病(Fusarium oxysporum)、菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)、灰色かび病(Botrytis cinerea)、炭そ病(Colletotrichum orbiculare)、黒星病(Cladosporium cucumerinum)、褐斑病(Corynespora cassicola)、苗立枯病(Pythium debaryanam、Rhizoctonia solani Kuhn)、ホモプシス根腐病(Phomopsis sp.)斑点細菌病(Pseudomonas syringae pv. Lecrymans)など
トマト:灰色かび病(Botrytis cinerea)、葉かび病(Cladosporium fulvum)、疫病(Phytophthora infestans)、半身萎凋病(Verticillium albo-atrum)、うどんこ病(Oidium neolycopersici)、輪紋病(Alternaria solani)、すすかび病(Pseudocercospora fuligena)など
ナス:灰色かび病(Botrytis cinerea)、黒枯病(Corynespora melongenae)、うどんこ病(Erysiphe cichoracearum)、すすかび病(Mycovellosiella nattrassii)、菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)など
イチゴ:灰色かび病(Botrytis cinerea)、うどんこ病(Sohaerotheca humuli)、炭そ病(Colletotrichum acutatum、Colletotrichum fragariae)、疫病(Phytophthora cactorum)、軟腐病(Rhizopus stolonifer)、萎黄病(Fusarium oxysporum)など
タマネギ:灰色腐敗病(Botrytis allii)、灰色かび病(Botrytis cinerea)、白斑葉枯病(Botrytis squamosa)、べと病(Peronospora destructor)、白色疫病(Phytophthora porri)など
キャベツ:根こぶ病(Plasmodiophora brassicae)、軟腐病(Erwinia carotovora)、黒腐病(Xanthomonas campesrtis pv. campestris)、黒斑細菌病(Pseudomonas syringae pv. maculicala、Pseudomonas syringae pv. alisalensis)、べと病(Peronospora parasitica)、菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)、黒すす病(Alternaria brassicicola)、灰色かび病(Botrytis cinerea)など
インゲン:菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)、灰色かび病(Botrytis cinerea)、炭疽病(Colletotrichum lindemuthianum)、角斑病(Phaeoisariopsis griseola)など
ウメ:黒星病(Cladosporium carpophilum)、灰色かび病(Botrytis cinerea)、灰星病(Monilinia mumecola)など
カキ:うどんこ病(Phyllactinia kakicola)、炭そ病(Gloeosporium kaki)、角斑落葉病(Cercospora kaki)など
モモ:灰星病(Monilinia fructicola)、黒星病(Cladosporium carpophilum)、ホモプシス腐敗病(Phomopsis sp.)、穿孔細菌病(Xanthomonas campestris pv. pruni)など
アーモンド:灰星病(Monilinia laxa)、斑点病(Stigmina carpophila)、黒星病(Cladosporium carpophilum)、葉ぶくれ病(Polystigma rubrum)、斑点落葉病(Alternariaalternata)、炭疽病(Colletotrichum gloeospoides)など
オウトウ:灰星病(Monilinia fructicola)、炭そ病(Colletotrichum acutatum)、黒斑病(Alternaria sp.)、幼果菌核病(Monilinia kusanoi)など
ブドウ:灰色かび病(Botrytis cinerea)、うどんこ病(Uncinula necator)、晩腐病(Glomerella cingulata、Colletotrichum acutatum)、べと病(Plasmopara viticola)、黒とう病(Elsinoe ampelina)、褐斑病(Pseudocercospora vitis)、黒腐病(Guignardia bidwellii)、白腐病(Coniella castaneicola)など
ナシ:黒星病(Venturia nashicola)、赤星病(Gymnosporangium asiaticum)、黒斑病(Alternaria kikuchiana)、輪紋病(Botryosphaeria berengeriana)、うどんこ病(Phyllactinia mali)、胴枯病(Phomopsis fukushii)、褐色斑点病(Stemphylium vesicarium)、炭そ病(Glomerella cingulata)など
チャ:輪斑病(Pestalotia theae)、炭そ病(Colletotrichum theae-sinensis)など
カンキツ:そうか病(Elsinoe fawcetti)、青かび病(Penicillium italicum)、緑かび病(Penicillium digitatum)、灰色かび病(Botrytis cinerea)、黒点病(Diaporthe citri)、かいよう病(Xanthomonas campestris pv.Citri)、うどんこ病(Oidium sp.)など
オオムギ:斑葉病(Pyrenophora graminea)、網斑病(Pyrenophora teres)、雲形病(Rhynchosporium secalis)、裸黒穂病(Ustilago tritici、U.nuda)など
イネ:いもち病(Pyricularia oryzae)、紋枯病(Rhizoctonia solani)、馬鹿苗病(Gibberella fujikuroi)、ごま葉枯病(Cochliobolus miyabeanus)、苗立枯病(Pythiumgraminicolum)、白葉枯病(Xanthomonas oryzae)、苗立枯細菌病(Burkholderia plantarii)、褐条病(Acidovorax avenae)、もみ枯細菌病(Burkholderia glumae)、すじ葉枯病(Cercospora oryzae)、稲こうじ病(Ustilaginoidea virens)、褐色米(Alternaria alternata、Curvularia intermedia)、腹黒米(Alternaria padwickii)、紅変米(Epicoccam purpurascenns)など
タバコ:菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)、うどんこ病(Erysiphe cichoracearum)、疫病(Phytophthora nicotianae)、など
チューリップ:灰色かび病(Botrytis cinerea)など
ヒマワリ:べと病(Plasmopara halstedii)、菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)など
ベントグラス:雪腐大粒菌核病(Sclerotinia borealis)、ラージパッチ(Rhizoctonia solani)、ダラースポット(Sclerotinia homoeocarpa)、いもち病(Pyricularia sp.)、赤焼病(Pythium aphanidermatum)、炭そ病(Colletotrichum graminicola)など
オーチャードグラス:うどんこ病(Erysiphe graminis)など
ダイズ:紫斑病(Cercospora kikuchii)、べと病(Peronospora manshurica)、茎疫病(Phytophthora sojae)、さび病(Phakopsora pachyrhizi)、菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)、炭そ病(Colletotrichum truncatum)、灰色かび病(Botrytis cinerea)など
ジャガイモ:疫病(Phytophthora infestans)、夏疫病(Aleternaria solani)、黒あざ病(Thanatephorus cucumeris)など
バナナ:パナマ病(Fusarium oxysporum)、シガトカ病(Mycosphaerella fijiensis、Mycosphaerella musicola)など
ナタネ:菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)、根朽病(Phoma lingam)、黒斑病(Alternaria brassicae)など
コーヒー:さび病(Hemileia vastatrix)、炭疽病(Colletotrichum coffeanum)、褐眼病(Cercospora coffeicola)など
サトウキビ:褐さび病(Puccinia melanocephala)など
トウモロコシ:ひょう紋病(Gloecercospora sorghi)、さび病(Puccinia sorghi)、南方さび病(Puccinia polysora)、黒穂病(Ustilago maydis)、ごま葉枯病(Cochliobolus heterostrophus)、すす紋病(Setophaeria turcica)など
ワタ:苗立枯病(Pythium sp)、さび病(Phakopsora gossypii)、白かび病(Mycosphaerella areola)、炭疽病(Glomerella gossypii)など
本発明の殺菌剤若しくは植物病害防除剤は薬害が少なく、魚類や温血動物への毒性が低く、安全性の高い薬剤である。
以下にその一例を示す。
(1)核酸生合成阻害剤:
(a)RNAポリメラーゼI阻害剤: ベナラキシル、ベナラキシル-M、フララキシル、メタラキシル、メタラキシル-M、オキサジキシル、クロジラコン、オフレース;
(b)アデノシンデアミナーゼ阻害剤: ブピリメート、ジメチリモール、エチリモール;
(c)DNA/RNA合成阻害剤: ハイメキサゾール、オクチリノン;
(d)DNAトポイソメラーゼII阻害剤: オキソリン酸。
(a)β−チューブリン重合阻害剤: ベノミル、カルベンダジム、クロルフェナゾール、フベリダゾール、チアベンダゾール、チオファネート、チオファネートメチル、ジエトフェンカルブ、ゾキサミド、エタボキサム;
(b)細胞分裂阻害剤: ペンシクロン;
(c)スペクトリン様タンパク質の非局在化阻害剤: フルオピコリド。
(a)複合体I NADH酸化還元酵素阻害剤: ジフルメトリム、トルフェンピラド;
(b)複合体IIコハク酸脱水素酵素阻害剤: ベノダニル、フルトラニル、メプロニル、イソフェタミド、フルオピラム、フェンフラム、フルメシクロックス、カルボキシン、オキシカルボキシン、チフルザミド、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フルキサピロキサド、フラメトピル、イソピラザム、ペンフルフェン、ペンチオピラド、セダキサン、ボスカリド、ピラジフルミド;
(c)複合体IIIユビキノールオキシダーゼQo阻害剤: アゾキシストロビン、クモキシストロビン、クメトキシストロビン、エノキサストロビン、フルフェノキシストロビン、ピコキシストロビン、ピラオキシストロビン、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、トリクロピリカルブ、クレソキシム-メチル、トリフロキシストロビン、ジモキシストロビン、フェナミンストロビン、メトミノストロビン、オリサストロビン、ファモキサドン、フルオキサストロビン、フェンアミドン、ピリベンカルブ、マンデストロビン;
(d)複合体IIIユビキノール還元酵素Qi阻害剤: シアゾファミド、アミスルブロム;
(e)酸化的リン酸化の脱共役剤: ビナパクリル、メプチルジノカップ、ジノカップ、フルアジナム、フェリムゾン;
(f)酸化的リン酸化阻害剤(ATP 合成酵素の阻害剤): フェンチンアセテート、塩化フェンチン、水酸化フェンチン;
(g)ATP生産阻害剤: シルチオファム;
(h)複合体III:シトクローム bc1(ユビキノン還元酵素)のQx(未知)阻害剤: アメトクトラジン。
(a)メチオニン生合成阻害剤: アンドプリム、シプロジニル、メパニピリム、ピリメタニル;
(b)タンパク質合成阻害剤: ブラストサイジン-S、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩、ストレプトマイシン、オキシテトラサイクリン。
(a)シグナル伝達阻害剤: キノキシフェン、プロキナジド;
(b)浸透圧シグナル伝達におけるMAP・ヒスチジンキナーゼ阻害剤: フェンピクロニル、フルジオキソニル、クロゾリネート、イプロジオン、プロシミドン、ビンクロゾリン。
(a)りん脂質生合成、メチルトランスフェラーゼ阻害剤: エジフェンホス、イプロベンホス、ピラゾホス、イソプロチオラン;
(b)脂質の過酸化剤: ビフェニル、クロロネブ、ジクロラン、キンドゼン、テクナゼン、トルクロホスメチル、エトリジアゾール;
(c)細胞膜に作用する剤: ヨードカルブ、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロパモカルブホセチレート、プロチオカルブ;
(d)病原菌細胞膜を撹乱する微生物: バチルスズブチリス菌、バチルス ズブチリスQST713 株、バチルス ズブチリスFZB24 株、バチルス ズブチリスMBI600 株、バチルス ズブチリスD747株;
(e)細胞膜を撹乱する剤: ゴセイカユプテ(ティーツリー)の抽出物。
(a)ステロール生合成におけるC14位の脱メチル化阻害剤: トリホリン、ピリフェノックス、ピリソキサゾール、フェナリモル、フルルプリミドール、ヌアリモル、イマザリル、イマザリル硫酸塩、オキスポコナゾール、ペフラゾエート、プロクロラズ、トリフルミゾール、ビニコナゾール、アザコナゾール、ビテルタノール、ブロムコナゾール、シプロコナゾール、ジクロブトラゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール、ジニコナゾール-M、エポキシコナゾール、エタコナゾール、フェンブコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアホール、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、ヘキサコナゾール、イミベンコナゾール、イプコナゾール、メトコナゾール、ミクロブタニル、ペンコナゾール、プロピコナゾール、フルキンコナゾール、シメコナゾール、テブコナゾール、テトラコナゾール、トリアジメホン、トリアジメノール、トリチコナゾール、プロチオコナゾール、ボリコナゾール、メフェントリフルコナゾール(mefentrifluconazole)
(b)ステロール生合成におけるΔ14還元酵素およびΔ8→Δ7−イソメラーゼの阻害剤:
アルジモルフ、ドデモルフ、ドデモルフ酢酸塩、フェンプロピモルフ、トリデモルフ、フェンプロピジン、ピペラリン、スピロキサミン;
(c)ステロール生合成系のC4位脱メチル化における3-ケト還元酵素阻害剤: フェンヘキサミド、フェンピラザミン;
(d)ステロール生合成系のスクワレンエポキシダーゼ阻害剤: ピリブチカルブ、ナフチフィン、テルビナフィン。
(a)トレハラーゼ阻害剤: バリダマイシン;
(b)キチン合成酵素阻害剤: ポリオキシン、ポリオクソリム;
(c)セルロース合成酵素阻害剤: ジメトモルフ、フルモルフ、ピリモルフ、ベンチアバリカルブ、イプロバリカルブ、トルプロカルブ、バリフェナレート、マンジプロパミド。
(a)メラニン生合成の還元酵素阻害剤: フサライド、ピロキロン、トリシクラゾール;
(b)メラニン生合成の脱水酵素阻害剤: カルプロパミド、ジクロシメット、フェノキサニル。
(c)その他:トルプロカルブ
(a)サリチル酸合成経路に作用する剤: アシベンゾラル-S-メチル;
(b)その他: プロベナゾール、チアジニル、イソチアニル、ラミナリン、オオイタドリ抽出液。
(1)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤:
(a)カーバメート系: アラニカルブ、アルジカルブ、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ブトカルボキシム、ブトキシカルボキシム、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、エチオフェンカルブ、フェノブカルブ、ホルメタネート、フラチオカルブ、イソプロカルブ、メチオカルブ、メソミル、オキサミル、ピリミカルブ、プロポキスル、チオジカルブ、チオファノックス、トリアザメート、トリメタカルブ、XMC、キシリルカルブ、フェノチオカルブ、MIPC、MPMC、MTMC、アルドキシカルブ、アリキシカルブ、アミノカルブ、ブフェンカルブ、クロエトカルブ、メタム・ナトリウム、プロメカルブ;
(3)ナトリウムチャンネルモジュレーター: アクリナトリン、d-シス-トランス アレスリン、d-トランスアレスリン、ビフェントリン、ビオアレスリン、ビオアレスリンS-シクロペンチル異性体、ビオレスメトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、ベータ-シフルトリン、シハロトリン、ラムダ-シハロトリン、ガンマ-シハロトリン、シペルメトリン、アルファ-シペルメトリン、ベータ-シペルメトリン、シータ-シペルメトリン、ゼータ-シペルメトリン、シフェノトリン[(1R)-トランス異性体]、デルタメトリン、エンペントリン[(EZ)-(1R)-異性体]、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、タウ-フルバリネート、ハルフェンプロックス、イミプロトリン、カデスリン、ペルメトリン、フェノトリン[(1R)-トランス異性体]、プラレトリン、ピレスラム、レスメトリン、シラフルオフェン、テフルスリン、テトラメトリン[(1R)-異性体]、トラロメトリン、トランスフルトリン、アレスリン、ピレトリン、ピレトリンI、ピレトリンII、プロフルトリン、ジメフルトリン、ビオエタノメトリン、ビオペルメトリン、トランスペルメトリン、フェンフルトリン、フェンピリトリン、フルブロシトリネート、フルフェンプロックス、メトフルトリン、プロトリフェンブト、ピレスメトリン、テラレトリン。
(5)ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリックモジュレーター: スピネトラム、スピノサド。
(6)クロライドチャンネル活性化剤: アバメクチン、エマメクチン安息香酸塩、レピメクチン、ミルベメクチン、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、ネマデクチン。
(7)幼若ホルモン様物質: ヒドロプレン、キノプレン、メソプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、ジオフェノラン、エポフェノナン、トリプレン。
(8)その他非特異的阻害剤: 臭化メチル、クロルピクリン、フッ化スルフリル、ホウ砂、吐酒石。
(9)同翅目選択的摂食阻害剤: フロニカミド、ピメトロジン、ピリフルキナゾン。
(11)微生物由来昆虫中腸内膜破壊剤: バチルス・チューリンゲンシス亜種イスラエレンシ、バチルス・スファエリクス、バチルス・チューリンゲンシス亜種アイザワイ、バチルス・チューリンゲンシス亜種クルスタキ、バチルス・チューリンゲンシス亜種テネブリオニス、Bt作物タンパク質:Cry1Ab、Cry1Ac、Cry1Fa、Cry1A.105、Cry2Ab、Vip3A、mCry3A、Cry3Ab、Cry3Bb、Cry34Ab1/Cry35Ab1。
(12)ミトコンドリアATP生合成酵素阻害剤: ジアフェンチウロン、アゾシクロチン、シヘキサチン、酸化フェンブタスズ、プロパルギット、テトラジホン。
(13)酸化的リン酸化脱共役剤: クロルフェナピル、スルフラミド、DNOC、ビナパクリル、ジノブトン、ジノカップ。
(14)ニコチン性アセチルコリン受容体チャンネルブロッカー: ベンスルタップ、カルタップ塩酸塩、ネライストキシン、チオスルタップ一ナトリウム塩、チオシクラム。
(15)キチン合成阻害剤: ビストリフルロン、クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ノビフルムロン、テフルベンズロン、トリフルムロン、ブプロフェジン、フルアズロン。
(16)双翅目脱皮かく乱剤: シロマジン。
(17)脱皮ホルモン受容体アゴニスト: クロマフェノジド、ハロフェノジド、メトキシフェノジド、テブフェノジド。
(18)オクトパミン受容体アゴニスト: アミトラズ、デミジトラズ、クロルジメホルム。
(19)ミトコンドリア電子伝達系複合体III阻害剤: アセキノシル、フルアクリピリム、ヒドラメチルノン。
(20)ミトコンドリア電子伝達系複合体I阻害剤: フェナザキン、フェンピロキシメート、ピリミジフェン、ピリダベン、テブフェンピラド、トルフェンピラド、ロテノン。
(22)アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤: スピロジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト。
(23)ミトコンドリア電子伝達系複合体IV阻害剤: リン化アルミニウム、リン化カルシウム、ホスフィン、リン化亜鉛、シアニド。
(24)ミトコンドリア電子伝達系複合体II阻害剤: シエノピラフェン、シフルメトフェン、ピフルブミド。
(25)リアノジン受容体モジュレーター: クロラントラニリプロール、シアントラニプロール、フルベンジアミド、シクラニリプロール、テトラニリプロール。
(26)混合機能オキシダーゼ阻害剤化合物: ピペロニルブトキシド。
(27)ラトロフィリン受容体作用薬: デプシペプチド、環状デプシペプチド、24員環状デプシペプチド、エモデプシド。
(28)その他の剤(作用機構が未知): アザジラクチン、ベンゾキシメート、ビフェナゼート、ブロモプロピレート、キノメチオネート、クリオライト、ジコホル、ピリダリル、ベンクロチアズ、硫黄、アミドフルメット、1,3−ジクロロプロペン、DCIP、フェニソブロモレート、ベンゾメート、メタアルデヒド、クロルベンジレート、クロチアゾベン、ジシクラニル、フェノキサクリム、フェントリファニル、フルベンジミン、フルフェナジン、ゴシップルア、ジャポニルア、メトキサジアゾン、石油、オレイン酸カリウム、テトラスル、トリアラセン、アフィドピロペン(afidopyropen)、フロメトキン、フルフィプロル(flufiprole)、フルエンスルフォン、メペルフルスリン、テトラメチルフルスリン、トラロピリル、ジメフルスリン、メチルネオデカンアミド、フルララネル、アフォキソラネル、フルキサメタミド、5−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(CAS:943137-49-3)、ブロフラニリド、その他のメタジアミド類。
(a)ベンズイミダゾール系: フェンベンダゾール、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パーベンダゾール、フルベンダゾール、フェバンテル、ネトビミン、チオファネート、チアベンダゾール、カンベンダゾール;
(b)サリチルアニリド系: クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド、ニクロサミド;
(c)置換フェノール系: ニトロキシニル、ニトロスカネート;
(d)ピリミジン系: ピランテル、モランテル;
(e)イミダゾチアゾール系: レバミソール、テトラミソール;
(f)テトラヒドロピリミジン系: プラジカンテル、エプシプランテル;
(g)その他の駆虫薬: シクロジエン、リアニア、クロルスロン、メトロニダゾール、デミジトラズ、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、ジクロロフェン、モネパンテル、トリベンジミジン、アミダンテル、チアセタルサミド、メロルサミン、アルセナマイド。
アブシジン酸、カイネチン、ベンジルアミノプリン、1,3−ジフェニルウレア、ホルクロルフェヌロン、チジアズロン、クロルフェヌロン、ジヒドロゼアチン、ジベレリンA、ジベレリンA4、ジベレリンA7、ジベレリンA3、1−メチルシクロプロパン、N−アセチルアミノエトキシビニルグリシン(別名:アビグリシン)、アミノオキシ酢酸、硝酸銀、塩化コバルト、IAA、4−CPA、クロプロップ、2,4−D、MCPB、インドール−3−酪酸、ジクロルプロップ、フェノチオール、1−ナフチルアセトアミド、エチクロゼート、クロキシホナック、マレイン酸ヒドラジド、2,3,5−トリヨード安息香酸、サリチル酸、サリチル酸メチル、(-)−ジャスモン酸、ジャスモン酸メチル、(+)−ストリゴール、(+)−デオキシストリゴール、(+)−オロバンコール、(+)−ソルゴラクトン、4−オキソ−4−(2−フェニルエチル)アミノ酪酸、エテホン、クロルメコート、メピコートクロリド、ベンジルアデニン、5−アミノレブリン酸。
(工程1)ベンジル 4−[2−(4−アミノフェノキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボキシレート〈Benzyl 4-[2-(4-aminophenoxy)ethyl] piperidine-1-carboxylate〉の合成
4−アミノフェノール(0.53g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に室温でベンジル 4−(2−ブロモエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.90g)及び炭酸カリウム(1.68g)を加え、60℃で4時間撹拌した。その後、室温に冷却し、水に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物(0.40g、収率23%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.09-1.29 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 5H), 2.70-2.87 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.09-4.26 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H).
工程1で得られたベンジル 4−[2−(4−アミノフェノキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.40g)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、室温でN,N’−ジ−tert−ブトキシカルボニル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.35g)を加え、同温で8時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(0.60g、収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.10-1.27 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.65-1.80 (m, 5H), 2.69-2.89 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.10-4.27 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.47 (d, 2H).
工程2で得られたベンジル 4−[2−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]フェノキシ]エチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.60g)のメタノール(5mL)溶液にパラジウム炭素(10%wet,60mg)を懸濁させた。水素雰囲気下、反応混合物を室温で3時間撹拌した後、セライトで濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで粗生成物(0.53g)を得た。得られた粗生成物のうちの0.20gとtert−ブチル N−[(6−ブロモヘキシルアミノ)−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチレン]カルバメート(0.18g)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.11g)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。その後、室温に冷却し、水に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(化合物番号1:0.10g、23%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.20-1.35 (m, 6H), 1.42-1.55 (m, 44H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 5H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
1−[4−[2−[1−(6−グアニジノヘキシル)−4−ピペリジル]エトキシ]フェニル]グアニジン〈1-[4-[2-[1-(6-Guanidinohexyl)-4-piperidyl] ethoxy]phenyl]guanidine〉塩酸塩の合成
実施例1で得られたtert−ブチル N−[[4−[2−[1−[6−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ヘキシル]−4−ピペリジル]エトキシ]アニリノ]−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチレン]カルバメート(0.10g)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に室温にトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール(1.5mL)に溶解させ、室温にて塩化水素ジオキサン溶液(4M,1mL)を加えた。反応混合物を同温にて3時間撹拌後、減圧濃縮することで表題化合物(化合物番号2:42mg、収率66%)を得た。
1H NMR (CD3OD): δ = 1.20-1.34 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 3H), 3.07 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.87 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.20 (d, 2H).
(工程1)tert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−[4−[2−[tert―ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]アニリノ]メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxycarbonylamino) -[4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl] oxyethoxy]anilino]methylene]carbamate〉の合成
4−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]アニリン〈4-[2-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]aniline〉(2.00g)をTHF(30mL)に溶解させ、室温にてtert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ピラゾール−1−イル−メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxycarbonylamino)-pyrazol-1-yl-methylene] carbamate〉(2.79g)を加え、同温にて5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を4.11g、定量的な収率で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.10 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 3.95 (dd, 2H), 4.01 (dd, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
工程1で得られた化合物(4.11g)をTHF(40mL)に溶解させ、氷冷下でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M THF溶液,8.9mL)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を2.55g、収率80%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.50 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 3.94 (dd, 2H), 4.07 (dd, 2H),6.88 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
tert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)アニリノ]メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxycarbonylamino)-[4-(2-hydroxyethoxy)anilino]methylene] carbamate〉(1.46g)を塩化メチレン(15mL)に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン(1.07g)、四臭化炭素(1.35g)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を1.40g、収率83%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 3.62 (dd, 2H), 4.27 (dd, 2H),6.87 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
tert−ブチル N−[[4−(2−ブロモエトキシ)アニリノ]−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[[4-(2-bromoethoxy)anilino]-(tert-butoxycarbonylamino)methylene] carbamate〉(1.40g)をアセトニトリル(15mL)に溶解させ、室温にて炭酸カリウム(843mg)、ピペラジン(658mg)を加えた。同温にて一晩撹拌し、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を1.23g、収率87%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H), 1.57 (s, 9H), 2.50-2.59 (m, 4H), 2.78 (dd, 2H), 2.92 (dd, 4H), 4.07 (dd, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
工程4で得られた化合物(300mg)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、室温にて炭酸カリウム(134mg)、tert−ブチル N−[(8−ブロモオクチルアミノ)−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(8-bromooctylamino)-(tert-butoxycarbonylamino) methylene]carbamate〉(408mg)を加えた。反応混合物を50℃まで昇温し、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物(化合物番号81)を351mg、収率65%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.25-1.34 (m, 8H), 1.48-1.57 (m, 40H), 2.32 (dd, 2H), 2.40-2.72 (m, 8H), 2.80 (dd, 2H), 3.88 (dd, 2H), 4.08 (dd, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
(工程1)tert−ブチル N−[[8−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]オクタノイルアミノ]−メチルスルファニル−メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[[8-[[N,N’-bis(tert-butoxycarbonyl)carbamimidoyl]amino]octanoylamino]-methylsulfanyl-methylene]carbamate〉の合成
8−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]オクタン酸〈8-[[N,N’-Bis(tert-butoxycarbonyl)carbamimidoyl] amino]octanoic acid〉(1.21g)、tert−ブチル N−(メチルスルファニルカルボンイミドイル)カルバメート〈tert-Butyl N-(methylsulfanylcarbon imidoyl)carbamate〉(0.57g)及びジイソプロピルエチルアミン(1.55g)をDMF(4mL)に溶解させた。これを0℃に冷却しO−(7-アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.26g)を加え、室温に昇温し終夜で反応させた。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を1.23g、収率72%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.24-1.40 (m, 6H), 1.45-1.76 (m, 31H), 2.36-2.41 (m, 5H),3.88 (t, 2H).
工程1で得られた化合物(1.23g)をTHF(12mL)及びメタノール(6mL)に溶解させ、3−(4−ニトロフェノキシ)プロパン−1−アミン〈3−(4−Nitrophenoxy)propan−1−amine〉(0.42g)のTHF(6mL)溶液を室温で加えた。これを50℃で一晩撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を1.29g、収率84%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.25-1.41 (m, 6H), 1.45-1.63 (m, 29H), 1.63-1.74 (m, 2H), 2.13 (tt, 2H), 2.41 (t, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.01 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
工程2で得られた化合物(1.23g)のメタノール(15mL)溶液にパラジウム炭素(10%wet,0.75g)を懸濁させ、内部が水素ガスで満たされたバルーンを取り付けた。これを3日間室温で撹拌した後、セライトで濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を0.86g、収率70%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.24-1.40 (m, 6H), 1.44-1.62 (m, 29H), 1.63-1.72 (m, 2H),2.03 (tt, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.43 (br.s, 2H, NH2), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.77 (d, 2H).
工程3で得られた化合物(0.30g)のエタノール(6mL)溶液に室温で2−ナフチルメチル エタンイミドチオエート〈2-Naphthylmethyl ethanimidothioate〉臭化水素塩(0.14g)を加え、同温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事でアセトアミジン化合物0.33gを得た。続いてこのアセトアミジン化合物のジクロロメタン(6mL)溶液に室温でTFA(6mL)を加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール(6mL)に溶解させ、室温にて塩化水素ジオキサン溶液(4M,6mL)を加えた。反応混合物を同温にて5時間撹拌後、減圧濃縮することで表題化合物(化合物番号39)を237mg、収率97%で得た。
1H NMR (CD3OD): δ = 1.34-1.46 (m, 6H), 1.54-1.75 (m, 4H), 2.17 (tt, 2H), 2.39(s, 3H), 2.49 (t, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
(工程1)tert−ブチル N−[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]−N−[8−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]オクチル]カルバメート〈tert-Butyl N-[N,N’-bis(tert-butoxycarbonyl)carbamimidoyl]-N-[8-[[N,N’-bis(tert-butoxycarbonyl)carbamimidoyl]amino]octyl]carbamate〉の合成
tert−ブチル N−[[tert−ブトキシカルボニルアミノ]−[8−ヒドロキシオクチルアミノ]メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[[tert-butoxycarbonylamino]-[8-hydroxyoctylamino]methylene]carbamate〉(7.13g)、1,2,3−トリ−Boc−グアニジン(7.94g)、トリフェニルホスフィン(9.65g)のTHF溶液(110mL)を水浴上で撹拌しながらアゾジカルボン酸ビス(2−メトキシエチル)(8.62g)を加えた。その後、水浴を外し室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を7.41g、収率55%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.21-1.37 (m, 8H), 1.40-1.71 (m, 49H), 3.76 (t, 2H), 3.88 (t, 2H).
工程1で得られた化合物(3.27g)、3−(4−ニトロフェノキシ)プロパン−1−オール〈3-(4-Nitrophenoxy)propan-1-ol〉(1.61g)およびトリフェニルホスフィン(2.36g)のTHF(45mL)溶液を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ビス(2−メトキシエチル)(2.10g)を加えた。これを室温に昇温し、同温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を3.30g、収率81%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.19-1.32 (m, 8H), 1.42-1.72 (m, 49H), 2.13-2.25 (m, 2H),3.43-3.52 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.87 (t,2H), 4.14 (t, 2H), 6.95 (d, 2H), 8.19 (d, 2H).
工程2で得られた化合物(3.30g)のメタノール(30mL)溶液にパラジウム炭素(10%wet,1.00g)を懸濁させ、内部が水素ガスで満たされたバルーンを取り付けた。これを一晩室温で撹拌した後、セライトで濾過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を2.78g、収率87%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.18-1.31 (m,8H), 1.42-1.68 (m, 47H), 2.05-2.16 (m, 2H), 3.38-3.54 (m, 4H), 3.71 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.71 (d, 2H).
(工程1)3−[4−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]フェノキシ]プロピオン酸〈3-[4-[[N,N’-Bis(tert-butoxycarbonyl)carbamimidoyl]amino]phenoxy]propanoic acid〉の合成
3−(4−アミノフェノキシ)プロピオン酸〈3-(4-Aminophenoxy)propanoic acid〉(1.77g)をTHF(30mL)に溶解させ、室温にてtert−ブチル−N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ピラゾール−1−イル−メチレン]カルバメート〈tert-Butyl-N-[(tert-butoxycarbonylamino)-pyrazol -1-yl-methylene]carbamate〉(3.64g)を加え、同温にて5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を2.28g、収率55%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.47-1.56 (m, 18H), 2.80 (dd, 2H), 4.20 (dd, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.43 (d, 2H).
工程1で得られた化合物(500mg)を塩化メチレン(5mL)に溶解させ、氷冷した塩化オキサリル(178mg)、DMF(5mg)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解させ、氷冷下にてtert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−(6−ピペラジン−1−イルへキシルアミノ)メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxy carbonylamino)-(6-piperazin-1-ylhexylamino)methylene]carbamate〉(388mg)、トリエチルアミン(119mg)を溶解させた塩化メチレン溶液に加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温し一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物(化合物番号73:215mg、収率28%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.25-1.39 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 40H), 2.34 (dd, 2H), 2.38-2.47 (m, 4H), 2.81 (dd, 2H), 3.53 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.89 (dd, 2H), 4.30 (dd, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
(工程1)4−(2−ニトロイミダゾール−1−イル)フェノール〈4-(2-Nitroimidazol-1-yl)phenol〉の合成
(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸〈(4-Hydroxyphenyl)boronic acid〉(4.88g)をメタノール(40mL)に溶解させ、室温にて2−ニトロ−1H−イミダゾール〈2-Nitro-1H-imidazole〉(2.00g)、水酸化ナトリウム(708mg)、塩化第二銅(356mg)を加えた。反応混合物を60℃まで昇温し、同温にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト濾過、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を775mg、収率22%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 6.89 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (s, 1H).
工程1で得られた化合物(1.78g)をTHF(25mL)に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン(3.40g)、2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタノール〈2-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxyethanol〉(3.06g)、ジエチルアゾジカルボキシレート(2.2M トルエン溶液,5.9mL)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を2.94g、収率93%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.11 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 4.00 (dd, 2H), 4.10 (dd, 2H),7.00 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H).
工程2で得られた化合物(2.91g)をTHF(30mL)に溶解させ、氷冷下でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M THF溶液,8.9mL)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を1.07g、収率53%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 3.90 (dd, 2H), 4.11 (dd, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.24 (d, 1H),7.32 (d, 2H), 7.46 (d, 1H).
実施例3工程3と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 3.68 (dd, 2H), 4.35 (dd, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (s, 1H),7.24-7.28 (m, 3H).
1−[4−(2-ブロモエトキシ)フェニル]−2−ニトロ−イミダゾール〈1-[4-(2-Bromoethoxy)phenyl]-2-nitro-imidazole〉(359mg)をアセトニトリル(6mL)に溶解させ、室温にて炭酸カリウム(318mg)、tert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−(7−ピペラジン−1−イルへプチルアミノ)メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxycarbonylamino)-(7-piperazin-1-ylheptylamino)methylene]carbamate〉(761mg)を加えた。同温にて一晩撹拌させ、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を657mg、収率85%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.22-1.39 (m, 6H), 1.46-1.62 (m, 22H), 2.33 (dd, 2H), 2.42-2.58 (m, 4H), 2.58-2.74 (m, 4H), 2.85 (dd, 2H), 3.88 (dd, 2H), 4.16 (dd, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.23-7.25 (m, 3H).
工程5で得られた化合物(420mg)をメタノール(5mL)に溶解させ、室温にてパラジウム炭素(10%wet,42mg)を加えた。反応系内を水素ガスにて置換し、一晩撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、得られたろ液を減圧濃縮することで表題化合物(化合物番号72)を442mg、定量的な収率で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.23-1.40 (m, 6H), 1.47-1.64 (m, 20H), 1.73-1.85 (m, 2H),2.73 (dd, 3H), 2.92-3.07 (m, 9H), 3.87 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.30 (d, 2H).
tert−ブチル N−[[4−[3−[4−[6−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ヘキサノイル]ピペラジン−1−イル]プロポキシ]アニリノ]−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[[4-[3-[4-[6-[[N,N’-bis(tert-butoxycarbonyl)carbamimidoyl]amino]hexanoyl]piperazin-1-yl] propoxy] anilino]-(tert-butoxycarbonylamino)methylene]carbamate〉の合成
6−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]ヘキサン酸〈6-[[N,N’-bis(tert-butoxycarbonyl)carbamimidoyl] amino]hexanoic acid〉(362mg)を塩化メチレン(3.5mL)に溶解させ、氷冷下塩化オキサリル(148mg)、DMF(5mg)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解させ、氷冷下にてtert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−[4−(3−ピペラジン−1−イルプロポキシ)アニリノ]メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxycarbonylamino)-[4-(3-piperazin-1-ylpropoxy)anilino] methylene]carbamate〉(356mg)、トリエチルアミン(98mg)を溶解させた塩化メチレン溶液に加えた。反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物(化合物番号75)を244mg、収率39%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.30-1.41 (m, 2H), 1.45-1.58 (m, 38H), 1.60-1.72 (m, 4H),1.95 (ddd, 2H), 2.33 (dd, 2H), 2.37-2.48 (m, 4H), 2.52 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.89 (dd, 2H), 4.00 (dd, 2H), 6.57 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
(工程1)tert−ブチル N−[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]−N−[2−[[5−[[N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)カルバムイミドイル]アミノ]−2−ピリジル]オキシ]エチル]カルバメート〈tert-Butyl N-[N,N’-bis(tert-butoxycarbonyl) carbamimidoyl]-N-[2-[[5-[[N,N’-bis(tert-butoxycarbonyl) carbamimidoyl] amino]-2-pyridyl]oxy]ethyl]carbamate〉の合成
tert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−[[6−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−ピリジル]アミノ]メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxycarbonylamino)-[[6-(2-hydroxyethoxy)-3- pyridyl]amino]methylene]carbamate〉(1.00g)をTHF(20mL)に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン(726mg)、tert−ブチル N−[ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[bis(tert-butoxycarbonylamino)methylene]carbamate〉(2.27g)、ジエチルアゾジカルボキシレート(2.2M トルエン溶液,1.30mL)を加えた。反応混合物を室温に昇温し、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を750mg、収率40%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.42-1.54 (m, 45H), 4.21 (t, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H).
工程1で得られた化合物(375mg)をトルエン(5mL)に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン(399mg)、tert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−(7−ヒドロキシへプチルアミノ)メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxycarbonylamino)-(7-hydroxy heptylamino)methylene]carbamate〉(265mg)、アゾジカルボン酸ビス(2−メトキシエチル)(357mg)を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物(化合物番号3)を311mg、収率51%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.44-1.59 (m, 65H), 1.62-1.71 (m, 2H),3.48 (dd, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.98 (dd, 2H), 4.48 (dd, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H).
1−(7−グアニジノへプチル)−3−[2−[(5−グアニジノ−2−ピリジル)オキシ]エチル]グアニジン〈1-(7-Guanidinoheptyl)-3-[2-[(5- guanidino-2-pyridyl)oxy]ethyl]guanidine〉塩酸塩の合成
実施例9で得られた化合物(311mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、室温にてトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール(3mL)に溶解させ、室温にて塩化水素(4M ジオキサン溶液,3mL)を加えた。反応混合物を同温にて1時間撹拌後、減圧濃縮することで表題化合物(化合物番号4)を154mg、定量的な収率で得た。
1H NMR (CD3OD): δ = 1.36-1.45 (m, 6H), 1.56-1.67 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 4.47 (dd, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H).
(工程1)アリル N−[4−(3−ブロモプロポキシ)フェニル]カルバメート〈Allyl N-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]carbamate〉の合成
アリル N−(4−ヒドロキシフェニル)カルバメート〈Allyl N-(4-hydroxyphenyl)carbamate〉(5.83g)のメチルエチルケトン(75mL)溶液に1,3−ジブロモプロパン(30mL)及び炭酸カリウム(15.0g)を加え、室温で一晩撹拌した。その後反応混合物をセライトで濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を8.81g、収率93%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 2.30 (tt, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.65 (d, 2H), 5.25 (dd, 1H), 5.36 (dd, 1H), 5.97 (ddt, 1H).
1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオシュード尿素〈1,3-Bis(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudourea〉(3.00g)のDMF(30mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%,0.50g)を加え、室温で撹拌した。再度0℃に冷却し、上で得られた化合物(3.90g)を加え、徐々に室温に昇温しながら終夜で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を1.80g、収率33%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.47 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.65 (ddd, 2H), 5.25 (ddt, 1H), 5.35 (ddt, 1H), 5.97 (ddt, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.27 (d, 2H).
1,8−ジアミノオクタン(2.88g)に水(1mL)及び炭酸ジアリル(2.84g)を加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を2.36g、収率52%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.20-1.60 (m, 12H), 2.67 (t, 2H), 3.17 (dt, 2H), 4.56 (d,2H), 5.21 (dd, 1H), 5.30 (dd, 1H), 5.92 (ddt, 1H).
tert−ブチル N−[3−[4−(アリルオキシカルボニルアミノ)フェノキシ]プロピル]−N−[N−tert−ブトキシカルボニル−C−メチルスルファニル−カルボンイミドイル]カルバメート〈tert-Butyl N-[3-[4-(allyloxycarbonylamino)phenoxy]propyl]-N-[N-tert-butoxycarbonyl-C-methylsulfanyl-carbonimidoyl]carbamate〉(1.80g)及びアリル N−(8−アミノオクチル)カルバメート〈Allyl N-(8-aminooctyl)carbamate〉(0.86g)のTHF(34mL)溶液を50℃で3時間撹拌した。さらにアリル N−(8−アミノオクチル)カルバメート〈Allyl N-(8-aminooctyl)carbamate〉(0.86g)を加え5時間撹拌した。その後、室温に冷却し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を2.42g、定量的な収率で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.22-1.35 (m, 8H), 1.40-1.66 (m, 22H), 2.05 (tt, 2H), 3.10-3.26 (m, 4H), 3.86 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.56 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 5.16-5.40 (m, 4H), 5.85-6.03 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.28 (d, 2H).
工程4で得られた化合物(2.42g)のTHF(48mL)溶液に、室温でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(199mg)及びモルホリン(3.00g)を加え、窒素雰囲気下50℃で一時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を1.84g、定量的な収率で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.23-1.36 (m, 8H), 1.38-1.62 (m, 22H), 2.02 (tt, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.72 (d, 2H).
工程5で得られた化合物(1.84g)をエタノール(35mL)に溶解させ、2−ナフチルメチル エタンイミドチオエート〈2-Naphthylmethyl ethanimidothioate〉臭化水素塩(3.70g)を加え、同温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事でアセトアミジン化合物0.64gを得た。続いてこのアセトアミジン化合物のジクロロメタン(15mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(15mL)を加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、室温にて塩化水素ジオキサン溶液(4M,10mL)を加えた。反応混合物を同温にて3時間撹拌後、減圧濃縮することで表題化合物(化合物番号55)を0.59g、定量的な収率で得た。
1H NMR (CD3OD): δ = 1.33-1.47 (m, 8H), 1.54-1.71 (m, 4H), 2.09 (tt, 2H), 2.21(s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.15-3.27 (m, 4H), 3.42 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
(工程1)tert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−[8−[(2−ニトロフェニル)スルホニルアミノ]オクチルアミノ]メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxycarbonylamino)-[8-[(2-nitrophenyl) sulfonylamino]octylamino]methylene]carbamate〉の合成
tert−ブチル N−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−(8−ヒドロキシオクチルアミノ)メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[(tert-butoxycarbonylamino)-(8-hydroxyoctylamino)methylene]carbamate〉(460mg)をTHF(6mL)に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン(419mg)、2−ニトロベンゼンスルホンアミド(498mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.9M トルエン溶液,0.84mL)を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を605mg、収率88%で得た。
1H NMR (CDCl3):δ = 1.17-1.39 (m, 8H), 1.48-1.59 (m, 20H), 1.81 (dt, 1H), 3.10(dd, 2H), 3.38 (dd, 1H), 3.85 (dd, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H).
工程1で得られた化合物(300mg)をDMF(5mL)に溶解させ、室温にて炭酸カリウム(96mg)、tert−ブチル N−[[4−(3−ブロモプロポキシ)アニリノ]−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチレン]カルバメート〈tert-Butyl N-[[4-(3-bromopropoxy)anilino]-(tert-butoxy carbonylamino)methylene]carbamate〉(321mg)を加えた。同温にて一晩撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物を226mg、収率41%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.24-1.35 (m, 8H), 1.46-1.62 (m, 40H), 1.99 (dd, 2H), 3.31-3.44 (m, 4H), 3.50 (dd, 2H), 3.85 (dd, 2H), 6.67 (d, 2H), 7.32 (d, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H).
工程2で得られた化合物(226mg)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、室温にて炭酸カリウム(99mg)、チオフェノール(66mg)を加えた。同温にて4時間撹拌し、反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する事で表題化合物(化合物番号105)を119mg、収率65%で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.24-1.38 (m, 17H), 1.47-1.75 (m, 31H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.82 (dd, 2H), 3.03 (dd, 2H), 3.83 (dd, 2H), 4.04 (dd, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.46 (d, 2H).
本発明化合物 5.0 重量部
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート 1.5 重量部
ジメチルホルムアミド 93.5 重量部
以上を混合溶解して、有効成分5%の乳剤を得た。
(リンゴ黒星病防除試験)
前記製剤実施例の配合処方で調製された乳剤を有効成分125ppmになるように水で希釈した。続いて育苗用ポットで栽培したリンゴ幼苗(品種「王林」、3〜4葉期)に、前記希釈溶液を散布した。風乾後、リンゴ黒星病菌(Venturia inaequalis)の分生胞子を接種し加湿後、明暗を12時間毎に繰り返す20℃の湿室に静置した。2週間後、葉上の病斑出現状態を調査した(処理区)。試験例1と同様に葉上の病斑出現状態を無処理と比較調査し、防除価を算出した。なお、防除価は下記式により算出した。
防除価=100−{病斑が出現した面積(処理区)/病斑が出現した面積(無処理区)}×100
(キュウリ灰色かび病防除試験)
試験例1と同じ方法で乳剤を調製した。前記乳剤を有効成分125ppmになるように水で希釈した。続いて育苗用ポットで栽培したキュウリ幼苗(品種「地這」系、子葉期)に、前記希釈溶液を散布した。風乾後、キュウリ灰色かび病菌(Botrytis cinerea)の分生胞子懸濁液を滴下接種し、20℃の湿室に静置した。4日後、葉上の病斑出現状態を調査した(処理区)。試験例1と同様に葉上の病斑出現状態を無処理と比較調査し、防除価を算出した。
(コムギうどんこ病防除試験)
試験例1と同じ方法で乳剤を調製した。前記乳剤を有効成分125ppmになるように水で希釈した。続いて育苗用ポットで栽培したコムギ幼苗(品種「チホク」、1〜2葉期)に前記希釈液を散布した。風乾後、コムギうどんこ病菌(Erysiphe graminis f.sp.tritici)の分生胞子を振り払い接種し、20℃の温室に静置した。6日後に葉上の病斑出現状態を調査した(処理区)。一方、前記希釈溶液を散布せずコムギを栽培し、同様に病斑出現状態を調査した(無処理区)。処理区と無処理区を比較調査し、防除価を算出した。
(トマト疫病防除試験)
試験例1と同じ方法で乳剤を調製した。前記乳剤を有効成分125ppmになるように水で希釈した。続いて育苗用ポットで栽培したトマト幼苗(品種「レジナ」、4〜5葉期)に、前記希釈溶液を散布した。風乾後、トマト疫病菌(Phytophthora infestans)の遊走子嚢懸濁液を噴霧接種し、20℃の湿室に静置した。4日後、葉上の病斑出現状態を調査した(処理区)。試験例1と同様に葉上の病斑出現状態を無処理と比較調査し、防除価を算出した。
(コムギ赤さび病防除試験)
試験例1と同じ方法で乳剤を調製した。前記乳剤を有効成分125ppmになるように水で希釈した。続いて育苗用ポットで栽培したコムギ幼苗(品種「農林61号」、1〜2葉期)に前記希釈溶液を散布した。風乾後、コムギ赤さび病菌(Puccinia recondita)の夏胞子を振り払い接種し、20℃の温室に静置した。12日後に葉上の病斑出現状態を調査した(処理区)。試験例1と同様に葉上の病斑出現状態を無処理と比較調査し、防除価を算出した。
Claims (3)
- 請求項1に記載の化合物およびその塩から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含有する殺菌剤。
- 請求項1に記載の化合物およびその塩から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含有する植物病害防除剤。
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