JP2005272453A - アミノアルコール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Rxは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖[当該鎖中に、二重結合、三重結合、酸素、硫黄、−N(Rx 6)−(式中、Rx 6は水素を示す。)、置換基を有してもよいアリ−レン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有してもよく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルを有してよい。]であり、Rx 2、Rx 3、Rx 4、Rx 5は、同一または異なって、水素、アルキルである。}を有する化合物が,免疫抑制剤として知られている(例えば、特許文献1参照)。
Ry 1、Ry 2及びRy 3は、水素原子等であり、Wは、水素原子、アルキル基等であり、Zyは、単結合又はアルキレン基であり、Xyは、水素原子又はアルコキシ基であり、Yyは、水素原子、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ基等を示す。」
を有する化合物が、免疫抑制剤として知られている(例えば、特許文献2参照)。
Rz 1、Rz 2、Rz 3、Rz 4は同一又は異なって、水素又はアシル基である。]を有する化合物が、免疫抑制剤として知られている(例えば、特許文献3参照)。
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜7の低級アルキル基、フェノキシメチル基等;R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等;R3は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等;Xは、O、S、SO、SO2;nは1〜4の整数である。]を有する化合物が、免疫抑制剤として開示されている(例えば特許文献4、5参照)。
(1)本発明の医薬組成物に含有するアミノアルコール化合物は、下記一般式(I’)を有する。
R1は、メチル基又はエチル基を示し、R2は、メチル基又はエチル基を示し、
R3は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級脂肪族アシル基及びシアノ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基を示す。
(2) (1)において、
R1が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(3) (1)又は(2)において、
R2が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(4) (1)乃至(3)において、
R3が、低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(5) (1)乃至(3)において、
R3が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
(6) (1)乃至(3)から選択されるいずれか1項において、
R3が、メチル基及びメトキシ基より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩並びに
(7) (1)において、下記より選択されるいずれか1つの化合物又はその薬理上許容される塩:
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−エチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−イソプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−t−ブチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−クロロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−エチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−イソプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−t−ブチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−クロロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オールおよび
・2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オールである。
(8) 一般式(I)
R1は、メチル基又はエチル基を示し、R2は、メチル基又はエチル基を示し、
R3は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級脂肪族アシル基及びシアノ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基を示す。]
を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを含有する医薬組成物、
(9) R1が、メチル基である、(8)に記載の医薬組成物、
(10) R2が、メチル基である、(8)又は(9)に記載の医薬組成物、
(11) R3が、低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である、(8)乃至(10)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(12) R3が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である、(8)乃至(10)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(13) R3が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である、(8)乃至(10)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(14) 下記より選択されるいずれか1つの化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物:
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール及び
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
(15) 薬理上許容される塩がフマル酸塩である、(8)乃至(14)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(16) 末梢血リンパ球数減少作用を有することを特徴とする、(8)乃至(15)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(17) 末梢血リンパ球数減少剤である、(8)乃至(15)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(18) 末梢血リンパ球数の増加を抑制することを特徴とする、(8)乃至(15)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(19) 末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病の治療又は予防のための、(8)乃至(15)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(20) 末梢血リンパ球数を減少させることにより症状を改善できる疾病の予防又は治療のための、(8)乃至(15)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(21) 末梢血リンパ球数減少作用による免疫抑制効果を示すことを特徴とする、(8)乃至(15)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(22) 皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための(8)乃至(15)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(23) 自己免疫疾患の予防又は治療のための(8)乃至(15)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(24) 自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される1種又は2種以上である、(23)に記載の医薬組成物、
(25) 有効成分の投与量が0.00042mg/kg/day乃至0.84mg/kg/dayであり経口投与することを特徴とする、(8)乃至(24)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物、
(26) 投与回数が1日乃至3日に1回であることを特徴とする、(8)乃至(25)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物及び
(27) 投与回数が1日に1回であることを特徴とする、(8)乃至(25)から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物である。
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のようなか化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
Ac : アセチル基
tBu : t−ブチル基
Et : エチル基
EtO : エトキシ式
Me : メチル基
MeO : メトキシ基
Ph : フェニル基
cPr : シクロプロピル基
iPr : イソプロピル基
(表1)
--------------------------------------------------------------------------------
1 Me Me 2-F-Ph
2 Me Me 3-F-Ph
3 Me Me 4-F-Ph
4 Me Me 2,3-di-F-Ph
5 Me Me 2,4-di-F-Ph
6 Me Me 2,5-di-F-Ph
7 Me Me 3,4-di-F-Ph
8 Me Me 3,5-di-F-Ph
9 Me Me 2-Cl-Ph
10 Me Me 3-Cl-Ph
11 Me Me 4-Cl-Ph
12 Me Me 2,3-di-Cl-Ph
13 Me Me 2,4-di-Cl-Ph
14 Me Me 2,5-di-Cl-Ph
15 Me Me 3,4-di-Cl-Ph
16 Me Me 3,5-di-Cl-Ph
17 Me Me 2-Me-Ph
18 Me Me 3-Me-Ph
19 Me Me 4-Me-Ph
20 Me Me 2,3-di-Me-Ph
21 Me Me 2,4-di-Me-Ph
22 Me Me 2,5-di-Me-Ph
23 Me Me 3,4-di-Me-Ph
24 Me Me 3,5-di-Me-Ph
25 Me Me 2-Et-Ph
26 Me Me 3-Et-Ph
27 Me Me 4-Et-Ph
28 Me Me 2-cPr-Ph
29 Me Me 3-cPr-Ph
30 Me Me 4-cPr-Ph
31 Me Me 2-iPr-Ph
32 Me Me 3-iPr-Ph
33 Me Me 4-iPr-Ph
34 Me Me 2-tBu-Ph
35 Me Me 3-tBu-Ph
36 Me Me 4-tBu-Ph
37 Me Me 2-tBu-Ph
38 Me Me 3-tBu-Ph
39 Me Me 4-tBu-Ph
40 Me Me 2-MeO-Ph
41 Me Me 3-MeO-Ph
42 Me Me 4-MeO-Ph
43 Me Me 2,3-di-MeO-Ph
44 Me Me 2,4-di-MeO-Ph
45 Me Me 2,5-di-MeO-Ph
46 Me Me 3,4-di-MeO-Ph
47 Me Me 3,5-di-MeO-Ph
48 Me Me 2-EtO-Ph
49 Me Me 3-EtO-Ph
50 Me Me 4-EtO-Ph
51 Me Me 2-iPrO-Ph
52 Me Me 3-iPrO-Ph
53 Me Me 4-iPrO-Ph
54 Me Me 2-Me-3-MeO-Ph
55 Me Me 2-Me-4-MeO-Ph
56 Me Me 2-Me-5-MeO-Ph
57 Me Me 3-Me-4-MeO-Ph
58 Me Me 3-Me-5-MeO-Ph
59 Me Me 2-MeO-3-Me-Ph
60 Me Me 2-MeO-4-Me-Ph
61 Me Me 2-MeO-5-Me-Ph
62 Me Me 3-MeO-4-Me-Ph
63 Me Me 3-MeO-5-Me-Ph
64 Me Me 2-CF3-Ph
65 Me Me 3-CF3-Ph
66 Me Me 4-CF3-Ph
67 Me Me 3,5-di-CF3-Ph
68 Me Me 2-Ac-Ph
69 Me Me 3-Ac-Ph
70 Me Me 4-Ac-Ph
71 Me Me 2-CN-Ph
72 Me Me 3-CN-Ph
73 Me Me 4-CN-Ph
74 Me Et 2-F-Ph
75 Me Et 3-F-Ph
76 Me Et 4-F-Ph
77 Me Et 2,3-di-F-Ph
78 Me Et 2,4-di-F-Ph
79 Me Et 2,5-di-F-Ph
80 Me Et 3,4-di-F-Ph
81 Me Et 3,5-di-F-Ph
82 Me Et 2-Cl-Ph
83 Me Et 3-Cl-Ph
84 Me Et 4-Cl-Ph
85 Me Et 2,3-di-Cl-Ph
86 Me Et 2,4-di-Cl-Ph
87 Me Et 2,5-di-Cl-Ph
88 Me Et 3,4-di-Cl-Ph
89 Me Et 3,5-di-Cl-Ph
90 Me Et 2-Me-Ph
91 Me Et 3-Me-Ph
92 Me Et 4-Me-Ph
93 Me Et 2,3-di-Me-Ph
94 Me Et 2,4-di-Me-Ph
95 Me Et 2,5-di-Me-Ph
96 Me Et 3,4-di-Me-Ph
97 Me Et 3,5-di-Me-Ph
98 Me Et 2-Et-Ph
99 Me Et 3-Et-Ph
100 Me Et 4-Et-Ph
101 Me Et 2-cPr-Ph
102 Me Et 3-cPr-Ph
103 Me Et 4-cPr-Ph
104 Me Et 2-iPr-Ph
105 Me Et 3-iPr-Ph
106 Me Et 4-iPr-Ph
107 Me Et 2-tBu-Ph
108 Me Et 3-tBu-Ph
109 Me Et 4-tBu-Ph
110 Me Et 2-tBu-Ph
111 Me Et 3-tBu-Ph
112 Me Et 4-tBu-Ph
113 Me Et 2-MeO-Ph
114 Me Et 3-MeO-Ph
115 Me Et 4-MeO-Ph
116 Me Et 2,3-di-MeO-Ph
117 Me Et 2,4-di-MeO-Ph
118 Me Et 2,5-di-MeO-Ph
119 Me Et 3,4-di-MeO-Ph
120 Me Et 3,5-di-MeO-Ph
121 Me Et 2-EtO-Ph
122 Me Et 3-EtO-Ph
123 Me Et 4-EtO-Ph
124 Me Et 2-iPrO-Ph
125 Me Et 3-iPrO-Ph
126 Me Et 4-iPrO-Ph
127 Me Et 2-Me-3-MeO-Ph
128 Me Et 2-Me-4-MeO-Ph
129 Me Et 2-Me-5-MeO-Ph
130 Me Et 3-Me-4-MeO-Ph
131 Me Et 3-Me-5-MeO-Ph
132 Me Et 2-MeO-3-Me-Ph
133 Me Et 2-MeO-4-Me-Ph
134 Me Et 2-MeO-5-Me-Ph
135 Me Et 3-MeO-4-Me-Ph
136 Me Et 3-MeO-5-Me-Ph
137 Me Et 2-CF3-Ph
138 Me Et 3-CF3-Ph
139 Me Et 4-CF3-Ph
140 Me Et 3,5-di-CF3-Ph
141 Me Et 2-Ac-Ph
142 Me Et 3-Ac-Ph
143 Me Et 4-Ac-Ph
144 Me Et 2-CN-Ph
145 Me Et 3-CN-Ph
146 Me Et 4-CN-Ph
147 Et Me 2-F-Ph
148 Et Me 3-F-Ph
149 Et Me 4-F-Ph
150 Et Me 2,3-di-F-Ph
151 Et Me 2,4-di-F-Ph
152 Et Me 2,5-di-F-Ph
153 Et Me 3,4-di-F-Ph
154 Et Me 3,5-di-F-Ph
155 Et Me 2-Cl-Ph
156 Et Me 3-Cl-Ph
157 Et Me 4-Cl-Ph
158 Et Me 2,3-di-Cl-Ph
159 Et Me 2,4-di-Cl-Ph
160 Et Me 2,5-di-Cl-Ph
161 Et Me 3,4-di-Cl-Ph
162 Et Me 3,5-di-Cl-Ph
163 Et Me 2-Me-Ph
164 Et Me 3-Me-Ph
165 Et Me 4-Me-Ph
166 Et Me 2,3-di-Me-Ph
167 Et Me 2,4-di-Me-Ph
168 Et Me 2,5-di-Me-Ph
169 Et Me 3,4-di-Me-Ph
170 Et Me 3,5-di-Me-Ph
171 Et Me 2-Et-Ph
172 Et Me 3-Et-Ph
173 Et Me 4-Et-Ph
174 Et Me 2-cPr-Ph
175 Et Me 3-cPr-Ph
176 Et Me 4-cPr-Ph
177 Et Me 2-iPr-Ph
178 Et Me 3-iPr-Ph
179 Et Me 4-iPr-Ph
180 Et Me 2-tBu-Ph
181 Et Me 3-tBu-Ph
182 Et Me 4-tBu-Ph
183 Et Me 2-tBu-Ph
184 Et Me 3-tBu-Ph
185 Et Me 4-tBu-Ph
186 Et Me 2-MeO-Ph
187 Et Me 3-MeO-Ph
188 Et Me 4-MeO-Ph
189 Et Me 2,3-di-MeO-Ph
190 Et Me 2,4-di-MeO-Ph
191 Et Me 2,5-di-MeO-Ph
192 Et Me 3,4-di-MeO-Ph
193 Et Me 3,5-di-MeO-Ph
194 Et Me 2-EtO-Ph
195 Et Me 3-EtO-Ph
196 Et Me 4-EtO-Ph
197 Et Me 2-iPrO-Ph
198 Et Me 3-iPrO-Ph
199 Et Me 4-iPrO-Ph
200 Et Me 2-Me-3-MeO-Ph
201 Et Me 2-Me-4-MeO-Ph
202 Et Me 2-Me-5-MeO-Ph
203 Et Me 3-Me-4-MeO-Ph
204 Et Me 3-Me-5-MeO-Ph
205 Et Me 2-MeO-3-Me-Ph
206 Et Me 2-MeO-4-Me-Ph
207 Et Me 2-MeO-5-Me-Ph
208 Et Me 3-MeO-4-Me-Ph
209 Et Me 3-MeO-5-Me-Ph
210 Et Me 2-CF3-Ph
211 Et Me 3-CF3-Ph
212 Et Me 4-CF3-Ph
213 Et Me 3,5-di-CF3-Ph
214 Et Me 2-Ac-Ph
215 Et Me 3-Ac-Ph
216 Et Me 4-Ac-Ph
217 Et Me 2-CN-Ph
218 Et Me 3-CN-Ph
219 Et Me 4-CN-Ph
220 Et Et 2-F-Ph
221 Et Et 3-F-Ph
222 Et Et 4-F-Ph
223 Et Et 2,3-di-F-Ph
224 Et Et 2,4-di-F-Ph
225 Et Et 2,5-di-F-Ph
226 Et Et 3,4-di-F-Ph
227 Et Et 3,5-di-F-Ph
228 Et Et 2-Cl-Ph
229 Et Et 3-Cl-Ph
230 Et Et 4-Cl-Ph
231 Et Et 2,3-di-Cl-Ph
232 Et Et 2,4-di-Cl-Ph
233 Et Et 2,5-di-Cl-Ph
234 Et Et 3,4-di-Cl-Ph
235 Et Et 3,5-di-Cl-Ph
236 Et Et 2-Me-Ph
237 Et Et 3-Me-Ph
238 Et Et 4-Me-Ph
239 Et Et 2,3-di-Me-Ph
240 Et Et 2,4-di-Me-Ph
241 Et Et 2,5-di-Me-Ph
242 Et Et 3,4-di-Me-Ph
243 Et Et 3,5-di-Me-Ph
244 Et Et 2-Et-Ph
245 Et Et 3-Et-Ph
246 Et Et 4-Et-Ph
247 Et Et 2-cPr-Ph
248 Et Et 3-cPr-Ph
249 Et Et 4-cPr-Ph
250 Et Et 2-iPr-Ph
251 Et Et 3-iPr-Ph
252 Et Et 4-iPr-Ph
253 Et Et 2-tBu-Ph
254 Et Et 3-tBu-Ph
255 Et Et 4-tBu-Ph
256 Et Et 2-tBu-Ph
257 Et Et 3-tBu-Ph
258 Et Et 4-tBu-Ph
259 Et Et 2-MeO-Ph
260 Et Et 3-MeO-Ph
261 Et Et 4-MeO-Ph
262 Et Et 2,3-di-MeO-Ph
263 Et Et 2,4-di-MeO-Ph
264 Et Et 2,5-di-MeO-Ph
265 Et Et 3,4-di-MeO-Ph
266 Et Et 3,5-di-MeO-Ph
267 Et Et 2-EtO-Ph
268 Et Et 3-EtO-Ph
269 Et Et 4-EtO-Ph
270 Et Et 2-iPrO-Ph
271 Et Et 3-iPrO-Ph
272 Et Et 4-iPrO-Ph
273 Et Et 2-Me-3-MeO-Ph
274 Et Et 2-Me-4-MeO-Ph
275 Et Et 2-Me-5-MeO-Ph
276 Et Et 3-Me-4-MeO-Ph
277 Et Et 3-Me-5-MeO-Ph
278 Et Et 2-MeO-3-Me-Ph
279 Et Et 2-MeO-4-Me-Ph
280 Et Et 2-MeO-5-Me-Ph
281 Et Et 3-MeO-4-Me-Ph
282 Et Et 3-MeO-5-Me-Ph
283 Et Et 2-CF3-Ph
284 Et Et 3-CF33-Ph
285 Et Et 4-CF3-Ph
286 Et Et 3,5-di-CF3-Ph
287 Et Et 2-Ac-Ph
288 Et Et 3-Ac-Ph
289 Et Et 4-Ac-Ph
290 Et Et 2-CN-Ph
291 Et Et 3-CN-Ph
292 Et Et 4-CN-Ph
--------------------------------------------------------------------------------
上記表1において、本発明の有効成分である化合物(I)又は(I’)として好適には、
例示化合物番号:17−24、40−47、54−63、72、73、90−97、113−120、127−136、145、146、163−170、186−193、200−209、218、219、236−243、259−266、273−282、291、292
を挙げることができ、より好適には、
17−24、54−63、72、73、163−170、192、203、208、219
を挙げることができ、更に好適には、
例示化合物番号 17:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 18:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 19:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 20:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 21:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 22:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 23:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 24:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,5−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 57:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
例示化合物番号 62:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール及び
例示化合物番号 73:2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−ジシアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール
を挙げることができる。
第A1工程は、一般式(V)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(II)を有する化合物と一般式(IV)を有する化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより行われる。
第A2工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(III)を有する化合物と一般式(IV)を有する化合物を用いて、第A1工程と同様の方法で行われる。
第A3工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(V)又は一般式(VI)を有する化合物を加水分解することにより行われる。
第B1工程は、一般式(V)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(II)を有する化合物と一般式(VII)を有する化合物を不活性溶媒中、オキシ塩化リン又は塩化オキザリルの存在下、反応させることにより行われる。この反応は公知の方法(例えば、J. Med. Chem., 40, 3381 (1997) に記載の方法等)に準じて行われる。
第B2工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(III)を有する化合物と一般式(VII)を有する化合物を用いて、第B1工程と同様の方法で行われる。
第B3工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(V)又は一般式(VI)を有する化合物を加水分解することにより行われる。
メチルオキシメチル、1−メチルオキシエチル、2−メチルオキシエチル、エチルオキシメチル、1−メチルオキシプロピル、2−メチルオキシプロピル、3−メチルオキシプロピル、2−エチルオキシエチル、2−メチルー2−メチルオキシエチル、1−メチルオキシブチル、2−メチルオキシブチル、3−メチルオキシブチル、2−エチルオキシプロピル、3−メチル−3−メチルオキシプロピル、4−メチルオキシペンチル、3−メチルオキシペンチル、2−メチルオキシペンチル、1−メチルオキシペンチル、3,3−ジメチルオキシブチル、2,2−ジメチルオキシブチル、1,1−ジメチルオキシブチル、1−メチル−2−メチルオキシブチル、1,3−ジメチルオキシブチル、2,3−ジメチルオキシブチル、2−エチルオキシブチル、1−メチルオキシヘキシル、2−メチルオキシヘキシル、3−メチルオキシヘキシル、4−メチルオキシヘキシル、5−メチルオキシヘキシル、1−プロピルオキシブチル、4−メチル−4−メチルオキシペンチル、1−メチルオキシヘプチル、2−メチルオキシヘプチル、3−メチルオキシヘプチル、4−メチルオキシヘプチル、5−メチルオキシヘプチル、6−メチルオキシヘプチル、1−プロピルオキシペンチル、2−エチルオキシヘキシル、5−メチル−5−メチルオキシヘキシル、3−メチルオキシオクチル、4−メチルオキシオクチル、5−メチルオキシオクチル、6−メチルオキシオクチル、1−プロピルオキシヘキシル、2−エチルオキシヘプチル、6−メチル−6−メチルオキシヘプチル、1−メチルオキシノニル、3−メチルオキシノニル、8−メチルオキシノニル、3−エチルオキシオクチル、3−メチル−7−メチルオキシオクチル、7,7−ジメチルオキシオクチル、4−メチル−8−メチルオキシノニル、3,7−ジメチル−11−メチルオキシドデシル、4,8−ジメチル−12−メチルオキシトリデシル、1−メチルオキシペンタデシル、14−メチルオキシペンタデシル、13−メチル−13−メチルオキシテトラデシル、15−メチルオキシヘキサデシル、1−メチルオキシヘプタデシル又は3,7,11−トリメチル−15−メチルオキシヘキサデシルのような1又は2個の酸素原子で介在されている炭素数2乃至20個のアルキル基;
N−メチルアミノメチル、1−(N−メチルアミノ)エチル、2−(N−メチルアミノ)エチル、N−エチルアミノメチル、1−(N−メチルアミノ)プロピル、2−(N−メチルアミノ)プロピル、3−(N−メチルアミノ)プロピル、2−(N−エチルアミノ)エチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、1−(N−メチルアミノ)ブチル、2−(N−メチルアミノ)ブチル、3−(N−メチルアミノ)ブチル、2−(N−エチルアミノ)プロピル、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル、4−(N−メチルアミノ)ペンチル、3−(N−メチルアミノ)ペンチル、2−(N−メチルアミノ)ペンチル、1−(N−メチルアミノ)ペンチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)ブチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)ブチル、1−(N,N−ジメチルアミノ)ブチル、1−メチル−2−(N−メチルアミノ)ブチル、1,3−ジ(N−メチルアミノ)ブチル、2,3−ジ(N−メチルアミノ)ブチル、2−(N−エチルアミノ)ブチル、1−(N−メチルアミノ)ヘキシル、2−(N−メチルアミノ)ヘキシル、3−(N−メチルアミノ)ヘキシル、4−(N−メチルアミノ)ヘキシル、5−(N−メチルアミノ)ヘキシル、1−(N−プロピルアミノ)ブチル、4−メチル−4−(N−メチルアミノ)ペンチル、1−(N−メチルアミノ)ヘプチル、2−(N−メチルアミノ)ヘプチル、3−(N−メチルアミノ)ヘプチル、4−(N−メチルアミノ)ヘプチル、5−(N−メチルアミノ)ヘプチル、6−(N−メチルアミノ)ヘプチル、1−(N−プロピルアミノ)ペンチル、2−(N−エチルアミノ)ヘキシル、5−メチル−5−(N−メチルアミノ)ヘキシル、3−(N−メチルアミノ)オクチル、4−(N−メチルアミノ)オクチル、5−(N−メチルアミノ)オクチル、6−(N−メチルアミノ)オクチル、1−(N−プロピルアミノ)ヘキシル、2−(N−エチルアミノ)ヘプチル、6−メチル−6−(N−メチルアミノ)ヘプチル、1−(N−メチルアミノ)ノニル、3−(N−メチルアミノ)ノニル、8−(N−メチルアミノ)ノニル、3−(N−エチルアミノ)オクチル、3−メチル−7−(N−メチルアミノ)オクチル、7,7−ジ(N−メチルアミノ)オクチル、4−メチル−8−(N−メチルアミノ)ノニル、3,7−ジメチル−11−(N−メチルアミノ)ドデシル、4,8−ジメチル−12−(N−メチルアミノ)トリデシル、1−(N−メチルアミノ)ペンタデシル、14−(N−メチルアミノ)ペンタデシル、13−メチル−13−(N−メチルアミノ)テトラデシル、15−(N−メチルアミノ)ヘキサデシル、1−(N−メチルアミノ)ヘプタデシル又は3,7,11−トリメチル−15−(N−メチルアミノ)ヘキサデシルのような1又は2個の窒素原子で介在されている炭素数2乃至20個のアルキル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数2乃至10個のアルキル基であり、更に好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数2乃至5個のアルキル基である。
個含む「5乃至7員芳香族複素環基」を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基であり、好適には、窒素原子を少なくとも1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい「5乃至7員複素環基」を示し、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基である。
2−メチルオキシエチニル、1−メチルオキシ−2−プロピニル、3−メチルオキシ−1−プロピニル、2−エチルオキシエチニル、1−メチルオキシ−3−ブチニル、2−メチルオキシ−3−ブチニル、1−エチルオキシ−2−プロピニル、3−メチル−3−メチルオキシ−1−プロピニル、4−メチルオキシ−2−ペンチニル、3−メチルオキシ−4−ペンチニル、2−メチルオキシ−4−ペンチニル、1−メチルオキシ−4−ペンチニル、3,3−ジメチルオキシ−1−ブチニル、2,2−ジメチルオキシ−3−ブチニル、1,1−ジメチルオキシ−3−ブチニル、1−メチル−2−メチルオキシ−3−ブチニル、2−エチルオキシ−3−ブチニル、1−メチルオキシ−5−ヘキシニル、2−メチルオキシ−5−ヘキシニル、3−メチルオキシ−5−ヘキシニル、4−メチルオキシ−5−ヘキシニル、5−メチルオキシ−3−ヘキシニル、1−プロピルオキシ−3−ブチニル、4−メチル−4−メチルオキシ−2−ペンチニル、1−メチルオキシ−6−ヘプチニル、2−メチルオキシ−6−ヘプチニル、3−メチルオキシ−6−ヘプチニル、4−メチルオキシ−6−ヘプチニル、5−メチルオキシ−6−ヘプチニル、6−メチルオキシ−6−ヘプチニル、1−プロピルオキシ−6−ペンチニル、2−エチルオキシ−5−ヘキシニル、5−メチル−5−メチルオキシ−3−ヘキシニル、3−メチルオキシ−7−オクチニル、4−メチルオキシ−7−オクチニル、5−メチルオキシ−7−オクチニル、6−メチルオキシ−7−オクチニル、1−プロピルオキシ−5−ヘキシニル、2−エチルオキシ−6−ヘプチニル、6−メチル−6−メチルオキシ−4−ヘプチニル、1−メチルオキシ−8−ノニニル、3−メチルオキシ−8−ノニニル、8−メチルオキシ−6−ノニニル、3−エチルオキシ−7−オクチニル、3−メチル−7−メチルオキシ−6−オクチニル、7,7−ジメチルオキシ−5−オクチニル、4−メチル−8−メチルオキシ−6−ノニニル、3,7−ジメチル−11−メチルオキシ−9−ドデシニル、4,8−ジメチル−12−メチルオキシ−10−トリデシニル、1−メチルオキシー14−ペンタデシニル、14−メチルオキシ−12−ペンタデシニル、13−メチル−13−メチルオキシ−11−テトラデシニル、15−メチルオキシ−13−ヘキサデシニル、1−メチルオキシ−14−ヘプタデシニル又は3,7,11−トリメチル−15−メチルオキシ−13−ヘキサデシニルのような1又は2個の酸素原子で介在されている炭素数3乃至20個のアルキニル基;
2−(N−メチルアミノ)エチニル、1−(N−メチルアミノ)−2−プロピニル、3−(N−メチルアミノ)−1−プロピニル、2−(N−エチルアミノ)エチニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチニル、1−(N−メチルアミノ)−3−ブチニル、2−(N−メチルアミノ)−3−ブチニル、3−(N−メチルアミノ)−1−ブチニル、3−(N−エチルアミノ)−1−プロピニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)−1−プロピニル、4−(N−メチルアミノ)−2−ペンチニル、3−(N−メチルアミノ)−4−ペンチニル、2−(N−メチルアミノ)−4−ペンチニル、1−(N−メチルアミノ)−4−ペンチニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)−1−ブチニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−3−ブチニル、1−(N,N−ジメチルアミノ)−3−ブチニル、1−メチル−2−(N−メチルアミノ)−3−ブチニル、2−(N−エチルアミノ)−3−ブチニル、1−(N−メチルアミノ)−5−ヘキシニル、2−(N−メチルアミノ)−5−ヘキシニル、3−(N−メチルアミノ)−5−ヘキシニル、4−(N−メチルアミノ)−5−ヘキシニル、5−(N−メチルアミノ)−3−ヘキシニル、1−(N−プロピルアミノ)−3−ブチニル、4−メチル−4−(N−メチルアミノ)−2−ペンチニル、1−(N−メチルアミノ)−6−ヘプチニル、2−(N−メチルアミノ)−6−ヘプチニル、3−(N−メチルアミノ)−6−ヘプチニル、4−(N−メチルアミノ)−6−ヘプチニル、5−(N−メチルアミノ)−6−ヘプチニル、6−(N−メチルアミノ)−6−ヘプチニル、1−(N−プロピルアミノ)−4−ペンチニル、2−(N−エチルアミノ)−5−ヘキシニル、5−メチル−5−(N−メチルアミノ)−5−ヘキシニル、3−(N−メチルアミノ)−7−オクチニル、4−(N−メチルアミノ)−7−オクチニル、5−(N−メチルアミノ)−7−オクチニル、6−(N−メチルアミノ)−7−オクチニル、1−(N−プロピルアミノ)−5−ヘキシニル、2−(N−エチルアミノ)−6−ヘプチニル、6−メチル−6−(N−メチルアミノ)−6−ヘプチニル、1−(N−メチルアミノ)−8−ノニニル、3−(N−メチルアミノ)−8−ノニニル、8−(N−メチルアミノ)−6−ノニニル、3−(N−エチルアミノ)−7−オクチニル、3−メチル−7−(N−メチルアミノ)−5−オクチニル、7,7−ジ(N−メチルアミノ)−5−オクチニル、4−メチル−8−(N−メチルアミノ)−6−ノニニル、3,7−ジメチル−11−(N−メチルアミノ)−9−ドデシニル、4,8−ジメチル−12−(N−メチルアミノ)−10−トリデシニル、1−(N−メチルアミノ)−14−ペンタデシニル、14−(N−メチルアミノ)−14−ペンタデシニル、13−メチル−13−(N−メチルアミノ)−11−テトラデシニル、15−(N−メチルアミノ)−13−ヘキサデシニル、1−(N−メチルアミノ)−16−ヘプタデシニル又は3,7,11−トリメチル−15−(N−メチルアミノ)−15−ヘキサデシニルのような1又は2個の窒素原子で介在されている炭素数3乃至20個のアルキニル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数3乃至10個のアルキニル基であり、更に好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数3乃至5個のアルキニル基である。
1−メチルオキシエテニル、2−メチルオキシエテニル、1−メチルオキシ−2−プロペニル、2−メチルオキシ−2−プロペニル、3−メチルオキシ−2−プロペニル、2−エチルオキシエテニル、2−メチルー2−メチルオキシエテニル、1−メチルオキシ−3−ブテニル、2−メチルオキシ−3−ブテニル、3−メチルオキシ−3−ブテニル、2−エチルオキシ−2−プロペニル、3−メチル−3−メチルオキシ−2−プロペニル、4−メチルオキシ−4−ペンテニル、3−メチルオキシ−4−ペンテニル、2−メチルオキシ−4−ペンテニル、1−メチルオキシ−4−ペンテニル、3,3−ジメチルオキシ−3−ブテニル、2,2−ジメチルオキシ−3−ブテニル、1,1−ジメチルオキシ−3−ブテニル、1−メチル−2−メチルオキシ−3−ブテニル、1,3−ジメチルオキシ−3−ブテニル、2,3−ジメチルオキシ−3−ブテニル、2−エチルオキシ−3−ブテニル、1−メチルオキシ−5−ヘキセニル、2−メチルオキシ−5−ヘキセニル、3−メチルオキシ−5−ヘキセニル、4−メチルオキシ−5−ヘキセニル、5−メチルオキシ−5−ヘキセニル、1−プロピルオキシ−3−ブテニル、4−メチル−4−メチルオキシ−4−ペンテニル、1−メチルオキシ−6−ヘプテニル、2−メチルオキシ−6−ヘプテニル、3−メチルオキシ−6−ヘプテニル、4−メチルオキシ−6−ヘプテニル、5−メチルオキシ−6−ヘプテニル、6−メチルオキシ−6ヘプテニル、1−プロピルオキシ−4−ペンテニル、2−エチルオキシ−5−ヘキセニル、5−メチル−5−メチルオキシ−5−ヘキセニル、3−メチルオキシ−7−オクテニル、4−メチルオキシ−7−オクテニル、5−メチルオキシ−7−オクテニル、6−メチルオキシ−7−オクテニル、1−プロピルオキシ−5−ヘキセニル、2−エチルオキシ−6−ヘプテニル、6−メチル−6−メチルオキシ−6−ヘプテニル、1−メチルオキシ−8−ノネニル、3−メチルオキシ−8−ノネニル、8−メチルオキシ−8−ノネニル、3−エチルオキシ−7−オクテニル、3−メチル−7−メチルオキシ−7−オクテニル、7,7−ジメチルオキシ−7−オクテニル、4−メチル−8−メチルオキシ−8−ノネニル、3,7−ジメチル−11−メチルオキシ−11−ドデセニル、4,8−ジメチル−12−メチルオキシ−12−トリデセニル、1−メチルオキシ−14−ペンタデセニル、14−メチルオキシ−14−ペンタデセニル、13−メチル−13−メチルオキシ−11−テトラデセニル、15−メチルオキシ−15−ヘキサデセニル、1−メチルオキシ−16−ヘプタデセニル又は3,7,11−トリメチル−15−メチルオキシ−15−ヘキサデセニルのような1又は2個の酸素原子で介在されている炭素数3乃至20個のアルケニル基;
1−(N−メチルアミノ)エテニル、2−(N−メチルアミノ)エテニル、1−(N−メチルアミノ)−2−プロペニル、2−(N−メチルアミノ)−2−プロペニル、3−(N−メチルアミノ)−2−プロペニル、2−(N−エチルアミノ)エテニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エテニル、1−(N−メチルアミノ)−3−ブテニル、2−(N−メチルアミノ)−3−ブテニル、3−(N−メチルアミノ)−3−ブテニル、2−(N−エチルアミノ)−2−プロペニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)−2−プロペニル、4−(N−メチルアミノ)−4−ペンテニル、3−(N−メチルアミノ)−4−ペンテニル、2−(N−メチルアミノ)−4−ペンテニル、1−(N−メチルアミノ)−4−ペンテニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)−3−ブテニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−3−ブテニル、1−(N,N−ジメチルアミノ)−3−ブテニル、1−メチル−2−(N−メチルアミノ)−3−ブテニル、1,3−ジ(N−メチルアミノ)−3−ブテニル、2,3−ジ(N−メチルアミノ)−3−ブテニル、2−(N−エチルアミノ)−3−ブテニル、1−(N−メチルアミノ)−5−ヘキセニル、2−(N−メチルアミノ)−5−ヘキセニル、3−(N−メチルアミノ)−5−ヘキセニル、4−(N−メチルアミノ)−5−ヘキセニル、5−(N−メチルアミノ)−5−ヘキセニル、1−(N−プロピルアミノ)−3−ブテニル、4−メチル−4−(N−メチルアミノ)−4−ペンテニル、1−(N−メチルアミノ)−6−ヘプテニル、2−(N−メチルアミノ)−6−ヘプテニル、3−(N−メチルアミノ)−6−ヘプテニル、4−(N−メチルアミノ)−6−ヘプテニル、5−(N−メチルアミノ)−6−ヘプテニル、6−(N−メチルアミノ)−6−ヘプテニル、1−(N−プロピルアミノ)−4−ペンテニル、2−(N−エチルアミノ)−5−ヘキセニル、5−メチル−5−(N−メチルアミノ)−3−ヘキセニル、3−(N−メチルアミノ)−7−オクテニル、4−(N−メチルアミノ)−7−オクテニル、5−(N−メチルアミノ)−7−オクテニル、6−(N−メチルアミノ)−7−オクテニル、1−(N−プロピルアミノ)−5−ヘキセニル、2−(N−エチルアミノ)−6−ヘプテニル、6−メチル−6−(N−メチルアミノ)−6−ヘプテニル、1−(N−メチルアミノ)−8−ノネニル、3−(N−メチルアミノ)−8−ノネニル、8−(N−メチルアミノ)−8−ノネニル、3−(N−エチルアミノ)−7−オクテニル、3−メチル−7−(N−メチルアミノ)−7−オクテニル、7,7−ジ(N−メチルアミノ)−5−オクテニル、4−メチル−8−(N−メチルアミノ)−8−ノネニル、3,7−ジメチル−11−(N−メチルアミノ)−11−ドデセニル、4,8−ジメチル−12−(N−メチルアミノ)−12−トリデセニル、1−(N−メチルアミノ)−14−ペンタデセニル、14−(N−メチルアミノ)−14−ペンタデセニル、13−メチル−13−(N−メチルアミノ)−13−テトラデセニル、15−(N−メチルアミノ)−15−ヘキサデセニル、1−(N−メチルアミノ)−16−ヘプタデセニル又は3,7,11−トリメチル−15−(N−メチルアミノ)−15−ヘキサデセニルのような1又は2個の窒素原子で介在されている炭素数3乃至20個のアルケニル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数3乃至10個のアルケニル基である。
1−フェニルオキシエチル、2−フェニルオキシエチル、1−フェニルオキシ−2−プロピル、2−フェニルオキシ−2−プロピル、3−フェニルオキシ−2−プロピル、2−エチルオキシエチル、2−メチルー2−フェニルオキシエチル、1−フェニルオキシ−3−ブチル、2−フェニルオキシ−3−ブチル、3−フェニルオキシ−3−ブチル、2−エチルオキシ−2−プロピル、3−メチル−3−フェニルオキシ−2−プロピル、4−フェニルオキシ−4−ペンチル、3−フェニルオキシ−4−ペンチル、2−フェニルオキシ−4−ペンチル、1−フェニルオキシ−4−ペンチル、3,3−ジフェニルオキシ−3−ブチル、2,2−ジフェニルオキシ−3−ブチル、1,1−ジフェニルオキシ−3−ブチル、1−メチル−2−フェニルオキシ−3−ブチル、1,3−ジフェニルオキシ−3−ブチル、2,3−ジフェニルオキシ−3−ブチル、2−(4−メチルフェニル)オキシ−3−ブチル、1−フェニルオキシ−5−ヘキシル、2−フェニルオキシ−5−ヘキシル、3−フェニルオキシ−5−ヘキシル、4−フェニルオキシ−5−ヘキシル、5−フェニルオキシ−5−ヘキシル、1−(4−エチルフェニル)オキシ−3−ブチル、4−メチル−4−フェニルオキシ−4−ペンチル、1−フェニルオキシ−6−ヘプチル、2−フェニルオキシ−6−ヘプチル、3−フェニルオキシ−6−ヘプチル、4−フェニルオキシ−6−ヘプチル、5−フェニルオキシ−6−ヘプチル、6−フェニルオキシ−6−ヘプチル、1−(4−エチルフェニル)オキシ−4−ペンチル、2−(4−メチルフェニル)オキシ−5−ヘキシル、5−メチル−5−フェニルオキシ−5−ヘキシル、3−フェニルオキシ−7−オクチル、4−フェニルオキシ−7−オクチル、5−フェニルオキシ−7−オクチル、6−フェニルオキシ−7−オクチル、1−(4−エチルフェニル)オキシ−5−ヘキシル、2−(4−メチルフェニル)オキシ−6−ヘプチル、6−メチル−6−フェニルオキシ−6−ヘプチル、1−フェニルオキシ−8−ノニル、3−フェニルオキシ−8−ノニル、8−フェニルオキシ−8−ノニル、3−(4−メチルフェニル)オキシ−7−オクチル、3−メチル−7−フェニルオキシ−7−オクチル、7,7−ジフェニルオキシ−7−オクチル、4−メチル−8−フェニルオキシ−8−ノニル、3,7−ジメチル−11−フェニルオキシ−11−ドデシル、4,8−ジメチル−12−フェニルオキシ−12−トリデシル、1−フェニルオキシ−14−ペンタデシル、14−フェニルオキシ−14−ペンタデシル、13−メチル−13−フェニルオキシ−11−テトラデシル、15−フェニルオキシ−15−ヘキサデシル、1−フェニルオキシ−16−ヘプタデシル又は3,7,11−トリメチル−15−フェニルオキシ−15−ヘキサデシルのようなアリール基置換された1又は2個の酸素原子で介在されている炭素数2乃至20個のアルキル基;
1−(N−フェニルアミノ)エチル、2−(N−フェニルアミノ)エチル、1−(N−フェニルアミノ)−2−プロピル、2−(N−フェニルアミノ)−2−プロピル、3−(N−フェニルアミノ)−2−プロピル、2−[N−(4−メチルフェニル)アミノ]エチル、2−(N,N−ジフェニルアミノ)エチル、1−(N−フェニルアミノ)−3−ブチル、2−(N−フェニルアミノ)−3−ブチル、3−(N−フェニルアミノ)−3−ブチル、2−[N−(4−メチルフェニル)アミノ]−2−プロピル、3−(N,N−ジフェニルアミノ)−2−プロピル、4−(N−フェニルアミノ)−4−ペンチル、3−(N−フェニルアミノ)−4−ペンチル、2−(N−フェニルアミノ)−4−ペンチル、1−(N−フェニルアミノ)−4−ペンチル、3−(N,N−ジフェニルアミノ)−3−ブチル、2−(N,N−ジフェニルアミノ)−3−ブチル、1−(N,N−ジフェニルアミノ)−3−ブチル、1−メチル−2−(N−フェニルアミノ)−3−ブチル、1,3−ジ(N−フェニルアミノ)−3−ブチル、2,3−ジ(N−フェニルアミノ)−3−ブチル、2−[N−(4−メチルフェニル)アミノ]−3−ブチル、1−(N−フェニルアミノ)−5−ヘキシル、2−(N−フェニルアミノ)−5−ヘキシル、3−(N−フェニルアミノ)−5−ヘキシル、4−(N−フェニルアミノ)−5−ヘキシル、5−(N−フェニルアミノ)−5−ヘキシル、1−[N−(4−エチルフェニル)アミノ]−3−ブチル、4−メチル−4−(N−フェニルアミノ)−4−ペンチル、1−(N−フェニルアミノ)−6−ヘプチル、2−(N−フェニルアミノ)−6−ヘプチル、3−(N−フェニルアミノ)−6−ヘプチル、4−(N−フェニルアミノ)−6−ヘプチル、5−(N−フェニルアミノ)−6−ヘプチル、6−(N−フェニルアミノ)−6−ヘプチル、1−[N−(4−エチルフェニル)アミノ]−4−ペンチル、2−[N−(4−メチルフェニル)アミノ]−5−ヘキシル、5−メチル−5−(N−フェニルアミノ)−3−ヘキシル、3−(N−フェニルアミノ)−7−オクチル、4−(N−フェニルアミノ)−7−オクチル、5−(N−フェニルアミノ)−7−オクチル、6−(N−フェニルアミノ)−7−オクチル、1−[N−(4−エチルフェニル)アミノ]−5−ヘキシル、2−[N−(4−メチルフェニル)アミノ]−6−ヘプチル、6−メチル−6−(N−フェニルアミノ)−6−ヘプチル、1−(N−フェニルアミノ)−8−ノニル、3−(N−フェニルアミノ)−8−ノニル、8−(N−フェニルアミノ)−8−ノニル、3−[N−(4−メチルフェニル)アミノ]−7−オクチル、3−メチル−7−(N−フェニルアミノ)−7−オクチル、7,7−ジ(N−フェニルアミノ)−5−オクチル、4−メチル−8−(N−フェニルアミノ)−8−ノニル、3,7−ジメチル−11−(N−フェニルアミノ)−11−ドデシル、4,8−ジメチル−12−(N−フェニルアミノ)−12−トリデシル、1−(N−フェニルアミノ)−14−ペンタデシル、14−(N−フェニルアミノ)−14−ペンタデシル、13−メチル−13−(N−フェニルアミノ)−13−テトラデシル、15−(N−フェニルアミノ)−15−ヘキサデシル、1−(N−フェニルアミノ)−16−ヘプタデシル又は3,7,11−トリメチル−15−(N−フェニルアミノ)−15−ヘキサデシルのようなアリール基置換された1又は2個の窒素原子で介在されている炭素数2乃至20個のアルキル基である。
第C1工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(VIII)を有する化合物の一方のヒドロキシ基のみを、不活性溶媒の存在又は非存在下、リパーゼの存在下に、一般式(IX)を有する化合物を用いて選択的にアシル化することにより行なわれる。
第C2工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、酸化剤の存在下、一般式(X)を有する化合物を酸化することにより行なわれる。
第C3工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(XI)を有する化合物に、一般式(XII)を有する化合物を反応させることにより行われる。
第C4工程は、一般式(XIV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(XIII)を有する化合物を加水分解することにより行われる。
第C5工程は、一般式(XV)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式(XIV)を有する化合物を塩基と反応させることにより行われる。
第C6工程は、一般式(II)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、還元剤の存在下、一般式(XV)を有する化合物を還元することにより行なわれ、好適には、水素雰囲気下、接触還元することにより行われる。
第C7工程は、一般式(XVI)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式(II)を有する化合物を加水分解することにより行われる。
第C8工程は、一般式(III)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式(XVI)を有する化合物のヒドロキシ基とアミノ基を保護することにより行われる。
R4−Q又はR5−Q
[上記式中、R4、R5及びQは、前述したものと同意義を示す。]
と、−78℃乃至150℃、好適には、−50℃乃至100℃、特に好適には、室温付近で、15分間乃至48時間、好適には、30分間反応させることにより行なわれる。
R6−Q
[上記式中、R6とQは、前述したものと同意義を示す。]
と、−78℃乃至150℃、好適には、−50℃乃至100℃、最も好適には、室温付近で、15分間乃至48時間、好適には、30分間反応させることにより行なわれる。
第D1工程は、一般式(XVIII)を有する化合物を製造する工程であり、公知の方法(例えば、J. Am. Chem. Soc, 73, 4921 (1951)に記載の方法等)に準じて、一般式(XVII)を有する化合物をホルマリンおよびジメチルアミン塩酸塩と反応させることにより行われる。
第D2工程は、一般式(XIX)を有する化合物を製造する工程であり、一般式(XVIII)を有する化合物をヨウ化メチル等のハロゲン化メチルと反応させ、四級塩とする工程である。
第D3工程は、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式(XIX)を有する化合物をトリフェニルホスフィンと反応させることにより行われる。
E法は、一般式(XVI)を有する化合物の光学純度を上げるための工程である。
第E1工程は、一般式(XVI)を有する化合物の光学純度を上げる工程であり、不活性溶媒中、一般式(XVI)を有する化合物を光学活性な有機酸と処理し、塩とした後、必要に応じて再結晶化することにより、光学純度を上げた後、塩基で処理し、一般式(XVI)を有する化合物を得る工程である。
4−(4−メチルフェニル)酪酸(11.0g、62.0mmol)のベンゼン(220mL)溶液に、塩化チオニル(9.0mL、123mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(50μL)を加え、80℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、5−(4−メチルフェニル)酪酸クロリドを得た。参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタン(5.00g、18.8mmol)のトルエン(150mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(15.2g、124mmol)及び4−(4−メチルフェニル)酪酸クロリド(12.2g、62.0mmol)のトルエン(50mL)溶液を加え、110℃で48時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,3:2−2:1)により精製して、標記化合物(5.15g、収率47%)を得た。
(1b)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩
実施例1(1a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)−1−(4−(4−メチルフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタン(5.15g、8.80mmol)をテトラヒドロフラン(52mL)とメタノール(52mL)との混合液に溶解し、水(52mL)及び水酸化リチウム1水和物(3.68g、87.7mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。冷却後、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル(NHタイプ)クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール,100:1)により精製して、(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール(2.51g)を得た。得られた(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール(600mg、1.80mmol)のメタノール(9mL)溶液に、4規定塩酸−ジオキサン溶液(0.42mL、1.68mmol)を氷冷下加えて、10分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物(590mg,収率86%)を得た。
Mp : 165-166 ℃;
[α]D -4.848 (c 1.00, MeOH);
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.06-7.05 (m, 4H,), 6.96 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.03 (ddd, 1H, J = 13.9, 9.5, 7.3 Hz), 1.94 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.35 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3345, 3019, 2946, 2919, 2900, 1645, 1499, 1481, 1462, 1381, 1362, 1174, 1067, 1043, 770;
MS (FAB) m/z : 343((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HCl・0.5H2Oとして%),
計算値 : C : 65.01, H : 8.31 , N : 7.22;
実測値 : C : 64.58, H : 8.44 , N : 7.26.
(実施例2)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 23)
参考例4で得られた4−(3,4−ジメチルフェニル)酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、実施例1(1a)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率65%)を得た。
実施例2(2a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタンを用いて、実施例1(1b)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率64%)を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 6.99 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.57 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.93 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.35 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3354, 2947, 2898, 1645, 1502, 1480, 1380, 1354, 1174, 1066, 986, 911, 769;
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 67.24, H : 8.46 , N : 7.13;
実測値 : C : 67.09, H : 8.41 , N : 7.29.
(実施例3)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 20)
参考例5で得られた4−(2,3−ジメチルフェニル)酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、実施例1(1a)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率69%)を得た。
実施例3(3a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)−1−(4−(2,3−ジメチルフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタンを用いて、実施例1(1b)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率84%)を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 6.97 (d, 1H, J = 4.3Hz), 6.95-6.91 (m, 3H), 6.05 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.64 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 3H), 1.34 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3387, 3104, 2948, 2896, 1641, 1589, 1481, 1462, 1384, 1362, 1072, 769;
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体);
元素分析値(C22H33N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 67.24, H : 8.75, N : 6.84, Cl : 9.02;
実測値 : C : 67.10, H : 8.75, N : 6.89, Cl : 8.84.
(実施例4)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 21)
参考例6で得られた4−(2,4−ジメチルフェニル)酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、実施例1(1a)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率63%)を得た。
実施例4(4a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(2,4−ジメチルフェニル)−1−(4−(2,4−ジメチルフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタンを用いて、実施例1(1b)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率62%)を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 6.99 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.35 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3353, 3014, 2974,2948, 2918, 2898, 1645, 1501, 1480, 1461, 1381, 800;
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 67.24, H : 8.46 , N : 7.13;
実測値 : C : 64.75, H : 8.36 , N : 6.95.
(実施例5)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−t−ブチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 36)
参考例7で得られた4−(4−t−ブチルフェニル)酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、(1a)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率59%)を得た。
実施例5(5a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−t−ブチルフェニル)−1−(4−(4−t−ブチルフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタンを用いて、実施例1(1b)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率62%)を得た。
1H NMR (CD3OD,500MHz) : δ 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.86-2.06 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 9H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3369, 2956, 1647, 1479, 1460, 1382, 1063, 1041;
MS (FAB) m/z : 385((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 68.47, H : 8.86 , N : 6.65;
実測値 : C : 67.89, H : 9.04 , N : 6.64.
(実施例6)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−イソプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 33)
参考例8で得られた4−(4−イソプロピルフェニル)酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、実施例1(1a)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率58%)を得た。
実施例6(6a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−イソプロピルフェニル)−1−(4−(4−イソプロピルフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタンを用いて、実施例1(1b)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率59%)を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.85 (tt, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.94 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 1.34 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 7.3 Hz);
IR νmax cm-1(KBr) : 3348, 3208, 3008, 2956, 2897, 1646, 1480, 1460, 1382, 1175, 1057, 1041, 987, 917, 811, 771;
MS (FAB) m/z : 371((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 66.12, H : 8.73 , N : 6.71;
実測値 : C : 65.93, H : 8.76 , N : 6.77
(実施例7)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 30)
参考例9で得られた4−(4−シクロプロピルフェニル)酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、実施例1(1a)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率54%)を得た。
実施例7(7a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチル−5−{4−(4−シクロプロピルフェニル)−1−[4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタノイルオキシ]ブト−1−エニル}ピロール−2−イル)ブタンを用いて実施例1(1b)と同様に操作を行い、標記化合物(収率84%)を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.05 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.98-6.95 (m, 3H), 6.02 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H);
MS (FAB) m/z : 369((M+H)+; free体);
元素分析値(C23H32N2O2・HCl・0.5H2Oとして%),
計算値 : C : 66.73, H : 8.28 , N : 6.77;
実測値 : C : 66.85, H : 8.14 , N : 6.89.
(実施例8)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−フルオロフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 3)
参考例10で得られた5−(4−フルオロフェニル)酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、実施例1(1a)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率17%)を得た。
実施例8(8a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−フルオロフェニル)−1−(4−(4−フルオロフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタンを用いて、実施例1(1b)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率29%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) : δ 7.24-7.20 (m, 2H,), 7.11-7.07 (m, 2H,), 6.99 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.50 (s, 1H,), 3.79 (s, 3H), 3.48 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.64-2.57 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.21 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3366, 3175, 2942, 2688, 2573, 1636, 1509, 1483, 1459, 1381, 1217, 1059, 988, 775;
MS (FAB) m/z : 347((M+H)+; free体);
元素分析値(C20H27N2O2F・HClとして%),
計算値 : C : 62.74, H : 7.37 , N : 7.32;
実測値 : C : 62.68, H : 7.07 , N : 7.37.
(実施例9)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 66)
参考例11で得られた4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、実施例1(1a)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率28%)を得た。
実施例9(9a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタンを用いて、実施例1(1b)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率56%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.76-2.65 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.60 (bs, 3H), 1.38 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3362, 2947, 1645, 1480, 1325, 1174, 1129, 1067;
MS (FAB) m/z : 397((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H27N2O2F3・HCl・H2Oとして%),
計算値 : C : 55.94, H : 6.71 , N : 6.21;
実測値 : C : 55.99, H : 6.51 , N : 6.28.
(実施例10)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 1/2フマル酸塩(例示化合物番号 73)
参考例12で得られた4−(4−シアノフェニル)酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、実施例1(1a)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率74%)を得た。
実施例10(10a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)−1−(4−(4−シアノフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタン(4.10g、6.90mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)とメタノール(10mL)との混合液に溶解し、水(10mL)及び水酸化リチウム1水和物(2.90g、69mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。冷却後、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル(NHタイプ)クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール,100:1)により精製して、(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール(1.90g、収率79%)を得た。得られた(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−シアノフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール(1.90g、5.40mmol)のメタノール(10mL)溶液に、氷冷下、フマル酸(0.630g、5.40mmol)のメタノール溶液(10mL)を加えた。減圧下メタノールを留去した後、少量のメタノールに残渣を溶解し、酢酸エチルを加えて再結晶を行い、標記化合物の粗結晶(1.29g)を得た。得られた粗結晶(1.29g)をメタノールを用いて再度再結晶を行い、白色結晶として標記化合物(1.01g、収率45%)を得た。
1H NMR (CD3OD,500MHz) : δ 7.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.65-2.80 (m, 6H), 1.96-2.04 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.32 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3402, 3275, 2582, 2228, 2135, 1644, 1567, 1548, 1381, 1361;
MS (FAB) m/z : 354((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H27N3O2・0.5(C4H4O4)・H2Oとして%),
計算値 : C : 64.32, H : 7.27 , N : 9.78;
実測値 : C : 64.67, H : 6.92 , N : 9.82.
(実施例11)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 57)
参考例13で得られた4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)酪酸と、参考例1で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタンを用いて、実施例1(1a)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率37%)を得た。
実施例11(11a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−1−(4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタンを用いて、実施例1(1b)と同様の方法で反応を行い、標記化合物(収率64%)を得た。
1H NMR (DMSO,400MHz) : δ 8.00 (br, 3H), 6.98-6.95 (m, 3H), 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.53 (t, 1H, J = 5.1Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.23 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3365, 2999, 2837, 1630, 1505, 1486, 1463, 1375, 1253, 1228, 1133, 1067, 1032, 904;
MS (FAB) m/z : 373((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 64.61, H : 8.13 , N : 6.85;
実測値 : C : 63.78, H : 8.16 , N : 6.69.
(実施例12)(2R)−2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 165)
参考例2で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−エチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタン(444mg、1.60mmol)のトルエン(15mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(1.17g、11.8mmol)及び4−(4−メチルフェニル)酪酸クロリド(1.06g、5.90mmol)のトルエン(5mL)溶液を加え、110℃で72時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,3:2−2:1)により精製して、標記化合物(377mg、収率40%)を得た。
実施例12(12a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)−1−(4−(4−メチルフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタン(372mg、0.620mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)とメタノール(5mL)との混合液に溶解し、水(5mL)及び水酸化リチウム1水和物(260mg、6.20mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル(NHタイプ)クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール,100:1)により精製して、粗製の(2R)−2−アミノ−2−エチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール(206mg)を得た。得られた粗生成物のメタノール(5.0mL)溶液に、4規定塩酸−ジオキサン溶液(0.135mL、0.54mmol)を氷冷下加えて、10分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物(212mg、収率88%)を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.06 (m, 4H), 6.97 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 4H) 1.81-1.71 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz);
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体).
(実施例13)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−エチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 塩酸塩(例示化合物番号 92)
参考例3で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−エチルピロール−2−イル)ブタン(500mg、1.80mmol)のトルエン(20mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(1.30g、10.6mmol)及び4−(4−メチルフェニル)酪酸クロリド(1.05g、5.3mmol)のトルエン(10mL)溶液を加え、110℃で78時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,3:2)により精製して、標記化合物(751mg、収率70%)を得た。
実施例13(13a)で得られた(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−{1−エチル−5−[4−(4−メチルフェニル)−1−(4−(4−メチルフェニル)ブタノイルオキシ)ブト−1−エニル]ピロール−2−イル}ブタン(750mg、1.20mmol)をテトラヒドロフラン(7mL)とメタノール(7mL)との混合液に溶解し、水(7mL)及び水酸化リチウム1水和物(530mg、12.6mmol)を加え、50℃で7時間攪拌した。冷却後、反応液に水及び塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル(NHタイプ)クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール,97:3)により精製して、粗製の(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−エチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール(251mg)を得た。得られた粗生成物のエタノール(5mL)溶液に、4規定塩酸−ジオキサン溶液(0.360mL、1.40mmol)を氷冷下加えて、10分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物(215mg、収率44%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) : δ 7.90(br s, 2H), 7.11-7.04 (m, 4H), 7.00 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.53(br s, 1H), 4.30 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.18(t, 3H, J = 7.0 Hz);
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体).
(実施例14)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 1/2フマル酸塩(例示化合物番号 19)
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.08-7.03 (m, 4H,), 6.96 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.65 (s, 0.5x2H), 6.01 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.32 (s, 3H);
MS (FAB) m/z : 343((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・0.5C4H4O4として%),
計算値 : C : 68.97, H : 8.05 , N : 6.99;
実測値 : C : 69.06, H : 7.82 , N : 7.08.
(実施例15)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール 1/2フマル酸塩(例示化合物番号 23)
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.00 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.74-2.66 (m, 4H), 2.57 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.32 (s, 3H);
IR νmax cm-1 (KBr) : 3276, 2945, 2900, 1645, 1543, 1411, 1355, 1216, 1157, 986, 804, 669, 536;
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体);
元素分析値(C22H32N2O2・0.5(C4H4O4)として%),
計算値 : C : 69.54, H : 8.27, N : 6.76;
実測値 : C : 69.40, H : 8.44 , N : 6.73.
(参考例1)(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタン
(1a)(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−1−プロパノール
2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(
20.0g、97.4mmol)をイソプロピルエーテル(200mL)に懸濁し、ヘキサン酸ビニルエステル16.3mL(0.100mol)及びリパーゼ[Immobilized lipase from Pseudomonas sp.,TOYOBO社製、0.67U/mg](0.8g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1−2:1)により精製して、標記化合物(25.0g、収率85%)を得た。
[α]D -8.5 (c 1.86, CHCl3);
1H NMR (CDCl3 , 400MHz) : δ 4.86 (s, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.86 (br s, 1H), 3.70-3.55(m, 2H), 2.36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz);
IR νmax cm-1 (Liquid Film) : 3415, 3380, 2961, 2935, 2874, 1721, 1505, 1458, 1392, 1368, 1293, 1248, 1168, 1076;
MS (FAB) m/z : 304((M+H)+).
(1b)(2S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−1−プロパナール
参考例1(1a)で得られた(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−1−プロパノール(30.7g、0.101mol)の塩化メチレン(600mL)溶液に、モレキュラーシーブ4A(220g)及び塩化クロム酸ピリジニウム(43.6g、0.202mol)を氷冷下加え、室温で2時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1−5:1)により精製して、標記化合物(28.8g、収率95%)を得た。
1H NMR (CDCl3 , 400MHz) : δ 9.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.46 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.40-1.25 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz);
IR νmax cm-1 (Liquid Film) : 3367, 2961, 2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392, 1369, 1290, 1274, 1254, 1166, 1100, 1078;
MS (FAB) m/z : 302((M+H)+).
(1c)ヨウ化(1−メチルピロール−2−イル)メチルトリフェニルホスホニウム塩
1−メチルピロール(21.4g、264mmol)に、35%ホルムアルデヒド水溶液(20.8mL、264mmol)とジメチルアミン塩酸塩(22.7g、278mmol)の混合物を、氷冷撹拌下、1時間30分間かけて加え、室温で6時間撹拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)とエーテルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール,10:1)により精製して、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−1−メチルピロール(31.5g、収率86%)を得た。2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−1−メチルピロール(30.0g、217mmol)のエタノール(220mL)溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル(16.2mL、260mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(220mL)を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、ヨウ化(1−メチルピロール−2−イル)メチルトリメチルアンモニウム塩(55.3g、収率91%)を得た。
参考例1(1c)で得られたヨウ化(1−メチルピロール−2−イル)メチルトリフェニルホスホニウム塩(58.0g、120mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)に懸濁し、氷冷撹拌下、カリウムt−ブトキシド(13.5g、120mmol)のテトラヒドロフラン(180mL)溶液を30分間かけて加え、さらに氷冷下80分間攪拌した。この反応液に、参考例1(1b)で得られた(2S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−1−プロパナール(30.3g、101mmol)のテトラヒドロフラン(120mL)溶液を30分間かけて加え、氷冷下30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,9:1)により精製して、標記化合物(37.0g、収率97%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.30-6.26 (m, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 3.2Hz), 6.08 (t, 1H, J = 3.2Hz), 5.99 (d, 1H, J =16.1 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz) 5.04 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.34-4.16 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 4H), 1.67-1.22 (m, 36H), 0.92-0.87 (s, 6H);
MS (EI) m/z : 280(M+), 249, 224, 193(base), 164, 149, 132, 108, 94, 57.
(1e)(4R)−4−メチル−4−[2−(1−メチルピロール−2−イル)エテニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
参考例1(1d)で得られた(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)−3−ブテン(37.0g、97.8mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)及びメタノール(100mL)混合液に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗生成物(28.8g、収率定量的)を得た。この粗生成物のテトラヒドロフラン(320mL)溶液に、カリウムt−ブトキシド(13.2g、117mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を氷冷下10分間かけて加え、同温度下で20分間攪拌した。反応液に酢酸(6.7mL、117mmol)を加えて中和し、減圧下濃縮して、水及び酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,1:1−1:2)により精製して、標記化合物(20.3g、収率定量的)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.67 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.36 (dd, 1H, J =3.7, 1.5Hz), 6.31 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 6.14-6.10 (m, 2H), 6.07 (br d, 1H, J = 3.6Hz), 5.99 (d, 1H, J =15.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 12.2 Hz) 5.46 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.57 (s, 3H);
MS (EI) m/z : 206(M+, base), 191, 176, 161, 147, 132, 120, 106, 94, 81, 77.
(1f)(4R)−4−メチル−4−[2−(1−メチルピロール−2−イル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
10%パラジウム−炭素(2.02g、50%含水)をメタノール(40mL)に懸濁し、参考例1(1e)で得られた(4R)−4−メチル−4−[2−(1−メチルピロール−2−イル)エテニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(20.3g、97.8mmol)のメタノール(360mL)溶液を加え、水素雰囲気下、室温で60分間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:2)により精製して、標記化合物(18.0g、収率88%))を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.58 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 2.4 Hz), 5.88 (br d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.15 (br s, 1H), 4.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.42 (s, 3H);
IR νmax cm-1 (KBr) : 3289, 3103, 2977, 2938, 1759, 1713, 1495, 1397, 1381, 1309, 1281, 1231, 1032, 945, 928, 776, 718, 706, 656;
MS (EI) m/z : 208(M+), 108(base), 94, 81, 56, 42.
(1g)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタン−1−オール 1/2D−(−)−酒石酸塩
参考例1(1f)で得られた(4R)−4−メチル−4−[2−(1−メチルピロール−2−イル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(17.9g、86.0mmol)をテトラヒドロフラン(250mL)及びメタノール(125mL)混合液に溶解し、5規定水酸化カリウム水溶液(125mL)を加え、4日間加熱還流した。冷却後、反応液に水と塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール(260mL)に溶解し、D−(−)−酒石酸(6.45g、43.0mmol)を加えて2時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して粗結晶(20.7g)を得た。粗結晶(18.7g)をエタノール(370mL)と水(37mL)の混合溶媒から再結晶し、得られた結晶を再度エタノール(300mL)と水(30mL)の混合溶媒から再結晶し、さらに得られた結晶を再度エタノール(240mL)と水(24mL)の混合溶媒から再結晶して、無色鱗片状晶として標記化合物(10.5g、収率53%)を得た。
Mp : 198-199 ℃;
[α]D -13.3 (c 1.00, H2O);
1H NMR (CD3OD,400MHz): δ 6.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.91 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, 2.3 Hz), 5.82 (br d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.32 (s, 1H), 3.61 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.54 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.69-2.57 (m, 2H), 1.97 (ddd, 1H, J = 13.8, 9.4, 7.6 Hz), 1.88 (ddd, 1H, J = 13.8, 11.0, 6.3 Hz), 1.28 (s, 3H);
IR νmax cm-1 (KBr) : 3480, 3430, 2926, 2634, 2545, 1586, 1516, 1389, 1359, 1309, 1291, 1105, 1039, 710, 690;
MS (FAB) m/z : 183((M+H)+; free体);
元素分析値(C10H18N2O・1/2C4H6O6として%),
計算値 : C : 56.01, H : 8.23 , N : 10.89;
実測値 : C : 55.81, H : 8.22 , N : 10.89.
(1h)(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタン
参考例1(1g)で得られた(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタン−1−オール 1/2D−(−)−酒石酸塩(3.98g、15.5mmol)を塩化メチレン(50mL)及び水(12.5mL)の混合液に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液(97%水酸化ナトリウム3.20gを水12.5mLに溶解)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液に塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン(78mL)に溶解し、トリエチルアミン(21.5mL、155mmol)、無水酢酸(7.30mL、77.4mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.189g、1.55mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、メタノールを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル及び水を加え分液した。得られた有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、標記化合物(4.23g、収率定量的)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.54(t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 5.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.39 (br s, 1H), 4.33 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.38 (s, 3H);
MS (FAB) m/z : 267((M+H)+), 266(M+・).
(参考例2)(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−エチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタン
(2a)(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−エチル−3−n−ヘキサノイルオキシ−1−プロパノール
2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−エチルプロパン−1,3−ジオール(52.9g、241mmol)をイソプロピルエーテル(1.0L)に懸濁し、ヘキサン酸ビニルエステル(41.0mL、254mmol)及びリパーゼ[Immobilized lipase from Pseudomonas sp.,TOYOBO社製、0.67U/mg](2.1g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,7:1−4:1−2:1)により精製して、標記化合物(66.8g、収率87%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.76 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 4H), 0.87-0.83 (m, 6H);
MS (FAB) m/z : 340((M+Na)+), 318((M+H)+).
(2b)(2S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−エチル−3−n−ヘキサノイルオキシ−1−プロパナール
参考例2(2a)で得られた(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−エチル−3−n−ヘキサノイルオキシ−1−プロパノール(66.7g、210mmol)の塩化メチレン(700mL)溶液に、モレキュラーシーブ4A(117g)及び重クロム酸ピリジニウム(117g、311mmol)を氷冷下加え、室温で2時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1−5:1)により精製して、標記化合物(45.9g、収率69%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 9.34, (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.60 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.28 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.81 (t, 3H, J = 7.3 Hz);
MS (FAB) m/z : 338((M+Na)+), 316((M+H)+).
(2c)(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−エチル−1−n−ヘキサノイルオキシ−4−(1−メチルピロール−2−イル)−3−ブテン
参考例1(1c)で得られたヨウ化(1−メチルピロール−2−イル)メチルトリフェニルホスホニウム塩及び参考例2(2b)で得られた(2S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−n−ヘキサノイルオキシ−2−エチル−1−プロパナールを出発原料として、参考例1(1d)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率69%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.61-6.54 (m, 1H), 6.39-6.21 (m, 2H), 6.13-6.05 (m, 1H), 5.89-5.37 (m, 1H), 4.39-4.20 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 3H), 2.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.99-1.23 (m, 17H), 0.97-0.85 (t, 6H, J = 7.3 Hz);
MS (FAB) m/z : 392(M+).
(2d)(4R)−4−エチル−4−[2−(1−メチルピロール−2−イル)エテニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
参考例2(2c)で得られた(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−エチル−1−n−ヘキサノイルオキシ−4−(1−メチルピロール−2−イル)−3−ブテンを出発原料として、参考例1(1e)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率74%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.66-6.57 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.35-6.30 (m, 1H), 6.12-6.05 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.30-4.15 (m, 2H,) 3.55-3.50 (m, 計3H), 1.90-1.72 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 3H);
MS (EI) m/z : 220(M+).
(2e)(4R)−4−エチル−4−[2−(1−メチルピロール−2−イル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
参考例2(2d)で得られた(4R)−4−エチル−4−[2−(1−メチルピロール−2−イル)エテニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンを出発原料として、参考例1(1f)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率96%)を得た。得られた(4R)−4−エチル−4−[2−(1−メチルピロール−2−イル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンは、分析用光学活性HPLCカラム[ChiralCel OJ-H(0.46cm×25cm)、ダイセル社製、溶出溶媒 n−ヘキサン:2−プロパノール,60:40、流速 1.0mL/min]で分析し、光学純度(94%ee)を決定した。2S体の保持時間が8.5分であり、2R体の保持時間が11.3分であった。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.58 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.06 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 2.4 Hz), 5.88 (m, 1H), 4.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.54 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
IR νmax cm-1 (liquid film) : 3270, 2969, 2938, 1748, 1495, 1400, 1302, 1271, 1049, 709;
MS (EI) m/z : 222(M+).
(2f)(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−エチル−4−(1−メチルピロール−2−イル)ブタン
参考例2(2e)で得られた(4R)−4−エチル−4−[2−(1−メチルピロール−2−イル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンを出発原料として、参考例1(1g)、(1h)と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率77%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.54 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 5.89-5.87 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.52 (dd, 2H, J = 8.8, 8.3Hz), 2.17-1.72 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 0.88 (t, 3H, J = 7.3Hz);
MS (FAB) m/z : 281((M+H)+).
(参考例3)(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−エチルピロール−2−イル)ブタン
(3a)ヨウ化(1−エチルピロール−2−イル)メチルトリフェニルホスホニウム塩
1−エチルピロール(10.0g、105mmol)に、35%ホルムアルデヒド水溶液(9.0mL、105mmol)とジメチルアミン塩酸塩(9.0g、110mmol)の混合物を、氷冷撹拌下、1時間30分間かけて加え、室温で6時間撹拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)とエーテルを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール,9:1)により精製して、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)−1−エチルピロール(15.6g、収率97%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 7.94-7.89 (m, 3H), 7.78-7.71 (m, 6H), 7.64-7.57 (m, 6H), 6.82-6.79 (m, 1H), 5.96-5.92 (m, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 5.10 (d, 2H, J = 13.9Hz), 3.35 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
(3b)(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−4−(1−エチルピロール−2−イル)−1−n−ヘキサノイルオキシ−3−ブテン
参考例3(3a)で得られたヨウ化(1−エチルピロール−2−イル)メチルトリフェニルホスホニウム塩(19.8g、39.8mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁し、氷冷撹拌下、カリウムt−ブトキシド(4.47g、39.8mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液を30分間かけて加え、さらに氷冷下1時間30分攪拌した。次いで、参考例1(1b)で得られた(2S)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−1−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−3−プロパナール(10.0g、33.2mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を30分間かけて加え、氷冷下1時間30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,4:1)により精製して、標記化合物(11.7g、収率90%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.67-6.62 (m, 2H), 6.42-6.36 (m, 1H,), 6.31-6.26 (m, 3H), 6.13-6.08 (m, 2H), 6.02-5.96 (m, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.35-4.08 (m, 4H), 3.96-3.86 (m, 4H), 2.85-2.81 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.48-1.24 (m, 38H), 0.93-0.86 (m, 6H).
(3c)(4R)−4−メチル−4−[2−(1−エチルピロール−2−イル)エテニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
参考例3(3b)で得られた(2R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−4−(1−エチルピロール−2−イル)−1−n−ヘキサノイルオキシ−3−ブテン(11.7g、29.8mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)及びメタノール(40mL)の混合液に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応液に酢酸(1.5mL)を加えて反応を止め、水と酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗生成物(8.7g)を得た。粗生成物(8.7g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、カリウムt−ブトキシド(4.0g、35.6mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を氷冷下10分間かけて加え、同温度下で1時間攪拌した。反応液に酢酸(2mL)を加えて中和し、減圧下濃縮して、水及び酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:2)により精製して、標記化合物(5.7g、収率86%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.73-6.65 (m, 2H), 6.52-6.46 (m, 1H,), 6.36-6.29 (m, 2H), 6.15-6.10 (m, 2H), 6.05-5.97 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 2H), 4.31-4.09 (m, 4H), 3.97-3.83 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 6H), 1.39-1.31 (m, 6H).
(3d)(4R)−4−メチル−4−[2−(1−エチルピロール−2−イル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
10%パラジウム−炭素(500mg、50%含水)をエタノール(10mL)に懸濁し、参考例3(3c)で得られた(4R)−4−メチル−4−[2−(1−エチルピロール−2−イル)エテニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(5.7g、25.9mmol)のエタノール(50mL)溶液を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:7)により精製して、標記化合物(5.0g、収率87%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.66-6.63 (m, 1H), 6.10-6.07 (m, 1H), 5.89-5.86 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.84 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.87 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
(3e)(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−(1−エチルピロール−2−イル)ブタン−1−オール 1/2D−(−)−酒石酸塩
参考例3(3d)で得られた(4R)−4−メチル−4−[2−(1−エチルピロール−2−イル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(4.90g、22.0mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)及びメタノール(40mL)の混合液に溶解し、5.5規定水酸化カリウム水溶液(40mL)を加え、4日間加熱還流した。冷却後、反応液に水と塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール200mLに溶解し、D−(−)−酒石酸塩(1.59g、10.5mmol)のエタノール(20mL)溶液を加えて4時間放置した後、析出した粗結晶をエタノール(100mL)と水(10mL)の混合溶媒から再結晶した。得られた結晶を再度エタノール(50mL)と水(5mL)の混合溶媒から再結晶し、無色板状晶として標記化合物(2.80g、収率37%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) : δ 6.58-6.54 (m, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.85 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.62-2.56 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.27 (s, 3H).
(3f)(2R)−1−アセトキシ−2−アセチルアミノ−2−メチル−4−(1−エチルピロール−2−イル)ブタン
参考例3(3e)で得られた(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−(1−エチルピロール−2−イル)ブタン−1−オール 1/2D−(−)−酒石酸塩(2.70g、7.80mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(17.0mL、122mmol)、無水酢酸(7.6mL、80.4mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.16mmol)を加え、室温で3時間30分間撹拌した。反応液に水と塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、標記化合物(2.2g、収率96%)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.62-6.59 (m, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.34 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.85 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.38 (s, 3H),1.37 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
(参考例4)4−(3,4−ジメチルフェニル)酪酸
臭化[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]トリフェニルホスホニウム塩(99.2g、224mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(25.1g、224mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を30分間かけて加え、氷冷下30分間攪拌した。3,4−ジメチルベンズアルデヒド(20.2g、151mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を20分間かけて加え、氷冷下20分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,15:1−10:1)により精製して、粗精製物(29.9g)を得た。得られた粗精製物(29.9g)のメタノール(300mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(3.01g、50%含水)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1)により精製して、[1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(3,4−ジメチルフェニル)]プロパン(29.6g、収率98%)を得た。得られた[1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(3,4−ジメチルフェニル)]プロパン(29.6g、134.4mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、水(250mL)を加え、室温撹拌下、OXONE(TM)(248g、403mmol)を20分間かけて加え、室温で18時間攪拌した。不溶物を濾別し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH11とし、エーテルを加え分液した。水相に1規定塩酸水溶液を加えpH2とし、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(26.1g、収率98%)を得た。
2,3−ジメチルベンズアルデヒドを用いて、参考例4と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率87%)を得た。
臭化(2−カルボキシエチル)トリフェニルホスホニウム塩(150g、361mmol)をテトラヒドロフラン(500mL)に懸濁し、2,4−ジメチルベンズアルデヒド(55.4mL、397mmol)を加え、窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(81.1g、722mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液を10分間かけて加え、氷冷下3時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH11とし、エーテルを加え分液した。水相に12規定塩酸水溶液を加えpH2とし、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1−6:1)により精製して、4−(2,4−ジメチルフェニル)―3−ブテン酸(37.0g、収率54%)を得た。得られた4−(2,4−ジメチルフェニル)―3−ブテン酸(37.0g、195mmol)のメタノール(400mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(7.96g、50%含水)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1)により精製して、標記化合物(64.4g、収率84%)を得た。
4−t−ブチルベンズアルデヒドを用いて、参考例4と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率85%)を得た。
4−イソプロピルベンズアルデヒドを用いて、参考例6と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率34%)を得た。
シクロプロピルベンゼン(25.0g、212mmol)のクロロホルム(430mL)溶液に、−78℃攪拌下、臭素(12.5mL、244mmol)を滴下し、そのまま45分間攪拌した。反応溶液に−78℃で10%亜硫酸ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、1−ブロモ−4−シクロプロピルベンゼン(35.5g、収率85%)を得た。得られた1−ブロモ-4-シクロプロピルベンゼン(35.5g、180mol)のピペリジン(345mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.33g、4.61mmol)及び3−ブチン−1−オール(31.5g、450mmol)を加え、窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に酢酸エチル及び1規定塩酸水溶液を加えて分液した。得られた有機相を分離し、1規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,4:1−3:1)により精製して、4−(4−シクロプロピルフェニル)ブト−3−イン−1−オール(30.2g、収率90%)を得た。得られた4−(4−シクロプロピルフェニル)ブト−3−イン−1−オール(27.8g、149mmol)をメタノール(300mL)に6規定硫酸水溶液(250mL)を加え、6時間加熱還流した。放冷後、反応液のメタノールを減圧留去したのち、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,4:1−2:1)により精製して、1−(4−シクロプロピルフェニル)−4−ヒドロキシブタン−1−オン(18.7g、収率61%)を得た。得られた1−(4−シクロプロピルフェニル)−4−ヒドロキシブタン−1−オン(17.5g,85.8mmol)のエチレングリコール(90mL)溶液に、ヒドラジン1水和物(10.4mL)及び水酸化カリウム(14.4g)を加え、180℃で6時間加熱還流した。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,5:1−3:1)により精製して、4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタン−1−オール(15.8g、収率97%)を得た。得られた4−(4−シクロプロピルフェニル)ブタン−1−オール(15.7g、83.0mmol)のアセトニトリル(300mL)溶液に、TEMPO(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル フリーラジカル)(905mg,5.79mmol)及びリン酸水素ナトリウム緩衝液(300mL、0.67M、pH6.7)を加え、35℃で10分間攪拌した。反応溶液に亜塩素酸ナトリウム水溶液(16.4g、水80mL)を加えたのち、さらに2%次亜塩素酸水溶液(42.3mL)を滴下し、そのまま35℃で2時間攪拌した。反応溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(250mL)を加え、それを亜硫酸ナトリウム(30g)を加えた氷水(300mL)に注ぎこみ、そのまま5分間攪拌した。エーテルを加え分液した。水相を取り、濃塩酸を加えて酸性にし、エーテルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、白色固体として4−(4−シクロプロピルフェニル)酪酸(15.8g、収率88%)を得た。
4−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例6と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率71%)を得た。
4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて、参考例4と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率53%)を得た。
4−シアノベンズアルデヒドを用いて、参考例4と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率79%)を得た。
臭化[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]トリフェニルホスホニウム塩(28.2g、63.8mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキシド(7.15g、63.8mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を30分間かけて加え、氷冷下30分間攪拌した。4−メトキシ−3−メチルベンズアルデヒド(8.2mL、60.6mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を20分間かけて加え、氷冷下20分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,15:1−10:1)により精製して、粗精製物(14.9g)を得た。得られた粗精製物(14.9g)のエタノール(100mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(5.00g、50%含水)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,10:1)により精製して、[1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)]プロパン(12.8g、収率85%)を得た。得られた[1−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(4−メトキシ3−メチルフェニル)]プロパン(12.8g、54.0mmol)のTHF(200mL)溶液に、3N塩酸水溶液(100mL)を滴下して2時間攪拌した。反応溶液に水(400mL)及び酢酸エチル(300mL)を加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタンアルデヒド(8.42g、81%)を得た。4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタンアルデヒド(8.42g、43.8mmol)のジオキサン(100mL)溶液に、氷冷しながらスルファミン酸(7.8g、0.08mol)水溶液50mL、亜塩素酸ナトリウム(9.2g、0.10mol)水溶液(50mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にエチルエーテル(200mL)を加え分液した。水相を1N塩酸でpH3〜4とした後、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)酪酸を(5.38g、収率60%)を得た。
(試験例1)
ラット末梢血リンパ球数の測定
(1)LEWラット(雄、5週齢、日本チャールス・リバー株式会社)を使用した。1群5匹のラットを用いた。
化合物は1%トラガント液(溶媒)に懸濁した。化合物懸濁液を、ラットの体重1kgあたり5mLの割合で強制経口投与した。
なお、正常群には化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与した。
溶媒あるいは化合物懸濁液投与後3時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、EDTA入りチューブに移した。
化合物 リンパ球数(正常値を100%とした相対値)(%)
実施例1 8
実施例11 11
比較化合物1 30
比較化合物2 31
本発明の化合物は優れた活性を示した。
溶媒あるいは複数の用量の化合物懸濁液を投与し、各用量におけるリンパ球数を測定した。
各用量の化合物投与群における抑制率を下記式により算出した。
上記抑制率として50%の値を与える化合物の用量を、ID50値として算出した。
化合物 ID50(mg/kg)
実施例1 0.21
実施例2 0.42
実施例11 0.39
比較化合物2 0.78
(試験例2)
ラット体内動態(1mg/kg投与)
(1)LEWISラット(雄、6週齢、日本チャールス・リバー株式会社)を1週間馴らし飼育後に使用した。各化合物に1〜3匹のラットを用いた。
化合物は、4%(w/v)スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの生理食塩水溶液に溶解した。溶解した化合物を、ラットの体重1kg当たり2mLの割合で金属製ゾンデを用いて胃内に強制投与した。
化合物投与後所定の時間にエーテル麻酔下、凝血阻止剤としてヘパリンを使用して頚静脈より0.1mL/匹/時点の採血を行なった。採血後の血液は速やかにメタノール処理を行い、測定用に処理が施されるまで冷凍保存した。得られた血液試料は、固相抽出による処理の後、高速液体クロマトグラフ四重極型質量分析装置により、血液中化合物濃度を測定した。得られた血液中濃度より、薬物動態解析ソフト(Winnonlin Professional)を用いて、各種薬物動態パラメーターを算出した。
化合物 AUC(0−24h) Cmax T1/2
(ng/mL・h) (ng/mL) (h)
実施例1 288 19.4 15.6
実施例2 123 8.4 8.50
実施例11 71.7 5.38 6.04
上記試験結果から、本発明の医薬組成物が良好な体内動態を示すことがわかる。
Claims (18)
- R1が、メチル基である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R2が、メチル基である、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。
- R3が、低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である、請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R3が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である、請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R3が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で1乃至3個置換されたフェニル基である、請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 下記より選択されるいずれか1つの化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物:
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3,4−ジメチルフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール、
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール及び
(2R)−2−アミノ−2−メチル−4−{1−メチル−5−[4−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ブタノイル]ピロール−2−イル}ブタン−1−オール。 - 薬理上許容される塩がフマル酸塩である、請求項1乃至請求項7から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末梢血リンパ球数減少作用を有することを特徴とする請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末梢血リンパ球数減少剤である請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末梢血リンパ球数の増加を抑制することを特徴とする請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病の治療又は予防のための請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末梢血リンパ球数を減少させることにより症状を改善できる疾病の予防又は治療のための請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末梢血リンパ球数減少作用による免疫抑制効果を示すことを特徴とする請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患の予防又は治療のための請求項1乃至請求項8から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される1種又は2種以上である請求項16に記載の医薬組成物。
- ヒト成人への有効成分の投与量が0.0001mg/kg/day乃至1mg/kg/dayであり経口投与することを特徴とする請求項1乃至請求項17から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
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