KR100607430B1 - 녹내장을 치료하기 위한 병용제 - Google Patents

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Abstract

(과제) 녹내장의 예방제 또는 치료제를 제공하는 것이다.
(해결수단) 안지오텐신 Ⅱ 길항제와, 아드레날린 수용체 차단제, 프로스타글란딘류 및 탄산탈수효소 저해제에서 선택된 1개 이상의 화합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위해 유효성분으로 함유하는 녹내장의 예방제 또는 치료제.

Description

녹내장을 치료하기 위한 병용제 {CONCOMITANT DRUGS FOR TREATING GLAUCOMA}
본 발명은 우수한 안압 저하 작용을 갖는 녹내장 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
현재, 녹내장 치료약으로서는, β차단제 (말레산 티몰롤, 카르테올롤 등), 프로스타글란딘형 화합물 (이소프로필 우노프로스톤 및 라타노프로스트) 및 탄산탈수효소 저해제 (염산 도르졸라미드)가 주로 사용되고 있으며, 또한 α1차단제 (염산 부나조신), αβ차단제 (니프라딜롤)가 임상시험 또는 승인 신청 단계에 있다.
안지오텐신 Ⅱ 길항제에 대해서는 녹내장 치료제로서 유용하다는 정보가 있다 (예컨대, EP795326, EP631780, WO95/21609, WO91/15206 등). 안지오텐신 Ⅱ 길항제 중, 유일하게 CGP-48933에 대해서는 예전부터 임상시험이 실시되어 왔으나, 녹내장에 대한 효과가 불충분하다는 보고 (Eur-J-Ophthalmol. 1997 Jan-Mar; 7(1): 35-9)로 인해 그 이후 개발이 진행되지 않았다.
발명의 개시
본 발명자들은 보다 우수한 안압 저하 작용을 갖는 녹내장의 예방제 또는 치료제의 조제 및 약리작용에 대해서 예의 연구한 결과, 안지오텐신 Ⅱ 길항제와, 아 드레날린 수용체 차단제, 프로스타글란딘류 및 탄산탈수효소 저해제에서 선택된 1개 이상의 화합물을 병용함으로써 안압 저하 작용이 증강됨을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
(1) 안지오텐신 Ⅱ 길항제와, 아드레날린 수용체 차단제, 프로스타글란딘류 및 탄산탈수효소 저해제에서 선택된 1개 이상의 화합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위해 유효성분으로 함유하는 녹내장의 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
상기에서 특히 바람직하게는
(2) 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 다음 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 또는 기타 유도체인 녹내장의 예방제 또는 치료제:
Figure 112002015884912-pct00001
[식 중, R1은 다음 구조식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If):
Figure 112002015884912-pct00002
를 갖는 기를 나타냄],
(3) (2)에서 R1이 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 기인 녹내장의 예방제 또는 치료제,
(4) (2)에서 R1이 (Ia)를 갖는 기인 녹내장의 예방제 또는 치료제,
(5) 아드레날린 수용체 차단제가 부나조신, 티몰롤, 니프라딜롤 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르인 녹내장의 예방제 또는 치료제,
(6) 아드레날린 수용체 차단제가 염산 부나조신, 말레산 티몰롤 또는 니프라딜롤인 녹내장의 예방제 또는 치료제,
(7) 안지오텐신 Ⅱ 길항제와, 프로스타글란딘류 및 탄산탈수효소 저해제에서 선택된 1개 이상의 화합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위해 유효성분으로 함유하는 녹내장의 예방제 또는 치료제,
(8) 프로스타글란딘류가 이소프로필 우노프로스톤, 라타노프로스트 또는 그 약리상 허용되는 염인 녹내장의 예방제 또는 치료제,
(9) 프로스타글란딘류가 이소프로필 우노프로스톤 또는 라타노프로스트인 녹내장의 예방제 또는 치료제,
(10) 탄산탈수효소 저해제가 도르졸라미드 또는 그 약리상 허용되는 염인 녹내장의 예방제 또는 치료제,
(11) 탄산탈수효소 저해제가 염산 도르졸라미드인 녹내장의 예방제 또는 치료제 및,
(12) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 눈에 국소 투여하기에 적합한 형상인 녹내장의 예방제 또는 치료제이다.
또한, 본 발명은,
(13) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 녹내장의 예방제 또는 치료제를 투여하는 것으로 이루어진 녹내장의 예방방법 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명에서,
「안지오텐신 Ⅱ 길항제」란 안지오텐신 Ⅱ 수용체에서 안지오텐신 Ⅱ에 길항하여 안지오텐신 Ⅱ의 작용을 감소시키는 화합물을 나타낸다. 바람직하게는 1μM 농도에서 안지오텐신 Ⅱ의 기능을 50% 이상 억제하는 화합물로서, 더욱 바람직하게는 안지오텐신 Ⅱ 선택적 길항제를 나타낸다. 특히, 바람직하게는 「안지오텐신 Ⅱ 길항제」로서는 다음 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 에스테르 또는 기타 유도체를 들 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112002015884912-pct00003
[식 중, R1은 다음 구조식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If):
Figure 112002015884912-pct00004
를 갖는 기를 나타냄],
상기 화학식 I을 갖는 화합물에서, 바람직하게는 R1이 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 기인 화합물로서, 특히 바람직하게는 R1이 (Ia)를 갖는 기인 화합물이다.
「아드레날린 수용체 차단제」란 α차단제, β차단제 또는 αβ차단제를 나타낸다. α차단제란 바람직하게는 α1차단제를 나타내고, 특히 바람직하게는 부나조신 또는 그 약리상 하용되는 염을 나타내며, 가장 바람직하게는 염산 부나조신을 나타낸다. β차단제란 특히 바람직하게는 티몰롤 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 나타내고, 가장 바람직하게는 말레산 티몰롤을 나타낸다. αβ차단 제란 특히 바람직하게는 니프라딜롤 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 나타내고, 가장 바람직하게는 니프라딜롤을 나타낸다.
「프로스타글란딘류」란 프로스타글란딘F2α와 같은 천연으로 존재하는 프로스타글란딘; 또는 이소프로필 우노프로스톤 및 라타노프로스트와 같은 프로스타글란딘의 유도체; 또는 그 약리상 허용되는 염을 나타내고, 특히 바람직하게는 이소프로필 우노프로스톤 및 라타노프로스트 또는 그 약리상 허용되는 염을 나타내고, 가장 바람직하게는 이소프로필 우노프로스톤 및 라타노프로스트를 나타낸다.
「탄산탈수효소 저해제」란 특히 바람직하게는 도르졸라미드 또는 그 약리상 허용되는 염을 나타내고, 가장 바람직하게는 염산 도르졸라미드를 나타낸다.
「약리상 허용되는 염」이란 상기 「안지오텐신 Ⅱ 길항제」, 「아드레날린 수용체 차단제」, 「프로스타글란딘류」 및/또는 「탄산탈수효소 저해제」가 카르복시기와 같은 산성 기를 갖거나, 아미노기, 이미노기와 같은 염기성 기를 갖는 경우에 형성될 수 있는 염을 나타낸다.
산성 기에 의거한 염으로는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신 알킬 에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질펜에틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
한편, 염기성 기에 의거한 염으로서는, 예컨대 플루오르화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등과 같은 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등과 같은 유기산염; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
또, 상기 「약리상 허용되는 염」은 대기 중에 방치하거나 또는 재결정함으로써 수분을 흡수하여 물이 흡착되거나 수화물이 되는 경우가 있고, 이러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
「에스테르 또는 기타 유도체」란 상기 「안지오텐신 Ⅱ 길항제」가 갖는 관능기(예컨대, 수산기, 카르복시기, 아미노기 등)를 통상적인 방법에 따라 보호기 등으로 수식함으로써 수득되는 화합물로서, 생체에 투여함으로써 「안지오텐신 Ⅱ 길항제」로 변환되는 유도체를 나타낸다. 이러한 유도체의 여부는 그 화합물을 래트나 마우스와 같은 실험동물에게 점안, 정맥내 투여 또는 경구 투여하고, 그 다음 동물 채액을 조사하여 검출된 화합물의 안지오텐신 Ⅱ길항작용을 확인하여 결정할 수 있다.
「에스테르」란 「수산기에 의거한 에스테르」 및 「카르복시기에 의거한 에스테르」를 들 수 있고, 각각의 에스테르 잔기가 「일반적 보호기」 또는 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법으로 제거할 수 있는 보호기」인 에스테르를 말한다.
「일반적 보호기」란 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법으로 제거할 수 있는 보호기를 말한다.
「수산기에 의거한 에스테르」에 관련된 「일반적 보호기」로서는, 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 에이코사노일, 헨에이코사노일과 같은 알카노일기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급알콕시알킬카르보닐기, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「지방족아실기」(바람직하게는 탄소수 1∼6개의 저급지방족아실기임); 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로겐화 아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급알콕시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 「방향족아실기」; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리(저급알킬)실릴기로 치환된 저급알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리(저급알킬)실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1∼2개의 아릴기로 치환된 트리(저급알킬)실릴기 등의 「실릴기」; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 (저급알콕시)메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급알콕시화 (저급알콕시)메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노(저급알콕시)메틸 등의 「알콕시메틸기」; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 「치환 에틸기」; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1∼3개의 아릴기로 치환된 저급알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노기로 아릴고리가 치환된 1∼3개의 아릴기로 치환된 저급알킬기 등의 「아르알킬기」; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 1∼2개의 저급알콕시 또는 니트로기로 아릴고리가 치환될 수도 있는 「아르알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있다.
「카르복시기에 기초한 에스테르」에 관련된 「일반적 보호기」로서는, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸과 같은 저급알킬기; 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은 저급알케닐기; 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은 저급알키닐기; 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오도에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오도헥실, 2,2-디브로모에틸과 같은 할로게노 (저급알킬)기; 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 4-히드록시부틸과 같은 히드록시 (「저급알킬기」); 아세틸메틸과 같은 「저급지방족아실」-「저급알킬기」; 상기 「아르알킬기」; 상기 「실릴기」를 들 수 있다.
「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법으로 제거할 수 있는 보호기」란 생체 내에서 가수분해 등의 생물학적 방법으로 제거되어 유리된 산 또는 그 염을 생성하는 보호기를 말하고, 이러한 유도체의 여부는 래트나 마우스와 같은 실험동물에게 정맥주사 등으로 투여하고, 그 다음 동물의 체액을 조사하여 검출된 화합물의 안지오텐신 Ⅱ길항작용을 확인하여 결정할 수 있다.
「수산기에 기초한 에스테르」에 관련된 「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법으로 제거할 수 있는 보호기」로서는, 바람직하게는 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 1-(「저급지방족아실」옥시)-「저급알킬기」, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 1-(「시클로알킬」카르보닐옥시)-「저급알킬기」, 벤조일옥시메틸과 같은 1-(「방향족아실」옥시)-「저급알킬기」등의 1-(아실옥시)-「저급알킬기」; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은 (저급 알콕시카르보닐옥시)알킬기; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일] 메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기; 등의 「카르보닐옥시알킬기」; 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 「프탈리딜기」; 상기 「저급 지방족아실기」; 상기 「방향족아실기」; 「숙신산의 하프에스테르염 잔기」: 「인산에스테르염 잔기」: 「아미노산 등의 에스테르 형성 잔기」: 카르바모일기: 1∼2개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기: 및 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 「1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있고, 바람직하게는 「카르보닐옥시알킬기」이다.
한편, 「카르복시기에 기초한 에스테르」에 관련된 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법으로 제거할 수 있는 보호기」로서는, 바람직하게는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 (저급알콕시) (저급알킬)기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급알콕시화 (저급알콕시) (저급알킬)기, 페녹시메틸과 같은 「아릴」옥시(「저급알킬기」), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화 (저급알콕시) (저급알킬)기 등의 「알콕시(저급알킬)기」; 메톡시카르보닐메틸과 같은 「「저급알콕시」카르보닐「저급알킬기」」; 시아노메틸, 2-시아노에틸과 같은 「시아노「저급알킬기」」; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸과 같은 「「저급알킬」티오메틸기」; 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸과 같은 「「아릴」티오메틸기」; 2-메탄술포닐에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은 「할로겐으로 치환될 수도 있는 「저급알킬」술포닐「저급알킬기」」; 2-벤젠술포닐 에틸, 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 「「아릴」술포닐「저급알킬기」」; 상기 「1-(아실옥시)-「저급알킬」기」; 상기 「프탈리딜기」; 페닐, 인다닐과 같은 아릴기; 상기 「저급알킬기」; 카르복시메틸과 같은 「카르복시알킬기」; 및 페닐알라닌과 같은 「아미노산 등의 아미드 형성 잔기」를 들 수 있다.
「기타 유도체」란 본 발명의 화합물 I이 아미노기 및/또는 카르복시기를 갖는 경우 형성될 수 있는, 상기 「에스테르」 및 「약리상 허용되는 염」이외의 유도체를 나타낸다. 이러한 유도체로서는 예컨대 아미드 유도체를 들 수 있다.
발명의 실시형태
본 발명의 녹내장의 예방제 및 치료제에서는, 예컨대 EP795326, EP631780, WO 95/21609, WO 91/15206 등에 개시되어 있는 안지오텐신 Ⅱ 길항제를 채택할 수 있고, 이들 화합물은 공지 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
「아드레날린 수용체 차단제」로서는, 예컨대 GB 1253710, GB 1398455, EP 42299 등에 개시되어 있는 화합물을 채택할 수 있고, 이들 화합물은 공지 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
「프로스타글란딘류」로서는, 예컨대 EP 289349, WO 90/2553에 개시되어 있는 화합물을 채택할 수 있고, 이들 화합물은 공지 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
「탄산탈수효소 저해제」로서는, 예컨대 EP 296879에 개시되어 있는 화합물을 채택할 수 있고, 이들 화합물은 공지 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명의 녹내장의 예방제 및 치료제에서, 안지오텐신 Ⅱ 길항제와 아드레날린 수용체 차단제, 프로스타글란딘류 및 탄산탈수효소 저해제에서 선택된 1개 이상의 화합물을 동시에 사용하기 위한 의약조성물은, 유효성분이 되는 화합물(즉, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 및 아드레날린 수용체 차단제, 프로스타글란딘류 및 탄산탈수효소 저해제에서 선택된 1개 이상의 화합물)을 사용하여 통상적인 방법에 따라 조제할 수 있고, 바람직하게는 수성 점안제, 수성 현탁점안제, 비수성 점안제 및 비수성 현탁점안제와 같은 점안제, 겔, 안 연고 등, 눈에 국소 투여하기에 적합한 형상으로 조제된다. 이러한 제제를 조제하는 경우에는, 약리상 허용되는 담체를 사용할 수 있다. 사용되는 담체로서는, 통상 눈에 적용되는 제제의 조제에 사용되는 것이라면 특히 한정되지 않지만, 예컨대 불활성 희석제, 보존제, 등장화제, 완충제, 안정화제, pH조정제, 증점제, 계면활성제, 연고기제 등을 들 수 있다.
불활성 희석제로서는, 예컨대 물, 링겔액, 등장식염액 등과 같은 수성 용제, 피마자유, 올리브유, 참기름, 대두유, 유동 파라핀, 프로필렌글리콜, β-옥틸도데칸올 등과 같은 유성 용제 등을 들 수 있다.
보존제로서는, 예컨대 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤과 같은 파라벤류, 염화벤잘코늄, 클로르헥시딘, 염화벤제토늄, 벤질알콜, 소르브산 및 그 염, 티메로살, 클로로부탄올을 들 수 있다. 바람직하게는 파라벤류, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄이 사용된다.
등장화제로서는 예컨대 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글리세린 등을 들 수 있다.
완충제로서는 예컨대 붕산, 붕산염, 인산염, 아세트산염, 시트르산염 등을 들 수 있다.
안정화제로서는 에틸렌디아민테트라아세트산염 등을 들 수 있다.
pH조정제로서는 예컨대 염산, 아세트산, 수산화나트륨을 들 수 있다.
연고기제로서는 예컨대 바세린, 플라스티베이스, 유동 파라핀 등을 들 수 있다.
증점제로서는 예컨대 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스 및 그 염, 히드록시에틸 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다.
계면활성제로서는 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리소르베이트를 들 수 있다.
겔제를 조제하는 경우에는, 예컨대 카르복시비닐폴리머, 메틸셀룰로오스, 아르긴산나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸렌무수말레산폴리머 등을 사용할 수 있다.
상기 의약조성물은 하한값으로서는 0.001%(바람직하게는 0.01%)이고, 상한값으로서는 10%(바람직하게는 5%) 농도에서, 유효성분이 되는 각 화합물을 함유할 수 있다.
상기 의약조성물의 투여량은 증상 등에 따라 다르지만, 예컨대 점안제로서 사용하는 경우에는, 1회량 한 방울 내지 몇 방울, 바람직하게는 한 방울 또는 두 방울 (한 방울의 양은 약 50㎕)을 하루에 1∼6회 정도 투여할 수 있다.
또, 상기 의약조성물은 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제와 같은 경구 투여에 적합한 형상, 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여에 적합한 형상으로 조제할 수도 있다. 이들 제제는 부형제 (예컨대, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 내부 가교 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 검 (acacia), 덱스트란, 풀룰란과 같은 유기계 부형제: 및 경질 무수규산, 합성 규산 알루미늄, 메타규산알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있음), 윤활제 (예컨대, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염; 탈크, 콜로이드실리카; 밀랍, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산, 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜, 푸마르산, 벤조산나트륨; DL 류신; 지방산나트륨염; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류; 및 상기 전분유도체를 들 수 있음), 결합제 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 및 상기 부형제와 유사한 화합물을 들 수 있음), 붕괴제 (예컨대, 상기 부형제와 유사한 화합물 및 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분 셀룰로오스류를 들 수 있음), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데 히드로아세트산; 및 소르브산을 들 수 있음), 교미교취제 (예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있음), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령, 투여방법 등에 따라 다르지만, 예컨대 경구 투여의 경우에는, 1회당 하한값으로 0.01㎎/㎏ 체중(바람직하게는 0.1㎎/㎏ 체중), 상한값으로 100㎎/㎏ 체중(바람직하게는 50㎎/㎏ 체중); 정맥내 투여의 경우에는, 1회당 하한값으로 0.01㎎/㎏ 체중(바람직하게는 0.05㎎/㎏ 체중), 상한값으로 100㎎/㎏ 체중(바람직하게는 50㎎/㎏ 체중)의 각 유효성분을 증상에 따라 1일당 1회∼수회 투여하는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명의 녹내장의 예방제 및 치료제에서 안지오텐신 Ⅱ 길항제와 아드레날린 수용체 차단제, 프로스타글란딘류 및 탄산탈수효소 저해제에서 선택된 1개 이상의 화합물을 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 의약조성물은 유효성분이 되는 각 화합물(즉, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 그리고 아드레날린 수용체 차단제, 프로스타글란딘류 및 탄산탈수효소 저해제에서 선택된 1개 이상의 화합물)에 대해서 별도로 제제화시킴으로써 제조할 수 있고, 그 제제화는 상기 방법에 준하여 실시할 수 있다. 이 때, 각 제제는 동일한 형상이거나 다른 형상일 수도 있으나, 각 제제가 눈에 국소 투여하기에 적합한 형상인 것이 특히 바람직하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
다음에 실시예를 들어 본 발명에 대해서 더욱 구체적으로 상세하게 서술하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
체중 2∼3㎏의 뉴질랜드 화이트종 토끼를 사용하고, Kurihara 등 [Jpn. J. Ocular Pharmacology, 4, 62-64 (1990)]에 따라 안압 상승 모델을 제조하여 피검화합물의 안압 저하 작용을 검토한다.
즉, 토끼를 전신 마취시키고 안압계(Alcon Applanation Pneumatonography: Alcon 제조)로 안압을 측정한다. 이어서, 토끼 눈에 국소 마취제를 점안한 후, 30게이지의 주사바늘을 통해 0.1㎖의 5% 염화나트륨 용액을 유리체 내로 주입한다. 주입 30분 후에 안압이 상승한 것을 확인하고, 피검 화합물을 함유하는 점안제 50㎕를 점안한다. 그리고, 그 다음에 30분 간격으로 2시간 동안 안압을 측정한다 (단독 투여 시험).
사용 투여 시험에서는 마찬가지로 안압의 상승을 확인한 후, 제 1 피검약 50㎕를 점안하고, 5분 후에 제 2 피검약을 같은 양으로 점안하고, 그 시점부터 30분 간격으로 2시간 동안 안압을 측정한다.
또, 다음 화합물A에 대해서는 적당량의 수산화나트륨 수용액에 용해시켜 이것을 피검약으로 사용한다. 다음 화합물B 내지 화합물E에 대해서는 시판되는 점안제를 피검약으로 사용한다.
화합물A:
Figure 112002015884912-pct00005
화합물B: 말레산 티몰롤
화합물C: 이소프로필 우노프로스톤
화합물D: 라타노프로스트
화합물E: 염산 도르졸라미드
안지오텐신 Ⅱ 길항제인 화합물A와 화합물B, C, D, E 중 어느 하나의 화합물을 병용 투여함으로써 안압 저하 작용이 강화되었다.
[실시예 2] 안압 저하 작용(2)
안압계(Alcon Applanation Pneumatonography: Alcon 사 제조)로 체중 2∼3㎏의 뉴질랜드 화이트종 토끼(마취안함)의 안압을 측정한 후, 피검약 50㎕를 점안한다. 그리고, 그 다음에 1시간 간격으로 4시간 동안 안압을 측정한다 (단독 투여 시험).
병용 투여 시험에서는 마찬가지로 점안 전의 안압을 측정한 후, 제 1 피검약 50㎕를 점안하고, 5분 후에 제 2 피검약을 같은 양으로 점안하고, 그 다음에 1시간 간격으로 4시간 동안 안압을 측정한다.
또, 본 실시예에서도 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 피검약을 사용한다.
안지오텐신 Ⅱ 길항제인 화합물A와 화합물B, C, D, E 중 어느 하나의 화합물을 병용 투여함으로써 안압 저하 작용이 강화되었다.
[실시예 3] 안압 저하 시험(3)
실시예 2와 마찬가지로 안압을 측정한 후, 피검약1 50㎕를 점안하고, 5분 후에 피검약2를 같은 양으로 점안하고, 그 시점부터 4시간 후에 안압을 측정하여 다 음 계산식으로 안압의 변화율을 구한다:
안압 변화율(%)=[(점안 후의 안압-점안 전의 안압)/점안 전의 안압] ×100
또, 본 실시예에서도 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 피검약을 사용한다. 결과를 다음 표 1 및 표 2에 나타낸다.
화합물A와 화합물C의 병용
피검약1 피검약2 안압 변화율(%)
생리식염액 생리식염액 7.3 ±3.7
화합물A (4%) 생리식염액 11.4 ±5.5
생리식염액 화합물C (0.12%) -2.4 ±9.1
화합물A (4%) 화합물C (0.12%) -15.3 ±4.5
화합물A와 화합물D의 병용
피검약1 피검약2 안압 변화율(%)
생리식염액 생리식염액 1.7 ±4.4
화합물A (4%) 생리식염액 11.5 ±4.1
생리식염액 화합물D (0.005%) 17.2 ±8.8
화합물A (4%) 화합물D (0.005%) -8.2 ±4.7
상기 표 1 및 표 2에서 알 수 있듯이, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 (화합물A)와 프로스타글란딘류(화합물C, 화합물D)를 병용 투여한 경우, 상승적인 안압 저하 작용이 관찰되었다.
[실시예 4] 안압 저하 시험(4)
실시예 1과 마찬가지로 안압 상승 모델을 제조하고, 안압이 상승된 것을 확인한 후, 피검약1 50㎕를 점안하고, 5분 후에 피검약2를 같은 양으로 점안하고, 그 시점부터 1시간 간격으로 2시간 동안 안압을 측정하여 다음 계산식으로 안압의 저하폭을 구한다.
안압 저하폭(㎜Hg)=(약물군의 점안 후의 안압-약물군의 점안 전의 안압)-(대조군의 점안 후의 안압-대조군의 점안 전의 안압)
단, 상기 식에서 "대조군"이란 피검약1 및 피검약2 각각을 대신하여 생리식염액을 점안한 군으로, 그 이외의 군을 약물군으로 한다.
또한, 본 실시예에서도 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 피검약을 사용한다. 결과를 다음 표 3에 나타낸다.
화합물A와 화합물B의 병용
피검약1 피검약2 안압 저하폭(㎜Hg) [점안 후의 시간 (분)]
0 60 120
생리식염액 생리식염액 0 0 0
화합물A (1%) 생리식염액 0.0 ±2.1 -1.7 ±2.2 -3.4 ±1.7
생리식염액 화합물B (0.25%) 0.0 ±1.5 -2.0 ±3.5 -1.9 ±3.2
화합물A (1%) 화합물B (0.25%) 0.0 ±0.9 -5.0 ±2.4 -7.4 ±1.8
상기 표 3에서 알 수 있듯이, 안지오텐신 Ⅱ 길항제 (화합물A)와 말레산 티몰롤(화합물B)를 병용 투여한 경우, 보다 강한 안압 저하 작용이 관찰되었다.
[제제예]
[제제예 1] 화합물A 및 말레산 티몰롤을 함유하는 점안제
화합물A 말레산 티몰롤 인산2나트륨 인산1나트륨 염화나트륨 p-히드록시벤조산메틸 p-히드록시벤조산프로필 멸균 정제수 수산화나트륨 0.001g 0.001g 0.716g 0.728g 0.400g 0.026g 0.014g 적당량 적당량
전체량 100㎖

[제제예 2] 화합물A의 점안제와 이소프로필 우노프로스톤의 점안제의 조합
화합물A 인산2나트륨 인산1나트륨 염화나트륨 p-히드록시벤조산메틸 p-히드록시벤조산프로필 멸균 정제수 수산화나트륨 0.002g 0.716g 0.728g 0.400g 0.026g 0.014g 적당량 적당량
전체량 100㎖
이소프로필 우노프로스톤 인산2나트륨 인산1나트륨 염화나트륨 p-히드록시벤조산메틸 p-히드록시벤조산프로필 멸균 정제수 수산화나트륨 0.002g 0.716g 0.728g 0.400g 0.026g 0.014g 적당량 적당량
전체량 100㎖
[제제예 3] 화합물A의 점안제와 라타노프로스트의 점안제의 조합
화합물A 인산2나트륨 인산1나트륨 염화나트륨 p-히드록시벤조산메틸 p-히드록시벤조산프로필 멸균 정제수 수산화나트륨 0.002g 0.716g 0.728g 0.400g 0.026g 0.014g 적당량 적당량
전체량 100㎖
라타노프로스트 인산2나트륨 인산1나트륨 염화나트륨 p-히드록시벤조산메틸 p-히드록시벤조산프로필 멸균 정제수 수산화나트륨 0.002g 0.716g 0.728g 0.400g 0.026g 0.014g 적당량 적당량
전체량 100㎖
안지오텐신 Ⅱ 길항제와, 아드레날린 수용체 차단제, 프로스타글란딘류 및 탄산탈수효소 저해제에서 선택된 1개 이상의 화합물을 병용함으로써 우수한 안압 저하 효과를 얻을 수 있다. 즉, 본 발명의 의약조성물은 녹내장의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 안지오텐신 Ⅱ 길항제와 프로스타글란딘을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위해 유효성분으로 함유하는 녹내장 치료용 약학 조성물로서, 상기 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 다음 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염인 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 712006001189432-pct00006
    [식 중, R1은 하기 구조식(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If):
    Figure 712006001189432-pct00007
    를 갖는 기를 나타냄].
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 하기 구조식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 기인 녹내장 치료용 약학 조성물:
    Figure 112006014072341-pct00008
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 하기 구조식 (Ia)를 갖는 기인 녹내장 치료용 약학 조성물:
    Figure 112006014072341-pct00009
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘이 이소프로필 우노프로스톤, 라타노프로스트 또는 그 약리상 허용되는 염인 녹내장 치료용 약학 조성물.
  9. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘이 이소프로필 우노프로스톤 또는 라타노프로스트인 녹내장 치료용 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 눈에 국소 투여하는 형상인 녹내장 치료용 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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