PL201783B1 - Środek do profilaktyki lub leczenia jaskry zawierający antagonistę angiotensyny II oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do wytwarzania lekarstwa - Google Patents

Środek do profilaktyki lub leczenia jaskry zawierający antagonistę angiotensyny II oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do wytwarzania lekarstwa

Info

Publication number
PL201783B1
PL201783B1 PL355431A PL35543100A PL201783B1 PL 201783 B1 PL201783 B1 PL 201783B1 PL 355431 A PL355431 A PL 355431A PL 35543100 A PL35543100 A PL 35543100A PL 201783 B1 PL201783 B1 PL 201783B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
groups
compound
salt
angiotensin
antagonist
Prior art date
Application number
PL355431A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355431A1 (pl
Inventor
Tomihisa Yokoyama
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of PL355431A1 publication Critical patent/PL355431A1/pl
Publication of PL201783B1 publication Critical patent/PL201783B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest srodek do pro- filaktyki lub leczenia jaskry zawieraj acy antago- nist e angiotensyny II i prostaglandyn e, jako sk ladniki czynne, do jednoczesnego, oddziel- nego lub kolejnego stosowania wymienionych sk ladników czynnych, przy czym antagonist a angiotensyny II jest zwi azek o wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, ester lub inna jego pochodna, w którym R 1 oznacza grup e o poni zszym wzorze strukturalnym (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) lub (If). Ponadto, przedmio- tem wynalazku jest zastosowanie antagonisty angiotensyny II do wytwarzania lekarstwa do u zycia jednoczesnego, oddzielnego lub kolej- nego z prostaglandyn a, do profilaktyki lub le- czenia jaskry, przy czym antagonist a angioten- syny II jest zwi azek o wzorze (I), powy zej okre- slony, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, ester lub inna jego pochodna. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest środek do profilaktyki lub leczenia jaskry, zawierający antagonistę angiotensyny II, oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do wytwarzania lekarstwa. W szczególności, przedmiotem wynalazku jest środek mający działanie obniżające ciśnienie śródoczne.
Do leczenia jaskry stosowano głównie β-blokery (maleinian timololu, karteolol, itd.), związki prostaglandynowe (unoproston izopropylu i latanoprost) oraz inhibitor anhydrazy węglanowej (chlorowodorek dorzolamidu). Ponadto a1-bloker (chlorowodorek bunazosyny) i αβ-bloker (nipradilol) znajdują się na etapie prób klinicznych lub zgłoszenia rejestracyjnego.
Informowano, że (na przykład EP795326, EP631780, WO95/21609, WO91/15206, itd.) antagoniści angiotensyny II są użytecznymi środkami w leczeniu jaskry. Spośród antagonistów angiotensyny II jedynie CGP-48933 poddano próbom klinicznym. Podano, że jego działanie na jaskrę było niewystarczające (Eur. J. Ophthalmol. 1997, styczeń-marzec; 7(1): 35-9) i dlatego też opracowywanie leku zostało wstrzymane.
Celem wynalazku było opracowanie środka do profilaktyki i leczenia jaskry, które miałyby lepsze działanie obniżające ciśnienie śródoczne.
Według wynalazku, środek do profilaktyki lub leczenia jaskry, zawierający antagonistę angiotensyny II, charakteryzuje się tym, że zawiera antagonistę angiotensyny II i prostaglandynę, jako składniki czynne, do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania wymienionych składników czynnych, przy czym antagonistą angiotensyny II jest związek o wzorze (l) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, ester lub inna jego pochodna:
w którym R1 oznacza grupę o poniższym wzorze strukturalnym (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) lub (If):
Korzystnie, R1 oznacza grupę o wzorze (la), (Ib) lub (Ic), a zwłaszcza R1 oznacza grupę o wzorze (la).
Korzystnie, prostaglandyną jest unoproston izopropropylu lub latanoprost, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza prostaglandyną jest unoproston izopropropylu lub latanoprost.
Korzystnie, środek ma postać odpowiednią do aplikowania miejscowego do oczu.
Według wynalazku, antagonistę angiotensyny II stosuje się do wytwarzania lekarstwa do użycia jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego z prostaglandyną, do profilaktyki lub leczenia jaskry, przy
PL 201 783 B1 czym antagonistą angiotensyny II jest związek o wzorze (I), określony powyżej, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, ester lub inna jego pochodna.
Korzystnie, jako antagonistę angiotensyny stosuje się powyżej określony związek o wzorze l, w którym R1 oznacza grupę o wzorze (la), (Ib) lub (Ic), a zwłaszcza R1 oznacza grupę o wzorze (la).
Korzystnie, jako prostaglandynę stosuje się unoproston izopropropylu lub latanoprost, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza unoproston izopropropylu lub latanoprost.
Korzystnie, wytwarza się lekarstwo, które ma postać odpowiednią do miejscowego aplikowania do oczu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że działanie obniżające ciśnienie śródoczne może być wzmagane po zastosowaniu antagonisty angiotensyny II w połączeniu z prostaglandyną.
W niniejszym wynalazku termin „antagonista angiotensyny II oznacza zwi ą zek, który wykazuje antagonizm względem angiotensyny II w receptorze angiotensyny II, wskutek czego osłabia działanie angiotensyny II. W szczególności są to związki zdolne do inhibitowania ponad 50% funkcjonowania angiotensyny II w stężeniu 1 μΜ, będące selektywnymi antagonistami angiotensyny II, stanowiące związki o wzorze (l), powyżej określone.
Termin „prostaglandyna oznacza jakąkolwiek z naturalnie występujących prostaglandyn, takich jak prostaglandyna F2a, lub pochodne prostaglandynowe, takie jak unoproston izopropylu i latanoprost, lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole. Spośród nich szczególnie korzystne są unoproston izopropylu lub latanoprost, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, z których najbardziej korzystny jest unoproston izopropylu lub latanoprost.
Termin „farmakologicznie dopuszczalna sól oznacza sól, która może być wytworzona, jeśli „antagonista angiotensyny II lub „prostaglandyna ma grupę kwasową, taką jak karboksylowa, lub grupę zasadową, taką jak aminowa lub iminowa.
Korzystne przykłady soli utworzonych z grupami kwasowymi obejmują sole metali alkalicznych, takie jak sól sodu, sól potasu lub sól litu; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapnia lub sól magnezu; sole metali, takie jak sól glinu lub sól żelaza; sole amin, np. sole nieorganiczne, takie jak sól amonowa, i sole organiczne, takie jak sól t-oktyloaminy, sól dibenzyloaminy, sól morfoliny, sól glukozoaminy, sól estru alkilowego fenyloglicyny, sól etylenodiaminy, sól N-metyloglukaminy, sól guanidyny, sól dietyloaminy, sól trietyloaminy, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, sól chloroprokainy, sól prokainy, sól dietanoloaminy, sól N-benzylofenetyloaminy, sól piperazyny, sól tetrametyloamoniowa lub sól tri(hydroksymetylo)aminometanu; oraz sole aminokwasów, takie jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, glutaminian lub asparaginian.
Korzystne przykłady soli tworzonych z grupami zasadowymi obejmują halogenowodorki, takie jak fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek, sole kwasów nieorganicznych, takie jak azotan, nadchloran, siarczan lub fosforan; niższe alkanosulfoniany, takie jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian lub etanosulfonian; arylosulfoniany, takie jak benzenosulfonian lub p-toluenosulfonian, sole kwasów
PL 201 783 B1
Spośród wyżej przedstawionych związków o wzorze (I) korzystne są związki mające grupę o wzorze (la), (Ib) lub (Ic) jako R1, z których związki mają ce grupę o wzorze (la) jako R1 są szczególnie korzystne.
Termin „bloker receptora adrenalinowego niniejszym stosowany oznacza jeden spośród α-blokerów, β-blokerów i αβ-blokerów. Korzystnymi α-blokerami są αΐ-blokery, z których szczególnie korzystna jest bunazosyna lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól, a chlorowodorek bunazosyny jest najbardziej korzystny. Szczególnie korzystny jako β-bloker jest timolol lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub jego ester, z których najbardziej korzystny jest maleinian timololu. Szczególnie korzystny jako αβ-bloker jest nipradilol lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub jego ester, z których najbardziej korzystny jest nipradilol.
Termin „prostaglandyna oznacza jakąkolwiek z naturalnie występujących prostaglandyn, takich jak prostaglandyna F2a, lub pochodne prostaglandynowe, takie jak unoproston izopropylu i latanoprost, lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole. Spośród nich szczególnie korzystne są unoproston izopropylu lub latanoprost, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, z których najbardziej korzystny jest unoproston izopropylu lub latanoprost.
Jako „inhibitor anhydrazy węglanowej szczególnie korzystny jest dorzolamid lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, z których chlorowodorek dorzolamidu jest najbardziej korzystny.
Termin „farmakologicznie dopuszczalna sól oznacza sól, która może być wytworzona, jeśli „antagonista angiotensyny II, „bloker receptora adrenalinowego, „prostaglandyna i/lub „inhibitor anhydrazy węglanowej ma grupę kwasową, taką jak karboksylowa, lub grupę zasadową, taką jak aminowa lub iminowa.
Korzystne przykłady soli utworzonych z grupami kwasowymi obejmują sole metali alkalicznych, takie jak sól sodu, sól potasu lub sól litu; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapnia lub sól magnezu; sole metali, takie jak sól glinu lub sól żelaza; sole amin, np. sole nieorganiczne, takie jak sól amonowa, i sole organiczne, takie jak sól t-oktyloaminy, sól dibenzyloaminy, sól morfoliny, sól glukozoaminy, sól estru alkilowego fenyloglicyny, sól etylenodiaminy, sól N-metyloglukaminy, sól guanidyny, sól dietyloaminy, sól trietyloaminy, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, sól chloroprokainy, sól prokainy, sól dietanoloaminy, sól N-benzylofenetyloaminy, sól piperazyny, sól tetrametyloamoniowa lub sól tri(hydroksymetylo)aminometanu; oraz sole aminokwasów, takie jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, glutaminian lub asparaginian.
Korzystne przykłady soli tworzonych z grupami zasadowymi obejmują halogenowodorki, takie jak fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek, sole kwasów nieorganicznych, takie jak azotan, nadchloran, siarczan lub fosforan; niższe alkanosulfoniany, takie jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian lub etanosulfonian; arylosulfoniany, takie jak benzenosulfonian lub p-toluenosulfonian, sole kwasów organicznych, takie jak octan, jabłczan, fumaran, bursztynian, cytrynian, askorbinian, winian, szczawian lub maleinian; oraz sole aminokwasów, takie jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, glutaminian lub asparaginian.
Jeśli „farmakologicznie dopuszczalna sól jest pozostawiona na powietrzu lub jest przekrystalizowywana, to niekiedy absorbuje wodę tworząc hydrat. Taki hydrat jest również objęty niniejszym wynalazkiem.
Termin „ester lub inna pochodna oznacza związek, który wytwarza się przez modyfikację grupy funkcyjnej (np. grupy hydroksylowej, karboksylowej, aminowej lub tym podobnej) „antagonisty angiotensyny II za pomocą grupy zabezpieczającej sposobem znanym per se w dziedzinie, i oznacza pochodną która przekształca się w „antagonistę angiotensyny II po podaniu do organizmu żywego. Podając związek dożylnie, doustnie czy wkraplając do oka zwierzętom doświadczalnym, takim jak szczury i myszy, a następnie badając płyny ustrojowe i potwierdzając antagonizm angiotensyny II wykrytego związku, można określić czy związek jest taką pochodną czy nie.
Przykłady „estru obejmują „estry tworzone z grupą hydroksylową i „estry tworzone z grupą karboksylową. Termin „ester oznacza ester, którego reszta estrowa stanowi „typową grupę zabezpieczającą lub „grupę zabezpieczającą usuwalną in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza.
Termin „typowa grupa zabezpieczająca oznacza grupę zabezpieczającą usuwalną sposobem chemicznym, takim jak wodoroliza, hydroliza, elektroliza lub fotoliza.
Korzystne przykłady „typowej grupy zabezpieczającej dotyczące „estru tworzonego z grupą hydroksylową obejmują „alifatyczne grupy acylowe (korzystnie alifatyczne niższe grupy C1-6 acylowe) na przykład, grupy alkanoilowe, takie jak grupy: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, pentanoil,
PL 201 783 B1 piwaloil, waleryl, izowaleryl, oktanoil, nonanoil, dekanoil, 3-metylononanoil, 8-metylononanoil, 3-etyloktanoil, 3,7-dimetylooktanoil, undekanoil, dodekanoil, tridekanoil, tetradekanoil, pentadekanoil, heksadekanoil, 1-metylopentadekanoil, 14-metylopentadekanoil, 13,13-dimetylotetradekanoil, heptadekanoil, 15-metyloheksadekanoil, oktadekanoil, 1-metyloheptadekanoil, nonadekanoil, eikozanoil lub heneikozanoil, grupy halogeno-alkilokarbonylowe, takie jak grupy: chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl lub trifluoroacetyl, niższe grupy alkoksyalkilokarbonylowe, takie jak grupa metoksyacetylowa, oraz nienasycone grupy alkilokarbonylowe, takie jak grupy: akryloil, propioloil, metakryloil, krotonoil, izokrotonoil lub (E)-2-metylo-2-butenoil; „aromatyczne grupy acylowe, na przykład grupy arylokarbonylowe, takie jak grupy: benzoli, α-naftoil lub β-naftoil, grupy halogeno-arylokarbonylowe, takie jak grupy: 2-bromobenzoil lub 4-chlorobenzoil, niższe alkilowane grupy arylokarbonylowe, takie jak grupy: 2,4,6-trimetylobenzoil lub 4-toluoil, niższe alkoksylowane grupy arylokarbonylowe, takie jak grupa 4-anizoilowa, nitrowane grupy arylokarbonylowe, takie jak grupy: 4-nitrobenzoil lub 2-nitrobenzoil, niższe alkoksykarbonylowane grupy arylokarbonylowe, takie jak grupa 2-(metoksykarbonylo)benzoilowa, arylowane grupy arylokarbonylowe, takie jak grupa 4-fenylobenzoilowa; „grupy alkoksykarbonylowe, na przykład, niższe grupy alkoksykarbonylowe, takie jak grupy: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, s-butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl lub izobutoksykarbonyl oraz niższe grupy alkoksykarbonylowe podstawione przez halogen lub tri(niższy alkilo)silil, takie jak grupy: 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl lub 2-trimetylosililoetoksykarbonyl; „grupy tetrahydropiranylowe lub tetrahydrotiopiranylowe, takie jak grupy: tetrahydropiran-2-yl, 3-bromotetrahydropiran-2-yl, 4-metoksytetrahydropiran-4-yl, tetrahydrotiopiran-2-yl lub 4-metoksytetrahydrotiopiran-4-yl; „grupy tetrahydrofuranylowe lub tetrahydrotiofuranylowe, takie jak grupy: tetrahydrofuran-2-yl lub tetrahydrotiofuran-2-yl; „grupy sililowe, na przykład grupy tri(niższe alkilo)sililowe, takie jak grupy: trimetylosilil, trietylosilil, izopropylodimetylosilil, t-butylodimetylosilil, metylodiizopropylosilil, metylodi-t-butylosilil lub triizopropylosilil oraz grupy tri(niższe alkilo)sililowe podstawione przez jedną lub dwie grupy arylowe, takie jak grupy: difenylometylosilil, difenylobutylosilil, difenyloizopropylosilil lub fenylodiizopropylosilil; „grupy alkoksymetylowe, na przykład niższe grupy alkoksymetylowe, takie jak grupy: metoksymetyl,
1.1- dimetylo-1-metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, izopropoksymetyl, butoksymetyl lub t-butoksymetyl, niższe alkoksylowane grupy (niższe alkoksy)metylowe, takie jak grupa 2-metoksyetoksymetylowa oraz grupy halogeno(niższe alkoksy)metylowe, takie jak grupy: 2,2,2-trichloroetoksymetyl lub bis(2-chloroetoksy)metyl; „podstawione grupy etylowe, na przykład niższe alkoksylowane grupy etylowe, takie jak grupy: 1-etoksyetyl lub 1-(izopropoksy)etyl oraz halogenowane grupy etylowe, takie jak grupa 2,2,2-trichloroetylowa; „grupa aralkilowa, na przykład niższe grupy alkilowe podstawione przez 1 do 3 grup arylowych, takie jak grupy: benzyl, α-naftylometyl, β-naftylometyl, difenylometyl, trifenylometyl, α-naftylodifenylometyl lub 9-antrylometyl oraz niższe grupy alkilowe podstawione przez 1 do 3 grup arylowych mających pierścień arylowy podstawiony przez grupy: niższy alkil, niższy alkoksyl, nitrową, halogen lub cyjankową, takie jak grupy: 4-metylobenzyl, 2,4,6-trimetylobenzyl, 3,4,5-trimetylobenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-metoksyfenylodifenylometyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl lub 4-cyjanobenzyl; „grupy alkenyloksykarbonylowe, takie jak grupy: winyloksykarbonyl lub alliloksykarbonyl; oraz „grupy aralkiloksykarbonylowe, które mogą mieć pierścień arylowy podstawiony przez 1 lub 2 grupy niższe alkilowe lub nitrowe, takie jak grupy: benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl lub 4-nitrobenzyloksykarbonyl.
Korzystne przykłady „typowych grup zabezpieczających dotyczących „estru tworzonego z grupą karboksylową obejmują niższe grupy alkilowe, takie jak grupy: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, izopentyl, 2-metylobutyl, neopentyl, 1-etylopropyl, n-heksyl, izoheksyl, 4-metylopentyl, 3-metylopentyl, 2-metylopentyl, 1-metylopentyl, 3,3-dimetylobutyl,
2.2- dimetylobutyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl lub 2-etylobutyl; niższe grupy alkenylowe, takie jak grupy: etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metylo-2-propenyl, 1-metylo-1-propenyl, 2-metylo-1-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-etylo-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-metylo-2-butenyl, 1-metylo-1-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 1-etylo-2-butenyl, 3-butenyl,
1- metylo-3-butenyl, 2-metylo-3-butenyl, 1-etylo-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-metylo-2-pentenyl,
2- metylo-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-metylo-3-pentenyl, 2-metylo-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl, 2-metylo-4-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl lub 5-heksenyl; niższe grupy alkinylowe, takie jak grupy: etynyl, 2-propynyl, 1-metylo-2-propynyl, 2-metylo-2-propynyl, 2-etylo-2-propynyl, 2-butynyl, 1-metylo-2-butynyl, 2-metylo-2-butynyl, 1-etylo-2-butynyl, 3-butynyl, 1-metylo-3-butynyl, 2-metylo-3-butynyl, 1-etylo-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-metylo-2-pentynyl, 2-metylo-26
PL 201 783 B1
-pentynyl, 3-pentynyl, 1-metylo-3-pentynyl, 2-metylo-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-metylo-4-pentynyl, 2-metylo-4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl lub 5-heksynyl; grupy halogeno(niższe alkilowe), takie jak grupy: trifluorometyl, trichlorometyl, difluorometyl, dichlorometyl, dibromometyl, fluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-fluoroetyl, 2-jodoetyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-jodoheksyl lub 2,2-dibromoetyl; „grupy hydroksy(niższe alkilowe), takie jak grupy: 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 3,4-dihydroksybutyl lub 4-hydroksybutyl; „alifatyczne grupy niższe acylo-„niższe alkilowe, takie jak grupa acetylometylowa; wyżej przedstawione „grupy aralkilowe i wyżej przedstawione „grupy sililowe.
Termin „grupa zabezpieczająca usuwalna in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza oznacza grupę zabezpieczającą usuwalną in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza, z wytworzeniem wolnego kwasu lub jego soli. W celu określenia, czy dany związek stanowi taką pochodną czy nie, można podać związek iniekcyjnie dożylnie zwierzętom doświadczalnym, takim jak szczury i myszy, a nastę pnie zbadać ich pł yny ustrojowe, aby potwierdzić antagonizm angiotensyny II wykrytego związku.
Korzystne przykłady „grupy zabezpieczającej usuwalnej in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza dotyczące „estru tworzonego z grupą hydroksylową obejmują „grupy karbonyloksyalkilowe, którymi są „grupy 1-(acyloksy)-niższe alkilowe, na przykład „alifatyczne grupy 1-(niższe acyloksy)-„niższe alkilowe, takie jak grupy: formyloksymetyl, acetoksymetyl, dimetyloaminoacetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, piwaloiloksymetyl, waleryloksymetyl, izowaleryloksymetyl, heksanoiloksymetyl, 1-formyloksyetyl, 1-acetoksyetyl, 1-propionyloksyetyl, 1-butyryloksyetyl, 1-piwaloiloksyetyl, 1-waleryloksyetyl, 1-izowaleryloksyetyl, 1-heksanoiloksyetyl, 1-formyloksypropyl, 1-acetoksypropyl, 1-propionyloksypropyl, 1-butyryloksypropyl, 1-piwaloiloksypropyl, 1-waleryloksypropyl, 1-izowaleryloksypropyl, 1-heksanoiloksypropyl, 1-acetoksybutyl, 1-propionyloksybutyl, 1-butyryloksybutyl, 1-piwaloiloksybutyl, 1-acetoksypentyl, 1-propionyloksypentyl, 1-butyryloksypentyl, 1-piwaloiloksypentyl lub 1-piwaloiloksyheksyl, „grupy 1-(cykloalkilokarbonyloksy)-„niższe alkilowe, takie jak grupy: cyklopentylokarbonyloksymetyl, cykloheksylokarbonyloksymetyl, 1-cyklopentylokarbonyloksyetyl, 1-cykloheksylokarbonyloksyetyl, 1-cyklopentylokarbonyloksypropyl, 1-cykloheksylokarbonyloksypropyl, 1-cyklopentylokarbonyloksybutyl lub 1-cykloheksylokarbonyloksybutyl oraz „grupy 1-(aromatyczno-acyloksy)-„niższe alkilowe, takie jak grupa benzoiloksymetylowa; grupy (niższe alkoksykarbonyloksy)alkilowe, takie jak grupy: metoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, propoksykarbonyloksymetyl, izopropoksykarbonyloksymetyl, butoksykarbonyloksymetyl, izobutoksykarbonyloksymetyl, pentyloksykarbonyloksymetyl, heksyloksykarbonyloksymetyl, cykloheksyloksykarbonyloksymetyl, cykloheksyloksykarbonyloksy(cykloheksylo)metyl, 1-(metoksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl, 1-(propoksykarbonyloksy)etyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)etyl, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)etyl, 1-(t-butoksykarbonyloksy)etyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(heksyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)butyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)butyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1-(metoksykarbonyloksy)propyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1-(propoksykarbonyloksy)propyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)propyl, 1-(butoksykarbonyloksy)propyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)propyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(heksyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(metoksykarbonyloksy)butyl, 1-(etoksykarbonyloksy)butyl, 1-(propoksykarbonyloksy)butyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)butyl, 1-(butoksykarbonyloksy)butyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)butyl, 1-(metoksykarbonyloksy)pentyl, 1-(etoksykarbonyloksy)pentyl, 1-(metoksykarbonyloksy)heksyl lub 1-(etoksykarbonyloksy)heksyl; grupy oksodioksolenylometylowe, takie jak grupy: (5-fenylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, [5-(4-metylofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-metoksyfenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-fluorofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-chlorofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, (2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-etylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-propylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-izopropylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl lub (5-butylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl; „grupy ftalidylowe, takie jak grupy: ftalidyl, dimetyloftalidyl lub dimetoksyftalidyl; wyżej przedstawione „alifatyczne grupy niższe acylowe; wyżej przedstawione „aromatyczne grupy acylowe; „sole reszt półestrowych kwasu bursztynowego; „sole reszt estrowych kwasu fosforowego; „aminokwasowe i tym podobne reszty zdolne do tworzenia estru; grupa karbamoilowa; grupa karbamoilowa podstawiona przez 1 lub 2 niższe grupy alkilowe; oraz „grupy 1-(acyloksy)alkiloksykarbonylowe, takie jak grupa piwaloiloksymetyloksykarbonylowa, z których korzystne są grupy „karbonyloksyalkilowe.
PL 201 783 B1
Korzystne przykłady „grupy zabezpieczającej usuwalnej in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza dotyczące „estru tworzonego z grupą karboksylową obejmują „grupy alkoksy(niższe alkilowe), na przykład grupy (niższe alkoksy)(niższe alkilowe, takie jak grupy: metoksymetyl, 1-etoksyetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl, 1-(izopropoksy)etyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 1,1-dimetylo-1-metoksymetyl, etoksymetyl, n-propoksymetyl, izopropoksymetyl, n-butoksymetyl lub t-butoksymetyl, niższe alkoksylowane grupy (niższe alkoksy)(niższe alkilowe), takie jak grupa 2-metoksyetoksymetylowa, „grupy aryloksy(niższe alkilowe), takie jak grupa fenoksymetylowa oraz halogenowane grupy (niższe alkoksy)(niższe alkilowe), takie jak grupy: 2,2,2-trichloroetoksymetyl lub bis(2-chloroetoksy)metyl; „grupy niższe alkoksykarbonylo-niższe alkilowe, takie jak grupa metoksykarbonylometylowa; „grupy cyjano-niższe alkilowe, takie jak grupy: cyjanometyl lub 2-cyjanoetyl; „grupy niższe alkilotiometylowe, takie jak grupy: metylotiometyl lub etylotiometyl; „grupy arylotiometylowe, takie jak grupy: fenylotiometyl lub naftylotiometyl; „grupy niższe alkilosulfonylo-niższe alkilowe, które mogą być podstawione przez halogen, takie jak grupy: 2-metanosulfonyloetyl lub 2-trifluorometanosulfonyloetyl; „grupy arylosulfonylo-niższe alkilowe, takie jak grupy: 2-benzenosulfonyloetyl lub 2-toluenosulfonyloetyl; wyżej przedstawione „grupy 1-(acyloksy)-niższe alkilowe; wyżej przedstawione „grupy ftalidylowe; grupy arylowe, takie jak grupy: fenyl lub indanyl; wyżej przedstawione „niższe grupy alkilowe; „grupy karboksyalkilowe, takie jak grupa karboksymetyIowa; oraz „aminokwasy i tym podobne reszty zdolne do tworzenia amidu, takie jak grupa fenyloalaninowa.
Termin „inne pochodne oznacza pochodne według wynalazku związku o wzorze (l), inne niż wyżej ujawniony „ester lub wyżej ujawniona „farmakologicznie dopuszczalna sól, które mogą być utworzone, jeśli posiada on grupę aminową i/lub karboksylową. Jako przykład takiej pochodnej można podać pochodne amidowe.
Sposób realizacji wynalazku
Jako środki profilaktyczne i terapeutyczne na jaskrę według niniejszego wynalazku mogą być zaadoptowane środki antagonistyczne względem angiotensyny II ujawnione na przykład w EP 795326, EP631780, WO95/21609 i WO91/15206. Związki te mogą być łatwo otrzymane znanym sposobem.
Jako blokery receptora adrenalinowego mogą być zaadaptowane związki ujawnione na przykład w GB1253710, GB1398455 i EP42299. Związki te mogą być łatwo otrzymane znanym sposobem.
Jako prostaglandyny mogą być zaadaptowane związki ujawnione na przykład w EP289349 WO90/2533. Związki te mogą być łatwo otrzymane znanym sposobem.
Jako inhibitory anhydrazy węglanowej mogą być zaadaptowane związki ujawnione na przykład w EP296879. Zwią zki te mogą być ł atwo otrzymane znanym sposobem.
W przypadku ś rodka profilaktycznego i terapeutycznego na jaskrę według niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna do jednoczesnego użycia antagonisty angiotensyny II i co najmniej jednego związku wybranego spośród blokerów receptora adrenalinowego, prostaglandyn i inhibitorów anhydrazy węglanowej, może być przygotowana sposobem znanym per se w dziedzinie z użyciem związków funkcjonujących jako substancje czynne (bardziej konkretnie antagonista angiotensyny II i co najmniej jeden związek wybrany spoś ród blokerów receptora adrenalinowego, prostaglandyn i inhibitorów anhydrazy wę glanowej). Ta kompozycja farmaceutyczna jest korzystnie przygotowywana w postaci dostosowanej do miejscowego podawania do oczu, na przykład kropli do oczu, takich jak wodne roztwory oftalmiczne, wodne zawiesiny oftalmimiczne, niewodne roztwory oftalmiczne i niewodne zawiesiny oftalmiczne, żele oraz maści oftalmiczne. W trakcie preparowania może być zastosowany farmakologicznie dopuszczalny nośnik. Nie ma szczególnych ograniczeń co do użytego nośnika, o ile jest zwykle wykorzystywany do przygotowywania preparatów oftalmicznych. Przykłady nośników obejmują obojętne rozcieńczalniki, środki konserwujące, środki izotoniczne, bufory, stabilizatory, regulatory pH, zagęstniki, surfaktanty i podłoża maści.
Przykłady obojętnych rozcieńczalników obejmują wodne rozpuszczalniki, takie jak woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór soli oraz rozpuszczalniki oleiste, takie jak olej rycynowy, olej oliwkowy, olej sezamowy, olej sojowy, ciekła parafina, glikol propylenowy i β-oktylododekanol.
Przykłady środków konserwujących obejmują parabeny, takie jak metyloparaben, etyloparaben, propyloparaben i butyloparaben, chlorek benzalkoniowy, chlorheksydynę, chlorek benzetoniowy, alkohol benzylowy, kwas sorbinowy i jego sole, timerozal i chlorobutanol, z których parabeny, chlorek benzalkoniowy i chlorek benzetoniowy są korzystne.
Przykłady środków izotonicznych obejmują chlorek sodu, mannitol, sorbitol i glicerynę.
Przykłady buforów obejmują kwas borowy, borany, fosforany, octany i cytryniany.
Przykłady stabilizatorów obejmują etylenodiaminotetraoctan.
PL 201 783 B1
Przykłady regulatorów pH obejmują kwas solny, kwas octowy i wodorotlenek sodu.
Przykłady podłoży maści obejmują wazelinę, Plastibase (plastyfikowany żel węglowodorowy) i ciekłą parafinę.
Przykłady zagęstników obejmują metylocelulozę, karmelozę i jej sole, hydroksyetylocelulozę, alginian sodu, polimer karboksywinylowy i poliwinylopirolidon.
Przykłady surfaktantów obejmują glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy i polisorbat.
Do przygotowania żelu mogą być stosowane polimer karboksywinylowy, metyloceluloza, alginian sodu, hydroksypropyloceluloza lub polimer etylenu/bezwodnika maleinowego.
Wyżej ujawniona kompozycja farmaceutyczna może zawierać związki służące jako substancje czynne w stężeniu w zakresie od dolnego limitu 0,001% (korzystnie 0,01%) do górnego limitu 10% (korzystnie 5%).
Aczkolwiek dawka kompozycji farmaceutycznej zmienia się w zależności od objawów lub tym podobnych, to może być podawana w jednej do kilku kropli, korzystnie 1 lub 2 kropli (jedna kropla odpowiada ilości około 50 μθ jednorazowo, raz lub do około 6 razy dziennie.
Wyżej ujawniona kompozycja może być również przygotowana na przykład w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, takiej jak tabletki, kapsułki, granulaty, proszki lub syropy, lub do podawania pozajelitowego, takiej jak zastrzyki lub czopki. Preparaty te mogą być przygotowane z wykorzystaniem ogólnie znanych metod z użyciem dodatków, takich jak zaróbki (przykłady obejmują zaróbki organiczne, na przykład pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobi, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia, dekstryna i karboksymetyloskrobia, pochodne celulozy, takie jak celuloza krystaliczna, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, guma arabska, dekstran i Pullulan; oraz zaróbki nieorganiczne, na przykład pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodnik krzemowy, syntetyczny glinokrzemian i metaglinokrzemian magnezu; fosforany, takie jak fosforan wapnia; węglany, takie jak węglan wapnia; i siarczany, takie jak siarczan wapnia); środki smarne (przykłady obejmują kwas stearynowy, stearyniany metali, takie jak stearynian wapnia i stearynian magnezu, talk, koloidalną krzemionkę, woski, takie jak wosk pszczeli i olbrot, kwas borowy, kwas adypinowy, siarczany, takie jak siarczan sodu, glikol, kwas fumarowy, benzoesan sodu, DL-leucynę, sole sodowe kwasów tłuszczowych, laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu; kwasy krzemowe, takie jak bezwodnik krzemowy i hydrat kwasu krzemowego; oraz wyżej wymienione pochodne skrobi); spoiwa (przykłady obejmują poliwinylopirolidon, Makrogol i związki podobne do zaróbek wymienionych powyżej); środki dezintegrujące (przykłady obejmują związki podobne do zaróbek wymienionych powyżej, oraz chemicznie modyfikowane skrobie i celulozy, takie jak sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloskrobia i sieciowany poliwinylopirolidon); stabilizatory (przykłady obejmują paraoksybenzoesany, takie jak metyloparaben i propyloparaben, alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy i alkohol fenetylowy, chlorek benzalkoniowy, pochodne fenolowe, takie jak fenol i krezol, timerozal, kwas dehydrooctowy i kwas sorbinowy), środki korygujące (przykłady obejmują słodziki, środki zakwaszające i środki korygujące smak, które są typowo stosowane) oraz rozcieńczalniki.
Ilość kompozycji farmaceutycznej jest zróżnicowana w zależności od objawów, wieku i drogi podawania. Jednakże dogodne jest podawanie doustne substancji czynnych w ilości od 0,01 mg/kg wagi ciała (korzystnie 0,1 mg) jako dolny limit do 100 mg/kg wagi ciała (korzystnie 50 mg) jako górny limit. Jeśli jest pożądane podawanie dożylne, to ilość wynosi od 0,01 mg/kg wagi ciała (korzystnie 0,05 mg/kg wagi ciała) jako dolny limit do 100 mg/kg wagi ciała (korzystnie 50 mg/kg wagi ciała) jako górny limit, jednorazowo. W każdym przypadku, substancje czynne są korzystnie podawane raz do siedmiu razy dziennie.
W przypadku profilaktycznego i terapeutycznego środka na jaskrę według niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna do oddzielnego lub kolejnego stosowania antagonisty angiotensyny II i co najmniej jednego związku wybranego spośród blokerów receptora adrenalinowego, prostaglandyn i inhibitorów anhydrazy węglanowej, może być preparowana przez indywidualne preparowanie związków funkcjonujących jako substancje czynne (to jest antagonisty angiotensyny II i co najmniej jednego związku wybranego spośród blokerów receptora adrenalinowego, prostaglandyn i inhibitorów anhydrazy węglanowej). Preparatykę można przeprowadzić według wyżej ujawnionych sposobów. W obecnym czasie, preparaty te mogą mieć taką samą postać lub różną postać. Niemniej, postacie odpowiednie do aplikowania miejscowego do oczu są szczególnie korzystne.
PL 201 783 B1
Niniejszy wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo w oparciu o przykłady.
P r z y k ł a d 1
Przygotowano modele nadciśnienia śródocznego z użyciem białych królików rasy nowozelandzkiej ważących od 2 do 3 kg, według sposobu Kurihara, et al. (Jpn. J. Ocular Pharmacology, 4, 62-64(1990)) i badano działanie związków testowanych, obniżające ciśnienie śródoczne.
Bardziej szczegółowo, króliki utrzymywano pod ogólnym znieczuleniem, a ich ciśnienie śródoczne mierzono z użyciem tonometru („Alcon Applanation Pneumatonography; wytwarzanego przez Alcon). Po zakropleniu miejscowego środka znieczulającego do oczu królików, 0,1 ml 5% roztworu chlorku sodu podano iniekcyjnie do ciałek szklistych przez igłę o rozmiarze 30. Wzrost ciśnienia śródocznego potwierdzano 30 minut po iniekcji, a następnie podawano 50 μl roztworu kropli do oczu zawierających związek testowany. Ciśnienie śródoczne mierzono następnie 5% roztworu chlorku sodu podano iniekcyjnie do ciałek szklistych przez igłę o rozmiarze 30. Wzrost ciśnienia śródocznego potwierdzano 30 minut po iniekcji, a następnie podawano 50 μl roztworu kropli do oczu zawierających związek testowany. Ciśnienie śródoczne mierzono następnie przez 2 godziny w odstępach 30 minutowych (test pojedynczego podawania).
W teście podawania wielolekowego, po potwierdzeniu wzrostu ciśnienia śródocznego, podano 50 μl roztworu pierwszego związku testowanego, a następnie podano taką samą ilość roztworu drugiego związku testowanego po 5 minutach. Po drugim podaniu ciśnienie śródoczne mierzono przez 2 godziny w odstępach 30 minutowych.
Poniżej przedstawiony związek A rozpuszczono w odpowiedniej ilości wodorotlenku sodu i roztwór ten użyto jako związek testowany. W odniesieniu do niżej wymienionych związków B do E, wykorzystano handlowo dostępne krople do oczu jako związek testowany.
Związek B: maleinian timololu.
Związek C: unoproston izopropylu.
Związek D: latanoprost.
Związek E: chlorowodorek dorzolamidu.
Jeśli związek A, którym jest antagonista angiotensyny II, podawano w zestawieniu z którymkolwiek ze związków B, C, D i E, działanie obniżające ciśnienie śródoczne ulegało wzmożeniu.
P r z y k ł a d 2. Działanie obniżające ciśnienie śródoczne (2)
Przy użyciu tonometru („Alcon Applanation Pneumatonography; wytwarzanego przez Alcon) mierzono ciśnienie śródoczne każdego z królików rasy nowozelandzkiej ważących od 2 do 3 kg (bez znieczulenia), a następnie podawano 50 μl związku testowanego w postaci kropli do oczu. Ciśnienie śródoczne mierzono następnie przez 4 godziny w odstępach 1 godzinnych (test pojedynczego podawania).
W teście podawania wielolekowego, po zmierzeniu ciśnienia śródocznego, podano 50 μl roztworu pierwszego związku testowanego, a następnie podano taką samą ilość roztworu drugiego związku testowanego po 5 minutach. Po drugim podaniu ciśnienie śródoczne mierzono przez 4 godziny w odstępach 1 godzinnych.
Również w tym przykładzie wykorzystywano te same związki testowane, jakie stosowano w przykładzie 1.
Jeśli związek A, którym jest antagonista angiotensyny II, podawano w zestawieniu z którymkolwiek ze związków B, C, D i E, działanie obniżające ciśnienie śródoczne ulegało wzmożeniu.
P r z y k ł a d 3. Test obniżania ciśnienia śródocznego (3)
Po zmierzeniu ciśnienia śródocznego, tak jak w przykładzie 2, 50 μl roztworu pierwszego związku testowanego zakroplono do oczu, a następnie podano taką samą ilość roztworu drugiego
PL 201 783 B1 związku testowanego po 5 minutach. W cztery godziny po drugim podaniu mierzono ciśnienie śródoczne, a proporcję zmiany ciśnienia śródocznego określono za pomocą poniższego równania:
proporcja zmiany ciśnienia śródocznego (%) = [(ciśnienie śródoczne po podaniu kropli do oczu ciśnienie śródoczne przed podaniem kropli do oczu)/ciśnienie śródoczne przed podaniem kropli do oczu] x 100.
W tym przykładzie wykorzystywano te same związki testowane, jakie stosowano w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono w poniższych tablicach 1 i 2.
T a b l i c a 1. Podawanie łączne związku A i związku B
Testowany związek 1 Testowany związek 2 Proporcja zmiany (%) ciśnienia śródocznego
Solanka fizjologiczna Solanka fizjologiczna 7,3 ± 3,7
Związek A (4%) Solanka fizjologiczna 11,4 ± 5,5
Solanka fizjologiczna Związek C (0.12%) -2,4 ± 9,1
Związek A (4%) Związek C (0.12%) -15,3 ± 4,5
T a b l i c a 2. Podawanie łączne zwią zku A i zwią zku D
Testowany związek 1 Testowany związek 2 Proporcja zmiany (%) ciśnienia śródocznego
Solanka fizjologiczna Solanka fizjologiczna 1,7 ± 4,4
Związek A (4%) Solanka fizjologiczna 11,5 ± 4,1
Solanka fizjologiczna Związek D (0.005%) 17,2 ± 8,8
Związek A (4%) Związek D (0.005%) -8,2 ± 4,7
Jak widać z tablic 1 i 2, obserwowano działanie synergistyczne obniżające ciśnienie śródoczne wówczas, gdy podawano łącznie antagonistę angiotensyny II (związek A) i prostaglandynę (związek C lub D).
P r z y k ł a d 4. Test obniżania ciśnienia śródocznego (4)
Przygotowano model nadciśnienia śródocznego, tak jak w przykładzie 1. Po potwierdzeniu wzrostu ciśnienia śródocznego, 50 μΐ roztworu pierwszego związku testowanego zakropiono do oczu, a następnie podano taką samą ilość roztworu drugiego związku testowanego po 5 minutach. W dwie godziny po tym drugim podaniu mierzono ciśnienie śródoczne w odstępach jednogodzinnych. Obniżenie ciśnienia śródocznego określono za pomocą poniższego równania:
obniżenie ciśnienia śródocznego (mm Hg) = (ciśnienie śródoczne po zakropleniu związku w grupie - ciśnienie śródoczne przed zakropleniem związku w grupie) - (ciśnienie śródoczne po zakropleniu związku w grupie kontrolnej - ciśnienie śródoczne przed zakropleniem związku w grupie kontrolnej).
Termin „grupa kontrolna w wyżej przedstawionym równaniu oznacza grupę, w której do oczu podano solankę fizjologiczną zamiast każdego z testowanych związków 1 i 2. Grupy inne niż ta grupa kontrolna są grupami ze związkami.
Również w tym przykładzie wykorzystywano te same związki testowane, jakie stosowano w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono w poniższej tablicy 3.
T a b l i c a 3. Podawanie łączne związku A i związku B
Testowany związek 1 Testowany związek 2 Obniżenie ciśnienia śródocznego (mmHg) [czas po zakropleniu (min.)]
0 60 120
Solanka fizjologiczna Solanka fizjologiczna 0 0 0
Związek A (1%) Solanka fizjologiczna 0,0 ± 2,1 -1,7 ± 2,2 -3,4 ± 1,7
Solanka fizjologiczna Związek B (0,25%) 0,0 ± 1,5 -2,0 ± 3,5 -1,9 ± 3,2
Związek A (1%) Związek B (0,25%) 0,0 ± 0,9 -5,0 ± 2,4 -7,4 ± 1,8
PL 201 783 B1
Widoczne jest na podstawie tablicy 3, że silniejsze działanie obniżające ciśnienie śródoczne
zaobserwowano, gdy podawano antagonistę angiotensyny II (związek A) łącznie z maleinianem timo-
lolu (związek B).
Przykłady preparatów
Przykład preparatu 1. Krople do oczu zawierające związek A i maleinian timololu
Związek A 0,001 g
Maleinian timololu 0,001 g
Fosforan disodowy 0,716 g
Fosforan monosodowy 0,728 g
Chlorek sodu 0,400 g
p-Hydroksybenzoesan metylu 0,026 g
p-Hydroksybenzoesan propylu 0,014 g
Sterylizowana woda oczyszczona według potrzeb
Wodorotlenek sodu według potrzeb
Całkowita ilość 100 ml
P r z y k ł a d p r e p a r a t u 2. Połączenie kropli do oczu związku A i kropli do oczu unopro-
stonu izopropylu
Związek A 0,002 g
Fosforan disodowy 0,716 g
Fosforan monosodowy 0,728 g
Chlorek sodu 0,400 g
p-Hydroksybenzoesan metylu 0,026 g
p-Hydroksybenzoesan propylu 0,014 g
Sterylizowana woda oczyszczona według potrzeb
Wodorotlenek sodu według potrzeb
Całkowita ilość 100 ml
Unoproston izopropylu 0,002 g
Fosforan disodowy 0,716 g
Fosforan monosodowy 0,728 g
Chlorek sodu 0,400 g
p-Hydroksybenzoesan metylu 0,026 g
p-Hydroksybenzoesan propylu 0,014 g
Sterylizowana woda oczyszczona według potrzeb
Wodorotlenek sodu według potrzeb
Całkowita ilość 100 ml
P r z y k ł a d p r e p a r a t u 3. Połączenie kropli do oczu związku A i kropli do oczu latanoprostu
Związek A 0,002 g
Fosforan disodowy 0,716 g
Fosforan monosodowy 0,728 g
Chlorek sodu 0,400 g
p-Hydroksybenzoesan metylu 0,026 g
p-Hydroksybenzoesan propylu 0,014 g
Sterylizowana woda oczyszczona według potrzeb
Wodorotlenek sodu według potrzeb
Całkowita ilość 100 ml
Latanoprost 0,002 g
Fosforan disodowy 0,716 g
Fosforan monosodowy 0,728 g
Chlorek sodu 0,400 g
p-Hydroksybenzoesan metylu 0,026 g
p-Hydroksybenzoesan propylu 0,014 g
Sterylizowana woda oczyszczona według potrzeb
Wodorotlenek sodu według potrzeb
Całkowita ilość 100 ml
PL 201 783 B1
Zastosowanie przemysłowe
Podawanie antagonisty angiotensyny łącznie z co najmniej jednym związkiem wybranym spośród blokera receptora adrenalinowego, prostaglandyny i inhibitora anhydrazy węglanowej pozwala na uzyskanie doskonałego działania obniżającego ciśnienie śródoczne. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest zatem użyteczna jako środek profilaktyczny lub terapeutyczny na jaskrę.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek do profilaktyki lub leczenia jaskry, zawierający antagonistę angiotensyny II, znamienny tym, że zawiera antagonistę angiotensyny II i prostaglandynę, jako składniki czynne, do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania wymienionych składników czynnych, przy czym antagonistą angiotensyny II jest związek o wzorze (l) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, ester lub inna jego pochodna:
    1 w którym R1 oznacza grupę o poniższym wzorze strukturalnym (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) lub (If):
    1
  2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę o wzorze (la), (Ib) lub (Ic).
    1
  3. 3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę o wzorze (la).
  4. 4. Środek według zastrz.1, znamienny tym, że prostaglandyną jest unoproston izopropropylu lub latanoprost, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Środek według 4, znamienny tym, że prostaglandyną jest unoproston izopropropylu lub latanoprost.
  6. 6. Środek według zastrz 1, znamienny tym, że ma postać odpowiednią do aplikowania miejscowego do oczu.
  7. 7. Zastosowanie antagonisty angiotensyny II do wytwarzania lekarstwa do użycia jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego z prostaglandyną, do profilaktyki lub leczenia jaskry, przy czym antagoPL 201 783 B1 nistą angiotensyny II jest związek o wzorze (l), określony w zastrz. 1, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, ester lub inna jego pochodna.
  8. 8. Zastosowanie wedł ug zastrz. 7, znamienne tym, ż e jako antagonistę angiotensyny stosuje się związek określony w zastrz. 2 lub 3.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że jako prostaglandynę stosuje się związek określony w zastrz. 4 lub 5.
  10. 10. Zastosowanie zastrz. 7, znamienne tym, że lekarstwo ma postać odpowiednią do miejscowego aplikowania do oczu.
PL355431A 1999-12-01 2000-12-01 Środek do profilaktyki lub leczenia jaskry zawierający antagonistę angiotensyny II oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do wytwarzania lekarstwa PL201783B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34152499 1999-12-01
JP2000078769 2000-03-21
PCT/JP2000/008545 WO2001039805A1 (fr) 1999-12-01 2000-12-01 Coprescription pour le traitement du glaucome

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355431A1 PL355431A1 (pl) 2004-04-19
PL201783B1 true PL201783B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=26576988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355431A PL201783B1 (pl) 1999-12-01 2000-12-01 Środek do profilaktyki lub leczenia jaskry zawierający antagonistę angiotensyny II oraz zastosowanie antagonisty angiotensyny II do wytwarzania lekarstwa

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7307096B2 (pl)
EP (3) EP1234582B1 (pl)
JP (1) JP4000505B2 (pl)
KR (3) KR20040045029A (pl)
CN (3) CN1615880A (pl)
AT (1) ATE332145T1 (pl)
AU (1) AU773110B2 (pl)
BR (1) BR0015980A (pl)
CA (1) CA2392804C (pl)
CZ (1) CZ20021829A3 (pl)
DE (1) DE60029242T2 (pl)
ES (1) ES2267586T3 (pl)
HK (1) HK1047239B (pl)
HU (1) HUP0204049A3 (pl)
IL (2) IL149444A0 (pl)
MX (1) MXPA02005505A (pl)
NO (1) NO20022584L (pl)
NZ (1) NZ518930A (pl)
PL (1) PL201783B1 (pl)
RU (4) RU2002114335A (pl)
TW (1) TWI290470B (pl)
WO (1) WO2001039805A1 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386611A4 (en) * 2001-04-19 2009-05-13 Teika Pharmaceutical Co Ltd MEDICINES AND MEDICAL KITS
TW200305424A (en) 2002-01-29 2003-11-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Glaucoma-treating agent comprising bunazosin and prostaglandin
US20050119299A1 (en) * 2002-03-08 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Ophthalmic solutions containing tetrazole derivatives
US8580851B2 (en) 2002-08-21 2013-11-12 Sucampo Ag Ophthalmic solution
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
JP5222462B2 (ja) * 2003-08-21 2013-06-26 スキャンポ・アーゲー 眼科用組成物
JP2005263792A (ja) * 2004-02-19 2005-09-29 Santen Pharmaceut Co Ltd 澄明なラタノプロスト点眼液
WO2005079809A1 (ja) * 2004-02-19 2005-09-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 澄明なラタノプロスト点眼液
JPWO2007105691A1 (ja) * 2006-03-13 2009-07-30 株式会社アールテック・ウエノ 水性組成物
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
KR20130139748A (ko) * 2010-05-07 2013-12-23 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 신규 안과용 조성물
RU2443416C2 (ru) * 2010-05-17 2012-02-27 Республиканское Унитарное производственное предприятие "Белмедпрепараты" Капли глазные
WO2012100347A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Inceptum Research & Therapeutics, Inc. Compositions comprising a prostaglandin for treating neuropsychiatric conditions
KR101327267B1 (ko) 2012-04-26 2013-11-11 한양대학교 에리카산학협력단 엔드이펙터용 구동력 전달장치
WO2016083891A1 (en) * 2014-11-25 2016-06-02 Eyal Sheetrit Compositions and methods for delivering a bio-active agent or bio-active agents
CN107106570B (zh) * 2014-12-12 2021-02-05 兴和株式会社 水性组合物

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3619370A (en) 1969-04-21 1971-11-09 Frosst & Co Charles E Microbial reduction of thiadiazoles
JPS536156B2 (pl) 1972-10-30 1978-03-04
IE50901B1 (en) * 1980-03-04 1986-08-06 Merck & Co Inc Ophthalmic compositions of carbonic anhydrase inhibitors for topical application in the treatment of elevated intraocular pressure
US4394382A (en) 1980-06-17 1983-07-19 Kowa Company, Ltd. Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition comprising said compounds
EP0189690B1 (en) * 1984-12-12 1989-03-01 Merck & Co. Inc. Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them
US4863922A (en) 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
US5182264A (en) * 1986-03-07 1993-01-26 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
JP2610619B2 (ja) * 1987-07-22 1997-05-14 エーザイ株式会社 高眼圧症治療用点眼剤
JPS6426518U (pl) 1987-08-11 1989-02-15
EP0364417B9 (en) 1988-09-06 2004-10-06 Pharmacia AB Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
JP3045511B2 (ja) 1988-09-09 2000-05-29 ドレナート、クラウス 人工腰関節およびその使用
EP0375299A1 (en) * 1988-12-19 1990-06-27 Merck & Co. Inc. Combinations of angiotensin converting enzyme, and carbonic anhydrase, inhibitors for treating glaucoma
US5175161A (en) * 1989-04-06 1992-12-29 Sankyo Company, Limited Occular hypotensive agents
US5273976A (en) * 1989-04-06 1993-12-28 Sankyo Company, Limited Ocular hypotensive agents
WO1991015206A1 (en) * 1990-04-05 1991-10-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
CA2057089A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-08 Eric E. Allen Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists
US5250521A (en) 1990-12-07 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazolopyrimidines as angiotensin II antagonists
NZ242724A (en) * 1991-05-15 1994-09-27 Du Pont Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
IL104648A0 (en) 1992-02-13 1993-06-10 Merck & Co Inc Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a prostaglandin or prostaglandin derivative
CA2129037C (en) * 1992-02-21 1998-03-24 Thomas Robert Dean Topical antiglaucoma compositions comprising carbonic anhydrase inhibitors and beta-blockers
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
WO1995021609A1 (en) * 1994-02-08 1995-08-17 Ciba-Geigy Ag Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin ii antagonists
EP1110551B1 (en) * 1994-03-16 2004-05-12 Sankyo Company Limited Ocular tension lowering agent
CA2185524C (en) * 1994-03-16 2006-12-05 Tomihisa Yokoyama Ocular tension depressant
US5760249A (en) * 1995-08-29 1998-06-02 Merck & Co., Inc. Synthesis of hydroxysulfone and related compounds
US5741810A (en) 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
RU2188013C2 (ru) * 1996-04-05 2002-08-27 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Комбинация, содержащая соединение, имеющее ангиотензин ii антагонистическую активность
AR002194A1 (es) * 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
WO1998050024A1 (en) 1997-05-09 1998-11-12 The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy
CZ300553B6 (cs) * 1999-06-11 2009-06-17 Sankyo Company Limited Místne podávané prostredky ke snížení nitroocního tlaku

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020058034A (ko) 2002-07-12
AU773110B2 (en) 2004-05-20
DE60029242D1 (de) 2006-08-17
JP2001335511A (ja) 2001-12-04
WO2001039805A1 (fr) 2001-06-07
RU2004111359A (ru) 2005-09-20
RU2299067C2 (ru) 2007-05-20
US20050043383A1 (en) 2005-02-24
TWI290470B (en) 2007-12-01
MXPA02005505A (es) 2002-09-02
DE60029242T2 (de) 2007-07-05
IL149444A0 (en) 2002-11-10
CZ20021829A3 (cs) 2002-08-14
CA2392804C (en) 2009-02-03
AU1557501A (en) 2001-06-12
EP1234582B1 (en) 2006-07-05
RU2004111358A (ru) 2005-09-20
CN1407903A (zh) 2003-04-02
NO20022584D0 (no) 2002-05-31
EP1344535A2 (en) 2003-09-17
KR20040045028A (ko) 2004-05-31
EP1344534A3 (en) 2004-01-02
US20080221184A1 (en) 2008-09-11
PL355431A1 (pl) 2004-04-19
CN1263512C (zh) 2006-07-12
JP4000505B2 (ja) 2007-10-31
CN1615880A (zh) 2005-05-18
HUP0204049A2 (hu) 2003-04-28
NO20022584L (no) 2002-07-29
KR20040045029A (ko) 2004-05-31
CN1615879A (zh) 2005-05-18
ES2267586T3 (es) 2007-03-16
EP1234582A1 (en) 2002-08-28
RU2004111357A (ru) 2005-09-20
ATE332145T1 (de) 2006-07-15
EP1344534A2 (en) 2003-09-17
EP1234582A4 (en) 2003-05-07
HUP0204049A3 (en) 2006-07-28
US20030040529A1 (en) 2003-02-27
BR0015980A (pt) 2002-11-12
US7307096B2 (en) 2007-12-11
NZ518930A (en) 2003-09-26
RU2002114335A (ru) 2004-01-10
KR100607430B1 (ko) 2006-08-02
EP1344535A3 (en) 2004-01-28
CA2392804A1 (en) 2001-06-07
HK1047239A1 (en) 2003-02-14
HK1047239B (zh) 2006-12-08
IL149444A (en) 2007-06-17
US20050014808A1 (en) 2005-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080221184A1 (en) Combined agents for treatment of glaucoma
KR100211446B1 (ko) 안압 저하제
US6777436B2 (en) Intraocular tension lowering compositions for topical administration
JP4132798B2 (ja) 局所投与のための眼圧低下組成物
AU2004200751A1 (en) Combined agents for treatment of glaucoma
CA2185524C (en) Ocular tension depressant
JP2826077B2 (ja) 眼圧低下剤
JP2001055329A (ja) 局所投与用眼圧低下組成物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091201