MXPA02005505A - Farmacos concomitantes para tratar el glaucoma. - Google Patents

Abstract

[Objeto] proveer un agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma; [Solucion] un agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma, el cual comprende un antagonista angiotensina 11 y por lo menos un compuesto seleccionado entre bloqueadores de receptor de adrenalina, prostaglandinas e inhibidores de deshidratasa carbonica como ingredientes activos para el uso simultaneo, separado o sucesivo de estos ingredientes activos.

Description

FÁRMACOS CONCOMITANTES PARA TRATAR EL GLAUCOMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma, que tiene excelente acción reductora de la presión infraocular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han usado bloqueadores ß (maleato de timolol, carteolol, etc.), compuestos del tipo de prostaglandina (isopropilunoprostona y latanoprost) y un inhibidor de anhidrasa carbónica (ciohidrato de dorzolamida) principalmente como agentes para el tratamiento del glaucoma. Además, un bloqueador a1 (ciohidrato de bunazosina) y un bloqueador aß (nipradilol) están ahora en la etapa de experimentos clínicos o de solicitud de aprobación. Hay informes (por ejemplo, en los documentos EP795326, EP631780, WO95/21609, WO91/15206, etc.) de que los antagonistas de angiotensina II son agentes útiles para el tratamiento del glaucoma. Entre los antagonistas de angiotensina II, se ha sometido solamente CGP-48933 a experimento clínico. Se informó que su efecto para el glaucoma era insuficiente (Eur. J. Ophthalmol. 1997, Jan-Mar; 7(1): 35-9) y se ha detenido el desarrollo del mismo desde entonces.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han llevado a cabo una investigación extensiva sobre la preparación de agentes para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, que tienen efecto reductor de la presión intraocular que es superior y sobre su acción farmacológica. Como resultado, se ha descubierto que se puede potenciar la acción reductora de la presión intraocular, usando un antagonista de agiotensina II en combinación por lo menos con un compuesto seleccionado entre bloqueadores de receptor de adrenalina, prostaglandina e inhibidores de anhidrasa carbónica, dando lugar al término de la presente invención. La presente invención se refiere a: (1) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, el cual comprende un antagonista de angiotensina II y por lo menos un compuesto seleccionado entre bloqueadores de receptor de adrenalina, prostaglandinas e inhibidores de anhidrasa carbónica como ingredientes activos para el uso simultáneo, separado o sucesivo de estos ingredientes activos. De estos agentes, se prefieren especialmente: (2) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, en que el antagonista de angiotensina II es un compuesto que tiene la fórmula (I) descrita a continuación o una sal farmacológicamente aceptable, un éster u otro derivado del mismo: en que R1 representa un grupo que tiene la fórmula estructural (la), (Ib), (le), (Id), (le) o (If) descrita a continuación: (3) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma como se describe en (2) en que R1 representa un grupo que tiene la fórmula (la), (Ib), (le), (4) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma como se describe en (2), en que R1 representa un grupo que tiene la fórmula (IX (5) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, en que el bloqueador de receptor de adrenalina es bunazosina, timolol o nipradilol, o una sal farmacológicamente aceptable o un éster de los mismos. (6) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, en que el bloqueador de receptor de adrenalina es clorhidrato de bunazosina, maleato de timolol o nipradilol, (7) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, el cual comprende un antagonista de angiotensina II y por lo menos un compuesto seleccionado entre prostaglandinas e inhibidores de anhidrasa carbónica como ingredientes activos para el uso simultáneo, separado o sucesivo de los mismos, (8) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, en que la prostaglandina es isopropilunoprotona o latanoprost, o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, (9) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, en que la prostaglandina es isopropilunoprotona o latanoprost, (10) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, en que el inhibidor de anhidrasa carbónica es dorzolamida o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, (11) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, en que el inhibidor de anhidrasa carbónica es clorhidrato de dorzolamida y (12) un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma como se describe en cualquiera del seleccionado de (1 ) a (11 ), el cual está en forma adecuada para su aplicación tópica a los ojos. La presente invención se refiere también: (13) un método para prevenir o tratar el glaucoma, el cual comprende administrar un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma como se describe en cualquiera de los seleccionados de (1 ) a (11 ). En la presente invención, el término "antagonista de angiotensina II" significa un compuesto que exhibe antagonismo contra la angiotensina en un receptor de angiotensina II, debilitando así la acción de la angiotensina II. Se prefieren los compuestos capaces de inhibir más del 50% de la función de la angiotensina II de una concentración de 1 µM, de los cuales se prefieren más los antagonistas selectivos de angiotensina II. Se prefieren especialmente como "antagonistas de angiotensina II" los compuestos de la siguiente fórmula I o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, o los esteres u otros derivados de los mismos: en que R1 representa la siguiente fórmula estructural (la), (Ib), (le), (Id), (le) o (lf): De los compuestos descritos anteriormente de la fórmula (I), se prefieren los compuestos que tienen un grupo de la fórmula (la), (Ib) o (le) como R1, de los cuales se prefieren especialmente los compuestos que tienen un grupo (la) como R1. El término "bloqueador de receptor de adrenalina" como se usa en la presente significa uno de bloqueadores a, bloqueadores ß y bloqueadores aß. Se prefieren como el bloqueador a los bloqueadores a1 , de los cuales se prefiere especialmente bunazosina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, siendo el más preferido clorhidrato de bunazosina. Se prefiere especialmente como el bloqueador ß timolol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un éster del mismo, de los cuales el maleato de timolol es el más preferido. Se prefiere especialmente como el bloqueador aß nipradilol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un éster del mismo, del cual el más preferido es el nipradilol.

El término "prostaglandina" significa cualquiera de las prostaglandinas existentes en la naturaleza tal como prostaglandina F2a o derivados de prostaglandina tal como isopropilunoprostona y latanoprost, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De éstos, se prefiere especialmente isopropilunoprostona o latanoprost, o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, de los cuales el más preferido es isopropilunoprostona o latanoprost. Como el "inhibidor de anhidrasa carbónica", se prefiere especialmente dorzolamida o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, de las cuales la más preferida es clorhidrato de dorzolamida. El término "sal farmacológicamente aceptable" significa una sal, que se puede formar cuando el "antagonista de angiotensina II", el "bloqueador de receptor de adrenalina", la "prostaglandina" y/o el "inhibidor de anhidrasa carbónica" tienen un grupo ácido tal como carboxilo o un grupo básico tal como amino o ¡mino. Los ejemplos preferidos de la sal formada con un grupo ácido incluyen sales de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio o sal de litio, sales de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio o sal de magnesio, sales de metal tales como sal de aluminio o sal de hierro; sales de amino, por ejemplo sales inorgánicas tales como sal de amonio o sales orgánicas tales como sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de éster fenilglicinalquílico, sal de etilenediamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N.N'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-bencilfenetilamina, sal de piperacina, sal de tetrametilamonio o sal de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoácido tales como sal de glicina, sal de usina, sal de arginina, sal de omitina, glutamato y aspartato. Los ejemplos preferidos de la sal formada con el grupo básico incluyen halogenoh id ratos tales como un fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, sales de ácido inorgánico tales como nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; alcansulfonatos superiores tales como un metansulfonato, trifluorometansulfonato o etansulfonato, alquilsulfonatos tales como un bencensulfonato o p-toluensulfonato, sales de ácido orgánico tales como un acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato o maleato; y sales de aminoácido tales como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato o aspartato. Cuando se deja en reposo una "sal farmacológicamente aceptable" en la atmósfera o se recristaliza, algunas veces absorbe agua para formar un hidrato. Tal hidrato está englobado también en la presente invención. El término "derivado de éster u otro" significa un compuesto que se produce modificando un grupo funcional (por ejemplo grupo hidroxilo, carboxilo, amino o similar) del "antagonista de angiotensina II" con un grupo protector de manera conocida en sí en la técnica y es un derivado que se convierte a un "antagonista de angiotensina II" por administración al cuerpo vivo. Administrando el compuesto por vía intravenosa, oral o con gotas en los ojos a animales de prueba tales como ratas o ratones, examinando sus fluidos corporales y confirmando el antagonismo de angiotensina II del compuesto así detectado, se puede determinar si el compuesto es tal derivado o no. Algunos ejemplos de "éster" incluyen "esteres formados con un grupo hidroxilo" y "esteres formados con un grupo carboxilo". El término "éster" significa un éster cuyo residuo de éster es un "grupo protector convencional" o un "grupo protector separable in vivo mediante un método biológico tal como hidrólisis". El término "grupo protector convencional" significa un grupo protector separable mediante un método químico tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. Los ejemplos preferidos del "grupo protector convencional" relacionados con el "éster formado con un grupo hidroxilo" incluyen "grupo acilo alifático" (preferiblemente, grupos acilo de C-i-ß alifático inferior), por ejemplo, grupos alcanoílo tales como grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-metilpentadecanoílo, 13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, eicosanoílo o heneicosanoílo, grupos halogenoalquilcarbonilo tales como grupo cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo, grupos alcoxialquilcarbonilo ¡nferior tales como un grupo metoxiacetilo, y grupos alquilcarbonilo insaturado tales como un grupo acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo o (E)-2-metil-2-butenoílo; "grupos acilo aromático", por ejemplo grupos arilcarbonilo tales como grupo bencioílo, a-naftoílo o ß-naftoílo, grupos halogenoarilcarbonilo tales como un grupo 2-bromobencioílo o 4-dorobencioílo, grupos arilcarbonilo alquilado inferior tales como un grupo 2,4,6-trimetilbencioílo o 4-toluoílo, grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior tal como un grupo 4-anisoílo, grupos arilcarbonilo nitrado tales como un grupo 4-nitrobencioílo o 2-nitrobencioílo, grupos arilcarboniio alcoxicarbonilado tales como un grupo 2-(metoxicarbonil)bencioílo y grupos arilcarbonilo arilado tales como un grupo 4-fenilbencioílo; "grupos alcoxicarbonilo", por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo inferior tales como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo, y grupos alcoxicarbonilo inferior sustituidos con un halógeno o grupo tri(alquil inferior)sililo tal como un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo o 2-trimetilsilietoxicarbonilo; "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tales como un grupo tetrahidropiran-2-il, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo o 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; "grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tales como un grupo tetrahidrofuran-2-ilo o tetrahidrotiofuran-2-ilo; "grupo sililo", por ejemplo, grupos tri(alquil inferior)sililo tales como un grupo trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo o triisopropilsililo y grupos tri(alquil inferior)sililo sustituidos con uno o dos grupos arilo tales como un grupo difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo o fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetilo", por ejemplo, grupos alcoximetilo inferior tales como un grupo metoximetilo, 1 ,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo o t-butoximetilo grupos (alcoxi inferior)metilo alcoxilado inferior tales como un grupo 2-metoxietoximetilo y grupos halogeno(alcoxi ¡nferior)metilo tales como un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos etilo sustituido" por ejemplo, grupos etilo alcoxilado inferior tales como un grupo 1-etoxietilo o 1-(isopropoxi)etilo y grupos etilo halogenado tales como un grupo 2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo", por ejemplo, grupos alquilo ¡nferior sustituidos con uno a tres grupos arilo tales como un grupo bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo o 9-antrilmetilo y grupos alquilo inferior sustituidos con uno a tres grupos arilo que tienen un anillo arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano tal como un grupo 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo o 4-cianobencilo; "grupos alqueniloxicarbonilo" tales como un grupo viniloxicarbonilo o aliloxicarbonilo; y "grupos alquiloxicarbonilo" que pueden tener un anillo arilo sustituido por uno o dos grupos alcoxi inferior o nitro tales como un grupo benciloxicarbonilo, 4- metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo o 4-nitrobenciloxicarbonilo. Los ejemplos preferidos del "grupo protector convencional" relacionado con el "grupo éster formado con un grupo carboxilo" incluyen grupos alquilo inferior tales como un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, ispentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo; grupos alquenilo inferior tales como un grupo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo; grupos alquinilo ¡nferior tales como grupo etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1 -etll-3-butiniio, 2-pentilo, 1-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexilnilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo; grupos halogeno(alquilo inferior) tales como un grupo trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-yodohexilo o 2,2-dibromoetilo; "grupos hidroxi(alquilo inferior)" tales como un grupo 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo o 4-hidroxibutilo; "grupos (acil alifático inferior)(alquilo inferior)" tales como un grupo acetilmetilo; los "grupos aralquilo" ejemplificados anteriormente; y los "grupos sililo" ejemplificados anteriormente. El término "grupo protector separable in vivo mediante un método biológico tal como hidrólisis" significa un grupo protector separable in vivo mediante un método biológico tal como hidrólisis para producir un ácido libre o su sal. A fin de determinar si un compuesto es tal derivado o no, se puede administrar el compuesto por inyección intravenosa a animales de prueba tales como ratas o ratones, seguida por el examen de sus fluidos corporales para confirmar el antagonismo de angiotensina II del compuesto así detectado. Los ejemplos preferidos del "grupo protector separable in vivo mediante un método biológico tal como "hidrólisis" relacionado con el "éster formado con un grupo hidroxilo "incluyen carboniloxialquilo" los cuales son "grupos 1-(aciloxi)(alquil inferior)", por ejemplo "grupos 1 -(aciloxialifático inferior)-alquilo inferior" tales como un grupo formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovalerioximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1- 1 acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1 -isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1 -acetoxibütilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1 -acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo o 1-pivaloiloxihexilo, "grupos 1-(cicloalquilcamobiloxi)-alquilinferior" tales como un grupo cidopentilcarboniloximetilo, cidohexilcarboniloximetilo", 1 -ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo o 1-cidohexilcarboniloxibutilo, y "grupos 1-("aciloxi aromático)(alquilo inferior)" tales como un grupo bencioiloximetilo; grupos (alcoxicarboniloxi inferior)alquilo tales como un grupo metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexilocarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, (etoxicarboniloxi)etilo, 1 -(propoxicarboniloxi)etilo, (isopropoxicarboniloxi)etilo, 1 -(butoxicarboniloxi)etilo, ( (iissoobbuuttooxxiiccaarrbboonniillooxxii))eettiilloo,, 1 (-t-butoxicarboniloxi)etilo, (pentiloxicarboniloxi)etilo, 1 -(hexioxicarbonilooxi)etilo, (ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, (ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, (ciclohexiloxicarbon¡loxi)butilo, 1-(ciclohexilooxicarbonilooxi)etilo, (etixicarboniloxi)propilo, 1 -(metoxicarboniloxi)propilo, (etoxicarboniloxi)propilo, 1 -(propoxicarboniloxi)propilo, (isopropoxicarboniloxi(propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, (pentiloxicarboniloxi)propilo, 1 -(hexiloxicarboniloxi)propilo, (metoxicarboniloxi)butilo, 1 -(etoxicarboniloxi)butilo, (propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, (butoxicarboniloxi)butilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)butilo, (metoxicarboniloxi)pentilo, 1 -(etoxicarboniloxi)pentilo, ((mmeettooxxiiccaarrbboonniillooxxii))hheexxiilloo o 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; grupos oxodioxololenilmetilo tales como un grupo (5-fenil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metiio, (2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo, (5-isopropil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo o (5-butil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo; "grupos ftalidilo" tales como un grupo ftalidilo, dimetilftalidilo o dimetoxiftalidilo; los "grupos ac?lo al?fático inferior" ejemplificados anteriormente; los "grupos acilo aromático" ejemplificados anteriormente; "medios residuos de sal éster de ácido succínico"; "residuos de sal fosfato-éster"; "aminoácidos y residuos similares capaces de formar un éster"; un grupo carbamoílo; un grupo carbamolilo sustituido por 1 o 2 grupos alquilo inferior; y "grupos "1- (aciloxi)alquiloxicarbonilo" tales como un grupo pivaloiloximetiloxicarbonilo, de los cuales se prefieren los "grupos carboniloxialquilo". Los ejemplos preferidos del "grupo protector separable in vivo mediante un método biológico tal como hidrólisis" relacionado con el "éster formado con un grupo carboxilo" incluyen "grupos alcoxi(alquilo inferior)", por ejemplo, grupos (alcoxiinferior)(alquilo inferior) tales como un grupo metoximetilo, 1 -etoxietilo, 1-metil-1-metox¡etilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1 ,1-dimetil-1 -metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo o butoximetilo grupos (alcoxi inferior)(alquilo inferior) alcoxilados tales como un grupo 2-metoxietoximetilo, "grupos ariloxi(alquilo inferior) tales como un grupo fenoximetilo, y grupos (alcoxi inferior)(alquilo inferior) halogenados tales como un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos (alcoxi inferior)-carbonil(alquilo inferior)" tales como un grupo metoxicarbonilmetilo; "grupos ciano(alquilo inferior)" tales como un grupo cianometilo o 2-ciaoetilo; "grupos (alquilo inferior)tiometilo" tales como un grupo metiltiometilo o etiltiometilo; "grupos ariltiometilo" tales como un grupo feniltiometilo o naftiltiometilo; "grupos (alquilo inferior)sulfonil(alquilo inferior)" que pueden estar sustituidos por halógeno tales como un grupo 2-etansulfoniletilo o 2-trifluorometansulfoniletilo; "grupos arilsulfonil(alquil inferior) tales como un grupo 2-bencensulfoniletilo o 2-toluensulfoniletilo; los "grupos 1-(aciloxi)(alquilo inferior)"; los "grupos talidilo" ejemplificados anteriormente; grupos arilo tales como un grupo fenilo o indanilo; los "grupos alquilo inferior" ejemplificados anteriormente; "grupos carboxialquilo" tales como un grupo carboximetilo; y "aminoácidos y residuos similares capaces de formar una amida" tales como un grupo fenilalanina. El término "otro derivado" significa un derivado del compuesto de la invención de la fórmula (I) diferente del "éster" descrito anteriormente o la "sal farmacológicamente aceptable" descrita anteriormente que se puede formar, si tiene un grupo amino y/o carboxilo. Se pueden dar los derivados de amida como tal derivado.

MODO DE REALIZAR LA INVENCIÓN En cuanto al agente profiláctico y terapéutico para el glaucoma de acuerdo con la presente invención, se pueden adoptar antagonistas de angíotensina II como se expone, por ejemplo, en los documentos EP795326, EP631780, WO95/21609 y WO91/15206. Se pueden preparar fácilmente estos compuestos mediante un procedimiento conocido. En cuanto al "bloqueador de receptor de adrenalina", se pueden adoptar compuestos como se exponen, por ejemplo, en los documentos GB1253710, GB1398455 y EP42299. Se pueden preparar fácilmente estos compuestos mediante un procedimiento conocido. En cuanto a la "prostaglandina", se pueden adoptar compuestos como se exponen, por ejemplo, en los documentos EP289349 y WO90/2533.

Se pueden preparar fácilmente estos compuestos mediante un procedimiento conocido. En cuanto al "inhibidor de anhidrasa carbónica", se pueden adaptar compuestos como se exponen, por ejemplo, en el documento EP296879 y se pueden preparar fácilmente mediante un procedimiento conocido. En el agente profiláctico y terapéutico para el glaucoma de acuerdo con la presente invención, se puede preparar una composición farmacéutica para su uso simultáneo con el antagonista de angiotensina II y por lo menos un compuesto seleccionado entre los bloqueadores de receptor de adrenalina, prostaglandinas e inhibidores de anhidrasa carbónica, de manera conocida en sí en la técnica, usando compuestos que sirven de ingredientes activos (más específicamente, un antagonista de angiotensina II y por lo menos un compuesto seleccionado entre los bloqueadores de receptor de adrenalina, prostaglandinas e inhibidores de anhidrasa carbónica). Se prepara esta composición farmacéutica preferiblemente en forma adecuada para su aplicación tópica a los ojos, por ejemplo, gotas para los ojos tales como soluciones oftálmicas acuosas, suspensiones oftálmicas acuosas, soluciones oftálmicas no acuosas y suspensiones oftálmicas no acuosas, geles y ungüentos oftálmicos. En la formulación, se puede usar un vehículo farmacológicamente aceptable. No se impone ninguna limitación particular en el vehículo utilizable aquí, siempre que se emplee ordinariamente para la preparación de formulaciones oftálmicas. Los ejemplos de vehículos incluyen diluyentes inertes, conservadores, agentes isotónicos, amortiguadores, estabilizadores, reguladores de pH, espesadores, agentes tensioactivos y bases de ungüentos. Los ejemplos del diluyente inerte incluyen solventes acuosos tales como agua, solución de Ringer solución salina isotónica y solventes de aceite tales como aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de soya, parafina líquida, propilenglicol y ß-octildodecanol. Los ejemplos del conservador incluyen parabenos tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno, cloruro de benzalconio, clorohexidina, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, ácido sórbico y sal del mismo, timerosal y clorobutanol, de los cuales se prefieren los parabenos, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los ejemplos del agente isotónico incluyen cloruro de sodio, manitol, sorbitol y glicerina. Los ejemplos del amortiguador incluyen ácido bórico, boratos, fosfatos, acetatos y citratos. Los ejemplos del estabilizador incluyen etilendiamintetracetato. Los ejemplos del regulador de pH incluyen ácido clorhídrico, ácido acético e hidróxido de sodio. Los ejemplos en la base de ungüento incluyen vaselina, plastibase y parafina líquida.

Los ejemplos del espesador incluyen metilcelulosa, caramelosa y sales de las mismas, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, polímero de carboxivinilo y polivinilpirrolidona. Los ejemplos del agente tensioactivo incluyen polietilenglicol, propilenglicol, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno y polisorbato. Para la preparación de un gel se puede usar polímero de carboxivinilo, metilcelulosa, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa o polímero de anhídrido etilenmaleico. La composición farmacéutica descrita anteriormente puede contener compuestos que sirvan de ingredientes activos a una concentración que varía de un límite inferior de 0.001% (preferiblemente 0.01%) al límite superior de 10% (preferiblemente 5%). Aunque la dosis de la composición farmacéutica varía dependiendo del sistema o similar, se puede administrar con una o varías gotas, preferiblemente de una a dos gotas (una gota asciende a aproximadamente 50 µl) al mismo tiempo, de una vez a aproximadamente 6 veces al día. Se puede preparar también la composición farmacéutica descrita anteriormente, por ejemplo, en la forma adecuada para su administración oral tal como tabletas, cápsulas, granulos, polvos o jarabes o para su administración parenteral tal como inyección o supositorio. Se pueden preparar estas formulaciones mediante métodos bien conocidos usando aditivos tales como excipientes (los ejemplos incluyen excipientes orgánicos, por ejemplo, derivados de azúcar tales como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y sorbitol, derivados de almidón tales como almidón de maíz almidón de papa, a-almidón, dextrina y almidón de carboximetilo, derivados de celulosa tales como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa internamente entrelazada de sodio, acacia, dextrano y Pullulan; y excipientes inorgánicos, por ejemplo, derivados de silicato tales como anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético y metasilicato-aluminato de magnesio, fosfatos tales como fosfato de calcio, carbonatos tales como carbonato de calcio y sulfatos tales como sulfato de calcio); lubricantes (los ejemplos incluyen ácido esteárico, estearatos de metal tales como estearato de calcio y estearato de magnesio, talco, sílice coloidal, ceras tales como cera de abeja y esperma de ballena, ácido bórico, ácido adípico, sulfatos tales como sulfato de sodio, glicol, ácido fumárico, benzoato de sodio DL-leucina, sales de sodio de ácidos grasos, laurilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico y ácido silícico hidratado, y los derivados de almidón ejemplificados anteriormente); aglutinantes (los ejemplos influyen polivinilpirrolidona, macrogol y compuestos similares a los excipientes ejemplificados anteriormente); desintegradores (los ejemplos incluyen compuestos similares a los excipientes ejemplificados anteriormente, y almidones y celulosas químicamente modificados tales como carmelosa cruzada de sodio, carboximetilalmidón de sodio y polivinilpirrolidona entrelazada); estabilizadores (los ejemplos incluyen para paraoxibenzoatos tales como metilparabeno y propilparabeno, alcoholes tales clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico, cloruro de benzalconio, derivados de fenol tales como fenol y cresol, timerosal, ácido deshidroacético y ácido sórbico); correctivos (los ejemplos incluyen edulcorantes, agentes agriadores y sabores que se usan comúnmente) y diluentes. La cantidad de la composición farmacéutica varía, dependiendo del síntoma y la edad del paciente y la vía de administración. Es conveniente, sin embargo, administrar oralmente los ingredientes activos en una cantidad que varía de 0.01 de mg/kg de peso corporal (preferiblemente 0.1 mg/kg de peso corporal) como límite inferior a 100 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 50 mg/kg de peso corporal) como límite superior una vez, aunque es conveniente administrarla intravenosamente en una cantidad que varía de 0.01 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 0.05 mg/kg del peso corporal) como límite inferior a 100 mg/kg del peso corporal (preferiblemente 50 mg/kg del peso corporal) como límite superior una vez. En cualquiera de los dos casos se administran los ingredientes activos preferiblemente de una vez a varías veces al día. En el agente profiláctico y terapéutico para el glaucoma de acuerdo con la presente invención, se puede preparar una composición farmacéutica para el uso separado o sucesivo del antagonista de angiotensina II y por lo menos un compuesto seleccionada entre los bloqueadores de receptor de adrenalina, prostaglandinas e inhibidores de anhidrasa carbónica formulando individualmente los compuestos que sirven de ingredientes activos (es decir, antagonistas de angiotensina II y por lo menos un compuesto seleccionado entre los bloqueadores de receptor de adrenalina, prostaglandinas e inhibidores de anhidrasa carbónica). Se puede realizar la formulación de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. En este momento, estas formulaciones pueden estar en la misma forma o en diferente forma. De cualquier manera, se prefieren especialmente formas adecuadas para su aplicación tópica a los ojos. Se describirá en lo sucesivo la presente invención con mayor detalle mediante los ejemplos. Se debe tener presente sin embargo que la presente invención no está limitada a los mismos ni por los mismos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Usando conejos blancos de nueva Zelanda que tienen pesos corporales de 2 a 3 kg, se prepararon modelos de hipertensión ocular de acuerdo con el método de Kurihara, et al. (Jpn. J. Ocular Pharmacology, 4, 62-64(1990)) y se investigó la acción reductora de la presión infraocular de los compuestos de prueba. Descrito específicamente, se mantuvieron los conejos bajo anestesia general y se midió su presión infraocular usando un tonómetro ("Alcon Applanation Pneumatonografi"; fabricado por Alcon). Después de la instilación de anestésicos locales a los ojos de los conejos, se inyectaron 0.1 ml de una solución de cloruro de sodio al 5% a sus humores vitreos mediante una aguja graduada 30. Se confirmo un aumento de la presión intraocular 30 minutos después de la inyección, seguido esto por la administración de 50 µl de la solución de gotas para los ojos que contenía el compuesto de prueba. Se midió entonces su presión infraocular durante 2 horas a intervalos de 30 minutos (prueba de administración única). En la prueba de administración combinada, después de la confirmación de un aumento de la presión intraocular, se administraron 50 µl de la solución del primer compuesto de prueba, seguido esto por la administración de la misma cantidad de la solución del segundo compuesto de prueba después de 5 minutos. Después de la segunda administración, se midió la presión intraocular durante dos horas a intervalos de 30 minutos. Se disolvió el compuesto A descrito ha continuación en una cantidad adecuada de una solución de hidróxido de sodio y se usó esta solución como compuesto de prueba. Con respecto a los compuestos B a E, descritos a continuación, se emplearon gotas para los ojos comercialmente obtenibles como el compuesto de prueba.

Compuesto B: maleato de timolol Compuesto C: isopropilunoprostona Compuesto D: latanoprost Compuesto E: clorhidrato de dorzolamida Cuando se administró el compuesto A, el cual es un antagonista de angiotensina II, en combinación con cualquiera de los compuestos B, C, D y E, se potencio la acción reductora de la presión intraocular.

EJEMPLO 2 Acción reductora de la presión intraocular (2) Usando un tonómetro ("Alcon Applanation Pneumatonografy; fabricado por Alcon), se midió la presión intraocular de cada uno de los conejos blancos de Nueva Zelanda que tenían pesos corporales de 2 a 3 kg (sin anestesia), seguido esto por la administración de 50 µl de un compuesto 2 de prueba en forma de gotas para los ojos. Se midió entonces la presión intraocular durante 4 horas a intervalos de 1 hora (prueba de administración única). En la prueba de administración combinada, después de la medición de la presión intraocular, se administraron 50 µl de la primera solución del compuesto de prueba, seguido esto por la administración de la misma cantidad de la segunda solución del compuesto de prueba después de 5 minutos. Después de la segunda administración, se midió la presión intraocular durante 4 horas a intervalos de 1 hora. También en este ejemplo, se emplearon los mismos compuestos de prueba que se describen en el ejemplo 1. Cuando se administró el compuesto A, el cual es un antagonista de angiotensina II, en combinación con cualquiera de los compuestos B, C, D y E, se potenció la acción reductora de la presión intraocular.

EJEMPLO 3 Prueba de reducción de la presión intraocular (3) Después de la medición de la presión intraocular como en el ejemplo 2, se instiló a los ojos 50 µl de una solución del compuesto de prueba 1 , seguido esto por la administración de la misma cantidad de la solución del compuesto de prueba 2 después de 5 minutos. Cuatro horas después de la segunda administración, se midió la presión intraocular y se determinó la relación de cambio de la presión intraocular mediante la ecuación descrita a continuación: La relación de cambio de la presión infraocular (%) = [(presión infraocular después de la administración de las gotas para los ojos - presión intraocular antes de la administración de las gotas para los ojos) / presión intraocular antes de la administración de las gotas para los ojos] x 100 En este ejemplo, se emplearon los mismos compuestos de prueba que el ejemplo 1. Se muestran los resultados a continuación en los cuadros 1 y 2.

CUADRO 1 Administración combinada del compuesto A y el compuesto C CUADRO 2 Administración combinada del compuesto A y el compuesto D Como es evidente por los cuadros 1 y 2, se observó acción reductora sinérgica de la presión intraocular, cuando se administraron en combinación el antagonista de angiotensina II (compuesto A) y la prostaglandina (compuesto C o D) EJEMPLO 4 Prueba de reducción de la presión intraocular (4) Se hizo un modelo de hipertensión ocular como en el ejemplo 1.

Después de ia confirmación de un aumento de la presión intraocular, se instiló a los ojos 50 µl de un compuesto de prueba 1 , seguido esto por la aplicación de la misma cantidad de un compuesto de prueba 2 a los ojos después de 5 minutos. Después de esta segunda administración, se midió la presión intraocular durante 2 horas a intervalos de 1 hora. Se determinó la reducción de la presión intraocular mediante la ecuación descrita a continuación: Disminución de la presión intraocular (mmHg) = (presión intraocular después de la instilación de un grupo de compuestos - presión intraocular antes de la instilación del grupo de compuestos) - (presión intraocular después de la instilación de un grupo de control - presión intraocular antes de la instilación del grupo de control) El término "grupo de control" en la fórmula descrita anteriormente significa un grupo al cual se le administró solución salina fisiológica a los ojos en lugar de cada uno del compuesto de prueba 1 y el compuesto de prueba 2. Los grupos diferentes de este grupo de control son un grupo de compuestos. También en este ejemplo, se emplearon los mismos compuestos de prueba que se describen en el ejemplo 1. Se muestran los resultados a continuación en el cuadro 3.

CUADRO 3 Administración combinada del compuesto A con el compuesto B Como es evidente por el cuadro 3, se observó una acción más fuerte de reducción de la presión intraocular, cuando se administró el antagonista de angiotensina II (compuesto A) en combinación con maleato de timol (compuesto B).

EJEMPLOS DE FORMULACIÓN EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Gotas para los oios que contienen el compuesto A y maleato de timolol Compuesto A 0.001 g Maleato de timolol 0.001 g Fosfato disódico 0.716 g Fosfato monosódico 0.728 g Cloruro de sodio 0.400 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.026 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.014 g Agua purificada esterilizada cb.p. Hidróxido de sodio cb.p. Cantidad total 100 ml EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Combinación de gotas para los ojos del compuesto A v gotas para los ojos de isopropilunoprostona Compuesto A 0.002 g Fosfato disódico 0.716 g Fosfato monosódico 0.728 g Cloruro de sodio 0.400 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.026 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.014 g Agua purificada esterilizada cb.p. Hidróxido de sodio cb.p. Cantidad total 100 ml isopropilunoprostona 0.002 g Fosfato disódico 0.716 g Fosfato monosódico 0.728 g Cloruro de sodio 0.400 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.026 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.014 g Agua purificada esterilizada cb.p. Hidróxido de sodio cb.p.

Cantidad total 100 ml EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Combinación de gotas para los ojos del compuesto A v gotas para los ojos de isopropilunoprostona Compuesto A 0.002 g Fosfato disódico 0.716 g Fosfato monosódico 0.728 g Cloruro de sodio 0.400 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.026 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.014 g Agua purificada esterilizada cb.p. Hidróxido de sodio cb.p. Cantidad total 100 ml Latanoprost 0.002 g Fosfato disódico 0.716 g Fosfato monosódico 0.728 g Cloruro de sodio 0.400 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.026 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.014 g Agua purificada esterilizada cb.p. Hidróxido de sodio cb.p. Cantidad total 100 ml APLICABILIDAD INDUSTRIAL La administración de un antagonista de angiotensina II en combinación por lo menos por un compuesto seleccionado entre un bloqueador de receptor de adrenalina una prostaglandina y un inhibidor de anhidrasa carbónica hace posible conseguir un excelente ejemplo reductor de la presión intraocular. La composición farmacéutica de la presente invención es por lo tanto útil como agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, caracterizado porque comprende un antagonista de angiotensina II y por lo menos un compuesto seleccionado entre bloqueadores de receptor de adrenalina, prostaglandinas e inhibidores de anhidrasa carbónica como ingredientes activos para el uso simultáneo, separado o sucesivo de dichos ingredientes activos.

2.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el antagonista de angiotensina II es un compuesto de la fórmula (I) descrita a continuación o una sal farmacológicamente aceptable, éster u otro derivado del mismo: en que R representa un grupo que tiene la fórmula estructural (la), (Ib), (le), (Id), (le) o (If) descrita a continuación:

3.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 representa un grupo que tiene la fórmula (la), (Ib) o (le).

4.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 representa un grupo que tiene la fórmula (la).

5.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el bloqueador de receptor de adrenalina es bunazosina, timolol o nipradilol, o una sal farmacológicamente aceptable o un éster de los mismos.

6.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el bloqueador de receptor de adrenalina es clorhidrato de bunazosina, maleato de timolol o nipradilol.

7.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende un antagonista de angiotensina II y por lo menos un compuesto seleccionado entre prostaglandinas e inhibidores de anhidrasa carbónica como ingredientes activos para el uso simultáneo, separado o sucesivo de los ingredientes activos.

8.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la prostaglandina es isopropilunoprostona o latanoprost, o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.

9.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la prostaglandina es isopropilunoprostona o latanoprost.

10.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el inhibidor de anhidrasa carbónica es dorzolamida o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.

11.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el inhibidor de anhidrasa carbónica es clorhidrato de dorzolamida.

12.- El agente para la profilaxis o el tratamiento de glaucoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a11 , caracterizado además porque está en forma adecuada para su aplicación tópica a los ojos.

13.- El uso de un antagonista de angiotensina II en la preparación de un medicamento, para su uso simultáneo, separado o sucesivo por lo menos con un compuesto seleccionado entre bloqueadores de receptor de adrenalina, prostaglandinas e inhibidores de anhidrasa carbónica, para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en que dicho antagonista de angiotensina II es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en que dicho bloqueador de receptor de adrenalina es como se define en la reivindicación 5 o la reivindicación 6.

16.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en que dicha prostaglandina es como se define en la reivindicación 8 o la reivindicación 9.

17.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en que dicha prostaglandina es como se define en la reivindicación 10 o la reivindicación 11.

18.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en que dicho medicamento está en forma adecuada para su aplicación tópica a los ojos.