TWI290470B - The composition for treating glaucoma - Google Patents
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Description
1290470 A7 B7 五、發明說明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸酐酶抑制劑之至少一種化合物同時或個別逐次使用 爲有效成分之青光眼之預防或治療藥。 (8 )其中前列腺素型化合物爲異丙基吳諾普羅史酮, 拉他諾普羅史脫或其藥理容許鹽。 (9 )其中前列腺素型化合物爲異丙基吳諾普羅史酮, 或拉他諾普羅史脫。 (1 〇 )碳酸酐酶抑制劑爲杜坐醯胺或其藥理容許鹽。 (1 1 )碳酸酐酶抑制劑爲鹽酸杜坐醯胺。 (1 2 )選自(1 )〜(1 1)之任一項之青光眼之預防或治療 藥,係適合在眼局部投與之劑型。 (1 3 )投與選自(1 )〜(1 1)之任一項之青光眼之預防或 治療藥之青光眼之預防或治療方法。 本發明中「血管緊縮素Π拮抗劑」爲血管緊縮素II 受體中拮抗血管緊縮素Π而減弱由血管緊縮素II之作 用之化合物。宜以1 μ Μ之濃度抑制血管緊縮素Π之 機能50%以上之化合物,尤宜血管緊縮素II選擇拮抗 劑。尤其「血管緊縮素II拮抗劑」爲如下式(I)化合物 或其藥理容許鹽、酯或其他衍生物(丨)[式中、R1爲下述構造式(la)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If):
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1290470 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(5 ) 亞胺基等鹼性基時所作成之鹽。 由於酸性基之鹽宜如鈉、鉀、鋰等鹼金屬,鈣、鎂 等鹼土金屬,鋁、鐵、鋅、銅、鎳、鈷等金屬鹽、銨等 無機鹽;如第三辛胺、二苄胺、嗎琳、葡萄糖胺、苯 甘胺酸烷酯、乙二胺、N-甲基聚葡萄糖胺、胍、二乙 胺、三乙胺、二環己胺、N,N、二苄乙二胺、氯普羅卡 因、普羅卡因、二乙醇胺、N_苄基苯乙胺、哌畊、四 甲錢、參(羥甲基)胺甲院等有機鹼之胺鹽,及如甘胺 酸、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、麩胺酸、天冬胺酸等 胺基酸之鹽。 由於鹼性基之鹽宜如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸等氫鹵酸,如硝酸、過氯酸、硫酸、磷酸等無機酸; 如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等低烷磺酸,如苯磺酸 或對甲苯磺酸等芳磺酸;如乙酸、蘋果酸、富馬酸、丁 二酸、檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、草酸、馬來酸等 有機酸鹽,及如甘胺酸、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、麩 胺酸、天冬胺酸等胺基酸之鹽。 上述「藥理容許鹽」爲放在大氣中或再結晶來吸收 .水分,而有成爲水合物之情形,這些含水合物也包括在 本發明。 「酯或其他衍生物」爲將有「血管緊縮素Π拮抗 劑」之官能基(如羥基、羧基、胺基等)依常法以保護 基修飾而得之化合物,投與活體而轉變成「血管緊縮素 II拮抗劑」,是否爲這種衍生物可在老鼠或小白鼠等實 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) --------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 囊 •f 〔再太
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1290470 驗動物靜脈注射等投與後,檢查動物之體液,將檢出之 化合物之血管緊縮素11之作用確認來決定。 「酯」可爲「翔基之酯」及「殘基之酯」,各酯之殘 基爲「一般保護基」或「在活體內由水解等生物學方 法裂解之保護基」之酯。 「一般保護基」爲由氫解、水解、電分解、光分解 等化學方法去除之保護基。 「羥基酯」之「一般保護基」宜如甲醯基、乙醯 基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯 基、異戊醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、3-甲基壬 醯基、8-甲基壬醯基、3-乙基辛醯基、3,7-二甲基辛醯 基、十一醯基、十二醯基、十三醯基、十四醯基、十 五醯基、十六醯基、1-甲基十五醯基、14-甲基十五醯 基、13, 13-二甲基十四醯基、十七醯基、15-甲基十六 醯基、十八醯基、1-甲基十七醯基、十九醯基、二十 醯基或二十一醯基等烷醯基;氯乙醯基、二氯乙醯基、 三氯乙醯基或三氟乙醯基等鹵素化烷羰基;甲氧乙醯基 等低烷氧烷羰基;丙烯醯基、甲基丙烯醯基、丁烯醯 基、異丁讎酸基、(E)-2 -甲基-2-丁嫌釀基等不飽和院 羰基等之「脂族醯基」(宜c〃6個之低脂族醯基);苄醯 基、α-萘甲醯基或β-萘甲醯基等芳羰基;2-溴苄醯基或 4 -氯;醯基等鹵化芳碳基;2,4,6-二甲基平醯基或4 -甲 平醯基等低院基化芳鑛基;4 -甲氧辛醯基等低院氧基化 芳羰基;4 -硝苄醯基或2 -硝苄醯基等硝基化芳羰基;2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ••I 5再太 129〇47〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^甲氧鑛基);醯基等低院氧羰基化芳鑛基;4 -苯基平醯 基等芳基化芳羰基等之「芳族醯基」;甲氧羰基、乙氧 鑛基、丙氧羰基、丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁 氧鑛基、異丁氧羰基等低烷氧羰基、2,2,2_三氯乙氧羰 基、2 -三甲基矽烷基乙氧羰基等鹵素或三低烷矽烷基 耳又代之低院氧鑛基等之「院氧羰基」;四氫p比喃_2_ 基、3-溴四氫吡喃-2-基、4 -甲氧基四氫吡喃-4-基、四 氫硫吡喃-2-基或4-甲氧基四氫硫吡喃-4-基等四氫吡 喃基或四氫硫吡喃基;四氫呋喃-2-基或四氫硫呋喃- 2-基等「四氫呋喃基或四氫硫呋喃基」;三甲基矽烷基、 三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲 基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二第三丁基矽 烷基、三異丙基矽烷基等三低烷基矽烷基、二苯基甲 基矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷 基、苯基二異丙基矽烷基等1〜2個芳基取代三低烷基 矽烷基等之「矽烷基」;甲氧甲基、1,1 -二甲基-1 -甲氧 甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基 或第三丁氧甲基等低烷氧甲基、2 -甲氧乙氧甲基等低 烷氧基化低烷氧甲基、2,2,2-三氯乙氧甲基或雙(2-氯 乙氧基)甲基等鹵素低烷氧甲基等之「烷氧甲基」;1-乙氧乙基或1-(異丙氧基)乙基等低烷氧基化乙基、 2,2,2 -三氯乙基等鹵素化乙基等之「取代乙基」;苄 基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α·萘 基二苯甲基或9-蒽甲基等1〜3個芳基取代低烷基、4- -9- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) if衣、 訂---------
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1290470 A7 _____B7_ 五、發明說明(8 ) 甲苄基、2,4,6-三甲苄基、3,4,5-三甲苄基、4-甲氧苄 基、4-甲氧苯基二苯甲基、2-硝苄基、4-硝苄基、4-氯 苄基、4 -溴苄基或4 -氰苄基等低烷基、低烷氧基、硝 基、鹵素或氰基取代芳環之1〜3個之芳基取代低烷基 等之「芳烷基」;乙烯氧羰基或烯丙氧羰基等「烯氧羰 基」;午氧羰基、4 -甲氧午氧羰基、3,4-二甲氧苄氧羰 基、2-硝苄氧羰基或4-硝苄氧羰基等,1或2個低烷氧 基或硝基用芳環取代之芳烷氧羰基」等。 「羧基酯」之「一般保護基」宜如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、正戊基、異戊基、2_甲基丁基、新戊基、卜乙基 丙基、正己基、異己基、4 -甲基戊基、3_甲基戊基、 2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、1,1_二甲基丁基、丨,2-二甲基丁基、丨,3-二甲 基丁基、2,3 -二甲基丁基或2 -乙基丁基等低院基;乙烯 基、1_丙烯基、2 -丙嫌基、1-甲基·2 -丙烯基、1-甲基- 1- 丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2_甲基-2-丙烯基、2-乙 基-2 -丙稀基、1-丁燒基、2-丁烯基、1-甲基-2 -丁條 基、1_甲基-1_ 丁烯基、3 -甲基-2-丁嫌基、1-乙基-2-丁 烯基、3 -丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2 -甲基-3-丁烯 基、1-乙基-3-丁矯基、戊嫌基、2戊儲基、1-甲基- 2- 戊烯基、2 -甲基-2_戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3 -戊 嫌基、2 -甲基-3-戊嫌基、4-戊嫌基、1-甲基-4-戊稀 基、2 -甲基-4-戊嫌基、1-己儲基、2 -己;(¾基、3 -己橋 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) %裝 寫士 1111111.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290470 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明() 基、4 -己烯基、5 -己烯基等低烯基;乙炔基、2 -丙炔 基、1-甲基-2-丙块基、2 -甲基-2-丙快基、2 -乙基-2-丙 炔基、2 - 丁炔基、1 -甲基-2 - 丁炔基、2 -甲基-2 - 丁炔 基、1 -乙基-2 - 丁炔基、3 - 丁炔基、卜甲基-3 - 丁炔基、 2 -甲基-3 - 丁炔基、1 -乙基· 3 - 丁炔基、2 -戊炔基、1 -甲 基-2 -戊炔基、2 -甲基-2 -戊炔基、3 -戊炔基、1 -甲基-3 _ 戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔 基、2 -甲基-4 -戊炔基、2 -己炔基、3 -己炔基、4 -己炔 基、5 -己炔基等低炔基;三氟甲基、三氯甲基、二氟甲 基、一氯甲基、一溴甲基、甲基、2,2,2-三氟^乙基、 2,2,2-二氯乙基、2 -溴乙基、2·氯乙基、2-贏乙基、2-碘乙基、3-氯丙基4-氟丁基、6_碘己基、2,2-二溴乙 基等鹵素低烷基;2 -羥乙基、2,3 -二羥丙基、3 -羥丙 基、3,4-二羥丁基、4-羥丁基等羥基「低烷基」;乙醯 甲基等「低脂族醯基」、「低烷基」;前述「芳烷基」 前述「矽烷基」等。 「在活體內由水解等生物學方法裂解之保護基」爲 在活體內由水解等生物學方法去除而生成自由酸或其 鹽之保護基,是否爲這種衍生物可在老鼠或小白鼠等實 驗動物靜脈注射等投與後,檢查動物之體液,將檢之化 合物之血管緊縮素11之作用確認來決定。 「經基之酯」爲「在活體內由水解等生物學方法去 除之保護基」宜如甲醯氧甲基、乙_氧甲基、二甲胺 基乙醯氧甲基、丙醯氧甲基、丁醯氧甲基、特戊醯氧 (請先閱讀背面之注意事項 I·裝-—— 寫本頁) -------訂---------
-11- 1290470 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1()) 甲基、戊醯氧甲基、異戊醯氧甲基、己醯氧甲基、1-甲醯氧乙基、1-乙醯氧乙基、1-丙醯氧乙基、1-丁醯 氧乙基、1-特戊醯氧乙基、1-戊醯氧乙基、1-異戊醯 氧乙基、1-己醯氧乙基、1-甲醯氧丙基、1-乙醯氧丙 基、1-丙醯氧丙基、1-丁醯氧丙基、b特戊醯氧丙 基、1-戊醯氧丙基、1-異戊醯氧丙基、己醯氧丙 基、1-乙醯氧丁基、1-丙醯氧丁基、1-丁醯氧丁基、1-特戊醯氧丁基、1-乙醯氧戊基、1-丙醯氧戊基、1-丁 醯氧戊基、1-特戊醯氧戊基、1-特戊醯氧己基等1-(「低脂族醯基」氧基)「低烷基」,環戊羰氧甲基、環 己羰氧甲基、1-環戊羰氧乙基、1-環己羰氧乙基、1-環戊羰氧丙基、1-環己羰氧丙基、1-環戊羰氧丁基、 1-環己羰氧丁基等1-(「環烷基」羰氧基)「低烷 基」、苄醯氧甲基等1-(「芳香族醯基」氧基)「低烷 基」等1-(醯氧基)「低烷基」;甲氧羰氧甲基、乙氧羰 氧甲基、丙氧羰氧甲基、異丙氧羰氧甲基、丁氧羰氧 甲基、異丁氧羰氧甲基、戊氧羰氧甲基、己氧羰氧甲 基、環己氧羰氧甲基、環己氧羰氧(環己基)甲基、1-(甲氧羰氧基)乙基、1-(乙氧羰氧基)乙基、1-(丙氧羰 氧基)乙基、1-(異丙氧碳氧基)乙基、1-( 丁氧羰氧基) 乙基、1-(異丁氧羰氧基)乙基、1-(第三丁氧羰氧基)乙 基、1-(戊氧羰氧基)乙基、1-(己氧羰氧基)乙基、1-(環 戊興鑛執基)乙基、1-(ί哀戊氧簾氧基)丙基、1-(環己氧 羰氧基)丙基、1-(環戊氧羰氧基)丁基、1-(環己氧羰氧 -12- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 寫太
-«I ϋ ϋ 1 n n 一 口、 n ·ϋ ϋ ϋ ϋ I
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) l29〇47〇 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基)丁基、1-(環己氧鑛氧基)乙基、1_(乙氧羰氧基)丙 基、1-(甲氧羰氧基)丙基、1-(乙氧羰氧基)丙基、1-(丙 氧幾氧基)丙基、1-(異丙氧羰氧基)丙基、1_(丁氧羰氧 基)丙基 i-(異丁氧基)丙基、i-(戊氧羰氧基)丙 基、1-(己氧羰氧基)丙基、1-(甲氧羰氧基)丁基、1_(乙 氧羰氧基)丁基、1-(丙氧羰氧基)丁基、1_(異丙氧羰氧 基)丁基、1-(丁氧羰氧基)丁基、1_(異丁氧羰氧基)丁 基、甲氧羰氧基)戊基、1-(乙氧羰氧基)戊基、1_(甲 氧鐵氧基)己基、1-(乙氧羰氧基)己基等(低烷氧羰氧基) 烷基;(5-苯基-2-氧-1,3-二噚茂-4-基)甲基、[5-(4-甲苯 基)-2 -氧-1,3-二噚茂-4-基]甲基、[5-(4 -甲氧苯基)-2-氧-1,3 -二曙茂-4-基]甲基、[5-(4 -氟苯基)-2 -氧-1,3 -二 噚茂-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧-1,3-二噚茂-4-基] 甲基、(2-興-1,3 - 一*曙茂-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧_ 1,3-二噚茂-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1,3-二噚茂-4-基) 甲基、(5 -丙基-2-氧-1,3 - 一·曙戊-4-基)甲基、(5 -丙基一 2-氧-1,3-二噚茂-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧-1,3·二噚 茂-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧-1,3-二噚茂-4-基)甲基等 氧二噚茂甲基等「羰氧烷基」;酞基、二甲酞基、二甲 氧酞基等「酞基」;前述「低脂族醯基」;前述「芳香 族醯基」;「丁二酸之半酯鹽殘基」;「磷酸酯鹽殘 基」;「胺基酸等之酯形成殘基」;胺甲醯基;被1〜2個 低烷基取代之胺甲醯基;及特戊醯氧甲氧羰基等「1-(醯氧基)烷氧羰基,宜「羰氧烷基」。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再讀寫本頁) I 寫太
-I ϋ n H ϋ 一爹口、I ϋ ϋ H ϋ ϋ 1 n I ^ 1290470 A7
五、發明說明(12 ) 「殘基之醋」爲「在活體內由水解等生物學方法去 除之保護基」宜如甲氧乙基、1-乙氧乙基、丨_甲基 甲氧乙基、1-(異丙氧基)乙基、2 -甲氧乙基、2 -乙氧乙 基、1,1-一甲基-1-甲氧乙基、乙氧甲基、正丙氧甲 基、異丙氧甲基、正丁氧甲基、第三丁氧甲基等低院 氧低烷基、2_甲氧乙氧甲基等低烷氧基化低院氧基低 烷基、苯氧甲基等「芳基」氧基「低烷基」、2,2,2-三 氯乙氧甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基等鹵素化低院氧低 院基%之「院氧低院基」;甲氧鐵甲基等「「低丨完氧 基」擬基「低院基」」;気甲基、2 -氰乙基等「氰基 「低烷基」;甲硫甲基、乙硫甲基等「「低院基」硫甲 基」;苯硫甲基、萘硫甲基等「「芳基」硫甲基」;2 -甲 磺醯乙基、2-三氟甲磺醯乙基等「鹵素取代「低院 基」磺醯基「低烷基」」;2 -苯磺醯乙基、2 -甲苯磺醯 乙基等「「芳基」磺醯基「低烷基」」;前述「1-(醯 氧基)「低烷基」」;前述「酞基」;苯基、茚基等芳基; 前述「低烷基」;羧甲基等「羧烷基」;及苯芳基等 「胺基酸之醯胺形成殘基」等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 「其他衍生物」爲本發明化合物(1 )有胺基及/或 羧基時,可作成上述「酯」及下述「藥理容許鹽」以外 之衍生物,這種衍生物可爲如醯胺衍生物。 實施發明之形態 本發明之青光眼之預防或治療藥中可用如EP795326, EP631780,WO95/21609,WO91/15206 等揭示之血管緊 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1290470 Α7 Β7 五、發明說明(b) 縮素π拮抗齊υ ,這些化合物易由習知之方法製造。 「腎上腺素受體遮斷劑」可用如GB 1253710, GB 1 3 9 84S5, EP U299等揭示之化合物,這些化合物易由 習知之方法製造。 「前列腺素類」可用如EP 289349,WO90/2553等揭 示之化合物,這些化合物易由習知之方法製造。 「碳酸酐酶抑制劑」可用如E P 2 9 6 8 7 9等揭示之化 合物,這些化合物易由習知之方法製造。 本發明之青光眼之預防或治療藥中,將血管緊縮素 11拮抗劑,及選自腎上腺素受體遮斷劑、前列腺素類和 碳酸酐酶抑制劑之至少一種化合物同時使用之醫藥組 成物,可將有效成分(即血管緊縮素II拮抗劑,及選自腎 上腺素受體遮斷劑、前列腺素類和碳酸酐酶抑制劑之 至少一種化合物)依常法製造,宜製成水性點眼劑、水 性懸浮點眼劑、非水性點眼劑及非水性懸浮點眼劑等 點眼劑,凝膠、眼軟膏等適合眼局部投與之劑型。這 種製劑之調製時,可適當藥理容許之載體,所用載體通 常適用於調製眼用製劑則無特定,可用如惰性稀釋劑、 保存劑、等張化劑、緩衝劑、安定劑、P Η調整劑、增 稠劑、界面活性劑、軟膏基劑等。 惰性稀釋劑可爲如水、林格氏液、等張食鹽水等水 性溶液,如蓖麻油、橄欖油、芝麻油、黃豆油、液態石 蠟、丙二醇、β-辛基十二醇等油性溶劑。 保存劑可爲如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、 -15- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •f
I I i I 一-口、I ϋ I n ϋ ϋ ·1 ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290470 A7 五、發明說明( 對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯;氯化苄烷銨、洗必 太、氯化苄乙氧銨、苄醇、山梨酸及其鹽、硫柳汞、 氯丁醇。宜對羥苯甲酸酯、氯化苄烷銨、氯化苄乙氧 銨。 等張化劑可爲如氯化鈉,甘露糖醇、山梨糖醇、甘 油等。 緩衝劑可爲如砸酸、棚酸鹽、憐酸鹽、乙酸鹽、檸 檬酸鹽等。 安定,劑可爲如乙二胺四乙酸鹽等。 pH調整劑可爲如鹽酸、乙酸、氫氧化鈉等。 軟膏基劑可爲如凡士林、增稠基劑、液態石蠟等。 增稠劑可爲如甲基纖維素、羧甲醚纖維素及其鹽、 羥乙基纖維素、藻酸鈉、羧乙烯聚合物、聚乙烯吡略 啶酮等。 界面活性劑可爲如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙靖 硬化蓖麻油、聚山梨酸酯等。 調製凝膠劑時,可用如殘乙嫌聚合物、甲基纖維素、 藻酸鈉、羥丙基纖維素、乙烯馬來酐聚合物等。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 上述醫藥組成物可以下限0 · 〇 〇 1 % (宜〇 · 〇 1 % ),上限 1 〇 % (宜5 % )之濃度含當作有效成分之各化合物。 上述醫樂組成物之投與量依症狀等而異,例如點眼 劑使用時每次1〜數滴,宜1或2滴(1滴約5 〇 V丨),每日 作1〜6次投與。 上述醫藥組成物而例如以錠、膠囊、顆粒、散或糖 -16-
1290470 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(15) 漿等口服,或以注射劑、坐劑非經口投與。這些製劑可 依常法在主藥配合賦形劑(如乳糖、白糖、葡萄糖、甘 露糖、山梨糖等糖衍生物;玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α 澱粉等澱粉衍生物;結晶纖維素等纖維素衍生物;阿拉 伯膠;聚葡萄糖;聚三葡萄糖等有机賦形劑;及輕質矽 酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁鎂等矽等衍生物; 磷酸氫鈣等磷酸鹽;碳酸鈣、硫酸鈣等無机系賦形劑; 滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽; 滑石;膠狀矽石;蜂膠、鯨蠘等蠟;硼酸;硬酸鈉等硫 酸鹽;乙二醇;富馬酸;苯甲酸鈉;D L白胺酸;脂肪酸鈉鹽; 十二基硫酸鈉鹽;十二基硫酸鈉、十二基硫酸鎂等十 二基硫酸鹽;矽酐、矽酸水合物等矽酸類;及上述澱粉 衍生物),結合劑(如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、 聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及前述賦形劑等),崩壞劑 (如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧曱基纖維 素鈣、內部架橋羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物;羧 甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、架橋聚乙烯基吡咯啶酮等 化學改質之澱粉纖維素),安定劑(對羥苯甲酸甲酯、 對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯;如氯丁醇、苄醇、苯 乙醇等醇;苄烷氯化銨;如苯酚、甲酚等酚;硫柳汞;脫氫 乙酸;及山梨酸),矯味劑(如習用之甜味劑、酸味料、 香料等),稀釋劑等添加劑依習知方法製造。 投與量依症狀、年齡、體重、投與方法及劑型等而 異,例如口服時每次每公斤體重下限0.01,宜O.lmg,上 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------
1290470 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 18 五、發明說明() 1。其後4小時每隔1小時測定眼壓。 又在本實施例也用如實施例1之被驗藥。 可見將血管緊縮素Π拮抗劑化合物a與化合物β C,D,E之任一化合物倂用投與則有降眼壓作用。 實施例3降眼壓試驗(3 ) 仿實施例2測定眼壓而點眼5 0 // 1被驗藥1,5分後 點眼同量被驗藥2。其後4小時測定眼壓,依下式計算 眼壓變化率。 眼壓變化率(% )=[(點眼後之眼壓-點眼前之眼 壓)/ (點眼前之眼壓)]X 1 0 0 在本實施例也用如實施例1之被驗藥。結果如表1 及2。 表1化合物A與化合物C之倂用 被驗藥1 被驗藥2 眼壓變化率(% ) 生理食鹽液 生理食鹽液 7.3± 3.7 化合物A(4% ) 生理食鹽液 1 1.4± 5.5 生理食鹽液 化合物C(0.12%) -2·4± 9· 1 化合物A(4% ) 化合物C(0.12% ) -15.3土 4.5 表2化合物A與化合物D之倂用 被驗藥1 被驗藥2 眼壓變化率(% ) 生理食鹽液 生理食鹽液 1 ·7± 4.4 化合物Α(4% ) 生理食鹽液 1 1 ·5± 4· 1 生理食鹽液 化合物D(0.005% ) 17.2± 8.8 化合物Α(4% ) 化合物D(0.005% ) -8·2± 4.7 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
申請曰期 案 號 類 (以上各攔由本局填註) 95· 8· 3 1 1290470 i 一 XV: ,4, (2006年08月31日修正) ||專利說明書 中 文 治療青光眼之醫藥組成物 發明 新型 名稱 英 文
THE COMPOSITION FOR TREATING GLAUCOMA 姓 名 橫山富久 國 籍 曰本 發明 創作 人 住、居所 東京都品川區廣町1 丁目2番58號 三共株式會社內 姓 名 (名稱) 國 籍 三共股份有限公司 (三共株式會社) 曰本 申請人 住、居所 (事務所) 東京都中央區日本橋本町3 丁目5番1號 代表人 姓 名 高藤鐵雄(高藤鉄雄) 1290470 五、發明說明(1 ) 發明之詳述 [技術領域] 本發明爲有關具有優異之降眼壓作用之青光眼之預 防或治療藥。 [先前技術] 現在作爲青光眼之治療藥,主要使用β遮斷劑(馬來 酸噻嗎路(Timolol maleinamic acid)、山羊豆酿 (Carteolol)等)、前列腺素型化合物(異丙基吳諾普羅 史酮(Isopropyl unoprostone)及拉他諾普羅史脫 (Latanoprost))和碳酸酐酶抑制劑(鹽酸杜坐醯胺 (Dorzolamide Hcl)),又有αΐ遮斷劑(鹽酸部那坐新 (Bunazosin Hcl) ) 、 αβ遮斷劑(尼不拉地醇 (Nipradilol))正在臨床試驗或許可申請中。血管緊縮 素 II拮抗劑有可當作青光眼治療劑之報告(如 EP795326 、 EP63 1 780 、 W095/2 1 609 、 WO9 1 / 1 5 206 等)。血管緊縮素II拮抗劑中唯一 CGP-48933有臨床 實驗,但對青光眼之效果不充分斤111^-(^1111181111〇1· 1 997 Jan-Mar; 7(1): 35-9),其後開發無進展。 [發明之揭示] 本發明人致力硏發具有更優異之降眼壓作用之青光 眼之預防或治療藥之製造及藥理作用,結果發現將血管 緊縮素II拮抗劑,及選自腎上腺素受體遮斷劑、前列腺 素類和碳酸酐酶抑制劑之至少一種化合物同時使用則 增強降眼壓作用而終於完成本發明。 本發明爲有關 1290470 五、發明說明(2) (1 )將血管緊縮素II拮抗劑,及選自腎上腺素受體遮 斷劑、前列腺素類和碳酸酐酶抑制劑之至少一種化合 物同時或個別逐次使用爲有效成分之青光眼之預防或 治療藥。尤宜 (2)其中血管緊縮素n拮抗劑爲如下式(1)化合物或 其藥理容許鹽、酯或其他衍生物
(丨) [式中、R1爲下述構造式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id) 、(Ie)或(If):
h3c、 t co2h co2h (lb) (lc) ch3 s h3c 〜 N 人 CH3 L co2h (le) (if)
---—-J 1290470
五、發明說明(
Η〜Xp
^ c〇2h (lb)
co2h (If) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上式(I)之化合物中宜R1爲(Ia)、(lb)或(Ic),尤宜 R丨爲(I a)。 「腎上腺素受體遮斷劑」係指α遮斷劑、β遮斷劑或 αβ遮斷劑。a遮斷劑宜al遮斷劑,尤宜部那坐新或其藥 理容許鹽,最好爲馬來酸噻嗎路。αβ遮斷劑宜尼不拉地 醇或其藥理容許鹽或酯,最好爲尼不拉地醇。 「前列腺素類」爲前列腺素F2a等天然存在之前列腺 素;或如異丙基吳諾普羅史酮及拉他諾普羅史脫等前列 腺素衍生物;或其藥理容許鹽,宜異丙基吳諾普羅史酮 或拉他諾普羅史脫或其藥理容許鹽,最好爲異丙基吳諾 普羅史酮或拉他諾普羅史脫。 「碳酸酐酶抑制劑」宜爲杜坐醯胺或其藥理容許鹽, 最好爲鹽酸杜坐醯胺。 「藥理容許鹽」係指上述「血管緊縮素II拮抗 劑」、「腎上腺素受體遮斷劑」、「前列腺素類」及 /或「碳酸酐酶抑制劑」有羧基等酸性基,或有胺基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------· I I I I---I . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290470 9ΐ·7· 3i A7 B7 … --------—· ---- 16 L—......................... 五、發明說明() 限1 0 〇 ,宜5 0 m g ,靜脈內投與時每次每公斤體重下限 0.01,宜0.05mg,上限100,宜50 mg各有效成分,每日作 1〜數次宜依症狀投與。 本發明之青光眼之預防或治療藥,係將血管緊縮素IJ 拮抗劑,及選自腎上腺素受體遮斷劑、前列腺素類和碳 酸酐酶抑制劑之至少一種化合物個別或逐次使用之醫 藥組成物,可將有效成分之各化合物(即血管緊縮素II 拮抗劑,及選自腎上腺素受體遮斷劑、前列腺素類和碳 酸酐酶抑制劑之至少一種化合物)各別製劑化來製造, 此製劑化可仿上述方法實施。此時各製劑可爲相同或 相異之形狀,惟宜各製劑適合眼局部投與之形狀。 實施發明之最佳形態 下面詳細說明實施例及製劑例,但本發明不,限於 此。 實施例1降眼壓試驗(1 ) 用體重2〜3kg之紐西蘭白種兔,仿栗原等之方法[眼 藥理、第62〜64頁,第4卷,1990]製作眼壓上昇模式, 檢討被驗化合物之降眼壓作用。 先將兔以胺甲酸酯全身麻醉,用眼壓計(Alcon Applanation Pneumatonography; Alcon 公司)領[f 定眼壓 次將局部麻醉劑點眼後,用30號注射針注入〇.lmi 5% 食鹽水在眼玻璃體內。3 0分後,確認眼壓上昇而點眼被 驗藥5 0 // 1。其後2小時每隔3 0分測定眼壓(單獨投與 試驗)。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公t ) ί . --------訂--------- Γ靖先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 9L 7, 3
五、發明説明(17 ) 1290470 在倂用投與試驗,同樣確認眼壓上昇而點眼第一之被 驗藥50//1,5分後,點眼同量第二之被驗藥5〇“1。其 後2小時每隔30分測定眼壓。 另下述化合物A溶在適量氫氧化鈉水溶液而當作被驗 藥。至於下述化合物B〜E,以市售之點眼劑爲被驗藥。
h3c ch3 kl */^·〇Η
熔點 166 - 1 69°C NMR 光譜(DMS0-d6) 6ppm:0.85(3H,t,J=7.5Hz), 1.54(6H, s), 1.4-1.6(2H, m), 2.58(2H, t, J=8Hz), 5.64(2H, s), 6.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.06(2H, d, J=8.5Hz) , 7·5-7·7(4Η, m)。 化合物B :馬來酸噻嗎路 化合物C:異丙基吳諾普羅史酮 化合物D :拉他諾普羅史脫 化合物E :鹽酸杜坐醯胺 可見將血管緊縮素II拮抗劑化合物A與化合物B, C,D,E之任一化合物倂用投與則有降眼壓作用。 實施例2降眼壓試驗(2 ) 用眼壓言十(Alcon Applanation Pneumatonography; Alcon公司)測定體重2〜3kg之紐西蘭白種兔(無麻 醉)之眼壓而點眼被驗藥5 0 // 1。其後4小時每隔1小 時測定眼壓(單獨投與試驗)。 在倂用投與試驗,同樣測定點眼前之眼壓而點眼第一 之被驗藥50// 1,5分後,點眼同量第二之被驗藥50// -19-
1290470 五、發明説明(19 ) 由表1及2可見將血管緊縮素η拮抗劑(化合物A) 與前列腺素類(化合物C,化合物D)倂用投與則有相乘 降眼壓作用。 實施例4降眼壓試驗(4 ) 仿實施例1製作眼壓上昇模式,確認眼壓上昇後,點 眼5 0 # 1被驗藥1。5分後,點眼同量被驗藥2。其後 2小時每隔1小時測定眼壓,由下式計算眼壓之降幅。 眼壓降幅(mmHg )==(投藥組點眼後之眼壓—投藥組 點眼前之眼壓)/(對照組點眼後之眼壓-對照組點眼 前之眼壓) 上式中,對照組爲被驗藥1及被驗藥2皆以生理食鹽 水點眼,其他爲投藥組。 在本實施例也用如實施例1之被驗藥。結果如表 赛3化合物A與化合物B之倂用 被驗藥1 被驗藥2 眼壓降下幅(mmHg) [點眼後之時間(分)] 0 60 120 生理食鹽液 生理食鹽液 0 0 0 化合物A(l% ) 生理食鹽液 0·0±2·1 -1.7士2·1 -3.4± 1.7 生理食鹽液 化合物Β(0·25% ) 0·0± 1.5 -2.0±3.5 -1.9±3.2 i匕合物A(1 % ) 化合物Β(0·25% ) 0·0±0.9 -5.0±2.4 -7.4 ± 1.8 由表3可見將血管緊縮素II拮抗劑(化合物A)與馬 來酸噻嗎路(化合物B)倂用投與則有強力降眼壓作 -21- 1290470 ^ 8. 3 1 五、發明説明(2G) 用。 [製劑例] [製劑例1 ]含有化合物 A及馬來酸噻嗎路之點眼劑 化合物A .0.001 g .馬來酸噻嗎路 0.00 1 g 磷酸氫二鈉 0.71 6g 磷酸二氫鈉 0.728g 氯化鈉 0.400g 對羥苯甲酸甲酯 0.026g •對羥苯甲酸丙酯 0.014g 滅菌精製水 適量 氣氧化納. 適量 共 10 0ml [製劑例2] 化合物A之點眼劑與異丙基吳諾普羅史酮點眼劑之 合 化合物A 0.002g 磷酸氫二鈉 0.7 1 6g 磷酸二氫鈉 0.728g 氯化鈉 0.400g 對羥苯甲酸甲酯 0.026g 對羥苯甲酸丙酯 0.01 4g 滅菌精製水 適量 氤氬化鈉 適量. 共 10 0ml -22- 1290470
8. 3 五、發明説明(21 ) 異丙基吳諾普羅史酮 0.002g 磷酸氫二鈉 0.7 1 6g 磷酸二氫鈉 0.728g 氯化鈉 0.400g 對羥苯甲酸甲酯 0.026g 對羥苯甲酸丙酯 0.014g 滅菌精製水 適量 氫氣化鈉 適量 共 1 00ml [製劑例3 ]化合物A之點眼劑與拉他諾普羅史脫點眼 劑之組合 化合物A 0.002g 磷酸氫二鈉 0.7 1 6g 磷酸二氫鈉 〇.728g 氯化鈉 0.400g 對羥苯甲酸甲酯 0.026g 對羥苯甲酸丙酯 0.014g 滅菌精製水 適量 氫氧化鈉 適量 .共 100ml 拉他諾普羅史脫 0.002g 磷酸氫二鈉 0.716g 磷酸二氫鈉 0.728g 氯化鈉 0.400g -23- 1290470 五、發明.説明(22) 對羥苯甲酸甲酯 0.0 2 6 g 對羥苯甲酸丙酯 0.014g 滅菌精製水 適量 氫皇化鈉 •適量 共 1 00ml [產業上利用可能性] 匕腺素受體遮斷劑、 少一種化合物同時 ,即本發明之醫藥 藥。 將血管緊縮素II拮抗劑,及選自腎. 前列腺素類和碳酸酐酶抑制劑之至 使用,則得具有更優異之降眼壓作月 組成物可當作青光眼之預防或治療 -24-
Claims (1)
1290470 95. 8. 3 1 第89 1 25460號「治療青光眼之醫藥組成物」專利案 (2006年08月31日修正) 六申請專利範圍: 1·一種治療青光眼之醫藥組成物,內含有效成分爲血管 緊縮素I I拮抗劑及前列腺素類之化合物, 其中,血管緊縮素II拮抗劑如下式(I)化合物或其 藥理容許鹽,
[式中,R1爲構造式(la)所示之基, ’ ηλ〇 CH^
前列腺素類爲異丙基吳諾普羅史酮(Isopropyl unoprostone)、拉他諾普羅史酮(Latanoprost)或其 藥理容許鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之治療青光眼之醫藥組成物, 其中前列腺素類爲異丙基吳諾普羅史酮或拉他諾普羅 史酮。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之治療青光眼之醫藥組成 物’其爲適合在眼局部投予之劑型。
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