WO2001039805A1 - Coprescription pour le traitement du glaucome - Google Patents

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glaucoma
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therapeutic agent
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Tomihisa Yokoyama
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma having an excellent intraocular pressure lowering effect.
  • Blockers such as timolol maleate and carteool
  • prostaglandin-type compounds isopropyl pyrunostone and latanoprost
  • carbonic anhydrase inhibitors dolzolamide hydrochloride
  • a1 blocker bunazosin hydrochloride
  • Blocker dipradilol
  • angiotensin II antagonists are useful as therapeutic agents for glaucoma (eg, EP 795326, EP 63 1 780, WO 95/21 609 WO 91/152 06, etc.).
  • angiotensin II antagonists only CGP-48933 was reported to have had an insufficient effect on glaucoma, although clinical trials had been conducted before (Eur-J-Ophthalmol. 1997 Jan-Mar; 7 ( 1): 35-9), and development has not been promoted since then.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the preparation and pharmacological action of a preventive or therapeutic agent for glaucoma having a superior ocular hypotensive effect, and as a result, have found that angiotensin II antagonists and adrenaline receptor blockers
  • the present inventors have found that the combined use of at least one compound selected from brostaniesdins and a carbonic anhydrase inhibitor enhances the intraocular pressure-lowering effect.
  • an angiotensin II antagonist and at least one compound selected from an adrenergic receptor blocker, a brostaglandin, and a carbonic anhydrase inhibitor
  • the present invention relates to a glaucoma preventive or therapeutic agent, which is contained as an active ingredient in order to be used effectively.
  • a glaucoma preventive or therapeutic agent which is contained as an active ingredient in order to be used effectively.
  • angiotensin II antagonist is a compound having the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof:
  • a glaucoma preventive or therapeutic agent which is a group having (Ia), (Ib) or (Ic),
  • Adrenergic receptor-blocking drugs bunazosin, timolol, nipradilol, Or a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma which is a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
  • Adrenergic receptor blocker ⁇ Preventive or therapeutic glaucoma, which is bunazosin hydrochloride, timolol maleate or dibradylol,
  • an angiotensin II antagonist and at least one compound selected from prostaglandins and carbonic anhydrase inhibitors are used simultaneously, separately or sequentially. Containing, glaucoma preventive or therapeutic agent,
  • a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma wherein the prostaglandin is isopropyl unoprostone, latanoprost, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a method for preventing or treating glaucoma comprising administering the preventive or therapeutic agent for glaucoma according to 1 selected from (1) to (11).
  • angiotensin II antagonist refers to a compound that antagonizes angiotensin II at the angiotensin II receptor and attenuates the action of angiotensin II. Preferably, it is a compound which suppresses the function of angiotensin II at a concentration of 1, "M by 50% or more, and more preferably exhibits angiotensin II selective antagonist.
  • mandiotensin II antagonists include compounds having the following general formula (I) or pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives thereof:
  • a compound is a group having a (lb) or (I c), the particularly preferred, R 1 month ⁇ It is a compound that is a group having (la).
  • the term “adrenergic receptor blocker” refers to a ⁇ - blocker, a blocker, or a ⁇ blocker.
  • the ⁇ -blocker preferably refers to 1-blocker, particularly preferably bunazosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and most preferably bunazosin hydrochloride.
  • the / 3 blocker particularly preferably represents timolol or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and most preferably timoloyl maleate.
  • the rr /? blocker particularly preferably refers to dipradilol or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, and most preferably nipradilol.
  • Prostaglandins are naturally occurring prostaglandins, such as prostaglandin F2; or derivatives of prostaglandins, such as isopropyl unoprostone and latanobrostin; or pharmacologically acceptable thereof.
  • isopropyl unoprostone ⁇ represents latanoprost or a pharmacologically acceptable salt thereof, and most preferably isopropyl unoprostone or latanoprost.
  • carbonic anhydrase inhibitor particularly preferably refers to dorzolamide or a pharmacologically acceptable salt thereof, and most preferably tolzolamide hydrochloride.
  • “Pharmacologically acceptable salt” refers to the above-mentioned “angiotensin II antagonist", “adrenergic receptor blocker”, “prostaglandins” and Z or "carbonic anhydrase inhibitor” .
  • a salt having an acidic group such as a carboxyl group, or a salt having a basic group such as an amino group or an imino group can be converted into a salt. .
  • an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, and a lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt
  • Metal salts such as aluminum salts and iron salts
  • inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salt, guanidine salt, getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamin salt, Salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydro Amine salts such as organic salts such as (xmethyl) aminomethanate
  • the salt based on a basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, or Inorganic salts such as chlorates, sulfates and phosphates; lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethansulfonate and ethanesulfonate; benzenesulfonates; p — Organic acids such as arylsulfonate such as toluenesulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate, etc. Salts; and amino acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts, aornitine salts, glutamate, and aspartate.
  • a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromid
  • the above “pharmacologically acceptable salts” may absorb moisture, become adsorbed, or become hydrates when left in the air or recrystallized, Such hydrates are also included in the present invention.
  • “Ester or other derivative” means a protecting group or the like in accordance with a conventional method using a functional group (for example, a hydroxyl group, a carboxy group, an amino group, etc.) of the above-mentioned “angiotensin II antagonist”.
  • the compound is instilled, intravenously or orally administered to an experimental animal such as a rat mouse, and then the body fluid of the animal is examined, and the detected compound is angiotensin II antagonist. It can be determined by confirming the effect.
  • Ester includes “ester based on hydroxyl group” and “ester based on carboxy group”, and each ester residue is represented by “general protecting group J” or “hydrolysis in vivo”. An ester that is a “protecting group that can be removed by a biological method.”
  • General protecting group refers to a protecting group that can be removed by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis.
  • the "general protecting group” for the "ester based on a hydroxyl group” preferably, holmil, acetyl, propionyl, butylyl, isobutyryl, pentanoyl, pino, 'royl, Norelyl, Isonorelyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, 3-Methylnonanoyl, 8—Methylnonoyl, 3—Ethylknoyl , 3,7—Dimethyloctanoyl, Pendecanoyl, Dodecamail, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanyl, 1- Methyl pentadecanoyl, 14-methyl pentadecanoyl, 13, 13 — dimethyltilde tradecanol, hepta Decanoyl, 15—Methylhexadecanoyl, occt
  • Alkylcarbonyl groups lower alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, unsaturated alkylcarbonyl groups such as acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonyl, (E) -2-methyl-12-butenyl
  • Aliphatic acyl group (preferably a lower aliphatic acyl group having 1 to 6 carbon atoms); benzoyl, "arylcarbonyl group such as mono-naphthyl, ⁇ -naphthyl, 2- Bromobe Zyl, 4-arylhalylcarbonyl groups such as 4-benzobenzene, 2,4,6-trimethylbenzoyl, lower alkylated arylcarbonyl groups such as 4-toluoyl, 4-anisole A lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-nitrobenzene, a 2-nitrobenzoyl group such as 2-nitrobenz
  • Alkenyloxycarbonyl group such as vinyloxy force rubonyl and aryloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2 to 2 nitrobenzyloxycarbonyl, 4-12 trobenzyloxycarbonyl, one or two lower alkoxy or nitro groups may be substituted on the aryl ring, Oxycarbonyl group ".
  • the “general protecting group” for the “ester based on a carboxy group” preferably, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n— Pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2'2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, Lower alkyl groups such as 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl; ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propeny
  • 3 Cross-mouth propyl, 41-fluorobutylma 6—Hodexyl, 2,2-Dibromoethyl, lower halogenoalkyl, etc .; 2—Hydroxitytyl, 2,3-Dihydro Roxypropyl, 3—Hydroxoxib pill, 3, 4—Dihydroxy Butyl, 4-hydroxy, such as ⁇ -xybuti “lower alkyl group”; “lower aliphatic acyl” such as acetylmethyl; “lower alkyl group”; the “aralkyl group”; Can be mentioned.
  • Protecting group that can be removed in vivo by a biological method such as hydrolysis '' means that it is removed by a biological method such as hydrolysis in the human body to produce a free acid or a salt thereof.
  • a protective group which is used to determine whether or not such a derivative is administered to experimental animals such as rats and mice by intravenous injection, etc., and then examines the body fluids of the animals to detect the angiotensin II of the detected compound. It can be determined by confirming the antagonism.
  • the “protecting group that can be removed by a biological method such as hydrolysis in a living body” in the “ester based on a hydroxyl group” preferably, formyloxymethyl, acetomethyl, Dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, bivaloyloxymethyl, pa'relyloxymethyl, isonorelyloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyxetil, 1-acetoxixyl, 1 1-propionyloxyxetil, 1-butyryloxyxetil, 1—Pinoroyloxixyl, 1 1-norylyloxexetil, 1—Iso-relyloxixyl, 1-xanoyloxyxetil, 1—Hormyloxypropyl, 1 Acetoxypropyl, 1 propionyloxypropyl, 1 propyl Xyloxypropyl, 1-Bivaloyloxypropyl, ⁇ 1 Lil
  • aromatic acyl” oxy “lower alkyl groups”, etc., “11 (acyloxy) lower alkyl groups”; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyl Xymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyl Oxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1 — (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (propoxycarbonyloxy) ) Ethyl, 1 — ( Isopropoxycarbonyloxyethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1-
  • Carboxyoxyalkyl groups such as 1,3-dioxolen- (4-yl) methyl; phthaloxyl groups such as phthalidyl, dimethylphthalidyl and dimethoxy phthalidyl; ": The above” lower aliphatic acyl group “: the above” aromatic acyl group “:” half ester salt residue of succinic acid “:” phosphoric acid ester residue “:” ester forming residue of amino acid and the like " : A carbamoyl group: a carbamoyl group substituted by 1 to 2 lower alkyl groups: and, such as pivaloyloxymethyloxycarbonyl
  • Examples thereof include “an (a-siloxy) alkyloxycarbonyl group”, preferably an “carbonyloxyalkyl group”.
  • the “protecting group that can be removed by a biological method such as hydrolysis in a living body” for the “ester based on a carboxy group” preferably, methoxethyl, , 1-methyl-1-1-methoxyl, 1- (isopropoxy) -ethyl, 2-methoxy-l, 2-ethoxy-, 1,1-dimethyl-l-l-methoxy-ethyl, ethoxymethyl, n-propoxy-methyl, i Lower alkoxy lower alkyl groups such as sopropoxymethyl, n-butoxymethyl, t-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, “aryl” oxy lower alkyl groups such as phenoxymethyl Group ”, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl “Alkoxy lower alkyl group” such as lower alkoxy lower alkyl group such as lower alkoxy lower
  • the “other derivative” is a derivative other than the above “ester” and the following “pharmacologically acceptable salt” when the compound (I) of the present invention has an amino group and a Z or carboxyl group.
  • Derivatives are shown below. Such derivatives include, for example, amide derivatives.
  • the preventive and therapeutic agents for glaucoma of the present invention include, for example, angiotensin II antagonists disclosed in EP 79 5326, EP 63 1 780, WO 9 572 169, WO 91 Z 15206 and the like. These compounds can be easily produced according to a known method.
  • the “adrenerine receptor blocker” for example, compounds disclosed in GB 1253710, GB 1398455, EP 42299 and the like can be employed, and these compounds can be easily prepared according to known methods. Can be manufactured.
  • ⁇ prostaglandins '' for example, compounds disclosed in EP 28934 WO 90/2553 can be adopted, and these compounds can be easily produced according to known methods. Can be.
  • carbonic anhydrase inhibitor for example, a compound shown in EP 296879 These compounds can be easily produced according to a known method.
  • the agent for preventing and treating glaucoma of the present invention comprising an angiotensin II antagonist and at least one compound selected from an adrenerin receptor blocker, a prostaniesdin and a carbonic anhydrase inhibitor.
  • the pharmaceutical composition for concurrent use is selected from the compounds serving as the active ingredient (i.e., selected from angiotensin II antagonists, and adrenaline receptor blockers, prostaglandins, and carbonic anhydrase inhibitors).
  • At least one compound may be prepared according to a conventional method, and preferably, such as aqueous eye drops, aqueous suspension eye drops, non-aqueous eye drops and non-aqueous suspension eye drops It is prepared in a form suitable for topical administration to the eye, such as a neat eye drop, gel, eye ointment, etc.
  • a pharmacologically acceptable carrier can be used.
  • the carrier to be used is not particularly limited as long as it is used for preparation of a preparation usually applied to the eye.
  • an inert diluent, a preservative, an isotonic agent, a buffer, a stabilizer, p Examples include H adjusters, thickeners, surfactants, ointment bases and the like.
  • inert diluent examples include aqueous solvents such as water, Ringer's solution and isotonic saline, castor oil, olive oil, sesame oil, soybean oil, liquid paraffin, propylene glycol, and octyldodecanol. And other oily solvents.
  • preservative examples include parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, and butylparaben, benzalkonium chloride, chlorhexidine, benzethonium chloride, benzyl alcohol, sorbic acid and salts thereof, thimerosal, and chlorobutanol. be able to.
  • parabens, benzalcodium chloride, and benzethonium chloride are used.
  • tonicity agent examples include sodium chloride, mannitol, sorbitol, glycerin and the like.
  • buffer examples include boric acid, borate, monophosphate, acetate, citrate and the like.
  • Examples of the stabilizer include ethylenediamine monoacetic acid salt.
  • Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, acetic acid, and sodium hydride.
  • Ointment bases include, for example, petrolatum, plastibase, liquid paraffin and the like.
  • thickener examples include methylcellulose, carmellose and salts thereof, hydroxyshethylcellulose, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, and polyvinylpyrrolidone.
  • surfactant examples include polyethylene glycol, propylene glycol, polyoxetylene hardened castor oil, and polysorbate.
  • carboxyvinyl polymer for example, carboxyvinyl polymer, methylcellulose, sodium alginate, hydroxypropylcellulose, ethylene maleic anhydride polymer and the like can be used.
  • the above pharmaceutical composition has a lower limit of 0.001% (preferably 0.01%) and an upper limit of 10% (preferably 5%).
  • Each compound can be contained as an active ingredient in a concentration.
  • the dosage of the above pharmaceutical composition varies depending on the medical condition and the like. For example, when used as eye drops, one to several drops, preferably one or two drops (one drop is about 5 0 L) can be administered about 1 to 6 times a day.
  • the above pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration such as tablets, capsules, granules, powders or cataplasms, or parenteral administration by injection or suppository. It can also be prepared in a shape suitable for These preparations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, dextrose, mannite, saccharides such as sorbite; corn starch, starch, corn starch, starch, dextrin, carboxymethine).
  • excipients eg, lactose, sucrose, dextrose, mannite, saccharides such as sorbite; corn starch, starch, corn starch, starch, dextrin, carboxymethine).
  • Starch derivatives such as chilled starch; crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internal apple ruboxymethylcellulose sodium
  • cellulose derivatives such as cellulose derivatives; arabia gum; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium silicate, and calcium phosphate.
  • Inorganic excipients such as phosphates, carbonates such as calcium carbonate, and sulfates such as calcium sulfate.
  • Lubricants eg, metal salts of stearate such as stearate, calcium stearate, magnesium stearate); talc; colloid silica; waxes such as big gum, gay Boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium fatty acid salts; sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate; Lauryl sulfate; anhydrous silicic acid, silicic acids such as silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives.), Binders (for example, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the above-mentioned shaping) And disintegrants (for example, compounds similar to the above-mentioned excipients, and croscarmellose sodium).
  • Binders for example, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the above-ment
  • the amount used symptoms, age, Varies depending administration such force 5 ' for example, in the case of oral administration, per, as a lower limit, 0. 0 1 mg / kg body weight (preferably, 0. L mg / kg body weight), the upper limit is 100 mg / kg body weight (preferably, 50 mg / kg body weight); in the case of intravenous administration, the lower limit is 0 mg / kg. 0.1 mg / kg body weight (preferably 0.05 mg / k body weight) and up to 100 mg / kg body weight (preferably 50 mg / kg body weight) of each active ingredient It is desirable to administer once or several times a day depending on the symptoms.
  • angiotensin II antagonist A pharmaceutical composition for separately or sequentially using an agent and at least one compound selected from adrenergic receptor blocker II, brostaglandins and carbonic anhydrase inhibitor comprises: For each compound that is the active ingredient (ie, angiotensin II antagonist and at least one compound selected from adrenergic receptor blockers, prostaglandins, and carbonic anhydrase inhibitors) It can be manufactured by formulating separately, and the formulating can be carried out according to the above method. At this time, each preparation may have the same shape or a different shape. It is particularly preferable that each preparation has a shape suitable for topical administration to the eye.
  • the rabbit was anesthetized with urethane under general anesthesia, and the intraocular pressure was measured using a tonometer (Alcon Applanation Pneumatonography: manufactured by Alcon).
  • a local anesthetic was applied to the eyes of the egret, 0.1 ml of 5% sodium chloride solution was injected into the vitreous body through a 30-gauge injection needle. Injection 3 0 minutes after confirm that the Fuku ⁇ has risen, it was instilled the test drug 5 0 ⁇ 1. Then, the intraocular pressure was measured at 30 minute intervals for 2 hours (single administration test).
  • Eye ⁇ using (Alcon Applanation Pneumatonography Alcon Co.), intraocular pressure was measured for run New Zealand of body weight 2 to 3 kg de Hua wells species Usagi (unanesthetized), test drug 5 0 lambda 1 was given the point 0 ⁇ . Thereafter, the pressure was measured at hourly intervals for 4 hours (single administration test).
  • Example 2 the same test drug as described in Example 1 was used.
  • Compound I which is an angiotensin II antagonist
  • Compound B an angiotensin II antagonist
  • Example 2 After measuring the clothing, the test drug 150a1 was instilled and 5 minutes later The same amount of test drug 2 was instilled, and 4 hours after that point, the intraocular pressure was measured, and the rate of change in intraocular pressure was determined by the following formula.
  • Intraocular pressure change rate (%) [(intraocular pressure after instillation—intraocular pressure before instillation) / intraocular pressure before instillation] ⁇ 100
  • the same test drug as described in Example 1 was used. Was used. The results are shown in Tables 1 and 2 below. Table 1 Combination of Compound A and Compound C
  • An intraocular pressure elevation model was prepared in the same manner as in Example 1, and after confirming that the intraocular pressure had increased, the test drug 150, «1 was instilled. After 5 minutes, the test drug 2" was instilled in the same amount. From that time, the intraocular pressure was measured at intervals of 1 hour for 2 hours, and the decrease in intraocular pressure was determined by the following formula.
  • Intraocular pressure drop width (mmHg) (Intraocular pressure after instillation of the drug group-Intraocular pressure before instillation of the drug group) 1 ( ⁇ Intraocular pressure after instillation of the control group-intraocular pressure before instillation of the control group)
  • control group is a group in which physiological saline was instilled for both Test Drug 1 and Test Drug 2, and the other groups are drug groups.
  • Example 3 the same test drug as described in Example 1 was used. The results are shown in Table 3 below.
  • an angiotensin II antagonist in combination with at least one compound selected from adrenergic receptor blockers, prostaglandins, and carbonic anhydrase inhibitors Action is obtained. That is, the pharmaceutical composition of the present invention is useful as an agent for preventing or treating glaucoma.

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Description

明 細 * 緑内障を治療するための併用剤 [技術分野]
本発明は、 優れた眼圧低下作用を有する緑内障の予防剤又は治療剤に関する。 [背景技術]
現在、 緑内障の治療薬と しては、 ，？遮断剤 （マレイ ン酸チモロール、 カルテオ口 ール等）、 プロス タ グラ ンジン型の化合物 （イ ソプロ ピルウ ノス ト ン及びラ タノ プロ ス ト）、 及び炭酸脱水酵素阻害剤 （塩酸ドルゾラ ミ ド） が主に使用されており、 更に、 a 1遮断剤 （塩酸ブナゾシン）、 《 /?遮断剤 （二プラジロール） が臨床試験又は承認 申請中の段階にある。
アンジォテンシン I I拮抗剤については、 緑内障治療剤として有用であるとの報 告 （例えば、 E P 795326、 E P 63 1 780, WO 95/2 1 609 WO 9 1 / 1 52 06等）がある。アンジォテンシ ン I I拮抗剤のうち、唯一 CGP-48933 については、 かって臨床試験が行われていたものの、 緑内障に対する効果が不充分 であったとの報告 （Eur-J-Ophthalmol. 1997 Jan-Mar; 7(1): 35-9) があり、 それ 以降開発が進められていない。
[発明の開示]
本発明者らは、 より優れた眼圧低下作用を有する緑内障の予防剤又は治療剤の調 製および薬理作用について鋭意研究を行った結果、アンジォテン シ ン I I拮抗剤と、 ァドレナリ ン受容体遮断剤、 ブロスタ ダランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選 択される少なく とも 1個の化合物とを併用するこ と により眼圧低下作用が增強され ることを見出し、 本発叨を完成した 本発明は、 ( 1 ) アンジォテンシ ン I I拮抗剤と、 ア ドレナリ ン受容体遮断剤、 ブロス タ グ ラ ンジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なく と も 1個の化合物とを、 同時に、 別々に若しくは逐次的に使用するために、 冇効成分として含有する、 緑内 障の予防剤又は治療剤、 に関する。 上記において、 特に好適には、
(2) アンジ才テンシ ン I I拮抗剤が、 下記一般式 （ I ) を有する化合物又はそ の薬理上許容される塩、 エステル若しく はその他の誘導体である緑内障の予防剤又 は治療剤 ：
[
Figure imgf000003_0001
を有する基を示す]、
( 3 ) ( 2 ) において、 R 1力？ （ I a )、 （ I b ) 又は （ I c ) を有する基である 緑内障の 防剤又は治療剤、
(4) ( 2 ) において、 R '力 f ( I a ) を有する芘である緑内障の予防剤又は治 療剤、
( 5 ) ア ドレナリ ン受容体遮断剂カ 、 ブナゾシ ン、 チモロール、 二プラジロール、 又はその薬理上許容される塩若しくはェス テルである緑内障の予防剤又は治療剤、
(6) ア ドレナリ ン受容体遮断剤力 ;\ 塩酸ブナゾシン、 マレイン酸チモロール又 は二ブラジロールである緑内障の予防剤又は治療剤、
(7) アンジォテンシン I I拮抗剤と、 プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害 剤から選択される少なく とも 1個の化合物とを、 同時に、 別々に若しくは逐次的に使用 するために、 有効成分として含有する、 緑内障の予防剤又は治療剤、
( 8 ) プロスタグランジン類が、 イソプロピルウノプロス ト ン、 ラタノプロス ト、 又はその薬理上許容される塩である緑内障の予防剤又は治療剤、
(9) プロスタグランジン類が、 イソプロピルウノプロス ト ン又はラタノブロス トである緑内障の予防剤又は治療剤、
(1 0) 炭酸脱水酵素阻害剤が、 ドルゾラミ ド又はその薬理上許容される塩であ る緑内障の予防剤又は治療剤、
(1 1 ) 炭酸脱水酵素阻害剤が、 塩酸トルゾラミ ドである緑内障の予防剤又は治 療剤、 並びに、
( 1 2) ( 1 ) 乃至 （ 1 1 ) から選択される 1に記載の緑内障の予防剤又は治療 剤において、 眼に局所投与するのに適した形状である緑内障の予防剤又は治療剤 である。 更に、 本発明は、
( 1 3) ( 1 ) 乃至 （ 1 1 ) から選択される 1に記載の緑内障の予防剤又は治療 剤を投与することからなる、 緑内障の予防方法又は治療方法
に関する。 本発明において、
「アンジォテンシン I I拮抗剤」 とは、 アンジォテンシン I I受容体においてァ ンジォテンシン I I と拮抗し、 アンジォテンシ I Iによる作用を減弱させる化合 物を示す。 好適には、 1 ,"Mの濃度で、 ア ンジォテン シ ン I Iの機能を 50%以上 抑制する化合物であり、 更に好適には、 ア ンジォテン シン I I選択的拮抗剂を示す。 特に好適な Γマンジォテン シン I I拮抗剤」 と しては、 下記一般式 （ I ) を有する 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を挙げるこ とができる ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 1^は、下記構造式（ I a )、 （ I b )、 （ I c )、 （ I d )、 （ I e )又は（ I f
Figure imgf000005_0002
上記一般式 （ I ) を有する化合物において、 好適には、 R 1力'、 ( l a), ( l b) 又は （ I c) を有する基である化合物であり、 特に好適には、 R 1カ^ ( l a) を有 する基である化合物である。
「ア ドレナリ ン受容体遮断剤」 とは、 β遮断剤、 遮断剤又は《 遮断剤を示す。 α遮断剤とは、 好適には、 1遮断剤を示し、 特に好適には、 ブナゾシン又はその 薬理上許容される塩を示し、 最も好適には、 塩酸ブナゾシンを示す。 /3遮断剤とは、 特に好適には、 チモロ一ル又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを示し、 最も好適には、 マレイ ン酸チモロ一ルを示す。 rr /?遮断剤とは、 特に好適には、 二 プラジロール又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを示し、 最も好適には ニプラジロ一ルを示す。 「プロスタグランジン類」 とは、 プロスタグランジン F 2 のよ うな天然に存在 するプロスタグランジン ； 又はイソプロピルウノプロス ト ン及びラタノブロス トの ようなプロスタダランジンの誘導体； 或いはその薬理上許容される塩を示し、 特に 好適には、 イ ソプロピルウノプロス ト ン义はラタノプロス ト、 或いはその薬理上許 容される塩を示し、 最も好適には、 イソプロピルウノプロス ト ン又はラタ ノブロス トを示す。
「炭酸脱水酵素阻害剤」 とは、 特に好適には、 ドルゾラ ミ ド又はその薬理上許容 される塩を示し、 最も好適には、 塩酸トルゾラ ミ ドを示す。
「薬理上許容される塩」 とは、 上記 「アンジォテンシン I I拮抗剤」、 「ア ドレナ リ ン受容体遮断剤」、 「プロスタグランジン類」 及び Z又は 「炭酸脱水酵素阻害剤」 力 ?、 カルボキシル基のような酸性の基を有する力、、 ア ミ ノ基、 ィ ミ ノ基のような塩 基性の基を有する場合には塩にすることができるので、 そのような塩を示す。
酸性の基に基づく塩と しては、 好適には、 ナ ト リ ウム塩、 カリウム塩、 リチウム 塩のようなアルカ リ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシゥム塩のようなアル力リ土類 金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩； アンモニゥム塩のような無機塩、 t 一 ォクチルァミ ン塩、 ジベンジルァ ミ ン塩、 モルホリ ン塩、 グルコサミ ン塩、 フエ二 ルグリ シンアルキルエステル塩、 エチレンジァ ミ ン塩、 N—メチルグルカ ミ ン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァ ミ ン塩、 ト リェチルァ ミ ン塩、 ジシクロへキシルァミ ン 塩、 N， N ' ージベンジルエチレンジァミ ン塩、 クロ口プロ力イ ン塩、 プロ力イン 塩、 ジエタノールアミ ン塩、 N—ベンジルフエネチルァミ ン塩、 ピぺラジン塩、 テ トラメチルアンモニゥム塩、 ト リス （ヒ ドロキシメチル） ァ ミ ノメ タン塩のような 有機塩等のア ミ ン塩； 及び、 グリ シン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスバラギン酸塩のようなァミ ノ酸塩を挙げることができる。 一方、 塩基性の基に基づく塩と しては、 好適には、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸 塩、 燐酸塩等の無機酸塩； メ タ ンスルホン酸塩、 トリフルォロメ タ ンスルホン酸塩、 エタ ン スルホン酸塩のよ う な低級アルカ ン スルホ ン f 塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩； 及び、 グリ シン塩、 リジン塩、 ァルギニン塩、 ォルニ チン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミ ノ酸塩を挙げることがで きる。
また、 上記 「薬理上許容される塩] は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶をす ることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 その ような水和物も本発明に包含される。
「エステル若し く はその他の誘導体」 と は、 上記 「アンジォテンシン I I拮抗剤」 が有する官能基 （例えば、 水酸基、 カルボキシ基、 アミノ基など） を常法にしたが つて、 保護基などで修飾することによって得られる化合物であって、 生体に投与す ること によって、 「アンジォテン シン I I拮抗剤」に変換される誘導体を示す。その ような誘導体か否かは、 その化合物をラッ トゃマウスのような実験動物に点眼、 静 脈内投与若しくは経口投与し、 その後の動物の体液を調べ、 検出された化合物のァ ンジォテンシン I I拮抗作用を確認することによ り、 決定できる。
「エステル」 とは、 「水酸基に基づくエステル」 及び「カルボキシ基に基づくエス テル」 を挙げるこ とができ、 各々のエステル残基が 「一般的保護基 J 又は 「生体内 で加水分解のような生物学的方法によ り除去し得る保護基」であるエステルをいう。
「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のような化学 的方法によ り除去し得る保護基をいう。
「水酸基に基づくエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 としては、 好適には、 ホ ルミ ル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリ ル、 イ ソブチリ ル、 ペン タ ノ ィ ル、 ピノ、' ロイ ル、 ノ レ リ ル、 イ ソノ レ リ ル、 ォク タ ノ ィ ノレ、 ノナノ ィル、 デカ ノ ィ ル、 3— メチルノナノ ィ ル、 8 —メ チルノ ナ ノ ィ ル、 3 —ェチルォ ク 夕 ノ ィ ル、 3 ， 7 —ジ メチルォク タ ノ ィ ル、 ゥ ンデカ ノ ィ ル、 ドデカ メ イ ル、 ト リ デカ ノ ィ ル、 テトラデ カ ノ ィ ル、 ペン タデカ ノ ィ ル、 へキサデカ ノ ィ ル、 1 ー メチルペン タデカ ノ ィ ル、 1 4 ーメチルペン タデカ ノ ィ ル、 1 3 ， 1 3 — ジメ チルテ ト ラデカ ノ ィ ル、 ヘプタ デカノィル、 1 5 —メチルへキサデカノィル、 ォク タデカノィル、 1 一メチルヘプ タデカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのようなアル カノィル基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 ト リ クロロアセチル、 ト リフル ォロアセチルのよ うなハロゲン化アルキルカルボニル基、 メ トキシァセチルのよう な低級アルコキシアルキルカルボニル基、 ァク リロイル、 プロピオロイル、 メ タク リロイル、 クロ トノィル、 イソクロ トノィル、 （E ) — 2—メチル一 2 —ブテノィル のような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族ァシル基」 （好適には、 炭素数 1 乃至 6個の低級脂肪族ァシル基である。） ； ベンゾィル、 "一ナフ トイル、 β -ナフ トイルのようなァリールカルボニル基、 2 —ブロモベンゾィル、 4 —クロ口べンゾ ィルのようなハロゲン化ァリールカルボニル基、 2， 4， 6— ト リ メチルベンゾィ ル、 4 一 トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボニル基、 4ーァニソィ ルのような低級アルコキシ化ァリールカルボニル基、 4一二トロべンゾィル、 2— ニ トロベンゾィルのようなニ トロ化ァリールカルボニル基、 2— （メ トキシカルボ ニル） ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリールカルボニル基、 4 一フエニルベンゾィルのようなァリール化ァリールカルボニル基等の 「芳香族ァシ ル基」； メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシ力ルボニル、 ブトキ シ力ルボニル、 s —ブトキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニル、 ィソブトキシ カルボニルのよう な低級アルコキシカルボニル基、 2， 2， 2— ト リ クロロェトキ シ力ルボニル、 2 — ト リメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又は ト リ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の 「アルコキ シカルボニル基」；テ トラヒ ドロピラン一 2 —ィル、 3—ブロモテ トラヒ ドロピラン 一 2 —ィル、 4 —メ トキシテ トラヒ ドロピラン一 4 一ィル、 テ トラヒ ドロチォビラ ン一 2 —ィル、 4 —メ トキシテ トラヒ ドロチォピラン一 4 ーィルのような 「テ トラ ヒ ドロビラニル又はテ トラヒ ドロチォビラニル基」；テ トラヒ ドロフラン一 2—ィル、 テ トラヒ ドロチォフラン一 2 —ィルのよ うな 「テ トラヒ ドロフラニル又はテ トラヒ ドロチオフラニル基」； ト リ メチルシリル、 ト リェチルシリル、 ィソプ口ピルジメチ ルシリル、 t 一ブチルジメチルシリル、 メチルジイソプロピルシリ ル、 メチルジ一 t 一プチルシリル、 ト リ ィソプ口 ピルシ リルのよ うな ト リ低級アルキルシリル基、 ジフエニルメチルシリル、 ジフエ二ルブチルシリ ル、 ジフエ二ルイソプ oピルシリ ル、 フエ二ルジィソプロピルシリルのような 1乃至 2個のァリール基で置換された ト リ低級アルキルシリル基等の 「シリル基」； メ トキシメチル、 1， 1 ージメチル一 1 ーメ トキシメチル、 エ トキシメチル、 ブロポキシメチル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t 一ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、 2—メ ト キシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2 , 2， 2— ト リ クロ口エトキシメチル、 ビス （ 2—クロ口エ トキシ） メチルのようなハロ ゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシメチル基」； 1 —エトキシェチル、 1— (イソプロボキシ） ェチルのよ うな低級アルコキシ化工チル基、 2， 2 , 2— トリ クロロェチルのようなハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」；ベンジル、 α—ナ フチルメチル、 一ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 ト リ フエニルメチル、 a 一ナフチルジフエニルメチル、 9 —アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリ一 ル基で置換された低級アルキル基、 4 一メチルベンジル、 2 , 4， 6 — ト リメチル ベンジル、 3， 4， 5— ト リメチルベンジル、 4—メ トキシベンジル、 4 ーメ トキ シフエ二ルジフエニルメチル、 2 —ニ トロベンジル、 4一二 トロベンジル、 4ーク ロロベンジル、 4—ブロモベンジル、 4 —シァノベンジルのよう な低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニ トロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリ ール環が置換された 1乃至 3 個のァリ—ル基で置換された低級アルキル基等の「ァラルキル基」； ビニルォキシ力 ルボニル、 ァリルォキシカルボニルのような 「アルケニルォキシカルボニル基」；ベ ンジルォキシカルボニル、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2 —二 トロべンジルォキシカルボニル、 4一二 トロべンジルォキシカルボニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又は二 トロ 基でァリール環が置換されていてもょレ、 「ァラルキルォキシカルボニル基」 を挙げ ることができる。
「カルボキシ基に基づくエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 と しては、 好適に は、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s ーブチル、 tert—ブチル、 n —ペンチル、 イ ソペンチル、 2 —メチルブチル、 ネオ ペンチル、 1 —ェチルプロピル、 n—へキシル、 イ ソへキシル、 4 一メチルペンチ ル、 3—メチルペンチル、 2 —メチルペンチ 'し、 1 ーメチルペンチル、 3， 3—ジ メチルブチル、 2 ' 2 —ジメチルブチル、 1， 1 ージメチルブチル、 1 , 2 - -ジメ チルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3 —ジメチルブチル、 2—ェチルブチ ルのような低級アルキル基 ； ェテニル、 1 —プロぺニル、 2 —プロぺニル、 1 —メ チルー 2 —プロぺニル、 1 ーメチルー 1 一プロぺニル、 2 - -メチルー 1 一プロぺニ ル、 2 —メチル一 2 —プロぺニル、 2—ェチルー 2 —プロぺニル、 1 —ブテニル、 2—ブテニル、 1 ーメチルー 2—ブテニル、 1 ーメチルー 1 ーブテニル、 3—メチ ルー 2 —ブテニル、 1 ーェチルー 2—ブテニル、 3 —ブテニル、 1 ーメチルー 3— ブテニル、 2 —メチルー 3 —ブテニル、 1 ーェチルー 3—ブテニル、 1 一ペンテ二 ル、 2 —ペンテニル、 1 ーメチルー 2 —ペンテニル、 2 —メチルー 2 —ペンテニル、 3 —ペンテニル、 1 一メチル一 3 —ペンテニル、 2 —メチルー 3 —ペンテニル、 4 一ペンテニル、 1 一メチル一 4 一ペンテニル、 2 —メチルー 4 一ペンテニル 1 —へ キセニル、 2 —へキセニル、 3 —へキセニル、 4一へキセニル、 5 —へキセニルの ような低級アルケニル基 ； ェチニル、 2 —プロピニル、 1 一メチル— 2 —プロピニ ル、 2—メチル一 2—プロピニル、 2—ェチルー 2 —プロピニル、 2—ブチニル、
1 ーメチルー 2 —ブチニル、 2 —メチルー 2—ブチニル、 1 ーェチルー 2 —ブチニ ル、 3 —プチニル、 1 ーメチルー 3—ブチニル、 2 —メチルー 3 —ブチニル、 1 一 ェチル一 3 —ブチニル、 2 —ペンチニル、 1 ーメチルー 2 —ペンチニル、 2—メチ ルー 2 —ペンチニル、 3 —ペンチニル、 1 ーメチルー 3 —ペンチニル、 2 —メチル 一 3—ペンチニル、 4 一ペンチニル、 1 ーメチルー 4 一ペンチニル、 2 —メチルー 4 一ペンチニル、 2 —へキシニル、 3 —へキシニル、 4 一へキシニル、 5 —へキシ ニルのよう な低級アルキニル基； ト リ フ ルォ ロ メ チル、 ト リ ク ロ ロ メ チル、 ジ フルォロメ チル、 ジク ロ ロ メ チル、 ジブロモメ チル、 フ ルォロメ チル、 2，
2， 2 — ト リ フ ルォロェチル、 2， 2， 2 — ト リ ク ロ ロェチル、 2 —ブロ モェチル、 2 -— ク ロ ロェチル、 2 — フルォ ロェチル、 2 —ョ— ドエチル、
3 — ク ロ 口 プロ ピル、 4 一 フ ルォロ ブチルマ 6 — ョ 一 ドへキ シ ル、 2， 2 一 ジブロモェチルのよ う なノ、ロゲノ低級アルキル ¾ ； 2 —ヒ ドロキシェチル、 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル、 3 —ヒ ド口キシブ口ピル、 3， 4 —ジヒ ドロキシ ブチル、 4 一ヒ ド πキシブチ のよう なヒ ドロキシ 「低級アルキル基」； ァセチルメ チルのような 「低級脂肪族ァシル」 一 「低級アルキル基」；前記 「ァラルキル基」； 前記 「シリ ル基」 を挙げることができる。
「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り除去し得る保護基」 とは、 人体 内で加水分解等の生物学的方法により除去され、 フリ一の酸又はその塩を生成する 保護基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラッ トやマウスのような実験動物に静 脈注射等によ り投与し、 その後の動物の体液を調べ、 検出された化合物のアンジォ テンシン I I拮抗作用を確認することによ り、 決定できる。
「水酸基に基づくエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学的方法 によ り除去し得る保護基」 と しては、 好適には、 ホルミルォキシメチル、 ァセ トキ シメチル、 ジメチルアミ ノアセ トキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリ ルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 パ'レリルォキシメチル、 イ ソノ レリル ォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1 一ホルミルォキシェチル、 1 ーァセ トキシェチル、 1 一プロピオニルォキシェチル、 1 ーブチリルォキシェチル、 1— ピノ ロイルォキシェチル、 1 一ノ レリルォキシェチル、 1 —イ ソ レリルォキシェ チル、 1 キサノ ィルォキシェチル、 1 —ホルミ ルォキシプロピル、 1 一ァセ ト キシプロピル、 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1 一プチリ ルォキシプロピル、 1 一ビバロイルォキシプロピル、 ■ 1 リルォキシプロピル、 1 —イ ソ レリル ォキシプロピル、 1 —へキサノ ィルォキシプロピル、 1 ーァセ トキシブチル、 1 一 プロピオニルォキシブチル、 1 ーブチリ ルォキシブチル、 1 一ビバロイルォキシブ チル、 1 ーァセ トキシペンチル、 1 一プロピオニルォキシペンチル、 1 ーブチリ ル ォキシペンチル、 1 —ピノ ロイルォキシペンチル、 1 一ピノ s'ロイル才キシへキシル のような 1 一 （「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 シクロペンチルカ ルボニルォキシメチル、 シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1 ーシクロペン チルカルボニルォキシェチル、 1 —シクロへキシルカルボニルォキシェチル、 1 一 シクロペンチルカルボニルォキシプロ ピル、 1 シクロへキシルカルボ二ルォキシ プロピル、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシブチル、 1 ーシクロへキシルカル ボニルォキシプチルのよ う な 1 — (「シクロアルキル I カルボニルォキシ） 「低級ァ ルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1 一 （「芳香族ァシル」 ォキシ） 「低級 アルキル基」 等の 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」 ； メ トキシカルボニルォ キシメチル、 エ トキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボ二ルォキシメチ ル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 ィソブトキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 へキシルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシ メチル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシ （シクロへキシル） メチル、 1 一 (メ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (イソプロポキシカルボニルォ キシ） ェチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (イソブトキシカ ルボニルォキシ） ェチル、 1— ( t 一ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (ぺ ンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボニル才キシ） ェチル、 1 — (シクロべ ンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボ二 ルォキシ） プロピル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロへキシルォキ シカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロ ピル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソプロポキシカル ボニルォキシ） プロピル、 1 — (ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ィ ソブトキシカルボニル才キシ） プロピル、 1 一 （ペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (へキシルォキシカルボニル才キシ） プロピル、 1 一 （メ トキシカ ルボニルォキシ） ブチル、 1— (エ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 — (プロ ボキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （イ ソプロポキシカルボニルォキシ） ブチ ル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （イソブトキシカルボニルォ キシ） ブチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 — (エ トキシカル ボニルォキシ） ペンチル、 1 — (メ トキシカルボニルォキシ） へキシル、 1 — (ェ トキシカルボニルォキシ） へキシルのよう な （低級アルコキシカルボニルォキシ） アルキル基； （ 5 —フエ二ルー 2 —才キソ一 1 . 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチ ル、 〔 5— ( 4 —メチルフエニル） 一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 〔 5— （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィル〕 メチル、 〔 5— ( 4 —フルオロフェニル） 一 2 —ォキソ一 1， 3—ジ才キソ レン一 4 一ィル〕 メチル、 〔 5— （ 4 一クロ口フエニル） 一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジ ォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 （ 2 —才キソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5—メチルー 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 一ィル）メチル、 （ 5 ーェチルー 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —プロピル- 一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —イソプロピル一 2 一ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —ブチル一 2 —ォキソ一
1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル）メチルのよ うなォキソジォキソレニルメチル基； 等の 「カルボニルォキシアルキル基」： フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキ シフタリジルのような 「フタリ ジル基」：前記 「低級脂肪族ァシル基」：前記 「芳香 族ァシル基」： 「コハク酸のハーフエステル塩残基」 ： 「燐酸エステル塩残基」：「ァミ ノ酸等のエステル形成残基」：力ルバモイル基： 1乃至 2個の低級アルキル基で置換 された力ルバモイル基： 及び、 ピバロィルォキシメチルォキシカルボ二ルのような
「 1 一 （ァシルォキシ） アルキルォキシカルボニル基」 を挙げることができ、 好適 には、 「カルボニルォキシアルキル基」 である。
一方、 「カルボキシ基に基づくエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生 物学的方法によ り除去し得る保護基」 と しては、 好適には、 メ トキシェチル、 1 一 エトキシェチル、 1 一メチル一 1 ーメ トキシェチル、 1 一 （イソプロボキシ） ェチ ル、 2 —メ トキシェチル、 2 —エ トキシェチル、 1， 1 ージメチル一 1 ーメ トキシ ェチル、 エトキシメチル、 n —プロボキシメチル、 イ ソプロボキシメチル、 n—ブ トキシメチル、 t 一ブトキシメチルのよ うな低級アルコキシ低級アルキル基、 2— メ トキシェ トキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、 フエノキシメチルのような 「ァリール」 ォキシ 低級アルキル基」、 2， 2， 2— ト リ クロロエトキシメチル、 ビス （ 2—クロ口エ トキシ） メチルのようなノヽロゲンィ匕 低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」；メ トキシカルポ ニルメチルのよう な 「「低級アルコキシ」 力ルポ二ル 「低級アルキル基」」； シァノメ チル、 2—シァノエチルのような 「シァノ 「低級アルキル基」； メチルチオメチル、 ェチルチオメチルのよ うな 「「低級アルキル」 チ才メチル基」； フエ二ルチオメチル、 ナフチルチオメチルのような 「「ァリール」 チ才メチル基」 ； 2—メ タンスルホニル ェチル、 2— ト リ フル才ロメ タンスルホニルェチルのよう な 「ハロゲンで置換され ていてもょレ、 「低級アルキル」 スルホニル 「低級アルキル基」」 ； 2—ベンゼンスル ホニルェチル、 2— トルエンスルホニルェチルのよ うな「「ァリール」スルホニル「低 級アルキル基」」 ；前記 「 1一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」」 ；前記 「フタリジ ル基」； フヱニル、 イ ン ダニルのよ う なァ リ ール基 ；前記 「低級アルキル基」 ； カルボキシメチルのような 「カルボキシアルキル基」；及びフエ二ルァラニンのよう な 「アミ ノ酸のアミ ド形成残基」 を挙げることができる。
「その他の誘導体」 とは、 本発明の化合物 （ I ) がァミ ノ基及び Z又はカルボキ シ基を有する場合、 上記 「エステル」 及び下記 Γ薬理上許容される塩」 以外の誘導 体にすることができるので、 その誘導体を示す。 そのような誘導体としては、 例え ばアミ ド誘導体を挙げることができる。
[発明の実施の形態]
本発明の、 緑内障の予防剤及び治療剤においては、 例えば、 E P 79 5326、 EP 63 1 780、 WO 9 572 1 6 09、 WO 9 1 Z 1 5206等に開示されて いるアンジォテンシン I I拮抗剤を採用することができ、 これらの化合物は、 公知 の方法にしたがって容易に製造することができる。
「ァ ドレナリ ン受容体遮断剤」 と しては、 例えば、 GB 1253710、 GB 1398455、 EP 42299等に開示されている化合物を採用することができ、 これらの化合物は、 公知の方法にしたがって容易に製造することができる。
Γプロスタ グランジン類」 と しては、 例えば、 EP 28934 WO 90/2553に開示 されている化合物等を採用することができ、 これらの化合物は、 公知の方法にした がって容易に製造することができる。
「炭酸脱水酵素阻害剤」 と しては、 例えば、 EP 296879に ί 示されている化合物 等を採用することができ、 これらの化合物は、 公知の方法にしたがって容易に製造 することができる。 本発明の緑内障の予防剤及び治療剤において、 アンジォテンシン I I拮抗剤と、 ァ ドレナリ ン受容体遮断剤、 プロスタダランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選 択される少なく とも 1個の化合物とを、 同時に使用するための医薬組成物は、 有効 成分となる化合物 （すなわち、 アンジ才テンシン I I拮抗剤、 並びに、 ア ドレナリ ン受容体遮断剤、 プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少 なく とも 1個の化合物）、 を用いて常法に従って調製することができ、 好適には、 水 性点眼剤、 水性懸濁点眼剤、 非水性点眼剤及び非水性懸濁点眼剤のような点眼剤、 ゲル、 眼軟膏等の、 眼に局所投与するのに適した形状に調製される。 そのような製 剤を調製する場合には、 薬理上許容される担体を用いることができる。 用いられる 担体としては、 通常眼に適用される製剤の調製に用いられるものであれば特に限定 はなく、 例えば、 不活性希釈剤、 保存剤、 等張化剤、 緩衝剤、 安定化剤、 p H調整 剤、 增粘剤、 界面活性剤、 軟膏基剤等を挙げることができる。
不活性希釈剤としては、 例えば、 水、 リ ンゲル液、 等張食塩液などの水性溶剤、 ヒマシ油、 オリ一ブ油、 ゴマ油、 ダイズ油、 流動パラフィ ン、 プロピレングリコー ル、 一ォクチルドデカノールなどの油性溶剤等を挙げることができる。
保存剤と しては、 例えば、 メチルパラベン、 ェチルバラベン、 プロピルパラベン、 ブチルパラベンのようなパラベン類、 塩化ベンザルコニゥム、 クロルへキシジン、 塩化べンゼトニゥム、 ベンジルアルコール、 ソルビン酸及びその塩、 チメロサール、 クロロブタノールを挙げることができる。 好適には、 パラベン類、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化べンゼトニゥムが用いられる。
等張化剤としては、 例えば、 塩化ナ ト リ ウム、 マンニトール、 ソルビトール、 グ リセリ ン等を挙げることができる。
緩衝剤と しては、 例えば、 ホウ酸、 ホウ酸塩、一リ ン酸塩、 酢酸塩、 クェン酸塩等 を挙げることができる。
安定化剤と しては、例えば、 エチレンジァ ミ ン 1¾酢酸塩 を挙げることができる p H調整剤と しては、 例えば、 塩酸、 酢酸、 水 化ナ ト リ ウムを挙げることがで きる。
軟膏基剤と しては、 例えば、 ワセリ ン、 プラスチベース、 流動パラ フ ィ ン等を挙 げることができる。
増粘剤と しては、 例えば、 メチルセルロース、 カルメロース及びその塩、 ヒ ドロ キシェチルセルロース、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カルボキシビ二ルポリマー、 ポリ ビニルピロリ ドンを挙げることができる。
界面活性剤と しては、 例えば、 ポリエチレングリ コール、 プロピレングリ コール、 ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油、 ポリ ソルベー トを挙げることができる。
ゲル剤を調製する場合には、 例えば、 カルボキシビ二ルポリマー、 メチルセル口 —ス、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 エチレン無水マレ ィン酸ポリマ一等を用いることができる。 上記医薬組成物は、 下限値と しては、 0 . 0 0 1 % (好適には、 0 . 0 1 % ) で、 上限と しては、 1 0 % (好適には、 5 % ) の濃度で、 有効成分となる各化合物を含 むことができる。
上記医薬組成物の投与量は、 病状等によって異なるが、 例えば点眼剤と して使用 する場合には、 1 回量 1乃至数滴、 好ま しく は 1又は 2滴 （ 1滴の量は約 5 0 L である） を、 1 日 1乃至 6回程度投与することができる。 また、 上記医薬組成物は、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しく はシ 口ップ剤のような経口投与に適した形状、 又は注射剤若しく は坐剤等による非経口 投与に適した形状に調製すること もできる。 これらの製剤は、 陚形剤 （例えば、 乳 糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニッ ト、 ソルビッ トのような糖誘導体； ト ウモロコシデン プン、 ノ レイ シ ョデンプン、 、？澱粉、 デキス ト リ ン、 カルボキシメ チルデンプンの よ うな澱粉誘導体； 結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 力 ルボキシメ チルセルロースカルシウム、 内部架檎力ルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥムのよ うなセルロース誘導体； ァラビアゴム ； デキス トラン ； プルランのよう な有機系賦 形剤 ： 及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 メ タ珪酸アルミ ン酸マグネシ ゥムのよう な珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような憐酸塩； 炭酸カルシウムのよ うな炭酸塩； 硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ る。）、 滑沢剤 （例えば、 ステアリ ン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マ グネシゥムのようなステアリ ン酸金属塩； タルク ； コロイ ドシリ カ ； ビ一ガム、 ゲ ィ蠟のようなワッ クス類； 硼酸； ァジピン酸； 硫酸ナ ト リ ウムのような硫酸塩； グ リコール ； フマル酸；安息香酸ナト リ ウム ； D Lロイシン ；脂肪酸ナト リ ウム塩； ラウリル硫酸ナ ト リ ウム、 ラウリ ル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無 水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結合剤 （例えば、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同様 の化合物を挙げることができる。）、 崩壊剤 （例えば、 前記賦形剤と同様の化合物、 及び、 クロスカルメロースナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスターチナ ト リ ウム、 架 橋ポリビニルピロリ ドンのような化学修飾されたデンプン · セルロース類を挙げる ことができる。）、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ 安,宿、香酸エステル類； クロロブタノ—ル、 ベンジルアルコール、 フエニルェチルァ ルコ一ルのようなアルコール類 ；塩化べンザルコニゥム ； フヱノール、 ク レゾール のようなフエノール類 ； チメロサール ； デヒ ドロ酢酸； 及び、 ソルビン酸を挙げる ことができる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等 を挙げることができる。）、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢、 投与方法等によ り異なる力 5'、 例えば、 経口投与の場合 には、 1回当り、 下限として、 0 . 0 1 mg/kg体重 （好ましくは、 0 . l mg/kg 体 重）、 上限と して、 1 0 0 mg/kg 体重 （好ましくは、 5 0 mg/kg 体重） ； 静脈内投 与の場合には、 1 回当り、 下限と して、 0 . 0 1 mg/kg 体重 （好ま しくは、 0 . 0 5 mg/k 体重）、 上限と して、 1 0 0 mg/kg 体重 （好ましくは、 5 0 mg/kg 体重） の各有効成分を 1 日当り 1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。 一方、 本発明の緑内障の ]''防剤及び治療剤において、 アンジォテン シ ン I I拮抗 剤と、 ァドレナリ ン受容体遮断剂、 ブロスタグランジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤 から選択される少なく とも 1個の化合物とを、 別々に若しくは逐次的に使用するた めの医薬組成物は、 有効成分となる各化合物 （すなわち、 アンジォテンシン I I拮 抗剤、 並びに、 ァ ドレナリ ン受容体遮断剤、 プロスタグランジン類及び炭酸脱水酵 素阻害剤から選択される少なく とも 1個の化合物） について別々に製剤化すること によ り製造することができ、 その製剤化は、 上記の方法に準じて実施することがで きる。 このとき、 各製剤は、 同一の形状であっても、 異なる形状であってもよい力 各製剤が眼に局所投与するのに適した形状であるものが特に好ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例を挙げて、 本発明について更に具体的に詳述する力\ 本発明はこれ らに限定されるものではない。
[実施例]
[実施例 1 ]
体重 2乃至 3 kgのニ ュ ージーラン ド ホワイ ト種ゥサギを用いて、栗原らの方法 (眼薬理、 第 6 2 〜 6 4頁、 第 4巻、 1 9 9 0年） に従い、 眼圧上昇モデルを作製 し、 被験化合物の眼圧低下作用を検討した。
即ち、 ゥサギを ウ レ タ ン にて全身麻酔し、 服圧計 （ Alcon Applanation Pneumatonography： アルコン社製） を用いて眼圧を測定した。 次いで、 ゥサギの 眼に局所麻酔剤を点服した後、 3 0ゲージの注射針を介し、 0 . 1 mlの 5 %塩化ナ ト リ ウム水を硝子体内に注入した。 注入 3 0分後に服圧が上昇したことを確認し、 被験薬 5 0 Λ 1 を点眼した。 そして、 その後 3 0分間隔で 2時間にわたり眼圧を 測定した （単独投与試験）。
併用投与試験では、 问様に眼圧の上昇を確認した後、 第一の被験薬 5 0 1 を 点眼し、 5分後に第二の被験薬を同量点眼し、 その時点から 3 0分間隔で 2時間に わたり眼圧を測定した。 - 尚、 下記化合物 Αについては、 適 ¾の水酸化ナ ト リウム水溶液に溶解し、 これを 被験薬として/ いた。 T記化 物 B尸 j :化^物 Eについては、 Πί販の, 眼剤を被験 薬として用いた。
化合物 A ：
Figure imgf000019_0001
化合物 B ： マレイン酸チモロ一ル
化合物 C ： ィソプロピルウノプロス ト ン
化合物 D ： ラタノプロス ト
化合物 E ：塩酸ドルゾラミ ド
アンジォテンシン I I拮抗剤である化合物 Aと、 化合物 B、 C、 D、 Eのいずれ か 1の化合物とを併用投与することによ り、 眼圧低下作用が観察された。
[実施例 2 ] 眼圧低下作用 （ 2 )
眼圧言† (Alcon Applanation Pneumatonography： アルコン社製) を用いて、 体 重 2乃至 3 kgのニュージーラン ド ホワ イ ト種ゥサギ （無麻酔） の眼圧を測定した 後、 被験薬 5 0 Λ 1 を点 0βした。 そして、 その後 1時間間隔で 4時間にわたり服 圧を測定した （単独投与試験）。
併用投与試験では、 同様に点眼前の眼圧を測定した後、 第一の被験薬 5 0 ,« 1 を点眼し、 5分後に第二の被験薬を同量点眼し、 その後 1時間間隔で 4時間にわた り眼圧を測定した。
尚、 本実施例においても、 ¾施例 1で述べたものと同様の被験薬を用いた。 アンジォテンシン I I拮抗剤である化合物 Αと、 化合物 B、 C、 D、 Eのいずれ か 1の化合物とを併用投与することによ り、 眼圧低下作 fflが観察された。
[実施例 3 ] 眼圧低下試験 （ 3 )
実施例 2 と问様！こ服 Γ王を測定した後、 被験薬 1 5 0 a 1 を点眼し、 5分後に被 験薬 2を同量点眼し、 その時点から 4時間後に眼圧を測定し、 下記計算式によ り眼 圧の変化率を求めた。
眼圧変化率 (％) = [(点眼後の眼圧一点眼前の眼圧)/点眼前の眼圧] X 100 尚、 本実施例においても、 実施例 1で述べたものと同様の被験薬を用いた。 結果を下記表 1及び表 2に示す。 表 1 化合物 Aと化合物 Cの併用
Figure imgf000020_0001
上記表 1及び表 2から明らかなように、 アンジォテンシン I I拮抗剤 （化合物 A ) と、 プロスタグランジン類 （化合物（：、 化合物 D ) とを併用投与することにより、 相乗的な眼圧低下作用が観察された。
[実施例 4 ] 眼圧低下試験 （4 )
実施例 1 と同様に眼圧上昇モデルを作製し、 眼圧が上昇したことを確認した後、 被験薬 1 5 0 ,« 1 を点眼し、 5分後に被験薬 2"を同量点眼し、 その時点から 1時 問間隔で 2時間にわたり眼圧を測定し、 下記計算式により眼圧の低下幅を求めた。
眼圧低下幅 (mmHg) = (薬物群の点股後の眼圧一薬物群の点眼前の服圧）一（讨 照群の点眼後の眼圧ー讨照群の点眼前の眼圧）
ただし、 上式で対照群とは、 被験薬 1および被験薬 2共に生理食塩液を点眼した 群で、 これ以外の群を薬物群とする。
尚、 本実施例においても、 実施例 1で述べたものと同様の被験薬を用いた。 結果を下記表 3に示す。
表 3 . 化合物 Aと化合物 Bの併用
Figure imgf000021_0001
上記表 3から明らかなように、 アンジォテンシン I I拮抗剤 （化合物 A ) と、 マ レイ ン酸チモロール （化合物 B) とを併用投与することによ り、 より強い眼圧低下 作用が観察された。
[製剤例]
[製剤例 1 ] 化合物 A及びマレイン酸チモロ一ルを含有する点眼剤
化合物 A 0.001
マレイ ン酸チモロール 0.001 g
リ ン酸ニナ ト リ ウム 0.716 g
リン酸ーナト リ ウム 0.728 g
塩化ナ ト リ ウム 0.400 g
p — ヒ ドロキシ安息香酸メチル 0.026 g
p — ヒ ドロキシ安息香酸プ口ピル 0.014 g
滅菌精製水
水酸化ナト リ ウム
100m
【製剤冽 2】 化合物 Aの点服剤とィ ソプロ ピルゥ ノ プロス ト ンの点眼剤の組み合わせ 化合物 A 0.002 g
リ ン酸ニナ ト リ ウム 0.716 g
リ ン酸一ナ ト リ ウム 0.728 g
塩化ナ ト リ ウム 0.400 g
p —ヒ ドロキシ安息香酸メチル 0.026 g
p —ヒ ドロキシ安息香酸プ口 ピル 0.014 g
滅菌精製水 適量
水酸化ナトリウム 適量
100m 1
イ ソプロ ピルウノ プロス ト ン 0.002 g
リ ン酸ニナ ト リ ウム 0.716 g
リン酸ーナト リ ウム 0.728 g
塩化ナ ト リ ウム 0.400 g
p —ヒ ドロキシ安息香酸メチル 0.026 g
p —ヒ ドロキシ安息香酸プ口ピル 0.014 g
滅菌精製水
水酸化ナト リ ウム
100m
【製剤例 3】 化合物 Aの点眼剤とラタ ノ プロス トの点眼剤の組み合わせ 化合物 A 0.002 g
リ ン酸ニナ ト リ ウム 0.716 g
リ ン酸ーナ ト リ ウム 0.728 g
塩化ナ ト リ ウム 0.400 g
p — ヒ ドロキシ安息香酸メ チル 0.026 g
p — ヒ ドロキシ安息香酸プ口 ピル 0.014 g
滅菌精製水
水酸化ナ ト リ ウム
100m ラタノプロス ト 0.002 g
リ ン酸ニナ ト リ ウム 0.716 g
リ ン酸一ナ ト リ ウム 0.728 g
塩化ナ ト リ ウム 0.400 g
p —ヒ ドロキシ安息香酸メチル 0.026 g
p —ヒ ドロキシ安息香酸プ口ピル 0.014 g
滅菌精製水
水酸化ナト リ ウム
100m
[産業上の利用の可能性]
アンジォテンシン I I拮抗剤と、 ア ドレナリ ン受容体遮断剤、 プロスタグランジ ン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なく とも 1個の化合物とを併用する ことによ り、 優れた眼圧低下作用が得られる。 即ち、 本発明の医薬組成物は、 緑内 障の予防剤又は治療剤と して有用である。

Claims

23 請 求 の 範 囲
1 . アンジォテンシン I I拮抗剤と、 ア ドレナリ ン受容体遮断剤、 プロスタグラ ンジン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なく とも 1個の化合物とを、 同 時に、 別々に若しくは逐次的に使用するために、 有効成分として含有する、 緑内障 の予防剤又は治療剤。
2 . 請求の範囲第 1項において、アンジォテンシン I I拮抗剤力 ?、下記一般式（ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しく はその他の誘導体で ある緑内障の予防剤又は治療剤 ：
Figure imgf000024_0001
[式中、 R 1は、下記構造式（ I a )、 （ I b )、 （ I c )、 ( I d ) , ( I e )又は（ I ί )
Figure imgf000024_0002
を有する基を示す]。
3 . 請求の範囲第 2項において、 R 1力？ （ I 3· )、 （ I b ) 又は （ I c ) を有する 基である緑内障の予防剤又は治療剤。
4 . 請求の範囲第 2項において、 R 1が （ l a ) を有する基である緑内障の予防 剂又は治療剤。
5 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか-一項において、 ァドレ ナリ ン受容体遮断剤力、 ブナゾシン、 チモロ一ル、 二プラジロール、 又はその薬理 上許容される塩若しくはエステルである緑内障の予防剤又は治療剤。
6 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか一項において、 ァドレ ナリン受容体遮断剤力 ;'、 塩酸ブナゾシン、 マレイン酸チモロール又は二ブラジロ一 ルである緑内障の予防剤又は治療剤。
7 . 請求の範囲第 1項において、 アンジォテンシン I I拮抗剤と、 プロス夕グランジ ン類及び炭酸脱水酵素阻害剤から選択される少なく とも 1個の化合物とを、 同時に、 別々に若しくは逐次的に使用するために、 有効成分として含有する、 緑内障の予防剤又 は治療剤。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項から選択されるいずれか一項において、 プロス タグランジン類が、 イソプロピルウノプロス ト ン、 ラタノブロス ト、 又はその薬理 上許容される塩である緑内障の予防剤又は治療剂。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項から選択されるいずれか一項において、 ブロス タグランジン類力 、 ィソプロピルゥノプロス ト ン又はラタノプロス トである緑内障 の予防剤又は治療剤。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか一項において、 炭酸 脱水酵素阻害剤が、 ドルゾラ ミ ド又はその薬理上許容される塩である緑内障の予防 剤又は治療剤。
1 1. 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか一項において、 炭酸 脱水酵素阻害剤が、 塩酸ト ルゾラミ ドである緑内障の予防剤又は治療剤。
1 2. 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項に記載の緑内 障の予防剤又は治療剤において、 眼に局所投与するのに適した形状である緑内障の 予防剤又は治療剤。
1 3. 1 2. 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項に記 載の緑内障の予防剤又は治療剤を投与することからなる、 緑内障の予防方法又は治 療方法。
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