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[Gebiet der Erfindung]
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Prophylaxe
oder Behandlung von grünem
Star mit einer ausgezeichneten Wirkung zur Erniedrigung des Augendruckes.
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[Hintergrund der Erfindung]
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β-Blocker
(Timololmaleat, Carteolol, usw.), Verbindungen des Prostaglandin-Typs
(Isopropylunoproston und Latanoprost) und ein Carbonat-Dehydrase-Inhibitor
(Dorzolamid-hydrochlorid) wurden hauptsächlich als Mittel zur Behandlung
von grünem
Star eingesetzt. Darüber
hinaus befinden sich nun ein α-1-Blocker (Bunazosin-hydrochlorid)
und ein α,β-Blocker
(Nipradilol) in der Stufe der klinischen Erprobung oder der Anmeldung
für die
Zulassung.
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Es
wird berichtet (zum Beispiel
EP795326 ,
EP631780 , WO95/21609, WO91/15206,
etc.) dass Angiotensin-II-Antagonisten wirksame Mittel zur Behandlung
von grünem
Star sind. Unter Angiotensin-II-Antagonisten wurde nur CGP-48933
einem klinischen Versuch unterworfen. Es wurde berichtet, dass seine
Wirkung gegen grünen
Star unzureichend war (Eur. J. Ophthalmol. 1997, Januar–März; 7(1):
35–9)
und seine Entwicklung wurde danach abgebrochen.
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[Offenbarung der Erfindung]
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Die
Erfinder haben weitreichende Untersuchungen über die Herstellung von Mitteln
zur Prophylaxe oder Behandlung von grünem Star mit überlegener
Wirkung zum Vermindern das Augeninnendruckes und über deren
pharmakologische Wirkung durchge führt. Als Ergebnis wurde gefunden,
dass die Wirkung zur Erniedrigung des Augeninnendruckes dadurch
potenziert werden kann, dass bestimmte Angiotensin-II-Antagonisten
in Kombination mit Prostaglandinen verwendet werden, was zur Vervollständigung
der vorliegenden Erfindung führte.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf:
- (1)
ein Mittel für
die Prophylaxe oder Behandlung von grünem Star, welches einen Angiotensin-II-Antagonisten
und ein Prostaglandin als aktive Bestandteile für die gleichzeitige, getrennte
oder aufeinanderfolgende Verwendung der aktiven Bestandteile umfasst,
wobei der Angiotensin-II-Antagonist eine Verbindung der nachstehenden
Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz oder ein pharmakologisch
geeigneter Ester davon ist: [worin R1 eine
Gruppe der nachstehend angegebenen Strukturformeln (Ia), (Ib), (Ic),
(Id), (Ie) oder (If) ist: Unter
diesen Mitteln werden besonders bevorzugt:
- (2) ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von grünem Star,
wie es in (1) beschrieben ist, worin R1 eine Gruppe
der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic) ist,
- (3) ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von grünem Star,
wie es in (1) beschrieben ist, worin R1 eine Gruppe
der Formel (Ia) darstellt,
- (4) ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von grünem Star,
worin das Prostaglandin Isopropylunoproston oder Latanoprost oder
ein pharmakologisch geeignetes Salz davon ist,
- (5) ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von grünem Star,
wobei das Prostaglandin Isopropylunoproston oder Latanoprost ist,
und
- (6) ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von grünem Star,
wie es in einem der unter (1) bis (5) beschriebenen Punkte angegeben
ist, welches in einer für
die topische Anwendung auf die Augen geeigneten Form ist.
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf:
- (7) eine Behandlung von grünem
Star, welche die Verabreichung eines Mittels zur Prophylaxe oder
Behandlung von grünem
Star, wie es in einem der unter (1) bis (5) ausgewählten Punkte
beschrieben ist, umfasst.
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Erfindungsgemäß bedeutet
die Bezeichnung "Angiotensin-II-Antagonist" eine Verbindung,
die Antagonismus gegen Angiotensin-II in einem Angiotensin-II-Rezeptor
zeigt und dadurch die Wirkung von Angiotensin-II schwächt. Bevorzugt
werden Verbindungen, die befähigt
sind, in einer Konzentration von 1 μM mehr als 50% der Funktion
von Angiotensin-II zu inhibieren, unter denen selektive Angiotensin-II-Antagonisten
stärker bevorzugt
sind. Die erfindungsgemäßen "Angiotensin-II-Antagonisten" sind Verbindungen
der folgenden Formel (I) oder pharmakologisch geeignete Salze davon
oder Ester davon:
[worin R
1 die
folgende Strukturformel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) oder (If) darstellt:
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Unter
den vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel (I) werden
die Verbindungen bevorzugt, die eine Gruppe der Formel (Ia), (Ib)
oder (Ic) als R1 enthalten, wobei die Verbindungen,
die eine Gruppe der Formel (Ia) als R1 enthalten,
speziell bevorzugt sind.
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Die
Bezeichnung "Prostaglandin" bedeutet irgendeines
der natürlich
vorkommenden Prostaglandine, wie Prostaglandin F2α oder Prostaglandinderivate,
wie Isopropylunoproston und Latanoprost oder ein pharmakologisch
geeignetes Salz davon. Unter diesen werden Isopropylunoproston oder
Latanoprost oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon besonders
bevorzugt, wobei Isopropylunoproston oder Latanoprost am stärksten bevorzugt
wird.
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Die
Bezeichnung "pharmakologisch
geeignetes Salz" bedeutet
ein Salz, das gebildet werden kann, wenn der "Angiotensin-II-Antagonist" und/oder das "Prostaglandin" eine saure Gruppe, wie eine Carboxylgruppe
oder eine basische Gruppe, wie eine Amino- oder Iminogruppe enthält.
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Bevorzugte
Beispiele für
das Salz, das mit einer sauren Gruppe gebildet wird, umfassen Alkalimetallsalze,
wie Natriumsal ze, Kaliumsalze oder Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze,
wie Calciumsalze oder Magnesiumsalze, Metallsalze, wie Aluminiumsalze
oder Eisensalze; Aminsalze, beispielsweise anorganische Salze, wie
Ammoniumsalze und organische Salze, wie Salze von t-Octylamin, Salze
von Dibenzylamin, Salze von Morpholin, Salze von Glucosamin, Phenylglycin-alkylester-Salze,
Ethylendiaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Guanidinsalze, Diethylaminsalze,
Triethylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze,
Chlorprocainsalze, Procainsalze, Diethanolaminsalze, N-Benzylphenethylaminsalze,
Piperazinsalze, Tetramethylammoniumsalze oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Salze;
und Aminosäuresalze,
wie Glycinsalz, Lysinsalz, Argininsalz, Ornithinsalz, Glutamat oder
Aspartat.
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Bevorzugte
Beispiele für
das mit einer basischen Gruppe gebildete Salz umfassen Hydrohalogenide, wie
das Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydroiodid, Salze
mit anorganischen Säuren,
wie das Nitrat, Perchlorat, Sulfat oder Phosphat; niedere Alkansulfonate,
wie das Methansulfonat, Trifluormethansulfonat oder Ethansulfonat,
Arylsulfonate, wie das Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat, Salze
von organischen Säuren,
wie das Acetat, Malat, Fumarat, Succinat, Citrat, Ascorbat, Tartrat,
Oxalat oder Maleat; und Aminosäuresalze,
wie Glycinsalz, Lysinsalz, Argininsalz, Ornithinsalz, Glutamat oder
Aspartat.
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Wenn
man ein "pharmakologisch
geeignetes Salz" an
der Atmosphäre
stehen lässt
oder umkristallisiert, absorbiert es manchmal Wasser unter Bildung
eines Hydrats. Erfindungsgemäß ist ein
solches Hydrat ebenfalls eingeschlossen.
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Der
Ausdruck "Ester" bedeutet eine Verbindung,
die durch Modifizieren einer funktionellen Gruppe (z. B. einer Hydroxylgruppe,
Carboxylgruppe) des "Angiotensin-II-Antagonisten" mit einer Schutzgruppe
in an sich bekannter Weise gebildet wird und ist ein Ester, der
durch Verabreichung an einen lebenden Körper in einen "Angiotensin-II-Antagonisten" umgewandelt wird.
Es kann festgestellt werden, ob die Verbindung ein solcher Ester
ist oder nicht ist, indem die Verbindung intravenös, oral
oder in Augentropfen an Versuchstiere, wie Ratten oder Mäuse verabreicht
wird, deren Körperflüssigkeiten
geprüft
werden und der Angiotensin-II-Antagonismus der Verbindung somit
gefunden und bestätigt
wird.
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Beispiele
für "Ester" umfassen "mit einer Hydroxylgruppe
gebildete Ester" und "mit einer Carboxylgruppe
gebildete Ester".
Der Ausdruck "Ester" bezeichnet einen
Ester, dessen Esterrest eine "konventionelle Schutzgruppe" oder eine "Schutzgruppe ist,
die in vivo mithilfe einer biologischen Methode, wie Hydrolyse entfernbar
ist".
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Der
Ausdruck "konventionelle
Schutzgruppe" bedeutet
eine Schutzgruppe, die mithilfe einer chemischen Methode, wie Hydrogenolyse,
Hydrolyse, Elektrolyse oder Fotolyse entfernbar ist.
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Bevorzugte
Beispiele für
die "konventionelle
Schutzgruppe" im
Hinblick auf den "mit
einer Hydroxylgruppe gebildeten Ester" umfassen "aliphatische Acylgruppen" (vorzugsweise niedere
aliphatische C1-6-Acylgruppen), zum Beispiel
Alkanoylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
Pentanoyl, Pivaloyl, Valeryl, Isovaleryl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl,
3-Methylnonanoyl, 8-Methylnonanoyl, 3-Ethyloctanoyl, 3,7-Dimethyloctanoyl,
Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl,
Hexadecanoyl, 1-Methylpentadecanoyl, 14-Methylpentadecanoyl, 13,13-Dimethyltetradecanoyl,
Heptadecanoyl, 15-Methylhexadecanoyl, Octadecanoyl, 1-Methylheptadecanoyl,
Nonadecanoyl, Eicosanoyl oder Heneicosanoyl, Halogen-alkylcarbonylgruppen,
wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl,
niedere Alkoxyalkylcarbonylgruppen, wie Methoxyacetyl und ungesättigte Alkylcarbonylgruppen,
wie Acryloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl
oder (E)-2-Methyl-2-butenoyl; "aromatische
Acylgruppen", zum
Beispiel Arylcarbonylgruppen, wie Benzoyl, α-Naphthoyl oder β-Naphthoyl,
Halogen-arylcarbonylgruppen, wie 2-Brombenzoyl oder 4-Chlorbenzoyl,
nieder-alkylierte Arylcarbonylgruppen, wie 2,4,6-Trimethylbenzoyl
oder 4-Toluoyl, nieder-alkoxylierte Arylcarbonylgruppen, wie 4-Anisoyl,
nitrierte Arylcarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzoyl oder 2-Nitrobenzoyl,
nieder-alkoxycarbonylierte Arylcarbonylgruppen, wie 2-(Methoxycarbonyl)benzoyl
und arylierte Arylcarbonylgruppen, wie 4-Phenylbenzoyl; "Alkoxycarbonylgruppen", zum Beispiel niedere
Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl,
und niedere Alkoxycarbonylgruppen, die mit Halogen oder einer Tri(niederalkyl)silylgruppe
substituiert sind, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl; "Tetrahydropyranyl-
oder Tetrahydrothiopyranyl-Gruppen", wie Tetrahydropyran-2-yl, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl,
4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl oder 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; "Tetrahydrofuranyl-
oder Tetrahydrothiofuranyl-Gruppen", wie Tetrahydrofuran-2-yl oder Tetrahydrothiofuran-2-yl; "Silylgruppen", zum Beispiel, Tri(niederalkyl)silylgruppen,
wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl,
Methyldiisopropylsilyl, Methyldi-t-butylsilyl oder Triisopropylsilyl,
und Tri(niederalkyl)silylgruppen, die mit einer oder zwei Arylgruppen
substituiert sind, wie Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl,
Diphenylisopropylsilyl oder Phenyldiisopropylsilyl; "Alkoxy methylgruppen", zum Beispiel, niedere Alkoxymethylgruppen,
wie Methoxymethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl,
Butoxymethyl oder t-Butoxymethyl,
nieder-alkoxylierte (Niederalkoxy)methylgruppen, wie eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe
und Halogen(niederalkoxy)methylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl
oder Bis(2-chlorethoxy)methyl; "substituierte
Ethylgruppen", zum
Beispiel, nieder-alkoxylierte Ethylgruppen, wie 1-Ethoxyethyl oder
1-(Isopropoxy)ethyl und halogenierte Ethylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl; "Aralkylgruppen", zum Beispiel, niedere
Alkylgruppen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert sind, wie
Benzyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl,
Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl
oder 9-Anthrylmethyl
und niedere Alkylgruppen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen, die einen
Arylring haben, der mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Halogen
oder Cyan substituiert ist, substituiert sind, wie 4-Methylbenzyl,
2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl,
2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl oder 4-Cyanbenzyl; "Alkenyloxycarbonylgruppen", wie eine Vinyloxycarbonyl-
oder Allyloxycarbonylgruppe; und "Aralkyloxycarbonylgruppen", die einen Arylring
haben können,
der mit 1 oder 2 niederen Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiert
ist, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
2-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.
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Bevorzugte
Beispiele für
die "konventionelle
Schutzgruppe" im
Hinblick auf die "mit
einer Carboxylgruppe gebildeten Ester" umfassen niedere Alkylgruppen, wie
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl,
tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl,
n-Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl,
1- Methylpentyl,
3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl,
1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl oder 2-Ethylbutyl; niedere
Alkenylgruppen, wie Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl,
1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl,
1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl,
1-Ethyl-2-butenyl, 3-Butenyl,
1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 1-Pentenyl,
2-Pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Pentenyl,
1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl,
4-Pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 1-Hexenyl,
2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl oder 5-Hexenyl; niedere Alkinylgruppen,
wie Ethinyl, 2-Propinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Ethyl-2-propinyl,
2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl,
2-Methyl-2-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl,
3-Butinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl,
2-Pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 2-Methyl-2-pentinyl, 3-Pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl,
2-Methyl-3-pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl,
2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl; Halogen(niederalkyl)-Gruppen,
wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl,
Dibrommethyl, Fluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
2,2,2-Trichlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Iodethyl,
3-Chlorpropyl, 4-Fluorbutyl, 6-Iodhexyl oder 2,2-Dibromethyl; Hydroxy("niederalkylgruppen"), wie 2-Hydroxyethyl,
2,3-Dihydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 3,4-Dihydroxybutyl oder 4-Hydroxybutyl; "niedere aliphatische
Acylgruppen"-"niedere Alkylgruppen", wie die Acetylmethylgruppe;
die vorstehend beispielhaft angegebenen "Aralkylgruppen"; und die vorstehend beispielhaft angegebenen "Silylgruppen".
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Die
Bezeichnung "Schutzgruppe,
die in vivo mithilfe einer biologischen Methode, wie Hydrolyse entfernbar
ist" bedeutet eine
Schutzgruppe, die in vivo mithilfe einer biologischen Methode, wie
Hydrolyse, entfernt werden kann, wobei eine freie Säure oder
deren Salz gebildet wird. Um festzustellen, ob eine Verbindung ein
solches Derivat darstellt oder nicht ist, kann die Verbindung durch
intravenöse
Injektion an Versuchstiere wie Ratten oder Mäuse verabreicht werden, wonach
deren Körperflüssigkeiten
geprüft
werden, um den so festgestellten Angiotensin-II-Antagonismus der
Verbindung zu bestätigen.
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Bevorzugte
Beispiele für
die "Schutzgruppe,
die in vivo mithilfe einer biologischen Methode, wie Hydrolyse,
entfernbar ist" bezüglich des "mit einer Hydroxylgruppe
gebildeten Esters" umfassen "Carbonyloxyalkylgruppen", welche 1-(Acyloxy)-"niederalkylgruppen" sind, zum Beispiel, 1-("niederes aliphatisches Acyl"oxy)-"niedere Alkylgruppen", wie Formyloxymethyl,
Acetoxymethyl, Dimethylaminoacetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl,
Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl,
1-Formyloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl,
1-Pivaloyloxyethyl, 1-Valeryloxyethyl, 1-Isovaleryloxyethyl, 1-Hexanoyloxyethyl,
1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Propionyloxypropyl, 1-Butyryloxypropyl,
1-Pivaloyloxypropyl, 1-Valeryloxypropyl, 1-Isovaleryloxypropyl,
1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-Butyryloxybutyl,
1-Pivaloyloxybutyl, 1-Acetoxypentyl, 1-Propionyloxypentyl, 1-Butyryloxypentyl,
1-Pivaloyloxypentyl oder 1-Pivaloyloxyhexyl,
1-("Cycloalkyl"carbonyloxy)-"niedere Alkylgruppen", wie Cyclopentylcarbonyloxymethyl,
Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl,
1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclohexyl carbonyloxypropyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxybutyl
oder 1-Cyclohexylcarbonyloxybutyl, und 1-("aromatisches Acyl"oxy)-"niedere Alkylgruppen", wie die Benzoyloxymethylgruppe;
(Niederalkoxycarbonyloxy)alkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl,
Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl,
Butoxycarbonyloxymethyl, Isobutoxycarbonyloxymethyl, Pentyloxycarbonyloxymethyl,
Hexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxy(cyclohexyl)methyl,
1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl,
1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl,
1-(t-Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl,
1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl,
1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl,
1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl,
1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl,
1-(Propoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl,
1-(Butoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl,
1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl,
1-(Propoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl,
1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl,
1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl oder 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexyl; Oxodioxolenylmethylgruppen,
wie (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl,
[5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl,
[5-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl,
[5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl,
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl,
(5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methyl,
(5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl
oder (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl; "Phthalidylgruppen", wie Phthalidyl,
Dimethylphthalidyl oder Dimethoxyphthalidyl; die vorstehend beispielhaft genannten "niederen aliphatischen
Acylgruppen"; die
vorstehend beispielhaft genannten "aromatischen Acylgruppen"; "Halbestersalz-Reste
von Bernsteinsäure"; Phosphatestersalz-Reste", "Aminosäuren und
dergleichen Reste, die zur Esterbildung befähigt sind"; Carbamoylgruppen; Carbamoylgruppen,
die durch 1 oder 2 niedere Alkylgruppen substituiert sind und "1-(Acyloxy)alkyloxycarbonylgruppen", wie Pivaloyloxymethyloxycarbonyl,
unter denen die "Carbonyloxyalkylgruppen" bevorzugt werden.
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Bevorzugte
Beispiele für
die "Schutzgruppe,
die in vivo mithilfe einer biologischen Methode, wie Hydrolyse entfernbar
ist" im Hinblick
auf den "mit einer
Carboxylgruppe gebildeten Ester" umfassen "Alkoxy(niederalkyl)-Gruppen", zum Beispiel, (Niederalkoxy)(niederalkyl)-Gruppen,
wie Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl,
1-(Isopropoxy)ethyl, 2-Methoxyethyl,
2-Ethoxyethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl,
Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl oder t-Butoxymethyl, nieder-alkoxylierte (Niederalkoxy)(niederalkyl)-Gruppen,
wie die 2-Methoxyethoxymethylgruppe, "Aryl"oxy("niederalkylgruppen"), wie die Phenoxymethylgruppe,
und halogenierte (Niederalkoxy)(niederalkyl)-Gruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl
oder Bis (2-chlorethoxy)methyl; ""Niederalkoxy"carbonyl"niederalkyl-Gruppen"", wie die Methoxycarbonylmethylgruppe; ""Cyan"-niederalkylgruppen", wie die Cyanmethyl-
oder 2-Cyanethylgruppe; ""Niederalkyl"thiomethylgruppen", wie Methylthiomethyl
oder Ethylthiomethyl; ""Aryl"thiomethylgruppen", wie Phenylthiomethyl
oder Naphthylthiomethyl; ""Niederalkyl"sulfonyl-"niederalkylgruppen", die mit Halogen
substituiert sein können", wie eine 2-Methansulfonylethyl-
oder 2-Trifluormethansulfonylethylgruppe; ""Aryl"-sulfonyl-"niederalkylgruppen"", wie die 2-Benzolsulfonylethyl- oder 2-Toluolsulfonylethylgruppe;
die vorstehend beispielhaft genannten "1-(Acyloxy)-"niederalkyl"-Gruppen"; die vorstehend beispielhaft angegebenen "Phthalidylgruppen"; Arylgruppen, wie
Phenyl oder Indanyl; die vorstehend beispielhaft genannten "niederen Alkylgruppen"; "Carboxylalkylgruppen", wie Carboxymethyl;
und "Reste von Aminosäuren und
dergleichen, die zur Bildung eines Amids befähigt sind", wie die Phenylalaningruppe.
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[Ausführungsform der Erfindung]
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In
Bezug auf das Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von grünem Star
gemäß der vorliegenden
Erfindung können
Angiotensin-II-Antagonisten eingesetzt werden, wie sie beispielsweise
in
EP795326 ,
EP631780 , WO95/21609 und
WO91/15206 offenbart sind. Diese Verbindungen können leicht mithilfe eines bekannten
Verfahrens hergestellt werden und eignen sich für die vorliegende Erfindung,
soweit sie einer der Formen Ia–If
entsprechen.
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Für das "Prostaglandin" können Verbindungen
eingesetzt werden, wie sie beispielsweise in
EP289349 und WO90/2533 beschrieben
sind. Diese Verbindungen können
leicht mithilfe eines bekannten Verfahrens hergestellt werden.
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Als
Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von grünem Star gemäß der vorliegenden
Erfindung kann eine pharmazeutische Zubereitung unter gleichzeitiger
Anwendung des Angiotensin-II-Antagonisten
und des Prostaglandins in an sich auf dem Fachgebiet bekannter Weise
hergestellt werden, indem Verbindungen verwendet werden, die als
aktive Bestandteile dienen (spe zieller, ein Angiotensin-II-Antagonist
und ein Prostaglandin). Diese pharmazeutische Zubereitung wird vorzugsweise
in einer Form hergestellt, die sich für die topische Anwendung auf
die Augen eignet, zum Beispiel als Augentropfen, wie wässrige Augenlösungen,
wässrige
Augen-Suspensionen, nicht-wässrige Augenlösungen und
nicht-wässrige
Augen-Suspensionen, Gele und Augensalben. Bei der Zubereitung beziehungsweise
Formulierung kann ein pharmazeutisch geeigneter Träger verwendet
werden. Der verwendbare Träger
unterliegt keiner speziellen Beschränkung, soweit er normalerweise
zur Herstellung von ophthalmischen Formulierungen eingesetzt wird.
Beispiele für
die Träger
umfassen inerte Verdünnungsmittel,
Konservierungsmittel, isotonische Mittel, Puffer, Stabilisatoren,
pH-Regler, Verdickungsmittel,
oberflächenaktive
Mittel und Salbengrundlagen.
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Beispiele
für das
inerte Verdünnungsmittel
umfassen wässrige
Lösungsmittel,
wie Wasser, Ringer-Lösung
und isotonische Kochsalzlösung
und ölige
Lösungsmittel,
wie Rizinusöl,
Olivenöl,
Sesamöl,
Sojabohnenöl,
flüssiges
Paraffin, Propylenglykol und β-Octyldodecanol.
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Beispiele
für das
Konservierungsmittel umfassen Parabene, wie Methylparaben, Ethylparaben,
Propylparaben und Butylparaben, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin,
Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Sorbinsäure und Salze davon, Thimerosal
und Chlorbutanol, unter denen Parabene, Benzalkoniumchlorid und
Benzethoniumchlorid bevorzugt werden.
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Beispiele
für das
isotonische Mittel umfassen Natriumchlorid, Mannit, Sorbit und Glycerin.
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Beispiele
des Puffers umfassen Borsäure,
Borate, Phosphate, Acetate und Citrate.
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Beispiele
für den
Stabilisator umfassen Ethylendiamin-tetraacetat.
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Beispiele
für den
pH-Regler umfassen Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und Natriumhydroxid.
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Beispiele
für die
Salbengrundlage umfassen Vaseline, Plastibase und flüssiges Paraffin.
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Zu
Beispielen für
das Verdickungsmittel gehören
Methylcellulose, Carmellose und Salze davon, Hydroxyethylcellulose,
Natriumalginat, Carboxyvinyl-Polymere und Polyvinylpyrrolidon.
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Beispiele
für das
oberflächenaktive
Mittel umfassen Polyethylenglykol, Propylenglykol, Polyoxyethylen-hydriertes
Rizinusöl
und Polysorbat.
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Zur
Herstellung eines Gels eignen sich Carboxyvinyl-Polymer, Methylcellulose,
Natriumalginat, Hydroxypropylcellulose oder Ethylenmaleinsäureanhydrid-Polymere.
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Die
vorstehend beschriebene pharmazeutische Zubereitung kann Verbindungen,
die als aktive Bestandteile dienen, in einer Konzentration im Bereich
von dem unteren Grenzwert von 0,001% (vorzugsweise 0,01%) bis zu
dem oberen Grenzwert von 10% (vorzugsweise 5%) enthalten.
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Wenn
auch die Dosis der pharmazeutischen Zubereitung in Abhängigkeit
von dem Symptom oder dergleichen variiert, kann sie in Form von
einem bis mehreren Tropfen, vorzugsweise 1 bis 2 Tropfen auf einmal (ein
Tropfen ist etwa 50 μl)
einmal oder etwa sechsmal täglich
verabreicht werden.
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Die
vorstehend beschriebene pharmazeutische Zubereitung beziehungsweise
pharmazeutische Zusammensetzung kann auch bei spielsweise in einer
Form zubereitet werden, die sich für die orale Verabreichung eignet,
wie als Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup oder für die parenterale
Verabreichung eignet, wie als Injektionsflüssigkeit oder Suppositorien,
zubereitet werden. Diese Zubereitungen können mithilfe von gut bekannten
Methoden unter Verwendung von Additiven, wie Streckmitteln (Beispiele
umfassen organische Streckmittel, zum Beispiel Zuckerderivate, wie
Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Sorbit, Stärkederivate,
wie Maisstärke,
Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin
und Carboxymethylstärke,
Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose
mit niederem Substitutionsgrad, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Carboxymethylcellulose-calcium und intern vernetzte Carboxymethylcellulosenatrium,
Akaziengummi, Dextran und Pullulan; und anorganische Streckmittel,
zum Beispiel Silicatderivate, wie leichtes Kieselsäureanhydrid,
synthetisches Aluminiumsilicat, und Magnesiummetasilicat-aluminat,
Phosphate, wie Calciumphosphat, Carbonate, wie Calciumcarbonat,
und Sulfate, wie Calciumsulfat); Gleitmitteln (Beispiele umfassen
Stearinsäure,
Metallstearate, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat, Talkum,
kolloidale Kieselsäure,
Wachse, wie Bienenwachs und Spermacet, Borsäure, Adipinsäure, Sulfate,
wie Natriumsulfat, Glykol, Fumarsäure, Natriumbenzoat, DL-Leucin,
Natriumsalze von Fettsäuren,
Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat;
Kieselsäuren,
wie Kieselsäureanhydrid
und Kieselsäurehydrat,
und die vorstehend beispielhaft angegebenen Stärkederivate); Bindemitteln
(Beispiele umfassen Polyvinylpyrrolidon, Macrogol, und Verbindungen,
die den vorstehend beispielhaft angegebenen Streckmitteln ähnlich sind);
Zerfallhilfsmitteln (Beispiele umfassen ähnliche Verbindungen wie die
vorstehend beispiel haft genannten Streckmittel und chemisch modifizierte
Stärken
und Cellulosen, wie Natriumcrosscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke und
vernetztes Polyvinylpyrrolidon); Stabilisatoren (Beispiele umfassen
Paraoxybenzoate, wie Methylparaben und Propylparaben, Alkohole,
wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol, Benzalkoniumchlorid,
Phenolderivate, wie Phenol und Cresol, Thimerosal, Dehydroessigsäure und
Sorbinsäure),
Korrigenzien (Beispiele umfassen Süßungsmittel, Säuerungsmittel
und Aromastoffe, wie sie normalerweise verwendet werden) und Verdünnungsmitteln
hergestellt werden.
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Die
Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung schwankt in Abhängigkeit
von dem Symptom und Alter des Patienten und dem Verabreichungsweg.
Es ist jedoch wünschenswert,
die aktiven Bestandteile oral in einer Menge im Bereich von 0,01
mg/kg Körpergewicht
(vorzugsweise 0,1 mg/kg Körpergewicht)
als untere Grenze bis 100 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 50
mg/kg Körpergewicht)
als obere Grenze einmal zu verabreichen. Bei der intravenösen Verabreichung
ist es wünschenswert,
diese in einer Menge im Bereich von 0,01 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,05
mg/kg Körpergewicht)
als untere Grenze bis zu 100 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 50
mg/kg Körpergewicht)
als obere Grenze einmal zu verabreichen. In jedem Fall werden die
aktiven Bestandteile vorzugsweise ein bis mehrere Male täglich verabreicht.
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Für das erfindungsgemäße Mittel
zur Prophylaxe und Behandlung von grünem Star kann eine pharmazeutische
Zubereitung für
die getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung des Angiotensin-II-Antagonisten
und des Prostaglandins dadurch hergestellt werden, dass die als
aktive Bestandteile dienenden Verbindungen (das heißt der Angiotensin-II-Antagonist
und das Prostaglandin) gesondert zubereitet werden. Die Zubereitung kann
gemäß den vorstehend
beschriebenen Methoden durchgeführt
werden. Zu diesem Zeitpunkt können
die Zubereitungen in der gleichen Form oder in unterschiedlichen
Formen vorliegen. Bevorzugt werden jedenfalls Formen, die sich für die topische
Anwendung auf die Augen eignen.
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[Beste Ausführungsform
der Erfindung]
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Die
vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlicher anhand von Beispielen
beschrieben.
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[Beispiele]
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[Beispiel 1]
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Unter
Verwendung von weißen
Neuseeland-Kaninchen mit einem Körpergewicht
von 2 bis 3 kg wurden Augenüberdruck-Modelle
gemäß der Methode
von Kurihara, et al. (Jpn. J. Ocular Pharmacology, 4, 62–64(1990))
erhalten und die Wirkung der Testverbindungen zur Erniedrigung des
Augeninnendruckes wurde geprüft.
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Genauer
beschrieben wurden die Kaninchen unter allgemeiner Anästhesie
gehalten und ihr Augeninnendruck wurde mithilfe eines Tonometers
("Alcon Applanation
Pneumatonography",
hergestellt von Alcon) gemessen. Nach dem Eintropfen von Lokalanästhetika
in die Augen der Kaninchen wurde 0,1 ml einer 5%igen Natriumchloridlösung durch
eine 30 Gauge-Nadel in ihre Glaskörper injiziert. Eine Erhöhung des
Augeninnendruckes wurde 30 Minuten nach der Injektion bestätigt, wonach
50 μl einer
Augentropfenlösung,
welche die Testverbindung enthielt, verabreicht wurden. Ihr Augeninnendruck
wurde dann 2 Stunden lang in Intervallen von 30 Minuten gemessen
(einmaliger Verabreichungstest).
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In
dem kombinierten Verabreichungstest wurden nach Bestätigung des
Anstiegs des Innenaugendruckes 50 μl der Lösung der ersten Testverbindung
verabreicht, wonach nach 5 Minuten die Verabreichung der gleichen
Menge der Lösung
der zweiten Testverbindung erfolgte. Nach der zweiten Verabreichung
wurde der Augeninnendruck während
2 Stunden in Intervallen von 30 Minuten gemessen.
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Die
nachstehend beschriebene Verbindung A wurde in einer geeigneten
Menge einer Natriumhydroxidlösung
gelöst
und diese Lösung
wurde als Testverbindung verwendet. Für die nachstehend beschriebenen Verbindungen
C und D wurden als Testverbindung im Handel erhältliche Augentropfen verwendet.
Verbindung C: Isopropylunoproston
Verbindung
D: Latanoprost
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Als
Verbindung A, die ein Angiotensin-II-Antagonist ist, in Kombination
mit einer der Verbindungen C und D verabreicht wurde, wurde die
Wirkung zur Erniedrigung des Augeninnendruckes potenziert.
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[Beispiel 2] Wirkung zur
Verminderung des Augeninnendruckes (2)
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Unter
Verwendung eines Tonometers ("Alcon
Applanation Pneumatonography",
hergestellt von Alcon) wurde der Augeninnendruck jedes der weißen Neuseelandkaninchen
mit Körpergewichten
von 2 bis 3 kg gemessen (ohne Anästhesie),
wonach die Verabreichung von 50 μl
einer Testverbindung in Form von Augentropfen erfolgte. Der Augeninnendruck
wurde dann während
4 Stunden in Intervallen von einer Stunde gemessen (Test der einmaligen
Verabreichung).
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In
dem kombinierten Verabreichungstest wurden nach der Messung des
Augeninnendruckes 50 μl
der ersten Testverbindungslösung
verabreicht, wonach die Verabreichung der Lösung der zweiten Testverbindung nach
5 Minuten erfolgte. Nach der zweiten Verabreichung wurde der Augeninnendruck
während
4 Stunden in Intervallen von 1 Stunde gemessen.
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Auch
in diesem Beispiel wurden die gleichen Testverbindungen verwendet,
wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind.
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Als
Verbindung A, die ein Angiotensin-II-Antagonist ist, in Kombination
mit einer der Verbindungen C und D verabreicht wurde, wurde die
Wirkung zur Erniedrigung des Augeninnendruckes potenziert.
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[Beispiel 3] Test zur
Erniedrigung des Augeninnendruckes (3)
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Nach
der Messung des Augeninnendruckes wie in Beispiel 2 wurden 50 μl einer Lösung der
Testverbindung 1 in die Augen eingetropft, wonach 5 Minuten später die
Verabreichung der gleichen Menge der Lösung der Testverbindung 2 folgte.
Vier Stunden nach der zweiten Verabreichung wurde der Augeninnendruck gemessen
und das Änderungsverhältnis des
Augeninnendruckes wurde mithilfe der nachstehend beschriebenen Gleichung
bestimmt Änderungsverhältnis des
Augeninnendruckes (%) = [(Augeninnendruck nach der Verabreichung
der Augentropfen – Augeninnendruck
vor der Verabreichung der Augentropfen)/Augeninnendruck vor der
Verabreichung der Augentropfen] × 100
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In
diesem Beispiel wurden die gleichen Testverbindungen wie in Beispiel
1 verwendet. Die Ergebnisse sind nachstehend in den Tabellen 1 und
2 gezeigt.
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Tabelle
1 Kombinierte
Verabreichung von Verbindung A und Verbindung C
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Tabelle
2 Kombinierte
Verabreichung von Verbindung A und Verbindung D
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Wie
aus den Tabellen 1 und 2 ersichtlich ist, wurde eine synergistische
Wirkung zur Erniedrigung des Augeninnendruckes beobachtet, wenn
der Angiotensin-II-Antagonist (Verbindung A) und das Prostaglandin (Verbindung
C oder D) in Kombination verabreicht wurden. [Zubereitungsbeispiele] [Zubereitungsbeispiel
1] Kombination von Augentropfen der Verbindung A und Augentropfen
von Isopropylunoproston
| Verbindung
A | 0,002
g |
| Dinatriumphosphat | 0,716
g |
| Mononatriumphosphat | 0,728
g |
| Natriumchlorid | 0,400
g |
| Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,026
g |
| Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,014
g |
| Sterilisiertes
gereinigtes Wasser | q.s. |
| Natriumhydroxid | q.s. |
| Gesamtmenge | 100 ml |
| Isopropylunoproston | 0,002
g |
| Dinatriumphosphat | 0,716
g |
| Mononatriumphosphat | 0,728
g |
| Natriumchlorid | 0,400
g |
| Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,026
g |
| Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,014
g |
| Sterilisiertes
gereinigtes Wasser | q.s. |
| Natriumhydroxid | q.s. |
| Gesamtmenge | 100 ml |
[Zubereitungsbeispiel
2] Kombination von Augentropfen der Verbindung
A und Augentropfen von Latanoprost
| Verbindung
A | 0,002
g |
| Dinatriumphosphat | 0,716
g |
| Mononatriumphosphat | 0,728
g |
| Natriumchlorid | 0,400
g |
| Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,026
g |
| Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,014
g |
| Sterilisiertes
gereinigtes Wasser | q.s. |
| Natriumhydroxid | q.s. |
| Gesamtmenge | 100 ml |
| Latanoprost | 0,002
g |
| Dinatriumphosphat | 0,716
g |
| Mononatriumphosphat | 0,728
g |
| Natriumchlorid | 0,400
g |
| Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,026
g |
| Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,014
g |
| Sterilisiertes
gereinigtes Wasser | q.s. |
| Natriumhydroxid | q.s. |
| Gesamtmenge | 100 ml |
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[Industrielle Anwendbarkeit]
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Die
Verabreichung eines Angiotensin-II-Antagonisten gemäß der vorliegenden
Erfindung in Kombination mit einem Prostaglandin ermöglicht es,
eine ausgezeichnete Wirkung zur Erniedrigung des Augeninnendruckes
zu erzielen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereitung ist daher wertvoll als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung
von grünem
Star.
Unter diesen Mitteln werden besonders bevorzugt:
