JP4876367B2 - アミノチアゾール誘導体を有効成分とする大腸運動不全治療剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は大腸運動不全の治療剤に関し、詳しくはアミノチアゾール誘導体を有効成分とする大腸運動不全の治療剤および大腸運動不全のための処置方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
消化管は、解剖学的観点から、食道、胃、十二指腸を上部消化管、小腸、大腸、直腸を下部消化管として大別され、それぞれの部位に発症する疾患、症状においてそれぞれの治療が施される。
【0003】
上部消化管疾患としては、食道癌、食道狭窄、逆流性食道炎などの食道部疾患;胃潰瘍、胃炎、胃癌などの胃部疾患;十二指腸潰瘍、十二指腸癌などの十二指腸部疾患;胃部、十二指腸部の共通の疾患としてNUD(Non-Ulcer Dyspepsia)及び胃・十二指腸運動障害などの疾患がある。胃・十二指腸運動障害を伴う上部消化管疾患における症状として、上腹部不定愁訴、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹痛、腹部膨満感などが挙げられる。
【0004】
下部消化管疾患としては、大腸癌、大腸ポリープ、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸アトニー、薬剤誘発の運動機能不全などが挙げられる。このうち過敏性腸症候群、便秘、腸アトニー、薬剤誘発の機能不全は大腸の運動不全に起因する疾患であり、便秘や下痢などの便通異常及び/又は腹痛となることが知られている。また、薬剤誘発の機能不全はカルシウム拮抗剤、向精神薬、又は抗うつ薬の使用により発症することが知られている(Cardiology, 89(suppl.1),10-15,1998、J.Clin.Psychopharmacol.,19,401-406,1999、Pharmacotherapy,11,179-195,1991)。
【0005】
過敏性腸症候群改善剤としてマレイン酸トリメブチン、塩酸アロセトロン、マレイン酸テガセロイドが知られている。このうち、マレイン酸トリメブチンについてはオピオイド受容体を介する中枢神経系への副作用(眠気、めまいなど)が認められている。また、下痢型の過敏性腸症候群に有効な塩酸アロセトロン、便秘型の過敏性腸症候群に有効なマレイン酸テガセロイドについてはセロトニン受容体を介して薬効を発現するため、過剰効果として便秘の副作用が懸念される。 上部消化管運動改善薬としてシサプリド、メトクロプラミド、塩酸イトプリド、クエン酸モサプリドなどが知られている(Gastroenterology,118,S32-S47,2000)が、大腸運動不全に起因する疾患である過敏性腸症候群に伴う便秘に対しては有効でないことが報告されている(J.Clin.Pharmacol.,19,617-625,1979、Scand.J.Gastroenterol.,33,128-131,1998、Aliment.Pharmacol.Ther.,11,387-394,1997)。
【0006】
国際特許公開WO96/36619号公報及びWO98/17654号公報には、アミノチアゾール誘導体が上部消化管運動の亢進作用を有し、上腹部不定愁訴、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹痛、腹部膨満感を改善することが開示されているが、大腸運動不全に起因する下部消化管疾患の改善作用については何ら開示されていない。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
従来の過敏性腸症候群改善剤にみられるオピオイド受容体又はセロトニン受容体を介する副作用を有さない大腸運動不全の改善剤が望まれる。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式(I)
【0009】
【化3】
【0010】
(式中、R1、R2及びR3は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、R4及びR5は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、nは2〜4の整数を示す。)で表されるアミノチアゾール誘導体、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする大腸運動不全治療剤を提供する。
本発明はまた、上記一般式(I)で表されるアミノチアゾール誘導体、その塩又はそれらの水和物の、大腸運動不全治療剤製造のための使用を提供する。
更に本発明は、上記一般式(I)のアミノチアゾール誘導体、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする大腸運動不全のための処置方法を提供する。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明のアミノチアゾール誘導体(I)において、「低級アルキル」とは好ましくは炭素数1〜6の、直鎖、分枝状又は環状の飽和炭化水素基を意味する。また「低級アルコキシ」とは、好ましくは炭素数1〜6の、直鎖、分枝状又は環状の飽和炭化水素に酸素が結合した基を意味する。
【0012】
従って、R1、R2、R3、R4及びR5としての「低級アルキル基」としては、炭素数1〜6の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、イソヘキシル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−メチル−1−エチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数1〜4の直鎖又は分枝状のアルキル基である。特にR4、R5として好ましいのはイソプロピル基である。R1、R2及びR3として特に好ましいのは水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、ニトロ基及びシアノ基である。
【0013】
R1、R2及びR3としての「低級アルコキシ基」としては、炭素数1〜6の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、1−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、1−エチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、1−メチル−1−エチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,2,2−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数1〜4の直鎖又は分枝状のアルコキシ基であり、特に好ましいのはメトキシ基である。
nは特に2であるのが好ましい。
【0014】
本発明のアミノチアゾール誘導体(I)において、R1、R2及びR3が同一又は異なってヒドロキシ基又は炭素数1〜6の直鎖、分枝状又は環状の低級アルコキシ基、特にメトキシ基であるか又は1個がアミノ基、ニトロ基又はシアノ基で残りの2個が水素原子であり;R4及びR5が同一の炭素数1〜6の低級アルキル基、特にイソプロピル基であり;nが2である化合物が好ましい。特に好ましい化合物は、N−(N’,N’−ジイソプロピルアミノエチル)−〔2−(2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンゾイルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル〕カルボキサミド、N−(N’,N’−ジイソプロピルアミノエチル)−〔2−(3−シアノベンゾイルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル〕カルボキサミド及びN−(N’,N’−ジイソプロピルアミノエチル)−〔2−(3−アミノベンゾイルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル〕カルボキサミドである。
【0015】
本発明のアミノチアゾール誘導体(I)の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸の酸付加塩、あるいは酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の有機酸の付加塩が挙げられる。好ましい塩は塩酸塩である。
【0016】
本発明のアミノチアゾール誘導体(I)には水和物等の各種溶媒和物も含まれる。
【0017】
【発明の実施の形態】
本発明のアミノチアゾール誘導体(I)は国際特許公開WO96/36619号公報及びWO98/17654号公報に記載された方法によって製造できる。
【0018】
本発明のアミノチアゾール誘導体(I)は製薬上許容される担体を配合して、経口投与用あるいは非経口投与用組成物とすることができる。経口投与用組成物としては、本発明のアミノチアゾール誘導体(I)を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤;セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤;カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを使用することにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、又はメタアクリレートコポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。非経口投与用組成物としては、本発明のアミノチアゾール誘導体(I)は、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等を組み合わせることにより注射用液剤に、また坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。
【0019】
本発明のアミノチアゾール誘導体(I)の投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、及び投与期間により異なるが、通常、経口投与の場合には0.1〜2000mg/日、好ましくは1〜300mg/日、特に 〜 mg/日の投与範囲で、1日1〜3回に分けて投与するのが好ましい。
【0020】
本発明の実施に有用なアミノチアゾール誘導体(I)は後述のごとく優れた大腸運動亢進作用を有し、かつ安全性も高いので、ヒトを含む哺乳動物の大腸運動不全の治療剤として有用である。大腸運動不全としては、過敏性腸症候群、便秘、腸アトニー及び薬剤誘発の大腸運動機能不全等が挙げられる。また、セロトニン受容体及びドーパミン受容体に作用を示さない(Gastroenterology,116(4) part2,A1094,1999)ので、従来の薬剤と比べ錐体外路障害、めまいなどの中枢神経系への副作用や過剰効果による便秘などの副作用を有さない。
【0021】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0022】
〔薬理試験〕
本発明の実施に有用なアミノチアゾール誘導体(I)の薬理試験について示す。被検薬物として用いられた化合物(被験化合物)は以下の通りである。
(化合物1)
N−(N’,N’−ジイソプロピルアミノエチル)−〔2−(2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンゾイルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル〕カルボキサミド・3水和物[WO96/36619の実施例38に従って合成した。]
(化合物2)
N−(N’,N’−ジイソプロピルアミノエチル)−〔2−(3−シアノベンゾイルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル〕カルボキサミド塩酸塩[WO98/17654の実施例1に従って合成した。]
(化合物3)
N−(N’,N’−ジイソプロピルアミノエチル)−〔2−(3−アミノベンゾイルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル〕カルボキサミド[WO96/36619の実施例157に従って合成した。]
【0023】
試験例1〔胃及び大腸運動に対する作用〕
雄性イヌ(体重9〜11kg、1群5〜6匹)の胃前庭部及び大腸にフォーストランスデューサー商品名(”F−12IS”;スターメディカル社製)を慢性的に縫着した(Itoh,Z.et al.,Am.J.Dig.Dis.22,117-124,1977)。食後期におけるそれぞれの部位における収縮信号を増幅し記録した商品名(”RTA−1200”;日本光電社製)。コンピューターに収集した収縮信号は解析プログラム商品名(”DSSDDWHD,V.30”;日本光電社製)を用いて解析し、運動係数を算出した。被験薬物は予め十二指腸に慢性留置したカテーテルより投与した。結果は薬物投与前30分間の運動係数を100%とし、投与1時間後までの運動係数率として計算した。結果を表1に示す。
【0024】
【表1】
【0025】
表1から明らかなように、いずれの被験薬物も胃運動亢進作用を示したが、大腸運動に関しては既存薬剤であるシサプリド、イトプリド及びモサプリドは明らかな作用を示さなかったのに対し、本発明の実施に有用な化合物である化合物1〜3は明確な大腸運動亢進作用を示した。
【0026】
試験例2〔排便に対する作用〕
雄性SD系ラット(1群8匹)に被験薬物を腹腔内投与し、投与後60分後までの便を回収し、その乾燥重量を計測した。対照群における排便重量の平均値を100%とし、各被験薬物群の排便重量率の平均値を算出した。結果を表2に示す。
【0027】
【表2】
【0028】
表2から明らかなように、化合物1〜3のいずれの被験薬物も顕著な排便重量の増加が認められた。なお、これらの便性状はいずれも正常であった。
【0029】
〔急性毒性試験〕
4〜5週令のICR系マウスを1群3匹として用いた。各被験化合物を0.5%メチルセルロース液に懸濁した後、それぞれ1000mg/kgを経口投与して1週間観察したところ、化合物1〜3のいずれの投与群においても死亡例は認められなかった。
【0030】
製剤例1
化合物1 20g
乳糖 315g
トウモロコシデンプン 125g
結晶セルロース 25g
上記成分を均一に混合し、7.5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液200mlを加え、直径0.5mmスクリーニングを用いて未加工の顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
【0031】
製剤例2
化合物2 20g
乳糖 100g
トウモロコシデンプン 36g
結晶セルロース 30g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g
ステアリン酸マグネシウム 4g
上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径7.5mmの杵で1錠200mgの錠剤とした。
【0032】
製剤例3
化合物1 100mg
酢酸ナトリウム 2mg
酢酸(pH5.8に調整用) 適量
蒸留水(10mlに調整用) 適量
計10ml/バイアル
上記処方で常法により注射剤とした。
【0033】
【発明の効果】
本発明の実施に有用なアミノチアゾール誘導体(I)は優れた大腸運動不全の改善作用を有し、かつセロトニン受容体及びドーパミン受容体を介する中枢神経系への副作用を有さないので、過敏性腸症候群、便秘、腸アトニー及び薬剤誘発の大腸運動機能不全などの治療剤として有用である。
Claims (7)
- 一般式(I)において、R1、R2及びR3が同一又は異なってヒドロキシ基又は炭素数1〜6の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基であり、R4及びR5が同一の炭素数1〜6の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基であり、nが2である、請求項1記載の治療剤。
- 一般式(I)において、R1、R2及びR3のいずれか1個がアミノ基、ニトロ基又はシアノ基で残りの2個が水素原子であり、R4及びR5が同一の炭素数1〜6の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基であり、nが2である請求項1記載の治療剤。
- N−(N',N'−ジイソプロピルアミノエチル)−〔2−(2−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシベンゾイルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル〕カルボキサミド、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする請求項1記載の治療剤。
- N−(N',N'−ジイソプロピルアミノエチル)−〔2−(3−シアノベンゾイルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル〕カルボキサミド、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする請求項1記載の治療剤。
- N−(N',N'−ジイソプロピルアミノエチル)−〔2−(3−アミノベンゾイルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル〕カルボキサミド、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする請求項1記載の治療剤。
- 大腸運動不全が過敏性腸症候群、便秘、腸アトニー及び薬剤誘発の大腸運動機能不全である請求項1〜6のいずれかに記載の大腸運動不全治療剤。
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