TWI296522B - Colonic motor dysfunction remedies comprising aminothiazole derivatives as active ingredients - Google Patents

Description

1296522 五、發明說明（1) 技藝領域 就解剖學之觀點而言，消化道粗略分成上消化道及卞 化道。上消化道包括食道、胃及十二指腸，而下消化道則 包括小腸、大腸及直腸。在個別區域發生之疾病及症候群 上對應地施加治療。 上消化道疾病之實例有食道區域中之疾病，諸如食道癌 、食道狹窄及回流性食管炎；胃部之疾病，諸如胃潰癌、 胃炎及胃癌；十二指腸部分之疾病’諸如十二指腸潰瘍及 十二指腸癌；及一般發生於胃部及十二指腸部分之 NUD(非潰瘍型消化不良）及胃十二指腸運動失調。合併 胃十二指腸運動失調之上消化道疾病徵候群實例係 適…惡心、，吐、胃灼熱感、厭食症、腹痛、及胃 下消化道之疾病實例有結腸癌、 炎、克隆氏症（Cr〇hn，s disea?；f〇 痛 & 便秘、& j 應激性大腸症候群、 勝，…力 樂物弓丨起之運動失調。其中，庳激性大 引起大腸之運動失調的二病及之運動失調係為-可 秘或賴，及/或腹痛。、/—’已知發展腹㈣冑’諸如便 失調係使用鈣拮抗劑、_\一方面，已知藥物引起之運動 臟學，89，（suppl D 1〇，f病用藥或抗抑鬱劑之結果[心 401_406，1 999;藥物、、A &1 5, 1 9985臨床精神醫學期刊，19， Μ 勿 /口 療學，11 — 〇

就應激性大腸症候雜 ’ 1 95, 1 99 1 J (trimebutine)順丁烯一 ？善劑而言，已知有垂美布汀 邱—酸鹽、阿洛西重（allosetronj鹽 1296522 五、發明說明（2) 酸鹽及提蓋司若（tegaseroid)順丁烯二酸鹽。其中，已發 現垂美布汀（trimebutine)順丁烯二酸鹽經由類搞片受體 對中樞神經系統產生副作用（睡眠、頭暈等）。至於個別可 使用於腹瀉IBS及便秘IBS之阿洛西重（al losetron)鹽酸鹽 及提蓋司若（tegaseroid)順丁烯二酸鹽，因為藥效係經由 5 -羥色胺發展，故有因為過度作用而導致便秘之副作用的 嚴重問題。 上消化道用之胃促動劑，已知有西沙必利 (cisapride)、滅吐靈（metoclopramide)、伊托必利 (itopride)鹽酸鹽、莫沙必利（mosapride)檸檬酸鹽等（胃 腸學，118，S32-S47，20 00 )。然而，此等改善劑根據記 載無法使用於由結腸運動失調所造成而合併有應激性大腸 症候群之便秘（臨床醫學期刊，19，6 1 7-625，1 979 ; Scand·J.Gastroenterol·，33，128-131, 1998;

Aliment· Pharmacol· Ther， 11， 387-394， 1997) 〇 PCT國際公告W096/3661 9及W098/ 1 7654揭示胺基噻唾衍 生物促進胃運動活性，且改善上腹部不適、噁心、嘔也：、 胃灼熱感、厭食症、腹痛、及胃擴張。然而，此等公告未 提及其對於因為結腸運動失調所引起之下消化道疾病的影 響。 疋故’明顯需要一種結腸運動失調之改善劑，其不具有 如同習用應激性大腸症候群改善劑經由鴉片受體或5 一羥色 胺受體所出現之副作用。 發明揭示

第9頁 1296522

其中R1、R2及R3可相同或相異，且個別表示氫原子或羥 基、低烷基、低烷氧基、胺基、硝基或氰基，R4及“可相 同或相異且個別表示氫原子或低烷基，且n係表示 φ 之整數。 本發明亦提出式（I)所示之胺基噻唑衍生物或其鹽或水 合物之用途’其係用以製造結腸運動失調醫藥。 本發明亦長：出一種結腸運動失調用之治療方法，其包括 扠以有效1之式（I )所示胺基噻唑衍生物或其鹽 物。 進行本發明之最佳模式 /： 可用以進行本發明之胺基噻唑衍生物中，”低烷基"意指

直鍵、分枝鏈或環狀飽和烴基，以具有1至6個碳原子為佳 二另一方面，”低烷氧基”意指由直鏈、分枝鏈或環狀飽和 少二—以具有1至6個碳原子為佳—-及鍵結於該烴之氧原子所 形成之基團。 是故，作為R1、R2、R3、R4 &R5之”低烷基”的實例有具有 1至β個碳原子之直鏈、分枝鏈或環狀烷基，諸如曱基、乙

1296522 五、發明說明（4)

«I 基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、環丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、·異 戊基、第三戊基、1，2 -二甲基丙基、新戊基、1_乙基丙基 、環戊基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基 、異己基、卜乙基丁基、2-乙基丁基、1，卜二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、1，3-二曱基丁基、2, 2-二甲基丁基、2, 3 -二甲基丁基、3, 3-二甲基丁基、1-甲基一 ；[_乙基丙基、 卜乙基-2-甲基丙基、1，12 -三甲基丙基、；I，2, 2-三甲基 丙基及環己基。其中，更佳之低烷基係為具有1至4個碳原 子之直鏈或分枝鏈烷基。特佳之R4及R5係為異丙基。特佳 之R1、R2及R3係為Η、羥基、甲氧基、胺基、硝基及氰基。

作為R1、R2及R3之”低烷氧基”的實例有具有1至6個碳原 子^直鏈、分枝鏈或環狀烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、 兩^基、異丙氧基、環丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二 丁氧基、第三丁氧基、環丁氧基、戊氧基、I —甲氧基丁氧 f、2〜甲氧基丁氧基、異戊氧基、第三戊氧基、1，2-二甲 ，基丙氧基、新戊氧基、1-乙氧基丙氧基、環戊氧基；：已 氧基、甲氧基戊氧基、2-甲氧基戊氧基、3-甲氧基戊氧 基、異己氧基、1-乙氧基丁氧基、2-乙氧基丁氧基、1，卜 ^甲氧基丁氧基、1，2-二曱氧基丁氧基、1，3-二甲氧基丁 氧基二2, 2-二甲氧基丁氧基、2, 3-二甲氧基丁氧基、3, 3 — 二甲氧基丁氧基、1-甲氧基-1—乙氧基丙氧基、1—乙氧基 ^甲氧基丙氧基、1，1，2 -二甲氧基丙氧基、1，2，2 -三曱 氣基兩氧基及環己氧基。其中，更佳之低烷氧基係為具有

1296522 五、發明說明（5) 1至4個碳原子之直鏈或分枝鏈烷氧基。特佳之基團為甲氧 基。 ”、、：- 就η而言，以2特佳。 可用以進行本發明之胺基噻唑衍生物的較佳實例可包括 化合物，其中R1、R2及R3係相同或相異且個別表示經基咬 具有1至6個碳原子之直鏈、分枝鏈或環狀烷氧基，尤其是 甲氧基或R1、R2及R3中之一係為胺基、硝基或氰基，而其 餘兩取代基係為氫原子；R4及R5係相同且各表示具有1至6個 碳原子之烷基，尤其是異丙基；且η係為2。特佳化合物之 實例有 " Ν-（Ν’，Ν’ -二異丙基胺基乙基） 卞酿基胺基）-1，3 -嚷唾-4 -基] Ν-（Ν’，Ν’ -二異丙基胺基乙基） -1，3-噻唑-4-基]羧醯胺，及 Ν -（Ν’，Ν’ -二異丙基胺基乙基） 1，3-噻唑-4-基]羧醯胺。 亦可使用於進行本發明之胺 例可包括無機酸加成鹽，諸如 鱗酸鹽、氫溴酸鹽及氫蛾酸鹽 酸鹽草酸鹽、丙二酸鹽、丁二 烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽 磺酸鹽及乙磺酸鹽。該鹽之較 可用以進行本發明之胺基噻 劑化物諸如水合物。 - [2-（2-羥基一 4, 5-二甲氧基 叛醯胺， 一 [2-(3-氰基-苄醯基胺基） 一 [2-(3-胺基苄醯基胺基）一 基噻唑衍生物（I)之鹽的 鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、 ;及有機酸加成鹽，諸如乙 酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁 、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、曱 佳具體實例係為鹽酸鹽。 唾衍生物（I )係包括各種溶

!296522 ------------- 五、發明說明⑺ "" ---------- :::應激性大腸症候_、便秘、腸無力、及藥物引起之 森 調。其非作用於5—羥色胺受體或多巴胺（d〇pamine) 二體[/腸學，116(4)第2部，A1〇94，1 9 99 ]，且與習用藥 不同地，不具有副作用，諸如對中樞神經系統產生的副 用’例如錐體外束病及過度作用產生之便秘。 實施例 以下基於實施例詳細描述本發明。然而，應明瞭本發明 不受限於實施例。 〔藥理試驗〕

以下針對於可用以進行本發明之特定胺基噻0坐衍生物 (I)進行藥理試驗。以下係使用作為試驗藥物之化合物（試 驗化合物）： (化合物1 ) N-（Ν’，N，-二異丙基胺基乙基）-[2-（2-羥基-4, 5-二曱氧基 苄醯基胺基）-1，3-噻唑_4-基]羧醯胺三水合物〔根據 W096/366 1 9之實施例38合成〕 (化合物2) < Ν-（Ν，，Ν，-二異丙基胺基乙基）—[2-(3-氰基-苄醯基胺基）

-1，3-噻唑-4-基]羧醯胺鹽酸鹽〔根據W09 8/1 76 54之實施 例1合成〕 (化合物3) Ν-（Ν，，Ν，-二異丙基胺基乙基）—[2-(3-胺基苄醯基胺基） -1，3 -噻唑-4 -基]羧醯胺〔根據W09 6/3661 9之實施例157合 成〕 __

第14頁 1296522 五、發明說明（8) 試驗1〔對於胃及結腸運動活性之影響〕 將作用力換能器（nF-12ISn ，商標；star Medical : Technologies，Inc·製造）持續地縫合於雄犬（體重：9至^ 公斤，每組5至6隻犬隻）之胃竇大腸内（Itoh，z•等人，Am. J.Dig.Dis.22, 117-124, 1977)。餐後來自各區之收縮信號 經放大及記錄（nRTA-1 200n，商標；Nihon Kohden Corporation製造）。收集於電腦中之收縮信號分析程序分 析（DSSDDWHD V· 30"’ 商標；Nihon Kohden Corporation 製造），以計算運動指數。試驗藥物個別經由已預先持續 地十二指腸内壁之導管投藥。假設在投藥之前3〇分鐘的運__ 動係數係為1 〇 〇百分比’結果係以投藥1小時之運動指數的 百分比計算。結果列於表1。

表1 ·對於胃及結腸運動活性之影響 試驗藥物， 劑量（毫克/ 公斤） 運動指數百分比 ϋ - 一大腸 對照組 一 91.8 | 98.1 化合物1 10 163. 7 136. 1 化合物2 To 189.5 221. 7 化合物3 10 244. 6 249. 9 一:西_^:必_利一 (Cisapride ) 1 158. 7 114. 5 伊托必利 (Itopride ) 10 f 132. 7 122. 1 莫沙必利· (Mosapride ) 3 146. 2 119· 2

第15頁 1296522 五、發明說明（9) 如表1所示’所有試驗藥物皆顯示胃促動活性，但就結 腸運動性而言’習用藥物西沙必利（(：丨5叩1^(^)、伊托必 利（itopride)及莫沙必利（mosapride)未顯示明顯效果， 而可用以進行本發明之化合物丨至3具有明顯之結腸運動活 性促進性。 試驗2〔對排便之影響〕 試驗藥物經腹膜内投藥於雄性SD大白鼠（每組8隻大白 鼠）。在投藥後6 0分鐘回收糞便，測量其乾燥重量。假設 對照組之平均糞便重量係為1 〇 〇百分比，計算個別試驗藥 物組之重量百分比的平均值。結果列於表2。 表2 ·於大白鼠體内對排便之影響 試驗藥杨 劑量（毫克/公斤） 糞便重量百分比 (°/〇) 對照組 一 105·6 化合物1 10 361. 8 化合物2 10 766· 7 化合物3 10 、733· 3

如表2所示，所有試驗藥物化合物1至3皆確定導致明顯 之糞便重量增加。而且，該糞便之情況皆正常。 〔劇毒性試驗〕 使用为組之4至5週大的IC R老鼠’每組有3隻老鼠。個別 試驗化合物係個別懸浮於〇· 5百分比甲基纖維^素溶液中， 於1，0 0 0毫克/公斤下經口投藥’觀察老鼠歷經1週。投以 ，·-化合物1至3之任何一組中皆未發現個別組中有死亡故情

1296522 五、發明說明（10) -—---_ 況。 製備例 化合物1 20克 乳糖 315克 玉米粉 125克 微晶纖維素 25克 前述成份結合成 …4从丨々、、口 口 M V V σ奶’又後添加 羥基丙基纖維素水溶液（ 200毫升）。形成之、·一白刀比之 〇· 5毫米直徑過篩而成形為綠色顆粒。該綠^合物為經由

Marumerizer中製成圓形，並將其乾燥成為、f粒即時於 製備例2 〜稍粒。 化合物2 20克 乳糖 100克 玉米粉 36克 結晶纖維素 30克 羧基甲基纖維素鈣 10克 硬脂酸鎂 4克 錠Z述成伤一結、合成均勻之混合物。該混合物藉單沖壓機打 以7· 5毫米直徑之沖壓機成形為200毫克/錠劑。 製備例3 化合物1 乙酸鈉 乙酸 蒸餾水 100毫克 2毫克 適量至pH5. 8 適量至1 0毫升

1296522 五、發明說明（11) 總量：1 0毫升/管瓶 根據前述配方，依技藝界已知之方式製備注射劑。 工業應用 可用以進行本發明之胺基噻唑衍生物（I )具有可改善結 腸運動失調之優越效果，不因5 -羥色胺受體或多巴胺受體 而對中樞神經產生副作用。因此，可作為應激性大腸症候 群、便秘、腸無力、藥物引起之結腸運動失調等之醫藥。

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Claims (1)

1. 9d 11. 0 2 mt 90111395 年月曰_HA. 六、申請專利範圍 1. 一種結腸運動失調用之醫藥組合物，其包含作為活性 成份而具有下式（I)之胺基噻唑衍生物或其鹽或其水合物：

   R5 其中R1、R2及R3可相同或相異，且分別表示氫原子或羥基 、低烷基、低烷氧基、胺基、硝基或氰基，R4及R5可相同 或相異且個別表示氫原子或低烷基，且η係表示由2至4之 整數。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中於式（I ) 中，該低烷基係為具有1至6個碳原子之直鏈、分枝鏈或環 狀烧基，而該低烧氧基係為具有1至6個碳原子之直鏈、分 枝鏈或環狀烷氧基。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中於式（I ) 中，R1、R2及R3可相同或相異且個別表示羥基或具有1至6 個碳原子之烷氧基，R4及R5係相同且各表示具有1至6個碳 原子之烧基 ，而η係2。 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中於式（I ) 中，R1、R2及R3中之一係為胺基、硝基或氰基，而其餘兩 取代基各為氫原子，R4及R5係相同且各表示具有1至6個碳

   O:\71\71161-961102.ptc 第20頁 1296522 _案號90111395_年月日__ 六、申請專利範圍 原子之烧基，且η係為2。 5 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係包含活性 成份 Ν -（Ν’，Ν’ -二異丙基胺基乙基[2-(2 -羥基_ 4, 5-二曱氧基 苄醯基胺基）-1，3 -噻唑-4_基]羧醯胺或其鹽或其水合物。 6 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係包含活性 成份 N -（Ν’，Ν’ -二異丙基胺基乙基）- [2-(3-氰基-苄醯基胺基） - 1，3 _噻唑-4-基]羧醯胺或其鹽或其水合物。 7.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係包含活性 成份 Ν -（Ν’，Ν’ -二異丙基胺基乙基）_[2-(3 -胺基苄醯基胺基）-1，3_噻唑-4 -基]羧醯胺或其鹽或其水合物。 8 ·如申請專利範圍第1 - 7項中任一項之醫藥組合物，其 中該結腸運動失調係為應激性大腸症候群、便秘、腸無 力、或藥物引起之運動失調。 9. 一種將由式（I)所示之胺基噻唑衍生物或其鹽或其水 合物用於製造結腸運動失調用醫藥之用途：

   O:\71\71161-961102.ptc 第21頁 1296522 _案號90111395_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 其中R1、R2及R3可相同或相異，且個別表示氫原子或經基 、低烷基、低烷氧基、胺基、硝基或氰基，R4及R5可相同 或相異且個別表示氫原子或低烷基，且η係表示由2至4之 整數。 1 0.如申請專利範圍第9項之用途，其中於式（I )中，該 低烷基係為具有1至6個碳原子之直鏈、分枝鏈或環狀烷基 ，而該低烷氧基係為具有1至6個碳原子之直鏈、分枝鏈或 環狀烷氧基。 1 1.如申請專利範圍第9項之用途，其中於式（I )中，R1 、R2及R3可相同或相異且分別表示羥基或具有1至6個碳原 子之烷氧基，R4及R5係相同且各表示具有1至6個碳原子之 直鏈、分枝鏈或環狀烷基，而η係2。 1 2.如申請專利範圍第9項之用途，其中於式（I )中，R1 、R2及R3中之一係為胺基、硝基或氰基，而其餘兩取代基 各為氫原子，R4及R5係相同且各表示具有1至6個碳原子之 烧基，且η係為2。 1 3.如申請專利範圍第9項之用途，其中式（I )所示之胺 基噻唑衍生物或其鹽或其水合物為Ν-(Ν’，Ν’ -二異丙基胺 基乙基）-[2 -（2 -羥基_ 4, 5-二甲氧基苄醯基胺基）-1，3-噻 峻-4 -基]魏醯胺或其鹽或其水合物。 1 4.如申請專利範圍第9項之用途，其中式（I )所示之胺 基噻唑衍生物或其鹽或其水合物為Ν-( Ν’，Ν’ -二異丙基胺 基乙基）-[2_(3_氰基-苄醯基胺基）-1，3 -噻唑-4-基]羧醯 胺或其鹽或其水合物。

   O:\71\71161-961102.ptc 第22頁 1296522 _案號90111395_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 1 5 .如申請專利範圍第9項之用途，其中式（I )所示之胺 基噻唑衍生物或其鹽或其水合物為Ν-(Ν’，Ν’ -二異丙基胺 基乙基）-[2_(3-胺基苄醯基胺基）-1，3 -噻唑_4 -基]羧醯胺 或其鹽或其水合物。 1 6 ·如申請專利範圍第9 - 1 5項中任一項之用途，其中該 結腸運動失調係為應激性大腸症候群、便秘、腸無力、或 藥物引起之運動失調。

   O:\71\71161-961102.ptc 第23頁