JPH0826999A - 消化器不定愁訴の予防または治療薬 - Google Patents

消化器不定愁訴の予防または治療薬

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JPH0826999A
JPH0826999A JP15998394A JP15998394A JPH0826999A JP H0826999 A JPH0826999 A JP H0826999A JP 15998394 A JP15998394 A JP 15998394A JP 15998394 A JP15998394 A JP 15998394A JP H0826999 A JPH0826999 A JP H0826999A
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JP
Japan
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alkyl
phenylalkyl
alkoxy
amino
halogen
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Application number
JP15998394A
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English (en)
Inventor
Takeshi Kawakita
武志 川北
Keiichiro Haga
慶一郎 芳賀
Kiyoshi Asano
潔 浅野
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Welfide Corp
Original Assignee
Welfide Corp
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Publication date
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチ
ル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミドなどの
ベンゾオキサジン化合物からなる消化器不定愁訴の予防
または治療薬。 【効果】 本発明の医薬は、実験動物において胃排出
促進作用を示したことから、慢性胃炎または胃切除後症
候群に伴う諸症状などの消化器不定愁訴の予防または治
療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、とりわけ消化器
不定愁訴の予防または治療薬に関する。
【0002】
【従来の技術】特公平5−73752号公報には、胃の
運動亢進作用、制吐作用および/または5−HT3 受容
体遮断活性を有し、消化不良、胃内容排出遅延、消化性
潰瘍などの消化器系諸疾患の予防、治療などおよび/ま
たは片頭痛、群発性頭痛、不整脈、またはシスプラチン
などの制癌剤投与や放射線治療により誘発される悪心も
しくは嘔吐、あるいは不安、精神病などの中枢神経系の
障害などの治療に有用なベンゾオキサジン化合物、その
光学活性体または医薬上許容される塩類が開示されてい
る。
【0003】一方、胃炎(特に慢性胃炎)または胃切除
後症候群においては、それに伴って腹部膨満感、上腹部
不快感、食欲不振、胸やけまたはおくび(げっぷ)が発
症し、一般に消化器不定愁訴として症例分類されている
(三好秋馬・伊藤 漸編「消化管運動機能調節剤−基礎
と臨床−、第263〜266頁。医薬ジャーナル社19
85年発行)。これら症状に対しては、従来アセチルコ
リン作働薬、抗ドーパミン薬が使用されていたが、それ
ぞれ選択性が低いこと、中枢神経系に作用することなど
の問題があった。近年、シサプリドが消化管運動賦活調
整薬として優れた効果を発揮し、幅広く用いられるに至
った。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は消化器不定愁
訴、とりわけ胃炎または胃切除後症候群に伴う腹部膨満
感、上腹部不快感、食欲不振、胸やけ、もしくはおくび
などの消化器不定愁訴の予防または治療薬を提供するこ
とを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を行った結果、本発明を完成
させるに至った。すなわち、本発明は、一般式
【0006】
【化4】
【0007】〔式中、R1 ,R2 は同一または異なって
水素、アルキルを、R3 は水素、アルキル、フェニルア
ルキル、またはハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニト
ロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコ
キシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換基により置
換されたフェニルアルキルを、R3 ,R4 は同一または
異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミ
ノ、アルカノイルアミノ、アルキルアミノ、水酸基、ニ
トロを、Xは酸素またはNHを、R6
【0008】
【化5】
【0009】(R7 はアルキル、フェニルアルキル、フ
ェノキシアルキルまたはハロゲン、アルコキシ、アルキ
ル、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、アルコキシカルボニルから選ばれる1〜3個の置換
基により置換されたフェニルアルキルもしくはフェノキ
シアルキルを、R8 は水素、アルコキシを、mは0,1
を示す。)あるいは
【0010】
【化6】
【0011】(R9 はアルキル、フェニルアルキル、ま
たはハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミ
ノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカル
ボニルから選ばれる1〜3個の置換基により置換された
フェニルアルキルを、m,nは0,1を示す。)を示
す。〕により表されるベンゾオキサジン化合物、その光
学活性体および医薬上許容される塩類を有効成分として
含有することを特徴とする消化器不定愁訴の予防または
治療薬に関する。
【0012】上記の定義を説明すると、ハロゲンとはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルとはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
3級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
などの炭素数1〜8個のアルキルを、アルコキシとはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、第3級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ
などの炭素数1〜8個のアルコキシを、アシルアミノと
はアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、ピバロイルアミノなどの炭素数2〜5個のアルカノ
イルアミノを、アルキルアミノとはモノまたはジ置換さ
れていて、かつアルキル部が1〜8個の炭素数を有し、
たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジオクチルアミノを示
す。フェニルアルキルの例としてはベンジル、1−また
は2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フ
ェニルブチルが、フェノキシアルキルの例としてはフェ
ノキシメチル、2−フェノキシエチル、3−フェノキシ
プロピル、4−フェノキシブチルがあげられる。
【0013】一般式(I)の化合物としては、6−クロ
ロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−
(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−8−カルボキサミド、その光学活性体または医薬
上許容される塩類が好ましく、なかでも(±)−6−ク
ロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N
−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−8−カルボキサミド一塩酸塩(以下、化合物A
ということもある)が好ましい。
【0014】
【作用】本発明に用いられる化合物は、動物での試験に
おいて低用量から胃内容物排出を促進し、胃幽門前庭部
の運動を亢進した。それ故に、慢性胃炎、胃切除後症候
群などの消化器不定愁訴、たとえば腹部膨満感、上腹部
不快感、食欲不振、胸やけ、おくび、悪心、嘔吐などの
消化器症状の予防および治療に用いることができる。
【0015】本発明の医薬は経口、非経口または直腸投
与に適した形態で処方される。薬学製剤の形態として
は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、顆粒
剤、散剤、注射剤、懸濁剤、坐剤などがある。また他の
薬剤とともに二重層錠、多層錠とすることができる。さ
らに錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、た
とえば糖衣錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠とす
ることもできる。
【0016】固体製剤とする場合、添加剤、たとえば乳
糖、白糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リ
ン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシ
メチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、ポリ
エチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タル
クなどが用いられる。
【0017】半固体製剤とする場合は、動植物性油脂
類、たとえばオリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油な
どが、鉱物性油脂、たとえばワセリン、白色ワセリン、
固形パラフィンなどが、ロウ類、たとえばホホバ油、カ
ルナウバロウ、ミツロウなどが、部分合成もしくは全合
成グリセリン脂肪酸エステル、たとえばラウリル酸、ミ
リスチン酸、パルミチン酸などが用いられる。これらの
市販品の例としては、ウイテップゾール(ダイナミット
ノーベル社製)、ファーマゾール(日本油脂社製)など
が挙げられる。
【0018】液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば
塩化ナトリウム、ソルビトール、グリセリン、オリーブ
油、プロピレングリコール、エチルアルコールなどが用
いられる。これらの製剤の有効成分の量は製剤の0.1
〜100重量%であり、適当には経口投与のための製剤
の場合には1〜50重量%であり、そして注射用製剤の
場合には0.2〜20重量%である。投与量は患者の症
状、体重、年齢などにより変わりうるが、通常経口投与
の場合、成人一日当たり0.01〜100mg、好まし
くは0.03〜60mg程度であり、これを一回または
数回に分けて投与するのが好ましい。
【0019】
【実施例】以下に、本発明医薬の製剤処方例により本発
明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。
【0020】製剤例1 化合物A 10.0mg 乳糖 30.0mg トウモロコシデンプン 19.8mg 結晶セルロース 28.0mg タルク 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.2mg ──────────────────────────────────── 全量 90.0mg 活性成分化合物A、乳糖、トウモロコシデンプンおよび
結晶セルロースを混合し、トウモロコシデンプンの一部
を糊液として練合造粒し、50℃で3時間乾燥する。乾
燥物を24メッシュの篩を通した後、タルクおよびステ
アリン酸マグネシウムを加え、ロータリー式打錠機で直
径7.0mmの杵を用いて1錠当たり90mgの錠剤を
製造する。次に、この錠剤にヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよび酸化チタンをフィルムコーティング基
剤として、1錠当たり5mgのコーティングを施す。
【0021】製剤例2 化合物A 10g ピロ亜硫酸ナトリウム 0.5g 塩化ナトリウム 18g 注射用蒸留水 全量 2000ml 活性成分化合物A、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび予め2
50℃で30分以上加熱滅菌しておいた塩化ナトリウム
を注射用蒸留水に溶解し、全量2000mlに調製す
る。得られた溶液を窒素雰囲気下にメンブランフィルタ
ー(孔径0.45μm)にて濾過し、2ml容のアンプ
ルに2mlずつ充填し、空気を窒素置換して除去し、熔
封した後、115℃、30分間滅菌する。
【0022】製剤例3 化合物A 0.3g ウィテップゾールH15 35.7g ──────────────────────────────────── 全量 36.0g ウィテップゾールH15 35.7gを約40℃で溶融
し、活性成分化合物A0.3gを加えて、攪拌し分散さ
せた。均一に混合したものを1個1.2gとなるように
坐剤型に充填し1個1.2g中、化合物A10mgをが
含有する坐剤を得る。
【0023】
【発明の効果】本発明化合物Aの効能および薬理作用を
以下の実験例により説明する。
【0024】実験例1 ラット胃排出におよぼす影響 体重200g前後のウィスターラット(1群16匹)に
被験薬を経口投与した30分後にポリスチレンでコーテ
ィングした硫酸バリウムのぺレット(径1mm、40
個)をポリエチレンチューブを介して胃内へ投与し、1
時間後に胃内に残存するぺレット数を計測した。胃排出
促進率を対照群(溶媒投与群)に基づいて求め、表1に
まとめた。
【0025】 表 1 ──────────────────────────────────── 被験薬 投与量(mg/kg p.o.) ぺレット数 促進率(%) ──────────────────────────────────── 対照群 0 24.3 ±2.3 − 化合物A 0.1 16.2 ±2.6 * 33 化合物A 1 13.6 ±2.1 ** 44 化合物A 10 15.1 ±1.9 ** 38 ──────────────────────────────────── (表中、*印は危険率0.05%以下で、**印は危険率0.01%以下で有意 であることを示す。)
【0026】実験例2 マウス胃排出におよぼす影響 15時間絶食したマウス(1群26匹)を用い、被験薬
を経口投与30分後に0.05%フェノールレッドを含
んだコンデンスミルク0.1mlを経口投与し、その2
時間後胃内に残存するフェノールレッド量から胃排出能
を測定した。
【0027】 表 2 ──────────────────────────────────── 被験薬 投与量(mg/kg p.o.) 促進率(%) ──────────────────────────────────── 化合物A 0.1 37 ** 化合物A 1 44 ** 化合物A 10 38 ** ──────────────────────────────────── (表中、**印は危険率0.01%以下で、有意であることを示す。)
【0028】表の結果から明らかなように、化合物は低
用量から胃排出促進作用を示した。従って、胃排出の遅
延および胃運動の低下が関与していると考えられている
慢性胃炎、胃切除後症候群などに伴う食欲不振、腹部膨
満感、胸やけ、嘔吐などの消化器不定愁訴の予防および
治療に有用である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式 【化1】 〔式中、R1 ,R2 は同一または異なって水素、アルキ
    ルを、R3 は水素、アルキル、フェニルアルキル、また
    はハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、
    トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニ
    ルから選ばれる1〜3個の置換基により置換されたフェ
    ニルアルキルを、R4 ,R5 は同一または異なって水
    素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルカ
    ノイルアミノ、アルキルアミノ、水酸基、ニトロを、X
    は酸素またはNHを、R6 は 【化2】 (R7 はアルキル、フェニルアルキル、フェノキシアル
    キルまたはハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、
    アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシ
    カルボニルから選ばれる1〜3個の置換基により置換さ
    れたフェニルアルキルもしくはフェノキシアルキルを、
    8 は水素、アルコキシを、mは0,1を示す。)ある
    いは 【化3】 (R9 はアルキル、フェニルアルキル、またはハロゲ
    ン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、アミノ、トリフル
    オロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニルから選
    ばれる1〜3個の置換基により置換されたフェニルアル
    キルを、m,nは0,1を示す。)を示す。〕により表
    されるベンゾオキサジン化合物、その光学活性体または
    医薬上許容される塩類を有効成分として含有することを
    特徴とする消化器不定愁訴の予防または治療薬。
  2. 【請求項2】 6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メ
    チル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H
    −1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド、そ
    の光学活性体または医薬上許容される塩類を有効成分と
    して含有することを特徴とする消化器不定愁訴の予防ま
    たは治療薬。
  3. 【請求項3】 消化器不定愁訴が胃炎または胃切除後症
    候群に伴う腹部膨満感、上腹部不快感、食欲不振、胸や
    けもしくはおくびである請求項1または請求項2の医
    薬。
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