JPH0681723B2 - 非−白金抗癌薬によりひき起こされる嘔吐の軽減用治療剤 - Google Patents
非−白金抗癌薬によりひき起こされる嘔吐の軽減用治療剤Info
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- JPH0681723B2 JPH0681723B2 JP62051198A JP5119887A JPH0681723B2 JP H0681723 B2 JPH0681723 B2 JP H0681723B2 JP 62051198 A JP62051198 A JP 62051198A JP 5119887 A JP5119887 A JP 5119887A JP H0681723 B2 JPH0681723 B2 JP H0681723B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一定のＮ−（３−キヌクリジニル）ベンズア
ミド類およびチオ−ベンズアミド類：すなわち、２−ア
ルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−
３−イル）ベンズアミド類、を利用する、混血動物に非
−白金抗癌薬を投与することによりひき起こされる嘔吐
を制御する治療剤に関する。
ミド類およびチオ−ベンズアミド類：すなわち、２−ア
ルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−
３−イル）ベンズアミド類、を利用する、混血動物に非
−白金抗癌薬を投与することによりひき起こされる嘔吐
を制御する治療剤に関する。
（従来の技術） 本発明に有用な一定の化合物およびその薬剤組成物は、
胃内容排出および制吐特性、特に、白金含有抗癌薬の投
与により起こる嘔吐に対する制吐特性、を有するものと
して、1984年４月６日付の米国特許出願第06/597,275号
および1985年10月15日付の米国継続特許出願第06/788,1
90号に記載されている。
胃内容排出および制吐特性、特に、白金含有抗癌薬の投
与により起こる嘔吐に対する制吐特性、を有するものと
して、1984年４月６日付の米国特許出願第06/597,275号
および1985年10月15日付の米国継続特許出願第06/788,1
90号に記載されている。
フランス国特許第2,529,548号にインバート，テイー（I
mbert,T.）外は、本発明で有用な特定の化合物が胃内容
排出特性を有することを開示しているが；しかしなが
ら、彼らは上記化合物により示される制吐特性について
は何ら公表していない。
mbert,T.）外は、本発明で有用な特定の化合物が胃内容
排出特性を有することを開示しているが；しかしなが
ら、彼らは上記化合物により示される制吐特性について
は何ら公表していない。
サルピリド（sulpiride）のキヌクリジン同族体は、Khi
m-Farmatsevt,Zh,10，第11号,56-60（1976）;C.A.86:15
5489rに報告されたように、ミクリナ，イー・イー（Mik
hlina,E.E.）外により製造され、研究され、化合物:5−
アミノスルホニル−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミドにより
例示された。この化合物およびその系列のその他の化合
物は著者により、制吐作用を有していないと報告され
た。上記の名前の化合物は、ソビエト連邦特許第SU-414
-261号では神経弛緩活性を有すると報告された。本発明
の化合物は、神経弛緩活性（マウスにおけるｄ−アンフ
エタミン致死性の阻害）なしに、制吐活性を示す。
m-Farmatsevt,Zh,10，第11号,56-60（1976）;C.A.86:15
5489rに報告されたように、ミクリナ，イー・イー（Mik
hlina,E.E.）外により製造され、研究され、化合物:5−
アミノスルホニル−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミドにより
例示された。この化合物およびその系列のその他の化合
物は著者により、制吐作用を有していないと報告され
た。上記の名前の化合物は、ソビエト連邦特許第SU-414
-261号では神経弛緩活性を有すると報告された。本発明
の化合物は、神経弛緩活性（マウスにおけるｄ−アンフ
エタミン致死性の阻害）なしに、制吐活性を示す。
４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）ベンズアミドおよびＮ−（１−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
は、ミクリナ・イー・イー（Mikhlina,E.E.）外によりK
him-Farmatsevt,Zh,7,20-24（1974）;C.A.79:146358aに
報告され、後者はKhim.Geterosikl.Soedin.Akad.Nauk.L
atv.SSR 243-9（1966）;C.A.65:2220b.に報告された。
これらの化合物は、本発明の化合物においては見られな
い特性である、降圧，麻酔および神経節刺激ならびに遮
断活性を示すことが報告された。
−３−イル）ベンズアミドおよびＮ−（１−アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）ベンズアミドの合成
は、ミクリナ・イー・イー（Mikhlina,E.E.）外によりK
him-Farmatsevt,Zh,7,20-24（1974）;C.A.79:146358aに
報告され、後者はKhim.Geterosikl.Soedin.Akad.Nauk.L
atv.SSR 243-9（1966）;C.A.65:2220b.に報告された。
これらの化合物は、本発明の化合物においては見られな
い特性である、降圧，麻酔および神経節刺激ならびに遮
断活性を示すことが報告された。
４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−３−クロル−５−トリフルオル−メチル
ベンズアミドの合成は、４−アミノ−３−クロル−５−
トリフルオルメチル安息香酸塩化物および３−アミノキ
ヌクリジンからのものが、西独国出願公開第2,548,968
号;C.A.87:68001cおよび相当する米国特許第4,093,734
号に報告された。この化合物は、抗不安薬，鎮痙剤，制
吐剤および抗潰瘍薬として有用であるといわれるピロリ
ジニルおよびピペリジニルベンズアミド類のうちに含ま
れるものである。これらの化合物はどれも、本発明の化
合物が有するような、ベンズアミド基上のオルトアルコ
キシ置換基を有していない。
−３−イル）−３−クロル−５−トリフルオル−メチル
ベンズアミドの合成は、４−アミノ−３−クロル−５−
トリフルオルメチル安息香酸塩化物および３−アミノキ
ヌクリジンからのものが、西独国出願公開第2,548,968
号;C.A.87:68001cおよび相当する米国特許第4,093,734
号に報告された。この化合物は、抗不安薬，鎮痙剤，制
吐剤および抗潰瘍薬として有用であるといわれるピロリ
ジニルおよびピペリジニルベンズアミド類のうちに含ま
れるものである。これらの化合物はどれも、本発明の化
合物が有するような、ベンズアミド基上のオルトアルコ
キシ置換基を有していない。
置換ベンズアミド化合物が、精神医学において有効であ
ることが知られている薬剤類であることは広く認められ
ている〔サルピリド・アンド・アザー・ベンズアミズ
（Sulpiride and Other Benzamides;インターナシヨナ
ル・ワークシヨツプ・オン・サルピリド・アンド・アザ
ー・ベンズアミズ（International Workshop on Sulpir
ide and Other Benzamides），フローレンス,2月17-18
（1978），ラーバン・プレス（Raven Press）〕。しか
しながら、本発明の２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）ベンズアミド類は
神経薬理学活性を示さない。このことは、神経薬理学的
効果を含む一連の薬理学活性を示す先行技術に記載され
た化合物と著しい対照をなすものである。
ることが知られている薬剤類であることは広く認められ
ている〔サルピリド・アンド・アザー・ベンズアミズ
（Sulpiride and Other Benzamides;インターナシヨナ
ル・ワークシヨツプ・オン・サルピリド・アンド・アザ
ー・ベンズアミズ（International Workshop on Sulpir
ide and Other Benzamides），フローレンス,2月17-18
（1978），ラーバン・プレス（Raven Press）〕。しか
しながら、本発明の２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）ベンズアミド類は
神経薬理学活性を示さない。このことは、神経薬理学的
効果を含む一連の薬理学活性を示す先行技術に記載され
た化合物と著しい対照をなすものである。
（発明の構成） 本発明の２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクト−３−イル）ベンズアミド類およびチオベ
ンズアミド類は式I: 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり、R1は低級アルキル
基であつて、R2は水素，ハロゲン,4,5−ベンゾ基，メチ
ルスルホニル基，低級アルコキシ基またはAm（Amはアミ
ノ基，メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選択
される）であり、そしてｎは１または２である〕を有す
る化合物およびその薬学的に受容できる酸付加塩であ
る。
2.2〕オクト−３−イル）ベンズアミド類およびチオベ
ンズアミド類は式I: 〔式中、Ｘは酸素または硫黄であり、R1は低級アルキル
基であつて、R2は水素，ハロゲン,4,5−ベンゾ基，メチ
ルスルホニル基，低級アルコキシ基またはAm（Amはアミ
ノ基，メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選択
される）であり、そしてｎは１または２である〕を有す
る化合物およびその薬学的に受容できる酸付加塩であ
る。
この明細書を通じて式中の記号をさらに定義すると、こ
れらの用語は次のような意味を有する。
れらの用語は次のような意味を有する。
ここで用いられるとき、用語「低級アルキル基」は、８
個までの炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状基を包含
し、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，アミル、ヘキシル，ヘプチルおよびオクチル基なら
びにこれに類する基により例示される。用語「低級アル
コキシ基」は、式−Ｏ−低級アルキルを有する。
個までの炭素原子を含む直鎖および分枝鎖状基を包含
し、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，アミル、ヘキシル，ヘプチルおよびオクチル基なら
びにこれに類する基により例示される。用語「低級アル
コキシ基」は、式−Ｏ−低級アルキルを有する。
この中で言及されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲ
ン」には、他に説明されない限り、弗素，塩素，臭素お
よび沃素が含まれる。
ン」には、他に説明されない限り、弗素，塩素，臭素お
よび沃素が含まれる。
「薬学的に受容できる酸付加塩」には、混血動物に生理
学的に適合する式Ｉの化合物の酸付加塩，水和物，アル
コラートおよび塩が含まれる。酸付加塩は強酸または弱
酸のどちらによつても形成されることができる。強酸の
代表例は、塩酸，硫酸および燐酸である。弱酸の代表例
は、フマール酸，マレイン酸，こはく酸，蓚酸，クエン
酸、酒石酸，シクロヘキサミン酸およびこれに類するも
のである。
学的に適合する式Ｉの化合物の酸付加塩，水和物，アル
コラートおよび塩が含まれる。酸付加塩は強酸または弱
酸のどちらによつても形成されることができる。強酸の
代表例は、塩酸，硫酸および燐酸である。弱酸の代表例
は、フマール酸，マレイン酸，こはく酸，蓚酸，クエン
酸、酒石酸，シクロヘキサミン酸およびこれに類するも
のである。
合成において用いられる保護されたアミノ基は、この中
で下の合成法に述べるベンズアミド成分上のアセチルア
ミノ基またはベンゾイルアミノ基およびこれに類するも
のである。
で下の合成法に述べるベンズアミド成分上のアセチルア
ミノ基またはベンゾイルアミノ基およびこれに類するも
のである。
非−白金抗癌薬の投与による嘔吐の制御における制吐特
性はギリス，ジエイ，エイ（Gylys,J.A.）によりRes.Ch
em.Pathol.Pharmacol.23，第１号,1979年１月，第61-68
ページに記載された方法の変法によつて決定された。試
験結果は、式Ｉの化合物が、次の抗癌薬：メクロルエタ
ミン塩酸塩（２−クロル−Ｎ−（２−クロルエチル）−
Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩），ドキソルビシン（アド
リアマイシン），ダクチノマイシン（アセトノマイシン
−Ｄ）およびダカルバジンに関係する嘔吐の制御に有効
であることを示す。実施例１−４で、試験法を説明し、
結果を下に示す。式Ｉの化合物はまた、シクロホスフア
ミド（サイトキシン），ビンクリスチン（ロイロクリス
チン），プロカルバジン（Ｎ−（１−メチルエチル）−
４−〔（２−メチルヒドラジノ）メチル〕ベンズアミ
ド），メントレキセートおよびフルオルウラシルのよう
な他の抗癌薬によりひき起こされる嘔吐を制御すること
も期待できる。
性はギリス，ジエイ，エイ（Gylys,J.A.）によりRes.Ch
em.Pathol.Pharmacol.23，第１号,1979年１月，第61-68
ページに記載された方法の変法によつて決定された。試
験結果は、式Ｉの化合物が、次の抗癌薬：メクロルエタ
ミン塩酸塩（２−クロル−Ｎ−（２−クロルエチル）−
Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩），ドキソルビシン（アド
リアマイシン），ダクチノマイシン（アセトノマイシン
−Ｄ）およびダカルバジンに関係する嘔吐の制御に有効
であることを示す。実施例１−４で、試験法を説明し、
結果を下に示す。式Ｉの化合物はまた、シクロホスフア
ミド（サイトキシン），ビンクリスチン（ロイロクリス
チン），プロカルバジン（Ｎ−（１−メチルエチル）−
４−〔（２−メチルヒドラジノ）メチル〕ベンズアミ
ド），メントレキセートおよびフルオルウラシルのよう
な他の抗癌薬によりひき起こされる嘔吐を制御すること
も期待できる。
そのため、非−白金抗癌薬の投与による激しい嘔吐の場
面を制御する治療剤を提供することが本発明の第一の目
的である。
面を制御する治療剤を提供することが本発明の第一の目
的である。
ベンズアミド類の製造 本発明の方法に有用な式Ｉのベンズアミド化合物は、適
当に活性化した安息香酸誘導体を３−アミノキヌクリジ
ンと、種々の条件下で反応させて相当するベンズアミド
を形成させることによつて製造される。２つの一般的な
方法、ＡおよびＢ、を次の式で具体的に説明する： 方法Ａ、酸塩化物使用 R2が未保護アミノ基であり得ないことを除き、R1，R2お
よびｎは式Ｉで定義した通りである。
当に活性化した安息香酸誘導体を３−アミノキヌクリジ
ンと、種々の条件下で反応させて相当するベンズアミド
を形成させることによつて製造される。２つの一般的な
方法、ＡおよびＢ、を次の式で具体的に説明する： 方法Ａ、酸塩化物使用 R2が未保護アミノ基であり得ないことを除き、R1，R2お
よびｎは式Ｉで定義した通りである。
（ａ）適当な溶媒は、クロロホルム，ジエチルエーテル
およびテトラヒドロフランである。
およびテトラヒドロフランである。
方法Ａは、製造例5,6,7,9,12および13によつて具体的に
説明される。
説明される。
方法Ｂ、1,1′−カルボニルジイミダゾール使用 R1，R2およびｎは、式Ｉで定義した通りである。
（ａ）適当な溶媒は、例えばテトラヒドロフランであ
る。
る。
方法Ｂは、製造例1,3および８により具体的に説明され
る。
る。
R2が第一アミノ基である化合物はまた、方法ＡまたはＢ
によつて製造された、R2がニトロ基である化合物から、
このニトロ化合物の触媒還元によつて製造することもで
きる。
によつて製造された、R2がニトロ基である化合物から、
このニトロ化合物の触媒還元によつて製造することもで
きる。
別法として、R2がアミノ基である化合物は、アミノ基が
保護されている出発物質であるハロゲン化ベンゾイルを
使用する方法Ａの工程により製造することができ、また
これらは、方法ＡまたはＢで製造される、R2がニトロ基
である化合物から、このニトロ基をアミノ基に還元する
ことにより製造することができる。
保護されている出発物質であるハロゲン化ベンゾイルを
使用する方法Ａの工程により製造することができ、また
これらは、方法ＡまたはＢで製造される、R2がニトロ基
である化合物から、このニトロ基をアミノ基に還元する
ことにより製造することができる。
好ましくは、R2がアミノ基またはメチルアミノ基である
化合物は、方法Ｂによつて製造される。
化合物は、方法Ｂによつて製造される。
その酸付加塩からの式Ｉのどの化合物の遊離塩基も、塩
基の希水溶液および適当な溶媒の間に分配させ、溶媒層
を分離し、乾燥させ、蒸発させるという常法により再生
させることができる。
基の希水溶液および適当な溶媒の間に分配させ、溶媒層
を分離し、乾燥させ、蒸発させるという常法により再生
させることができる。
チオベンズアミド類の製造 式Ibのチオベンズアミド化合物の製造は、式Iaのベンズ
アミド化合物を五硫化燐（P2O5）と硫化カルウム（K
2S）との混合物と混合し反応させるか、または、３−ア
ミノキヌクリジンを適当に置換されたベンズアルデヒド
および硫黄と混合して反応させることによつて行うこと
ができる。反応順序は、次の式によつて具体的に示され
る： これらの方法においては、R2がニトロ基である化合物
は、R2がアミノ基である化合物に還元されることができ
る。
アミド化合物を五硫化燐（P2O5）と硫化カルウム（K
2S）との混合物と混合し反応させるか、または、３−ア
ミノキヌクリジンを適当に置換されたベンズアルデヒド
および硫黄と混合して反応させることによつて行うこと
ができる。反応順序は、次の式によつて具体的に示され
る： これらの方法においては、R2がニトロ基である化合物
は、R2がアミノ基である化合物に還元されることができ
る。
式Ｉに包含される好ましい化合物群は、式： 〔式中、Amはアミノ基（すなわち、−NH2）またはメチ
ルアミノ基である〕を有している。この化合物は、非−
白金抗癌薬を用いる癌の治療に関連して制吐剤として非
常に有効であり、制吐効果のために必要とされるよりも
はるかに高い用量でさえ望ましくない神経弛緩副作用が
ない。上記のことから理解されるであろうが、これらの
化合物（Ic）は、好ましくは方法Ｂにより製造される。
ルアミノ基である〕を有している。この化合物は、非−
白金抗癌薬を用いる癌の治療に関連して制吐剤として非
常に有効であり、制吐効果のために必要とされるよりも
はるかに高い用量でさえ望ましくない神経弛緩副作用が
ない。上記のことから理解されるであろうが、これらの
化合物（Ic）は、好ましくは方法Ｂにより製造される。
実施例 下記の化合物製造例１−13は、単に、製造方法および化
合物を具体的に説明するために提供され、事実上本発明
の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例は非−白金抗癌薬により起こる嘔吐を制御する式
Ｉの化合物の有効性を具体的に示している。
合物を具体的に説明するために提供され、事実上本発明
の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例は非−白金抗癌薬により起こる嘔吐を制御する式
Ｉの化合物の有効性を具体的に示している。
製造例１ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロル−２−メトキシベンズアミ
ド，フマール酸塩〔1:1〕 油浴（oil bubbler）を備えた密閉系内で、かくはんし
ながら、４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ安息香
酸、2.02g（0.010モル）および1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール、1.62g（0.010モル）の混合物に、30mlのテ
トラヒドロフランを加えた。二酸化炭素の発生が止まつ
たとき、窒素を反応混合中で１時間バブルさせ、テトラ
ヒドロフラン10ml中の３−アミノキヌクリジン、1.26g
（0.010モル）の溶液を、かくはんした反応混合物に滴
加し、室温でかくはんを３時間続けた。TCL分析（メタ
ノール中の３％濃水酸化アンモニウム溶液）は、多少生
成物が形成されていることを示した。この混合物を18時
間還流温度に加熱した後、濃縮して油とした。TCL分析
は、生成物、イミダゾール、および３−アミノ−キヌク
リジンが存在することを示した。この油を、塩化メチレ
ン（75ml）に溶解させ50mlづつの重炭酸ナトリウム水溶
液で２回洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して、ガラス状非晶質固体であ
る表題化合物の遊離塩基を2.0g（67％）得た。
−３−イル）−５−クロル−２−メトキシベンズアミ
ド，フマール酸塩〔1:1〕 油浴（oil bubbler）を備えた密閉系内で、かくはんし
ながら、４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ安息香
酸、2.02g（0.010モル）および1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール、1.62g（0.010モル）の混合物に、30mlのテ
トラヒドロフランを加えた。二酸化炭素の発生が止まつ
たとき、窒素を反応混合中で１時間バブルさせ、テトラ
ヒドロフラン10ml中の３−アミノキヌクリジン、1.26g
（0.010モル）の溶液を、かくはんした反応混合物に滴
加し、室温でかくはんを３時間続けた。TCL分析（メタ
ノール中の３％濃水酸化アンモニウム溶液）は、多少生
成物が形成されていることを示した。この混合物を18時
間還流温度に加熱した後、濃縮して油とした。TCL分析
は、生成物、イミダゾール、および３−アミノ−キヌク
リジンが存在することを示した。この油を、塩化メチレ
ン（75ml）に溶解させ50mlづつの重炭酸ナトリウム水溶
液で２回洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して、ガラス状非晶質固体であ
る表題化合物の遊離塩基を2.0g（67％）得た。
0.020モルの規模での別の反応では、遊離塩基としての
生成物5.18g（83.8％）を得た。
生成物5.18g（83.8％）を得た。
これらの生成物を合わせて、メタノール（20ml）に溶解
させ、この溶液をメタノール（50ml）中のフマール酸
（2.73g）の溶液で処理した。無水エーテルを加えて塩
を沈殿させて、この塩を濾過によつて集め、曇り始めの
点までイソプロピルエーテルを加えたメタノール水（20
0:20）から再結晶させた。この再結晶した塩（5.38g）
は223-225℃で溶融した。
させ、この溶液をメタノール（50ml）中のフマール酸
（2.73g）の溶液で処理した。無水エーテルを加えて塩
を沈殿させて、この塩を濾過によつて集め、曇り始めの
点までイソプロピルエーテルを加えたメタノール水（20
0:20）から再結晶させた。この再結晶した塩（5.38g）
は223-225℃で溶融した。
分析：C19H24N3O6Clとしての計算値： C,53.59;H,5.68;N,9.89 実測値:C,53.35;H,5.72;N,9.95 製造例２ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−ベンズアミ
ド，塩酸塩、水和物〔1:1:1〕 製造例１の方法によつて得られたもののような表題化合
物の遊離塩基のイソプロピルアルコール溶液に、等モル
量の37％（濃）塩酸を加える。粗製の塩を濾過によつて
分離し、アセトン−水から再結晶させて、表題化合物、
融点158-160℃を得る。
−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−ベンズアミ
ド，塩酸塩、水和物〔1:1:1〕 製造例１の方法によつて得られたもののような表題化合
物の遊離塩基のイソプロピルアルコール溶液に、等モル
量の37％（濃）塩酸を加える。粗製の塩を濾過によつて
分離し、アセトン−水から再結晶させて、表題化合物、
融点158-160℃を得る。
製造例３ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−５−クロル−２−メトキ−４−メチルアミノベンズア
ミド，フマール酸塩〔1:1〕 1,1′−カルボニルジイミダゾール、1.23g（0.00756モ
ル）および５−クロル−２−メトキシ−４−メチルアミ
ノ安息香酸、1.63g（0.00756モル）の混合物に、50mlの
テトラヒドロフランを加えた。窒素を30分間この溶液中
にバブルさせ、存在するすべての二酸化炭素を除去し
た。この溶液に３−アミノキヌクリジン、0.95g（0.007
56モル）を一度に加えて、反応混合物を環境温度で16時
間かくはんした。この反応混合物を濃縮して油とした
が、これは生成物の遊離塩基およびイミダゾールの1:1
混合物であることが示された。混合物を20mlのメタノー
ルに溶解させて、熱メタノール20ml中の0.47gのフマー
ル酸を含有する溶液で処理した。冷却すると、1.52gの
白色固体が形成された。水−メタノールからの再結晶に
より、0.84gの生成物を白色固体、融点237-238℃、とし
て得た。
−５−クロル−２−メトキ−４−メチルアミノベンズア
ミド，フマール酸塩〔1:1〕 1,1′−カルボニルジイミダゾール、1.23g（0.00756モ
ル）および５−クロル−２−メトキシ−４−メチルアミ
ノ安息香酸、1.63g（0.00756モル）の混合物に、50mlの
テトラヒドロフランを加えた。窒素を30分間この溶液中
にバブルさせ、存在するすべての二酸化炭素を除去し
た。この溶液に３−アミノキヌクリジン、0.95g（0.007
56モル）を一度に加えて、反応混合物を環境温度で16時
間かくはんした。この反応混合物を濃縮して油とした
が、これは生成物の遊離塩基およびイミダゾールの1:1
混合物であることが示された。混合物を20mlのメタノー
ルに溶解させて、熱メタノール20ml中の0.47gのフマー
ル酸を含有する溶液で処理した。冷却すると、1.52gの
白色固体が形成された。水−メタノールからの再結晶に
より、0.84gの生成物を白色固体、融点237-238℃、とし
て得た。
分析：C20H26N3O6Clとしての計算値： C,54.61;H,5.96;N,9.55 実測値:C,54.61;H,5.98;N,9.51 製造例４ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−５−クロル−２−メトキ−４−（メチルアミノ）−ベ
ンズアミド、塩酸塩〔1:1〕 製造例３の方法によつて得られたような表題化合物の遊
離塩基のイソプロピルアルコール溶液に、等モル量の37
％（（濃）塩酸を加える。この粗製塩を濾過によつて分
離して、エタノール−水から再結晶させると、表題化合
物、融点255-258℃、が得られる。
−５−クロル−２−メトキ−４−（メチルアミノ）−ベ
ンズアミド、塩酸塩〔1:1〕 製造例３の方法によつて得られたような表題化合物の遊
離塩基のイソプロピルアルコール溶液に、等モル量の37
％（（濃）塩酸を加える。この粗製塩を濾過によつて分
離して、エタノール−水から再結晶させると、表題化合
物、融点255-258℃、が得られる。
製造例５ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−２−メトキシベンズアミド、フマール酸塩、水和物
〔1:1:0.5〕 油浴（oil bubbler）を備えた密閉系内で、無水エーテ
ル50ml中の塩化２−メトキシベンゾイル、2.76g（0.001
6モル）の溶液を、10分かけて、無水エーテル100ml中の
３−アミノキヌクリジン、1.81g（0.0144モル）のかく
はん溶液に滴加した。添加が完了した後、混合物を室温
でさらに２時間かくはんした。固体の塩酸塩を、窒素下
で濾過によつて集めた。この塩（3.83g）を重炭酸ナト
リウム溶液に溶解させ、25mlづつの塩化メチレンで２回
抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃
縮して、1.25gの透明な油（33.3％）を得た。TCL分析
（メタノール中の３％濃水酸化アンモニウム）はこの遊
離塩基が純粋であることを示した。メタノール5ml中の
この遊離塩基1.17gの溶液を、メタノール10ml中の0.52g
のフマール酸の溶液で処理した。イソプロピルエーテル
を加えてほぼ100mlの溶液とすると、これからフマール
酸塩が沈殿した。この塩を窒素下で集めて60℃の真空炉
内で一夜乾燥させた。NMRおよび元素分析は、この生成
物が半水和物であることを示した。
−２−メトキシベンズアミド、フマール酸塩、水和物
〔1:1:0.5〕 油浴（oil bubbler）を備えた密閉系内で、無水エーテ
ル50ml中の塩化２−メトキシベンゾイル、2.76g（0.001
6モル）の溶液を、10分かけて、無水エーテル100ml中の
３−アミノキヌクリジン、1.81g（0.0144モル）のかく
はん溶液に滴加した。添加が完了した後、混合物を室温
でさらに２時間かくはんした。固体の塩酸塩を、窒素下
で濾過によつて集めた。この塩（3.83g）を重炭酸ナト
リウム溶液に溶解させ、25mlづつの塩化メチレンで２回
抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃
縮して、1.25gの透明な油（33.3％）を得た。TCL分析
（メタノール中の３％濃水酸化アンモニウム）はこの遊
離塩基が純粋であることを示した。メタノール5ml中の
この遊離塩基1.17gの溶液を、メタノール10ml中の0.52g
のフマール酸の溶液で処理した。イソプロピルエーテル
を加えてほぼ100mlの溶液とすると、これからフマール
酸塩が沈殿した。この塩を窒素下で集めて60℃の真空炉
内で一夜乾燥させた。NMRおよび元素分析は、この生成
物が半水和物であることを示した。
分析：C19H25N2O6.5としての計算値： C,59.21;H,6.54;N,7.27 実測値:C,59.18;H,6.30;N,7.25 製造例６ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−2,4−ジメトキシベンズアミド、塩酸塩〔1:1〕 ３−アミノキヌクリジン二塩酸塩、6.95g（0.0349モ
ル）、塩化2,4−ジメトキシベンゾイル、700g（0.0349
モル）、無水炭酸ナトリウム、36.99g（0.349モル）、
水175ml、およびクロロホルム175mlの混合物をすばやく
かくはんして、20時間、２層を十分に混合した。次にク
ロロホルム層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して不純な油を得た。この油を
20mlづつの石油エーテルで２回研和して、多少の不純物
を除去した。次にこの油をエーテルに溶解させ、濾過し
て少量の不溶性物質を除去した。濾液を、エーテル性の
塩化水素で処理して、生ずる塩を集め、2.70g（23.7％
収率）の白色固体を得た。この塩をエタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶させた。さらにメタノール−
エチルエーテルから再結晶させて、白色固体、融点211-
212℃、を得た。NMR分析は満足すべきものであつた。
−2,4−ジメトキシベンズアミド、塩酸塩〔1:1〕 ３−アミノキヌクリジン二塩酸塩、6.95g（0.0349モ
ル）、塩化2,4−ジメトキシベンゾイル、700g（0.0349
モル）、無水炭酸ナトリウム、36.99g（0.349モル）、
水175ml、およびクロロホルム175mlの混合物をすばやく
かくはんして、20時間、２層を十分に混合した。次にク
ロロホルム層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して不純な油を得た。この油を
20mlづつの石油エーテルで２回研和して、多少の不純物
を除去した。次にこの油をエーテルに溶解させ、濾過し
て少量の不溶性物質を除去した。濾液を、エーテル性の
塩化水素で処理して、生ずる塩を集め、2.70g（23.7％
収率）の白色固体を得た。この塩をエタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶させた。さらにメタノール−
エチルエーテルから再結晶させて、白色固体、融点211-
212℃、を得た。NMR分析は満足すべきものであつた。
分析：C16H23N2O3Clとしての計算値： C,58.80;H,7.09;N,8.57 実測値:C,58.38;H,7.13;N,8.44 製造例７ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−2,4−ジメトキシベンズアミド、塩酸塩〔1:1〕 油浴を備えた密閉系内で無水エーテル200ml中の塩化2,4
−ジメトキシベンゾイル、13.08g（0.0652モル）の溶液
を30分かけて無水エーテル200ml中の３−アミノキヌク
リジン、 7.80g（0.0619モル）のかくはん溶液に滴加した。混合
物を一夜かくはんし、生成物の固体塩酸塩を窒素下で濾
過した。この物質を40℃の真空炉内で乾燥させ、18.70g
（92％）とした。メタノール20ml中のこの塩酸塩の一部
2.94g（0.009モル）を、ナトリウム金属0.23g（0.010モ
ル）およびメタノール10mlから製造したナトリウムメト
キシドの溶液で処理した。数分放置した後、混合物を濾
過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮して、残留物を塩化メ
チレン75mlで研和した。濾過によつて多少の不溶性固体
を除去した後、濾液を濃縮して、表題化合物の遊離塩基
2.53g（塩酸塩から97％回収）を得た。この遊離塩基を1
00mlのアセトンに溶解させ、かくはんしながら濃硫酸
（0.483ml）を滴加した。形成された固体を窒素下で集
め、2.76gの塩を得た。この塩をメタノール−イソプロ
ピルエーテルから再結晶させ、60℃で２時間、次に78℃
で一夜真空炉内で乾燥させた、融点233-225℃。
−2,4−ジメトキシベンズアミド、塩酸塩〔1:1〕 油浴を備えた密閉系内で無水エーテル200ml中の塩化2,4
−ジメトキシベンゾイル、13.08g（0.0652モル）の溶液
を30分かけて無水エーテル200ml中の３−アミノキヌク
リジン、 7.80g（0.0619モル）のかくはん溶液に滴加した。混合
物を一夜かくはんし、生成物の固体塩酸塩を窒素下で濾
過した。この物質を40℃の真空炉内で乾燥させ、18.70g
（92％）とした。メタノール20ml中のこの塩酸塩の一部
2.94g（0.009モル）を、ナトリウム金属0.23g（0.010モ
ル）およびメタノール10mlから製造したナトリウムメト
キシドの溶液で処理した。数分放置した後、混合物を濾
過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮して、残留物を塩化メ
チレン75mlで研和した。濾過によつて多少の不溶性固体
を除去した後、濾液を濃縮して、表題化合物の遊離塩基
2.53g（塩酸塩から97％回収）を得た。この遊離塩基を1
00mlのアセトンに溶解させ、かくはんしながら濃硫酸
（0.483ml）を滴加した。形成された固体を窒素下で集
め、2.76gの塩を得た。この塩をメタノール−イソプロ
ピルエーテルから再結晶させ、60℃で２時間、次に78℃
で一夜真空炉内で乾燥させた、融点233-225℃。
分析：C16H24N2O7Sとしての計算値： C,49.47;H,6.23;N,7.23 実測値:C,49.41;H,6.30;N,7.25 製造例８ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−2,4−ジメトキシベンズアミド、フマール塩酸〔1:1.
5〕 油浴を備えた密閉系内で、2,4−ジメトキシ安息香酸、
3.64g（0.020モル）および1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール、3.24g（0.020モル）の混合物にテトラヒドロフ
ラン、100mlを加えた。二酸化炭素の発生は観察され
ず、３時間かくはん後に、TLC（酢酸エチル）および質
量スペクトル分析は出発物質が反応して（2,4−ジメト
キシベンゾイル）イミダゾールおよびイミダゾールを形
成したことを示した。テトラヒドロフラン10ml中の３−
アミノキヌクリジン、2.52g（0.020モル）の溶液を混合
物に加え、この溶液を１時間還流温度に加熱した後、室
温で一夜放置した。メタノール50ml中のフマール酸、2.
32g（0.020モル）の溶液をこの反応混合物に加えた。溶
液が少し濁るまでテトラヒドロフランを加えた。この溶
液を冷蔵庫内で冷却した。溶液から沈殿した固体を濾過
によつて集めたが、これは３−アミノキヌクリジンのフ
マール酸塩であることがわかつた。濾液を濃縮して油と
し、テトラヒドロフランで研和した。放置して形成され
た固体沈殿は濾過され、TLC（メタノール中の３％濃水
酸化アンモニウム）によつて所望の生成物プラス痕跡量
のイミダゾールおよび３−アミノキヌクリジンであるこ
とが示された。メタノール−イソプロピルエーテルから
の再結晶により5.41gの白色結晶性固体（モノフマル酸
塩として計算して67％収率）を得た。NMRおよび元素分
析はこの塩が１当量未満のフマール酸を含有することを
示した。この塩を沸騰メタノール（50ml）に溶解させて
追加の熱メタノール10ml中のフマール酸0.77g（0.006
6）モル）で処理した。イソプロピルエーテルを熱溶液
が濁るまで加えた。冷却して得られる固体を集めてメタ
ノール−イソプロピルエーテルから再結晶させ、78℃の
真空炉内で一夜乾燥させた。
−2,4−ジメトキシベンズアミド、フマール塩酸〔1:1.
5〕 油浴を備えた密閉系内で、2,4−ジメトキシ安息香酸、
3.64g（0.020モル）および1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール、3.24g（0.020モル）の混合物にテトラヒドロフ
ラン、100mlを加えた。二酸化炭素の発生は観察され
ず、３時間かくはん後に、TLC（酢酸エチル）および質
量スペクトル分析は出発物質が反応して（2,4−ジメト
キシベンゾイル）イミダゾールおよびイミダゾールを形
成したことを示した。テトラヒドロフラン10ml中の３−
アミノキヌクリジン、2.52g（0.020モル）の溶液を混合
物に加え、この溶液を１時間還流温度に加熱した後、室
温で一夜放置した。メタノール50ml中のフマール酸、2.
32g（0.020モル）の溶液をこの反応混合物に加えた。溶
液が少し濁るまでテトラヒドロフランを加えた。この溶
液を冷蔵庫内で冷却した。溶液から沈殿した固体を濾過
によつて集めたが、これは３−アミノキヌクリジンのフ
マール酸塩であることがわかつた。濾液を濃縮して油と
し、テトラヒドロフランで研和した。放置して形成され
た固体沈殿は濾過され、TLC（メタノール中の３％濃水
酸化アンモニウム）によつて所望の生成物プラス痕跡量
のイミダゾールおよび３−アミノキヌクリジンであるこ
とが示された。メタノール−イソプロピルエーテルから
の再結晶により5.41gの白色結晶性固体（モノフマル酸
塩として計算して67％収率）を得た。NMRおよび元素分
析はこの塩が１当量未満のフマール酸を含有することを
示した。この塩を沸騰メタノール（50ml）に溶解させて
追加の熱メタノール10ml中のフマール酸0.77g（0.006
6）モル）で処理した。イソプロピルエーテルを熱溶液
が濁るまで加えた。冷却して得られる固体を集めてメタ
ノール−イソプロピルエーテルから再結晶させ、78℃の
真空炉内で一夜乾燥させた。
NMRおよび元素分析は、この塩が1.5フマール酸塩、融点
192-192.5℃、であることを示した。
192-192.5℃、であることを示した。
分析：C22H28N2O9としての計算値： C,56.89;H,6.08;N,6.03 実測値:C,56.81;H,6.13;N,6.04 製造例９ Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−２−プロポキシベンズアミド、塩酸塩〔1:1〕 約25mlの二酸化炭素を含まない水中の３−アミノキヌク
リジン二塩酸塩3.82g（0.0192モル）の溶液に8g（0.025
モル）の水酸化バリウム八水和物を加えた。この混合物
を５分間あたためた後、回転蒸発器上で乾燥させて粉末
とした。大気中の二酸化炭素による汚染から保護しなが
ら、この粉末を順次、熱ベンゼンおよびベンゼン−塩化
メチレンの1:1混合物溶液で抽出した。合わせた抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、混合物を濾過した。
この濾液に、かくはんしながら、塩化メチレン50ml中の
3.4g（0.0171モル）の塩化２−プロポキシベンゾイルの
溶液を滴加した。混合物を蒸気浴上で温めて、約75％の
塩化メチレンを蒸発させた。リグロイン（60-110）を加
え、混合物を固化させた。この固体を無水エチルアルコ
ールから再結晶させて、3.9g（62.0％）とした、融点21
0-211℃。
−２−プロポキシベンズアミド、塩酸塩〔1:1〕 約25mlの二酸化炭素を含まない水中の３−アミノキヌク
リジン二塩酸塩3.82g（0.0192モル）の溶液に8g（0.025
モル）の水酸化バリウム八水和物を加えた。この混合物
を５分間あたためた後、回転蒸発器上で乾燥させて粉末
とした。大気中の二酸化炭素による汚染から保護しなが
ら、この粉末を順次、熱ベンゼンおよびベンゼン−塩化
メチレンの1:1混合物溶液で抽出した。合わせた抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、混合物を濾過した。
この濾液に、かくはんしながら、塩化メチレン50ml中の
3.4g（0.0171モル）の塩化２−プロポキシベンゾイルの
溶液を滴加した。混合物を蒸気浴上で温めて、約75％の
塩化メチレンを蒸発させた。リグロイン（60-110）を加
え、混合物を固化させた。この固体を無水エチルアルコ
ールから再結晶させて、3.9g（62.0％）とした、融点21
0-211℃。
分析：C17H25N2O2Clとしての計算値： C,62.86;H,7.75;N,8.62 実測値:C,62.62;H,7.59;N,8.54 製造例10 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−３−メトキシ−２−ナフタレンカルボキサミド、塩酸
塩〔1:1〕 塩化メチレン15ml中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸塩
化物1.69g（0.00768モル）の溶液を、油浴をとりつけた
密閉系内の塩化メチレン25ml中の３−アミノキヌクリジ
ン0.97g（0.00768モル）のかくはん溶液に滴加した。こ
の反応混合物を環境温度で一夜かくはんした後、濃縮し
て、オフホワイトのガラス状固体を得た。メタノール−
イソプロピルエーテルから２回再結晶させて、環境温度
で真空乾燥させたオフ−ホワイトの固体として生成物1.
95g（73.4％）、融点248-252℃、を得た。
−３−メトキシ−２−ナフタレンカルボキサミド、塩酸
塩〔1:1〕 塩化メチレン15ml中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸塩
化物1.69g（0.00768モル）の溶液を、油浴をとりつけた
密閉系内の塩化メチレン25ml中の３−アミノキヌクリジ
ン0.97g（0.00768モル）のかくはん溶液に滴加した。こ
の反応混合物を環境温度で一夜かくはんした後、濃縮し
て、オフホワイトのガラス状固体を得た。メタノール−
イソプロピルエーテルから２回再結晶させて、環境温度
で真空乾燥させたオフ−ホワイトの固体として生成物1.
95g（73.4％）、融点248-252℃、を得た。
分析：C19H23N2O2Clとしての計算値： C,65.79;H,6.68;N,8.08 実測値:C,65.40;H,6.72;N,8.01 製造例11 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−チオベンズ
アミド、フマール酸塩 1/2モルの４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシベ
ンズアミドフマール酸塩を、希水酸化ナトリウムおよび
400mlベンゼンの間に分配させる。このベンゼン溶液を
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸留して容積250ml
とする。これに、微粉砕した、五硫化燐9gおよび硫化カ
リウム9gの混合物を加える。この混合物を４時間還流さ
せ、追加の五硫化燐9gを加えて還流を２時間続ける。ベ
ンゼンを傾瀉させて除去する。固体を適当な溶媒に溶解
させて、フマール酸と反応させ、表題化合物を得る。
−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−チオベンズ
アミド、フマール酸塩 1/2モルの４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシベ
ンズアミドフマール酸塩を、希水酸化ナトリウムおよび
400mlベンゼンの間に分配させる。このベンゼン溶液を
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸留して容積250ml
とする。これに、微粉砕した、五硫化燐9gおよび硫化カ
リウム9gの混合物を加える。この混合物を４時間還流さ
せ、追加の五硫化燐9gを加えて還流を２時間続ける。ベ
ンゼンを傾瀉させて除去する。固体を適当な溶媒に溶解
させて、フマール酸と反応させ、表題化合物を得る。
製造例12 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）−ベンズア
ミド、塩酸塩〔1:1〕 テトラヒドロフラン20ml中の３−アミノキヌクリジン
（1.50g,0.0119モル）の溶液をかくはんした、テトラヒ
ドロフラン100ml中の塩化２−メトキシ−５−メタンス
ルホニルベンゾイル（2.95g,0.0119モル）の溶液に滴加
した。混合物を環境温度で20時間かくはんし、濾過し
て、生成物を塩酸塩として4.00g（89.7％）得た。この
物質を沸騰無水エタノール100ml中で加熱し、50mlのメ
タノールを加えて透明な溶液を得た。この溶液を蒸発さ
せて容積を100mlとして、冷却した。形成される沈殿を
濾過によつて集め、110℃で８時間真空乾燥させた。融
点219-221℃、 分析：C16H23N2O4SClとしての計算値： C,51.26;H,6.18;N,7.47 実測値:C,51.19;H,6.26;N,7.35 製造例13 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−５−ブロム−2,4−ジメトキシ−ベンズアミド、塩酸
塩〔1:1〕 テトラヒドロフラン20ml中の３−アミノキヌクリジン
（1.12g,0.0089モル）の溶液をかくはんした。テトラヒ
ドロフラン100ml中の塩化５−ブロム−2,4−ジメトキシ
−ベンゾイル（2.50g,0.0089モル）の溶液に滴加した。
この混合物を環境温度で65時間かくはんし、固体を濾過
によつて集め2.77gを得た。メタノール−イソプロピル
エーテルからの再結晶により、1.45g（40.2％）を得
た、融点240-243℃。
−２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）−ベンズア
ミド、塩酸塩〔1:1〕 テトラヒドロフラン20ml中の３−アミノキヌクリジン
（1.50g,0.0119モル）の溶液をかくはんした、テトラヒ
ドロフラン100ml中の塩化２−メトキシ−５−メタンス
ルホニルベンゾイル（2.95g,0.0119モル）の溶液に滴加
した。混合物を環境温度で20時間かくはんし、濾過し
て、生成物を塩酸塩として4.00g（89.7％）得た。この
物質を沸騰無水エタノール100ml中で加熱し、50mlのメ
タノールを加えて透明な溶液を得た。この溶液を蒸発さ
せて容積を100mlとして、冷却した。形成される沈殿を
濾過によつて集め、110℃で８時間真空乾燥させた。融
点219-221℃、 分析：C16H23N2O4SClとしての計算値： C,51.26;H,6.18;N,7.47 実測値:C,51.19;H,6.26;N,7.35 製造例13 Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）
−５−ブロム−2,4−ジメトキシ−ベンズアミド、塩酸
塩〔1:1〕 テトラヒドロフラン20ml中の３−アミノキヌクリジン
（1.12g,0.0089モル）の溶液をかくはんした。テトラヒ
ドロフラン100ml中の塩化５−ブロム−2,4−ジメトキシ
−ベンゾイル（2.50g,0.0089モル）の溶液に滴加した。
この混合物を環境温度で65時間かくはんし、固体を濾過
によつて集め2.77gを得た。メタノール−イソプロピル
エーテルからの再結晶により、1.45g（40.2％）を得
た、融点240-243℃。
分析C16H21N2O3Br・HClとしての計算値： C,47.37;H,5.47;N6.90 実測値:C,47.23;H,5.62;N,6.85 実施例１ ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄ）によつてひ
き起こされる嘔吐に関する試験 成犬の雑種非絶食犬（両性）に関する試験は、最初にダ
クチノマイシン（150mg/kg）を静脈内投与し、次いで60
分後に製造例２の化合物の単一用量（1.0mg/kg）をゼラ
チンカプセル内の溶液として経口的に投与することによ
つて実施された。試験の結果は、製造例２の化合物が、
対照（蒸留水）を受けている犬によつて示される嘔吐の
回数と比べた時、犬の嘔吐回数を50％抑制することを示
した。犬はダクチノマイシンの投与後５時間観察され、
嘔吐回数が記録された。
き起こされる嘔吐に関する試験 成犬の雑種非絶食犬（両性）に関する試験は、最初にダ
クチノマイシン（150mg/kg）を静脈内投与し、次いで60
分後に製造例２の化合物の単一用量（1.0mg/kg）をゼラ
チンカプセル内の溶液として経口的に投与することによ
つて実施された。試験の結果は、製造例２の化合物が、
対照（蒸留水）を受けている犬によつて示される嘔吐の
回数と比べた時、犬の嘔吐回数を50％抑制することを示
した。犬はダクチノマイシンの投与後５時間観察され、
嘔吐回数が記録された。
実施例２ ダカルバジン（Dacarbazine）によりひき起こされる嘔
吐に関する試験 成犬の雑種非絶食犬（両性）に関する試験は、最初にダ
カルバジン（30mg/kg）を静脈内投与し、次いで60分後
に製造例２の化合物の単一用量（1.0mg/kg）をゼラチン
カプセル内の溶液として経口投与することにより実施さ
れた。試験結果は、製造例２の化合物が、対照（蒸留
水）を受けている犬により示される嘔吐回数と比べた
時、犬の嘔吐回数を100％抑制することを示した。犬は
ダカルバジンの投与後５時間観察され、嘔吐回数が記録
された。
吐に関する試験 成犬の雑種非絶食犬（両性）に関する試験は、最初にダ
カルバジン（30mg/kg）を静脈内投与し、次いで60分後
に製造例２の化合物の単一用量（1.0mg/kg）をゼラチン
カプセル内の溶液として経口投与することにより実施さ
れた。試験結果は、製造例２の化合物が、対照（蒸留
水）を受けている犬により示される嘔吐回数と比べた
時、犬の嘔吐回数を100％抑制することを示した。犬は
ダカルバジンの投与後５時間観察され、嘔吐回数が記録
された。
実施例３ ドキソルビシン（Doxorubicin）（アドリアマイシン）
によつてひき起こされる嘔吐に関する試験 成犬の雑種非絶食犬（両性）に関する試験は、最初に製
造例２の化合物（1.0mg/kg）を経口投与し、次いで15分
後にドキソルビシン（2mg/kg）を静脈内投与することに
より実施された。試験結果は、製造例２の化合物が、対
照（蒸留水）を受けている犬により示される嘔吐回数に
比べたとき、犬によつて示される嘔吐回数を85.7％抑制
することを示した。犬はドキソルビシンの投与後２時間
観察され、嘔吐回数が記録された。
によつてひき起こされる嘔吐に関する試験 成犬の雑種非絶食犬（両性）に関する試験は、最初に製
造例２の化合物（1.0mg/kg）を経口投与し、次いで15分
後にドキソルビシン（2mg/kg）を静脈内投与することに
より実施された。試験結果は、製造例２の化合物が、対
照（蒸留水）を受けている犬により示される嘔吐回数に
比べたとき、犬によつて示される嘔吐回数を85.7％抑制
することを示した。犬はドキソルビシンの投与後２時間
観察され、嘔吐回数が記録された。
実施例４ メクロルエタミン（Mechlorethamine）塩酸塩（２−ク
ロルエチル）−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩）によつて
ひき起こされる嘔吐に関する試験 成犬の雑種非絶食犬（両性）に関する試験は、最初にメ
クロルエタミン塩酸塩（0.4mg/kg）を静脈内に投与し、
次いで60分後に製造例２の化合物（1.0mg/kg）をゼラチ
ンカプセル内の溶液として経口的に投与することにより
実施された。試験結果は、製造例２の化合物が対照（蒸
留水）を受けている犬によつて示される嘔吐の回数と比
べたとき、犬によつて示される嘔吐回数を100％抑制す
ることを示した。犬は、メクロルエタミン塩酸塩の投与
後５時間観察され、嘔吐回数が記録された。
ロルエチル）−Ｎ−メチルエタナミン塩酸塩）によつて
ひき起こされる嘔吐に関する試験 成犬の雑種非絶食犬（両性）に関する試験は、最初にメ
クロルエタミン塩酸塩（0.4mg/kg）を静脈内に投与し、
次いで60分後に製造例２の化合物（1.0mg/kg）をゼラチ
ンカプセル内の溶液として経口的に投与することにより
実施された。試験結果は、製造例２の化合物が対照（蒸
留水）を受けている犬によつて示される嘔吐の回数と比
べたとき、犬によつて示される嘔吐回数を100％抑制す
ることを示した。犬は、メクロルエタミン塩酸塩の投与
後５時間観察され、嘔吐回数が記録された。
製薬法および組成物 一般に、本発明に従う、非−白金抗癌薬に関係する嘔吐
を制御する方法は、一定の式Ｉ、好ましくは式Icの２−
アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）ベンズアミド類およびチオベンズアミド
類、またはその無毒性有機または無機酸付加塩を、当技
術分野で周知の広範囲にわたる剤形で、好ましくは下に
記載するような無毒の製剤用キヤリヤーとともに、非−
白金抗癌薬に関係する嘔吐を制御する量で、ヒトを含む
混血動物に体内投与することにより成る。活性剤は、経
口的に，皮下，静脈内または筋肉内または非経口的に投
与され、もし必要ならば満足な反応が得られるまでくり
返し投与される。日用量は、活性薬剤約５ないし約300m
gであり、有利には約5mgから50mgまでである。式Ｉの化
合物と非−白金抗癌薬との共投与は、この発明の方法の
範囲内にある。
を制御する方法は、一定の式Ｉ、好ましくは式Icの２−
アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
−３−イル）ベンズアミド類およびチオベンズアミド
類、またはその無毒性有機または無機酸付加塩を、当技
術分野で周知の広範囲にわたる剤形で、好ましくは下に
記載するような無毒の製剤用キヤリヤーとともに、非−
白金抗癌薬に関係する嘔吐を制御する量で、ヒトを含む
混血動物に体内投与することにより成る。活性剤は、経
口的に，皮下，静脈内または筋肉内または非経口的に投
与され、もし必要ならば満足な反応が得られるまでくり
返し投与される。日用量は、活性薬剤約５ないし約300m
gであり、有利には約5mgから50mgまでである。式Ｉの化
合物と非−白金抗癌薬との共投与は、この発明の方法の
範囲内にある。
ガン治療における非−白金抗癌薬の投与による嘔吐を制
御するどんな特定の方法においても、ヒトを含む動物
に、式Ｉ、好ましくはIc、の化合物および非−白金抗癌
薬より成る混合物を投与することが時々望ましいと思わ
れ、日用量は上に挙げた範囲内である。
御するどんな特定の方法においても、ヒトを含む動物
に、式Ｉ、好ましくはIc、の化合物および非−白金抗癌
薬より成る混合物を投与することが時々望ましいと思わ
れ、日用量は上に挙げた範囲内である。
本発明の、非−白金抗癌薬によつてひき起こされた嘔吐
に対する制吐剤として有用な薬剤組成物は、非−白金抗
癌薬によつてひき起こされた嘔吐に対する有効な制嘔作
用を与える量の、活性成分としての上記式Ｉ、好ましく
は式Ic、の化合物の少なくとも１つより成る。これらの
組成物は、単位用量あたり0.05ないし100mgの活性薬物
を含有する。好ましくは、本組成物は、単位用量あたり
約5mgから100mgまでの薬物、有利には約5mgから約5mgま
で、を含有する。本化合物はこのように、経口的，非経
口的，皮下，筋肉内，腹腔内または静脈内投与に適する
治療用組成物を与える。従つて、例えば、経口投与用の
組成物は、製剤技術で都合よく使用されるキヤリヤーを
含有するエリキシル，カプセル剤，錠剤または被覆錠剤
の形をとることができる。錠剤化およびカプセル化賦形
剤を含む固体キヤリヤーの好例は、乳糖，蔗糖，じやが
いもおよびとうもろこしでん粉，滑石，ゼラチン，寒
天，ペクチンまたはアラビアゴム，ステアリン酸および
珪酸，ステアリン酸マグネシウム，白陶土およびポリ−
ビニルピロリドンである。
に対する制吐剤として有用な薬剤組成物は、非−白金抗
癌薬によつてひき起こされた嘔吐に対する有効な制嘔作
用を与える量の、活性成分としての上記式Ｉ、好ましく
は式Ic、の化合物の少なくとも１つより成る。これらの
組成物は、単位用量あたり0.05ないし100mgの活性薬物
を含有する。好ましくは、本組成物は、単位用量あたり
約5mgから100mgまでの薬物、有利には約5mgから約5mgま
で、を含有する。本化合物はこのように、経口的，非経
口的，皮下，筋肉内，腹腔内または静脈内投与に適する
治療用組成物を与える。従つて、例えば、経口投与用の
組成物は、製剤技術で都合よく使用されるキヤリヤーを
含有するエリキシル，カプセル剤，錠剤または被覆錠剤
の形をとることができる。錠剤化およびカプセル化賦形
剤を含む固体キヤリヤーの好例は、乳糖，蔗糖，じやが
いもおよびとうもろこしでん粉，滑石，ゼラチン，寒
天，ペクチンまたはアラビアゴム，ステアリン酸および
珪酸，ステアリン酸マグネシウム，白陶土およびポリ−
ビニルピロリドンである。
非経口投与用には、キヤリヤーまたは賦形剤は無菌の非
経口的に受容できる液体；例えばアンプルに含有される
水または落花生油、より成ることができる。
経口的に受容できる液体；例えばアンプルに含有される
水または落花生油、より成ることができる。
癌治療において非−白金抗癌薬の投与と共に使用するた
めの薬剤組成物は、約0.1mg/kgから約3.0mg/kg体重ま
で、好ましくは1.0mg/kg体重以下、を含有するように処
方されるであろう。上に述べたように、非−白金抗癌薬
として式Ｉの化合物との共処方は、本発明の範囲内にあ
り、式Ｉの活性成分が有効量を構成することだけが必要
である。
めの薬剤組成物は、約0.1mg/kgから約3.0mg/kg体重ま
で、好ましくは1.0mg/kg体重以下、を含有するように処
方されるであろう。上に述べたように、非−白金抗癌薬
として式Ｉの化合物との共処方は、本発明の範囲内にあ
り、式Ｉの活性成分が有効量を構成することだけが必要
である。
上記したことすべてにおいて、適当な有効用量が使用さ
れる剤形と矛盾しないであろうことだけが必要である。
日用量と同様に厳密な個々の用量はもちろん、医師また
は獣医の指示の下に標準的な医学原理に従つて決定され
るであろう。
れる剤形と矛盾しないであろうことだけが必要である。
日用量と同様に厳密な個々の用量はもちろん、医師また
は獣医の指示の下に標準的な医学原理に従つて決定され
るであろう。
本発明の原子、好ましい具体化および操作様式は、前述
の明細書に記述してきた。この中で保護されることが意
図されている本発明は、しかしながら、発表された特定
の形に限定されるものと解釈されるべきではない。なぜ
ならこれらは、制限的というよりむしろ説明的なものと
みなされるべきであるからである。本発明の精神から離
れることなく、変形および変化が当技術分野に習熟した
人々によつて行われるであろう、そしてそのため、本発
明が添付された特許請求の範囲の趣旨によつてのみ限定
されるべきであることが理解される。
の明細書に記述してきた。この中で保護されることが意
図されている本発明は、しかしながら、発表された特定
の形に限定されるものと解釈されるべきではない。なぜ
ならこれらは、制限的というよりむしろ説明的なものと
みなされるべきであるからである。本発明の精神から離
れることなく、変形および変化が当技術分野に習熟した
人々によつて行われるであろう、そしてそのため、本発
明が添付された特許請求の範囲の趣旨によつてのみ限定
されるべきであることが理解される。
フロントページの続き (72)発明者 ハリー・ランダール・マンソン・ジュニア ー アメリカ合衆国バージニア州23229，リッ チモンド，ケヴィン・ドライブ 904 (72)発明者 ロバート・フレデリック・ボスウェル アメリカ合衆国バージニア州23234，リッ チモンド，ヴァウクスホール・ロード 4334
Claims (13)
- 【請求項１】式： 〔式中； Ｘは酸素または硫黄であり、 R1は８個までの炭素原子を含有する低級アルキル基であ
り、 R2は水素，ハロゲン,4,5−ベンゾ基，メチルスルホニル
基,8個までの炭素原子を含有する低級アルコキシ基，ま
たはAm（ここでAmはアミノ基，メチルアミノ基またはジ
メチルアミノ基から選択される）より成る群から選択さ
れ、 ｎは１または２である〕 の２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクト−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミ
ドおよびその薬学的に受容できる酸付加塩、より成る群
から選択される化合物より成る、ガン治療中に非−白金
抗癌薬の投与によつて起こる嘔吐に対する混血動物の治
療剤。 - 【請求項２】化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシ
クロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−５−クロル−２−
メトキシベンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸
付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の治療剤。 - 【請求項３】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−
４−メチルアミノベンズアミドまたはその薬学的に受容
できる酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の
治療剤。 - 【請求項４】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミドま
たはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請求
の範囲第１項に記載の治療剤。 - 【請求項５】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）−2,4−ジメトキシベンズアミド
またはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請
求の範囲第１項に記載の治療剤。 - 【請求項６】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）−２−プロポキシベンズアミド
またはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請
求の範囲第１項に記載の治療剤。 - 【請求項７】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）−３−メトキシ−２−ナフタレ
ン−カルボキサミドまたはその薬学的に受容できる酸付
加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の治療剤。 - 【請求項８】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）−２−メトキシ−５−（メチル
スルホニル）ベンズアミドまたはその薬学的に受容でき
る酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の治療
剤。 - 【請求項９】化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクト−３−イル）−５−ブロム−2,4−ジメトキシ
−ベンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩
である、特許請求の範囲第１項に記載の治療剤。 - 【請求項１０】上記の嘔吐誘発抗癌薬がメクロルエタミ
ン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項に記載の治療
剤。 - 【請求項１１】上記の嘔吐誘発抗癌薬がダクチノマイシ
ンである、特許請求の範囲第１項に記載の治療剤。 - 【請求項１２】上記の嘔吐誘発抗癌薬がアドリアマイシ
ンである、特許請求の範囲第１項に記載の治療剤。 - 【請求項１３】上記の嘔吐誘発抗癌薬がダカルバジンで
ある、特許請求の範囲第１項に記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/836,518 US4717563A (en) | 1986-03-05 | 1986-03-05 | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs |
| US836518 | 2004-04-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62228016A JPS62228016A (ja) | 1987-10-06 |
| JPH0681723B2 true JPH0681723B2 (ja) | 1994-10-19 |
Family
ID=25272132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62051198A Expired - Lifetime JPH0681723B2 (ja) | 1986-03-05 | 1987-03-05 | 非−白金抗癌薬によりひき起こされる嘔吐の軽減用治療剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4717563A (ja) |
| EP (1) | EP0240180A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0681723B2 (ja) |
| KR (1) | KR870008886A (ja) |
| AU (1) | AU592623B2 (ja) |
| CA (1) | CA1284953C (ja) |
| DK (1) | DK112287A (ja) |
| HU (1) | HU197842B (ja) |
| PH (1) | PH22678A (ja) |
| PT (1) | PT84404B (ja) |
| ZA (1) | ZA871304B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888353A (en) * | 1986-02-28 | 1989-12-19 | Erbamont, Inc. | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| US4820715A (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-11 | Bristol-Myers Company | Anti-emetic quinuclidinyl benzamides |
| US4772459A (en) * | 1986-09-09 | 1988-09-20 | Erbamont, Inc. | Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein |
| US5246941A (en) | 1986-12-17 | 1993-09-21 | Glaxo Group Limited | Method for the treatment of depression |
| GB8718345D0 (en) * | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | N-substituted benzamides |
| US5206246A (en) * | 1987-10-16 | 1993-04-27 | A. H. Robins Company, Incorporated | Anxiolytic-R-n(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
| CA1304082C (en) * | 1987-10-22 | 1992-06-23 | Tetsuya Tahara | Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof |
| US4863919A (en) * | 1988-02-01 | 1989-09-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes |
| US5039528A (en) * | 1989-12-11 | 1991-08-13 | Olney John W | EAA antagonists as anti-emetic drugs |
| US5723103A (en) * | 1994-12-09 | 1998-03-03 | Vanderbilt University | Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use |
| US6486172B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| AU2001282874A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
| PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
| WO2003018586A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-aryl 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease |
| BR0307714A (pt) | 2002-02-15 | 2005-02-09 | Upjohn Co | Benzoilamidas substituìdas com azabiciclo e tioamidas para tratamento de distúrbios relacionados ao cns |
| AU2003214936A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Pharmacia And Upjohn Company | Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity |
| WO2010042799A2 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Howard Hughes Medical Institute | Novel chimeric ligand-gated ion channels and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2548968A1 (de) * | 1975-11-03 | 1977-05-12 | Thomae Gmbh Dr K | Neue amino-benzoesaeureamide |
| US4536386B1 (en) * | 1981-01-26 | 1995-03-07 | Robins Co Inc A H | Method of controlling emesis caused by cisplatin in cancer chemotherapy |
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
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