JP2021102605A - マイコバクテリア感染症を治療するための、アモキシシリン誘導体とアビバクタム誘導体の組み合わせ経口投与 - Google Patents

マイコバクテリア感染症を治療するための、アモキシシリン誘導体とアビバクタム誘導体の組み合わせ経口投与 Download PDF

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Abstract

【課題】マイコバクテリア感染症を治療するための医薬組成物及び治療法を提供する。【解決手段】アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩；および、例えば、下記の化合物を含む医薬組成物による。【選択図】なし

Description

本発明は、アモキシシリン誘導体とアビバクタム誘導体の組み合わせ経口投与に関する。本発明の医薬組成物を使用して、マイコバクテリア感染症を治療することができる。
広く使用されているβ-ラクタム系抗感染症薬に対する抵抗性は、標的バクテリアによるβ-ラクタマーゼの発現に関係している。β-ラクタマーゼ酵素は、β-ラクタム系抗生物質のβ-ラクタム環を加水分解することができ、従ってβ-ラクタム系抗生物質をβ-ラクタマーゼ産生バクテリアに対して無効力にしてしまう。適切な基質によってβ-ラクタマーゼを阻害すると、β-ラクタム系抗生物質の分解を防ぐことができ、これにより投与されるβ-ラクタム系抗生物質の有効性が高まり、抵抗性の出現が軽減される。
アビバクタムは、腹腔内感染症、尿路感染症、及び肺炎を治療するための、セフタジジム(セファロスポリン抗生物質)と組み合わせた静脈内使用に対して認可されたβ-ラクタマーゼ阻害薬である。経口投与すると治療有効血漿濃度のアビバクタムをもたらすアビバクタム誘導体が開発された。アビバクタム誘導体は、アモキシシリンと同時投与すると、経口投与にてβ-ラクタマーゼ酵素を産生するバクテリアによって引き起こされるバクテリア感染症を治療できる可能性をもたらす。
マイコバクテリアは、β-ラクタマーゼの存在と細胞壁の透過障壁のために、当然ながら殆どのβ-ラクタムに対して抵抗性がある。Story-Roller ,et al., Front Microbiol. 2018 9:2273。非結核性マイコバクテリア(NTM)感染症の治療に対しては、限られた数の静脈内β-ラクタムが使用されている。Floto, et al., Thorax. 2016 71:88-90。例えば、M.abscessusによって引き起こされる感染症の治療に対してはセフォキシチンやイミペネムが使用されている。これらの抗生物質は、マイコバクテリアのβ-ラクタマーゼによる加水分解に対して安定だからである。β-ラクタム系抗生物質を使用する治療は長期にわたり(推奨初期治療段階で最大12週間)、一日当たり数回の静脈内(IV)注射を必要とする。治療の維持段階が一年以上に延びることがある。Floto et al., ID。NTM症の治療に利用できる経口β-ラクタム系抗生物質はない。経口投与可能なβ-ラクタム系抗生物質は、いずれも効能が充分でないからである。例えば、アモキシシリン(経口/静脈内抗生物質)に対するNTMの最小発育阻止濃度(MIC)は、経口投与後に感染部位に到達したときの濃度よりかなり上であることが多く、このことが感染の一掃を妨げる。効果的な経口治療法があれば、NTM感染症に対する初期治療段階時だけでなく、維持段階時(約12か月)にも使用することができる(この場合、より使用しやすいのは経口抗生物質または吸入抗生物質のみである)であろう。
Story-Roller ,et al., Front Microbiol. 2018 9:2273 Floto, et al., Thorax. 2016 71:88-90
本発明によれば、医薬組成物は、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩;および式(1) のアビバクタム誘導体：
Figure 2021102605
もしくはその医薬的に許容可能な塩
を含み：上記式中、
各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そしてR6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる。
本発明によれば、経口剤形は、本発明に従った医薬組成物を含む。
本発明によれば、キットは、本発明に従った医薬組成物を含む。
本発明によれば、キットは、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の医薬組成物;および式(1)
Figure 2021102605
のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の医薬組成物
を含み、上記式中、
各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;
R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そして
R6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる。
本発明によれば、細菌感染症の治療を必要とする患者における細菌感染症の治療方法は、治療有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および治療有効量の式(1) のアビバクタム誘導体：
Figure 2021102605
もしくはその医薬的に許容可能な塩を患者に経口投与することを含み、上記式中、
各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;
R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そして
R6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる。
本発明によれば、細菌感染症の治療を必要とする患者における細菌感染症の治療方法は、本発明に従った医薬組成物を治療有効量にて患者に経口投与することを含む。
詳細な説明
2つの文字間または記号間ではないダッシュ(“-”)は、モイエティ(moiety)または置換基に対する接続箇所を示すのに使用されている。例えば、-CONH2は炭素原子を介して接続している。
“アルキル”とは、親アルカン、親アルケン、または親アルキンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、分岐鎖もしくは直鎖の一価飽和炭化水素基を表す。アルキル基は、例えばC1-10アルキル、C1-6アルキル、C1-5アルキル、C1-4アルキル、またはC1-3アルキルであってよい。アルキルは、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、またはイソブチルであってよい。
“アルコキシ”とは、Rが上記に定義のアルキルである場合の-OR基を表す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシ等がある。アルコキシ基は、C1-6アルコキシ、C1-5アルコキシ、C1-4アルコキシ、C1-3アルコキシ、エトキシ、またはメトキシであってよい。
それ自体または別の置換基の一部としての“アリール”とは、親芳香環系の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される一価飽和炭化水素基を表す。アリールは、5員および6員の炭素環式芳香環(例えばベンゼン);少なくとも1つの環が炭素環式で芳香族である場合の二環式環系(例えばナフタレン、インダン、およびテトラリン); 少なくとも1つの環が炭素環式で芳香族である場合の三環式環系(例えばフルオレン);を含む。アリールは、少なくとも1つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香環を有する多環系を含む。例えば、アリールは、N、O、およびSから選ばれるヘテロ原子を1つ以上含有する、5員〜7員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル環を含む。2つの環の一方だけが炭素環式芳香環であるこうした縮合二環式環系の場合、ラジカル炭素原子(radical carbon atom)は、炭素環式芳香環に位置していても、あるいはヘテロシクロアルキル環に位置していてもよい。アリール基の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレン等から誘導される基が挙げられる。アリール基は、C6-10アリール、C6-9アリール、C6-8アリール、またはフェニルであってよい。しかしながらアリールは、ヘテロアリールを含まない、あるいはヘテロアリールと決してオーバーラップしない。
“アリールアルキル”とは、炭素に結合した水素原子の1つがアリール基で置き換えられた非環式アルキル基を表す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、および2-ナフトフェニルエタン-1-イル等が挙げられる。個別のアルキルモイエティを意図する場合は、アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルという命名が使用される。アリールアルキル基は、C7-16アリールアルキル(例えば、アリールアルキル基のアルカニルモイエティ、アルケニルモイエティ、またはアルキニルモイエティがC1-6であって、アリールモイエティがC6-10である)であってよい。アリールアルキル基は、C7-16アリールアルキル(アリールアルキル基のアルカニルモイエティ、アルケニルモイエティ、またはアルキニルモイエティがC1-6であって、アリールモイエティがC6-10であるような)であってよい。アリールアルキル基は、アルキルモイエティがC1-3アルキルであって、アリールモイエティがフェニルであってよい場合のC7-9アリールアルキルであってよい。アリールアルキル基は、C7-16アリールアルキル、C7-14アリールアルキル、C7-12アリールアルキル、C7-10アリールアルキル、C7-8アリールアルキル、またはベンジルであってよい。
“アビバクタム誘導体”とは、式(1)のアビバクタム誘導体、その医薬的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物、または前記物質のいずれかの組み合わせを表す。式(1)のアビバクタム誘導体は、式(1)の範囲内の類縁体(sub-genuses)および特定の化合物を含む。アビバクタム誘導体は、経口投与すると、患者の血漿中にアビバクタムをもたらす。
“アビバクタム相当量(avibactam equivalents)”とは、本発明によってもたらされるアビバクタム誘導体中のアビバクタムの量を表す。本発明によってもたらされるアビバクタム誘導体は、胃腸管内に吸収され、体循環においてアビバクタムを放出する。アビバクタム誘導体は、胃腸管からのアビバクタムの吸収を高めるプロモイエティを含む。アビバクタムは265.25Daの分子量を有し、対応するアビバクタム誘導体は、プロモイエティのためにより大きい分子量を有する。例えば、アビバクタム誘導体である3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸エチルは393.41Daの分子量を有する。従って、このアビバクタム誘導体は0.674アビバクタム相当量を含む。バイオアベイラビリティが100%で、in vivoの転化効率が100%であると仮定して経口投与すると、1mgのアビバクタム誘導体が、患者の体循環において0.674mgのアビバクタムをもたらす。特定のアビバクタム誘導体によってもたらされるアビバクタム相当量は、少なくともある程度は、特定のアビバクタム誘導体の経口バイオアベイラビリティに影響を及ぼす幾つかのファクター(例えば、胃腸管におけるアビバクタム誘導体の安定性、体循環における吸収の程度、および体循環におけるアビバクタム誘導体のアビバクタムへの転化効率)によって異なる。これらのファクターが合わさって経口バイオアベイラビリティ%で表される。本発明によって提供されるアビバクタム誘導体は、患者(例えばヒト)において、例えば20%F超、30%F超、40%F超、50%F超、または60%F超の経口バイオアベイラビリティを示すことができる。例えば、25%の経口バイオアベイラビリティを有するアビバクタム誘導体3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸エチルの1mg用量は、患者の体循環において0.25mgのアビバクタムをもたらすことができる。
“バイオアベイラビリティ”とは、薬物もしくはそのプロドラッグを患者に投与した後に患者の体循環に至る薬物の割合と量を表し、例えば薬物に対する血漿濃度対時間プロフィールを評価することによって決定することができる。血漿濃度もしくは血液濃度対時間曲線を特徴づける上で有用なパラメーターはとしては、曲線の下の面積(AUC)、最大濃度までの時間(Tmax)、および最大薬物濃度(Cmax)があり、ここでCmaxは、患者にある用量の薬物もしくは剤形を投与した後の、患者の血漿中における薬物の最大濃度であり、Tmaxは、患者にある用量の薬物もしくは剤形を投与した後の、患者の血漿中における薬物の最大濃度(Cmax)までの時間である。
“経口バイオアベイラビリティ”(F%)とは、静脈内投与にて送られる同等用量と比較したときの、体循環に至る経口投与薬物の割合を表す。
本発明によってもたらされる“化合物”とモイエティは、上記の化学式内に含まれる個別の化合物全てを含む。化合物は、化学構造によっても、及び/又は化学名によっても識別することができる。化合物は、ChemBioDraw Professional Version 17.1.0.105(19)(CambridgeSoft, Cambridge, MA)命名/構造プログラムを使用して命名される。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造により化合物の名称が決定される。本明細書に記載の化合物は、1つ以上の立体中心及び/又は二重結合を含んでよく、従って二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはアトロプ異性体等の立体異性体として存在することがある。従って、ある相対的な立体配置にて全体的もしくは部分的に示されている特定化の範囲内の任意の化学構造物は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋な形態、エナンチオマー的に純粋な形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、エナンチオマー混合物、および立体異性体混合物も含めた、記載化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を含む。エナンチオマー混合物および立体異性体混合物は、当業者によく知られている分離法やキラル合成法を使用して、それらのエナンチオマー成分や立体異性体成分に分割することができる。
本発明によってもたらされる化合物とモイエティは、化合物とモイエティの光学異性体、それらのラセミ体、およびそれらの他の混合物を含む。このような実施態様では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、不斉合成によって、あるいはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化や、例えばキラル固定相を有するキラル高圧液体クラマトグラフィーカラムを使用するクロマトグラフィー等の、従来の方法によって果たすことができる。さらに、化合物は、単一の幾何異性体としての又はそれらの混合物としての、二重結合を有する化合物のZ形とE形(またはシス形とトランス形)を含む。
化合物とモイエティはさらに、エノール形、ケト形、およびこれらの混合物を含めた幾つかの互変異性形にて存在することがある。従って、本明細書で示されている化学構造物は、記載化合物の可能な全ての互変異性形を含む。化合物は、非溶媒和形だけでなく、水和形を含めた溶媒和形にて存在することがある。特定の化合物は、多結晶形、共結晶形、または非晶形にて存在することがある。化合物は、その医薬的に許容可能な塩、または前記化合物のいずれかの遊離酸形、ならびに前記化合物のいずれかの結晶形の医薬的に許容可能な溶媒和物を含む。
“シクロアルキル”とは、飽和もしくは部分不飽和の環状アルキル基を表す。シクロアルキル基は、C3-6シクロアルキル、C3-5シクロアルキル、C5-6シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであってよい。シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選ぶことができる。
“シクロアルキルアルキル”とは、炭素原子に結合している水素原子の1つが、本明細書に定義のシクロアルキル基で置き換えられた非環式アルキル基を表す。シクロアルキルアルキル基は、C4-30シクロアルキルアルキル(例えば、シクロアルキルアルキル基のアルキルモイエティがC1-10であって、シクロアルキルアルキルモイエティのシクロアルキルモイエティがC3-20である)であってよい。シクロアルキルアルキル基は、C4-20シクロアルキルアルキル(例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニルモイエティ、アルケニルモイエティ、またはアルキニルモイエティがC1-8であって、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキルモイエティがC3-12である)であってよい。シクロアルキルアルキル基はC4-9シクロアルキルアルキルであってよく、ここでシクロアルキルアルキル基のアルキルモイエティがC1-3アルキルであって、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキルモイエティがC3-6シクロアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、C4-12シクロアルキルアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、C4-8シクロアルキルアルキル、またはC4-6シクロアルキルアルキルであってよい。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル(-CH2-シクロ-C3H5)、シクロペンチルメチル(-CH2-シクロ-C5H9)、またはシクロヘキシルメチル(-CH2-シクロ-C6H11)であってよい。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル(-CH=CH-シクロ-C3H5)またはシクロペンチルエチニル(-C≡C-シクロ-C5H9)であってよい。
それ自体または別の置換基の一部としての“シクロアルキルヘテロアルキル”とは、アルキル基の炭素原子(および特定の結合した水素原子)の1つ以上が、独立して同一もしくは異なるヘテロ原子基で置き換えられたヘテロアルキル基、および炭素原子に結合した水素原子の1つがシクロアルキル基で置き換えられたヘテロアルキル基を表す。シクロアルキルヘテロアルキルにおいては、ヘテロ原子基は、-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-、および-SO2-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-と-NH-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は-O-または-NH-である。
“シクロアルキルオキシ”とは、Rが本明細書にて定義のシクロアルキルである場合の-OR基を表す。シクロアルキルオキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。シクロアルキルオキシ基は、C3-6シクロアルキルオキシ、C3-5シクロアルキルオキシ、C5-6シクロアルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、またはシクロヘキシルオキシであってよい。
“疾患(disease)”とは、疾病(disease)、障害(disorder)、病気(condition)、または前記のいずれかの症状(symptom)を表す。
“ヘテロアルコキシ”とは、炭素原子の1つ以上がヘテロ原子で置き換えられたアルコキシ基を表す。ヘテロアルコキシ基は、例えばC1-6ヘテロアルコキシ、C1-5ヘテロアルコキシ、C1-4ヘテロアルコキシ、またはC1-3ヘテロアルコキシであってよい。ヘテロアルコキシにおいては、ヘテロ原子基は、-O-、-S-、-NH-、-NR-、-SO-、および-SO2-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-と-NH-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は-O-または-NH-である。ヘテロアルコキシ基は、C1-6ヘテロアルコキシ、C1-5ヘテロアルコキシ、C1-4ヘテロアルコキシ、またはC1-3ヘテロアルコキシであってよい。
それ自体または別の置換基の一部としての“ヘテロアルキル”とは、炭素原子(および特定の結合した水素原子)の1つ以上が、独立して同一もしくは異なるヘテロ原子基で置き換えられたアルキル基を表す。ヘテロ原子基の例としては、-O-、-S-、-NH-、-NR-、-O-O-、-S-S-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR-、-PR-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-POR-、-SO-、-SO2-、および-Sn(R)2-等が挙げられ、ここで各Rは、水素、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C6-12アリール、置換C6-12アリール、C7-18アリールアルキル、置換C7-18アリールアルキル、C3-7シクロアルキル、置換C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、置換C3-7ヘテロシクロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C6-12ヘテロアリール、置換C6-12ヘテロアリール、C7-18ヘテロアリールアルキル、および置換C7-18ヘテロアリールアルキルから独立して選ぶことができる。ヘテロ原子基における各Rは、水素とC1-3アルキルから独立して選ぶことができる。例えばC1-6ヘテロアルキルとは、炭素原子(および特定の結合した水素原子)の少なくとも1つがヘテロ原子で置き換えられたC1-6アルキル基を意味する。例えば、C1-6ヘテロアルキルは、5つの炭素原子と1つのヘテロ原子を有する基や、4つの炭素原子と2つのヘテロ原子を有する基等を含む。ヘテロアルキルにおいては、ヘテロ原子基は、-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-、および-SO2-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-と-NH-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-または-NH-であってよい。ヘテロアルキル基は、C1-6ヘテロアルキル、C1-5ヘテロアルキル、C1-4ヘテロアルキル、またはC1-3ヘテロアルキルであってよい。
それ自体または別の置換基の一部としての“ヘテロアリール”とは、親ヘテロ芳香族環系の単一原子から1つの水素原子を除去することによって誘導される一価のヘテロ芳香族基を表す。ヘテロアリールは、芳香環であっても非芳香環であってもよい少なくとも1つの他の環に縮合した少なくとも1つのヘテロ芳香環を有する多環系を含む。例えば、ヘテロアリールは、1つの環がヘテロ芳香族であって、もう1つの環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を含む。環の一方だけが1つ以上のヘテロ原子を含有する縮合二環式ヘテロアリール環系の場合、ラジカル炭素(radical carbon)は、芳香環に位置していても、あるいはヘテロシクロアルキル環に位置していてもよい。ヘテロアリール基中のN原子、S原子、およびO原子の総数が1超であるとき、ヘテロ原子は、互いに隣接していてもそうでなくてもよい。ヘテロアリール基中のヘテロ原子の総数は2以下である。ヘテロアリールにおいては、ヘテロ原子基は、-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-S(O)-、および-SO2-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-と-NH-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-または-NH-であってよい。ヘテロアリール基は、例えばC5-10ヘテロアリール、C5-9ヘテロアリール、C5-8ヘテロアリール、C5-7ヘテロアリール、C5-6ヘテロアリール、C5ヘテロアリール、またはC6ヘテロアリールから選ぶことができる。
適切なヘテロアリール基の例は、アクリジン、アルスインドール、カルバゾール、α-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、またはオキサゾリジンから誘導される基を含む。ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチォフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、またはピラジンから誘導することができる。例えば、ヘテロアリールはC5ヘテロアリールであってよく、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、またはイソオキサゾリルから選ぶことができる。ヘテロアリールはC6ヘテロアリールであってよく、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルから選ぶことができる。
“ヘテロアリールアルキル”とは、炭素原子(および特定の結合した水素原子)の1つがヘテロ原子で置き換えられたアリールアルキル基を表す。ヘテロアリールアルキル基は、例えばC6-16ヘテロアリールアルキル、C6-14ヘテロアリールアルキル、C6-12ヘテロアリールアルキル、C6-10ヘテロアリールアルキル、C6-8ヘテロアリールアルキル、C7ヘテロアリールアルキル、またはC6ヘテロアリールアルキルであってよい。ヘテロアリールアルキルにおいては、ヘテロ原子基は、例えば-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-、および-SO2-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-と-NH-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-または-NH-であってよい。
それ自体または別の置換基の一部としての“ヘテロシクロアルキル”とは、炭素原子(および特定の結合した水素原子)の1つ以上が、独立して同一もしくは異なるヘテロ原子で置き換えられた飽和又は不飽和の環状アルキル基;あるいは、炭素原子(および特定の結合した水素原子)の1つ以上が、環系がヒュッケル則を乱すよう、独立して同一もしくは異なるヘテロ原子で置き換えられた親芳香族環系;を表す。炭素原子に置き換わるヘテロ原子の例としては、N、P、O、S、およびSiがある。ヘテロシクロアルキル基の例としては、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、およびキヌクリジンから誘導される基がある。ヘテロシクロアルキルはC5ヘテロシクロアルキルであってよく、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、およびジチオラニルから選ぶことができる。ヘテロシクロアルキルはC6ヘテロシクロアルキルであってよく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選ぶことができる。ヘテロシクロアルキル基は、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5ヘテロシクロアルキル、またはC6ヘテロシクロアルキルであってよい。ヘテロシクロアルキルにおいては、ヘテロ原子基は、-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-、および-SO2-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-と-NH-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-または-NH-であってよい。
“ヘテロシクロアルキルアルキル”とは、シクロアルキル環の炭素原子(および特定の結合した水素原子)の1つ以上が、独立して同一もしくは異なるヘテロ原子で置き換えられたシクロアルキルアルキル基を表す。ヘテロシクロアルキルアルキルは、例えばC4-12ヘテロシクロアルキルアルキル、C4-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C4-8ヘテロシクロアルキルアルキル、C4-6ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-7ヘテロシクロアルキルアルキル、C6ヘテロシクロアルキルアルキル、またはC7ヘテロシクロアルキルアルキルであってよい。ヘテロシクロアルキルアルキルにおいては、ヘテロ原子基は、-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-、および-SO2-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-と-NH-から選ぶことができ、あるいはヘテロ原子基は、-O-または-NH-であってよい。
“親芳香族環系”とは、4n＋2個の電子(ヒュッケル則)を含む環状共役π電子系を有する不飽和の環式もしくは多環式環系を表す。環の1つ以上が芳香族であって、環の1つ以上が飽和もしくは不飽和である縮合環系(例えばフルオレン、インダン、インデン、またはフェナレン等)が、“親芳香族環系”の定義内に含まれる。親芳香族環系の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレン等が挙げられる。
“水和物”とは、水が、化学量論的割合にて結晶格子中に組み込まれた(従って付加物が形成される)化合物を表す。水和物を作製する方法としては、例えば、水蒸気を含有する大気中での保存;水を含む剤形;あるいは通常の医薬加工工程(例えば、水や水性混合溶媒からの結晶化、凍結乾燥、湿式造粒、水性フィルムコーティング、または噴霧乾燥);等がある。水和物はさらに、結晶質溶媒和物を水蒸気に曝露することで、あるいは無水物質を水中に懸濁させることで、特定の環境下にて作製することができる。水和物はさらに、2種以上の形態で結晶化して、水和物多形(hydrate polymorphism)となることがある。化合物は、例えば一水和物、二水和物、または三水和物であってよい。
“代謝中間体”とは、親化合物の代謝作用によってインビボで形成され、そしてさらに、インビボで反応を受けて活性薬剤を放出する化合物を表す。式(1)の化合物は、非β-ラクタムβ-ラクタマーゼ阻害剤であるアビバクタムの保護されたスルホネート求核試薬プロドラッグであり、インビボで代謝されてアビバクタム([2S,5R]-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル硫酸水素塩)をもたらす。代謝中間体は、求核環化反応を受けて、アビバクタムと1種以上の反応生成物を放出する。反応生成物もしくは代謝産物に毒性がないことが望ましい。
“ネオペンチル”とは、メチレン炭素が炭素原子に結合していて、その炭素原子が3つの非水素置換基に結合しているという形の基を表す。非水素置換基の例としては、炭素、酸素、窒素、およびイオウ等がある。3つの非水素置換基のそれぞれは炭素であってよい。3つの非水素置換基のうちの2つが炭素であってよく、3つ目の非水素置換基を酸素と窒素から選ぶことができる。ネオペンチル基は、化学構造式：
Figure 2021102605
(式中、各R1とRは、式(1)の場合と同様に定義することができる)を有することができる。
“親芳香環系”とは、共役π電子系を有する不飽和の環式もしくは多環式環系を表す。環の1つ以上が芳香族であって、環の1つ以上が飽和もしくは不飽和である縮合環系(例えばフルオレン、インダン、インデン、またはフェナレン等)が、“親芳香族環系”の定義内に含まれる。親芳香族環系の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレン等が挙げられる。
“親ヘテロ芳香環系”とは、炭素原子(および任意の関連した水素原子)の1つ以上が、芳香族系に特徴的な連続したπ電子系およびヒュッケル則に対応したπ電子数(4n＋2)を保持するように、独立して同一もしくは異なるヘテロ原子で置き換えられた芳香環系を表す。炭素原子に置き換わるヘテロ原子の例としては、N、P、O、S、およびSi等がある。環の1つ以上が芳香族であって、環の1つ以上が飽和もしくは不飽和である縮合環系(例えばアルスインドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、インドール、インドリン、およびキサンテン等)が、“親ヘテロ芳香族環系”の定義内に含まれる。親ヘテロ芳香族環系の例としては、アルスインドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、またはオキサゾリジン等がある。
“患者”とは、哺乳動物(例えばヒト)を表す。
“医薬的に許容可能な”とは、連邦政府または州政府の規制当局によって認可済みもしくは認可可能であるということ、あるいは動物、そしてより具体的にはヒトに使用するために、米国薬局方もしくは他の一般的に認められた薬局方に記載されているということを表す。
“医薬的に許容可能な塩”とは、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、化合物の塩を表す。このような塩としては、親化合物内の1つ以上のプロトン化可能な官能基(例えば第一アミン、第二アミン、または第三アミン)と無機酸とで形成される酸付加塩がある。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等がある。塩は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプタン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸等の有機酸を使用して形成させることができる。塩は、親化合物中に存在する1つ以上の酸性プロトンが金属イオン(例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、アルミニウムイオン、またはこれらの組み合わせ)で置き換えられる場合に;あるいは有機塩基(例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびN-メチルグルカミン等)と配位する場合に形成させることができる。医薬的に許容可能な塩は塩酸塩であってよい。医薬的に許容可能な塩はナトリウム塩であってよい。2つ以上のイオン化可能な基を有する化合物においては、医薬的に許容可能な塩は、例えば二塩(bi-salt)のように1つ以上の対イオンを含んでよい(例えば二塩酸塩)。
“医薬的に許容可能な塩”とは、水和物、他の溶媒和物、および結晶形もしくは非結晶形での塩を含む。ある特定の医薬的に許容可能な塩が開示されている場合、塩酸塩のような特定の塩は、塩の1つの例であって、当業者に公知の手法を使用して他の塩も作製できると理解すべきである。さらに、当業者であれば、業界に一般的に知られている手法を使用して、医薬的に許容可能な塩を対応する化合物、遊離塩基、及び/又は遊離酸に転化させることができるであろう。医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能なエステルを含んでよい。
“医薬的に許容可能なビヒクル”とは、本発明の化合物と共に患者に投与することができ、本発明の化合物の薬理学的活性を損なわず、治療有効量の化合物を供給するに足る用量にて投与したときに無毒性である、医薬的に許容可能な希釈剤、医薬的に許容可能なアジュバント、医薬的に許容可能な賦形剤、医薬的に許容可能なキャリヤー、または前記物質のいずれかの組み合わせを表す。
“医薬組成物”とは、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩;及び/又は式(1)のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩;ならびにアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、及び/又は、式(1)のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩と共に患者に投与される少なくとも1種の医薬的に許容可能なビヒクル;を含んでなる組成物を表す。
“防止すること(preventing)”または“防止(prevention)”とは、疾患もしくは障害にかかるリスクを低減することを表す(すなわち、疾患にかかりやすくはなっているが、まだ疾患の症状を示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発現させない)。“防止すること”または“防止”とは、本発明の化合物を予防に役立つ仕方で摂取することによって疾患の兆候を低減させることを表す。疾患もしくは障害を防止するために治療薬を適用することは予防(prophylaxis)として知られている。
“プロドラッグ”とは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とする薬物分子の誘導体を表す。プロドラッグは、必ずしもそうである必要はないが、親薬物に転化されるまでは薬物学的に不活性であることが多い。式(1)のアビバクタム誘導体は、アビバクタムのプロドラッグである。
“プロモイエティ（promoiety）”とは、特定の使用条件下にて開裂可能な結合を介して薬物に(一般には薬物の官能基に)結合した基を表す。薬物とプロモイエティとの間の結合は、酵素的方法でも、あるいは非酵素的方法でも開裂することができる。例えば、特定の使用条件下にて、患者への投与の後に、薬物とプロモイエティとの間の結合を開裂して親薬物を放出させることができる。プロモイエティの開裂は、例えば加水分解反応を介して自発的に進行する場合もあるし、あるいは別の薬剤(例えば酵素)によって、光によって、酸によって、または物理的もしくは環境的パラメーター(例えば、温度やpHの変化)への曝露によって触媒させるか又は誘起させることができる。薬剤は、使用の状態に対して内生的であってもよいし(例えば、プロドラッグを投与する患者の体循環において存在する酵素や、胃の酸性状態)、あるいは薬剤は、外から供給することもできる。例えば、式(1)のアビバクタム誘導体の場合、プロモイエティは化学構造式
Figure 2021102605
(式中、R1、R2、およびR3は、式(1)に関して定義したとおりである)を有してよい。
“R2は単結合から選ばれる”という表現における“単結合”とは、R2が単結合(-)であるモイエティを表す。例えば、R2が単結合である場合の構造-C(R1)2-R2-R3を有するモイエティでは、-R2-が単結合“-”に相当し、モイエティは構造-C(R1)2-R3を有する。
“溶媒和物”とは、ある化合物と1つ以上の溶媒分子との、化学量論量または非化学量論量での分子錯体を表す。このような溶媒分子は、製薬業界において一般的に使用されている溶媒分子であって、患者にとって無害であることが知られている(例えば水やエタノール等)。ある化合物もしくはある化合物のモイエティと溶媒との分子錯体は、非共有結合の分子内力(例えば静電力、ファンデルワールス力、または水素結合等)によって安定化させることができる。“水和物”とは、1つ以上の溶媒分子が水である場合の溶媒和物を表す。溶媒和物を作製する方法としては、例えば、溶媒を含有する大気中での保存、溶媒を含む剤形、あるいは通常の医薬処理工程〔例えば、結晶化(すなわち、溶媒又は混合溶媒からの)や蒸気拡散法〕等がある。溶媒和物はさらに、他の結晶質溶媒和物もしくは結晶質水和物を溶媒にさらしたり又は溶媒中に懸濁させたりして、特定の環境下にて作製することができる。溶媒和物は、2種以上の形態にて結晶化して、溶媒和物多形を生じることがある。
“置換された(substituted)”とは、1つ以上の水素原子が同一もしくは異なる置換基で独立して置き換えられた基を表す。各置換基は、重水素、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、=O、-NO2、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、-COOR、-NR2、および-CONR2(ここで各Rは、水素およびC1-6アルキルから独立して選ばれる)から独立して選ぶことができる。各置換基は、重水素、ハロゲン、-NH2、-OH、C1-3アルコキシ、およびC1-3アルキル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選ぶことができる。各置換基は、例えば重水素、-OH、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選ぶことができる。各置換基は、例えば重水素、-OH、C1-3アルキル、=O、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびフェニルから選ぶことができる。各置換基は、例えば重水素、-OH、-NH2、C1-3アルキル、およびC1-3アルコキシから選ぶことができる。
疾患を“治療すること(treating)”または疾患の“治療”とは、疾患あるいは疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも1つを阻止するか又は改善すること、疾患あるいは疾患の臨床症状の少なくとも1つに罹るリスクを低減させること、疾患あるいは疾患の臨床症状の少なくとも1つの進行を遅らせること、疾患あるいは疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症するリスクを低減させること、を表す。“治療すること”または“治療”とはさらに、疾患から生じる1つ以上の症状を緩和すること;疾患の程度を弱めること;疾患を安定化させること〔例えば、疾患の悪化を抑えるか又は遅らせること、疾患の広がりを抑えるか又は遅らせること、疾患の再発を抑えるか又は遅らせること、疾患の進行を遅らせるか又は遅くすること、病状を改善すること、疾患の寛解をもたらすこと(部分的または全体的に)〕;疾患を治療するのに必要な1種以上の他の医薬の用量を減らすこと;疾患の進行を遅らせること;生活の質を高めること;及び/又は生存を引き延ばすこと;を表す。
“治療すること”または“治療”とはさらに、疾患を、身体的に抑制すること(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に抑制すること(例えば、身体的パラメーターの安定化)、あるいはその両方;および少なくとも1つの身体的パラメーター、又は患者にとって識別可能であったりなかったりする兆候を抑制すること;を表す。“治療すること”または“治療”とはさらに、疾患もしくは障害に罹患しやすくなっているある患者において、その患者がまだ疾患の兆候を示していないとしても、疾患もしくはその少なくとも1つ以上の症状の始まりを遅らせることを表す。
“治療有効量”とは、疾患または疾患の臨床症状の少なくとも1つを治療するために患者に投与したときに、疾患またはその症状の治療に影響を及ぼすに足る化合物の量を表す。“治療有効量”は、例えば、化合物の種類;疾患及び/又は疾患の症状;疾患及び/又は疾患もしくは障害の症状の重症度;治療しようとする患者の年齢、体重、及び/又は健康状態;ならびに処方医師の判断;に応じて異なることがある。任意のある場合における適切な量は、当業者が確定することもできるし、あるいは通常の実験によって決定することもできる。
“治療有効用量”とは、患者の疾患もしくは障害に対して効果的な治療をもたらす用量を表す。治療有効用量は、化合物や患者の種類によって異なることがあり、患者の状態や送達経路等のファクターによって異なることがある。治療有効用量は、当業者に公知の通常の薬理学的手順に従って決定することができる。
“治療有効量”とは、疾患を治療するために患者に投与したときに、疾患を治療するに足る化合物の量を意味する。“治療有効量”は、例えば、化合物の種類; 疾患の種類とその重症度;ならびに治療しようとする患者の年齢、体重、吸着性(adsorption)、分布(distribution)、代謝作用、および排泄物;に応じて異なる。細菌感染に関して言えば、治療有効量は、患者の体中に存在する細菌の総数を減少させるに足る、及び/又は細菌の増殖速度を遅くするに足る量を含んでよい。治療有効量は、細菌感染の再発を防ぐか又は遅らせるに足る量であってよい。治療有効量は、細菌細胞の数を減らすことができる;細菌細胞の増殖をある程度抑えることができる、遅らせることができる、または好ましくは阻止することができる;細菌感染の発生及び/または再発を防ぐことができるまたは遅らせることができる;及び/又は細菌感染に付きものの症状の1つ以上をある程度緩和することができる。
“同時投与”とは、組み合わせ療法において、第1の投与と第2の投与が、30分未満(例えば15分未満、10分未満、5分未満、または1分未満)の時間間隔で行われる、ということを意味する。例えば、2種の治療学的に活性な化合物を、単一の剤形にて又は2種の別個の剤形にて同時に投与することができる。
“逐次投与”とは、第1の投与と第2の投与が、例えば30分超、60分超、または120分超の時間間隔で行われる、ということを意味する。例えば、2種の治療学的に活性な化合物を、2種の別個の剤形にて逐次に投与することができる。
“ビヒクル”とは、化合物と共に患者に投与される希釈剤、賦形剤、またはキャリヤーを表す。幾つかの実施態様では、ビヒクルは医薬的に許容可能である。
“MIC”とは、インキュベーションのある特定時間後に(例えば、一晩のインキュベーション後に)微生物の増殖(例えば可視増殖)を阻止する抗微生物剤の最小阻止濃度を表す。MIC90とMIC50は、特定の抗微生物剤もしくは抗微生物剤の組み合わせに対する細菌分離株のコホートのインビトロ感受性を、試験法を使用して評価するのに使用される数的指標である。MIC90値およびMIC50値は、それぞれ分離株の90%と50%の増殖が阻止される抗生物質の最小濃度を表す。MIC90は、微生物分離株の90%の増殖が一晩のインキュベーション後に阻止される、抗生物質の最小濃度と定義することができる。MIC50は、微生物分離株の50%の増殖が一晩(例えば12時間)のインキュベーション後に阻止される、抗生物質の最小濃度と定義することができる。
“薬物動態学”(PK)とは、ある特定の投与計画から生じる、血漿中の薬物濃度の経時変化を表す。
“薬力学”(PD)とは、血漿中の薬物濃度と結果的に生じる薬理学的作用との間の関係を表す。
抗微生物剤に対する“PK/PDインデックス”は、静菌作用として表される薬力学のパラメーターであり(例えば、1-log killや2-log-kill)、所定の細菌分離株のMICに対して調整される曝露-応答関係(PK/PD)を構成するための薬物動態学と関連している。有効性に関係する最も一般的なPK/PD評価基準は、濃度-時間曲線の下側の面積(AUC)対MIC比(AUC:MIC)、ピーク濃度(Cmax)対MIC比(Cmax:MIC)、投与間隔にわたって薬物濃度がMICを超える時間の割合(T>MIC)、および薬物濃度が濃度閾値を超える時間の割合(T>Ct)である。遊離の、非結合の、または微生物学的に活性な薬物を表すために、PK/PDインデックスは、結合している血漿タンパク質に関して補正することができ、fAUC:MIC、fCmax:MIC、およびfT>Ctと表示することができる。
次に、化合物、組成物、および方法の特定の実施態様について詳細に説明する。開示される実施態様は、特許請求の範囲を限定することを意図しているのではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物や代替方法、改良物や改良方法、および等価物や等価方法を範囲に含む。
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与すると、マイコバクテリア感染症等の細菌感染症を治療するための、治療有効量のアモキシシリンとアビバクタムを患者の血漿中にもたらすアモキシシリンとアビバクタム誘導体を含む。
本発明によって提供される方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を経口投与することを含んでなる、患者におけるマイコバクテリア感染症を治療する方法を含む。
M.abscessusやM.ulcerans等のマイコバクテリアのアモキシシリンに対する感受性は、β-ラクタマーゼ阻害剤が存在しない場合はかなり低い。Dubee et al., J Antimicrob Chemother.2015 70:1051-8;Arenaz-Callao et al., PLoS Negl Trop Dis.2019. 13:e0007126。しかしながら、アビバクタムはアモキシシリンの薬効を高め、インビトロ方法を使用すると、MICを8μg/ml〜16μg/mlもしくはこれ以下の濃度に低下させる。これらの感受性法は最適化されているわけではなく、改良法が見いだされれば、さらに低いMIC値が得られるであろう。[遊離薬物の時間]>MICであれば、アモキシシリンと他のβ-ラクタム抗生物質の有効性が高められる。一般には、MICより高い時間のパーセント値は、細菌種およびβ-ラクタム抗生物質の種類に応じて約30%〜6%であることが必要とされる。de Veldeらは、500mg〜1000mgの濃度でのアモキシシリンの投与計画が、投与間隔の間で8μg/mlというMICより高い持続的な血液レベルを達成できるということを示している。de Velde, J Antimicrob Chemother. 2016. 71:2909-17。試験によれば、他の非マイコバクテリア病原体に抗するアモキシシリンに対する感受性ブレイクポイントは8μg/mlであり、中間菌株の場合は16μg/mlである。Clinical and Laboratory Standard Institute(CLSI),2019. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing-Twenty-Ninth Informational Supplement.CLSI Document M100S;PA,USA。
これらの知見は、経口アモキシシリンプロドラッグと経口アビバクタムプロドラッグに基づく治療が可能である、ということを示唆している。この治療法は、菌株による感染を、8μg/ml〜16μg/mlもしくはこれ以下のMICでなくすために、持続レベルのアモキシシリンをある時間にわたって送達しなければならない(MICを決定するためのインビトロ法は、まだ開発されておらず、従って値はより一層低いであろう)。この投与計画は、最大でQ6hまでの頻繁な経口投与を必要とすることがある。この範囲のMICは、マイコバクテリア感染の治療の際にセフォキシチンやイミペネムに対して使用される値に類似しており、もしアモキシシリンのMICが同等であるならば、アビバクタムをプロドラッグの形で経口送達することと組み合わせて、マイコバクテリア感染症を治療する上で効果的な経口アモキシシリン治療計画を設計することが可能なはずである、ということを示唆している。マイコバクテリア感染症とアモキシシリンに関しては、有効性と関連した%遊離濃度の値は知られていないけれども、8μg/ml〜16μg/mlもしくはこれ以下の範囲にあるMICに対しては、500mg、875mg、又は1000mgのアモキシシリンを、q6h、q8h、又はq12hで投与するという投与計画は、効果をもたらし、感染症をなくすことができるであろう、と予測することができる。マイコバクテリアにおけるアモキシシリンのMICはかなり高いことがある(Dubee et al., J Antimicrob Chemother.2015 70:1051-8)ので、アビバクタムの経口送達は、経口投与されるアモキシシリンの効力を効果的に高めるはずである。アモキシシリンは、薬物の安全性に基づいた長期間の治療によく適している。
アモキシシリンは、β-ラクタム系抗生物質に分類される。アモキシシリン、(1S,4S,7S)-7-((R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド)-3,3-ジメチル-2-チア-6-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-4-カルボン酸は、以下の構造：
Figure 2021102605
を有する。
β-ラクタムは、ペプチド転移と呼ばれるプロセスを阻害するペニシリン結合タンパク質に結合することによって作用し、この結果、細菌細胞壁における自己分解酵素が活性化される。このプロセスは細胞壁の溶解を引き起こし、従って細菌細胞が破壊される。この種の作用は殺菌と呼ばれている。
アモキシシリンは、Listeria monocytogenesを含めた殆どのStreptococus種、Enterococcus、Haemophilus、数種のEscherichia coli、Actinomyces、Clostridial種、Salmonella、Shigella、およびCorynebacteriaを含むグラム陽性菌とグラム陰性菌によって引き起こされる感染症を治療するのに使用される。
アモキシシリンは、尿生殖路感染症、耳感染症、鼻感染症、咽喉感染症、下気道感染症、ヘリコバクターピロリ感染症、咽頭炎、扁桃腺炎、皮膚感染症、および皮膚組織感染症の治療に対してFDAにより認可されている。アモキシシリンは、米国感染症協会(IDSA)により急性細菌性副鼻腔炎に対する一次治療法として、および市中肺炎に対する治療法の1つとして推奨されている。
アモキシシリンは、クラブラン酸やスルバクタム等のβ-ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。これらのβ-ラクタマーゼ阻害剤は、有機体のペニシリナーゼ酵素の触媒部位に不可逆的に結合することによって機能し、元のβ-ラクタム環に対して抵抗性をもたらす。これらの薬物は、アモキシシリン(β-ラクタマーゼ阻害剤)と組み合わせると、ペニシリナーゼ酵素を産生する有機体に対するアモキシシリンの薬効範囲を拡大することができる。
本発明によって提供されるアビバクタム誘導体は、非β-ラクタムβ-ラクタマーゼ阻害剤であるアビバクタムのスルホネートエステルプロドラッグ〔[2S,5R]-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル硫酸水素塩;(1R,2R,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル硫酸水素塩〕であり、アビバクタムは次の構造：
Figure 2021102605
を有する。
経口投与後に患者の体循環においてアビバクタムのバイオアベイラビリティをもたらすアビバクタム誘導体が、米国特許第10,085,999号明細書に開示されている。
アビバクタムプロドラッグにおいては、求核性部分が硫酸水素基に最も近く位置している。インビボにて求核性部分が反応してアビバクタムを放出する。アビバクタムは、クラスAβ-ラクタマーゼ、クラスCβ-ラクタマーゼ、および特定のクラスDβ-ラクタマーゼの阻害剤であり、アモキシシリンと組み合わせて使用すると、細菌感染症の治療において有用となるであろう。
アビバクタム誘導体は、式(1)：
Figure 2021102605
もしくはその医薬的に許容可能な塩の構造を有してよく、上記式中、
各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;
R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そして
R6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる。
式(1)の化合物は、式(1a)：
Figure 2021102605
の立体化学を有してよい。
式(1)の化合物において、各R1は独立的にC1-6アルキルであってよい。
式(1)の化合物において、各R1は独立的に、メチル、エチル、又はn-プロピルであってよい。
式(1)の化合物において、各R1は同一であってよく、メチル、エチル、又はn-プロピルであってよい。
式(1)の化合物において、各R1はメチルである。
式(1)の化合物において、各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環または置換C3-6シクロアルキル環を形成してよい。
式(1)の化合物において、各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成してよい。例えば、各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成してよい。
式(1)の化合物において、各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが一緒になって、C3-6ヘテロシクロアルキル環または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成してよい。
式(1)の化合物において、R2は、単結合、C1-2アルカンジイル、および置換C1-2アルカンジイルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R2は単結合であってよい。
式(1)の化合物において、R2が単結合であって、R3がC1-6アルキルであってよい。
式(1)の化合物において、R2は、C1-2アルカンジイルおよび置換C1-2アルカンジイルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R2は、メタンジイル、エタンジイル、置換メタンジイル、または置換エタンジイルであってよい。
式(1)の化合物において、R2は置換C1-2アルカンジイルであってよく、ここで置換基は、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、=O、-NO2、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、-COOR、-NR2、および-CONR2から選ぶことができ、ここで各Rは、独立して水素とC1-6アルキルから選ばれる。
式(1)の化合物において、R2は置換C1-2アルカンジイルであってよく、ここで置換基は求核性基であってよい。例えば、R2は置換C1-2アルカンジイルであってよく、ここで置換基は、-OH、-CF3、-OCF3、=O、-NO2、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、および-CH(-NH2)(-R4)から選ぶことができ、ここで各R4は式(1)に関して定義したとおりであるか、あるいは各R4は水素とC1-8アルキルから選ばれる。
式(1)の化合物において、R2は置換C1-2アルカンジイルであってよく、ここで置換基は、-OH、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、置換C5-6アリール、-NHR4、および-CH(-NH2)(-R4)から選ばれ、各R4は式(1)に関して定義したとおりであるか、あるいは各R4は水素とC1-8アルキルから選ばれる。
式(1)の化合物において、R2が、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、または置換C5-6アレーンジイルである場合、置換基が結合している炭素原子の立体化学は(S)配置であってよい。
式(1)の化合物において、R2が、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、または置換C5-6アレーンジイルである場合、置換基が結合している炭素原子の立体化学は(R)配置であってよい。
式(1)の化合物において、R2は、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C5-6アレーンジイル、およびC5-6ヘテロシクロアルカンジイルから選ばれる。
式(1)の化合物において、R2は、シクロペンタ-1,3-ジエン-ジイル、置換シクロペンタ-1,3-ジエン-ジイル、ベンゼン-ジイル、または置換ベンゼン-ジイルであってよい。例えば、R2は、1,2-ベンゼン-ジイルまたは置換1,2-ベンゼン-ジイルであってよい。
式(1)の化合物において、R3は、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、および-CH(-NH2)(-R4)から選ぶことができ、ここでR4は式(1)に関して定義したとおりであるか、あるいは各R4は水素とC1-8アルキルから選ばれる。
式(1)の化合物において、R3は、-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NH-R4、および-CH(-NH2)(-R4)から選ぶことができ、ここでR4は式(1)に関して定義したとおりであるか、あるいは各R4は水素とC1-8アルキルから選ばれる。
式(1)の化合物において、R3は-O-C(O)-R4であり、ここでR4は式(1)に関して定義したとおりであるか、あるいはR4は水素とC1-8アルキルから選ばれる。
式(1)の化合物において、R4は、水素、C1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6アリール、置換C1-3アルキル、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、および置換C5-6アリールから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R4は、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R4は、水素とC1-8アルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R4は、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C7-9アリールアルキル、C5-7ヘテロシクロアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C7-9アリールアルキル、および置換C5-7ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R4は、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C7-9アリールアルキル、およびC5-7ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2-メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン-3-オキシ-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2-ピロリジニルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R3が-C(O)-O-R4であってよく;R4は、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-7シクロアルキル、C5-7ヘテロシクロアルキル、C6アリール、C7-9アリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C6アリール、および置換C7-9アリールアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R3が-C(O)-O-R4であってよく;R4は、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C7-9アリールアルキル、C5-7ヘテロシクロアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C7-9アリールアルキル、および置換C5-7ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R3が-C(O)-O-R4であってよく;R4は、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C7-9アリールアルキル、およびC5-7ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R3は、-O-C(O)-CH3、-O-C(O)-CH2-CH3、-O-C(O)-フェニル、-O-C(O)-CH2-フェニル、-S-C(O)-CH3、-S-C(O)-CH2-CH3、-S-C(O)-フェニル、-S-C(O)-CH2-フェニル、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-CH2-CH3、-NH-C(O)-フェニル、-NH-C(O)-CH2-フェニル、-O-C(O)-O-CH3、-O-C(O)-O-CH2-CH3、-O-C(O)-O-フェニル、-O-C(O)-O-CH2-フェニル、-S-C(O)-O-CH3、-S-C(O)-O-CH2-CH3、-S-C(O)-O-フェニル、-S-C(O)-O-CH2-フェニル、-NH-C(O)-O-CH3、-NH-C(O)-O-CH2-CH3、-NH-C(O)-O-フェニル、-NH-C(O)-O-CH2-フェニル、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2-CH3、-C(O)-O-フェニル、-C(O)-O-CH2-フェニル、-C(O)-S-CH3、-C(O)-S-CH2-CH3、-C(O)-S-フェニル、-C(O)-S-CH2-フェニル、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-NH-CH2-CH3、-C(O)-NH-フェニル、-C(O)-NH-CH2-フェニル、-O-C(O)-O-CH3、-O-C(O)-O-CH2-CH3、-O-C(O)-O-フェニル、-O-C(O)-O-CH2-フェニル、-O-C(O)-S-CH3、-O-C(O)-S-CH2-CH3、-O-C(O)-S-フェニル、-O-C(O)-S-CH2-フェニル、-O-C(O)-NH-CH3、-O-C(O)-NH-CH2-CH3、-O-C(O)-NH-フェニル、-O-C(O)-NH-CH2-フェニル、-S-SH、-S-S-CH3、-S-S-CH2-CH3、-S-S-フェニル、-S-S-CH2-フェニル、-SH、-S-CH3、-S-CH2-CH3、-S-フェニル、-S-CH2-フェニル、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2-CH3、-NH-フェニル、-NH-CH2-フェニル、-CH(-NH2)(-CH3)、-CH(-NH2)(-CH2-CH3)、-CH(-NH2)(-フェニル)、および-CH(-NH2)(-CH2-フェニル)から選ぶことができる。
式(1)の化合物において、R3は、少なくとも1つの求核性基を含んでなる、C5-6シクロアルキル、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6アリール、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、および置換C5-6ヘテロアリールから選ぶことができる。例えば、R3は、式(2a)または式(2b) の構造：
Figure 2021102605
を有してよい。
式(1)の化合物において、R4は、C1-3アルキル、C5-6シクロアルクル、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6アリール、置換C1-3アルキル、置換C5-6シクロアルクル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、および置換C5-6アリールから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、2つの隣接したS原子を含むC4-6ヘテロシクロアルキル環、あるいはOとSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子およびその少なくとも1つのヘテロ原子に隣接した炭素原子に結合したカルボニル(=O)置換基を含む置換C4-6ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式(1)の化合物において、R2は直接結合であってよく;R3はC1-3アルキルであってよく;そして各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、2つの隣接したS原子を含むC4-6ヘテロシクロアルキル環、あるいはOとSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子およびそのヘテロ原子に隣接した炭素原子に結合した=O置換基を含む置換C4-6ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式(1)の化合物において、モイエティ-CH2-C(R1)2-R3-R4は、下記の構造
Figure 2021102605
Figure 2021102605
のうちのいずれかを有してよく、ここでR3はC1-6アルキル〔例えばC1-4アルキル(例えば、メチルやエチル)〕であってよい。
式(1)の化合物において、R2は単結合であってよく;R3はC1-3アルキルであってよく;そして各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C4-6ヘテロシクロアルキル環または置換C4-6ヘテロシクロアルキル環を形成してよい。
式(1)の化合物において、R2は単結合であってよく;R3はC1-3アルキルであってよく;そして各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、2つの隣接S原子を含むC4-6ヘテロシクロアルキル環、あるいはOとSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子およびそのヘテロ原子に隣接した炭素原子に結合したカルボニル(=O)置換基を含む置換C4-6ヘテロシクロアルキル環を形成してよい。
式(1)の化合物において、R2は単結合であってよく;R3はC1-3アルキルであってよく;そして各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、1,2-ジチオラン、1,2-dithane 環、チエタン-2-オン環、ジヒドロチオフェン-2(3H)-オン環、テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オン環、オキセタン-2-オン環、ジヒドロフラン-2(3H)-オン環、またはテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン環を形成してよい。
式(1)の化合物において、
各R1はメチルであってよく;
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-、および1,2-ベンゼン-ジイルから選ぶことができ;そして
R3は、-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NHR4、および-CH(-NH2)(-R4)から選ぶことができ、ここでR4は、水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および2-ピロリジニルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素とがC3-6シクロアルキルを形成してよく;
R2は、直接結合、メタンジイル、エタンジイル、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-、および1,2-ベンゼン-ジイルから選ぶことができ;そして
R3は、-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NHR4、および-CH(-NH2)(-R4)から選ぶことができ、ここでR4は、水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および2-ピロリジニルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
R2は直接結合であってよく;
R3はC1-3アルキルであり;そして
各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、1,2-ジチオラン、1,2-dithane 環、チエタン-2-オン環、ジヒドロチオフェン-2(3H)-オン環、テトラヒドロ-2H-チオピラン-2-オン環、オキセタン-2-オン環、ジヒドロフラン-2(3H)-オン環、またはテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン環を形成してよい。
式(1)の化合物において、各R1はメチルであってよく;
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-、および1,2-ベンゼン-ジイルから選ぶことができ;そして
R3は、-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NHR4、および-CH(-NH2)(-R4)から選ぶことができ、ここでR4は、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C7-9アリールアルキル、およびC5-7ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1はメチルであってよく;
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-、および1,2-ベンゼン-ジイルから選ぶことができ;そして
R3は-C(O)-O-R4であってよく、ここでR4は、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C7-9アリールアルキル、およびC5-7ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1はメチルであってよく;
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-、および1,2-ベンゼン-ジイルから選ぶことができ;そして
R3は、-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NHR4、および-CH(-NH2)(-R4)から選ぶことができ、ここでR4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2-メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン-3-オキシ-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2-ピロリジニルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1はメチルであってよく;
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-、および1,2-ベンゼン-ジイルから選ぶことができ;そして
R3は、-C(O)-O-R4であってよく、ここでR4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2-メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン-3-オキシ-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2-ピロリジニルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1はメチルであってよく;
R2は単結合であってよく;そして
R3は-C(O)-O-R4であってよく、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C7-10アルキルアレーン、およびC5-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1はメチルであってよく;
R2は単結合であってよく;そして
R3は-C(O)-O-R4であってよく、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C7-10アルキルアレーン、およびC5-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができ、R5、R6、およびR7のそれぞれが水素であってよい。
式(1)の化合物において、化合物は、
3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピルベンゾエート(2);
エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(3);
ベンジル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(4);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-3,3-ジメチルブチルベンゾエート(6);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-3,3-ジメチルブチルプロピオネート(7);
ベンジル(4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-3,3-ジメチルブチル)アジペート(8);
6-(4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-3,3-ジメチルブトキシ)-6-オキソヘキサン酸(9);
メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(10);
イソプロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(11);
ヘキシル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(12);
ヘプチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(13);
tert-ブチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(14);
2-メトキシエチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(15);
オキセタン-3-イル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(16);
エチル1-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(17);
エチル1-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(18);
エチル1-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート(19);
(1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル1H-イミダゾール-1-スルホネート(34);
エチル5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンタノエート(35);
ヘキシル5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンタノエート(36);
ヘプチル5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンタノエート(37);
2-メトキシエチル5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンタノエート(38);
5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルペンチルプロピオネート(39);
5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルペンチルベンゾエート(40);
5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルペンチル2,6-ジメチルベンゾエート(41);
(1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル((3-メチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)メチル)サルフェート(42);
3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピルピバレート(43);
3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル3-クロロ-2,6-ジメトキシベンゾエート(44);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2,3,3-テトラメチルブチル2,6-ジメチルベンゾエート(45);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2,3,3-テトラメチルブチルベンゾエート(46);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2,3,3-テトラメチルブチルプロピオネート(47);
(1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル((3-メチル-2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)サルフェート(48);
2-(3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル)フェニルアセテート(49);
2-(3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル)フェニルピバレート(50);
S-(4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-3,3-ジメチルブチル)エタンチオエート(51);
S-(5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンチル)エタンチオエート(52);
S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル)エタンチオエート(53);
3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル2,6-ジメチルベンゾエート(54);
3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピルアダマンタン-1-カルボキシレート(55);
ジエチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-メチルマロネート(56);
プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(57);
ブチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(58);
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(59);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-3,3-ジメチルブチルピバレート(60);
エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート(61);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-3,3-ジメチルブチル2,6-ジメチルベンゾエート(62);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-3,3-ジメチルブチルアダマンタン-1-カルボキシレート(63);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-3,3-ジメチルブチル2,6-ジメトキシベンゾエート(64);
5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンチルベンゾエート(65);
5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンチル2,6-ジメトキシベンゾエート(66);
5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンチル2,6-ジメチルベンゾエート(67);
5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンチル2-メチルベンゾエート(68);
4-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2,3,3-テトラメチルブチル3-クロロ-2,6-ジメトキシベンゾエート(69);
2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジイルジベンゾエート(70);
2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジイルジアセテート(71);
5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルペンチル2,6-ジメトキシベンゾエート(72);
エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルブタノエート(73);
(1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル((3,5,5-トリメチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)メチル)サルフェート(74);
上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
前記化合物のいずれかの組み合わせ
から選ぶことができる。
式(1)の化合物において、化合物は、
エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(3);
ベンジル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(4);
メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(10);
イソプロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(11);
ヘキシル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(12);
ヘプチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(13);
tert-ブチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(14);
2-メトキシエチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(15);
オキセタン-3-イル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(16);
エチル1-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(17);
エチル1-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(18);
エチル1-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート(19);
ヘキシル5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンタノエート(36);
ヘプチル5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンタノエート(37);
(1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル((3-メチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)メチル)サルフェート(42);
S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル)エタンチオエート(53);
プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(57);
ブチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(58);
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(59);
上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
前記化合物のいずれかの組み合わせ
から選ぶことができる。
式(1)の化合物において、化合物は、
エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(3);
ベンジル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(4);
メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(10);
イソプロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(11);
ヘキシル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(12);
ヘプチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(13);
tert-ブチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(14);
2-メトキシエチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(15);
オキセタン-3-イル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(16);
エチル1-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(17);
エチル1-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(18);
エチル1-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシレート(19);
上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
前記化合物のいずれかの組み合わせ
から選ぶことができる。
式(1)の化合物において、化合物は、
ヘキシル5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンタノエート(36);
ヘプチル5-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-4,4-ジメチルペンタノエート(37);
(1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル((3-メチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)メチル)サルフェート(42);
S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピル)エタンチオエート(53);
プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(57);
ブチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(58);
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(59);
上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
前記化合物のいずれかの組み合わせ
から選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は単結合であってよく;
R3は-C(O)-O-R4であってよく;そして
R4は、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C7-9アリールアルキル、C5-7ヘテロシクロアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C7-9アリールアルキル、および置換C5-7ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができるか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し;
R2は、単結合、メタン-ジイル、およびエタン−ジイルから選ぶことができ;そして
R3は、-C(O)-O-R4と-S-C(O)-R4から選ぶことができ、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C5-10アリールアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができるか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し;
R2は単結合であってよく;そして
R3は-C(O)-O-R4であってよく、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C5-10アリールアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができるか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し;
R2は-(CH2)2-であってよく;そして
R3は-C(O)-O-R4であってよく、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C5-10アリールアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができるか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し;
R2は-CH2-であってよく;そして
R3は-S-C(O)-R4であってよく、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C5-10アリールアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環またはC3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は単結合であってよく;そして
R3はC1-3アルキルであってよい。
式(1)の化合物において、
各R1はC1-3アルキルから独立して選ぶことができ;
R2は、単結合とメタンジイルから選ぶことができ;そして
R3は、-O-C(O)-R4と-C(O)-O-R4から選ぶことができ、ここでR4は、C1-10アルキルと置換フェニルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1はC1-3アルキルから独立して選ぶことができ;
R2は単結合であってよく;そして
R3は-CH=C(R4)2であってよく、ここで各R4は-C(O)-O-R8であってよいか、あるいは各R4とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、R8はC1-4アルキルであってよい。
式(1)の化合物において、
各R1はC1-3アルキルから独立して選ぶことができ;
R2は、単結合とメタンジイルから選ぶことができ;そして
R3は置換フェニルであってよく、ここで1つ以上の置換基は、-CH2-O-C(O)-R4と-O-C(O)-R4から独立して選ぶことができ、ここでR4は、C1-10アルキルとフェニルから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、
各R1はC1-3アルキルから独立して選ぶことができ;
R2は、-C(R8)2-と-CH2-C(R8)2-から選ぶことができ、ここで各R8は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができ;そして
R3は、-C(O)-O-R4と-O-C(O)-R4から選ぶことができ、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、置換C1-10アルキル、置換C1-10ヘテロアルキル、および4(イル-メチル)-5-メチル-1,3-ジオキソル-2-オンから選ぶことができる。
式(1)の化合物において、各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、置換C5-6ヘテロ環を形成し;
R2は単結合であってよく;そして
R3はC1-3アルキルであってよい。
式(1)の化合物は、亜属(1A)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、ここで
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができるか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し;
R2は、単結合、メタン-ジイル、およびエタン−ジイルから選ぶことができ;そして
R3は、-C(O)-O-R4と-S-C(O)-R4から選ぶことができ、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C5-10アリールアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができる。
亜属(1A)の化合物において、各Rは、C1-3アルキルから独立して選ぶことができる。
亜属(1A)の化合物において、各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成する。
亜属(1A)の化合物において、R2は単結合であってよい。
亜属(1A)の化合物において、R2はメタン-ジイルであってよい。
亜属(1A)の化合物において、R2はエタン-ジイルであってよい。
亜属(1A)の化合物において、R3は-C(O)-O-R4であってよい。
亜属(1A)の化合物において、R3は-S-C(O)-R4であってよい。
亜属(1A)の化合物において、R4はC1-10アルキルであってよい。
亜属(1A)の化合物において、R4はC1-10ヘテロアルキルであってよい。
亜属(1A)の化合物において、R4はC5-10アリールアルキルであってよい。
亜属(1A)の化合物において、R4はC3-6ヘテロシクロアルキルであってよい。
亜属(1A)の化合物において、R4は置換C4-10ヘテロシクロアルキルアルキルであってよい。
式(1)の化合物は、亜属(1B)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、ここで
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができるか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し;
R2は単結合であってよく;そして
R3は-C(O)-O-R4であってよく、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C5-10アリールアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができる。
亜属(1B)の化合物において、各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができる。
亜属(1B)の化合物において、各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成する。
亜属(1B)の化合物において、R4は、C1-7アルキル、C1-10ヘテロアルキル(1つ以上のヘテロ原子が酸素であってよい)、-CH2-C4-6シクロアルキル、-(CH2)2-C4-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル(1つ以上のヘテロ原子が酸素であってよい)、-CH2-C3-6置換ヘテロシクロアルキル、および-(CH2)2-C3-6置換ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
亜属(1B)の化合物において、置換C3-6ヘテロシクロアルキルにおける1つ以上のヘテロ原子は酸素であってよく、1つ以上の置換基は、C1-3アルキルと=Oから独立して選ぶことができる。
亜属(1B)の化合物において、各R1はメチルであってよいか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、シクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する。
亜属(1B)の化合物において、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、-CH2-CH2-O-CH3、ベンジル、3-オキセタニル、およびメチル-5-メチル-1,3-ジオキソル-2-オンから選ぶことができる。
亜属(1B)の化合物において、
各R1はメチルであってよいか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、シクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成し;
R2は単結合であってよく;そして
R3は-C(O)-O-R4であってよく、ここでR4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-フェニル(ベンジル)、3-オキセタニル、およびメチル-5-メチル-1,3-ジオキソル-2-オンから選ぶことができる。
式(1)の化合物は、亜属(1C)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、ここで
各R1はC1-3アルキルから独立して選ぶことができるか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し;
R2は-(CH2)2-であってよく;そして
R3は-C(O)-R4であってよく、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C5-10アリールアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができる。
亜属(1C)の化合物において、各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができる。
亜属(1C)の化合物において、各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成する。
亜属(1C)の化合物において、R4は、C1-7アルキル、C1-10ヘテロアルキル(1つ以上のヘテロ原子が酸素であってよい)、-CH2-C4-6シクロアルキル、-(CH2)2-C4-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル(1つ以上のヘテロ原子が酸素であってよい)、-CH2-C3-6置換ヘテロシクロアルキル、および-(CH2)2-C3-6置換ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
亜属(1C)の化合物において、置換C3-6ヘテロシクロアルキルにおける1つ以上のヘテロ原子は酸素であってよく、1つ以上の置換基は、C1-3アルキルと=Oから独立して選ぶことができる。
亜属(1C)の化合物において、R4はC1-10アルキルであってよい。
亜属(1C)の化合物において、
各R1はメチルであってよく;
R2は-(CH2)2-であってよく;そしてR3は-C(O)-O-R4であってよく、ここでR4は、n-ヘキシルとn-ヘプチルから選ぶことができる。
式(1)の化合物は、亜属(1D)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、ここで
各R1は、C1-3アルキルから選ぶことができるか、あるいは各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成し;
R2は-CH2-であってよく;そして
R3は-S-C(O)-R4であってよく、ここでR4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、C5-10アリールアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、および置換C4-10ヘテロシクロアルキルアルキルから選ぶことができる。
亜属(1D)の化合物において、各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができる。
亜属(1D)の化合物において、各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環を形成する。
亜属(1D)の化合物において、R4は、C1-7アルキル、C1-10ヘテロアルキル(1つ以上のヘテロ原子が酸素であってよい)、-CH2-C4-6シクロアルキル、-(CH2)2-C4-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル(1つ以上のヘテロ原子が酸素であってよい)、-CH2-C3-6置換ヘテロシクロアルキル、および-(CH2)2-C3-6置換ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
亜属(1D)の化合物において、置換C3-6ヘテロシクロアルキルにおける1つ以上のヘテロ原子は酸素であってよく、1つ以上の置換基は、C1-3アルキルと=Oから独立して選ぶことができる。
亜属(1D)の化合物において、R4はC1-10アルキルであってよい。
亜属(1D)の化合物において、各R1はメチルであってよく;R2は-(CH2)2-であってよく;そしてR3は-S-C(O)-R4であってよく、ここでR4はメチルであってよい。
式(1)の化合物は、亜属(1E)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、
各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、C3-6シクロアルキル環、またはC3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は単結合であってよく;そして
R3はC1-3アルキルであってよい。
亜属(1E)の化合物において、各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、C3-6シクロアルキル環またはC3-6ヘテロシクロアルキル環を形成する。
亜属(1E)の化合物において、1つ以上のヘテロ原子が酸素であってよく、1つ以上の置換基が=Oであってよい。
亜属(1E)の化合物において、
各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、ジヒドロフラン-2(3H)-オン環を形成し;
R2は単結合であってよく;そして
R3はメチルであってよい。
式(1)の化合物は、亜属(1F)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができ;
R2は、単結合とメタンジイルから選ぶことができ;そして
R3は、-O-C(O)-R4と-C(O)-O-R4から選ぶことができ、ここでR4は、C1-10アルキルと置換フェニルから選ぶことができる。
亜属(1F)の化合物において、R2は単結合であってよい。
亜属(1F)の化合物において、R2はメタンジイルであってよい。
亜属(1F)の化合物において、R3は-O-C(O)-R4であってよい。
亜属(1F)の化合物において、R2はメタンジイルであってよく;R3は-O-C(O)-R4であってよい。
亜属(1F)の化合物において、R3は-C(O)-O-R4であってよい。
亜属(1F)の化合物において、R2は単結合であってよく;R3は-C(O)-O-R4であってよい。
亜属(1F)の化合物において、R2は単結合であってよく;R3は-C(O)-O-R4であってよく;そしてR4はC1-3アルキルであってよい。
亜属(1F)の化合物において、R4はC1-10アルキルであってよい。
亜属(1F)の化合物において、R4はC1-4アルキルであってよい。
亜属(1F)の化合物において、R4は置換フェニルであってよい。
亜属(1F)の化合物において、R2はメタンジイルであってよく;R3は-O-C(O)-R4であってよく;そしてR4は置換フェニルであってよい。
亜属(1F)の化合物において、1つ以上の置換基は、ハロゲン、C1-3アルキル、およびC1-3アルコキシから独立して選ぶことができる。
亜属(1F)の化合物において、置換フェニルは2,6-置換フェニルであってよい。
亜属(1F)の化合物において、置換基のそれぞれは、C1-3アルキルとC1-3アルコキシから選ぶことができる。
亜属(1F)の化合物において、置換フェニルは2,5,6-置換フェニルであってよい。
亜属(1F)の化合物において、2位と6位における置換基のそれぞれは、C1-3アルキルとC1-3アルコキシから選ぶことができ;5位における置換基はハロゲンであってよい。
式(1)の化合物は、亜属(1G)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、ここで
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができ;
R2は単結合であってよく;
R3は-CH=C(R4)2であってよく、ここで各R4は-C(O)-O-R8であってよいか、あるいは各R4とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し;そして
各R8はC1-4アルキルであってよい。
亜属(1G)の化各合物において、各R4は-C(O)-O-R8であってよい。
亜属(1G)の化各合物において、各R4は-C(O)-O-R8であってよいか、あるいは各R4とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成する。
亜属(1G)の化各合物において、置換ヘテロシクロヘキシル環における1つ以上のヘテロ原子は酸素であってよい。
亜属(1G)の化各合物において、置換ヘテロシクロヘキシル環における1つ以上の置換基は、C1-3アルキルと=Oから独立して選ぶことができる。
亜属(1G)の化各合物において、置換ヘテロシクロヘキシル環は2,2-ジメチル-5-イル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンであってよい。
式(1)の化合物は、亜属(1H)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、ここで
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができ;
R2は、単結合とメタンジイルから選ぶことができ;そして
R3は置換フェニルであってよく、ここで1つ以上の置換基は、-CH2-O-C(O)-R4と-O-C(O)-R4から独立して選ぶことができ、ここでR4は、C1-10アルキルとフェニルから選ぶことができる。
亜属(1H)の化合物において、R2は単結合であってよい。
亜属(1H)の化合物において、R2は2-置換フェニルであってよい。
亜属(1H)の化合物において、1つ以上の置換基は-CH2-O-C(O)-R4であってよい。
亜属(1H)の化合物において、1つ以上の置換基は-O-C(O)-R4であってよい。
亜属(1H)の化合物において、R4はC1-10アルキルであってよい。
亜属(1H)の化合物において、R4は、メチル、エチル、イソプロピル、ピバロイル、およびフェニルから選ぶことができる。
式(1)の化合物は、亜属(1I)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、ここで
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができ;
R2は、-C(R8)2-と-CH2-C(R8)2-から選ぶことができ、各R8は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができ;そして
R3は、-C(O)-O-R4と-O-C(O)-R4から選ぶことができ、R4は、C1-10アルキル、C1-10ヘテロアルキル、置換C1-10アルキル、置換C1-10ヘテロアルキル、および4-(イル-メチル)-5-メチル-1,3-ジオキソル-2-オンから選ぶことができる。
亜属(1I)の化合物において、各R1はメチルであってよい。
亜属(1I)の化合物において、R2は-C(R8)2-であってよい。
亜属(1I)の化合物において、R2は-CH2-C(R8)2-であってよい。
亜属(1I)の化合物において、各R1はメチルであってよい。
亜属(1I)の化合物において、各R1はメチルであってよく;各R8はメチルであってよい。
亜属(1I)の化合物において、R3は-C(O)-O-R4であってよい。
亜属(1I)の化合物において、R3は-O-C(O)-R4であってよい。
式(1)の化合物は、亜属(1J)の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩であってよく、ここで
各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、置換C5-6ヘテロ環を形成し;
R2は単結合であってよく;そして
R3はC1-3アルキルであってよい。
亜属(1J)の化合物において、置換C5-6ヘテロ環における1つ以上のヘテロ原子は酸素であってよく;そして1つ以上の置換基は、C1-3アルキルと=Oから独立して選ぶことができる。
亜属(1J)の化合物において、各R1とそれらが結合している炭素原子とが一緒になって、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン環を形成する。
亜属(1J)の化合物において、
各R1は、C1-3アルキルから独立して選ぶことができ;
R2はC2-4アルカンジイルから選ぶことができ;そして
R3は置換C5-6ヘテロシクロアルキルであってよく、ここで1つ以上のヘテロ原子は、NとOから独立して選ぶことができ;1つ以上の置換基は、C1-3アルキルと=Oから独立して選ぶことができる。
亜属(1J)の化合物において、R3は式(3)
Figure 2021102605
の構造を有してよく、ここでR9は、水素、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C4-6ヘテロシクロアルキル、置換C1-6アルキル、置換C4-6シクロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、および置換C4-6ヘテロシクロアルキルから選ぶことができる。
亜属(1J)の化合物において、R9は、水素およびC1-6アルキル〔例えばC1-4アルキル(例えば、メチルやエチル)〕から選ぶことができる。
本発明によって提供されるアビバクタム誘導体は、式(1b)
Figure 2021102605
の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでよく、ここで各R1は、C1-6アルキルから独立して選ぶことができ;R3はC1-6アルキルであってよい。
式(1b)のアビバクタム誘導体において、各R1は独立してC1-3アルキルであってよく、R3はC1-3アルキルであってよい。
式(1b)のアビバクタム誘導体において、各R1はメチルであってよく、R3はC1-3アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピル)であってよい。
アビバクタム誘導体は、
メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルブタノエート;
エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
前記化合物のいずれかの組み合わせ
から選ぶことができる。
アビバクタム誘導体は、アビバクタム誘導体(10)、メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(10)であってよく、下記の構造を有する。
Figure 2021102605
アビバクタム誘導体は、アビバクタム誘導体(3)、エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(3)であってよく、下記の構造を有する。
Figure 2021102605
式(1)、(1a)、または(1b)の化合物は、溶媒和物、医薬的に許容可能な塩、またはそれらの組み合わせであってよい。
式(1)、(1a)、または(1b)の化合物において、医薬的に許容可能な塩は塩酸塩であってよい。
式(1)、(1a)、または(1b)の化合物において、医薬的に許容可能な塩は二塩酸塩であってよい。
式(1)、(1a)、または(1b)の化合物は、式(1)の化合物の医薬的に許容しうる塩、それらの水和物、または前記物質のいずれかの溶媒和物であってよい。
本明細書に記載のアビバクタム誘導体は、米国特許第10,085,999号に記載の方法を使用して合成することができる。本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与することができる。
アビバクタム誘導体は、経口投与すると、親β-ラクタマーゼ阻害剤の経口バイオアベイラビリティと比較して、より高い経口バイオアベイラビリティをもたらす。例えば、式(1) のアビバクタム誘導体は、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%のアビバクタム経口バイオアベイラビリティ(%F)を示すことがある。ヒトにおけるアビバクタムの経口バイオアベイラビリティは約7%である。
米国特許第10,085,999号に開示されているように、アビバクタム誘導体(3)、(4)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、および(19)は、10%超の経口バイオアベイラビリティ(%F)を示す。さらに、化合物(36)、(37)、(42)、(53)、(57)、(58)、および(59)も、Sprague-Dawleyラットにおいて10%超のアビバクタム経口バイオアベイラビリティ(%F)を示す。類似の研究では、アビバクタムは、Sprague-Dawleyラットにおいて1.2%の経口バイオアベイラビリティ(%F)を示す。アビバクタム誘導体(3)、(13)、および(15)は、オスのビーグル犬およびカニクイザルにおいて50%F超のアビバクタム経口バイオアベイラビリティを示す。アビバクタム誘導体(3)は、ヒト患者において50%F超のアビバクタム経口バイオアベイラビリティを示す。
本発明によって提供される医薬組成物は、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および式(1)のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでよい。
本発明によって提供される医薬組成物は、治療有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および治療有効量の式(1)のアビバクタム誘導体(すなわち本発明によって提供されるアビバクタム誘導体)もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでよい。
医薬組成物は、医薬的に許容可能なキャリヤーもしくは賦形剤、または医薬的に許容可能なキャリヤーもしくは賦形剤の組み合わせを含んでよい。
医薬組成物は経口製剤を含んでよい。経口製剤は、例えば液体剤形や固体剤形の形態であってよい。経口投与用の固体剤形は、溶液、懸濁液、カプセル、錠剤、粉末、ピル、または顆粒の形態であってよい。経口固体剤形は、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑剤、緩衝剤、または前記薬剤のいずれかの組み合わせを含んでよい。液体経口剤形の例としては、液体、経口懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含有するソフトゲルカプセルがある。
経口剤形は、治療有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および式(1)のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでよい。経口剤形は、ある割合の、治療有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、及び/又は、ある割合の、治療有効量の式(1)のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでよい。少量の治療有効量のアモキシシリン及び/又はアビバクタム誘導体を含有する経口剤形は、合計して治療有効量が供給される複数剤形として同時に投与するように、あるいは治療有効量のアモキシシリンとアビバクタムを患者の血漿中に供給するために、ある期間にわたって(例えば、毎日1〜6回)投与するように意図することができる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、別個の剤形にて供給することもできるし、あるいは単一の剤形に一体化することもできる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、化合物が経口剤形の全体にわたって均一に分配されるように共同製剤することができる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、ある経口剤形の異なる分量にて封鎖することができる。例えば、一方もしくは両方の化合物を、キャリヤー中に分散された微粒子内に含有させることもできるし、あるいはこれらの化合物を、経口剤形の個別の分量内に別々に分散させて、例えばコア−シェル構造を形成させることもできる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体を含む経口剤形は、[アモキシシリン対アビバクタム相当量]の重量比をある範囲内(例えば、1:1〜1:4、1:1〜1:3、1:1〜1:2、1:1〜1:1.5、1:1〜1:0.9、1:1〜1:0.5)にて含んでよい。
経口剤形は、例えば、100mg〜1,400mgのアモキシシリン、100mg〜1,200mgのアモキシシリン、100mg〜1,000mgのアモキシシリン、100mg〜800mgのアモキシシリン、または100mg〜600mgのアモキシシリンを含んでよい。
アモキシシリンの現行のFDA経口用量は、600mg〜1,000mgのTIDおよび1,000mgのBIDであり、1,000mgのq6hも使用されている。錠剤やカプセルのような経口剤形は、例えば100mg〜1,000mgのアモキシシリン、125mg〜875mgのアモキシシリン、または250mg〜775mgのアモキシシリンを含んでよい。錠剤やカプセルは、例えば、125mgのアモキシシリン、250mgのアモキシシリン、500mgのアモキシシリン、775mgのアモキシシリン、875mgのアモキシシリン、または1,000mgのアモキシシリンを含んでよい。アモキシシリンの懸濁液は、例えば、5ml中に125mg、200mg、250mg、または400mgのアモキシシリンを含んでよい。
経口剤形は、例えば、25mg〜2,000mgのアビバクタム相当量、100mg〜1,600mgのアビバクタム相当量、200mg〜1,400mgのアビバクタム相当量、250mg〜1,2000mgのアビバクタム相当量、または500mg〜700mgのアビバクタム相当量を含んでよい。経口剤形は、例えば、500mg〜700mgのアモキシシリン、700mg〜900mgのアモキシシリン、または900mg〜1,300mgのアモキシシリンを含んでよい。
経口剤形は、例えば、25mg〜2,000mgの式(1)のアビバクタム誘導体、100mg〜1,600mgの式(1)のアビバクタム誘導体、200mg〜1,400mgの式(1)のアビバクタム誘導体、250mg〜1,200mgの式(1)のアビバクタム誘導体、300mg〜900mgの式(1)のアビバクタム誘導体、350mg〜850mgの式(1)のアビバクタム誘導体、400mg〜800mgの式(1)のアビバクタム誘導体、450mg〜750mgの式(1)のアビバクタム誘導体、または500mg〜700mgの式(1)のアビバクタム誘導体を含んでよい。経口剤形は、例えば、200mg〜1,400mgの式(1)のアビバクタム誘導体、250mg〜1,200mgの式(1)のアビバクタム誘導体、300mg〜1,000mgの式(1)のアビバクタム誘導体、または400mg〜900mgの式(1)のアビバクタム誘導体を含んでよい。
経口剤形は、例えば、100mg〜1,000mgのアモキシシリンと25mg〜2,000mgのアビバクタム相当量、200mg〜800mgのアモキシシリンと300mg〜900mgのアビバクタム相当量、250mg〜750mgのアモキシシリンと350mg〜850mgのアビバクタム相当量、300mg〜700mgのアモキシシリンと400mg〜800mgのアビバクタム相当量、または350mg〜650mgのアモキシシリンと450mg〜750mgのアビバクタム相当量を含んでよい。
経口剤形は、例えば、100mg〜1,000mgのアモキシシリンと25mg〜2,000mgの式(1)のアビバクタム誘導体、200mg〜800mgのアモキシシリンと300mg〜900mgの式(1)のアビバクタム誘導体、250mg〜750mgのアモキシシリンと350mg〜850mgの式(1)のアビバクタム誘導体、300mg〜700mgのアモキシシリンと400mg〜800mgの式(1)のアビバクタム誘導体、または400mg〜600mgのアモキシシリンと450mg〜750mgの式(1)のアビバクタム誘導体を含んでよい。
経口剤形は、例えば、100mg〜1,000mgのアモキシシリンと200mg〜1,400mgの式(1)のアビバクタム誘導体もしくは300mg〜900mgの式(1)のアビバクタム誘導体を含んでよい。
経口剤形は、例えば、200mg〜800mgのアモキシシリンと200mg〜1,400mgの式(1)のアビバクタム誘導体もしくは300mg〜900mgの式(1)のアビバクタム誘導体を含んでよい。
経口剤形は、持続放出経口剤形であってよい。
経口剤形は、制御放出経口剤形であってよい。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体の用量および投与計画は、治療効果を果たす任意の適切な用量および投与計画であってよい。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体との組み合わせを投与して、例えば、50mg〜4,000mgのアモキシシリンの合計日用量および800mg〜2,400mgのアビバクタム相当量の合計日用量を供給することができる(例えば、500mg〜3,500mgのアモキシシリンと900mg〜2,300mgのアビバクタム相当量;750mg〜3,000mgのアモキシシリンと1,000mg〜2,200mgのアビバクタム相当量;1,000mg〜2,500mgのアモキシシリンと1,100mg〜2,100mgのアビバクタム相当量;1,200mg〜2,400mgのアモキシシリンと1,200mg〜2,000mgのアビバクタム相当量;1,600mg〜2,200mgのアモキシシリンと1,300mg〜1,800mgのアビバクタム相当量;または1,800mg〜2,000mgのアモキシシリンと1,400mg〜1,700mgのアビバクタム相当量)。
アモキシシリンの合計日用量は、例えば、200mg〜4,000mg、600mg〜3,600mg、1,000mg〜3,200mg、1,400mg〜2,800mg、1,600mg〜2,600mg、1,800mg〜2,400mg、または2,000mg〜2,200mgであってよい。
本発明によって提供されるアビバクタム誘導体として投与されるアビバクタム相当量の合計日用量は、例えば、50mg〜2,400mg、100mg〜2,300mg、200mg〜2,200mg、300mg〜2,100mg、400mg〜2,000mg、500mg〜1,900mg、600mg〜1,800mg、700mg〜1,700mg、800mg〜1,600mg、900mg〜1,500mg、または1,000mg〜1,400mgであってよい。
本発明によって提供されるアビバクタム誘導体の合計日用量は、例えば、50mg〜2,400mg、100mg〜2,300mg、200mg〜2,200mg、300mg〜2,100mg、400mg〜2,000mg、500mg〜1,900mg、600mg〜1,800mg、700mg〜1,700mg、800mg〜1,600mg、900mg〜1,500mg、または1,000mg〜1,400mgであってよい。
アモキシシリンと式(1)のアビバクタム誘導体との組み合わせは、例えば、一日当たり1〜6回、一日当たり2〜4回、または一日当たり2〜3回投与することができる。例えば、アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、独立して一日当たり1回、2回、3回、4回、5回、または6回投与することができる。例えば、アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、それぞれ一日当たり1回、2回、3回、4回、5回、または6回投与することができる。
例えば、アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、一日当たり3回(TID)(例えば8時間毎に)投与することができる(q8h)。
一日に1回より多く投与する場合、アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、等しく分割された用量にて投与することができる。このことは、一日を通して投与される各用量が、それぞれの薬物を同量にて含有している、ということを意味している。例えば、アモキシシリンの1,200mg日用量の各TID用量は、400mgのアモキシシリンを含有してよい。同様に、1,200mgのアビバクタム相当量の日用量のTID用量は、400mgアビバクタム相当量を含有してよく;式(1)のアビバクタム誘導体の1,200mg日用量のTID用量は、400mgの式(1)のアビバクタム誘導体を含有してよい。
例えば、アモキシシリンの合計日用量は、1,500mg〜4,000mgの範囲内であってよく、そして式(1)のアビバクタム誘導体の合計日用量は、50mg〜1,600mgのアビバクタム相当量もしくは50mg〜1,600mgの式(1)のアビバクタム誘導体の範囲内であってよい。
アモキシシリンの小児薬用量は、20mg/kg〜40mg/kgTID、または最大で90mgTIDであってよい。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体の合計日用量は、単一の日用量として投与することもできるし、あるいは例えば一日当たり1回、2回、3回、または4回投与される分割日用量として投与することもできる。それぞれの分割日用量は、同じ量のアモキシシリン及び/またはアビバクタム誘導体を有してもよいし、あるいは異なる量のアモキシシリン及び/またはアビバクタム誘導体を有してもよい。
アモキシシリンの適切な用量は、FDAによって認可された用量であってよい。アモキシシリンは、特定の細菌感染症を治療するためにFDAによって認可されている。アモキシシリンに対する医薬組成物、用量、および投与計画は、FDAによって認可された量と計画に対応してよい。特定の細菌種に対するアモキシシリンのMICに基づいて、またアビバクタムに関して決定されたfAUC:MIC比またはTime>Ct比に基づいて、細菌によって引き起こされる細菌感染症を治療するための、式(1)のアビバクタム誘導体の用量と計画は、アモキシシリン/アビバクタム同時療法に対するFDA認可の用量および計画と組み合わせて決定することができる。
別々の剤形として供給されるとき、アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、同時に投与することもできるし、あるいは逐次に投与することもできる。
例えば同時投与の場合、別々の剤形を、同時に投与することもできるし、あるいは互いに60分未満内(例えば、互いに30分未満、20分未満、10分未満、または5分未満)に投与することもできる。
逐次投与の場合、別々の経口剤形を、例えば、第1の経口剤形を投与した後の1〜6時間以内(例えば、1〜5時間以内、1〜4時間以内、または1〜3時間以内)に投与することができる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、アモキシシリン対アビバクタム誘導体の重量比が、例えば、1:1〜1:5以内、1:1〜1:4以内、1:1〜1:3以内、1:1〜1:2以内、1:1〜1:1.5以内、1:1〜1:0.9以内、または1:1〜1:0.5以内の重量比にて投与することができる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体のそれぞれは、一日当たり少なくとも2回(例えば、一日当たり2回、一日当たり3回、または一日当たり4回)、独立して投与することができる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、同時に投与することができる。同時投与の場合、アモキシシリンと式(1)のアビバクタム誘導体は、同じ剤形にて投与することもできるし、あるいは別個の剤形にて投与することもできる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、非同時に投与することができる。アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、同じ毎日投与頻度にて投与することもできるし、あるいは異なる毎日投与頻度にて投与することもできる。例えば、アモキシシリンは一日当たり2回投与することができ、アビバクタム誘導体は一日当たり3回投与することができる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体との組み合わせは、所望の治療効果をもたらすに足る期間にわたって患者に投与することができる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体との組み合わせは、細菌感染症を治療するための充分な期間にわたって投与することができる。治療は、数日または数ヶ月にわたって継続することができる。医薬組成物は、例えば1回、2回、または5回未満投与することができる。本発明によって提供される医薬組成物は、例えば、3日〜30日にわたって、7日〜21日にわたって、あるいは7日〜14日にわたって投与することができる。治療は、所定の日数にわたって、あるいは規定の終点になるまで継続することができる。本発明によって提供される医薬組成物は、例えば1週間〜15週間、2週間〜12週間、あるいは3週間〜9週間投与することができる。治療は、所定の日数にわたって、あるいは規定の終点になるまで継続することができる。治療は、細菌感染症の症状が緩和されるまで、及び/又は細菌感染症の検出可能な兆候がなくなるまで継続することができる。
本発明によって提供される細菌感染症の治療法は、マルチフェーズの治療計画(multiple phase treatment regimens)を含む。例えば、細菌感染症を治療するために、初期の治療フェーズにおいては、アモキシシリンとアビバクタム誘導体との組み合わせを、第1の用量及び/または第1の計画にて患者に投与することができ、そして第2の治療フェーズにおいては、アモキシシリンとアビバクタム誘導体との組み合わせを、第2の用量及び/または第2の計画にて患者に投与することができ、このとき第1と第2の用量及び/又は計画が異なっていてもよい。例えば、第1フェーズ時のアモキシシリン及び/又はアビバクタムの目標血漿濃度は、第2フェーズ時より高くてよく;第1フェーズ時に投与されるアモキシシリン及び/又はアビバクタム誘導体の量は、第2フェーズ時より高くてよく;及び/又は、第1フェーズ時の投与の頻度は、第2フェーズ時と比較して高くてよい。第2フェーズは維持フェーズと呼ぶことができる。第1フェーズは、例えば、4週間未満、6週間未満、8週間未満、または12週間未満持続することがある。第2フェーズすなわち維持フェーズは、例えば、12ヶ月未満、8ヶ月未満、または6ヶ月未満という持続期間を有することがある。
細菌感染症の治療法は、アモキシシリンと式(1)のアビバクタム誘導体を投与することを含んでよい。アモキシシリンは、例えば、患者の体循環において40%超のfT>MIC、45%超のfT>MIC、または50%超のfT>MICをもたらすように投与することができる。アモキシシリンは、例えば、1200mgの合計日用量を400mgに分割して投与することができる(q8h)。
治療有効量の式(1)のアビバクタム誘導体を経口投与した後に、患者の血漿中のfAUC/MICは、例えば、感染症を引き起こす細菌に対して20超、30超、40超、または50超であってよい。fAUC/MIC比は、例えば、感染症を引き起こす細菌に対して10〜40、20〜40、25〜35、または50超であってよい。この比は、アビバクタムの存在下での特定の細菌種に対する[アビバクタムのfAUC/アモキシシリンのMIC]を表している。
経口投与の後に、治療有効量のアビバクタム濃度は、例えば、40%fT>Ct超、50%fT>Ct超、または60%fT>Ct超であってよい。
300mgのアビバクタム誘導体(3)を健常な患者に経口投与した後に、平均Cmaxは約2,500ng/mlであり、AUCinfは約7,600ngxh/mlであり、T1/2は約1.5時間であった。
300mgのアビバクタム誘導体(3)を8人の健常な患者に経口投与した後に、平均Cmaxは約2,740ng/mlであり、Tmaxは約1.75時間であり、AUCinfは約8,505ngxh/mlであり、T1/2は約1.51時間であった。
600mgのアビバクタム誘導体(3)を健常な患者に経口投与した後に、平均Cmaxは約2,500ng/mlであり、AUCinfは約7,600ngxh/mlであり、T1/2は約1.5時間であった。
900mgのアビバクタム誘導体(3)を8人の健常な患者に経口投与した後に、平均Cmaxは約8,360ng/mlであり、Tmaxは約2.75時間であり、AUCinfは約36,072ngxh/mlであり、T1/2は約2.65時間であった。
1,350mgのアビバクタム誘導体(3)を8人の健常な患者に経口投与した後に、平均Cmaxは約10,300ng/mlであり、Tmaxは約2.25時間であり、AUCinfは約45,933ngxh/mlであり、T1/2は約2.33時間であった。
アモキシシリンとアビバクタムを組み合わせて使用したときのMICは、例えば、8mg/ml以下、4mg/L以下、2mg/リットル以下、1mg/リットル以下、または0.5mg/リットル以下であってよい。
β-ラクタマーゼ産生マイコバクテリアに対するアモキシシリンのMICは、例えば、10mg/リットル以上、20mg/リットル以上、40mg/リットル以上、または60mg/リットル以上であってよい。
β-ラクタマーゼ産生マイコバクテリアに対するアモキシシリンのMICは、同じ細菌株に対するアモキシシリンとアビバクタムの組み合わせの場合のMICの、例えば200倍以上、100倍以上、50倍以上、20倍以上、10倍以上、または50倍以上であってよい。
アモキシシリンをアビバクタム誘導体と組み合わせて使用したときの最小細菌濃度(MBC)は、アモキシシリンをアビバクタム誘導体と組み合わせて使用したときのMICの、例えば8倍未満、4倍未満、または2倍未満であってよい。アモキシシリンをアビバクタム誘導体と組み合わせて使用したときのMBCは、アモキシシリンをアビバクタム誘導体と組み合わせて使用したときのアモキシシリンのMICと同等以上であってよい。
患者における細菌感染症の治療法は、細菌感染症に罹患している患者から生物学的サンプルを得ること;サンプル中に細菌が存在していることを確認すること;確認された細菌を処置するのに必要なMICを決定すること;および本発明によって提供されるアモキシシリンとアビバクタム誘導体を含む医薬組成物を、決定されたMICに基づいた治療有効量にて患者に投与すること;を含んでよい。細菌感染症は、β-ラクタマーゼ酵素を産生する細菌によって引き起こされることがある。
本発明によって提供される医薬組成物と方法を使用して、患者における細菌感染症(例えばActinomycetales細菌感染症)を治療することができる。
アモキシシリン/アビバクタム組み合わせ経口プロドラッグによってカバーすることができるこれらの細菌(Actinomycetales)は、複雑な細胞壁構造を有するグラム陽性菌の目である。Actinomycetalesは、3つの主要な科の病原菌を有する:Mycobacteriaceae, Actinomycetaceae, およびNocardiaceae。
マイコバクテリウム属としては、M.tuberculosis, M.bovis, M.africanum, M.leprae, および非結核性マイコバクテリアがある。非結核性マイコバクテリアとしては、M.arupense, M.avium, M.asiaticum, M.bohemicum, M.branderi, M.chemaera, M.selatum, M.conspicuum, M.doricum, M.florentinum, M.genavense, M.haemophilum, M.heckeshornense, M.heidelbergense, M.intermedium, M.interjectum, M.intracelluare, M.kansasii, M.kubicae, M.lacus, M.lentiflavum, M.malmoense, M.marinum, M.nebraskense, M.parmense, M.parascrofulaceum, M.palustre, M.saskatchewanse, M.scrofulaceum, M.selatum, M.sherrissii, M.shottsii, M.shimodei, M.simiae, M.szulgai, M.tusciae, M.triplex, M.ulcerans, M.xenopi, M.abscessus, M.chelonae, M.fortuitum, M.mucogenicum, M.peregrinum, M.porcinum, M.senegalense, M.alvei, M.boenickei, M.bollettii, M.brumae, M.canariasense, M.confluentis, M.cosmeticum, M.elephantis, M.goodii, M.hassiacum, M.holsaticum, M.immunogenum, M.mageritence, M.novocastrense, M.phocaicum, M.septicum, M.smegmatis, M.thermoresistible, およびM.wolinskyiがある。Actinomycetes属としては、A.israelii, A.meyeri, A.naeslundii, A.odontolyticus, およびA.viscosusがある。Nocardia属としては、N.asteroids, N.abscessus, N.brasiliensis, N.cyriacigeorgica, N,farcinica, N.nova, N.otitidiscaviarum, およびN.veteranaを含めた幾つかの病原性種がある。
経口投与されるアモキシシリンとアビバクタム誘導体の組み合わせを使用して、Mycobacteriaceae属の細菌によって引き起こされる細菌感染症を治療することができる。
経口投与されるアモキシシリンとアビバクタム誘導体の組み合わせを使用して、M.ulceransによって引き起こされる細菌感染症を治療することができる。
経口投与されるアモキシシリンとアビバクタム誘導体の組み合わせを使用して、M.abscessus complexによって引き起こされる感染症を治療することができる。M.abscessus complexは、特に構造的な肺の疾病が内在する脆弱なホストにおいて、肺疾患を引き起こすことがある。
経口投与されるアモキシシリンとアビバクタム誘導体の組み合わせを使用して、非結核性マイコバクテリウム(例えば、M.avium, M.intracellulare, M.kansasii, M.xenopi, M.marinum, M.malmoense, M.simiae, M.abcessus, M.ulcerans, M.chelonae, M.fortuitum, または前記細菌のいずれかの組み合わせ)によって引き起こされる非結核性マイコバクテリア感染症を治療することができる。
経口投与されるアモキシシリンとアビバクタム誘導体の組み合わせを使用して、M.aviumとM.intracellulareによって引き起こされるMAC感染症を治療することができる。
経口投与されるアモキシシリンとアビバクタム誘導体の組み合わせを使用して、肺感染症、軟部組織感染症、中枢神経系感染症、菌血症、眼の感染症、または前記感染症のいずれかの組み合わせを治療することができる。
本発明によって提供されるキットは、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、アビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩、および患者における細菌感染症を治療するための化合物を治療有効量にて投与するための使用説明書を含んでよい。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体は経口投与用に製剤することができ、例えば、懸濁液や固体剤形の形態であってよい。使用説明書は、例えば、挿入書面として、あるいは電子媒体の形態にて提供することができる。
キットは、アモキシシリンとアビバクタム誘導体を、単一の剤形にて、及び/又は別個の剤形にて(複数の単一剤形での別々の用量として)含んでよい。複数剤形は、ある期間(例えば一日)にわたって投与できるように供給することができる。アモキシシリンとアビバクタム誘導体の合計日用量は、例えば、一日当たり1回、2回、3回、もしくは4回投与するように意図された別々の用量に分割することができる。例えば、アモキシシリン1,200mgの日用量は、400mgのアモキシシリンを一日3回投与するという3回用量として供給することができ、またアビバクタム誘導体1,200mgの日用量は、400mgのアビバクタム誘導体を一日3回投与するという3回用量として供給することができる。他の用量や他のβ-ラクタム抗生物質を、キット内に組み込んで供給することができる。
キットは、複数日の投与(例えば1週間、2週間、3週間、または4週間)に適した用量を含んでよい。アモキシシリンとアビバクタム誘導体の日用量は、別々のパッケージとして供給することができる。
本発明によって提供される医薬組成物は、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでよい。医薬組成物は、細菌感染症を治療するための、治療有効量のアモキシシリンと式(1)のアビバクタム誘導体を供給することができる。アモキシシリンと式(1)のアビバクタム誘導体の治療有効量は、アモキシシリンとアビバクタム誘導体の組み合わせがある期間にわたって投与される、治療学的に効果的な処置計画の一部としての適切な量であってよい。
医薬組成物は、少なくとも1種の治療薬と組み合わせて使用することができる。医薬組成物は、患者における細菌感染症を治療するための別の化合物と一緒に患者に投与することができる。その少なくとも1種の他の治療薬は、別のβ-ラクタム抗生物質及び/又はアビバクタム誘導体である場合がある。アモキシシリンとアビバクタム誘導体と少なくとも1種の他の治療薬は、相加的に作用することもあるし、あるいは相乗的に作用することもある。少なくとも1種の追加の治療薬は、アモキシシリン及び/又はアビバクタム誘導体を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクル中に含ませることもできるし、あるいは別の医薬組成物もしくはビヒクル中に含ませることもできる。従って、本発明によって提供される方法はさらに、アモキシシリンとアビバクタム誘導体を投与することに加えて、細菌感染症、または細菌感染症以外の異なる疾患、障害、もしくは疾病を治療するのに効果的な1種以上の治療剤を投与することを含む。本発明によって提供される方法は、組み合わせ投与が、アモキシシリンとアビバクタム誘導体の治療効果を阻害しない、及び/又は不都合な組み合わせ効果を生じないという条件にて、アモキシシリンとアビバクタム誘導体と1種以上の他の治療薬を投与することを含む。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体を含む医薬組成物は、他の治療薬の投与と同時に投与することができ、こうした他の治療薬は、同じ医薬組成物中の一部であってもよいし、あるいはアモキシシリン及び/またはアビバクタム誘導体を含む異なった医薬組成物中の一部であってもよい。アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、他の治療薬の投与の前でも後でも投与することができる。特定の組み合わせ療法において、組み合わせ療法は、例えば、特定の薬物に関連した好ましくない影響を最小限に抑えるために、及び/又は薬物組み合わせの効力を高めるために、アモキシシリンおよびアビバクタム誘導体の投与と、他の治療薬を含む組成物の投与を交互に行うことを含んでよい。アモキシシリンとアビバクタム誘導体を、例えば毒性を含めた不都合な薬物作用を生じる恐れのある他の治療薬と同時に投与する場合、他の治療薬は、不都合な薬物反応が引き起こされる閾値未満の用量にて投与することができる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体を含む医薬組成物は、アモキシシリンとアビバクタム誘導体の放出、バイオアベイラビリティ、治療効力、治療可能性、および安定性などを高める、調節する、及び/又は制御するための1種以上の物質と共に投与することができる。例えば、アモキシシリンとアビバクタム誘導体の治療効力を高めるために、アモキシシリンとアビバクタム誘導体を含む医薬組成物を、アモキシシリン及び/又はアビバクタム誘導体の、消化管から体循環への吸収もしくは拡散を増大させるための、あるいは患者の血液または血漿中でのアモキシシリン及び/又はアビバクタム誘導体の崩壊を抑えるための1種以上の治療薬と同時投与することができる。アモキシシリンとアビバクタム誘導体を含む医薬組成物は、アモキシシリンとアビバクタム誘導体の治療効力を高める薬理学的効果を有する活性薬剤と同時投与することができる。
アモキシシリンとアビバクタム誘導体は、アモキシシリンとアビバクタム誘導体が他の治療化合物の効力を高める場合は、他の治療化合物と一緒に投与することができる。例えば、他の治療化合物は、アモキシシリンのような抗生物質であってよく、アビバクタム誘導体(全身性のβ-ラクタマーゼ阻害剤を供給する)は、β-ラクタマーゼによるβ-ラクタム環の加水分解を妨げることによって、β-ラクタム抗生物質の効力を高めることができる。
本発明によって提供される医薬組成物は、アモキシシリンに加えて、β-ラクタム抗生物質のような抗生物質と組み合わせて投与することができる。
適切な抗生物質としては、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、プラゾマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン等のアミノグリコシド系;セファドロキシル、セファゾリン、およびセファレキシン等のβ-ラクタム系(セファロスポリン系、第1世代);セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、およびセフロキシム等のβ-ラクタム系(セファロスポリン系、第2世代);セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフィキシム、およびセフトリアキソン等のβ-ラクタム系(セファロスポリン系、第3世代);セフェピム等のβ-ラクタム系(セファロスポリン系、第6世代);セフタロリン等のβ-ラクタム系(セファロスポリン系、第5世代);アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGプロカイン、ピペラシリン、およびチカルシリン等のβ-ラクタム系(ペニシリン系);アズトレオナム等のβ-ラクタムモノバクタム系;エルタペネム、イミペネム、メロペネム、スロペネム、ファロペネム、テビペネム、およびドリペネム等のβ-ラクタムカルバペネム系;シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、およびオフロキサシン等のフルオロキノロン系;アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、ラクトビオネート、グルセプテート、およびテリスロマイシン等のマクロライド系;スルフィソキサゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、およびトリメトプリム等のスルホンアミド系;ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、およびチゲサイクリン等のテトラサイクリン系;ならびに、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、コリスチン(ポリミキシンE)、ダルババンシン、ダプトマイシン、ホスホマイシン、ラインゾリド、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、オリタバンシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、リファンピン、リファペンチン、テジゾリド、テラバンシン、およびバンコマイシン等の他の抗生物質;などがある。
適切な抗生物質の他の例としては、アモキシシリンとアンピシリンを含めたアミノペニシリン系やカルベニシリンとピペラシリンとチカルシリンを含めた抗シュードモナルペニシリン系等のペニシリン系;メシリナムとピブメシリナム;クラブラネート、スルバクタム、およびタゾバクタムを含めたβ-ラクタマーゼ阻害剤;ペニシリンgベンザチンとペニシリンvカリウムとプロカインペニシリンを含めた天然ペニシリン系、およびオキサシリンとジクロキサシリンとナフシリンを含めたペニシリナーゼ耐性ペニシリン系;テトラサイクリン系;セファドロキシル、デファゾリン(defazolin)、セファレキシン、およびセファゾリン等のセファロスポリン系;ロメフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、デラフロキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、トロバフロキサシン、およびスパルフロキサシン等のキノロン系;リンコマイシンやクリンダマイシン等のリンコマイシン系;テリスロマイシンを含めたケトライド系等のマクロライド系、ならびにエリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびフィダキソマイシン等のマクロライド系;スルファメトキサゾール/トリメトプリムやスルフィソキサゾール等のスルホンアミド系;グリコペプチド系;パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、プラゾマイシン、およびネオマイシン等のアミノグリコシド系;ならびにドリペネム、メロペネム、エルタペネム、テビペネム、スロペネム、ファロペネム、およびシラスタチン/イミペネム等のカルバペネム系;などがある。
適切なβ-ラクタム抗生物質の例としては、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、およびプロカインペニシリン等のβ-ラクタマーゼ感受性ペナム系;クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、およびテモシリン等のβ-ラクタマーゼ耐性ペナム系;アモキシシリンおよびアンピシリン等の広域ペナム系;メシリナム等の広域ペナム系;カルベニシリンおよびチカルシリン等のカルボキシペニシリン系;ならびに、アズロシリン、メズロシリン、およびペペラシリン等のウレイドペニシリン系:などがある。
適切なβ-ラクタム抗生物質の例としては、セファゾリン、セファレキシン、セファロスポリンC、およびセファロチン等の第1世代セファム系;セファクロル、セファモアンドール(cefamoandole)、セフロキシム、セフォテタン、およびセフォキシチン等の第2世代セファム系;セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、およびセフトリアキソン等の第3世代セファム系;セフェピムおよびセフピロム等の第4世代セファム系;ならびに、セフタロリン等の第5世代セファム系;などがある。
適切なβ-ラクタム抗生物質の例としては、カルバペネム系;ならびに、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、ラズペネム、テビペネム、スロペネム、およびチエナマイシン等のペネム系;などがある。
適切なβ-ラクタム抗生物質の例としては、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンA、およびタブトキシニンβ-ラクタム等のモノバクタム系などがある。
本発明によって提供される医薬組成物は、式(1)のアビバクタム誘導体に加えて、β−ラクタマーゼ阻害剤及び/又はカルバペネマーゼ阻害剤と共に投与することができる。適切なβ−ラクタマーゼ阻害剤及び/又はカルバペネマーゼ阻害剤の例としては、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタム、タゾバクタム、レレバクタム、バボルバクタム、ETX2514、RG6068(すなわちOP0565)(Livermore et al.,J AntiMicrob Chemother 2015,70:3032)、およびRPX7009(Hecker et al.,J Med Chem 2015 58:3682-3692)などがある。
本発明によって提供される化合物と組成物は、1種以上の他の活性成分と組み合わせて使用することができる。化合物は、他の治療薬と組み合わせて投与することもできるし、あるいは他の治療薬と逐次に投与することもできる。このような他の治療薬としては、感染性疾患を治療、予防、もしくは改善する上で知られている治療薬がある。
発明の態様
本発明を、下記の態様によってさらに明確に説明する。
態様1. アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩;および式(1)：
Figure 2021102605
〔式中、各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;
R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そして
R6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる〕のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩;を含む医薬組成物。
態様2. アビバクタム誘導体が、式(1a) の構造：
Figure 2021102605
(式中、各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれ;R3はC1-6アルキルである)、もしくはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する、態様1に記載の医薬組成物。
態様3. アビバクタム誘導体が、
メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
前記化合物のいずれかの組み合わせ
から選ばれる、態様1に記載の医薬組成物。
態様4. アビバクタム誘導体が、構造：
Figure 2021102605
を有する、エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエートもしくはその医薬的に許容可能な塩である、態様1に記載の医薬組成物。
態様5. アビバクタム誘導体がメチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエートである、態様1に記載の医薬組成物。
態様6. アビバクタム誘導体が塩酸塩を含む、態様1〜5のいずれか1つの医薬組成物。
態様7. 医薬組成物が、医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む、態様1〜6のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様8. 医薬組成物が、患者における細菌感染症をするための、相乗的有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む、態様1〜7のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様9. 医薬組成物が、患者における細菌感染症をするための、治療有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および治療有効量のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む、態様1〜8のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様10. 細菌感染症がマイコバクテリウム属の細菌によって引き起こされる、態様9に記載の医薬組成物。
態様11. マイコバクテリウムがM.ulcerans及び/又はM.abscessusである、態様10に記載の医薬組成物。
態様12. 細菌感染症が、肺感染症、軟部組織感染症、中枢神経系感染症、菌血症、眼の感染症、または前記感染症のいずれかの組み合わせを含む、態様9に記載の医薬組成物。
態様13. 細菌感染症が非結核性マイコバクテリア感染症を含む、態様9に記載の医薬組成物。
態様14. 非結核性マイコバクテリア感染症が、M.avium, M.intracellulare, M.kansasii, M.xenopi, M.marinum, M.malmoense, M.simiae, M.abcessus, M.ulcerans, M.chelonae, M.fortuitum, または前記細菌のいずれかの組み合わせを含む非結核性マイコバクテリウムによって引き起こされる、態様13に記載の医薬組成物。
態様15. 医薬組成物が100mg〜1,000mgのアモキシシリンを含む、態様1〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様16. 医薬組成物が200mg〜900mgのアモキシシリンを含む、態様1〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様17. 医薬組成物が200mg〜2,000mgのアビバクタム誘導体を含む、態様1〜16のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様18. 医薬組成物が300mg〜1,000mgのアビバクタム誘導体を含む、態様1〜16のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様19. 医薬組成物が200mg〜2,000mgのアビバクタム相当量を含む、態様1〜18のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様20. 医薬組成物が300mg〜1,000mgのアビバクタム相当量を含む、態様1〜18のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様21. 医薬組成物が、100mg〜1,000mgのアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩;および300mg〜2,000mgのアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩;を含む、態様1〜14のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様22. 医薬組成物が経口製剤を含む、態様1〜21のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様23. 医薬組成物が経口剤形を含む、態様1〜22のいずれか1つに記載の医薬組成物。
態様24. 態様1〜23のいずれか1つに記載の医薬組成物を含む経口剤形。
態様25. 態様1〜23のいずれか1つに記載の医薬組成物を含むキット。
態様26. アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の医薬組成物;および式(1)
Figure 2021102605
〔式中、各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;
R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そして
R6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる〕のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の医薬組成物;を含むキット。
態様27. アビバクタム誘導体が、式(1a)
Figure 2021102605
(式中、各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれ;R3はC1-6アルキルである)もしくはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する、態様26に記載のキット。
態様28. アビバクタム誘導体が、
メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
前記化合物のいずれかの組み合わせ
から選ばれる、態様26に記載のキット。
態様29. アビバクタム誘導体が、構造：
Figure 2021102605
を有するエチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエートもしくはその医薬的に許容可能な塩である、態様26に記載のキット。
態様30. アビバクタム誘導体が、メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエートである、態様26に記載のキット。
態様31. 第1の医薬組成物と第2の医薬組成物のそれぞれが経口製剤である、態様26〜30のいずれか1つに記載のキット。
態様32. 細菌感染症の治療を必要とする患者に、治療有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩;および治療有効量の式(1)：
Figure 2021102605
〔式中、各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;
R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そして
R6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる〕のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩;を経口投与することを含む、細菌感染症の治療を必要とする患者における細菌感染症の治療法。
態様33. アビバクタム誘導体が、式(1a)：
Figure 2021102605
(式中、各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれ;R3はC1-6アルキルである)もしくはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する、態様32に記載の治療法。
態様34. アビバクタム誘導体が、
メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
前記化合物のいずれかの組み合わせ
から選ばれる、態様32に記載の治療法。
態様35. アビバクタム誘導体が、構造：
Figure 2021102605
を有する、エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(3)もしくはその医薬的に許容可能な塩である、態様32に記載の治療法。
態様36. アビバクタム誘導体がメチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエートである、態様32に記載の治療法。
態様37. 細菌感染症が放線菌目細菌によって引き起こされる、態様32〜36のいずれか1つに記載の治療法。
態様38. 細菌感染症が、Mycobacteriaceae属細菌、Actinomycetaceae属細菌、Nocardiaceae属細菌、または前記細菌の組み合わせによって引き起こされる、態様32〜36のいずれか1つに記載の治療法。
態様39. 細菌感染症がMycobacteriaceae属細菌によって引き起こされる、態様32〜36のいずれか1つに記載の治療法。
態様40. 細菌感染症がM.ulceransによって引き起こされる、態様32〜36のいずれか1つに記載の治療法。
態様41. 細菌感染症がM.abscessusによって引き起こされる、態様32〜36のいずれか1つに記載の治療法。
態様42. 細菌感染症が、肺感染症、軟部組織感染症、中枢神経系感染症、菌血症、眼の感染症、または前記感染症のいずれかの組み合わせを含む、態様32〜36のいずれか1つに記載の治療法。
態様43. 細菌感染症が非結核性マイコバクテリア感染症を含む、態様32〜36のいずれか1つに記載の治療法。
態様44. 非結核性マイコバクテリア感染症が、M.avium, M.intracellulare, M.kansasii, M.xenopi, M.marinum, M.malmoense, M.simiae, M.abcessus, M.ulcerans, M.chelonae, M.fortuitum, または前記細菌のいずれかの組み合わせを含む非結核性マイコバクテリウムによって引き起こされる、態様43に記載の治療法。
態様45. 投与することが、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を、一日当たり1〜4回別々に投与することを含む、態様32〜44のいずれか1つに記載の治療法。
態様46. 治療法が、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩の600mg〜1,500mgの合計日用量;およびアビバクタム誘導体の600mg〜4,200mgアビバクタム相当量の合計日用量;を患者に経口投与することを含む、態様32〜45のいずれか1つに記載の治療法。
態様47. 治療法が、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩の600mg〜1,500mgの合計日用量;およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩の900mg〜1,800mgの合計日用量;を患者に経口投与することを含む、態様32〜45のいずれか1つに記載の治療法。
態様48. 治療法が、8μg/ml以上のMICを超えるアモキシシリンの持続血漿濃度を達成する量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、態様32〜47のいずれか1つに記載の治療法。
態様49. 治療法が、16μg/ml以上のまMICを超えるアモキシシリンの持続血漿濃度を達成する量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、態様32〜47のいずれか1つに記載の治療法。
態様50. 経口投与することが、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでなる経口剤形を経口投与することを含む、態様32〜49のいずれか1つに記載の治療法。
態様51. 経口投与することが、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでなる第1の経口剤形を経口投与すること;およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでなる第2の剤形を経口投与すること;を含む、態様32〜49のいずれか1つに記載の治療法。
態様52. 治療法が、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を患者に同時投与することを含む、態様32〜51のいずれか1つに記載の治療法。
態様53. 治療法が、第1の量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および第1の量のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を患者に経口投与することを含む第1の治療フェーズ;ならびに第2の量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および第2の量のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を患者に経口投与することを含む第2の治療フェーズ;を含む、態様32〜52のいずれか1つに記載の治療法。
態様54. アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩の第1の量が、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩の第2の量より多い、態様53に記載の治療法。
態様55. アビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩の第1の量が、アビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩の第2の量より多い、態様53〜54のいずれか1つに記載の治療法。
態様56. 第1の治療フェーズが12週間未満の継続期間を有する、態様53〜55のいずれか1つに記載の治療法。
態様57. 第1の治療フェーズが4週間未満の継続期間を有する、態様53〜55のいずれか1つに記載の治療法。
態様58. 第2の治療フェーズが12ヶ月未満の継続期間を有する、態様53〜57のいずれか1つに記載の治療法。
態様59. 第2の治療フェーズが6ヶ月未満の継続期間を有する、態様53〜57のいずれか1つに記載の治療法。
態様60. 治療有効量の請求項1〜23のいずれか1つに記載の医薬組成物を患者に経口投与することを含む、細菌感染症の治療を必要とする患者における細菌感染症の治療法。
実施例
下記の実施例は、細菌感染症を治療するためのセフチブテンとアビバクタム誘導体の薬物速度論を説明する。当業者には明らかなことであるが、本発明の要旨を逸脱することなく物質や方法に対して多くの改良や変更を行うことができる。
アビバクタム誘導体の経口投与
経口投与されるアビバクタム誘導体として供給されたアビバクタムの薬物速度論を、健康なボランティアに関して調べた。
ランダム化二重盲検プラセボ対照単一漸増用量フェーズ1研究を大人の男女に対して行った。3つのコホート(それぞれ10人の患者を含む)が、300mg、900mg、または1,350mgのアビバクタム誘導体(3)〔エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート〕の単一経口用量を10mg/mlの懸濁液(n=8)またはプラセボ(n=2)としての供給条件にて受けた。
血漿サンプルと尿PKサンプルを、投与前に採取し、そして投与後に頻繁な間隔にて採取した。
アビバクタム誘導体(3)の経口投与後に、全身性コンパートメントにおいてアビバクタムの迅速クリアランス(rapid clearance)が認められた。各コホートに対するアビバクタムのPKを表1に示す。
表１．アビバクタム誘導体(3)の経口投与後のアビバクタムに関するPKパラメーター
Figure 2021102605
アビバクタム誘導体(3)300mg(アビバクタム202mg相当量)の経口投与用量は62.5mgIVアビバクタムの用量に近く、同様の薬物速度論を示す。アビバクタム誘導体(3)900mg(アビバクタム607mg相当量)の経口投与用量は400mgIVアビバクタムの用量に近く、同様の薬物速度論を示す。
de Veldeらは、体循環における高濃度のアモキシシリンを約40%T>MICに達するよう維持することが可能である、ということを実証している。アモキシシリンに対するこれらの結果、および経口投与アビバクタム誘導体に対するPK結果に基づいて、M.abscessus等のマイクバクテリアによって引き起こされる感染症を、本発明によって提供される、経口投与アモキシシリンと経口投与アビバクタム誘導体との組み合わせを使用して治療することが可能のはずである。
最後に、本明細書に開示の実施態様を実施する上で別の方法もある、という点に留意しておかねばならない。従って、本発明の実施態様は例証であって限定的なものではないと見なすべきであり、クレームは、本明細書に記載の詳細に限定されるべきではなく、クレームの範囲と等価物内で改良することができる。

Claims (60)

  1. アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩; および
    式(1)のアビバクタム誘導体：
    Figure 2021102605
     もしくはその医薬的に許容可能な塩
    を含む医薬組成物であって、
    上記式中、
    各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
    R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
    R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
    R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;
    R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そして
    R6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる、
    前記医薬組成物。
  2. アビバクタム誘導体が式(1a)：
    Figure 2021102605
     もしくはその医薬的に許容可能な塩の構造を有し、
    式中、各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれ、
    R3はC1-6アルキルである、
    請求項1に記載の医薬組成物。
  3. アビバクタム誘導体が、
    メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
    エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
    プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
    メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
    エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
    プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
    メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
    エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
    プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
    上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
    前記化合物の任意の組み合わせ
    から選ばれる、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. アビバクタム誘導体が、以下の構造
    Figure 2021102605
     を有する、エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(3)である、もしくはその医薬的に許容可能な塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. アビバクタム誘導体がメチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエートである、請求項1に記載の医薬組成物。
  6. アビバクタム誘導体が塩酸塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  7. 医薬組成物が、医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  8. 医薬組成物が、患者における細菌感染症を治療するための、相乗的有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  9. 医薬組成物が、患者における細菌感染症を治療するための、治療有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および治療有効量のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  10. 細菌感染症がマイコバクテリウム属の細菌によって引き起こされる、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. マイコバクテリウムがM.ulcerans及び/又はM.abscessusである、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 細菌感染症が、肺感染症、軟部組織感染症、中枢神経系感染症、菌血症、眼の感染症、または前記感染症のいずれかの組み合わせを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
  13. 細菌感染症が非結核性マイコバクテリア感染症を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
  14. 非結核性マイコバクテリア感染症が、M.avium, M.intracellulare, M.kansasii, M.xenopi, M.marinum, M.malmoense, M.simiae, M.abcessus, M.ulcerans, M.chelonae, M.fortuitum, または前記細菌のいずれかの組み合わせを含む非結核性マイコバクテリウムによって引き起こされる、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 医薬組成物が100mg〜1,000mgのアモキシシリンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  16. 医薬組成物が200mg〜900mgのアモキシシリンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  17. 医薬組成物が200mg〜1,400mgのアビバクタム誘導体を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  18. 医薬組成物が300mg〜1,400mgのアビバクタム誘導体を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  19. 医薬組成物が200mg〜2,000mgのアビバクタム相当量を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  20. 医薬組成物が300mg〜1,000mgのアビバクタム相当量を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  21. 医薬組成物が、
    100mg〜1,000mgのアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩;および
    300mg〜2,000mgのアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩
    を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  22. 医薬組成物が経口製剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  23. 医薬組成物が経口剤形を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  24. 請求項42に記載の医薬組成物を含む経口剤形。
  25. 請求項1に記載の医薬組成物を含むキット。
  26. アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩を含む第1の医薬組成物;および
    式(1)
    Figure 2021102605
     のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含む第2の医薬組成物
    を含むキットであって、
    上記式中、
    各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
    R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
    R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
    R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;
    R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そして
    R6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる、
    前記キット。
  27. アビバクタム誘導体が、式(1a)
    Figure 2021102605
     (式中、
    各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれ;
    R3はC1-6アルキルである)
    もしくはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する、請求項26に記載のキット。
  28. アビバクタム誘導体が、
    メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
    エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
    プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
    メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
    エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
    プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
    メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
    エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
    プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
    上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
    前記化合物のいずれかの組み合わせ
    から選ばれる、請求項26に記載のキット。
  29. アビバクタム誘導体が、構造：
    Figure 2021102605
     を有する、エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(3)
    もしくはその医薬的に許容可能な塩である、請求項26に記載のキット。
  30. アビバクタム誘導体が、メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエートである、請求項26に記載のキット。
  31. 第1の医薬組成物と第2の医薬組成物のそれぞれが経口製剤である、請求項26に記載のキット。
  32. 細菌感染症の治療を必要とする患者における細菌感染症の治療法であって、
    治療有効量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩;および
    治療有効量の式(1)：
    Figure 2021102605
     〔式中、
    各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれるか、あるいは各R1とそれらが結合しているジェミナル炭素原子とが、C3-6シクロアルキル環、C3-6ヘテロシクロアルキル環、置換C3-6シクロアルキル環、または置換C3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し;
    R2は、単結合、C1-6アルカンジイル、C1-6ヘテロアルカンジイル、C5-6シクロアルカンジイル、C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5-6ヘテロアレーンジイル、置換C1-6アルカンジイル、置換C1-6ヘテロアルカンジイル、置換C5-6シクロアルカンジイル、置換C5-6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5-6ヘテロアレーンジイルから選ばれ;
    R3は、C1-6アルキル、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6ヘテロシクロアルキル、C5-6ヘテロアリール、置換C5-6シクロアルキル、置換C5-6ヘテロシクロアルキル、置換C5-6アリール、置換C5-6ヘテロアリール、および-CH=C(R4)2から選ばれ;ここで
    R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C5-8シクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-10シクロアルキルアルキル、C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6-8アリール、C5-8ヘテロアリール、C7-10アリールアルキル、C5-10ヘテロアリールアルキル、置換C1-8アルキル、置換C1-8ヘテロアルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、置換C5-10シクロアルキルアルキル、置換C5-10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6-8アリール、置換C5-8ヘテロアリール、置換C7-10アリールアルキル、および置換C5-10ヘテロアリールアルキルから選ばれ;
    R5は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ;そして
    R6は、水素、C1-6アルキル、C5-8シクロアルキル、C6-12シクロアルキルアルキル、C2-6ヘテロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルキル、C6-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1-6アルキル、置換C5-8シクロアルキル、置換C6-12シクロアルキルアルキル、置換C2-6ヘテロアルキル、置換C5-8ヘテロシクロアルキル、および置換C6-12ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる〕
    のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩
    を前記患者に経口投与することを含む、前記治療法。
  33. アビバクタム誘導体が、式(1a)
    Figure 2021102605
     (式中、
    各R1は、C1-6アルキルから独立して選ばれ;
    R3はC1-6アルキルである)
    もしくはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する、請求項32に記載の治療法。
  34. アビバクタム誘導体が、
    メチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
    エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
    プロピル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート;
    メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
    エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
    プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-エチルブタノエート;
    メチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
    エチル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
    プロピル2-((((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)-2-プロピルペンタノエート;
    上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩;および
    前記化合物のいずれかの組み合わせ
    から選ばれる、請求項32に記載の治療法。
  35. アビバクタム誘導体が、構造：
    Figure 2021102605
     を有する、エチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(3)
    もしくはその医薬的に許容可能な塩である、請求項32に記載の治療法。
  36. アビバクタム誘導体がメチル3-(((((1R,2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)オキシ)スルホニル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパノエートである、請求項32に記載の治療法。
  37. 細菌感染症が放線菌目細菌によって引き起こされる、請求項32に記載の治療法。
  38. 細菌感染症が、Mycobacteriaceae属細菌、Actinomycetaceae属細菌、Nocardiaceae属細菌、または前記細菌の組み合わせによって引き起こされる、請求項32に記載の治療法。
  39. 細菌感染症がMycobacteriaceae属細菌によって引き起こされる、請求項32に記載の治療法。
  40. 細菌感染症がM.ulceransによって引き起こされる、請求項32に記載の治療法。
  41. 細菌感染症がM.abscessusによって引き起こされる、請求項32に記載の治療法。
  42. 細菌感染症が、肺感染症、軟部組織感染症、中枢神経系感染症、菌血症、眼の感染症、または前記感染症のいずれかの組み合わせを含む、請求項32に記載の治療法。
  43. 細菌感染症が非結核性マイコバクテリア感染症を含む、請求項32に記載の治療法。
  44. 非結核性マイコバクテリア感染症が、M.avium, M.intracellulare, M.kansasii, M.xenopi, M.marinum, M.malmoense, M.simiae, M.abcessus, M.ulcerans, M.chelonae, M.fortuitum, または前記細菌のいずれかの組み合わせを含む非結核性マイコバクテリウムによって引き起こされる、請求項43に記載の治療法。
  45. 投与することが、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を、一日当たり1〜4回別々に投与することを含む、請求項32に記載の治療法。
  46. 治療法が、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩の600mg〜1,500mgの合計日用量;およびアビバクタム誘導体の600mg〜4,200mgアビバクタム相当量の合計日用量;を患者に経口投与することを含む、請求項32に記載の治療法。
  47. 治療法が、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩の600mg〜1,500mgの合計日用量;およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩の900mg〜1,800mgの合計日用量;を患者に経口投与することを含む、請求項32に記載の治療法。
  48. 治療法が、8μg/ml以上のMICを超えるアモキシシリンの持続血漿濃度を達成する量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項32に記載の治療法。
  49. 治療法が、16μg/ml以上のまMICを超えるアモキシシリンの持続血漿濃度を達成する量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項32に記載の治療法。
  50. 経口投与することが、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでなる経口剤形を経口投与することを含む、請求項32に記載の治療法。
  51. 経口投与することが、
    アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでなる第1の経口剤形を経口投与すること;および
    アビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を含んでなる第2の剤形を経口投与すること
    を含む、請求項32に記載の治療法。
  52. 治療法が、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、およびアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を患者に同時投与することを含む、請求項32に記載の治療法。
  53. 第1の量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および第1の量のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を患者に経口投与することを含む第1の治療フェーズ;ならびに
    第2の量のアモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩、および第2の量のアビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩を患者に経口投与することを含む第2の治療フェーズ
    を含む、請求項32に記載の治療法。
  54. アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩の第1の量が、アモキシシリンもしくはその医薬的に許容可能な塩の第2の量より多い、請求項53に記載の治療法。
  55. アビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩の第1の量が、アビバクタム誘導体もしくはその医薬的に許容可能な塩の第2の量より多い、請求項53に記載の治療法。
  56. 第1の治療フェーズが12週間未満の継続期間を有する、請求項53に記載の治療法。
  57. 第1の治療フェーズが4週間未満の継続期間を有する、請求項53に記載の治療法。
  58. 第2の治療フェーズが12ヶ月未満の継続期間を有する、請求項53に記載の治療法。
  59. 第2の治療フェーズが6ヶ月未満の継続期間を有する、請求項53に記載の治療法。
  60. 治療有効量の請求項1に記載の医薬組成物を患者に経口投与することを含む、細菌感染症の治療を必要とする患者における細菌感染症の治療法。
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