JP2021165298A - ベータ−ラクタマーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】経口投与できる新規ベータラクタマーゼ阻害剤を提供する。
【解決手段】特にベータラクタム抗生物質と組み合わせて細菌感染症を治療するためのベータラクタマーゼ阻害剤の経口投与プロドラッグとしての、3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート誘導体および関連化合物を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】特にベータラクタム抗生物質と組み合わせて細菌感染症を治療するためのベータラクタマーゼ阻害剤の経口投与プロドラッグとしての、3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート誘導体および関連化合物を提供する。
【選択図】なし
Description
本開示は、β−ラクタマーゼ阻害剤およびその医薬組成物、ならびに細菌感染症を治療するためのβ−ラクタマーゼ阻害剤の使用に関する。
抗生物質の過剰使用、誤った使用、および農業上の使用により、β−ラクタムまたはフルオロキノロン構造に基づく抗感染薬などの従来の抗感染薬による根絶に抵抗性の耐性菌が出現した。驚いたことに、これらの耐性菌の多くは、例えば肺炎、敗血症などを含む一般的な感染症の原因である。
一般的に使用されるβ−ラクタム系抗感染薬に対する耐性の発現は、標的細菌によるβ−ラクタマーゼの発現に関連している。通常、β−ラクタマーゼはβ−ラクタム環を加水分解し、抗生物質を細菌に対して無効にする。したがって、適切な基質によるβ−ラクタマーゼの阻害は、β−ラクタム抗生物質の分解を防ぐことができ、それにより投与された抗生物質の有効性を高め、耐性の出現を軽減する。
アビバクタムは、グラム陰性細菌感染症を治療するために現在セフタジジムと組み合わせて販売されている既知のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。アビバクタムは静脈内に投与する必要があるため、使用は高価な臨床設定に制限される。
本発明によれば、化合物は式(1)の構造:
またはその薬学的に許容される塩を有し、ここで、
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである。
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである。
本発明によれば、医薬組成物は、本発明による化合物と薬学的に許容されるビヒクルとを含む。
本発明によれば、患者の細菌感染症を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明によれば、患者の細菌感染症を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
本発明によれば、患者のβ−ラクタマーゼを阻害する方法は、本発明の化合物の有効量を患者に投与することを含む。
本発明によれば、患者のβ−ラクタマーゼを阻害する方法は、治療有効量の本発明の医薬組成物を患者に投与することを含む。
ここで、特定の化合物および方法を参照する。開示された実施形態は特許請求の範囲を限定することを意図しない。反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、改変物および等価物をカバーすることが意図されている。
2つの文字または記号の間にないダッシュ(「−」)は、部分または置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合している。
「アルキル」とは、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一炭素原子から1つの水素原子を除去することにより誘導される、飽和または不飽和、分岐、または直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例にはメチル;エタニル、エテニルおよびエチニルなどのエチル;プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イルなどのプロピル;ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イルなどのブチルが含まれる。用語「アルキル」は、任意の飽和度または飽和レベルを有する基、すなわち、炭素−炭素単結合のみを有する基、1つ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、1つ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素単結合、二重結合、三重結合の組み合わせを有する基を含むことを特に意図する。特定の飽和レベルを意図する場合、アルカニル、アルケニル、およびアルキニルという用語が使用される。アルキル基は、C1−6アルキル、C1−5アルキル、C1−4アルキル、C1−3アルキル、エチルまたはメチルであり得る。
「アルコキシ」は、Rが本明細書で定義されるアルキルである−OR基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。アルコキシ基は、C1−6アルコキシ、C1−5アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−3アルコキシ、エトキシ、またはメトキシであり得る。
それ自体または別の置換基の一部としての「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールには、ベンゼンなどの5員および6員の炭素環式芳香環;少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えばナフタレン、インダン、およびテトラリン;ならびに少なくとも1つの環が炭素環式および芳香族、例えばフルオレンである三環式環系が含まれる。アリールは、少なくとも1つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香環を有する複数の環系を包含する。例えば、アリールには、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5から7員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル環が含まれる。そのような縮合二環式環系では、環の1つのみが炭素環式芳香環である場合、ラジカル炭素原子は、炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってもよい。アリール基の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が含まれる。アリール基は、C6−10アリール、C6−9アリール、C6−8アリール、またはフェニルであり得る。しかし、アリールは、本明細書で別個に定義されるヘテロアリールをいかなる方法でも包含または重複しない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子に結合した水素原子の1つがアリール基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、2−フェニルエテン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチレタン−1−イル、2−ナフチレテン−1−イル、ナフトベンジル、および2−ナフトフェニルエタン−1−イルが含まれる。特定のアルキル部分を意図する場合、命名法のアリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルが使用される。アリールアルキル基は、C7−16アリールアルキルであり得、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1−6であり、アリール部分はC6−10である。アリールアルキル基は、C7−16アリールアルキルであり得、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1−6であり、アリール部分はC6−10である。アリールアルキル基は、C7−9アリールアルキルであり得、アルキル部分はC1−3アルキルであり、アリール部分はフェニルである。アリールアルキル基は、C7−16アリールアルキル、C7−14アリールアルキル、C7−12アリールアルキル、C7−10アリールアルキル、C7−8アリールアルキル、またはベンジルであり得る。
「生物学的利用能」とは、患者への薬物またはそのプロドラッグの投与後に患者の全身循環に到達する薬物の速度および量を指し、例えば、薬物の血漿または血中濃度対時間プロファイルを評価することにより決定され得る。血漿または血中濃度対時間曲線を特徴付けるのに役立つパラメータには、曲線下面積(AUC)、最大濃度までの時間(Tmax)、および最大薬物濃度(Cmax)が含まれ、ここで、Cmaxは患者への薬物用量または薬物形態の投与後の患者の血漿中または血液中の薬物の最大濃度であり、Tmaxは患者への薬物用量または薬物形態の投与後の患者の血漿中または血液中の薬物の最大濃度(Cmax)までの時間である。
「経口生物学的利用能」(F%)は、全身循環に到達する経口投与薬物の画分を指す。経口生物学的利用能は、吸収された画分、腸壁排出を回避した画分、および肝臓排出を回避した画分の産物であり、生物学的利用能に影響する要因は、生理学的、物理化学的、および生物薬剤学的要因に分類できる。
本明細書に開示される「化合物」および部分には、これらの式内の特定の化合物が含まれる。化合物は、その化学構造および/または化学名のいずれかで識別できる。化合物は、ChemBioDraw Ultraバージョン14.0.0.117(CambridgeSoft、マサチューセッツ州ケンブリッジ)の命名法/構造プログラムを使用して命名される。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は、1つ以上の立体中心および/または二重結合を含んでもよく、したがって、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはアトロプ異性体などの立体異性体として存在してもよい。したがって、相対的配置を伴って全体的または部分的に示される本明細書の範囲内の任意の化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋)および鏡像異性体および立体異性体の混合物を含む、例示化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性体および立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分の鏡像異性体または立体異性体に分割され得る。
本明細書に開示される化合物および部分には、化合物および部分の光学異性体、それらのラセミ体、およびそれらの他の混合物が含まれる。そのような実施形態において、単一の鏡像異性体またはジアステレオマーは、不斉合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル固定相を備えたキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。加えて、化合物には、単一の幾何異性体またはそれらの混合物として二重結合を有する化合物の(Z)型および(E)型(またはシス型およびトランス型)が含まれる。
化合物および部分は、エノール型、ケト型、およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性型でも存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示される化合物の全ての可能な互変異性形態を包含する。化合物は、非溶媒和型、ならびに水和型などの溶媒和型で存在する場合がある。特定の化合物は、複数の結晶、共結晶、または非晶質形態で存在する場合がある。化合物には、その薬学的に許容される塩、または前述のいずれかの遊離酸形態の薬学的に許容される溶媒和物、ならびに前述のいずれかの結晶形態が含まれる。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環状アルキルラジカルを指す。シクロアルキル基は、C3−6シクロアルキル、C3−5シクロアルキル、C5−6シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択することができる。
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の1つが本明細書で定義されるシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分を意図する場合、命名法のシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、またはシクロアルキルアルキニルが使用される。シクロアルキルアルキル基はC4−30シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1−10であり、シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分はC3−20である。シクロアルキルアルキル基は、C4−20シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1−8であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はC3−12である。シクロアルキルアルキルは、C4−9シクロアルキルアルキルであり得、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はC1−3アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はC3−6シクロアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、C4−12シクロアルキルアルキル、C4−10シクロアルキルアルキル、C4−8シクロアルキルアルキル、およびC4−6シクロアルキルアルキルであり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル(−CH2−シクロ−C3H5)、シクロペンチルメチル(−CH2−シクロ−C5H9)、またはシクロヘキシルメチル(−CH2−シクロ−C6H11)であり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル(−CH=CH−シクロ−C3H5)、またはシクロペンチルエチニル(−C≡C−シクロ−C5H9)であり得る。
それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルキルヘテロアルキル」は、アルキル基の1つ以上の炭素原子(および特定の関連する水素原子)が同じまたは異なる1つまたは複数のヘテロ原子基で独立して置き換えられ、かつ炭素原子に結合している水素原子の1つがシクロアルキル基で置き換えられているヘテロアルキル基を指す。特定のアルキル部分を意図する場合、命名法シクロアルキルヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニル、およびシクロアルキルヘテロアルキニルが使用される。シクロアルキルヘテロアルキルでは、ヘテロ原子基は−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−、および−SO2−から選択できるか、または、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−または−NH−である。
「シクロアルキルオキシ」は、ラジカル−ORを指し、ここでRは本明細書で定義されるシクロアルキルである。シクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれる。シクロアルキルオキシ基は、C3−6シクロアルキルオキシ、C3−5シクロアルキルオキシ、C5−6シクロアルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、またはシクロヘキシルオキシであり得る。
「疾患」とは、前述のいずれかの疾患、障害、状態、または症状を指す。
「フルオロアルキル」とは、1つ以上の水素原子がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。フルオロアルキル基は、C1−6フルオロアルキル、C1−5フルオロアルキル、C1−4フルオロアルキル、またはC1−3フルオロアルキルであり得る。フルオロアルキル基は、ペンタフルオロエチル(−CF2CF3)またはトリフルオロメチル(−CF3)であり得る。
「フルオロアルコキシ」は、水素原子の1つ以上がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。フルオロアルコキシ基は、C1−6フルオロアルコキシ、C1−5フルオロアルコキシ、C1−4フルオロアルコキシC1−3、フルオロアルコキシ、−OCF2CF3または−OCF3であり得る。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。
「ヘテロアルコキシ」は、1つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。ヘテロアルコキシ基は、C1−6ヘテロアルコキシ、C1−5ヘテロアルコキシ、C1−4ヘテロアルコキシ、またはC1−3ヘテロアルコキシであり得る。ヘテロアルコキシでは、ヘテロ原子基は−O−、−S−、−NH−、−NR−、−SO2−、および−SO2−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−および−NH−である。ヘテロアルコキシ基は、C1−6ヘテロアルコキシ、C1−5ヘテロアルコキシ、C1−4ヘテロアルコキシ、またはC1−3ヘテロアルコキシであり得る。
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子(および特定の関連する水素原子)が同じまたは異なる1つまたは複数のヘテロ原子基で独立して置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例には、−O−、−S−、−NH−、−NR−、−O−O−、−S−S−、=N−N=、−N=N−、−N=N−NR−、−PR−、−P(O)OR−、−P(O)R−、−POR−、−SO−、−SO2−、−Sn(R)2−などが含まれ、各Rは独立して、水素、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C6−12アリール、置換C6−12アリール、C7−18アリールアルキル、置換C7−18アリールアルキル、C3−7シクロアルキル、置換C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、置換C3−7ヘテロシクロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C6−12ヘテロアリール、置換C6−12ヘテロアリール、C7−18ヘテロアリールアルキル、および置換C7−18ヘテロアリールアルキルから選択される。各Rは独立して、水素およびC1−3アルキルから選択できる。例えば、C1−6ヘテロアルキルへの言及は、少なくとも1つの炭素原子(および特定の関連する水素原子)がヘテロ原子で置き換えられているC1−6アルキル基を意味する。例えば、C1−6ヘテロアルキルには、5個の炭素原子と1個のヘテロ原子を有する基、4個の炭素原子と2個のヘテロ原子を有する基などが含まれる。ヘテロアルキルでは、ヘテロ原子基は−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−、および−SO2−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−または−NH−であり得る。ヘテロアルキル基は、C1−6ヘテロアルキル、C1−5ヘテロアルキル、またはC1−4ヘテロアルキル、またはC1−3ヘテロアルキルであり得る。
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一の原子から水素原子1個を除去することによって誘導される一価のヘテロ芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香族または非芳香族であり得る少なくとも1つの他の環に縮合した少なくとも1つのヘテロ芳香族環を有する複数の環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、1つの環がヘテロ芳香族であり、2番目の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。環の1つのみが1つ以上のヘテロ原子を含むそのような縮合二環式ヘテロアリール環系の場合、ラジカル炭素は芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってもよい。ヘテロアリール基中のN、S、およびO原子の総数が1を超える場合、ヘテロ原子は互いに隣接してもしなくてもよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子の総数は2以下である。ヘテロアリールでは、ヘテロ原子基は−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−S(O)−、および−SO2−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−または−NH−であり得る。ヘテロアリール基は、C5−10ヘテロアリール、C5−9ヘテロアリール、C5−8ヘテロアリール、C5−7ヘテロアリール、C5−6ヘテロアリール、C5ヘテロアリールまたはC6ヘテロアリールから選択できる。
適切なヘテロアリール基の例には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、α−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどから誘導される基が含まれる。ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、またはピラジンから誘導され得る。例えば、ヘテロアリールはC5ヘテロアリールであり得、フリル、チエニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、またはイソオキサゾリルから選択され得る。ヘテロアリールはC6ヘテロアリールであり得、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択され得る。
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、またはイソオキサゾリルから選択され得る。ヘテロアリールはC6ヘテロアリールであり得、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択され得る。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子の1つ(および特定の関連する水素原子)がヘテロ原子で置き換えられているアリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、C6−16ヘテロアリールアルキル、C6−14ヘテロアリールアルキル、C6−12ヘテロアリールアルキル、C6−10ヘテロアリールアルキル、C6−8ヘテロアリールアルキル、またはC7ヘテロアリールアルキル、またはC6ヘテロアリールアルキルであり得る。ヘテロアリールアルキルでは、ヘテロ原子基は−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−、および−SO2−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−または−NH−であり得る。
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロシクロアルキル」は、1つ以上の炭素原子(および特定の関連する水素原子)が同じまたは異なるヘテロ原子で独立して置き換えられている飽和または不飽和環のアルキルラジカルを指すか、または、1つ以上の炭素原子(および特定の関連する水素原子)が独立して同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられ、環系がヒュッケル則に違反する親芳香族環系を指す。炭素原子を置き換えるヘテロ原子の例には、N、P、O、S、およびSiが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、およびキヌクリジンに由来する基が含まれる。ヘテロシクロアルキルはC5ヘテロシクロアルキルであり得、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ドキソラニル、およびジチオラニルから選択される。ヘテロシクロアルキルはC6ヘテロシクロアルキルであり得、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選択され得る。ヘテロシクロアルキル基は、C3−6ヘテロシクロアルキル、C3−5ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5ヘテロシクロアルキルまたはC6ヘテロシクロアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子基は−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−、および−SO2−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−または−NH−であり得る。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の1つ以上の炭素原子(および特定の関連する水素原子)が同じまたは異なるヘテロ原子で独立して置き換えられているシクロアルキルアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルアルキルは、C4−12ヘテロシクロアルキルアルキル、C4−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C4−8ヘテロシクロアルキルアルキル、C4−6ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−7ヘテロシクロアルキルアルキル、またはC6ヘテロシクロアルキルアルキルまたはC7ヘテロシクロアルキルアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルアルキルでは、ヘテロ原子基は−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−、および−SO2−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択できるか、またはヘテロ原子基は−O−または−NH−であり得る。
「親芳香族環系」は、4n+2個の電子を備えた環式共役π(pi)電子系(ヒュッケル則)を有する不飽和の環式または多環式環系を指す。「親芳香族環系」の定義には、1つ以上の環が芳香族であり、1つ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどが含まれる。親芳香環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが含まれる。
「水和物」とは、化学量論的割合での本明細書に記載の化合物の結晶格子への水の取り込みを指し、付加物の形成をもたらす。水和物を作製する方法には、限定されるものではないが、水蒸気を含む雰囲気での保存、水を含む剤形、または例えば結晶化(すなわち、水または混合水性溶媒から)、凍結乾燥、湿式造粒、水性フィルムコーティング、または噴霧乾燥などの通常の医薬品処理工程が含まれる。水和物は、特定の状況下で、水蒸気に曝されたとき、または水中に無水物質が懸濁したときに結晶溶媒和物から形成されることもある。また、水和物は複数の形態で結晶化して、水和物の多形を生じる場合がある。
「代謝中間体」は、親化合物の代謝によってインビボで形成され、さらにインビボで反応して活性剤を放出する化合物を指す。式(1)の化合物は、インビボで代謝されてアビバクタム([2S、5R]−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル水素スルファートなどの対応する代謝中間体をもたらす非βラクタムβラクタマーゼ阻害剤の保護スルホナート求核プロドラッグである。代謝中間体は求核環化を受け、アビバクタムなどの非βラクタムβラクタマーゼ阻害剤と1つ以上の反応生成物とを放出する。反応生成物またはその代謝産物は毒性ではないことが望ましい。
「ネオペンチル」は、メチレン炭素が炭素原子に結合しているラジカルを指し、3つの非水素置換基に結合している。非水素置換基の例には、炭素、酸素、窒素、および硫黄が含まれる。3つの非水素置換基の各々は炭素であり得る。3つの非水素置換基のうち2つは炭素であり得、3番目の非水素置換基は酸素と窒素から選択できる。ネオペンチル基は次の構造を有することができ:
ここで、各R1は式(1)に関して定義される。
「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和の環式または多環式環系を指す。「親芳香族環系」の定義に具体的に含まれるのは、1つ以上の環が芳香族であり、1つ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどである。親芳香環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンが含まれる。
「親ヘテロ芳香族環系」とは、1つ以上の炭素原子(および関連する水素原子)が、芳香族系の連続的なπ電子系特性およびヒュッケル則(4n+2)に対応するいくつかのπ電子を維持する方法で、独立して同じまたは異なるヘテロ原子で置き換えられている芳香
族環系を指す。炭素原子を置き換えるヘテロ原子の例には、N、P、O、S、Siなどが含まれる。「親ヘテロ芳香族環系」の定義に具体的に含まれるのは、1つ以上の環が芳香族であり、1つ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、およびキサンテンである。親ヘテロ芳香族環系の例には、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、およびオキサゾリジンが含まれる。
族環系を指す。炭素原子を置き換えるヘテロ原子の例には、N、P、O、S、Siなどが含まれる。「親ヘテロ芳香族環系」の定義に具体的に含まれるのは、1つ以上の環が芳香族であり、1つ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、およびキサンテンである。親ヘテロ芳香族環系の例には、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、およびオキサゾリジンが含まれる。
「患者」は、哺乳動物、例えばヒトを指す。「患者」という用語は「対象」と同じ意味で使用される。
「薬学的に許容される」とは、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されたか承認され得るもの、または米国薬局方または動物、特にヒトでの使用について一般的に認められている薬局方に記載されているものを指す。
「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸と、親化合物内の第一級、第二級または第三級アミンなどの1つ以上のプロトン化可能な官能基とで形成される酸付加塩が含まれる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボキシラート、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成され得る。親化合物に存在する1つ以上の酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン、またはそれらの組み合わせなどの金属イオンで置き換えられるか、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびN−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合すると、塩が形成され得る。薬学的に許容される塩は塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩はナトリウム塩であり得る。2つ以上のイオン化可能な基を有する化合物では、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば二塩酸塩などの1つ以上の対イオンを含むことができる。
「薬学的に許容される塩」という用語には、水和物および他の溶媒和物、ならびに結晶形または非結晶形の塩が含まれる。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、塩酸塩などの特定の塩は塩の一例であり、他の塩は当業者に知られている技術を使用して形成できることが理解される。さらに、当業者は、当技術分野で一般的に知られている技術を使用して、薬学的に許容される塩を対応する化合物、遊離塩基および/または遊離酸に変換することができよう。
「薬学的に許容されるビヒクル」は、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、またはそれと共に本開示によって提供される化合物を患者に投与することができ、かつその薬理活性を破壊せず、かつ治療有効量の化合物を提供するのに十分な用量で投与された場合に非毒性である前述のいずれかの組み合わせを指す。
「医薬組成物」とは、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容されるビヒクルを指し、それと共に式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与される。薬学的に許容されるビヒクルは当技術分野で知られている。
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害を獲得するリスクの低下を指す(すなわち、その疾患に曝され得る、またはその素因があり得るが、まだその疾患の症状をきたしていない、またはまだ示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させない)。いくつかの実施形態では、「予防する」または「予防」とは、化合物を予防的に摂取することにより疾患の症状を軽減することを指す。障害の疾患の予防のため、または予防するための治療薬の適用は、予防法として知られている。本開示により提供される化合物は、長期間にわたる長期副作用がより少ないために、優れた予防法を提供することができる。
「プロドラッグ」とは、活性薬物を放出するために体内での変換が必要な薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもそうとは限らないが、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。
「プロモエティ」とは、特定の使用条件下で開裂可能な結合によって薬物、典型的には薬物の官能基に結合する基を指す。薬物とプロモエティとの結合は、酵素的手段または非酵素的手段によって開裂され得る。使用条件下では、例えば患者への投与後、薬物とプロモエティとの結合が開裂されて親薬物が放出され得る。プロモエティの開裂は、加水分解反応などを介して自発的に進行するか、または酵素、光、酸によって、または温度、pHなどの変化といった物理的パラメータまたは環境パラメータの変化またはこれらのパラメータへの曝露によってなど、別の因子によって触媒または誘導され得る。因子は、プロドラッグが投与される患者の全身循環に存在する酵素または胃の酸性条件など、使用条件に対して内因性であってもよいし、因子は外因性に供給されてもよい。例えば、式(1)の化合物の場合、プロモエティは
の構造を有することができ、
ここで、R1、R2、およびR3は式(1)に関して定義されている。
ここで、R1、R2、およびR3は式(1)に関して定義されている。
「R2は単結合から選択される」という表現における「単結合」は、R2が単結合である部分を指す。例えば、構造−C(R1)2−R2−R3を有する部分では、R2は単結合であり、−R2−は単結合「−」に対応し、部分は構造−C(R1)2−R3を有する。
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の1つ以上の溶媒分子と化合物との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、水、エタノールなど、患者に無害であることが知られている製薬技術で一般的に使用されているものである。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電気力、ファンデルワールス力、または水素結合などの非共有分子内力によって安定化させることができる。「水和物」という用語は、1つ以上の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
「溶媒和物」とは、化学量論的割合で、本明細書に記載の化合物の結晶格子への溶媒の組み込みを指し、付加物の形成をもたらす。溶媒和物を作製する方法には、限定されるものではないが、溶媒を含む雰囲気での保存、溶媒を含む剤形、または例えば結晶化(すなわち、溶媒または混合溶媒からの)蒸気拡散などの通常の医薬処理工程が含まれる。溶媒和物は、特定の状況下では、溶媒への曝露時または溶媒中の懸濁物質上で、他の結晶性溶媒和物または水和物からも形成され得る。溶媒和物は、複数の形で結晶化し、溶媒和物の多形を生じる場合がある。
「置換された」とは、1つ以上の水素原子が、同じまたは異なる置換基で独立して置き換えられている基を指す。各置換基は独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−CF3、−OCF3、=O、−NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−COOR、−NR2、および−CONR2から選択でき、式中、各Rは独立して水素およびC1−6アルキルから選択される。各置換基は独立して、重水素、ハロゲン、−NH2、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3アルキル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択できる。各置換基は独立して、重水素、−OH、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択できる。各置換基は、重水素、C1−3アルキル、=O、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびフェニルから選択できる。各置換基は、重水素、−OH、−NH2、C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシから選択できる。
「治療する」または疾患の「治療」とは、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも1つを停止または改善すること、疾患または疾患の臨床症状の少なくとも1つを獲得するリスクを低減すること、疾患または疾患の臨床症状の少なくとも1つの発症を低減すること、または疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症するリスクを低減することを指す。「治療する」または「治療」は、物理的に(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)、またはその両方で疾患を阻害すること、および少なくとも1つの物理的パラメータまたは患者にとって認識可能であり得る、もしくはあり得ない徴候を阻害することも指す。「治療する」または「治療」は、たとえ患者がまだ疾患の症状をきたしていない、または示していない場合でも、疾患または障害に曝され得る、またはその素因があり得る患者において、疾患またはその少なくとも1つ以上の症状の発症を遅らせることも指す。
「治療有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも1つを治療するために対象に投与したときに、疾患またはその症状のそのような治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および/または疾患の症状、疾患の重症度および/または疾患もしくは障害の症状、年齢、体重、および/または治療される患者の健康状態、および処方する医師の判断に応じて変化し得る。任意の所与の例における適切な量は、当業者によって確認されるか、または日常的な実験によって決定することが可能であり得る。
「治療有効用量」とは、患者の疾患または障害の効果的な治療を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物ごと、患者ごとに変化する場合があり、患者の状態や送達経路などの要因に依存し得る。治療有効用量は、当業者に知られている日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。
「治療有効量」とは、疾患を治療するために患者に投与されたときに、疾患のそのよう
な治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重、吸収、分布、代謝および排泄に応じて変化するであろう。
な治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重、吸収、分布、代謝および排泄に応じて変化するであろう。
「ビヒクル」とは、希釈剤、賦形剤または担体を指し、それと共に化合物が対象に投与される。いくつかの実施形態では、ビヒクルは薬学的に許容される。
次に、化合物、組成物、および方法の特定の実施形態を詳細に参照する。開示された実施形態は特許請求の範囲を限定することを意図しない。反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、改変物および等価物をカバーすることが意図されている。
本開示により提供される化合物は、非βラクタムβラクタマーゼ阻害剤のスルホン酸エステルプロドラッグである。非β−ラクタムβ−ラクタマーゼ阻害剤プロドラッグでは、求核部分が硫酸水素基に近接して配置されている。インビボでは、求核部分が反応して、非βラクタムβラクタマーゼ阻害剤を放出する。非β−ラクタムβ−ラクタマーゼ阻害剤の例には、アビバクタム([2S、5R]−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル水素スルファート)、レレバクタム((1R、2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル水素スルファート)、およびナクバクタム(1R、2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル水素スルファート、および前述のいずれかの誘導体および類似体が含まれる。これらの化合物は、クラスA、クラスC、および特定のクラスDβ−ラクタマーゼの阻害剤であり、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて使用すると、細菌感染症の治療に役立つ。
本開示により提供される化合物は、式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩を含み、ここで、
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである。
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである。
式(1)の化合物では、各置換基は独立して、重水素、−OH、−CN、−CF3、−OCF3、=O、−NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−COOR、−NR2、および−CONR2から選択でき、式中、各Rは独立して水素およびC1−6アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、またはiso−ブチルから選択される。
式(1)の化合物では、置換基は求核基であり得る。求核基は、反応性の電子対を有し電子を供与することで化学結合を形成する機能を有する官能基である。適切な求核基の例には、エステル、カルボキシラート、スルホナート、置換または非置換アミン、アルコール(ヒドロキシル)、チオール、スルフィド、ヒドロキシルアミン、およびイミンが含まれる。適切な求核基の他の例には、−OH、−CF3、−O−CF3、−NO2、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)が含まれ、ここで各R4は独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C6−8ヘテロアリール、C5−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−6アルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C6−8ヘテロアリール、置換C5−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択される。
式(1)の化合物では、各置換基は独立して−OH、−CF3、−O−CF3、−NO2、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、ここで各R4は水素、C1−8アルキル、およびC1−8ヘテロアルキルから選択される。
式(1)の化合物では、Aは単結合(−)であり得、R7は水素であり得る。
式(1)の化合物では、Aは二重結合(=)であり得、R7はメチル、エチル、n−プロピル、またはiso−プロピルなどのC1−3アルキルであり得る。
式(1)の化合物において、R5およびR6の各々は水素であり得る。
式(1)の化合物では、Aは単結合(−)であり得、R7は水素であり得、R5は水素であり得る。
式(1)の化合物では、Aは二重結合(=)であり得、R7はメチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピルなどのC1−3アルキルであり得、R5およびR6の各々は水素であり得る。
式(1)の化合物において、R5は末端アミン基を含むC2−6ヘテロアルキルであり得、R6は水素であり得る。例えば、R5は−O−(CH2)2−NH2、−CH2−O−CH2−NH2、−(CH2)2−O−CH2−NH2、または−CH2−O−(CH2)2−NH2であり得る。
式(1)の化合物では、Aは単結合(−)であり得、R7は水素であり得、R5は−O−(CH2)2−NH2であり得、R6は水素であり得る。
式(1)の化合物では、R5は少なくとも1つの−NH−部分を含むC4−6ヘテロシクロアルキルであり得、R6は水素であり得る。例えば、R5は2−イル−ピペリジン、3−イル−ピペリジン、または4−イル−ピペリジンであり得る。
式(1)の化合物では、Aは単結合(−)であり得、R7は水素であり得、R5は4−イル−ピペリジンであり得、R6は水素であり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、各R1は独立してC1−6アルキルであり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、各R1は独立してメチル、エチル、またはn−プロピルであり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、各R1は同じであり得、メチル、エチル、またはn−プロピルである。
式(1)〜(5)の化合物では、各R1はメチルである。
式(1)〜(5)の化合物では、各R1は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環または置換C3−6シクロアルキル環を形成できる。
式(1)〜(5)の化合物では、各R1はそれらが結合しているジェミナル炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成できる。例えば、各R1は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成できる。
式(1)〜(5)の化合物では、各R1は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と共にC3−6ヘテロシクロアルキル環または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は単結合、C1−2アルカンジイル、および置換C1−2アルカンジイルから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は単結合であり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は単結合であり得、R3はC1−6アルキルであり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は、C1−2アルカンジイルおよび置換C1−2アルカンジイルから選択され得る。
式(1)〜(5)の化合物では、R2はメタンジイル、エタンジイル、置換メタンジイル、または置換エタンジイルであり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は置換C1−2アルカンジイルであり得、ここで置換基は−OH、−CN、−CF3、−OCF3、=O、−NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−COOR、−NR2、および−CONR2から選択でき、ここで各Rは独立して水素およびC1−6アルキルから選択される。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は置換基C1‐2アルカンジイルであり得、ここで置換基は求核基であり得る。例えば、R2は置換C1−2アルカンジイルであり得、ここで置換基は−OH、−CF3、−O−CF3、−NO2、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、ここで各R4は式(1)のように定義されるか、または各R4は水素およびC1−8アルキルから選択される。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は置換C1−2アルカンジイルであり得、ここで置換基は−OH、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、置換C5−6アリール、−NHR4、−CH(−NH2)(−R4)から選択され、R4は式(1)に関して定義されるか、または各R4は水素およびC1−8アルキルから選択される。
R2が置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、または置換C5−6アレーンジイルである式(1)〜(5)の化合物において、置換基が結合している炭素原子の立体化学は(S)構成のものであり得る。
R2が置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、または置換C5−6アレーンジイルである式(1)〜(5)の化合物において、置換基が結合している炭素原子の立体化学は(R)構成のものであり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C5−6アレーンジイル、およびC5−6ヘテロシクロアルカンジイルから選択される。
式(1)〜(5)の化合物では、R2はシクロペンタ−1,3−ジエン−ジイル、置換シクロペンタ−1,3−ジエン−ジイル、ベンゼン−ジイルまたは置換ベンゼン−ジイルであり得る。例えば、R2は1,2−ベンゼン−ジイルまたは置換1,2−ベンゼン−ジイルであり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、R3は−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、ここでR4は式(1)に関して定義されているか、各R4は水素およびC1−8アルキルから選択される。
式(1)〜(5)の化合物では、R3は−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NH−R4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、ここでR4は式(1)に関して定義されているか、各R4は水素およびC1−8アルキルから選択される。
式(1)〜(5)の化合物では、R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4は式(1)に関して定義されているか、各R4は水素およびC1−8アルキルから選択される。
式(1)〜(5)の化合物では、R4は水素、C1−3アルキル、C5−6シクロアルキル、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6アリール、置換C1−3アルキル、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、および置換C5−6アリールから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物では、R4はメチル、エチル、フェニル、およびベンジルから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物において、R4は水素およびC1−8アルキルから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物において、R4はC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C7−9アリールアルキル、および置換C5−7ヘテロシクロアルキルから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物において、R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択できる。
式(1)〜(5)の化合物では、R4はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、2−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−3−オキシイル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2−ピロリジニルから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物では、R3は−C(O)−O−R4であり得、R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−7シクロアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、C6アリール、C7−9アリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C6アリール、およびC7−9アリールアルキルから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物では、R3は−C(O)−O−R4であり得、R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C7−9アリールアルキル、および置換C5−7ヘテロシクロアルキルから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物では、R3は−C(O)−O−R4であり得、R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物では、R3は−O−C(O)−CH3、−O−C(O)−CH2−CH3、−O−C(O)−フェニル、−O−C(O)−CH2−フェニル、−S−C(O)−CH3、−S−C(O)−CH2−CH3、−S−C(O)−フェニル、−S−C(O)−CH2−フェニル、−NH−C(O)−CH3、−NH−C(O)−CH2−CH3、−NH−C(O)−フェニル、−NH−C(O)−CH2−フェニル、−O−C(O)−O−CH3、−O−C(O)−O−CH2−CH3、−O−C(O)−O−フェニル、−O−C(O)−O−CH2−フェニル、−S−C(O)−O−CH3、−S−C(O)−O−CH2−CH3、−S−C(O)−O−フェニル、−S−C(O)−O−CH2−フェニル、−NH−C(O)−O−CH3、−NH−C(O)−O−CH2−CH3、−NH−C(O)−O−フェニル、−NH−C(O)−O−CH2−フェニル、−C(O)−O−CH3、−C(O)−O−CH2−CH3、−C(O)−O−フェニル、−C(O)−O−CH2−フェニル、−C(O)−S−CH3、−C(O)−S−CH2−CH3、−C(O)−S−フェニル、−C(O)−S−CH2−フェニル、−C(O)−NH−CH3、−C(O)−NH−CH2−CH3、−C(O)−NH−フェニル、−C(O)−NH−CH2−フェニル、−O−C(O)−O−CH3、−O−C(O)−O−CH2−CH3、−O−C(O)−O−フェニル、−O−C(O)−O−CH2−フェニル、−O−C(O)−S−CH3、−O−C(O)−S−CH2−CH3、−O−C(O)−S−フェニル、−O−C(O)−S−CH2−フェニル、−O−C(O)−NH−CH3、−O−C(O)−NH−CH2−CH3、−O−C(O)−NH−フェニル、−O−C(O)−NH−CH2−フェニル、−S−SH、−S−S−CH3、−S−S−CH2−CH3、−S−S−フェニル、−S−S−CH2−フェニル、−SH、−S−CH3、−S−CH2−CH3、−S−フェニル、−S−CH2−フェニル、−NH2、−NH−CH3、−NH−CH2−CH3、−NH−フェニル、−NH−CH2−フェニル、−CH(−NH2)(−CH3)、−CH(−NH2)(−CH2−CH3)、−CH(−NH2)(−フェニル)、および−CH(−NH2)(−CH2−フェニル)から選択できる。
式(1)〜(5)の化合物において、R3はC5−6シクロアルキル、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6アリール、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、および置換C5−6ヘテロアリールから選択でき、少なくとも1つの求核基を含む。例えば、R3は式(4a)または式(4b)の構造を有することができる。
式(1)〜(5)の化合物では、R4はC1−3アルキル、C5−6シクロアルキル、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6アリール、置換C1−3アルキル、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、および置換C5−6アリールから選択することができる。
式(1)〜(5)の化合物において、各R1はそれらが結合している炭素原子と共に、2つの隣接するS原子を含むC4−6ヘテロシクロアルキル環、またはOおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換C4−6ヘテロシクロアルキル環、およびその少なくとも1つのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合したカルボニル(=O)置換基を形成する。
式(1)〜(5)の化合物において、R2は結合であり得、R3はC1−3アルキルであり得、各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、2つの隣接するS原子を含むC4−6ヘテロシクロアルキル環、またはOおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換C4−6ヘテロシクロアルキル環、およびそのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合した=O置換基を形成する。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は単結合であり得、R3はC1−3アルキルであり得、各R1はそれらが結合している炭素原子と共に、C4−6ヘテロシクロアルキル環または置換C4−6ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は単結合であり得、R3はC1−3アルキルであり得、各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、2つの隣接するS原子を含むC4−6ヘテロシクロアルキル環、またはOおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含むC4−6ヘテロシクロアルキル環、およびそのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合したカルボニル(=O)置換基を形成する。
式(1)〜(5)の化合物では、R2は単結合であり得、R3はC1−3アルキルであり得、各R1はそれらが結合している炭素原子と共に、1,2−ジチオラン、1,2−ジタン環、チエタン−2−オン環、ジヒドロチオフェン−2(3H)−オン環、テトラヒドロ−2H−チピラン−2−オン環、オキセタン−2−オン環ジヒドロフラン−2(3H)−オン環、またはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン環を形成することができる。
式(1)〜(5)の化合物では、
各R1はメチルであり得、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、式中、R4は水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および2−ピロリジニルから選択できる。
各R1はメチルであり得、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、式中、R4は水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および2−ピロリジニルから選択できる。
式(1)〜(5)の化合物では、
各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素は、C3−6シクロアルキル環を形成でき、
R2は、結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、式中、R4は水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および2−ピロリジニルから選択できる。
各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素は、C3−6シクロアルキル環を形成でき、
R2は、結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、式中、R4は水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および2−ピロリジニルから選択できる。
式(1)〜(5)の化合物では、
R2は結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、1,2−ジチオランテ、1,2−ジタン環、チエタン−2−オン環、ジヒドロチオフェン−2(3H)−オン環、テトラヒドロ−2H−チピラン−2−オン環、オキセタン−2−オン環ジヒドロフラン−2(3H)−オン環、またはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン環を形成できる。
R2は結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、1,2−ジチオランテ、1,2−ジタン環、チエタン−2−オン環、ジヒドロチオフェン−2(3H)−オン環、テトラヒドロ−2H−チピラン−2−オン環、オキセタン−2−オン環ジヒドロフラン−2(3H)−オン環、またはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン環を形成できる。
式(1)〜(5)の化合物では、各R1はメチルであり得、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、
式中、R4はC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択できる。
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、
式中、R4はC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択できる。
式(1)〜(5)の化合物では、
各R1はメチルであり得、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
式中、R4はC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択できる。
各R1はメチルであり得、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
式中、R4はC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択できる。
式(1)〜(5)の化合物では、
各R1はメチルであり得、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、
式中、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、2−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−3−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2−ピロリジニルから選択できる。
各R1はメチルであり得、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択でき、
式中、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、2−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−3−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2−ピロリジニルから選択できる。
式(1)〜(5)の化合物では、
各R1はメチルであり得、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
式中、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、2−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−3−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2−ピロリジニルから選択できる。
各R1はメチルであり得、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
式中、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、2−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−3−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2−ピロリジニルから選択できる。
式(1)〜(5)の化合物では、
各R1はメチルであり得、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
式中、R4は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C7−10アルキルアレーン、およびC5−10ヘテロアルキルシクロアルキルから選択できる。
各R1はメチルであり得、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
式中、R4は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C7−10アルキルアレーン、およびC5−10ヘテロアルキルシクロアルキルから選択できる。
式(1)〜(5)の化合物では、
各R1はメチルであり得、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
式中、R4は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C7−10アルキルアレーン、およびC5−10ヘテロアルキルシクロアルキルから選択でき、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合である。
各R1はメチルであり得、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
式中、R4は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C7−10アルキルアレーン、およびC5−10ヘテロアルキルシクロアルキルから選択でき、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合である。
式(1)〜(5)の化合物において、Aは単結合であり得、R5、R6、およびR7の各々は水素であり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、Aは単結合であり得、各R1は独立してC1−3アルキルであり得、各R2は単結合であり得、R5、R6、およびR7の各々は水素であり得る。
式(1)の化合物では、化合物は、
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2);
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルベンゾアート(6);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7);
ベンジル(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)アジパート(8);
6−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブトキシ)−6−オキソヘキサン酸(9);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル1H−イミダゾール−1−スルホナート(34);
エチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(35);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
2−メトキシエチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ
)−4,4−ジメチルペンタノアート(38);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−プロピオン酸テトラメチルペンチル(39);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(44);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)スルファート(48);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50);
S−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(51);
S−(5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルアダマンタン−1−カルボキシラート(55);
ジエチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルマロナート(56);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルピバラート(60);
エチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−エチルブタノアート(61);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチルベンゾアート(65);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2−メチルベンゾアート(68);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(69);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72);
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルブタノアート(73);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3,5,5−トリメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(74);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2);
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルベンゾアート(6);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7);
ベンジル(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)アジパート(8);
6−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブトキシ)−6−オキソヘキサン酸(9);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル1H−イミダゾール−1−スルホナート(34);
エチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(35);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
2−メトキシエチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ
)−4,4−ジメチルペンタノアート(38);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−プロピオン酸テトラメチルペンチル(39);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(44);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)スルファート(48);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50);
S−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(51);
S−(5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルアダマンタン−1−カルボキシラート(55);
ジエチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルマロナート(56);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルピバラート(60);
エチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−エチルブタノアート(61);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチルベンゾアート(65);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2−メチルベンゾアート(68);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(69);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72);
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルブタノアート(73);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3,5,5−トリメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(74);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
式(1)の化合物では、化合物は、
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
式(1)の化合物では、化合物は、
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
式(1)の化合物では、化合物は、
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
式(2a)の化合物では、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合しているジェミナル炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C7−9アリールアルキル、および置換C5−7ヘテロシクロアルキルから選択できる。
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合しているジェミナル炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、
R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C7−9アリールアルキル、および置換C5−7ヘテロシクロアルキルから選択できる。
式(2a)の化合物では、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、メタンジイル、およびエタンジイルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4および−S−C(O)−R4から選択でき、式中、R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、メタンジイル、およびエタンジイルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4および−S−C(O)−R4から選択でき、式中、R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
式(2a)の化合物では、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中、R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中、R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
式(2a)の化合物では、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−(CH2)2−であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−(CH2)2−であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
式(2a)の化合物では、
各R1はC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−CH2−であり得、
R3は−S−C(O)−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
各R1はC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−CH2−であり得、
R3は−S−C(O)−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
式(2a)の化合物では、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、C3−6シクロアルキル環、またはC3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得る。
各R1は、それらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、C3−6シクロアルキル環、またはC3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得る。
式(2a)の化合物では、
各R1は独立しC1−3アルキルから選択でき、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4および−C(O)−O−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキルおよび置換フェニルから選択できる。
各R1は独立しC1−3アルキルから選択でき、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4および−C(O)−O−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキルおよび置換フェニルから選択できる。
式(2a)の化合物では、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は単結合であり得、
R3は−CH=C(R4)2であり得、式中各R4は−C(O)−O−R8であるか、または各R4はそれらが結合している炭素原子と共に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各R8はC1−4アルキルであり得る。
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は単結合であり得、
R3は−CH=C(R4)2であり得、式中各R4は−C(O)−O−R8であるか、または各R4はそれらが結合している炭素原子と共に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各R8はC1−4アルキルであり得る。
式(2a)の化合物では、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択でき、
R3は置換フェニルであり得、ここで1つ以上の置換基は独立して−CH2−O−C(O)−R4および−O−C(O)−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキルおよびフェニルから選択できる。
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択でき、
R3は置換フェニルであり得、ここで1つ以上の置換基は独立して−CH2−O−C(O)−R4および−O−C(O)−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキルおよびフェニルから選択できる。
式(2a)の化合物では、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は−C(R8)2−および−CH2−C(R8)2−から選択でき、式中各R8は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4および−O−C(O)−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、置換C1−10アルキル、置換C1−10ヘテロアルキル、および4(イル−メチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択できる。
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は−C(R8)2−および−CH2−C(R8)2−から選択でき、式中各R8は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4および−O−C(O)−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、置換C1−10アルキル、置換C1−10ヘテロアルキル、および4(イル−メチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択できる。
式(2a)の化合物では、
各R1はそれらが結合している炭素原子と共に置換C5−6複素環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得る。
各R1はそれらが結合している炭素原子と共に置換C5−6複素環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得る。
式(1)の化合物は、亜属(1A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、メタンジイル、およびエタンジイルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4および−S−C(O)−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、メタンジイル、およびエタンジイルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4および−S−C(O)−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
亜属(1A)の化合物では、各R1は独立してC1−3アルキルから選択できる。
亜属(1A)の化合物では、各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する。
亜属(1A)の化合物では、R2は単結合であり得る。
亜属(1A)の化合物では、R2はメタンジイルであり得る。
亜属(1A)の化合物では、R2はエタンジイルであり得る。
亜属(1A)の化合物では、R3は−C(O)−O−R4であり得る。
亜属(1A)の化合物では、R3は−S−C(O)−R4であり得る。
亜属(1A)の化合物では、R4はC1−10アルキルであり得る。
亜属(1A)の化合物では、R4はC1−10ヘテロアルキルであり得る。
亜属(1A)の化合物では、R4はC5−10アリールアルキルであり得る。
亜属(1A)の化合物では、R4はC3−6ヘテロシクロアルキルであり得る。
亜属(1A)の化合物では、R4は置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルであり得る。
式(1)の化合物は、亜属(1B)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
亜属(1B)の化合物では、各R1は独立してC1−3アルキルから選択できる。
亜属(1B)の化合物では、各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する。
亜属(1B)の化合物では、R4はC1−7アルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり得るC1−10ヘテロアルキル、−CH2−C4−6シクロアルキル、−(CH2)2−C4−6シクロアルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり得るC3−6ヘテロシクロアルキル、および−CH2−C3−6置換ヘテロシクロアルキル、ならびに−(CH2)2−C3−6置換ヘテロシクロアルキルから選択できる。
亜属(1B)の化合物では、置換C3−6ヘテロシクロアルキルの1つ以上のヘテロ原子は酸素であり、1つ以上の置換基は独立してC1−3アルキルおよび=Oから選択できる。
亜属(1B)の化合物では、各R1はメチルであり得るか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する。
亜属(1B)の化合物では、R4はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−CH2−CH2−O−CH3、ベンジル、3−オキセタニル、およびメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択できる。
亜属(1B)の化合物では、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1はメチルであり得るか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2フェニル(ベンジル)、3−オキセタニル、およびメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1はメチルであり得るか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2フェニル(ベンジル)、3−オキセタニル、およびメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択できる。
式(1)の化合物は、亜属(1C)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−(CH2)2−であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−(CH2)2−であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
亜属(1C)の化合物では、各R1は独立してC1−3アルキルから選択できる。
亜属(1C)の化合物では、各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する。
亜属(1C)の化合物では、R4はC1−7アルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり得るC1−10ヘテロアルキル、−CH2−C4−6シクロアルキル、−(CH2)2−C4−6シクロアルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり得るC3−6ヘテロシクロアルキル、−CH2−C3−6置換ヘテロシクロアルキル、および−(CH2)2−C3−6置換ヘテロシクロアルキルから選択できる。
亜属(1C)の化合物では、置換C3−6ヘテロシクロアルキルの1つ以上のヘテロ原子は酸素であり得、1つ以上の置換基は独立してC1−3アルキルおよび=Oから選択できる。
亜属(1C)の化合物では、R4はC1−10アルキルであり得る。
亜属(1C)の化合物では、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1はメチルであり得、
R2は−(CH2)2−であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はn−ヘキシルおよびn−ヘプチルから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1はメチルであり得、
R2は−(CH2)2−であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、式中R4はn−ヘキシルおよびn−ヘプチルから選択できる。
式(1)の化合物は、亜属(1D)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1はC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−CH2−であり得、
R3は−S−C(O)−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1はC1−3アルキルから選択できるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−CH2−であり得、
R3は−S−C(O)−R4であり得、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
亜属(1D)の化合物では、各R1は独立してC1−3アルキルから選択できる。
亜属(1D)の化合物では、各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する。
亜属(1D)の化合物では、R4はC1−7アルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり得るC1−10ヘテロアルキル、−CH2−C4−6シクロアルキル、−(CH2)2−C4−6シクロアルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり得るC3−6ヘテロシクロアルキル、−CH2−C3−6置換ヘテロシクロアルキル、−(CH2)2−C3−6置換ヘテロシクロアルキルから選択できる。
亜属(1D)の化合物では、置換C3−6ヘテロシクロアルキルの1つ以上のヘテロ原子は酸素であり得、1つ以上の置換基は独立してC1−3アルキルおよび=Oから選択できる。
亜属(1D)の化合物では、R4はC1−10アルキルであり得る。
亜属(1D)の化合物では、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1はメチルであり得、
R2は−CH2−であり得、
R3は−S−C(O)−R4であり得、式中R4はメチルであり得る。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1はメチルであり得、
R2は−CH2−であり得、
R3は−S−C(O)−R4であり得、式中R4はメチルであり得る。
式(1)の化合物は、亜属(1E)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、C3−6シクロアルキル環、またはC3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得る。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、C3−6シクロアルキル環、またはC3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得る。
亜属(1E)の化合物では、各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6ヘテロシクロアルキル環またはC3−6ヘテロシクロアルキル環を形成する。
亜属(1E)の化合物では、1つ以上のヘテロ原子は酸素であり得、1つ以上の置換基は=Oであり得る。
亜属(1E)の化合物では、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、ジヒドロフラン−2(3H)−オン環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はメチルであり得る。
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、ジヒドロフラン−2(3H)−オン環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はメチルであり得る。
式(1)の化合物は、亜属(1F)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4および−C(O)−O−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキルおよび置換フェニルから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択でき、
R3は−O−C(O)−R4および−C(O)−O−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキルおよび置換フェニルから選択できる。
亜属(1F)の化合物では、R2は単結合であり得る。
亜属(1F)の化合物では、R2はメタンジイルであり得る。
亜属(1F)の化合物では、R3は−O−C(O)−R4であり得る。
亜属(1F)の化合物では、R2はメタンジイルであり得、R3は−O−C(O)−R4であり得る。
亜属(1F)の化合物では、R3は−C(O)−O−R4であり得る。
亜属(1F)の化合物では、R2は単結合であり得、R3は−C(O)−O−R4であり得る。
亜属(1E)の化合物では、R2は単結合であり得、R3は−C(O)−O−R4であり得、R4はC1−3アルキルであり得る。
亜属(1F)の化合物では、R4はC1−10アルキルであり得る。
亜属(1F)の化合物では、R4はC1−4アルキルであり得る。
亜属(1F)の化合物では、R4は置換フェニルであり得る。
亜属(1F)の化合物では、R2はメタンジイルであり得、R3は−O−C(O)−R4であり得、R4は置換フェニルであり得る。
亜属(1F)の化合物では、1つ以上の置換基は独立してハロゲン、C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシから選択できる。
亜属(1F)の化合物では、置換フェニルは2,6−置換フェニルであり得る。
亜属(1F)の化合物では、各置換基はC1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択できる。
亜属(1F)の化合物では、置換フェニルは2,5,6−置換フェニルであり得る。
亜属(1F)の化合物では、2および6の位置の置換基の各々は独立して、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択でき、5位の置換基はハロゲンであり得る。
式(1)の化合物は、亜属(1G)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は単結合であり得、
R3は−CH=C(R4)2であり得、式中各R4は−C(O)−O−R8であり得るか、または各R4はそれらが結合している炭素原子と共に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各R8はC1−4アルキルであり得る。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は単結合であり得、
R3は−CH=C(R4)2であり得、式中各R4は−C(O)−O−R8であり得るか、または各R4はそれらが結合している炭素原子と共に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各R8はC1−4アルキルであり得る。
亜属(1G)の化合物では、各R4は−C(O)−O−R8であり得る。
亜属(1G)の化合物では、各R4は−C(O)−O−R8であり得るか、または各R4はそれらが結合している炭素原子と共に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成する。
亜属(1G)の化合物では、置換ヘテロシクロヘキシル環の1つ以上のヘテロ原子は酸素であり得る。
亜属(1G)の化合物では、置換ヘテロシクロヘキシル環の1つ以上の置換基は独立してC1−3アルキルおよび=Oから選択できる。
亜属(1G)の化合物では、置換ヘテロシクロアルキル環は2,2−ジメチル−5−イル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンであり得る。
式(1)の化合物は、亜属(1H)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択でき、
R3は置換フェニルであり得、ここで1つ以上の置換基は独立して−CH2−O−C(O)−R4および−O−C(O)−R4から選択でき、ここでR4はC1−10アルキルおよびフェニルから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択でき、
R3は置換フェニルであり得、ここで1つ以上の置換基は独立して−CH2−O−C(O)−R4および−O−C(O)−R4から選択でき、ここでR4はC1−10アルキルおよびフェニルから選択できる。
亜属(1H)の化合物では、R2は単結合であり得る。
亜属(1H)の化合物では、R2は2−置換フェニルであり得る。
亜属(1H)の化合物では、1つ以上の置換基は−CH2−O−C(O)−R4であり得る。
亜属(1H)の化合物では、1つ以上の置換基は−O−C(O)−R4であり得る。
亜属(1H)の化合物では、R4はC1−10アルキルであり得る。
亜属(1H)の化合物では、R4はメチル、エチル、イソプロピル、ピバロリル、およびフェニルから選択できる。
式(1)の化合物は、亜属(1I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は−C(R8)2−および−CH2−C(R8)2−から選択でき、式中各R8は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4および−O−C(O)−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、置換C1−10アルキル、置換C1−10ヘテロアルキル、および4(イル−メチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2は−C(R8)2−および−CH2−C(R8)2−から選択でき、式中各R8は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R3は−C(O)−O−R4および−O−C(O)−R4から選択でき、式中R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、置換C1−10アルキル、置換C1−10ヘテロアルキル、および4(イル−メチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択できる。
亜属(1I)の化合物では、各R1はメチルであり得る。
亜属(1I)の化合物では、R2は−C(R8)2−であり得る。
亜属(1I)の化合物では、R2は−CH2−C(R8)2−であり得る。
亜属(1I)の化合物では、各R8はメチルであり得る。
亜属(1I)の化合物では、各R1はメチルであり得、各R8はメチルであり得る。
亜属(1I)の化合物では、R3は−C(O)−O−R4であり得る。
亜属(1I)の化合物では、R3は−O−C(O)−R4であり得る。
式(1)の化合物は、亜属(1J)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、置換C5−6複素環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得る。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、置換C5−6複素環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3はC1−3アルキルであり得る。
亜属(1J)の化合物では、置換C5−6複素環の1つ以上のヘテロ原子は酸素であり得、1つ以上の置換基は独立して、C1−3アルキルおよび=Oから選択され得る。
亜属(1J)の化合物では、各R1はそれらが結合している炭素原子と共にテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン環を形成する。
亜属(1J)の化合物では、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2はC2−4アルカンジイルから選択でき、
R3は置換C5−6ヘテロシクロアルキルであり得、ここで1つ以上のヘテロ原子は独立してNおよびOから選択でき、1つ以上の置換基は独立して、C1−3アルキルおよび=Oから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択でき、
R2はC2−4アルカンジイルから選択でき、
R3は置換C5−6ヘテロシクロアルキルであり得、ここで1つ以上のヘテロ原子は独立してNおよびOから選択でき、1つ以上の置換基は独立して、C1−3アルキルおよび=Oから選択できる。
亜属(1J)の化合物では、R3は式(6)の構造を有することができ、
式中、R9は、水素、C1−6アルキル、C4−6シクロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C4−6ヘテロシクロアルキル、置換C1−6アルキル、置換C4−6シクロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、および置換C4−6ヘテロシクロアルキルから選択することができる。
亜属(1J)の化合物では、R9は水素、およびメチルまたはエチルなどのC1−4アルキルなどのC1−6アルキルから選択できる。
式(4)の化合物は、亜属(4A)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得、
ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択することができるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択することができるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択できる。
亜属(4A)の化合物では、各R1は独立してC1−3アルキルから選択できる。
亜属(4A)の化合物では、各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する。
亜属(4A)の化合物では、R4はC1−7アルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり得るC1−10ヘテロアルキル、−CH2−C4−6シクロアルキル、−(CH2)2−C4−6シクロアルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり得るC3−6ヘテロシクロアルキル、−CH2−C3−6置換ヘテロシクロアルキル、および−(CH2)2−C3−6置換ヘテロシクロアルキルから選択できる。
亜属(4A)の化合物では、置換C3−6ヘテロシクロアルキルの1つ以上のヘテロ原子は酸素であり得、1つ以上の置換基は独立してC1−3アルキルおよび=Oから選択できる。
亜属(4A)の化合物では、各R1はメチルであるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する。
亜属(4A)の化合物では、R4はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−CH2−CH2−O−CH3、ベンジル、3−オキセタニル、およびメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択できる。
亜属(4A)の化合物では、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、ここでR4はC1−10アルキルであり得る。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり得、
Aは単結合であり得、
R2は単結合であり得、
R3は−C(O)−O−R4であり得、ここでR4はC1−10アルキルであり得る。
式(4)の化合物は、
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20);
2−メトキシエチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(21);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23);
4−((2S、5R)−6−((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(24);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20);
2−メトキシエチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(21);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23);
4−((2S、5R)−6−((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(24);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
式(4)の化合物は、
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
式(5)の化合物は、
エチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(27);
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(28);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(29);
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(30);
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(31);
エチル1−((((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラートTFA塩(32);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
エチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(27);
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(28);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(29);
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(30);
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(31);
エチル1−((((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラートTFA塩(32);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
式(1)〜(5)の化合物は、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせであり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、薬学的に許容される塩は塩酸塩であり得る。
式(1)〜(5)の化合物では、薬学的に許容される塩は二塩酸塩であり得る。
式(1)〜(5)の化合物は、式(1)〜(5)の化合物の薬学的に許容される塩、その水和物、または前述のいずれかの溶媒和物であり得る。
本明細書に記載の化合物は、当技術分野で知られている方法を使用して合成することができる。本明細書に記載の様々なジアザビシクロ[3.2.1]オクタン構造の合成は従来のものであり、当業者に周知である(Tandiparthiら、PCT国際出願公開第WO2016/116788号;Lampilasら、米国特許第7,112,592号;Kingら、ACS Chemical Biology 2016;11、864;およびBushら、Cold Spring Harb Perspect Med 2016;6:a025247)。硫酸エステルの形成も当技術分野で周知である(Simpsonら、J.Am.Chem.Soc.2006、128、1605;Liら、米国出願公開第2009/0099253号;Jandeleitら、PCT国際出願公開第WO2009/033054号;Jandeleitら、PCT国際出願公開第WO2009/033079号;およびJandeleitら、PCT国際出願公開第WO2011/150380号)。
硫酸含有化合物の硫酸モノエステル類似体は、ヒドロキシル置換硫酸含有化合物をクロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応する硫酸モノエステル類似体を生じることにより調製できる。この方法は、硫酸含有医薬化合物のプロドラッグの調製に有用であり得る。
プロドラッグは薬物の誘導体化された形態であり、投与後、インビボで親薬物の活性形態に変換または代謝される。プロドラッグは、親薬物の治療効果を高める方法で、薬物の薬物動態の1つ以上の側面を変更するために使用される。例えば、プロドラッグは、薬物の経口生物学的利用能を高めるためによく使用される。治療的に有効であるために、経口生物学的利用能が低い薬物は頻繁な投与、大量投与が必要な場合があり、または静脈内などの経口経路以外で投与する必要があり得る。特に、硫酸基を有する多くの薬物は、経口生物学的利用能が不十分である。
分子内環化プロドラッグ戦略は、薬物の薬物動態を変更するために使用されてきた。分子内環化放出プロドラッグ戦略は、スルホン酸官能基を含む薬物に適用されている。例えば、置換ネオペンチル部分に結合した求核性ヘテロ原子をマスク解除し、続いて分子内環化によってスルホン酸またはスルホン酸塩形態の親薬物を生成することにより、ネオペンチル基がインビボで除去される置換ネオペンチルスルホン酸エステル誘導体を含むプロドラッグは、例えば、米国特許第7,994,218号および米国特許第8,168,617号に記載されている。そのようなプロドラッグにおいて、求核性ヘテロ原子は窒素または酸素であり得、窒素または酸素求核剤はそれぞれ、インビボで脱保護され得るアミンまたはアルコール保護基でマスクされ得る。
硫酸含有化合物の硫酸モノエステル類似体は、塩基性条件下で硫酸含有化合物のヒドロキシル置換類似体をクロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応する硫酸モノエステル類似体を生じることにより調製できる。クロロ硫酸モノエステルは、塩化スルフリルを所望のプロモエティを有するアルコールと反応させることにより調製できる。ネオペンチルプロモエティを有するネオペンチルアルコールは、米国特許第7,994,218号および第8,168,617号に記載されているような標準的な合成方法により調製できる。
例えば、本開示により提供されるアビバクタムの硫酸モノエステル類似体は、(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドを所望のプロモエティを有するクロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応する(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル硫酸モノエステルを生じることにより合成することができる。
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドは、例えば、米国特許第8,772,490号、第9,035,062号、および第9,284,273号に記載されている方法を使用して、(2S、5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドを水素化することによって調製できる。
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドは、塩基の存在下でクロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応するアビバクタムの硫酸モノエステル類似体を得ることができる。適切な方法は、例えば、J.Am.Chem.Soc.2006、128、1605−1610に開示されている。
同様の方法を適用して、レレバクタムとナクバクタムの硫酸モノエステル類似体を調製することができる。例えば、レレバクタムのtert−ブチルカルボキシラート保護、6−ヒドロキシル類似体は、塩基の存在下でクロロ硫酸モノエステルと反応して、対応するレレバクタムのtert−ブチルカルボキシラート保護硫酸モノエステル類似体をもたらすことができる。次に、化合物を酸の存在下で脱保護して、レバクタムの硫酸モノエステル類似体をもたらすことができる。レバクタムの硫酸モノエステル類似体を調製するために使用される方法と同様の方法を使用して、ナクバクタムの硫酸モノエステル類似体を調製することができる。
例えば、式(80a)の硫酸モノエステルの硫酸モノエステル類似体は、塩基性条件下で式(80b)の環状ヒドロキサム酸を式(80c)のクロロスルホン酸モノエステルと反応させることにより合成でき、
ここで、
Rは、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである。
Rは、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである。
クロロ硫酸モノエステルは、式(81)のクロロ硫酸ネオペンチルエステルなどのクロロ硫酸ネオペンチルエステルを含むことができ、
ここで、
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択される。
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択される。
クロロ硫酸モノエステルは、ネオペンチルアルコールなどのアルコールを塩化スルフリルと反応させることで合成できる。
この方法を使用して、任意の適切なクロロスルホン酸エステルを、例えば式(82)のクロロスルホン酸エステルおよび式(83)の環状ヒドロキサム酸などの環状ヒドロキサム酸に結合させて、対応する式(84)の硫酸モノエステル類似体を得ることができ、
ここで、
Rは、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択することができ、
nは1〜6の整数であり得、
各Aは独立して−(CH2)−、−(CHR)−、−(CR2)−、−NH−、−NR−、O、およびSから選択でき、ここで、Rは独立して水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択できるか、または、1つのAが基−L−を介して別のAに結合し、ここで、LはC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、置換C1−8アルキル、および置換C1−8ヘテロアルキルから選択される。
Rは、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択することができ、
nは1〜6の整数であり得、
各Aは独立して−(CH2)−、−(CHR)−、−(CR2)−、−NH−、−NR−、O、およびSから選択でき、ここで、Rは独立して水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択できるか、または、1つのAが基−L−を介して別のAに結合し、ここで、LはC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、置換C1−8アルキル、および置換C1−8ヘテロアルキルから選択される。
本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載の疾患または障害の1つ以上の症状を予防、治療、または改善するのに有用である治療有効量の本明細書で提供される1つ以上の化合物およびビヒクルを含む。本明細書で提供される化合物の投与に適したビヒクルには、特定の投与様式に適していることが当業者に知られている任意のそのような担体が含まれる。さらに、化合物は、組成物中の唯一の活性成分として製剤化されてもよく、または他の活性成分と組み合わされてもよい。
組成物は、本明細書で提供される1つ以上の化合物を含む。化合物は、いくつかの実施形態では、経口投与用の溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤またはエリキシルなどの適切な調製物、または非経口投与、および局所投与、経皮投与、ならびにネブライザー、加圧定量吸入器および乾燥粉末吸入器による経口吸入用の滅菌溶液または懸濁液中に製剤化される。いくつかの実施形態では、上記の化合物は、当技術分野で周知の技術および手順を使用して組成物に製剤化される(例えば、Ansel、医薬剤形概論(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)、第7版(1999)を参照)。
組成物において、1つ以上の化合物またはその誘導体の有効濃度は、適切なビヒクルと混合される。化合物は、上記のように、製剤化の前に、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、イオン対、水和物またはプロドラッグとして誘導体化することができる。組成物中の化合物の濃度は、投与時に、本明細書に記載の疾患または障害の1つ以上の症状を治療、予防または改善に導く量の送達に有効である。いくつかの実施形態では、組成物は単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量分率は、治療状態が改善、予防されるか、または1つ以上の症状が改善されるように、選択されたビヒクルに有効濃度で溶解、懸濁、分散または混合される。
活性化合物は、治療される患者に望ましくない副作用がない場合に治療上有用な効果を発揮するのに十分な量でビヒクルに含まれる。治療有効濃度は、当業者に周知のインビトロおよびインビボ系で化合物を試験することにより経験的に予測することができ、それからヒトの投与量について外挿する。その後、通常、臨床試験でヒトの用量を微調整し、反応に応じて滴定する。
組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排泄速度、化合物の物理化学的特性、投与スケジュール、および投与量、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。例えば、送達される量は、本明細書に記載の疾患または障害の症状の1つ以上を改善するのに十分である。
化合物が不十分な溶解性を示す場合、リポソーム、プロドラッグ、錯化/キレート化、ナノ粒子、エマルジョンまたは三次鋳型の使用など、化合物を可溶化する方法を使用してもよい。そのような方法は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの共溶媒の使用、TWEEN(登録商標)などの界面活性剤または表面改質剤、シクロデキストリンなどの錯化剤の使用、または強化されたイオン化による溶解(すなわち、重炭酸ナトリウム水溶液への溶解)が含まれるが、これらに限定されない。化合物のプロドラッグなどの化合物の誘導体も、有効な組成物の処方に使用することができる。
化合物を混合または添加する際に得られる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などであり得
る。得られる混合物の形態は、意図された投与様式および選択されたビヒクル中の化合物の溶解度を含む多くの要因に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害または状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
る。得られる混合物の形態は、意図された投与様式および選択されたビヒクル中の化合物の溶解度を含む多くの要因に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害または状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。
組成物は、乾燥粉末吸入器(DPI)、加圧定量吸入器(pMDI)、ネブライザー、錠剤、カプセル、丸薬、舌下テープ/生侵食性ストリップ、錠剤またはカプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、ローション、軟膏、坐剤、急速溶解、経皮パッチまたは他の経皮適用装置/調製物、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および適切な量の化合物またはその誘導体を含む油水エマルジョンなど、適応症に適切な剤形でヒトおよび動物に投与するために提供される。治療的に活性な化合物およびその誘導体は、いくつかの実施形態では、単位投薬形態または複数投薬形態で製剤化および投与される。本明細書で使用される単位用量形態は、ヒトおよび動物対象に適しており、当技術分野で知られているように個別に包装された物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要なビヒクルに関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な治療活性化合物の所定量を含む。単位用量形態の例には、アンプルおよび注射器、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセルが含まれる。単位用量形態は、その分数または倍数で投与され得る。複数回投与形態は、分離された単位投与形態で投与するために単一の容器に包装された複数の同一の単位投与形態である。複数回投与形態の例には、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが含まれる。したがって、複数回投与形態は、包装で分離されていない複数回の単位投与である。
液体組成物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどのビヒクルに、上記で定義した活性化合物および任意のアジュバントを溶解、分散、または混合することにより調製することができ、これにより、溶液または懸濁液、コロイド分散液、エマルジョンまたはリポソーム製剤が形成される。必要に応じて、投与される組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤などの少量の非毒性補助物質、例えばアセタート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のそのような薬剤を含んでもよい。
そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、明らかであり、例えば、「レミントンの製薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、1975年15版、またはそれ以降の版を参照されたい。
0.005%〜100%の範囲の活性成分を含み、残りがビヒクルまたは担体からなる剤形または組成物を調製してもよい。これらの組成物の調製方法は、当業者に知られている。企図される組成物は、0.001%〜100%、一実施形態では0.1〜95%、別の実施形態では0.4〜10%の活性成分を含むことができる。
組成物は、賦形剤を含む、乳糖を含まない組成物であり得、これは当技術分野で周知であり、例えば、米国薬局方(USP)25−NF20(2002)に記載されている。一般に、乳糖を含まない組成物は、有効成分、結合剤/充填剤、および潤滑剤を適合量で含んでいる。特定の乳糖を含まない剤形には、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムが含まれている。
水はいくつかの化合物の分解を促進する可能性があるため、有効成分を含む無水組成物および剤形がさらに提供される。例えば、水(5%など)の添加は、長期保存をシミュレートする手段として広く受け入れられており、貯蔵寿命や製剤の経時安定性などの特性を決定する。例えば、Jens T.Carstensen「薬物の安定性:原理および実
際(Drug Stability:Principles&Practice)」第2版、Marcel Dekker、ニューヨーク州ニューヨーク、1995、pp.379−80を参照されたい。実際には、水と熱が一部の化合物の分解を促進する。したがって、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、出荷、および使用中に水分および/または湿度に一般的に遭遇するため、製剤に対する水の影響は非常に重要となり得る。
際(Drug Stability:Principles&Practice)」第2版、Marcel Dekker、ニューヨーク州ニューヨーク、1995、pp.379−80を参照されたい。実際には、水と熱が一部の化合物の分解を促進する。したがって、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、出荷、および使用中に水分および/または湿度に一般的に遭遇するため、製剤に対する水の影響は非常に重要となり得る。
本明細書で提供される無水組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。
無水組成物は、その無水性が維持されるように調製および保存する必要がある。したがって、無水組成物は一般に、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装されている。適切な包装の例には、これらに限定されないが、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
経口剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、および原薬粉末である。経口錠剤の種類には、腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコーティングが施された圧縮されたチュアブルロゼンジおよび錠剤が含まれる。カプセルは、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルであってもよく、一方、顆粒および粉末は、当業者に知られている他の成分の組み合わせで非発泡または発泡形態で提供されてもよい。
製剤は、例えばカプセルまたは錠剤などの固体剤形であり得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、結合剤、潤滑剤、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、着色剤、甘味料、香味料、湿潤剤、腸溶コーティング、フィルムコーティング剤、および放出調節剤の成分の1つ以上、または類似の性質の化合物を含むことができる。結合剤の例には、微結晶性セルロース、メチルパラベン、ポリアルキレンオキシド、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、ショ糖およびデンプンおよびデンプン誘導体が含まれる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム/カルシウム、リコポジウム、およびステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、乳糖、ショ糖、トレハロース、リジン、ロイシン、レシチン、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、任意の承認された認証済み水溶性FDおよびC染料、それらの混合物、アルミナ水和物に懸濁された水不溶性のFDおよびC染料、ならびに当業者に知られている高度な着色または偽造防止着色/乳光添加剤が含まれる。甘味料には、ショ糖、乳糖、マンニトール、およびサッカリンなどの人工甘味料および任意の数の噴霧乾燥香料が含まれる。香味料には、果物などの植物から抽出された天然香料、および限定ではないがペパーミントやサリチル酸メチルなど、心地よい感覚を作り出したり不快な味をマスキングする化合物の合成ブレンドが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。腸溶性コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。改良型徐放剤には、Eudragit(登録商標)シリーズやセルロースエステルなどのポリマーが含まれる。
化合物またはその誘導体は、胃の酸性環境から保護する組成物で提供することができる。例えば、組成物は、胃でその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶性コーティングで製剤化することができる。組成物は、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
投与単位形態がカプセルである場合、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。加えて、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖および他の腸溶性物質のコーティングを含むことができる。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのショ糖、特定の防腐剤、染料、着色料、香料を含んでもよい。
活性物質は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または制酸剤、H2遮断薬、利尿薬などの所望の作用を補う物質と混合することもできる。有効成分は、本明細書に記載の化合物またはその誘導体である。より高い濃度、最大約98重量%の活性成分が含まれてもよい。
全ての実施形態において、錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶解を改変または維持するために、当業者に知られているようにコーティングされてもよい。したがって、例えば、それらは、サリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸溶性コーティングでコーティングされてもよい。
液体経口剤形には、非発泡性顆粒から再構成された水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液および/または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が含まれる。水溶液には、例えばエリキシルやシロップが含まれる。エマルジョンは、水中油または油中水のいずれかである。
エリキシルは、透明で甘味が付けられた水性アルコール調製物である。エリキシルで使用されるビヒクルには溶媒が含まれる。シロップは、砂糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、防腐剤を含んでもよい。エマルジョンは、1つの液体が別の液体全体に小さな小球の形で分散している2相システムである。エマルジョンに使用される担体は、非水性液体、乳化剤、および防腐剤である。懸濁液には、懸濁化剤および防腐剤が使用される。液体の経口剤形に再構成される非発泡性顆粒で使用される許容可能な物質には、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が含まれる。液体の経口剤形に再構成される発泡性顆粒で使用される許容可能な物質には、有機酸と二酸化炭素源が含まれる。着色剤および香味剤は、上記の剤形の全てで使用される。
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。保存料の例には、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが含まれる。エマルジョンに利用される非水性液体の例には、鉱油と綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの界面活性剤が含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガムおよびアカシアが含まれる。甘味料には、ショ糖、シロップおよびグリセリン、ならびにサッカリンなどの人工甘味料が含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸および酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、承認された認証済みの水溶性FDおよびC染料、ならびにそれらの混合物が含まれる。香味料には、果物などの植物から抽出された天然香料、および心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドが含まれる。
固体剤形の場合、例えば炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、いくつかの実施形態ではゼラチンカプセルにカプセル化されている。そのような溶液、ならびにその調製物およびカプセル化は、米国特許第4,328,245号、第4,409,239号、および第4,410,545号に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に測定されるのに十分な量の液体ビヒクル、例えば水で希釈されてもよい。
あるいは、液体または半固体の経口製剤は、活性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば炭酸プロピレン)および他のそのような担体に溶解または分散し、これらの溶液または懸濁液を硬ゼラチンまたは柔ゼラチンカプセルシェルにカプセル化することにより調製することができる。他の有用な製剤には、米国特許第RE28,819号および第4,358,603号に記載されているものが含まれる。簡潔には、そのような製剤には、限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物を含むもの、ジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール、例えば限定されるものではないが1,2−ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−350−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−550−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−750−ジメチルエーテル(ここで350、550および750はポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す)、および1種以上の酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸とそのエステル、およびジチオカルバマートが含まれる。
他の製剤には、アセタールを含むアルコール水溶液が含まれるが、これに限定されない。これらの製剤で使用されるアルコールは、プロピレングリコールおよびエタノールを含むがこれらに限定されない、1つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒である。アセタールには、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書では、皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射を特徴とするいくつかの実施形態では非経口投与も企図されている。注射剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態、またはエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製することができる。注射剤、溶液、およびエマルジョンには、1種以上の賦形剤も含まれる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、必要に応じて、投与される組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、および例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤などの非毒性補助物質を少量含んでもよい。
本明細書では、一定レベルの投与量が維持されるように、徐放または持続放出システムを埋め込むことも企図されている(例えば、米国特許第3,710,795号を参照)。簡単に説明すると、本明細書で提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体、アクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアル
コールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル(ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンなどの外側高分子膜に囲まれている)、イオノマーポリエチレンテレフタル酸、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、およびエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体(体液に不溶である)中に分散する。化合物は、放出速度制御工程で外側の高分子膜を通って拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。
コールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル(ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンなどの外側高分子膜に囲まれている)、イオノマーポリエチレンテレフタル酸、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、およびエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体(体液に不溶である)中に分散する。化合物は、放出速度制御工程で外側の高分子膜を通って拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下および筋肉内投与が含まれる。非経口投与用の調製物には、すぐに注射できる滅菌溶液、凍結乾燥粉末などの滅菌乾燥可溶性製品、使用直前に溶媒とすぐに組み合わせられるもの、例えば皮下注射用錠剤、注射用滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルとすぐに組み合わせられる滅菌乾燥不溶性製品、および滅菌エマルジョンが含まれる。溶液は水性でも非水性でもよい。
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水(PBS)、および、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの混合物などの増粘剤および可溶化剤を含む溶液が含まれる。
非経口調製物に使用されるビヒクルには、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤およびその他の物質が含まれる。
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射液が含まれる。非水性の非経口ビヒクルには、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油、落花生油が含まれる。フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む複数用量容器に包装された非経口調製物には、静菌または静真菌濃度の抗菌剤を追加する必要がある。等張剤には、塩化ナトリウムとデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸塩とクエン酸塩が含まれる。酸化防止剤には、重硫酸ナトリウムが含まれる。局所麻酔剤には塩酸プロカインが含まれる。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、ポリソルベート80(Tween(登録商標)80)が含まれる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤には、EDTAが含まれる。担体には、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、pH調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も含まれる。
化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生み出すのに有効な量を提供するように調整される。正確な用量は、当技術分野で知られているように、患者または動物の年齢、体重、体表面積および状態に依存する。
単位用量の非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジに包装される。非経口投与のための全ての調製物は、当技術分野で知られ実践されているように無菌でなければならない。
例示的には、活性化合物を含む滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、効果的な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果を生み出すために必要に応じて注射される活性物質を含む滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。
注射剤は、局所および全身投与用に設計される。いくつかの実施形態では、治療有効量は、治療組織に対する活性化合物の少なくとも0.01%w/wから90%w/w以上、例えば0.1%w/w以上の濃度を含むように製剤化される。
化合物は、微粉化された形態または他の適切な形態で懸濁され得るか、または誘導体化されて、より可溶性の活性生成物を生成するか、プロドラッグを生成し得る。得られる混合物の形態は、意図された投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含む多くの要因に依存する。有効濃度は、状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
本明細書で提供される活性成分は、制御放出手段により、または当業者に周知の送達装置により投与することができる。例には、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500号および第6,740,634号が含まれるがこれらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを用いた1つ以上の活性成分の徐放または制御放出を提供するために使用することができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に知られている適切な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。
全ての制御放出製品には、その非制御製品に比べて薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的には、医療における最適に設計された放出制御調製物の使用は、最小限の時間で状態を治癒または制御するために使用される最小限の原薬によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投与頻度の減少、患者のコンプライアンスの向上が含まれる。さらに、制御放出製剤は、作用の開始時間または薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与えるために使用できるため、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を与える可能性がある。
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座に生み出す薬物(有効成分)の量を最初に放出し、薬物の他の量を徐々におよび継続的に放出して、長期間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持するように設計されている。体内でこの一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝されて身体から排出される薬物の量に置き換わる速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物を含むがこれらに限定されない様々な条件によって刺激することができる。
薬剤は、静脈内注入、埋め込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を使用して投与することができる。いくつかの実施形態では、ポンプを使用して
もよい(Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwaldら、Surgery 88:507(1980);Saudekら、N. Engl.J.Med.321:574(1989)を参照)。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。他の実施形態では、制御放出システムを治療標的の近くに配置することができ、すなわち、全身用量の一部のみを必要とすることができる(例えば、Goodson「医療用の制御放出(Medical Applications of Controlled Release)」、第2巻、pp.115−138(1984)を参照)。いくつかの実施形態では、制御放出装置は、不適切な免疫活性化部位または腫瘍部位の近くで対象に導入される。その他の制御放出システムについては、Langerのレビューで説明されている(Science 249:1527−1533(1990))。活性成分は、固体内部マトリックス、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体、アクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル(ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンなどの外側高分子膜に囲まれている)、イオノマーポリエチレンテレフタル酸、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、およびエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体(体液に不溶である)中に分散することができる。次に、活性成分は、放出速度制御工程で外側高分子膜を通って拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性成分の割合は、その特定の性質、ならびに対象の必要性に大きく依存する。
もよい(Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwaldら、Surgery 88:507(1980);Saudekら、N. Engl.J.Med.321:574(1989)を参照)。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。他の実施形態では、制御放出システムを治療標的の近くに配置することができ、すなわち、全身用量の一部のみを必要とすることができる(例えば、Goodson「医療用の制御放出(Medical Applications of Controlled Release)」、第2巻、pp.115−138(1984)を参照)。いくつかの実施形態では、制御放出装置は、不適切な免疫活性化部位または腫瘍部位の近くで対象に導入される。その他の制御放出システムについては、Langerのレビューで説明されている(Science 249:1527−1533(1990))。活性成分は、固体内部マトリックス、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体、アクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル(ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンなどの外側高分子膜に囲まれている)、イオノマーポリエチレンテレフタル酸、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、およびエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体(体液に不溶である)中に分散することができる。次に、活性成分は、放出速度制御工程で外側高分子膜を通って拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性成分の割合は、その特定の性質、ならびに対象の必要性に大きく依存する。
また、本明細書で興味深いのは凍結乾燥粉末であり、これは溶液、エマルジョン、および他の混合物として投与するために再構成することができる。それらは、固体またはゲルとして再構成および製剤化されてもよい。
無菌の凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される化合物またはその誘導体を適切な溶媒に溶解することにより調製される。溶媒は、粉末または粉末から調製された再構成溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含んでもよい。使用できる賦形剤には、酸化防止剤、緩衝剤、増量剤が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、賦形剤は、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖、および他の適切な薬剤から選択される。溶媒は、中性pHで、クエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの緩衝剤、または当業者に知られている他のそのような緩衝剤を含んでもよい。溶液のその後の滅菌濾過とそれに続く当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。いくつかの実施形態において、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに配分される。各バイアルには、化合物の単回投与または複数回投与が含まれる。凍結乾燥粉末は、4°Cから室温などの適切な条件下で保存できる。
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成すると、非経口投与で使用するための製剤が生じる。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の適切な担体に加える。正確な量は、選択した化合物によって異なる。そのような量は経験的に決定できる。
局所および全身投与について記載されているように、局所混合物を調製する。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エ
マルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、灌注、スプレー、座薬、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に適した他の製剤であり得る。
マルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、灌注、スプレー、座薬、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に適した他の製剤であり得る。
化合物またはその誘導体は、吸入などによる局所適用用のエアロゾルとして製剤化することができる(例えば、米国特許第4,044,126号、第4,414,209号、第4,364,923号には、炎症性疾患、特に喘息に有用なステロイド送達用のエアロゾルが記載されている)。気道への投与のためのこれらの製剤は、単独でまたは乳糖などの不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態、または吹入れ用の極微粉末の形態であり得る。そのような場合、製剤の粒子は、いくつかの実施形態では、5ミクロン未満、他の実施形態では10ミクロン未満の質量中央幾何学的直径を有する。
吸入に適した化合物または誘導体の経口吸入製剤には、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、およびネブライザーまたは定量液体分配システムから投与するための液体調製物が含まれる。定量吸入器と乾燥粉末吸入器の両方について、化合物または誘導体の結晶形は、より長い製品安定性を付与する薬物の好ましい物理的形である。
当業者に知られている粒径減少方法に加えて、化合物または誘導体の結晶粒子は、単一の工程で所望のサイズの呼吸可能な粒子を生成することによって吸入送達のためのそのような粒子の生成において大きな利点を提供する超臨界流体処理を使用して生成することができる(例えば、PCT国際公開番号WO2005/025506)。微結晶の制御された粒子サイズは、化合物または誘導体のかなりの部分が肺に沈着することを保証するために選択できる。いくつかの実施形態では、これらの粒子は、0.1ミクロンから10ミクロン、他の実施形態では1ミクロンから5ミクロン、さらに他の実施形態では1.2ミクロンから3ミクロンの質量中央空気力学直径を有する。
不活性および不燃性のHFA噴射剤は、HFA 134a(1,1,1,2−テトラフルオロエタン)およびHFA 227e(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)から選択され、単独または化合物もしくは誘導体の結晶粒子の密度に一致する比率で提供される。また、比率は、製品懸濁液が有害な沈殿やクリーム(不可逆的な凝集を引き起こす可能性がある)を回避し、代わりにゆるやかに凝集したシステムを促進し、振ると簡単に分散するように選択される。ゆるやかに変動するシステムは、pMDIキャニスターに最適な安定性を提供すると評価されている。製剤の特性の結果、製剤にはエタノールも界面活性剤/安定剤も含まれなかった。
化合物は、部分的または局所適用のため、例えば、ゲル、クリーム、およびローションの形態で皮膚および粘膜(例えば、眼など)に局所適用するため、および眼に適用するため、または槽内もしくは脊髄内に適用するために製剤化することができる。経皮送達、および眼または粘膜への投与、または吸入療法のための局所投与が考えられる。活性化合物単独または他の賦形剤と組み合わせた点鼻薬も投与できる。
経鼻投与の場合、調製物は、エアロゾル用途のために、液体担体、特に水性担体に溶解または懸濁したエステル化ホスホネート化合物を含んでもよい。担体は、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチンまたはシクロデキストリンなどの吸収促進剤、または防腐剤などの可溶化剤または懸濁剤を含んでもよい。
溶液、特に眼科用の溶液は、適切な塩を含むpH5〜7.4の0.01%〜10%の等張液として製剤化できる。
本明細書では、イオン導入装置および電気泳動装置を含む経皮パッチ、および直腸投与などの他の投与経路も企図している。
イオン導入装置および電気泳動装置を含む経皮パッチは、当業者に周知である。例えば、そのようなパッチは、米国特許第6,267,983号、第6,261,595号、第6,256,533号、第6,167,301号、第6,024,975号、第6,010715号、第5,985,317号、第5,983,134号、第5,948,433号および第5,860,957号に開示されている。
例えば、直腸投与用の剤形は、全身作用のための直腸坐剤、カプセル剤および錠剤である。本明細書で使用される直腸坐剤は、直腸に挿入される固形物を意味し、体温で融解または軟化して1つまたは複数の薬理学的または治療的活性成分を放出する。直腸坐剤で利用される物質は、融点を上げるための基剤またはビヒクルおよび薬剤である。基剤の例には、ココアバター(テオブロマ油)、グリセリンゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、および脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセリドの適切な混合物が含まれる。様々な基剤の組み合わせを使用できる。坐剤の融点を上げる薬剤には、鯨ろうとワックスが含まれる。直腸坐剤は、圧縮法または成形のいずれかにより調製することができる。直腸坐剤の重量は、一実施形態では、2gm〜3gmである。直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用の製剤と同じ物質を使用して同じ方法で製造される。
本明細書で提供される化合物またはその誘導体は、特定の組織、受容体、または治療される対象の身体の他の領域を標的とするように製剤化することもできる。多くのそのような標的化方法は、当業者に周知である。そのような標的化方法は全て、本組成物で使用するために本明細書で企図される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号および第5,709,874号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も担体として適切であり得る。これらは、当業者に知られている方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第4,522,811号に記載されているように調製することができる。手短に言えば、フラスコの内側でホスファチジルコリンとホスファチジルセリン(モル比7:3)を乾燥させることにより、多重膜小胞(MLV)などのリポソームを形成することができる。本明細書で提供される化合物の二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られた小胞を洗浄してカプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、その後PBSに再懸濁する。
化合物または誘導体は、包装材料と、包装材料内に上記の疾患または障害の1つ以上の症状の治療、予防または改善に有効である本明細書で提供される化合物またはその誘導体と、化合物または組成物またはその誘導体が上記の疾患または障害の1つ以上の症状の治療、予防または改善に使用されることを示すラベルとを含む製造物品として包装することができる。
本明細書で提供される製造物品は包装材料を含む。包装製品で使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号および第5,033,252号を参照されたい。包装材料の例には、ブリスターパ
ック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および選択された製剤と意図された投与形式および治療形式に適した包装材料が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物および組成物の広範な製剤は、本明細書に記載される任意の疾患または障害の様々な治療と同様に企図される。
ック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および選択された製剤と意図された投与形式および治療形式に適した包装材料が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物および組成物の広範な製剤は、本明細書に記載される任意の疾患または障害の様々な治療と同様に企図される。
感染症を治療または予防するために使用するために、本明細書に記載の化合物または組成物、またはその医薬組成物は、治療有効量で投与または適用することができる。ヒトの治療では、医師は予防または治癒的治療、および年齢、体重、疾患の段階、および治療対象に特有のその他の要因に応じて、最も適切な投与計画を決定する。本明細書で提供される製剤中の活性成分の量は、感染症の予防または治療に有効であり、疾患または状態の性質および重症度、および活性成分が投与される経路によって変化する。頻度と投与量は、投与される特定の治療法(治療薬または予防薬など)、感染の重症度、投与経路、ならびに年齢、体重、反応、および対象の過去の病歴に応じて、各対象に固有の要因によっても変化する。
製剤の例示的な用量には、対象のキログラムあたりミリグラムまたはマイクログラム量の活性化合物が含まれる(例えば、1マイクログラム/kg〜50ミリグラム/kg、10マイクログラム/kg〜30ミリグラム/kg、100マイクログラム/kg〜10ミリグラム/kg、または100マイクログラム/kg〜5ミリグラム/kg)。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、0.001ng/mL〜50μg/mL〜200μg/mLの有効成分の血清濃度を生じるはずである。他の実施形態では、組成物は、1日あたり体重1キログラムあたり0.0001mg〜70mgの化合物の投与量を提供すべきである。投与単位形態は、0.01mg〜0.1mg、1mg〜500mg、または1,000mg〜5,000mg、いくつかの実施形態では10mg〜500mgの活性成分または必須成分の組み合わせを投与単位形態ごとに提供するように調製される。
活性成分は一度に投与されてもよく、またはいくつかのより少ない用量に分割されて時間間隔を空けて投与されてもよい。正確な投与量および治療期間は治療する疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボまたはインビトロ試験データからの外挿またはその後の臨床試験によって、経験的に決定できることが理解される。濃度および投与量の値は、緩和される状態の重症度によっても変化する可能性があることに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って、特定の投与計画を経時的に調整する必要があること、また本明細書に記載の濃度範囲は例示的であり、特許請求の組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことをさらに理解されたい。
当業者には明らかであるように、場合によっては、本明細書に開示された範囲外の活性成分の投与量を使用する必要があり得る。さらに、臨床医または治療医は、対象の反応に関連して治療を中断、調整、または終了する方法とタイミングを知っていることに留意されたい。
全身投与の場合、治療有効用量は、最初にインビトロアッセイから推定することができる。例えば、細胞培養で決定されたIC50(すなわち、細胞培養の50%に対して致命的である試験化合物の濃度)、細胞培養で決定されたMIC(すなわち、増殖の最小阻害濃度)、または細胞培養で決定されたIC100(すなわち、細胞培養の100%に対して致死的である抗菌スルホンアミド誘導体の濃度)を含む循環濃度範囲を達成するように動物モデルに用量を処方することができる。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用できる。
初期投与量はまた、当該分野で周知の技術を使用して、インビボデータ(例えば、動物モデル)から推定され得る。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を容易に最適化することができる。
あるいは、初期投与量は、本明細書に開示される特定の化合物のIC50、MICおよび/またはI100を既知の抗菌剤のものと比較し、それに応じて初期投与量を調整することにより、既知の抗菌剤の投与量から決定することができる。最適な投与量は、これらの初期値から日常的な最適化により得ることができる。
局所投与または選択的摂取の場合、使用される有効な局所濃度化合物は血漿濃度に関連しない場合がある。当業者は、過度の実験をすることなく治療的に有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
理想的には、本明細書に記載の化合物の治療有効用量は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上の利益をもたらすであろう。化合物の毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な製薬手順を使用して、例えば、LD50(母集団の50%の致死量)またはLD100(母集団の100%の致死量)を決定することにより決定できる。毒性と治療効果の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、対象での使用に毒性のない用量範囲の策定に使用できる。本明細書に記載の化合物の投与量は、毒性がほとんどまたは全くない有効用量を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化し得る。正確な製剤、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択できる(例えば、Finglら、1975、「治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第1章、p.1を参照)。
治療は、感染が検出可能な間断続的に繰り返されるか、感染が検出されない場合でも繰り返すことができる。本明細書で提供される同じ製剤の投与が繰り返されてもよく、投与は少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月または6ヶ月の間隔を空けてもよい。
式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、一般に、意図する目的を達成するのに有効な量で使用することができる。細菌感染症などの疾患を治療するために使用するために、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、治療有効量で投与または適用することができる。
本明細書に開示される特定の障害または状態の治療に有効である式(1)の化合物および/またはその医薬組成物の量は、部分的に障害または状態の性質に依存し、当該分野で公知の標準的な臨床技術により決定することができる。さらに、最適な投与量範囲の特定を支援するために、場合によりインビトロまたはインビボアッセイを使用してもよい。投与される式(1)の化合物および/またはその医薬組成物の量は、他の要因の中でも、治療される対象、対象の体重、苦痛の深刻さ、投与形式および処方医師の判断に依存するであろう。
式(1)の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療活性についてインビトロおよびインビボでアッセイすることができる。例えば、インビトロアッセイを使用して、特定の化合物または化合物の組み合わせの投与が好ましいかどうかを決定することができる。化合物は、動物モデルシステムを使用して有効かつ安全であることが実証される場合もある。
式(1)の化合物および/またはその医薬組成物の治療有効用量は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上の利益をもたらすであろう。式(1)の化合物および/またはその薬学的組成物の毒性は、標準的な製薬手順を使用して決定され得、当業者により容易に確認され得る。毒性と治療効果の用量比が治療指数である。式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、疾患および障害の治療において特に高い治療指数を示す。式(1)の化合物および/またはその医薬組成物の用量は、毒性が最小の有効用量を含む循環濃度の範囲内にあるだろう。
式(1)の化合物、その医薬的に許容される塩、または前述のいずれかの医薬組成物は、治療目的で化合物を患者に投与するために使用できるキットに含まれてもよい。キットは、患者への投与に適した式(1)の化合物を含む医薬組成物と、医薬組成物を患者に投与するための指示書とを含み得る。患者の細菌感染症の治療に使用するキットは、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、および化合物を患者に投与するための説明書を含む。キットに付属の説明書は、例えば電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷および/または提供するか、インターネットWebサイトに公開するか、電子通信として患者および/または医療提供者に配布してもよい。
細菌感染症の治療に有効である式(1)の化合物の量は、少なくとも部分的には疾患の性質に依存し、当技術分野で知られている標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、インビトロまたはインビボアッセイを使用して、最適な投与範囲を特定できる。投与計画および投与間隔も、当業者に知られている方法によって決定され得る。投与される式(1)の化合物の量は、他の要因の中でも、治療される対象、対象の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方医師の判断に依存し得る。
全身投与の場合、最初にインビトロアッセイから治療有効用量を推定してもよい。初期用量は、当技術分野で知られている技術を使用して、例えば動物モデルなどのインビボデータから推定することもできる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用される場合がある。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化することがある。
式(1)の化合物の用量および適切な投与間隔は、患者の血液中の式(1)の化合物の持続的治療有効濃度を、特定の実施形態では最小有害濃度を超えることなく維持するように選択することができる。
式(1)の化合物を含む医薬組成物は、1日1回、1日2回、または1日2回以上の間隔で投与され得る。投与は、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供されてもよく、疾患の効果的な治療に必要な限り継続してもよい。一定期間にわたる連続的または半連続的な投与を使用して、投与を行うこともできる。投与は、摂食状態または絶食状態のヒトなどの哺乳動物に医薬組成物を投与することを含む。
医薬組成物は、単一の剤形で、または複数の剤形で、または一定期間にわたる連続的または累積的な用量として投与されてもよい。複数の剤形が使用される場合、複数の剤形の各々に含まれる式(1)の化合物の量は同じでも異なっていてもよい。
投与に適した1日投与量の範囲は、体重1キログラムあたり2μg〜20mgの式(1)の化合物の範囲であり得る。
投与に適した1日投与量の範囲は、体表面積1平方メートル(m2)あたり1μg〜50mgの式(1)の化合物の範囲であり得る。
式(1)の化合物は、患者の細菌感染症を治療するために、1日あたり1mg〜2,000mg、1日あたり100μg〜1,500mg、1日あたり20μg〜1,000mg、またはその他の適切な1日用量で投与され得る。
式(1)の化合物を含む医薬組成物を投与して、対象の細菌感染症を治療し、対象の血液または血漿中に式(1)の化合物の治療有効濃度を提供することができる。対象の血液または血漿中の式(1)の化合物の治療有効濃度は、1μg/mL〜60μg/mL、2μg/mL〜50μg/mL、5μg/mL〜40μg/mL、5μg/mL〜20μg/mL、または5μg/mL〜10μg/mLである。対象の血液または血漿中の式(1)の化合物の治療有効濃度は、少なくとも2μg/mL、少なくとも5μg/mL、少なくとも10μg/mL、少なくとも15μg/mL、少なくとも25μg/mL、または少なくとも30μg/mLである。対象の血液または血漿中の式(1)の化合物の治療有効濃度は、恒常性への悪影響を含む許容できない悪影響を引き起こす量よりも少ない。対象の血液または血漿中の式(1)の化合物の治療有効濃度は、対象の恒常性を回復および/または維持するのに十分な量である。
式(1)の化合物を含む医薬組成物を投与して、患者の細菌感染症を治療し、対象の血液または血漿中に式(1)の化合物の治療有効濃度を長期間(例えば、少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも10時間、または少なくとも12時間など)提供することができる。
投与される式(1)の化合物の量は、治療計画中に変化し得る。
本開示により提供される医薬組成物は、式(1)の化合物に加えて、1つ以上の医薬的に活性な化合物をさらに含み得る。そのような化合物は、式(1)の化合物で治療中の細菌感染症を治療するため、または式(1)の化合物で治療中の細菌感染症以外の疾患、障害、または状態を治療するために提供され得る。
本明細書に記載の化合物および組成物は、対象の感染症を治療するための多種多様な用途に使用することができる。この方法は一般に、治療有効量の式(1)の化合物またはその医薬組成物を対象に投与すること、または治療有効量の式(1)の化合物および抗生物質、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。
本開示により提供される化合物は、β−ラクタマーゼ阻害剤のプロドラッグである。本開示により提供される化合物および組成物は、疾患の病因がβ−ラクタマーゼの発現に関連する疾患を治療するために使用することができる。例えば、特定の細菌感染症は、細菌によって産生されるβ−ラクタマーゼがβ−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環を加水分解するため、β−ラクタマーゼ抗生物質に耐性がある。
本開示により提供される化合物および組成物は、患者の細菌性疾患を治療するために使用することができる。
本開示により提供される化合物および組成物は、細菌感染症を治療するために使用することができる。例えば、本開示により提供される化合物および組成物は、偏性好気性細菌、偏性嫌気性細菌、通性嫌気性細菌、および微好気性細菌などの細菌に関連する細菌感染症を治療するために使用できる。
偏性好気性細菌の例には、モラクセラ・カタラーリス、ネイセリア・ゴノレー、およびN.メニンギティディ(N.meningitidi)などのグラム陰性球菌、コリネバ
クテリウム・ジェイケイウム(Corynebacterium jeikeium)などのグラム陽性菌、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、カンサシ菌、ライ菌、結核菌、およびノカルジア種などの抗酸菌、アシネトバクター・カルコアセティカス、エリザベスキンジア・メニンゴセプティカ(Elizabethkingia meningoseptica)(以前のフラボバクテリウム・メニンゴセプティカム)、緑膿菌、アルカリゲネス菌、その他のシュードモナス種、およびステノトロホモナス・マルトフィリアなどの非発酵性、非腸内細菌科;ブルセラ、ボルデテラ、フランシセラ、レジオネラ属などの選好性グラム陰性球菌および菌、ならびにレプトスピラ属などのトレポネーマ科(らせん状細菌)が含まれる。
クテリウム・ジェイケイウム(Corynebacterium jeikeium)などのグラム陽性菌、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、カンサシ菌、ライ菌、結核菌、およびノカルジア種などの抗酸菌、アシネトバクター・カルコアセティカス、エリザベスキンジア・メニンゴセプティカ(Elizabethkingia meningoseptica)(以前のフラボバクテリウム・メニンゴセプティカム)、緑膿菌、アルカリゲネス菌、その他のシュードモナス種、およびステノトロホモナス・マルトフィリアなどの非発酵性、非腸内細菌科;ブルセラ、ボルデテラ、フランシセラ、レジオネラ属などの選好性グラム陰性球菌および菌、ならびにレプトスピラ属などのトレポネーマ科(らせん状細菌)が含まれる。
偏性嫌気性細菌の例には、バクテロイデス・フラジリス、他のバクテロイデス種、およびフソバクテリウム種、プレボテラ種などのグラム陰性菌、ベイロネラ種などのグラム陰性球菌、ペプトコッカス・ニガー、およびペプトストレプトコッカス種などのグラム陽性球菌、クロストリジウム・ボツリヌム、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・テタニ、その他のクロストリジウム種などの非胞子形成グラム陽性菌、ならびにクロストリジウム・ボツリヌム、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・テタニ、およびその他のクロストリジウム種などの内生胞子形成グラム陽性菌が含まれる。
通性嫌気性細菌の例には、グラム陽性球菌、カタラーゼ陽性、例えば黄色ブドウ球菌(コアグラーゼ陽性)、表皮ブドウ球菌(コアグラーゼ陰性)、およびその他のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌;グラム陽性球菌、カタラーゼ陰性、例えばエンテロコッカス・フェカリス、フェシウム菌、ストレプトコッカス・アガラクチア(グループB連鎖球菌)、ストレプトコッカス・ボビス、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌(グループA連鎖球菌)、緑色連鎖球菌(ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・ミティス、ストレプトコッカス・サリバリウス、ストレプトコッカス・サングイス)、ストレプトコッカス・アンギノススグループ(ストレプトコッカス・アンギノスス、ストレプトコッカス・ミレリ、ストレプトコッカス・コンステラータス)、およびゲメラ・モルビロラム;グラム陽性菌、例えば炭疽菌、ブタ丹毒菌、およびガードネレラ・バギナリス(グラム不定)など;グラム陰性菌、例えば腸内細菌科(シトロバクター種、エンテロバクター・エロゲネス、大腸菌、肺炎桿菌種、モルガン菌、プロテウス種、プレジオモナス・シゲロイデス、プロビデンシア・レットゲリ、チフス菌、他のサルモネラ種、セラチア・マルセセンス、赤痢種、腸炎エルシニア、およびペスト菌);発酵性の非腸内細菌科、例えばエロモナス・ハイドロフィラ、クロモバクテリウム・ビオラセウム、およびパスツレラ・マルトシダ;選好性グラム陰性球桿菌、例えばアクチノバチルス・アクチノミセタムコミタンス、バルトネラ・バシリホルミス、バルトネラ・ヘンセラ、バルトネラ・クインターナ、エイケネラ・コローデンス、ヘモフィルス・インフルエンザ、および他のヘモフィルス種;マイコプラズマ、例えばマイコプラズマ肺炎;ならびにトレポネーマ科(らせん状細菌)、例えばボレリア・ブルグドルフェリおよびトレポネーマ・パリダムなどが含まれる。
微好気性細菌の例には、湾曲した菌、例えばカンピロバクター・ジェジュニ、ヘリコバクター・ピロリ、コレラ菌、およびビブリオ・バルニフィカス;偏性細胞内寄生虫;クラミジア科、例えばトラコーマ・クラミジア、肺炎クラミジア、オウム病クラミジア;コクシエラ科、例えばQ熱リケッチア;ならびにリケッチア目、例えば発疹チフスリケッチア、リケッチア・リケッチイ、発疹熱リケッチア、R.ツツガムシ(R. tsutsugamushi)、エーリキア・シャフェンシス、およびアナプラズマ・ファゴサイトフィルムが含まれる。
本開示により提供される化合物および組成物は、細菌がβ−ラクタマーゼを産生する細菌性疾患を治療するために使用することができる。β−ラクタマーゼを産生する細菌の例には、結核菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌、腸内細菌科、緑膿菌、ヘモフィルス・インフルエンザ、肺炎桿菌、シトロバクター、およびモルガネラが含まれる。
本開示により提供される化合物および組成物は、β−ラクタマーゼ阻害剤が細菌感染症などの細菌性疾患の治療に有効である細菌性疾患の治療に使用することができる。
感染症は細菌感染症であり得る。細菌感染症は、グラム陽性細菌の感染症であり得る。細菌感染症は、グラム陰性細菌の感染症であり得る。グラム陰性細菌の例には、アシネトバクター、エーロモナス、バクテロイデス、ブルクホルデリア、シトロバクター、エンテロバクター、大腸菌類、フソバクテリウム、ヘモフィルス、クレブシエラ、モラクセラ、モルガネラ、マイコプラズマ、ナイセリア、パントエア、パスツレラ、プレシオモナス、ポルフィロモナス、プレボテラ、プロテウス、プロビデンシア、シュードモナス、サルモネラ、セラチア、シゲラ、スピリルム、ステノトロフォモナス、ストレプトバチルス、トレポネマ、またはエルシニアが含まれる。グラム陰性菌の例には、アシネトバクター・バウマンニ、エーロモナス・ハイドロフィラ、アリゾナ・ヒンシャウィイ(Arizona hinshawii)、バクテロイデス・フラジリス、カタル球菌、ブルクホルデリア・セパシア、シトロバクター・ダイバーサス、シトロバクター・フロインデイ、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、フソバクテリウム・ヌクレアーツム、ヘモフィルス・インフルエンザ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ、肺炎桿菌、モラクセラ・カタラーリス、モルガン菌、淋菌、髄膜炎菌、パントエア・アグロメランス、パスツレラ・ムルトシダ、プレシオモナス・シゲロイデス、プレボテラ・メラニノゲニカ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・レットゲリ、プロテウス・ブルガリス、緑膿菌、シュードモナス・ディミニュータ、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス・スタッツェリ、サルモネラ・エンテリカ、サルモネラ・エンテリティディス、セラチア・マルセセンス、鼠咬症スピリルム、ステノトロホモナス・マルトフィリア、ストレプトバシラス・モニリフォルミス、梅毒トレポネーマ、または腸炎エルシニアが含まれる。
抗生物質の耐性の発達は、患者や臨床医が直面する問題として増大し続けている。したがって、米国食品医薬品局は、アシネトバクター種、アスペルギルス種、バークホルデリア・セパシアコンプレックス、カンピロバクター種、カンジダ種、クロストリジウム・ディフィシル、コクシジオイデス種、クリプトコッカス種、腸内細菌科(例えば肺炎桿菌)、腸球菌種、ヘリコバクター・ピロリ、結核菌群、淋菌、髄膜炎菌、非結核性抗酸菌種、シュードモナス種、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、およびコレラ菌の病原体を、公衆衛生に潜在的に深刻な脅威を与えるものとして特定している。FDAは、深刻なまたは生命を脅かす感染症の治療のための新しい抗菌薬および抗真菌薬の開発を促進することを意図したGenerating Antibiotic Incentives Now(GAIN)法の目的で、これらの生物を「認定病原体」に指定している。他の種類の細菌を「認定病原体」のリストに追加または削除することができ、本開示により提供される方法は、新たに追加された細菌を包含する。本明細書に開示される化合物、組成物、方法、およびキットは、これらの生物の多くによって引き起こされる疾患、感染などの治療にも有用である。
本明細書に記載される化合物および組成物は、上記細菌によって引き起こされる様々な疾患を治療または予防するために使用され得る。これらには、性病、肺炎、合併した尿路感染症、尿路感染症、合併した腹腔内感染症および腹腔内感染症が含まれるが、これらに限定されない。
本開示により提供される方法は、β−ラクタマーゼを阻害するために患者に投与することもできる。本開示により提供される化合物および組成物は、任意の適切なタイプのβ−ラクタマーゼを阻害するために患者に投与することができる。β−ラクタマーゼのタイプの例には、TEMβ−ラクタマーゼ(クラスA)、SHVβ−ラクタマーゼ(クラスA)、CTX−Mβ−ラクタマーゼ(クラスA)、OXAβ−ラクタマーゼ(クラスD)、および他の拡張スペクトルβ−ラクタマーゼ(例えばPER、VEB、GES、IBCβ−ラクタマーゼ)などの拡張スペクトルβ−ラクタマーゼ;阻害剤耐性β−ラクタマーゼ;AmpC型βラクタマーゼ(クラスC);IMP型カルバペネマーゼ(メタロ−β−ラクタマーゼ)(クラスB)、VIM(ベロナインテグロンエンコードメタロ−β−ラクタマーゼ(クラスB)、OXA(オキシシリナーゼ)グループβ−ラクタマーゼ(クラスD)、KPC(K.ニューモニエ・カルバペネマーゼ)(クラスA)、CMY(クラスC)、SME、IMI、NMC、CcrA、およびNDM−1(ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ)(クラスB)などのカルバペネマーゼが含まれる。
β−ラクタマーゼのタイプの例には、セファロスポリナーゼ、ペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼ、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ、拡張スペクトルβ−ラクタマーゼ、阻害剤耐性β−ラクタマーゼ、カルベニシリナーゼ、クロキシシリナーゼ、オキサシリナーゼ、カルバペネマーゼ、および金属酵素が含まれる。
β−ラクタマーゼのタイプには、クラスA、クラスB、クラスC、およびクラスDβ−ラクタマーゼが含まれる。
本開示により提供される化合物および組成物は経口投与することができる。
本開示により提供される化合物は、経口投与された場合、親B−ラクタマーゼ阻害剤の経口生物学的利用能と比較して、β−ラクタマーゼ阻害剤の経口生物学的利用能の向上をもたらす。例えば、式(1)の化合物は、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、または少なくとも60%の経口生物学的利用能(%F)を示し得る。
本開示により提供される医薬組成物は、式(1)の化合物に加えて、1つ以上の医薬的に活性な化合物をさらに含み得る。そのような化合物は、式(1)の化合物で治療中の細菌感染症を治療するため、または式(1)の化合物で治療中の細菌感染症以外の疾患、障害、または状態を治療するために提供され得る。
式(1)の化合物は、少なくとも1つの他の治療薬と組み合わせて使用され得る。式(1)の化合物は、患者の細菌感染症を治療するための別の化合物と共に患者に投与することができる。少なくとも1つの他の治療薬は、式(1)の異なる化合物であり得る。式(1)の化合物および少なくとも1つの他の治療薬は、相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも1つの追加の治療薬は、式(1)の化合物を含む同じ医薬組成物またはビヒクルに含まれてもよく、または別個の医薬組成物またはビヒクルに含まれてもよい。したがって、本開示により提供される方法は、式(1)の化合物を投与することに加えて、細菌感染症または細菌感染症とは異なる疾患、障害または状態を治療するのに有効な1つ以上の治療薬を投与することをさらに含む。本開示により提供される方法は、併用投与が式(1)の化合物の治療効果を阻害せず、かつ/または有害な併用効果を生じさせないという条件で、式(1)の化合物および1つ以上の他の治療薬の投与を含む。
式(1)の化合物を含む医薬組成物は、式(1)の化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部または異なる医薬組成物である別の治療薬の投与と同時に投与することができる。式(1)の化合物は、別の治療薬の投与の前または後に投与され得る。併用療法の特定の実施形態では、併用療法は、式(1)の化合物と別の治療薬を含む組成物の投与を交互に行うことを含み、例えば特定の薬物に関連する薬物有害作用を最小限に抑えることができる。式(1)の化合物を、例えば毒性を含む薬物有害作用を生じる可能性のある別の治療薬と同時に投与する場合、他の治療薬は、有害薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与することができる。
式(1)の化合物を含む医薬組成物は、式(1)の化合物の放出、生物学的利用能、治療効果、治療効力、安定性などを強化、調節および/または制御するために1つ以上の物質と共に投与され得る。例えば、式(1)の化合物の治療効果を高めるために、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む医薬組成物を1つ以上の活性薬剤と同時投与して、胃腸管から体循環への式(1)の化合物の吸収または拡散を増加させるか、または対象の血液中での式(1)の化合物の分解を阻害することができる。式(1)の化合物を含む医薬組成物は、式(1)の化合物の治療効果を高める薬理学的効果を有する活性剤と同時投与することができる。
式(1)の化合物は、別の治療化合物と共に投与されてもよく、式(1)の化合物は他の治療化合物の効力を高める。例えば、他の治療化合物は、β−ラクタム抗生物質などの抗生物質であり得、全身性β−ラクタマーゼ阻害剤を提供する式(1)の化合物は、β−ラクタマーゼによるβ−ラクタム環の加水分解を阻害することによってβ−ラクタム抗生物質の効力を高める。
本開示により提供される化合物および組成物は、βラクタム抗生物質などの抗生物質と組み合わせて投与することができる。
抗生物質には、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシンなどのアミノグリコシド;セファドロキシル、セファゾリン、およびセファレキシンなどのβ−ラクタム(セファロスポリン、第1世代);セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、およびセフロキシムなどのβ−ラクタム(セファロスポリン、第2世代);セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、およびセフトリアキソンなどのβ−ラクタム(セファロスポリン、第3世代);セフェピムなどのβ−ラクタム(セファロスポリン、第6世代);セフタロリンなどのβ−ラクタム(セファロスポリン、第5世代);アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGプロカイン、ピペラシリン、およびチカルシリンなどのβ−ラクタム(ペニシリン);アズトレオナムなどのβ−ラクタムモノバクタム;エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびドリペネムなどのβ−ラクタムカルバペネム;シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、およびオフロキサシンなどのフルオロキニオロン;アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、ラクトビオネート、グルセプテート、およびテリスロマイシンなどのマクロライド;スルフィソキサゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、およびトリメトプリムなどのスルホンアミド;ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、およびチゲサイクリンなどのテトラサイクリン;ならびにクリンダマイシン、クロラムフェニコール、コリスチン(ポロイミキシンE)、ダルババンシン、ダプトマイシン、ホスホマイシン、リネゾリド、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、オリタバンシン、キヌプリスチン、ダルフォプリシン、リファンピン、リファペンチン、テジゾリド、テラバンシンおよびバンコマイシンなどの他の抗生物質が含まれる。抗生物質はセフタジジムであり得る。
抗生物質の他の例には、アモキシシリンおよびアンピシリンを含むアミノペニシリン、カルベニシリン、ペペラシリン、およびチカルシリンを含む抗シュードモナスペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、およびクラブラン酸を含むβ−ラクタマーゼ阻害剤、ペニシリンgベンザチン、ペニシリンvカリウム、およびプロカインペニシリンを含む天然ペニシリン、ならびにオキサシリン、ジクロキサシリン、およびナフシリンを含むペニシリナーゼ耐性ペニシリンなどのペニシリン;テトラサイクリン;アビバクタム、タゾバクタム、セファドロキシル、デファゾリン、セファレキシン、およびセファゾリンなどのセファロスポリン;ロメフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、デラフォキサシン、シノキサシン、ナリジキシン酸、トロバフロキサシン、およびスパルフロキサシンなどのキノロン;リンコマイシンおよびクリンダマイシンなどのリンコマイシン;テリスロマイシンを含むデトライドなどのマクロライド、およびエリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびフィダキソマイシンなどのマクロライド;スルファメトキサゾール/トリメトプリム、およびスルフィソキサゾールなどのスルホンアミド;糖ペプチド;パロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、およびネオマイシンなどのアミノグリコシド;ならびに、ドリペネム、メロペネム、エルタペネム、およびシラスタチン/イミペネムなどのカルバペネムが含まれる。適切なβ−ラクタム抗生物質の例には、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペンシルリン、およびプロカインペニシリンなどのβ−ラクタマーゼ感受性ペナムなどのペナム;クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、およびテモシリンなどのβ−ラクタマーゼ耐性ペナム;アモキシシリンおよびアンピシリンなどの広域スペクトルペナム;メシラナムなどの拡張スペクトルペナム;カルベニシリンおよびチカルシリンなどのカルボキシペニシリン、ならびにアズロシリン、メズロシリン、およびペペラシリンなどのウレイドペニシリンが含まれる。
適切なβ−ラクタム抗生物質の例にはセファム、例えば、セファゾリン、セファレキシン、セファロスポリンC、およびセファロチンを含む第1世代のセファム;セファクロル、セファモアンドール、セフロキシム、セフォテタン、およびセフォキシチンなどの第2世代のセファム;セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフラジジム、およびセフトリアキソンなどの第3世代のセファム;セフィピムおよびセフピロームなどの第4世代のセファム;ならびにセフタロリンなどの第5世代のセファムが含まれる。
適切なβラクタム抗生物質の例には、カルバペネムおよびペネム、例えばビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペルネム、ラズペネム、テビペネム、およびチエナマイシンが含まれる。
適切なβ−ラクタム抗生物質の例には、モノバクタム、例えばアズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンA、およびタブトキシニンβ−ラクタムなどが含まれる。
本開示により提供される化合物および医薬組成物は、β−ラクタマーゼ阻害剤および/またはカルバペネマーゼ阻害剤またはその医薬組成物と共に投与することができる。適切なβ−ラクタマーゼ阻害剤および/またはカルバペネマーゼ阻害剤の例には、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタム、タゾバクタム、レレバクタム、バボルバクタム、ETX 2514、RG6068(すなわち、OP0565)(Livermoreら、J AntiMicrob Chemother 2015、70:3032)およびRPX7009(Heckerら、J Med Chem 2015 58:3682−3692)が含まれる。
本開示により提供される化合物および組成物は、1つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される。化合物は、別の治療薬と組み合わせて、または連続して投与されてもよい。そのような他の治療薬には、感染症の治療、予防、または改善で知られているものが含まれる。
本明細書で提供される化合物および医薬組成物と上記治療薬の1つ以上および任意で1つ以上のさらなる薬理活性物質との任意の適切な組み合わせは、本開示の範囲内であると考えられることを理解されたい。いくつかの実施形態では、本開示により提供される化合物および医薬組成物は、1つ以上の追加の活性成分の前または後に投与される。
発明の態様
態様1:式(1)の化合物であって、
式中、
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環基を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである、化合物。
態様1:式(1)の化合物であって、
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環基を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである、化合物。
態様2:各置換基は独立して−OH、−CN、−CF3、−OCF3、=O、−NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−COOR、−NR2、および−CONR2から選択され、式中、各Rは独立して水素およびC1−6アルキルから選択される、態様1の化合物。
態様3:各置換基は独立して−OH、−CF3、−O−CF3、−NO2、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)から選択され、式中、各R4が水素、C1−8アルキル、およびC1−8ヘテロアルキルから選択される、態様1〜2のいずれか1つの化合物。
態様4:Aが単結合(−)であり、R7が水素である、態様1〜3のいずれか1つの化合物。
態様5:Aが二重結合(=)であり、R7がC1−3アルキルである、態様1〜4のいずれか1つの化合物。
態様12:R5が水素であり、R6が水素である、態様1〜11のいずれか1つの化合物。
態様13:R5が末端アミン基を含むC2−6ヘテロアルキルであり、R6が水素である、態様1〜12のいずれか1つの化合物。
態様14:R5が−O−(CH2)2−NH2であり、R6が水素である、態様1〜13のいずれか1つの化合物。
態様15:R5が少なくとも1つの−NH−部分を含むC4−6ヘテロシクロアルキルであり、R6が水素である、態様1〜14のいずれか1つの化合物。
態様16:R5が4−イル−ピペリジンであり、R6が水素である、態様1〜15のいずれか1つの化合物。
態様17:Aは単結合であり、R5は水素、−O−(CH2)2−NH2、および4−イル−ピペリジンから選択され、R6は水素であり、R7は水素である、態様1〜16のいずれか1つの化合物。
態様18:各R1が独立してC1−6アルキルである、態様1〜17のいずれか1つの化合物。
態様19:各R1がメチルである、態様1〜18のいずれか1つの化合物。
態様20:各R1はそれらが結合しているジェミナル炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環または置換C3−6シクロアルキル環を形成する、態様1〜19のいずれか1つの化合物。
態様21:各R1はそれらが結合しているジェミナル炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する、態様1〜20のいずれか1つの化合物。
態様22:各R1はそれらが結合しているジェミナル炭素原子と共にシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成する、態様1〜21のいずれか1つの化合物。
態様23:各R1はそれらが結合しているジェミナル炭素原子と共にC3−6ヘテロシクロアルキル環または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様1〜22のいずれか1つの化合物。
態様24:R2が単結合である、態様1〜23のいずれか一つの化合物。
態様25:R2が単結合であり、R3がC1−6アルキルである、態様1〜24のいずれか一つの化合物。
態様26:R2が、C1−2アルカンジイルおよび置換C1−2アルカンジイルから選択される、態様1〜25のいずれか1つの化合物。
態様27:置換基が−OH、−CN、−CF3、−OCF3、=O、−NO2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−COOR、−NR2、および−CONR2から選択され、式中、各Rは独立して水素およびC1−6アルキルから選択される、態様26の化合物。
態様28:置換基が−OH、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、および−CH(−NH2)(−R4)から選択され、R4が水素およびC1−6アルキルから選択される、態様26の化合物。
態様29:R2は置換C1−2アルカンジイルであり、置換基が結合している炭素原子の立体化学は(S)配置である、態様26〜28のいずれか1つの化合物。
態様30:R2は置換C1−2アルカンジイルであり、置換基が結合している炭素原子の立体化学は(R)配置である、態様26〜28のいずれか1つの化合物。
態様31:R2がC5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、およびC5−6ヘテロシクロアルカンジイルから選択される、態様1〜30のいずれか1つの化合物。
態様32:R3が、−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NH−R4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択される、態様1〜31のいずれか1つの化合物。
態様33:R3が−C(O)−O−R4である、態様1〜32のいずれか1つの化合物。
態様34:R4が、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−7シクロアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、C6アリール、C7−9アリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C6アリール、およびC7−9アリールアルキルから選択される、態様1〜33のいずれか1つの化合物。
態様35:R4がC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C7−9アリールアルキル、および置換C5−7ヘテロシクロアルキルから選択される、態様1〜34のいずれか1つの化合物。
態様36:R4が、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択される、態様1〜35のいずれか1つの化合物。
態様37:R4がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、2−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン 3−オキシイル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2−ピロリジニルから選択される、態様1〜36のいずれか1つの化合物。
態様38:R3が−C(O)−O−R4であり、R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−7シクロアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、C6アリール、C7−9アリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C6アリール、およびC7−9アリールアルキルから選択される、態様1〜37のいずれか1つの化合物。
態様39:R3が−C(O)−O−R4であり、R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C7−9アリールアルキル、および置換C5−7ヘテロシクロアルキルから選択される、態様1〜38のいずれか1つの化合物。
態様40:R3が−C(O)−O−R4であり、R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択される、態様1〜39のいずれか1つの化合物。
態様41:各R1はそれらが結合している炭素原子と共に、2つの隣接するS原子を含むC4−6ヘテロシクロアルキル環、またはOおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換C4−6ヘテロシクロアルキル環、およびその少なくとも1つのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合した=O置換基を形成する、態様1〜40のいずれか1つの化合物。
態様42:R2は単結合であり、R3はC1−3アルキルであり、各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、C4−6ヘテロシクロアルキル環または置換C4−6ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様1〜41のいずれか1つの化合物。
態様43:R2は単結合であり、R3はC1−3アルキルであり、各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、2つの隣接するS原子を含むC4−6ヘテロシクロアルキル環、またはOおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換C4−6ヘテロシクロアルキル環、およびそのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合した=O置換基を形成する、態様1〜42のいずれか1つの化合物。
態様44:R2は単結合であり、R3はC1−3アルキルであり、各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、1,2−ジチオランテ、1,2−ジタン環、チエタン−2−オン環、ジヒドロチオフェン−2(3H)−オン環、テトラヒドロ−2H−チピラン−2−オン環、オキセタン−2−オン環ジヒドロフラン−2(3H)−オン環、またはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン環を形成する、態様1〜43のいずれか1つの化合物。
態様45:各R1はメチルであり、R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択され、R3は、−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択され、式中、R4はC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択される、態様1〜44のいずれか1つの化合物。
態様46:各R1はメチルであり、R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択され、R3は−C(O)−O−R4から選択され、式中、R4はC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、およびC5−7ヘテロシクロアルキルから選択される、態様1〜45のいずれか1つの化合物。
態様47:各R1はメチルであり、R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択され、R3は、−O−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−S−C(O)−R4、−C(O)−S−R4、−S−S−R4、−NHR4、および−CH(−NH2)(−R4)から選択され、式中、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、2−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−3−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2−ピロリジニルから選択される、態様1〜46のいずれか1つの化合物。
態様48:各R1はメチルであり、R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、−CH(−OH)−、−CH(−O−C(O)−CH2CH3)−、および1,2−ベンゼンジイルから選択され、R3は−C(O)−O−R4から選択され、式中、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルイソブチル、tert−ブチル、2−メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン−3−オキシ−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および2−ピロリジニルから選択される、態様1〜47のいずれか1つの化合物。
態様49:Aが単結合であり、R5、R6、およびR7の各々が水素である、態様1〜48のいずれか1つの化合物。
態様50:Aは単結合であり、各R1は独立してC1−3アルキルであり、各R2は単結合であり、R5、R6、およびR7の各々は水素である、態様1〜49のいずれか1つの化合物。
態様51:各R1はメチルであり、R2は単結合であり、R3は−C(O)−O−R4であり得、式中、R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C7−10アルキルアレーン、およびC5−10ヘテロアルキルシクロアルキルから選択される、態様1〜50のいずれか1つの化合物。
態様52:各R1はメチルであり、R2は単結合であり、R3は−C(O)−O−R4であり得、式中、R4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C7−10アルキルアレーン、およびC5−10ヘテロアルキルシクロアルキルから選択され、R5、R6、およびR7の各々は水素であり、Aは単結合である、態様1〜51のいずれか1つの化合物。
態様53:化合物が、
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2);
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルベンゾアート(6);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7);
ベンジル(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)アジパート(8);
6−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブトキシ)−6−オキソヘキサン酸(9);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−
2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル1H−イミダゾール−1−スルホナート(34);
エチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(35);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
2−メトキシエチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(38);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−プロピオン酸テトラメチルペンチル(39);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(44);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)スルファート(48);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50);
S−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(51);
S−(5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルアダマンタン−1−カルボキシラート(55);
ジエチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルマロナート(56);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((
2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルピバラート(60);
エチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−エチルブタノアート(61);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチルベンゾアート(65);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2−メチルベンゾアート(68);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(69);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72);
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルブタノアート(73);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3,5,5−トリメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)硫酸(74);前述のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択される、態様1の化合物。
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2);
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルベンゾアート(6);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7);
ベンジル(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)アジパート(8);
6−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブトキシ)−6−オキソヘキサン酸(9);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−
2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル1H−イミダゾール−1−スルホナート(34);
エチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(35);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
2−メトキシエチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(38);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−プロピオン酸テトラメチルペンチル(39);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(44);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)スルファート(48);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50);
S−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(51);
S−(5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルアダマンタン−1−カルボキシラート(55);
ジエチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルマロナート(56);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((
2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルピバラート(60);
エチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−エチルブタノアート(61);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチルベンゾアート(65);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2−メチルベンゾアート(68);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(69);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72);
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルブタノアート(73);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3,5,5−トリメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)硫酸(74);前述のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択される、態様1の化合物。
態様54:態様1〜53のいずれか1つの化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
態様55:抗生物質をさらに含む、態様54の医薬組成物。
態様56:抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様55の医薬組成物。
態様57:医薬組成物が経口投与製剤を含む、態様54〜56のいずれか1つの医薬組成物。
態様58:医薬組成物が経口剤形を含む、態様54〜57のいずれか1つの医薬組成物。
態様59:患者の細菌感染症の治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を含む、態様54〜58のいずれか1つの医薬組成物。
態様60:患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の態様1〜53のいずれか1つの化合物を投与することを含む方法。
態様61:投与が経口投与を含む、態様60の方法。
態様62:投与が経口剤形を投与することを含む、態様60〜61のいずれか1つの方法。
態様63:抗生物質を患者に投与することをさらに含む、態様60〜62のいずれか1つの方法。
態様64:抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様60〜63のいずれか1つの方法。
態様65:患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の態様54〜59のいずれか1つの医薬組成物を投与することを含む方法。
態様66:投与が経口投与を含む、態様65の方法。
態様67:投与が経口剤形を投与することを含む、態様65〜66のいずれか1つの方法。
態様68:抗生物質を患者に投与することをさらに含む、態様65〜67のいずれか1つの方法。
態様69:抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様66の方法。
態様70:患者のβ−ラクタマーゼを阻害する方法であって、態様1〜53のいずれか1つの化合物の有効量を患者に投与することを含む方法。
態様71:投与が経口投与を含む、態様70の方法。
態様72:投与が経口剤形を投与することを含む、態様70〜71のいずれか1つの方法。
態様73:患者のβ−ラクタマーゼを阻害する方法であって、態様54〜59のいずれか1つの医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む方法。
態様74:投与が経口投与を含む、態様73の方法。
態様75:投与が経口剤形を投与することを含む、態様73〜74のいずれか1つの方法。
態様76:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイルから選択され、
R3は−C(O)−O−R4および−S−C(O)−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、メタンジイル、エタンジイルから選択され、
R3は−C(O)−O−R4および−S−C(O)−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
態様77:各R1が独立してC1−3アルキルから選択される、態様76の化合物。
態様78:各R1は、それらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する、態様76の化合物。
態様79:R2が単結合である、態様76の化合物。
態様80:R2がメタンジイルである、態様76〜79のいずれか一つの化合物。
態様81:R2がエタンジイルである、態様76〜79のいずれか一つの化合物。
態様82:R3が−C(O)−O−R4である、態様76〜81のいずれか1つの化合物。
態様83:R3が−S−C(O)−R4である、態様76〜81のいずれか1つの化合物。
態様84:R4がC1−10アルキルである、態様76〜83のいずれか1つの化合物。
態様85:R4がC1−10ヘテロアルキルである、態様76〜83のいずれか1つの化合物。
態様86:R4がC5−10アリールアルキルである、態様76〜83のいずれか1つの化合物。
態様87:R4がC3−6ヘテロシクロアルキルである、態様76〜83のいずれか一つの化合物。
態様88:R4が置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルである、態様76〜83のいずれか一つの化合物。
態様89:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
態様90:各R1が独立してC1−3アルキルから選択される、態様89の化合物。
態様91:各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環を形成する、態様89の化合物。
態様92:R4が、C1−7アルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であるC1−10ヘテロアルキル、−CH2−C4−6シクロアルキル、−(CH2)2−C4−6シクロアルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であるC3−6ヘテロシクロアルキル、および−CH2−C3−6置換ヘテロシクロアルキル、ならびに−(CH2)2−C3−6置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様89〜91のいずれか1つの化合物。
態様93:置換C3−6ヘテロシクロアルキルにおいて、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり、1つ以上の置換基は独立してC1−3アルキルおよび=Oから選択される、態様92の化合物。
態様94:各R1はメチルであるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する、態様89〜94のいずれか1つの化合物。
態様95:R4がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−CH2−CH2−O−CH3、ベンジル、3−オキセタニル、およびメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択される、態様89〜95のいずれか1つの化合物。
態様96:態様89の化合物であって、ここで、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1はメチルであるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−フェニル(ベンジル)、3−オキセタニル、およびメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1はメチルであるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−フェニル(ベンジル)、3−オキセタニル、およびメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択される、化合物。
態様97:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−(CH2)2−であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−(CH2)2−であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
態様98:各R1が独立してC1−3アルキルから選択される、態様97の化合物。
態様99:各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環を形成する、態様97の化合物。
態様100:R4が、C1−7アルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であるC1−10ヘテロアルキル、−CH2−C4−6シクロアルキル、−(CH2)2−C4−6シクロアルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であるC3−6ヘテロシクロアルキル、−CH2−C3−6置換ヘテロシクロアルキル、および−(CH2)2−C3−6置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様97〜99のいずれか1つの化合物。
態様101:置換C3−6ヘテロシクロアルキルにおいて、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり、1つ以上の置換基は独立してC1−3アルキルおよび=Oから選択される、態様100の化合物。
態様102:R4がC1−10アルキルである、態様97〜99のいずれか1つの化合物。
態様103:態様97の化合物であって、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1はメチルであり、
R2は−(CH2)2−であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はn−ヘキシルおよびn−ヘプチルから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1はメチルであり、
R2は−(CH2)2−であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はn−ヘキシルおよびn−ヘプチルから選択される、化合物。
態様104:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1はC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−CH2−であり、
R3は−S−C(O)−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1はC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−CH2−であり、
R3は−S−C(O)−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
態様105:各R1が独立してC1−3アルキルから選択される、態様104の化合物。
態様106:各R1は、それらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成する、態様104の化合物。
態様107:R4が、C1−7アルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であるC1−10ヘテロアルキル、−CH2−C4−6シクロアルキル、−(CH2)2−C4−6シクロアルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であるC3−6ヘテロシクロアルキル、−CH2−C3−6置換ヘテロシクロアルキル、および−(CH2)2−C3−6置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様104〜106のいずれか1つの化合物。
態様108:置換C3−6ヘテロシクロアルキルにおいて、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり、1つ以上の置換基が独立してC1−3アルキルおよび=Oから選択される、態様107の化合物。
態様109:R4がC1−10アルキルである、態様104〜106のいずれか一つの化合物。
態様110:態様104の化合物であって、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1はメチルであり、
R2は−CH2−であり、
R3は−S−C(O)−R4であり、ここでR4はメチルである、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1はメチルであり、
R2は−CH2−であり、
R3は−S−C(O)−R4であり、ここでR4はメチルである、化合物。
態様111:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、C3−6シクロアルキル環、またはC3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3はC1−3アルキルである、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、C3−6シクロアルキル環、またはC3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3はC1−3アルキルである、化合物。
態様112:各R1は、それらが結合している炭素原子と共にC3−6ヘテロシクロアルキル環またはC3−6ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様111の化合物。
態様113:1つ以上のヘテロ原子が酸素であり、1つ以上の置換基が=Oである、態様112の化合物。
態様114:態様111の化合物であって、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、ジヒドロフラン−2(3H)−オン環を形成し、
R2は単結合であり、
R3はメチルである、化合物。
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、ジヒドロフラン−2(3H)−オン環を形成し、
R2は単結合であり、
R3はメチルである、化合物。
態様115:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択され、
R3は−O−C(O)−R4および−C(O)−O−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキルおよび置換フェニルから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択され、
R3は−O−C(O)−R4および−C(O)−O−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキルおよび置換フェニルから選択される、化合物。
態様116:R2が単結合である、態様115の化合物。
態様117:R2がメタンジイルである、態様115の化合物。
態様118:R3が−O−C(O)−R4である、態様115〜117のいずれか1つの化合物。
態様119:R2がメタンジイルであり、R3が−O−C(O)−R4である、態様115〜117のいずれか1つの化合物。
態様120:R3が−C(O)−O−R4である、態様115〜117のいずれか1つの化合物。
態様121:R2が単結合であり、R3が−C(O)−O−R4である、態様115〜117のいずれか1つの化合物。
態様122:R2は単結合であり、R3は−C(O)−O−R4であり、R4はC1−3アルキルである、態様115の化合物。
態様123:R4がC1−10アルキルである、態様115〜122のいずれか一つの化合物。
態様124:R4がC1−4アルキルである、態様115〜122のいずれか一つの化合物。
態様125:R4が置換フェニルである、態様115〜122のいずれか1つの化合物。
態様126:R2はメタンジイルであり、R3は−O−C(O)−R4であり、R4は置換フェニルである、態様115の化合物。
態様127:1つ以上の置換基が独立してハロゲン、C1−3アルキル、およびC1−3アルコキシから選択される、態様126の化合物。
態様128:置換フェニルが2,6−置換フェニルである、態様126の化合物。
態様129:置換基の各々がC1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択される、態様128の化合物。
態様130:置換フェニルが2,5,6−置換フェニルである、態様126の化合物。
態様131:2および6位の置換基の各々が独立して、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択され、5位の置換基がハロゲンである、態様130の化合物。
態様132:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は単結合であり、
R3は−CH=C(R4)2であり、ここで各R4は−C(O)−O−R8であるか、または各R4はそれらが結合している炭素原子と共に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各R8はC1−4アルキルである、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は単結合であり、
R3は−CH=C(R4)2であり、ここで各R4は−C(O)−O−R8であるか、または各R4はそれらが結合している炭素原子と共に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各R8はC1−4アルキルである、化合物。
態様133:各R4は−C(O)−O−R8である、態様132の化合物。
態様134:各R4は−C(O)−O−R8であるか、または各R4はそれらが結合している炭素原子と共に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成する、態様132の化合物。
態様135:置換ヘテロシクロヘキシル環において、1つ以上のヘテロ原子が酸素である、態様133の化合物。
態様136:置換ヘテロシクロヘキシル環において、1つ以上の置換基が独立して、C1−3アルキルおよび=Oから選択される、態様134〜135のいずれか1つの化合物。
態様137:置換ヘテロシクロアルキル環が2,2−ジメチル−5−イル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンである、態様134の化合物。
態様138:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択され、
R3は置換フェニルであり、ここで1つ以上の置換基は独立して−CH2−O−C(O)−R4および−O−C(O)−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキルおよびフェニルから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択され、
R3は置換フェニルであり、ここで1つ以上の置換基は独立して−CH2−O−C(O)−R4および−O−C(O)−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキルおよびフェニルから選択される、化合物。
態様139:R2が単結合である、態様138の化合物。
態様140:R2がメタンジイルである、態様138の化合物。
態様141:R2が2−置換フェニルである、態様138の化合物。
態様142:1つまたは複数の置換基が−CH2−O−C(O)−R4である、態様138〜141のいずれか1つの化合物。
態様143:1つ以上の置換基が−O−C(O)−R4である、態様138〜141のいずれか1つの化合物。
態様144:R4がC1−10アルキルである、態様138〜143のいずれか1つの化合物。
態様145:R4がメチル、エチル、イソプロピル、ピバロリル、およびフェニルから選択される、態様138〜143のいずれか1つの化合物。
態様146:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は−C(R8)2−および−CH2−C(R8)2−から選択され、ここで各R8は独立してC1−3アルキルから選択され、
R3は−C(O)−O−R4および−O−C(O)−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、置換C1−10アルキル、置換C1−10ヘテロアルキル、および4(イル−メチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は−C(R8)2−および−CH2−C(R8)2−から選択され、ここで各R8は独立してC1−3アルキルから選択され、
R3は−C(O)−O−R4および−O−C(O)−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、置換C1−10アルキル、置換C1−10ヘテロアルキル、および4(イル−メチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択される、化合物。
態様147:各R1がメチルである、態様146の化合物。
態様148:R2が−C(R8)2−である、態様146〜147のいずれか1つの化合物。
態様149:R2が−CH2−C(R8)2−である、態様146〜147のいずれか1つの化合物。
態様150:各R8がメチルである、態様146〜149のいずれか1つの化合物。
態様151:各R1がメチルであり、各R8がメチルである、態様146〜149のいずれか1つの化合物。
態様152:R3が−C(O)−O−R4である、態様146〜151のいずれか1つの化合物。
態様153:R3が−O−C(O)−R4である、態様146〜151のいずれか1つの化合物。
態様154:式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、置換C5−6複素環を形成し、
R2は単結合であり、
R3はC1−3アルキルである、化合物。
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、置換C5−6複素環を形成し、
R2は単結合であり、
R3はC1−3アルキルである、化合物。
態様155:置換C5−6複素環式環において、1つ以上のヘテロ原子は酸素であり、1つ以上の置換基は独立して、C1−3アルキルおよび=Oから選択される、態様155の化合物。
態様156:各R1は、それらが結合している炭素原子と共にテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン環を形成する、態様155の化合物。
態様157:態様155の化合物であって、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2はC2−4アルカンジイルから選択され、
R3は置換C5−6ヘテロシクロアルキルであり、ここで1つ以上のヘテロ原子は独立してNおよびOから選択され、1つ以上の置換基は独立して、C1−3アルキルおよび=Oから選択される、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2はC2−4アルカンジイルから選択され、
R3は置換C5−6ヘテロシクロアルキルであり、ここで1つ以上のヘテロ原子は独立してNおよびOから選択され、1つ以上の置換基は独立して、C1−3アルキルおよび=Oから選択される、化合物。
態様158:R4が式(6)の構造を有し、
式中、R9は、水素、C1−6アルキル、C4−6シクロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C4−6ヘテロシクロアルキル、置換C1−6アルキル、置換C4−6シクロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、および置換C4−6ヘテロシクロアルキルから選択される、態様157の化合物。
態様159:R9が水素およびC1−6アルキルから選択される、態様158の化合物。
態様160:化合物が、
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1
,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択される、態様1の化合物。
エチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
メチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1
,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択される、態様1の化合物。
態様161:式(4)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1は、それらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1は、それらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、化合物。
態様162:各R1が独立してC1−3アルキルから選択される、態様161の化合物。
態様163:各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環を形成する、態様161の化合物。
態様164:R4が、C1−7アルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であるC1−10ヘテロアルキル、−CH2−C4−6シクロアルキル、−(CH2)2−C4−6シクロアルキル、1つ以上のヘテロ原子が酸素であるC3−6ヘテロシクロアルキル、−CH2−C3−6置換ヘテロシクロアルキル、および−(CH2)2−C3−6置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様161〜163のいずれか1つの化合物。
態様165:置換C3−6ヘテロシクロアルキルにおいて、1つ以上のヘテロ原子が酸素であり、1つ以上の置換基が独立してC1−3アルキルおよび=Oから選択される、態様163の化合物。
態様166:各R1はメチルであるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する、態様161の化合物。
態様167:R4がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、−CH2−CH2−O−CH3、ベンジル、3−オキセタニル、およびメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択される、態様161〜166のいずれか1つの化合物。
態様168:態様161の化合物であって、
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキルである、化合物。
R5、R6、およびR7の各々は水素であり、
Aは単結合であり、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキルである、化合物。
態様169:式(4)の化合物が、
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20);
2−メトキシエチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(21);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23);
4−((2S、5R)−6−((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(24);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20);
2−メトキシエチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(21);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23);
4−((2S、5R)−6−((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(24);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
態様170:式(4)の化合物が、
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
態様171:式(5)の化合物が、
エチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(27);
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(28);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(29);
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(30);
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(31);
エチル1−((((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラートTFA塩(32);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
エチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(27);
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(28);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(29);
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(30);
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(31);
エチル1−((((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラートTFA塩(32);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせから選択できる。
態様172:態様76〜171のいずれか1つの化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
態様173:抗生物質をさらに含む、態様172の医薬組成物。
態様174:抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様173の医薬組成物。
態様175:医薬組成物が経口投与製剤を含む、態様172〜174のいずれか1つの医薬組成物。
態様176:医薬組成物が経口剤形を含む、態様172〜175のいずれか1つの医薬組成物。
態様177:患者の細菌感染症の治療に有効な量の態様76〜171のいずれか1つの化合物を含む、態様172〜176のいずれか1つの医薬組成物。
態様178:患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に態様76〜171のいずれか1つの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
態様179:投与が経口投与を含む、態様178の方法。
態様180:投与が経口剤形を投与することを含む、態様178〜179のいずれか1つの方法。
態様181:抗生物質を患者に投与することをさらに含む、態様178〜180のいずれか1つの方法。
態様182:抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様178〜181のいずれか1つの方法。
態様183:患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の態様172〜177のいずれか1つの医薬組成物を投与することを含む方法。
態様184:投与が経口投与を含む、態様183の方法。
態様185:投与が経口剤形を投与することを含む、態様183〜184のいずれか1つの方法。
態様186:抗生物質を患者に投与することをさらに含む、態様183〜185のいずれか1つの方法。
態様187:抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、態様184の方法。
態様188:態様76〜171のいずれか1つの化合物の有効量を患者に投与することを含む、患者のβ−ラクタマーゼを阻害する方法。
態様189:投与が経口投与を含む、態様188の方法。
態様190:投与が経口剤形を投与することを含む、態様188〜189のいずれか1つの方法。
態様191:患者のβ−ラクタマーゼを阻害する方法であって、態様172〜177のいずれか1つの医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む方法。
態様192:投与が経口投与を含む、態様191の方法。
態様193:投与が経口剤形を投与することを含む、態様191〜192のいずれか1つの方法。
態様194:塩基の存在下で環状ヒドロキサム酸をクロロスルホン酸エステルと反応させて硫酸モノエステル類似体を生じさせることを含む、環状ヒドロキサム酸の硫酸モノエステル類似体を調製する方法。
態様195:態様194の方法であって、環状ヒドロキサム酸が式(82)の構造を有し、クロロ硫酸エステルが式(83)の構造を有し:
式中、
Rは、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
nは1〜6の整数であり、
各Aは独立して、−(CH2)−、−(CHR)−、−(CR2)−、−NH−、−NR−、O、およびSから選択され、ここでRは独立して水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され;または、1つのAが基−L−を介して別のAに結合し、ここで、LはC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、置換C1−8アルキル、および置換C1−8ヘテロアルキルから選択される、方法。
Rは、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
nは1〜6の整数であり、
各Aは独立して、−(CH2)−、−(CHR)−、−(CR2)−、−NH−、−NR−、O、およびSから選択され、ここでRは独立して水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され;または、1つのAが基−L−を介して別のAに結合し、ここで、LはC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、置換C1−8アルキル、および置換C1−8ヘテロアルキルから選択される、方法。
態様196:態様194の方法であって、硫酸モノエステル類似体が式(80a)の化合物を含み、環状ヒドロキサム酸が式(80b)の化合物を含み:
式中、
Rは、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである、方法。
Rは、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである、方法。
態様197:クロロスルホン酸モノエステルがクロロスルホン酸ネオペンチルエステルを含む、態様194〜196のいずれか1つの方法。
態様198:態様194〜197のいずれか1つの方法であって、クロロスルホン酸ネオペンチルエステルが式(81)の構造を有し、
式中、
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択される、方法。
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択される、方法。
態様199:クロロ硫酸モノエステルが、アルコールを塩化スルフリルと反応させることにより調製される、態様194〜198のいずれか1つの方法。
態様200:アルコールがネオペンチルアルコールを含む、態様199の方法。
態様201:態様194の方法であって、硫酸モノエステル類縁体が式(1)の構造:
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである、方法。
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである、方法。
例
以下の例は、式(1)の化合物の合成、式(1)の化合物の特徴付け、および式(1)の化合物の使用を詳細に説明する。当業者には、本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの改変が実施され得ることは明らかであろう。
例1
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)の合成
以下の例は、式(1)の化合物の合成、式(1)の化合物の特徴付け、および式(1)の化合物の使用を詳細に説明する。当業者には、本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの改変が実施され得ることは明らかであろう。
例1
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)の合成
特許文献からの関連手順と共に、国際出願公開番号WO2012/086241および国際出願番号PCT/2012/016553を参照のこと。(2S、5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(550mg、2.0mmol)、パラジウム炭素(10重量%;340mg、0.3mmol)およびMeOH(18mL)の撹拌混合物を、1気圧(バルーン)で、薄層クロマトグラフィー(TLC)による分析で反応の完了が示されるまで水素化した(約30分、溶離液としてMeOH/CH2Cl2 5:95を使用したTLCで反応をモニターした)。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、パッドをMeOH(約20mL)で徹底的にすすいだ。濾液を真空下で濃縮し(水浴温度が25℃を超えない)、生成物を透明で無色の油状物として得た。この油状物を真空下で1時間乾燥させ、残渣をさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。収率は定量的であると仮定した。LC−MS:m/z=186.0 [M+H]+
例2
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2)の合成
例2
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2)の合成
塩化ベンゾイル(4.0mL、34.5mmol)を、約0°Cでジクロロメタン(207mL)中の2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(10.8g、103.4mmol)、ピリジン(5.8mL、71.6mmol)およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(840mg、6.9mmol)の撹拌溶液に滴下した。混合物を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌し、0℃で1N HCl(100mL)を添加してクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で濃縮すると粗残渣が残った。残渣を2つのバッチに分割し、EtOAc/ヘキサン(0:1〜1:4)を溶離液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(5.95g、99%)を無色の油状物(注:真空下で2日間乾燥させた油)として得た。LC−MS:m/z=209.0 [M+H]+
J.Am.Chem.Soc.2006、128、1605−1610を参照のこと。蒸留した塩化スルフリル(1.2mL、15.8mmol)のEt2O(15mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。次に、Et2O(3.0mL)中の3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2a)(3.0g、14.4mmol)およびピリジン(1.2mL、14.4mmol)の溶液をシリンジで1時間かけて滴下した。シリンジをEt2O(3×1mL)で洗浄し、各洗浄液を反応混合物に加えた。アセトン/CO2浴を除去し、混合物を室温まで温めた後、室温で4時間撹拌した。TLC分析(EtOAc/ヘキサン;3:7)で完全な反応を示さなかったため、−78°Cに再冷却し、SO2Cl2(0.1mL)を追加し、その後室温まで温め、さらに2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(3.97 g、89%)を油状物として得た。
工程3:3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2)の合成
J.Am.Chem.Soc.2006、128、1605−1610を参照のこと。(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(370mg、2.0mmol)をTHF(7.0mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(3.0mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDS溶液(1M;2.2mL、2.2mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2b)(674mg、2.2mmol)を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、LC−MSおよびTLC分析により完了と判断されるまで室温で撹拌した。EtOAc(20mL)および飽和水性NaHCO3(20mL)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を水(3x20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(400mg、43%)を固体として得た。カラムクロマトグラフィーによる精製後、週末にかけて真空下で化合物を乾燥させた後、生成物はある程度分解するように見え、1つの分解物はLC−MS(m/z=529.0[2M−H]−)によりアビバクタムであると推定された。続いて、上記の溶離液システムを使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより材料の一部を再精製した。次に、生成物は分離後すぐに−20℃で保存した。LC−MS:m/z=456.2 [M+H]+
例3
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3)の合成
例3
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3)の合成
蒸留した塩化スルフリル(0.55mL、7.5mmol)のEt2O(10mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。エチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(2a)(1.0 g、6.8mmol)およびピリジン(0.55mL、6.8mmol)のEt2O(1.0mL)溶液をシリンジで1時間かけて滴下した。シリンジをEt2O(3×1mL)で洗浄し、各洗浄液を反応混合物に加えた。アセトン/CO2浴を除去し、混合物を室温まで温めた後、室温で4時間撹拌した。TLC分析(EtOAc/ヘキサン;3:7)は、反応が完了したことを示さなかった。混合物を−78℃に再冷却し、さらにSO2Cl2(0.11mL)を加え、混合物を室温まで温め、さらに2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物を得た(収率は定量的であると仮定した)。
工程2:エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(370mg、2.0mmol)をTHF(7.0mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(3.0mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDS溶液(1M;2.2mL、2.2mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(1mL)中のエチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3a)(538mg、2.2mmol)の溶液をシリンジで反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×0.5mL)ですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、LC−MSおよびTLC分析により完了と判断されるまで(約2時間)室温で撹拌した。EtOAc(20mL)および飽和水性NaHCO3(20mL)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を飽和NaHCO3(20mL)、水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(318mg、39%)を固体として得た。LC−MS:m/z=394.1 [M+H]+
例4
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4)の合成
例4
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4)の合成
蒸留した塩化スルフリル(0.77mL、10.6mmol)のEt2O(10mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。次に、エチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(2a)(Sigma−Aldrich;2.0 g、9.6mmol)およびピリジン(0.85mL、10.6mmol)のEt2O(2.0mL)溶液をシリンジで1時間かけて滴下した。シリンジをEt2Oですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。アセトン/CO2浴を除去し、混合物を室温まで温めた後、室温で30分間撹拌した。TLC分析(EtOAc/ヘキサン;3:7)で完全な反応を示さなかったため、−78°Cに再冷却し、さらにSO2Cl2(0.07mL)を加え、次に室温まで温め、さらに1時間撹拌した。Et2O(5mL)を加え、混合物を数分間撹拌し、次に濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(2.19g、75%)を得た。
工程2:ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(370mg、2.0mmol)をTHF(7.0mL)に溶解し、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(2.0mL)を添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDS溶液(1M;2.2mL、2.2mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(1mL)中のエチルベンジル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4a)(674mg、2.2mmol)の溶液をシリンジで反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×0.5mL)ですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、LC−MSおよびTLC分析により完了と判断されるまで室温で撹拌した。EtOAc(20mL)および飽和水性NaHCO3(20mL)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を飽和NaHCO3(20mL)、水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(244mg、26%)を固体として得た。LC−MS:m/z=456.2 [M+H]+
例5
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルフェニルスルファート(5)の合成
例5
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルフェニルスルファート(5)の合成
J.Am.Chem.Soc.2013、135、10638−10641を参照のこと。蒸留した塩化スルフリル(2.6mL、35.1mmol)のEt2O(30mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。フェノール(3.0g、31.9mmol)のEt2O(3.0mL)溶液およびピリジン(2.6mL、31.9mmol)を、異なるシリンジから同時に1時間かけて滴下した。シリンジを各々Et2Oですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(4.65g)を得たが、他の生成物およびフェノール出発物質で汚染されていた。フェニルスルホクロリダート生成物はさらに精製することなく次工程で直接使用した。
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(370mg、2.0mmol)をTHF(7.0mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(2.0mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDS溶液(1M;2.2mL、2.2mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、ニートのフェニルスルホクロリダート(5a)(423mg、2.2mmol)をシリンジで反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×0.5mL)ですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、LC−MSおよびTLC分析により完了と判断されるまで室温で撹拌した(約1時間)。EtOAc(20mL)および飽和水性NaHCO3(20mL)を加え、有機層と水層に分配した。有機層を飽和NaHCO3(20mL)、水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(126mg、18%)を固体として得た。LC−MS:m/z=342.2 [M+H]+
例6
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルベンゾアート(6)の合成
例6
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルベンゾアート(6)の合成
THF(150mL)中の2,2−ジメチルコハク酸(10.0g、68.4mmol)の溶液を、0℃(氷浴)でTHF(80mL)中の水素化アルミニウムリチウム(8.3g、219.0mmol)の懸濁液に滴下した。この混合物を20分かけて室温まで温めた後、1.5時間加熱還流した。完了したら(溶離液としてMeOH/CH2Cl2 5:95を使用したTLCで反応をモニター)、水(10mL)、3M NaOH(15mL)、および水(20mL)を滴下して、非常に慎重に反応を停止させた。混合物を室温で20分間撹拌し、固体をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。フィルターケーキをTHFで徹底的にすすいだ。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物と未確認の副生成物の混合物を粗油として得た。MeOH/CH2Cl2(0:1から1:9)を溶離液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりこの油状物を精製して、生成物(4.649g、57%)を油状物として得た。
無水ジクロロメタン(9mL)中の2,2−ジメチルブタン−1,4−ジオール(6a)(0.30g、2.5mmol)の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル(0.30mL、2.5mmol)、Et3N(0.71mL、5.1mmol)、触媒量のN,N−4−ジメチルアミノピリジンを0°Cで加えた(氷浴)。混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後(溶離液としてEtOAc/ヘキサン2:8を使用したTLCで反応をモニター)、0℃(氷浴)で1N HCl(20mL)を添加して反応を停止させ、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を濃縮して、少なくとも2つの生成物の混合物を無色透明の油状物として得た。この油状物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から4:6)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.29g、51%)を油状物(高真空下で2日間乾燥させた)として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.11mL、1.5mmol)のEt2O(3mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。冷却した溶液に、4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチルベンゾアート(6b)(0.28g、1.3mmol)およびピリジン(0.10ml、1.3mmol)のEt2O(2mL)溶液を(1時間かけて)滴下した。混合物を室温に加温し、30分間撹拌した(溶離液としてEtOAc/ヘキサン2:8を使用してTLCにより反応をモニターした)。混合物を−78℃に再冷却し、塩化スルフリル(0.02mL)を加えた。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。Et2O(5mL)を添加し、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(6c)(0.305g、75%)を得た。
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(176mg、1.0mmol)をTHF(4mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(1mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。冷却した溶液に、NaHMDS(THF中1.0M;1.05mL、1.05mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。THF(0.5mL)中の4−((クロロスルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルベンゾアート(6c)(305mg、1.0mmol)を混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×0.5mL)ですすぎ、これも混合物に加えた。10分後、混合物を室温まで温め、TLC分析により完了と判断されるまで撹拌した。EtOAc(10mL)および飽和水性NaHCO3(10mL)を混合物に加え、有機層と水層に分配した。有機層を飽和水性NaHCO3(10mL)、水(6×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(6)(215mg、18%)を固体として得た。LC−MS:470.2 [M+H]+
例7
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7)の合成
例7
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7)の合成
無水ジクロロメタン(5mL)中の塩化プロピオニル(0.74mL、8.5mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、−78°Cで無水ジクロロメタン(20mL)溶液中の2,2−ジメチルブタン−1,4−ジオール(6a)(1.00g、8.5mmol)、Et3N(2.4mL、16.9mmol)、および4−N,Nジメチルアミノピリジン(52mg)の撹拌溶液に加えた。混合物を10分間撹拌した後、室温まで温め、室温で1時間撹拌した後、−78℃に再冷却し、混合物を冷浴中でそのままにして室温までゆっくりと温め、ドライアイスを蒸散させた(全ての試薬を加えた後、−78°Cから室温まで温めることをお勧めする)。出発物質が完全に消費された後(TLC 50%EtOAc/ヘキサン)、0℃で0.5 N HCl(10mL)を添加して反応を停止させた。有機層と水層を分配し水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で濃縮すると、粗油が残った。この油状物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から4:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(7a)(463mg、22%)を油状物として得たが、かなりのEtOAc溶媒残留物が混入した。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.15mL、2.0mmol)のEt2O(3.5mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。冷却した溶液に、Et2O(2.5mL)中の4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7a)(純度73%、残りはEtOAc;441mg、1.8mmol)およびピリジン(0.15mL、1.8mmol)の溶液を1時間かけて滴下した。混合物を室温まで温め、30分間撹拌し(TLC、30%EtOAc/ヘキサンでモニター)、−78℃に再冷却し、塩化スルフリル(0.03mL)およびピリジン(0.03mL)を加え、室温まで温め、30分間撹拌した。再び、混合物を−78℃に再冷却し、別の塩化スルフリル(0.15mL)を加えた。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。Et2O(5mL)を加え、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(7b)(401mg、79%)を得た。
工程3:4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(185mg、1.0mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(4mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(1mL)に溶解した。得られた溶液を−78℃に冷却した。冷却した溶液にNaHMDS(THF中1.0M;1.1mL、1.1mmol)を滴下し、混合物を10分間撹拌した。THF(1mL)中の4−((クロロスルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7b)(272mg、1.0mmol)を反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×0.5mL)ですすぎ、これも混合物に加えた。さらにTHF(3mL)を混合物に加えて、反応物を効率的に撹拌した。10分後、混合物を室温まで温めた。完了したら(1時間;TLC、70%EtOAc/ヘキサン)、EtOAc(10mL)および飽和水性NaHCO3(10mL)を混合物に加えた。水層と有機層を分配し、有機層を飽和水性NaHCO3(10mL)、水(6×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で濃縮すると粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:0から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(7)(93mg、22%)を固体として得た。LC−MS:422.1 [M+H]+
例8
アジピン酸ベンジル(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)(8)の合成
例8
アジピン酸ベンジル(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)(8)の合成
EtOAc(18.7mL)中のアジピン酸モノベンジルエステル(1.03g、4.3mmol)およびペンタフルオロフェノール(0.87g、4.7mmol)の撹拌溶液(0°C)にN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.97g、4.7mmol)を添加した。混合物を室温まで温めた後、一晩撹拌した。得られた固体を、Celite(登録商標)のパッドを介した真空濾過により除去した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をシリカゲルに乾式装填し、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から4:6)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(8a)(1.59g、93%)を固体として得た。
アルゴン雰囲気下、約0°C(氷浴)の無水ジクロロメタン(4mL)中の2,2−ジメチルブタン−1,4−ジオール(6a)(0.22g、1.8mmol)の撹拌溶液に、アジピン酸ベンジル(ペルフルオロフェニル)(8a)(0.36g、0.9mmol)、Et3N(0.25mL、1.8mmol)、および触媒量の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(少量の非計量量)を添加した。混合物を徐々に室温まで温め、その後室温で一晩温めた。混合物をシリカゲルに乾式装填し、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:7)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体生成物で汚染された生成物を得た。この混合物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:7)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより再精製して、純粋な生成物(8b)(113mg、38%)を得た。
より多量の物質を得るために反応を繰り返すことができる。
より多量の物質を得るために反応を繰り返すことができる。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.12ml、1.6mmol)のEt2O(5mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。冷却した溶液に、アジピン酸ベンジル(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)(8b)(446mg、1.3mmol)とピリジン(0.11mL、1.3mmol)のEt2O(3.5mL)溶液を1時間かけて滴下した。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した(TLC、30%EA/hexによりモニター)。反応が完了していなかったため、混合物を−78℃に再冷却し、次に塩化スルフリル(0.05mL)とピリジン(0.05mL)を加えた。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。Et2O(5mL)を加え、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(8c)(446mg、77%)を得た。
工程4:アジピン酸ベンジル(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)(8)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(185mg、1.0mmol)をTHF(9mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(1mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、NaHMDS(THF中の1.0M溶液;1.1mL、1.1mmol)を滴下し、10分間撹拌した。THF(1mL)中のアジピン酸ベンジル(4−((クロロスルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)(8c)(435mg、1.0mmol)を混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×0.5mL)ですすぎ、これも混合物に加えた。10分後、混合物を室温まで温めた。完了したら(30分;TLC、70%EtOAc/ヘキサン)、EtOAc(10mL)および飽和水性NaHCO3(10mL)を加えた。水層と有機層を分配し、有機層を飽和水性NaHCO3(10mL)、水(3×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残渣が残った。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得た。固体をEt2O(2x2mL)と共に粉砕して、生成物(8)(43mg、7%)を固体として得た[純度の低い材料(99mg、純度93%)と共に、さらに精製することなく次工程で使用した]。純粋な生成物43mgのデータを以下に詳述する。LC−MS:584.2 [M+H]+
例9
6−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブトキシ)−6−オキソヘキサン酸(9)の合成
例9
6−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブトキシ)−6−オキソヘキサン酸(9)の合成
パラジウム炭素(10重量%;13mg)を、MeOH(14mL)中のアジピン酸ベンジル(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)(8)(純度93%;50mg、0.1mmol)を入れたParrフラスコに加えた。混合物を1気圧のH2(バルーン)、室温で30分間水素化した(TLC、100%EtOAcでモニター、PMA染色、LC−MS:生成物の室温=4.66分、m/z=494.2 [M+H]+、出発物質の室温=5.48分およびm/z=584.3 [M+H]+)。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、フィルターケーキをMeOH(約20mL)ですすいだ。濾液を真空下で濃縮した後、溶離液としてMeOH/CH2Cl2(0:1から4:96)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(9)(12mg)を固体として得た(LC/MSによる純度約73%)。LC−MS:494.2 [M+H]+
例10
メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10)の合成
例10
メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10)の合成
蒸留したばかりの塩化スルフリル(3.3mL、45.4mmol)のEt2O(45mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(20mL)中のメチル2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオナート(3.0g、22.7mmol)およびピリジン(2.2mL、27.2mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に30分かけて滴下した。フラスコをEt2O(3×5mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、完了まで−78℃で撹拌した(TLC、30%EA/hexでモニター、30分)。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、メチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10a)(5.6g、収率70%)を得た。混合物を−78℃で保存し、さらに精製することなく次工程にすぐに使用した。
工程2:メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)‐2,2−ジメチルプロパノアート(10)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(673mg、3.6mmol)をTHF(35mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(5mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中のNaHMDS溶液の1.0M溶液(4.0mL、4.0mmol)を滴下した。完全に添加した後、混合物を10分間撹拌した。ニートのメチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10a)(1.27g、3.6mmol、1.0当量、純度66%)を反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×2.5mL)ですすぎ、すすぎ液を混合物に加えた。10分後、反応混合物を23℃まで温めた。TLC(30分;70%EtOAc/ヘキサン)の完了時に、EtOAc(50mL)および飽和水性NaHCO3(50mL)を反応混合物に加えた。層を分配し、有機層を飽和水性NaHCO3(50mL)、水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(10)(98mg、収率7%)を得た。LC−MS:380.2 [M+H]+
例11
イソプロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11)の合成
例11
イソプロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11)の合成
ドイツ出願公開番号DE3045373を参照のこと。3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオン酸(4.7g、40mmol)、イソプロパノール(70mL)および濃硫酸(または発煙硫酸;1mL)の混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)と飽和水性NaHCO3(100mL)に分配した。水性混合物をH2O(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、生成物が油状物として残った。生成物(11a)をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
塩化スルフリル(2.7mL、37.5mmol)のEt2O(45mL)溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。イソプロピル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(11a)(3.0g、18.7mmol)およびピリジン(1.82mL、22.5mmol)のEt2O(20mL)溶液を塩化スルフリル溶液に30分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3x5mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。TLC(30分、30%EA/hex)の完了まで、混合物を−78℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、イソプロピル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11b)(4.1g、85%収率)を得た。混合物を−78℃で保存し、さらに精製することなく次工程にすぐに使用した。
工程3:イソプロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)‐2,2−ジメチルプロパノアート(11)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(673mg、3.6mmol)をTHF(35mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(5mL)に溶解し、得られた溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中のNaHMDSの1.0M溶液(4.0mL、4.0mmol)を滴下し、20分間撹拌した。ニートのイソプロピル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11b)(0.94g、3.6mmol)を反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×3mL)ですすぎ、すすぎ液も混合物に加えた。20分後、混合物を室温まで温めた。TLC(30分;70%EtOAc/ヘキサン)による反応の完了時に、EtOAc(50mL)および飽和水性NaHCO3(50mL)を反応混合物に加えた。水層と有機層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3(50mL)、水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮すると、粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(40g ISCOカラム)により精製して、生成物(11)(63mg、4%)を固体として得た。LC−MS:408.2 [M+H]+
例12
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12)の合成
例12
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12)の合成
ドイツ出願公開番号DE3045373を参照のこと。3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオン酸(4.7g、40mmol)、1−ヘキサノール(70mL)および濃硫酸(または発煙硫酸;1mL)の混合物を80°Cに加熱し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し(高真空ポンプが必要)、残渣をEtOAc(100mL)と飽和水性NaHCO3(100mL)に分配した。水性混合物をH2O(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、生成物(12a)を油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
Et2O(40mL)中の塩化スルフリル(2.1mL、29.7mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ヘキシル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(12a)(3.0g、14.8mmol)およびピリジン(1.4mL、17.8mmol)のEt2O(15mL)溶液を塩化スルフリル溶液に30分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3x5mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。TLC(30分、30%EA/hex)の完了まで、混合物を−78℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(12b)(3.7g、83%収率)を得た。混合物を−78℃で保存し、さらに精製することなく次工程にすぐに使用した。
工程3:ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)‐2,2−ジメチルプロパノアート(12)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(673mg、3.6mmol)をTHF(35mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(5mL)に溶解し、得られた溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(4.0mL、4.0mmol)を滴下し、20分間撹拌した。ニートのヘキシル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12b)(1.1g、3.6mmol)を反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×3mL)ですすぎ、すすぎ液も混合物に加えた。10分後、反応混合物を23℃に温め、TLCおよびLC−MSで測定して反応が完了するまで撹拌した。EtOAc(50mL)および飽和水性NaHCO3(50mL)を混合物に加えた。層を分配し、有機層を飽和水性NaHCO3(50mL)、水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー、続いて高速液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物(12)(44mg、3%)を固体として得た。LC−MS:450.1 [M+H]+
例13
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13)の合成
例13
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13)の合成
ドイツ出願公開番号DE3045373を参照のこと。3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオン酸(4.7g、40mmol)、1−ヘプタノール(70mL)および濃硫酸(または発煙硫酸;1mL)の混合物を80°Cに加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却した後、混合物を真空下で濃縮し(高真空ポンプが必要)、残渣をEtOAc(100mL)と飽和水性NaHCO3(100mL)に分配した。水層をH2O(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、生成物(13a)を油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
Et2O(40mL)中の塩化スルフリル(2.0mL、27.7mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。Et2O(15mL)中のヘプチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(13a)(3.0g、13.9mmol)およびピリジン(1.4mL、16.6mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に30分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3x5mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、TLC(30℃;30%EA/hex)でモニターして完了するまで−78℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ヘプチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13b)(3.3g、75%)を得た。混合物を−78℃で保存し、さらに精製することなく次工程にすぐに使用した。
工程3:ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)‐2,2−ジメチルプロパノアート(13)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(673mg)をTHF(35mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(5mL)に溶解し、得られた溶液をAr雰囲気下で−78°Cに冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(4.0mL、4.0mmol)を滴下し、20分間撹拌した。ニートのヘプチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13b)(1.3g、4.0mmol)を反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×3mL)ですすぎ、すすぎ液も混合物に加えた。10分後、反応混合物を23℃に温め、TLCおよびLC−MSで測定して完了するまで撹拌した。EtOAc(50mL)および飽和水性NaHCO3(50mL)を混合物に加えた。水層と有機層を分配し、有機層を飽和水性NaHCO3(50mL)、水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、生成物(13)(65mg、4%)を固体として得た。LC−MS:464.3 [M+H]+
例14
tert−ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14)の合成
例14
tert−ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14)の合成
この化合物は、PCT国際出願公開番号WO2007116922に従って合成された。水素化ナトリウム(鉱油中60%;2.0g)を、アルゴン雰囲気下、0°CでTHF(100mL)中のマロン酸tert−ブチルメチル(4g)の冷却溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した。MeI(3.2mL)を混合物に加え、撹拌を3時間続けた(この時点までに混合物は室温であった)。ブラインとEtOAcを混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して生成物(約4.5g)を得、これを次工程で直接使用した。
固体リチウムトリ−tert−ブトキシ−アルミノヒドリド(7.1g、28mmol)を、アルゴン雰囲気下でtert−ブチルメチル2,2−ジメチル−マロナート(2.2g)のTHF(100mL)溶液に15分かけて少しずつ加えた。次に、混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、NH4Clの飽和溶液とEtOAcを加え、水層と有機層を分離した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。この残差を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:7)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(14a)(900mg)を油状物として得た。
Et2O(6mL)中の塩化スルフリル(0.31mL、4.2mmol)の溶液をAr雰囲気下で−78°Cに冷却した。tert−ブチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(14a)(0.49g、2.8mmol)およびピリジン(0.25ml、3.1mmol)のEt2O(6mL)溶液を塩化スルフリル溶液に10分間かけて滴下した。混合物を−78℃で90分間撹拌し、TLCにより反応が完了していないことが明らかになった後(10%EtOAc/ヘキサン)、23℃まで温めた。混合物を−78℃に再冷却し、さらに1当量の塩化スルフリルを加え、10分間撹拌し、混合物を23℃に温めた(注:混合物は添加後および加温期間中に合計で1時間撹拌した)。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、tert−ブチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14b)(961mg、収率は定量的であると仮定)を透明な油状物として得た。
工程4:tert−ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(463mg、2.5mmol)をTHF(25mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(1.5mL)に溶解し、得られた溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.8mL、2.8mmol)を滴下し、混合物を10分間撹拌した。ニートのtert−ブチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14b)(0.75g、2.8mmol)を反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×3mL)ですすぎ、これらのすすぎ液も混合物に素早く加えた。20分後、反応混合物を23℃まで温めた。70分間撹拌した後、TLC(70%EA/ヘキサン)で測定して反応が完了した。混合物を0℃に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(50mL)でクエンチした。水層と有機層を分配し、有機層を飽和水性NaHCO3(50mL)、水(3×50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(14)(368mg、収率35%)を固体として得た。LC−MS:422.1 [M+H]+
例15
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15)の合成
例15
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15)の合成
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(1.2g、10.3mmol)およびCs2CO3(3.4g、10.4mmol)をDMF(25mL)に23°Cで懸濁した後、2−ブロモエチルメチルエーテル(1.0mL、10.4mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液をEtOAc(150mL)で希釈し、混合物を水(3×100mL)およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:4から4:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(15a)(1.3g、粗重量)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.2mL、2.8mmol)のEt2O(7.0mL)溶液をAr雰囲気下で−78°Cまで冷却した。2−メトキシエチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(15a)(0.48g、2.7mmol)およびピリジン(0.24mL、3.0mmol)のEt2O(1mL)溶液を塩化スルフリル溶液に11分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3×1mL)ですすぎ、これも反応混合物に加えた。混合物を完了するまで−78℃で撹拌した(TLC、30%EtOAc/hex、30分でモニター)。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(15b)(0.5g、67%)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した[注:1HNMRは、出発物質と共にピリジンの残留物を含む所望の生成物を示した]。
工程3:2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(162mg、0.9mmol)をTHF(2.5mL)および1, 3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(0.3mL)に溶解し、得られた溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.0mL、1.0mmol)を滴下し、混合物を10分間撹拌した。THF(2mL)中の2−メトキシエチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15b)(0.3g、1.1mmol)を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分後、混合物を23℃まで温め、30分間撹拌した。混合物をEtOAc(40mL)および水で希釈した。水層と有機層を分配し、有機層を水(3×20mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。粗残差を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(3:7から1:0)を使用するシリカゲル(4gカラム)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な固体を得た。生成物を超音波処理によりEt2O(20mL)に溶解し、ヘキサンで沈殿させた。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、生成物(15)(72mg、19.4%)を固体として得た。LCMS:m/z=424.3 [M+H]+
例16
オキセタン−3−イル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16)の合成
例16
オキセタン−3−イル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16)の合成
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(4.7g、40mmol)およびCs2CO3(13.0g、40mmol)をDMF(100mL)に23°Cで懸濁し、その後3−ヨードオキセタン(7.4g、40mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、混合物を水(3×100mL)およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(16a)(3.6g、51%)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.2mL、2.7mmol)のEt2O(3mL)溶液をAr雰囲気下で−78°Cに冷却した。オキセタン−3−イル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(16a)(0.46g、2.6mmol)およびピリジン(0.2mL、2.7mmol)のEt2O(2mL)溶液を塩化スルフリル溶液に11分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3×1mL)ですすぎ、これも反応混合物に加えた。混合物を完了するまで−78℃で撹拌した(TLC、30%EtOAc/hex、30分でモニター)。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(16b)(0.5g、69%)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程3:オキセタン−3−イル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(200mg、1.1mmol)をTHF(3mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(2mL)に溶解し、DMPUを添加し、得られた溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.2mL、1.2mmol)を滴下し、混合物を10分間撹拌した。オキセタン−3−イル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16b)(0.37g、1.4 mmol)のTHF(2 mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を23℃まで温め、合計1時間撹拌した。混合物をEtOAc(40mL)およびH2Oで希釈した。水層と有機層を分配し、有機層をH2O(3×20mL)、ブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(3:7から1:0)を使用するシリカゲル(4gカラム)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状物を得た。この油状物を超音波処理を用いてEt2Oと共に粉砕し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄して、生成物(16)(170mg、37%)を固体として得た。LCMS:m/z=422.3 [M+H]+
例17
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17)の合成
例17
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17)の合成
蒸留したばかりの塩化スルフリル(77μL、1.1mmol)のEt2O(3mL)溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。Et2O(2mL)中のエチル1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(0.2g、1.0mmol)およびピリジン(85μL、1.1mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に11分かけて滴下した。フラスコをEt2O(3x1mL)ですすぎ、すすぎ液を反応液に加えた。混合物を完了まで−78℃で撹拌した(約30分;TLC、30%EtOAc/hexによりモニター)。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油状物として表題化合物を得、精製することなく次工程で直接使用した。476mgの出発アルコールを使用した2番目のバッチで、600mgの生成物(17a)を得た(1H−NMRで純度約85%)。
工程2:エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.33g、1.8mmol)をTHF(7mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(3.5mL)に溶解し、得られた溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.8mL、1.8mmol)を20分かけて滴下し、混合物を10分間撹拌した。THF(2mL)中のエチル1−(((クロロスルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17a)(0.51g、1.8mmol)を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を23℃に温め、合計1時間撹拌した。反応混合物を、−60℃でEtOAc(40mL)およびH2Oで希釈した。水層と有機層を分配し、有機層をH2O(3×20mL)、およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して粗残渣(330mg)を得た。油状物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(3:7から1:0)を使用するシリカゲル(4gカラム)のカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取HPLCを使用して精製し(254/220nMでUV検出を使用し10−90%MeCN/H2Oで20分間)、生成物(17)(223mg、34%)を固体として得た。LCMS:m/z=434.3 [M+H]+
例18
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロペンタン1−カルボキシラート(18)の合成
例18
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロペンタン1−カルボキシラート(18)の合成
蒸留したばかりの塩化スルフリル(200μL、2.7mmol)のEt2O(3mL)溶液をAr雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(2mL)中のエチル1−(ヒドロキシメチル)シクロペンタンカルボキシラート(0.48g、2.7mmol)およびピリジン(222μL、2.7mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に7分かけて滴下した。フラスコをEt2O(2×1mL)ですすぎ、両方のすすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。沈殿物を濾過し、フィルターケーキをEt2O(4mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(18a)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程2:エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロペンタン−1‐カルボキシラート(18)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(200mg、1.1mmol)をTHF(5mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(2mL)に溶解し、得られた溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.3mL、1.3mmol。注:塩化スルホニルが約20%の出発アルコールを含むため、追加の0.2当量のNaHMDSを添加した)を10分かけて滴下した。注:溶液を撹拌するために反応混合物を冷却浴に浸漬し冷却浴から持ち上げた。そうでなければ溶液はゲルであった。THF(2×1mL)中のエチル1−(((クロロスルホニル)オキシ)メチル)シクロペンタンカルボキシラート(18a)(0.47g、1.7mmol)を反応混合物に素早く加えた。10分後、混合物を23℃まで温め、合計2時間撹拌した。反応混合物を、−60℃でEtOAc(40mL)およびブラインで希釈した。水層と有機層を分配し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(3:7から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて逆相分取HPLCにより、表題化合物(18)(62mg、14%)を固体として得た。LCMS:m/z=420.3 [M+H]+
例19
1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19)の合成
例19
1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19)の合成
工程1:エチル1−(((クロロスルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19a)を生成する反応
蒸留したばかりの塩化スルフリル(451μL、6.2mmol)のEt2O(5mL)溶液をAr雰囲気下で−78℃に冷却した。Et2O(10mL)中のエチル1−(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシラート(1.0g、6.1mmol)およびピリジン(500μL、6.2mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に11分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3×1mL)ですすぎ、これも反応混合物に加えた。混合物を−78℃で撹拌し、4時間以内に周囲温度まで温めた。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(1.2g、76%)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。注:1HNMRは出発物質と共に所望の生成物(19a)を示した。
工程2:エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19)を生成する反応
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.33g、1.8mmol)をTHF(8mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(2mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(2mL、2.1mmol。注:塩化スルホニルが約30%の出発アルコールを含むため、追加の0.3当量のNaHMDSを添加した。)を10分かけて滴下した。THF(2×1mL)中のエチル1−(((クロロスルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19a)(1.0g、3.9mmol)を反応混合物に素早く加えた。10分後、混合物を23℃に温め、1時間撹拌した。混合物をEtOAc(40mL)およびH2Oで−60℃で希釈した。水層と有機層を分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。油状物を分取HPLCにより精製して、固体を得た(303mg)。固体をDCMに溶解し、濾過シリンジで濾過して、生成物(19)(273mg、35%)を固体として得た。LCMS:m/z=406.1 [M+H]+
例20
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20)の合成
例20
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20)の合成
蒸留した塩化スルフリル(0.61mL、7.5mmol)のEt2O(10mL)溶液を窒素下で−78°Cに冷却した。次に、エチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(2a)(1.0g、6.8mmol)およびピリジン(0.55mL、6.8mmol)のEt2O(2.0mL)溶液をシリンジで1時間かけて滴下した。反応物を−78℃で1時間撹拌し、混合物を室温まで温め、さらに2時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物(20a)を無色の液体として得た(1.46g、収率87%)。
DCM(200mL)中の(2S、5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシル酸(20a)(10g、36.2mmol)、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(7.26g、36.2mmol)の混合物に、HATU(13.76g、36.2mmol)およびDIPEA(6.31mL、36.2mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(20b)(10.3g、収率62%)を白色固体として得た。
MeOH(6mL)中のtert−ブチル4−((2S、5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラートの溶液(20b)(0.6g、1.31mmol)に10%パラジウム炭素(0.2g)を加えた。反応混合物を1気圧の水素圧下で1時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物(20c)(0.48g、収率100%)を得て、これを次工程に直接使用した。
工程4:tert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(20d)の合成
tert−ブチル4−((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(20c)(1.31mmol)をTHF(7.0mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(3mL)中に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDSの溶液(1M、1.31mL、1.31mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(1mL)中のエチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3a)(352mg、1.44mmol)の溶液をシリンジで反応混合物に加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(20d)(330mg、収率44%)を白色泡状物として得た。
工程5:エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(TFA塩)(20)の合成
DCM(1.4mL)中のtert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(20d)(240mg、0.42mmol)の混合物に、−10℃でトリフルオロ酢酸(1.4mL)を加えた。反応物を−10℃で30分間撹拌した。LC/MS分析により、主材料が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、0.1%TFA(5−100%)を含むMeCN/H2Oで溶出するC18カラムでの分取HPLCにより精製し、表題化合物(20)(103mg、収率42%)をオフホワイトの粉末として得た。
Phenomenex(登録商標)C18カラム(150×4.6mm内径)を使用して、Agilent1200システムで分析HPLCを実施した。移動相は、MeCNと水の線形勾配であった(0.1%TFA、15分間で5%MeCNから100%MeCN)。流量は1mL/分に維持し、溶出液はUV検出器を用いて220nmおよび254nmでモニターした。HPLC保持時間:7.31分
例21
2−メトキシエチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(21)の合成
例21
2−メトキシエチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(21)の合成
蒸留した塩化スルフリル(0.51mL、6.2mmol)のEt2O(10mL)溶液を窒素下で−78°Cに冷却した。次に、2−メトキシエチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(15a)(1.0g、5.68mmol)およびピリジン(0.46mL、5.68mmol)のEt2O(2.0mL)溶液をシリンジで1時間かけて滴下した。反応物を−78℃で1時間撹拌した後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物(21a)を無色の液体として得た(1.5g、収率96%)。
工程2:tert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((3−(2−メトキシエトキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1、6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(21b)の合成
tert−ブチル4−((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(20c)(3.26mmol)をTHF(14mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(6mL)中に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDSの溶液(1M、3.59mL、3.59mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(2mL)中の2−メトキシエチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(21a)(878mg、3.59mmol)の溶液をシリンジで反応混合物に加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(21b)(0.96g、収率48%)を白色泡状物として得た。MS(ESI)C25H42N4O11S=607.0(M+1)+
工程3:2−メトキシエチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(TFA塩)(21)の合成
DCM(4.3mL)中のtert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((3−(2−メトキシエトキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(21b)(0.86g、1.42mmol)の混合物に、−10℃でトリフルオロ酢酸(4.3mL)を加えた。反応混合物を−10℃で30分間撹拌した。LC/MS分析により、主材料が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、0.1%TFA(5−75%)を含むMeCN/H2Oで溶出するC18カラムでの分取HPLCにより精製し、表題化合物(21)(513mg、収率58%)を黄色粉末として得た。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):6.75分
例22
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):6.75分
例22
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22)の合成
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオン酸(4.7g、40mmol)、1−ヘキサノール(70mL)および濃硫酸(または発煙硫酸、1mL)の混合物を80°Cに加熱し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し(高真空ポンプが必要)、次に残渣をEtOAc(100mL)と飽和水性NaHCO3(100mL)に分配した。水相をH2O(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を油状物として得た。生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製することが困難であったため、生成物を47℃の高真空下で蒸留して、4.92gの純粋なエステル生成物(22a)を得た(収率61%)。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.60mL、7.4mmol)のEt2O(10mL)溶液を、N2雰囲気下で−78°Cに冷却した。ヘキシル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(22a)(1.0g、4.94mmol)およびピリジン(0.48mL、5.93mmol)のEt2O(5mL)溶液を塩化スルフリル溶液に20分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3x1mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、TLCによる完了まで(30分;30%EA/ヘキサン)−78℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物(22b)を固体泡状物として得、さらに精製することなく次工程で使用した。
工程3:tert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(22d)の合成
ヒドロキサム酸(2.39mmol)をTHF(12mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(3.4mL)に溶解し、得られた溶液をN2雰囲気下で−78°Cに冷却した。THF中のNaHMDSの溶液(2.4mL、1.0M、2.4mmol)を滴下し、混合物を20分間撹拌した。ニートのヘキシル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(22b)(0.973g、2.64mmol)を反応混合物に素早く加えた。シリンジをTHF(3×4mL)ですすぎ、そのすすぎ液も混合物に加えた。10分後、反応混合物を室温まで温め、TLCおよびLC−MSで測定して完了するまで撹拌した。EtOAc(30mL)および飽和水性NaHCO3(30mL)を混合物に加えた。層を分配し、有機層を飽和水性NaHCO3(30mL)、水(3×20mL)、およびブライン(30mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて高速液体クロマトグラフィーにより生成物(22d)(740mg、3工程で収率49%)を固体泡状物として得た。
工程4:4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22)の合成
tert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(22d)(300mg、0.474mmol)をDCM(2mL)に溶解し、−10℃に冷却した。溶液にTFA(2mL)を滴下した。反応は、完了するまで(約10分)LCMSまたはTLCでモニターした。溶媒を真空で除去し、残渣を、溶離液として0.1%TFA(20−100%)を含むMeCN/H2Oを用いる分取HPLCを使用して精製し、凍結乾燥後、表題化合物(22)(212.4mg、収率84%)を泡状物として得た。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):8.18分
例23
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):8.18分
例23
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23)の合成
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピオン酸(4.7g、40mmol)、1−ヘプタノール(70mL)および濃硫酸(1mL)の混合物を80°Cに加熱し、一晩撹拌した。放冷後、混合物を真空下で濃縮し(高真空ポンプが必要)、残渣をEtOAc(100mL)と飽和水性NaHCO3(100mL)に分配した。水相をH2O(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を油状物として得た。生成物を高真空下で65℃で蒸留して、表題化合物(23a)を油状物として得た(6.7g、収率77%)。
Et2O(15mL)中の塩化スルフリル(0.6mL、7.4mmol)の溶液を、N2雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(1mL)中のヘプチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(23a)(1.0g、4.94mmol)およびピリジン(479μL、5.93mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に30分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3x1mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を、TLCでモニターして完了するまで(30分;30%EA/ヘキサン)−78℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ヘプチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(23b)(1.37g、収率92%)を得た。混合物を−78℃で保存し、さらに精製することなく次工程で使用した。
工程3:tert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(23c)の合成
ヒドロキサム酸(1)(2.399mmol、水素化由来、さらなる精製なし)をTHF(12mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(3mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78°Cまで冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.4mL、2,4mmol)を滴下し、20分間撹拌した。THF(5mL)中のヘプチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(23b)(0.79g、2.63mmol)を反応混合物に迅速に加えた。シリンジをTHF(3×2mL)ですすぎ、混合物にすすぎ液も加えた。10分後、反応混合物を室温まで温め、TLCおよびLC−MSで測定して完了するまで撹拌した。EtOAc(50mL)および飽和水性NaHCO3(50mL)を混合物に加えた。水層と有機層を分配し、有機層を飽和水性NaHCO3(10mL)、水(3×10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、その後乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(5%〜95%)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、740.0mg(収率49%)の生成物(23c)を得た。
工程4:4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23)の合成
DCM(5mL)中に溶解したtert−ブチル4−((2S、5R)−6−((((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(23c)(472.1mg、0.73mmol)を−10℃に冷却し、これにTFA(5mL)を滴下した。完了後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を0.1%TFA(20−100%)を含むMeCN/H2Oを使用する分取HPLCで精製し、表題化合物(23)(390mg、収率81%)を固体泡状物として得た。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):9.59分
例24
4−((2S、5R)−6−((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(24)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):9.59分
例24
4−((2S、5R)−6−((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(24)の合成
ジエチルシクロヘキサン−1,1−ジカルボキシラート(2.12g、9.29mmol)をTHF(50mL)に溶解し、LiAl(OtBu)3(5.9g、23.2mmol)を少しずつ加えた。この反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、10分間撹拌しながら10%KHSO4水溶液(30mL)で注意深く処理した。形成された沈殿物をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(3×40mL)で抽出し、有機相を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を0−5%MeOH/DCM中のCombiFlash(SiO2)で精製し、所望の生成物(24)を油状物として得た(1.23g、収率71%)。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(294μL、3.63mmol)のEt2O(10mL)溶液を窒素雰囲気下で−78°Cに冷却した。エチル1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(24a)(0.615g、3.3mmol)およびピリジン(294μL、3.63mmol)のEt2O(6mL)溶液を塩化スルフリル溶液に15分間滴下した。フラスコをEt2O(3x1mL)ですすぎ、すすぎ液を反応液に加えた。混合物を完了まで−78℃で撹拌した(約30分;TLC、30%EtOAc/ヘキサンによりモニター)。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(24b)を定量的収率で0.94gの油状物として得、これを精製することなく次工程で直接使用した。
工程3:tert−ブチル4−((2S、5R)−6−((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(24c)の合成
ヒドロキサム酸(2.73mmol)をTHF(14mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(7mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78°Cに冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.73mL、2.73mmol)を20分かけて滴下し、混合物を10分間撹拌した。THF(2mL)中のエチル1−(((クロロスルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(24b)(0.94g、3.3mmol)を反応混合物に迅速に加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を−60℃でEtOAc(60mL)およびH2Oで希釈した。水層と有機層を分配し、有機層をH2O(3×30mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して粗残渣(330mg)を得た。油状物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(3:7から1:0)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(24c)(0.98g、収率59%)を固体として得た。
工程4:4−((2S、5R)−6−((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(24)
DCM(4mL)に溶解したtert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(24c)(403.3mg、0.65mmol)を−10°C(塩氷浴)に冷却し、TFA(4mL)を滴下した。反応をLCMSでモニターした。30分後、反応は完了した。溶媒を真空下で除去し、残渣を0.1%TFA(20−100%)を含むMeCN/H2O中の分取HPLCで精製して、表題化合物(24)(263.7mg、収率78%)を固体泡状物として得た。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):8.15分
例25
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):8.15分
例25
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25)の合成
0°CのDMF(45mL)中の3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(4.0g、33.9mmol)および炭酸カリウム(4.68g、33.9mmol)の撹拌溶液に、DMF(5mL)中の4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(5.03g、33.9mmol)を1時間かけて滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:4から2:3)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(25a)を黄色液体として得た(1.6g、収率21%)。
蒸留した塩化スルフリル(0.61mL、7.53mmol)のEt2O(15mL)溶液を窒素下で−78°Cに冷却した。(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(25a)(1.48g、6.43mmol)のEt2O(1mL)溶液を加えた。その後、ピリジン(0.55mL、6.86mmol)のEt2O(1mL)溶液を1時間かけて添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物(25b)を黄色の油状物として得た(1.6g、収率76%)。
工程3:tert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((2,2−ジメチル−3−((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(25c)の合成
tert−ブチル4−((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(20c)(2.18mmol)をTHF(14mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(6mL)に溶解し、得られた溶液を窒素下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDSの溶液(1M、2.62mL、2.62mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(1mL)中の(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(25b)(106b)(0.86g、2.62mmol)の溶液を反応混合物にシリンジで加えた。−78℃で1時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:3から1:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(25c)を黄色のペーストとして得た(0.44g、収率31%)。
工程5:(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(TFA塩)(25)の合成
tert−ブチル4−((2S、5R)−6−(((2,2−ジメチル−3−((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(25c)(100mg、0.15mmol)のDCM(3mL)溶液に、−10°Cでトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加えた。反応物を−10℃で1時間撹拌した。LC/MS分析により、出発物質が消費されたことが示された。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、0.1%TFA(5−80%)を含むMeCN/H2Oを使用して溶出するC18カラムでの分取HPLCにより精製し、表題化合物(25)をオフホワイトの粉末として得た(55.2mg、収率55%)。
Phenomenex(登録商標)C18カラム(150×4.6mm内径)を使用して、Agilent1200システムで分析HPLCを実施した。移動相は、MeCNと水の線形勾配であった(0.1%TFA、15分間で5%MeCNから100%MeCN)。流量を1mL/分に維持し、溶出液はUV検出器を用いて220nmおよび254nmでモニターした。HPLC保持時間:7.25分
例26
(2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル水素スルファート(26)の合成
例26
(2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル水素スルファート(26)の合成
工程1:テトラブチルアンモニウム(2S、5R)−2−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルスルファート(26a)の合成
DCM(30mL)中のtert−ブチル4−((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシラート(20c)(1.92g、5.21mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3mL)およびピリジン−三酸化硫黄錯体(3.34g、21.0mmol)を加えた。反応物を35℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を0.5 Nリン酸二水素カリウム水溶液(30mL)と共に1時間撹拌した。得られた溶液をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(2S、5R)−2−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル硫酸(26a)のトリエチルアミン塩を得た(2.3g、収率80%)。
上記生成物(26a)(2.2g、4.0mmol)のDCM(30mL)溶液に、0.5 Nリン酸水素二カリウム水溶液(12.4mL)を0℃で加えた。0℃で10分間撹拌した後、テトラブチルアンモニウム水素スルファート(1.49g、4.4mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。有機層を分離した後、水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣を、溶出液としてDCM中の10%MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(26a)(1.35g、収率49%)を白色固体として得た。
−10°CのDCM(15mL)中のテトラブチルアンモニウム(2S、5R)−2−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルスルファート(26a)(1.35g、1.96mmol)の溶液にTFA(15mL)を加えた。出発物質が消費されたことがLC/MSで示された後、混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルと撹拌して沈殿物を得た。固体を濾過し、アセトンで2回洗浄して、表題化合物(26)をオフホワイトの固体として得た(0.56g、収率82%)。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):1.60分
例27
エチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニルオキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(27)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):1.60分
例27
エチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニルオキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(27)の合成
室温でアセトニトリル(80mL)中のtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバマート(5.0g、22.3mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(3.64g、22.3mmol)の混合物にトリエチルアミン(7.46mL、53.5mmol)を加えた。反応物を70℃で20時間撹拌し、その後濃縮した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1 N HCl、飽和NaHCO3、および水で徹底的に洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として粗生成物(27a)を得た(3.8g、収率56%)。
室温のN−(2−tert−Boc−アミノエトキシ)フタルイミド(27a)(3.8g、12.4mmol)のEtOH(38mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.63mL、13.0mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体が形成された。白色固体を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。このプロセスをさらに3回繰り返した。次に、合わせた濾液を濃縮して、生成物(27b)を黄色のペーストとして得た(2.16g、収率99%)。
DCM(20mL)中の(2S、5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシル酸(20a)(3.19g、11.6mmol)、tert−ブチル(2−(アミノオキシ)エチル)カルバマートの混合物(27b)(2.06g、11.7mmol)に、HATU(4.39g、11.6mmol)およびDIPEA(2.02mL、11.6mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:1から3:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(27c)を白色のペーストとして得た(4.0g、収率79%)。
tert−ブチル(2−(((2S、5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)オキシ)エチル)カルバマート(27c)(1.0g、2.30mmol)のMeOH(10mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.3g)を加えた。反応混合物を1気圧の水素圧下で1時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物(27d)(0.79g、収率100%)を得、次工程で直接使用した。
工程5:エチル3−(((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(27e)の合成
tert−ブチル(2−(((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)オキシ)エチル)カルバマート(27d)(0.79g、2.30mmol)をTHF(14mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(6mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDSの溶液(1M、3.45mL、3.45mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(2mL)中のエチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3a)(675mg、2.76mmol)の溶液をシリンジで反応混合物に加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:1から3:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(27e)をオフホワイトの泡状物として得た(0.68g、収率54%)。
工程6:エチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(27)の合成
DCM(4mL)中のエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートの混合物(27e)(340mg、0.62mmol)に、−10℃でトリフルオロ酢酸(4mL)を加えた。反応混合物を−10℃で30分間撹拌した。LC/MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣を、0.1%TFA(5−80%)を含むMeCN/H2Oで溶出するC18カラムでの分取HPLCにより精製して、表題化合物(27)をオフホワイトの泡状物として得た(243mg、収率72%)。
Phenomenex(登録商標)C18カラム(150×4.6mm内径)を備えたAgilent1200システムを使用して、分析HPLCを実行した。移動相は、MeCNと水の線形勾配であった(0.1%TFA、15分間で5%MeCNから100%MeCN)。流量は1mL/分に維持し、溶出液はUV検出器を用いて220nmおよび254nmでモニターした。HPLC保持時間:7.10分
例28
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(28)の合成
例28
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(28)の合成
工程1:2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(28a)の合成
tert−ブチル(2−(((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)オキシ)エチル)カルバマート(27d)(0.79g、2.30mmol)をTHF(14mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(6mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDSの溶液(1M、2.76mL、2.76mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(2mL)中の2−メトキシエチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15b)(758mg、2.76mmol)の溶液をシリンジで反応混合物に加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:1から3:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(28a)を白色泡状物として得た(0.65g、収率49%)。
工程2:2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(28)の合成
DCM(4mL)中の2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(28a)(0.33g、0.57mmol)の混合物に、−10℃でトリフルオロ酢酸(4mL)を加えた。反応物を−10℃で30分間撹拌した。LC/MS分析により、主材料が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、0.1%TFA(5−80%)を含むMeCN/H2Oを用いて溶出するC18カラムでの分取HPLCにより精製して、表題化合物(28)をオフホワイトの泡状物として得た(128mg、収率39%)。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):6.59分
例29
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1、6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(29)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):6.59分
例29
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1、6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(29)の合成
工程1:(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(29a)の合成
tert−ブチル(2−(((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)オキシ)エチル)カルバマート(27d)(0.80g、2.32mmol)をTHF(23mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(3.3mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDSの溶液(1M、2.32mL、2.32mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(2mL)中の(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(25b)(916mg、2.8mmol)をシリンジで反応混合物に加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0‐99%)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(29a)をオフホワイトの泡状物として得た(399.8mg、収率27%)。
工程2:(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(29)の合成
DCM(3mL)中の(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(29a)(0.33g、0.52mmol)の混合物に、−10°Cでトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えた。反応物を10℃で4時間撹拌した。LC/MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、0.1%TFA(0−80%)を含むMeCN/H2Oを用いて溶出するC18カラムでの分取HPLCにより精製し、表題化合物(29)をオフホワイトの泡状物として得た(9.1mg、収率3.2%)。
例30
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニルオキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(30)の合成
例30
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニルオキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(30)の合成
工程1:ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(30a)の合成
tert−ブチル(2−(((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)オキシ)エチル)カルバマート(27d)(0.51g、1.48mmol)をTHF(18mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(2.8mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中のNaHMDSの溶液(1M、1.9mL、1.9mmol)を滴下し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(2mL)中のヘキシル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(730mg、2.42mmol)の溶液をシリンジで反応混合物に加えた。−78℃で10分後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣を得た。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0〜99%)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(30a)をオフホワイトの泡状物として得た(194.3mg、収率22%)。
工程2:ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(30)の合成
DCM(3mL)中のヘキシル3−(((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]へオクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(30a)(144.3mg、0.237mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(0.15mL)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。LC/MS分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、0.1%TFA(0−80%)を含むMeCN/H2Oを使用して溶出するC18カラムでの分取HPLCにより精製し、表題化合物(30)を茶色の油状物として得た(68.1mg、収率56%)。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):8.96分
例31
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニルオキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(31)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):8.96分
例31
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニルオキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(31)の合成
工程1:ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(31a)の合成
工程2:ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアートTFA塩(31)の合成
例30の工程2の方法と同様の方法を使用して、表題化合物(31)(214.5mg、93%)を茶色の油状物として調製した。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):9.37分
例32
エチル1−((((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラートTFA塩(32)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):9.37分
例32
エチル1−((((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラートTFA塩(32)の合成
工程1:エチル1−((((((2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラー(32a)トの合成
例30の工程1と同様の方法を、tert−ブチル(2−(((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)オキシ)エチル)カルバマートと、エチル1−((((クロロスルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(27d)との化学結合に適用して、122.2mgの表題化合物(32a)(3工程で収率14%)オフホワイトの固体として得た。
工程2:エチル1−((((((2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラートTFA塩(32)の合成
例30の工程2の方法と同様の方法を適用して、91.4mgの表題化合物(32)(収率90%)をオフホワイトの固体として得た。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):8.05分
例33
(2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル水素スルファート(33)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):8.05分
例33
(2S、5R)−2−((2−アミノエトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル水素スルファート(33)の合成
工程1:テトラブチルアンモニウム(2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルスルファート(33a)の合成
ピリジン(35mL)中のtert−ブチル(2−(((2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)オキシ)エチル)カルバマート(27d)(0.79g、2.30mmol)の溶液に、ピリジン−三酸化硫黄錯体(1.46g、9.2mmol)を加えた。反応物を室温で64時間撹拌した。追加のピリジン−三酸化硫黄複合体(1.46g、9.2mmol)を添加し、反応液を35℃で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。DCM(30mL)中の上記生成物の溶液に、0℃で0.5Nリン酸水素二カリウム水溶液(7.4mL)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、テトラブチルアンモニウム水素スルファート(0.86g、2.53mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。有機層を分離した後、水層をDCMで3回抽出した。合わせた抽出有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣を、溶離液としてDCM中の10%MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(33a)をオフホワイトの固体として得た(0.51g、収率33%)。MS(ESI)C14H24N4O9S=423(M−1)+
−10°CのDCM(10mL)中のテトラブチルアンモニウム(2S、5R)−2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)カルバモイル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルスルファートの溶液(33a)(0.51g、0.77mmol)に、TFA(10mL)を加えた。LC/MS分析は、反応が1時間後に完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をジエチルエーテルと撹拌して、黄色の沈殿物を得た。固体を濾過し、アセトンで洗浄した。残渣を水とアセトニトリル(1:1)に溶解し、凍結乾燥させて黄色の固体を得た。残渣を再びアセトンで洗浄した。残渣を水およびアセトニトリル(1:1)に溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物(33)を黄色の固体として得た(68mg、収率27%)。
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):1.52分
例34
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル1H−イミダゾール−1−スルホナート(34)の合成
HPLC保持時間(0.1%TFA中のMeCN/H2O):1.52分
例34
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル1H−イミダゾール−1−スルホナート(34)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(741mg、4.0mmol)を、テトラヒドロフラン(36mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(2mL)に溶解し、得られた溶液を−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(4.4mL、4.4mmol)を滴下し、10分間撹拌した。1−((1H−イミダゾール−1−イル)スルホニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロメタンスルホナート(Org.Lett.2013、15、18−21およびJ.Org.Chem.2003、68、115−119に従って調製)(2.90g、8.0mmol)を反応混合物に素早く加えた。10分後、反応混合物を0℃に温めた(反応は70%EtOAc/ヘキサンを使用してTLCによりモニターした)。混合物を室温で1時間撹拌した後、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(50mL)でクエンチした。有機層と水層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3(50mL)、H2O(3×50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮すると粗残渣が残った。この残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(34)(0.393g、31%)を固体として得た。LC−MS:m/z=316.0 [M+H]+
例35
エチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(35)の合成
例35
エチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(35)の合成
テトラヒドロフラン(39mL)とDMF(13mL)の混合物中のナトリウム5−エトキシ−2,2−ジメチル−5−オキソペンタノアート(3.77g、17.9mmol)の懸濁液に、0°Cでトルエン(27.0mL、27.0mmol)中のクロロギ酸イソプロピル1.0Mの溶液を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、2時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.21g、35.9mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌した後、メタノール(6.5mL)を溶液に加えた。10分間撹拌した後、数滴のトリエチルアミンで修飾した酢酸エチル(25mL)とNH4Clの飽和水溶液(25mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(2x40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、0.1%TEA(5:95から4:6)で修飾したEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として生成物(35a)(2.01g、64%粗)を得た。ラクトン化を抑制するために、製品に1滴のトリエチルアミンを加えた。
Et2O(10mL)中の塩化スルフリル(0.64mL、8.7mmol)の溶液を窒素雰囲気下で−78°Cに冷却した。エチル5−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタノアート(35a)(0.76g、4.4mmol)およびピリジン(0.39mL、4.8mmol)のEt2O(10mL)溶液を塩化スルフリル溶液に10分間かけて滴下した。シリンジをEt2O(3×1mL)ですすぎ、これも混合物に加えた。混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、追加のピリジン(0.9当量)を加え、混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、生成物(35b)(0.897g)を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程3:エチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(35)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(278mg、1.5mmol)をTHF(14mL)およびHMPA(0.6mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78°Cに冷却した。エチル5−((クロロスルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(35b)(0.45g、1.6mmol)のTHF(3mL)溶液を−78℃に冷却し、混合物に素早く加えた。硫酸化試薬を含むフラスコを、フラスコの温度を−78℃に維持しつつ、THF(1mL)ですすぎ、これを反応混合物に素早く加えた。15分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、45分間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(30mL)で反応を停止させた。有機層と水層を分配し、有機層を水(3×30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7から4:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(35)(157mg、25%)を固体として得た。LC−MS:m/z=422.2 [M+H]+
例36
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36)の合成
例36
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36)の合成
1−ヘキサノール(50mL)中の2,2−ジメチルグルタル酸無水物(5.0g、35.2mmol)の溶液に、1−ヘキサノール中のナトリウムヘキサン−1−オラート(5.4g、43.5mmol)の溶液を加えた。20時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(80mL)に懸濁した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテル(2x40mL)で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物(36a)(3.84g、41%)を固体として得た。
スペクトルは、製品が少量の未確認物質で汚染されていることを明らかにした。
スペクトルは、製品が少量の未確認物質で汚染されていることを明らかにした。
THF(31mL)およびDMF(10mL)の混合物中のナトリウム5−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−5−オキソペンタノアート(36a)(3.84g、14.4mmol)の懸濁液に、0℃でトルエン中1.0M(21.6mL、21.6mmol)のクロロギ酸イソプロピルを加え、混合物を10分間撹拌した。室温で3.3時間撹拌した後、溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.98g、28.8mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌し、MeOH(5.2mL)を溶液に加えた(溶出液として2:8の酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCにより反応をモニターした)。15分後、数滴のトリエチルアミンを加えた。さらに15分間撹拌した後、酢酸エチル(25mL)と飽和水性NH4Clを加えた(25mL)。有機層と水層を分離し、水層をEtOAc(2x40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、0.1%Et3N(5:95から3:7)で修飾したEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(36b)(2.16g、65%)を無色の油状物として得た。ラクトン化を抑制するために、Et3Nを1滴加えた。
Et2O(8.5mL)中の塩化スルフリル(0.38mL、5.2mmol)の溶液を窒素雰囲気下で−78°Cに冷却した。ヘキシル5−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタノアート(36b)(0.60g、2.6mmol)およびピリジン(0.42mL、5.2mmol)のEt2O(8.5mL)溶液を塩化スルフリル溶液に10分間かけて滴下した。シリンジをEt2O(3×1mL)ですすぎ、すすぎ液も混合物に加えた。混合物を4.5時間撹拌した(溶出液として2:8のEtOAc/ヘキサンを使用してTLCにより反応をモニターした)。固体を濾別し、溶媒を真空で濃縮して、生成物(36c)を無色の油状物として定量的収率で得た。これにTHF 3mLを加え、溶液を−78℃で保存した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程4:ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(370mg、2.0mmol)をテトラヒドロフラン(19mL)およびHMPA(0.8mL)に溶解し、得られた溶液を大気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.2mL、2.2mmol)を滴下し、10分間撹拌した。ヘキシル5−((クロロスルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36c)(0.72g、2.2mmol)のTHF(3mL)溶液を−78℃に冷却し、反応混合物に素早く加えた。硫酸化試薬を含むフラスコを、フラスコの温度を−78℃に維持しつつ、THF(3×1mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に素早く加えた。10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、飽和NaHCO3(40mL)で反応を停止させ、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を濃縮し、油性残留物をH2O(40mL)とEtOAc(40mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から8:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(36)(421mg、44%)を固体として得た。LC−MS:m/z=478.0 [M+H]+
例37
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37)の合成
例37
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37)の合成
1−ヘプタノール(40mL)中の2,2−ジメチルグルタル酸無水物(5.0g、35.2mmol)の溶液に、1−ヘプタノール(30mL)中のナトリウムヘプタン−1−オラート(6.01g、43.5mmol)の溶液を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をEt2O(80mL)に懸濁した。混合物を濾過し、固体をEt2O(2x40mL)で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物(37a)(7.89g、80%)を固体として得た。
スペクトルは、生成物が少量の未確認の物質で汚染されていることを明らかにした。
スペクトルは、生成物が少量の未確認の物質で汚染されていることを明らかにした。
THF(61mL)およびDMF(20mL)の混合物中のナトリウム5−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−5−オキソペンタノアート(37a)(7.89g、28.1mmol)の懸濁液に、0℃でトルエン中1.0M(42.2mL、42.2mmol)のクロロギ酸イソプロピルを加え、混合物を10分間撹拌した。室温で4時間撹拌した後、懸濁液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、56.3mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌し、次にMeOH(10mL)を溶液に加えた(反応はTLCにより2:8の酢酸エチル/ヘキサンを使用してモニターした)。30分間撹拌した後、EtOAc(50mL)、数滴のEt3N、およびNH4Clの飽和水溶液(50mL)を加えた。水層と有機層を分離し、水層をEtOAc(2x80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留溶液をH2O(3×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。全ての抽出中に、数滴のEt3Nを有機層に添加して、ラクトン化を抑制した。残渣を、0.1%Et3N(0:1から3:7)で修飾したEtOAc/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(37b)(3.35g、49%粗)を無色の油状物として得た。
Et2O(13mL)中の塩化スルフリル(0.60mL、8.2mmol)の溶液を窒素雰囲気下で−78°Cに冷却した。ヘプチル5−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタノアート(37b)(1.0g、4.1mmol)およびピリジン(0.66mL、8.2mmol)のEt2O(13mL)溶液を塩化スルフリル溶液に10分間かけて滴下した。シリンジをジエチルエーテル(3×1mL)ですすぎ、これも混合物に加えた。混合物を4.5時間撹拌した(溶出液として2:8の酢酸エチル/ヘキサンを使用してTLCにより反応をモニターした)。固体を濾別し、濾液を真空で濃縮して、生成物(37c)(1.13g)を無色の油状物として得た。これにTHF 3mLを加え、溶液を−78℃で保存した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程4:ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.56g、3.0mmol)をTHF(28mL)およびHMPA(1.2mL)中に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78°Cに冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(3.3mL、3.3mmol)を滴下し、10分間撹拌した。ヘプチル5−((クロロスルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37c)(1.13g、3.3mmol)の溶液をTHF(3mL、温度を−78℃に維持)に溶解し、反応混合物に素早く加えた。硫酸化試薬を含むフラスコを、フラスコの温度を−78°Cに維持しつつ、THF(3×1mL)ですすぎ、これも反応混合物に素早く加えた。10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(60mL)でクエンチし、EtOAc(60mL)で抽出した。有機層を濃縮し、油性残渣をEtOAc(60mL)で希釈し、水(2x60mL)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:9から8:2)を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(37)(473mg、32%)を固体として得た。LC−MS:m/z=492.0 [M+H]+
例38
2−メトキシエチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(38)の合成
例38
2−メトキシエチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(38)の合成
2−メトキシエタノール(30mL)中の2,2−ジメチルグルタル酸無水物(5.0g、35.2mmol)の溶液に、2−メトキシエタノール(30mL)中のナトリウム2−メトキシエタノラート(4.27g、43.5mmol)の溶液を加えた。20時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をEt2O(80mL)に懸濁した。混合物を濾過し、固体をEt2O(2x40mL)で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物(38a)(6.44g、76%)を固体として得た。
スペクトルは、製品が少量の未確認の物質で汚染されていることを明らかにした。
スペクトルは、製品が少量の未確認の物質で汚染されていることを明らかにした。
THF(58mL)およびDMF(19mL)の混合物中のナトリウム5−(2−メトキシエトキシ)−2,2−ジメチル−5−オキソペンタノアート(38a)(6.44g、26.8mmol)の懸濁液に、0℃でトルエン中1.0M(40.2mL、40.2mmol)のクロロギ酸イソプロピルを加え、10分間撹拌した。室温で4時間撹拌した後、混合物を−78℃で一晩保存した。懸濁液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.81g、53.6mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌した後、MeOH(9.6mL)を溶液に加えた(溶出液として3:7のEtOAc/ヘキサンを使用してTLCにより反応をモニターした)30分間撹拌した後、Et3Nを数滴加えたEtOAc(50mL)に続いてNH4Clの飽和水溶液(50mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(2x80mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(38b)(2.54g、粗46%)を得た。
Et2O(8mL)中の塩化スルフリル(0.36mL、4.9mmol)の溶液を窒素雰囲気下で−78°Cに冷却した。2−メトキシエチル5−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタノアート(38b)(0.50g、2.4mmol)およびピリジン(0.40mL、4.9mmol)のEt2O(8mL)溶液を塩化スルフリル溶液に10分間かけて滴下した。シリンジをEt2O(3×1mL)でリンスし、リンス液も混合物に加えた。混合物を4.5時間撹拌した(溶出液として2:8のEtOAc/ヘキサンを使用してTLCにより反応をモニターした)。固体を濾別し、濾液を真空で濃縮して、生成物(38c)(0.60g、2.0mmol)を無色の油状物として得た。これにTHF 3mLを加え、溶液を−78℃で保存した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程4:2−メトキシエチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(38)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(370mg、2.0mmol)をTHF(19mL)およびHMPA(0.8mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.2mL、2.2mmol)を滴下し、10分間撹拌した。2−メトキシエチル5−((クロロスルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(38c)(0.60g、2.0mmol)をTHF(3mL、温度を−78°Cに維持)に溶解したものを、反応混合物に素早く加えた。硫酸化試薬を含むフラスコを、フラスコの温度を−78℃に維持しつつ、THF(3×1mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に素早く加えた。10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40mL)で反応を停止させ、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を濃縮し、油性残留物をH2O(40mL)とEtOAc(40mL)に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から8:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(38)(164mg、18%)を固体として得た。LC−MS:452.0 [M+H]+
例39
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルプロピオナート(39)の合成
例39
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルプロピオナート(39)の合成
エチル5−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタノアート(35a)(26.5g、152.1mmol)のジクロロメタン(683mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.75mL、22.8mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)で反応を停止させ、30分間急速に撹拌し、層を分離した。有機層をブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から45:55)を使用するシリカゲルフラッシュのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(39a)(8.79g、45%)を無色の油状物として得た。生成物はさらに精製することなく次工程で使用したが、少量の未確認の副産物で汚染されていた。
5,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(39a)(8.79g、68.6mmol)を無水DMF(150mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴンの不活性雰囲気下で0℃に冷却した。鉱油中60%の水素化ナトリウム(8.23g、205.7mmol)を一度に加え、混合物を20分間撹拌した。これに続いて、MeI(17.1mL、274.3mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で20分間、次に室温で3日間撹拌した。混合物をEtOAc(350mL)で希釈し、次に、NH4Clの飽和水溶液(100mL)を注意深く滴下することにより0℃でクエンチした。水層と有機層を分離し、水層をEtOAc(350mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(6×300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(39b)(3.42g、32%)を得た。生成物は、さらに精製することなく次工程で使用したが、少量の様々な未知の副産物で汚染されていた。
Et2O(126mL)中の95%LiAlH4(0.87g、21.6mmol)の撹拌スラリーを含むネック付き丸底フラスコをアルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。このスラリーに、アルゴンの不活性雰囲気下で、Et2O(50mL)中の3,3,5,5−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(39b)(2.94g、18.8mmol)の溶液を加えた。これを室温に温め、一晩撹拌した。混合物をH2O(80mL)、次に3 M NaOH(120mL)で慎重にクエンチし、30分間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、パッドをEt2Oで完全にすすいだ。水層と有機層を分離し、水層をEt2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(2:8から6:4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物(39c)(2.59g、86%)を固体として得た。
DCM(20mL)中の2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1,5−ジオール(39c)(0.48g、3.0mmol)およびピリジン(0.24mL、3.0mmol)の撹拌溶液に、塩化プロピオニル(0.26mL、3.0mmol)を約0°C(氷浴)で30分間かけて滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2x20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(5:95から6:4)を溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(39d)(411mg、63%)を得た。
Et2O(6.4mL)中の塩化スルフリル(0.136mL、1.9mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。5−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンチルプロピオナート(39d)(404mg、1.9mmol)およびピリジン(0.15mL、1.9mmol)のEt2O(6.4mL)溶液を塩化スルフリル溶液に10分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、70分間撹拌した。固体を濾過して、濾液として生成物(39e)のEt2O溶液を得た。収率は定量的であると仮定し、混合物はさらに精製することなく次工程で使用した。
工程6:5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルプロピオナート(39)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(346mg、1.9mmol)をTHF(21.8mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(1.0mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.9mL、1.9mmol)を滴下し、90分間撹拌した。5−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルプロピオナート(39e)(0.59g、1.9mmol)のEt2O(約20mL)溶液を反応混合物(カニューレ)に加えた。10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。次に、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(40mL)で反応を停止させ、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層をH2O(3×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から8:2)を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(39)(254mg、29%)を固体として得た。LC−MS:m/z=464.1 [M+H]+
例40
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40)の合成
例40
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40)の合成
DCM(20mL)中の2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1,5−ジオール(39c)(0.48g、3.0mmol)およびピリジン(0.24mL、3.0mmol)の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル(0.37mL、3.0mmol)をアルゴン雰囲気下、約0°C(氷浴)で30分間かけて滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2x20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(5:95から1:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(40a)(548mg、69%)を油状物として得た。
Et2O(8.5mL)中の塩化スルフリル(0.15mL、2.0mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。5−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40a)(541mg、2.0mmol)およびピリジン(0.17mL、2.0mmol)のEt2O(8.5mL)溶液を塩化スルフリル溶液に10分間かけて滴下した。混合物を0℃で20分間、次に室温で90分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を使用して、生成物(40b)のEt2O(約20mL)溶液を得た。収率は定量的であると仮定し、生成物はさらに精製することなく次工程で使用した。
工程3:5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(370mg、2.0mmol)をTHF(23mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(1.5mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.0mL、2.0mmol)を滴下し、90分間撹拌した。Et2O(約20mL)に溶解した5−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40b)(0.73g、2.0mmol、1.0当量)の溶液を反応混合物に加えた(カニューレ)。10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層をH2O(3×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から8:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(40)(282mg、27%)を固体として得た。LC−MS:m/z=512.15 [M+H]+
例41
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41)の合成
例41
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41)の合成
DCM(20mL)中の2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1,5−ジオール(39c)(0.48g、3.0mmol)およびピリジン(0.24mL、3.0mmol)の撹拌溶液に、2,6−塩化ジメチルベンゾイル(0.45mL、3.0mmol)をアルゴン雰囲気下、0°C(氷浴)で30分間かけて滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2x20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(5:95から1:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(41a)(462mg、53%)を油状物として得た。
Et2O(7mL)中の塩化スルフリル(0.11mL、1.5mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。5−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41a)(453mg、1.5mmol)およびピリジン(0.13mL、1.5mmol)のEt2O(7mL)溶液を塩化スルフリル溶液に10分間かけて滴下した。混合物を氷浴で20分間、次に室温で90分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を保存して、生成物(41b)のEt2O(約20mL)溶液を得た。収率は定量的であると仮定した。この混合物をさらに精製することなく次工程で使用した(少量を真空下で濃縮し、残留物のNMRを取得した)。
工程3:5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(286mg、1.5mmol)をTHF(18mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(2.3mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.5mL、1.5mmol)を滴下し、90分間撹拌した。5−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41b)(0.61g、1.5mmol)のEt2O(約20mL)溶液を反応混合物に加えた(カニューレ)。10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層をH2O(3×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から8:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(41)(490mg、58%)を固体として得た。LC−MS:m/z=540.07 [M+H]+
例42
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42)の合成
例42
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42)の合成
ピリジン(0.28mL、3.5mmol)を、アルゴン雰囲気下、3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(Synlett 2010、2625−2627に従って調製)(0.30g、2.3mmol)およびEt2O(8mL)の撹拌混合物に加えた。溶液を−78℃に冷却し、Et2O(3mL)中の塩化スルフリル(0.28mL、3.5mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物(42a)を油状物として得、それをさらに精製することなく次工程で直接使用した(収率は定量的であると仮定した)。
アルゴン雰囲気下、THF(20mL)中の(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.24g、1.3mmol)の撹拌混合物に、数滴の1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンを加えた。混合物を−78℃に冷却し、10分間撹拌した後、THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.4mL、1.4mmol)を滴下した。混合物を−78℃で8分間撹拌した後、THF(30mL)中の(3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチルスルホクロリダート(42a)(0.30g、1.3mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体(150mg)を得た。NMRにより微量の不純物が示され、これをEtOAcで粉砕することにより除去し、生成物(42)(35mg)を固体として得た。LC/MS:m/z=378.0 [M+H]+
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42)を、その(S)および(R)異性体、(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル(((S)−3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42(S)、ならびに(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル(((R)−3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42(R)に分離させた。
例43
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43)の合成
例43
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43)の合成
アルゴン雰囲気下、0°CのDCM(50mL)中の2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(5.07g、48.7mmol)の撹拌溶液に、塩化トリメチルアセチル(2.0mL、16.2mmol)、ピリジン(2.63mL、32.5mmol)およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.4g、3.2mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N HCl(50mL)を添加して反応を停止させ、DCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(43a)を油状物として得た。
ピリジン(0.75mL、9.3mmol)を、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43a)(1.17g、6.2mmol)およびEt2O(20mL)の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。溶液を−78℃に冷却し、Et2O(8mL)中の塩化スルフリル(0.75mL、9.3mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物(43b)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した(収率は定量的であると仮定した)。
工程3:3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43)を生成する反応
アルゴン雰囲気下、THF(20mL)中の(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(1.1g、5.9mmol)の撹拌混合物に、数滴の1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンを加えた。混合物を−78℃に冷却し、10分間撹拌した後、THF中1.0MのNaHMDS溶液(6.5mL、6.5mmol)を滴下した。混合物を−78℃で8分間撹拌した後、THF(30mL)中の3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43b)(1.7g、5.9mmol)を−78°Cで加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(43)(654mg)を固体として得た。LC/MS:m/z=436.0 [M+H]+
例44
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(44)の合成
例44
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(44)の合成
アルゴン雰囲気下、0°CのDCM(40mL)中の2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(3.89g、37.4mmol)の撹拌溶液に、2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(純度80%;3.13g、12.5mmol)、ピリジン(2.02mL、24.9mmol)、およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.3g、2.5mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N HCl(50mL)の添加により反応を停止させ、次にDCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(44a)を油状物として得た。
ピリジン(0.16mL、2.0mmol)を、アルゴン雰囲気下で、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメトキシベンゾアート(44a)(0.35g、1.3mmol)およびEt2O(10mL)の撹拌混合物に加えた。溶液を−78℃に冷却し、Et2O(8mL)中の塩化スルフリル(0.16mL、2.0mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物(44b)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した(収率は定量的であると仮定した)。
工程3:3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(44)の合成
アルゴン雰囲気下、THF(15mL)中の(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(237mg、1.3mmol)の撹拌混合物に、数滴の1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンを加えた。混合物を−78℃に冷却し、10分間撹拌した後、THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.4mL、1.4mmol)を滴下した。混合物を−78°Cで8分間撹拌した後、THF(8mL)中の3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(44b)(0.47g、1.2mmol)を−78°Cで加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(44)を固体として得た。LC/MS:m/z=550.0 [M+H]+
例45
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3.3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45)の合成
例45
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3.3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45)の合成
Et2O(28mL)中の3,3,4,4−テトラメチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(米国特許第3,658,849号に従って調製)(1.0g、7.0mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、0°CでEt2O(28mL)中のLiAlH4(95%;0.32g、8.1mmol)の撹拌スラリーに加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。フラスコ内の発泡が止むまで、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えた。固体をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、パッドをEtOAcで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を溶離液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物(45a)(0.7g)を固体として得た。
アルゴン雰囲気下、0°CのDCM(15mL)中の2,2,3,3−テトラメチルブタン−1,4−ジオール(45a)(0.71g、4.9mmol)の撹拌溶液に、2,6−塩化ジメチルベンゾイル(0.2mL、1.6mmol)、ピリジン(0.26mL、3.2mmol)およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.04g、0.3mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N HCl(15mL)の添加により反応を停止させた後、DCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(45b)を油状物(266mg)として得た。
ピリジン(0.11mL、1.3mmol)を、アルゴン雰囲気下で4−ヒドロキシ−2,2,3,3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45b)(0.26g、0.9mmol)およびEt2O(10mL)の撹拌混合物に加えた。溶液を−78℃に冷却し、Et2O(3mL)中の塩化スルフリル(0.11mL、1.3mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物(45c)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した(収率は定量的であると仮定した)。
工程3:4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45)の合成
アルゴン雰囲気下のTHF(10mL)中の(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(255mg、1.4mmol)の撹拌混合物に、数滴の1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンを加えた。混合物を−78℃に冷却し、10分間撹拌した後、THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.5mL、1.5mmol)を滴下した。混合物を−78°Cで8分間撹拌した後、THF(5mL)中の4−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45c)(0.52g、1.4mmol)を−78°Cで加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(45)を固体として得た。LC/MS:m/z=526.16 [M+H]+
例46
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46)の合成
例46
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46)の合成
アルゴン雰囲気下、0°CのDCM(15mL)中の2,2,3,3−テトラメチルブタン−1,4−ジオール(45a)(0.74g、5.0mmol)の撹拌溶液に塩化ベンゾイル(0.25mL、2.0mmol)、ピリジン(0.33mL、4.0mmol)およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.05g、0.4mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N HCl(15mL)の添加により反応を停止させた後、DCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(46a)を油状物として得た。
ピリジン(0.29mL、3.6mmol)を、アルゴン雰囲気下で、4−ヒドロキシ−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46a)(0.70g、2.8mmol)およびEt2O(10mL)の撹拌混合物に加えた。溶液を−78℃に冷却し、Et2O(3mL)中の塩化スルフリル(0.29mL、3.6mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物(46b)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した(収率は定量的であると仮定した)。
工程3:4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46)の合成
アルゴン雰囲気下のTHF(10mL)中の(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.52g、2.8mmol)の撹拌混合物に、数滴の1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンを加えた。混合物を−78℃に冷却し、10分間撹拌した後、THF中1.0MのNaHMDS溶液(3.1mL、3.1mmol)を滴下した。混合物を−78℃で8分間撹拌した後、4−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46b)(0.98g、2.8mmol)のTHF(5mL)溶液を−78°Cで加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(46)を固体として得た。LC/MS:m/z=498.10 [M+H]+
例47
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47)の合成
例47
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47)の合成
アルゴン雰囲気下、0°CのDCM(15mL)中の2,2,3,3−テトラメチルブタン−1,4−ジオール(45a)(0.59g、4.0mmol)の撹拌溶液に、塩化プロピオニル(0.25mL、3.1mmol)、ピリジン(0.33mL、4.0mmol)およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.05g、0.4mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N HCl(15mL)を加えて反応を停止させ、DCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアシル化物質を得、続いて生成物(47a)(300mg)を油状物として得た。
ピリジン(0.16mL、1.9mmol)を、アルゴン雰囲気下で、4−ヒドロキシ−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47a)(0.30g、1.5mmol)とEt2O(10mL)の撹拌混合物に加えた。溶液を−78℃に冷却し、Et2O(3mL)中の塩化スルフリル(0.16mL、1.9mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して生成物(47b)を油状物として得、それをさらに精製することなく次工程で直接使用した(収率は定量的であると仮定した)。
工程3:4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47)の合成
アルゴン雰囲気下、THF(10mL)中の(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド91)(271mg、1.5mmol)の撹拌混合物に、数滴の1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンを加えた。混合物を−78℃に冷却し、10分間撹拌した後、THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.6mL、1.6mmol)を滴下した。混合物を−78℃で8分間撹拌した後、THF(5mL)中の4−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47b)(0.44g、1.5mmol)を−78°Cで加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(47)(300mg)を固体として得た。LC/MS:m/z=450.09 [M+H]+
例48
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)スルファート(48)の合成
例48
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)スルファート(48)の合成
δ−バレロラクトン(5.23g、52.2mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(120mL)とHMPA(9.2mL)の混合物に溶解した。反応混合物を−78℃に冷却し、10分間撹拌した。THF中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミドの溶液(28.7mL、57.5mmol)を5分かけて滴下した。反応物を−78℃で30分間撹拌し、その後、5分かけてニートのMeI(3.3mL、52.8mmol)を反応物に加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌した後、冷却浴から取り出し、0℃に温め、30分間撹拌した(注:この間に混合物は徐々に黄色になった)。混合物を−78℃に再冷却し、10分間撹拌した後、THF中2.0Mの追加量のリチウムジイソプロピルアミド(28.7mL、57.5mmol)を5分かけて添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌し、その後、ニートのベンジルクロロメチルエーテル(70%;10.5mL、52.8mmol)を5分かけて加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム(200mL)とEtOAc(200mL)に分配した。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した(19g)。残渣をシリカゲルに乾式装填し、溶離液としてEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(120gカートリッジ)により精製して、不純物が混入した生成物を得た(6.9g)。残渣を、溶出液としてDCM/ヘキサン(0:1から4:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより再精製して、生成物(48a)(1.76g)を液体として得た。
3−((ベンジルオキシ)メチル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(48a)(0.52g、2.2mmol)を2−プロパノール(25mL)に溶解し、溶液を脱気し、アルゴンでバックフラッシュした。(注:水素化中にラクトンを開環させる可能性があるため、MeOHを溶媒として使用しないこと。)パラジウム炭素、10%(0.26g、0.2mmol)を混合物に加え、システムを密閉した。反応物を脱気し、水素でバックフラッシュし(3回)、水素雰囲気下で2時間撹拌した。懸濁液をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、フィルターケーキを新しい2−プロパノール(2×50mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、生成物(48b)をさらに精製することなく使用した。
Et2O(10mL)中の3−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(48b)(0.32g、2.2mmol)およびピリジン(0.21mL、2.6mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。ニートの塩化スルフリル(0.21mL、2.6mmol)をシリンジで上記溶液に滴下した。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、フラスコを室温まで温め、1時間撹拌した(TLC、EtOAc/ヘキサン、3:7でモニター)。沈殿物が形成され、濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液を0.45μMのTeflon(登録商標)フィルターで濾過し、フィルターケーキを新鮮なEt2O(2×5mL)ですすいだ。アリコート(0.5mL)を取り、濃縮し、混合物のNMRを得た。生成物を含む残りの溶液(48c)を次工程で直接使用した。
工程4:(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)スルファート(48)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.39g、2.1mmol)をTHF(18mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(0.65mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS(2.3mL、2.3mmol)を滴下し、1時間撹拌した。(前の反応からの)Et2O中の(3−メチル−2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチルスルホクロリダート(48c)(0.51g、2.1mmol)の溶液を反応混合物に素早く加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ブライン(100mL)とEtOAc(100mL)を反応混合物に加え、水層と有機層を分離した。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(8g)に乾式装填し、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:4から1:0)を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物(48)(0.21g)を固体として得た。LC−MS:m/z=392 [M+H]+
(注:ラクトン生成物のキラリティにより分割される信号がいくつかある。)
例49
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49)の合成
(注:ラクトン生成物のキラリティにより分割される信号がいくつかある。)
例49
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49)の合成
THF中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液(26.6mL、53.2mmol)を、THF(100mL)で希釈し、アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却し、5分間撹拌した。ニートのイソ酪酸エチル(6.68mL、49.7mmol)を15分かけて滴下し、混合物を−78℃で1時間撹拌した。THF(100mL)中の1−(ブロモメチル)−2−メトキシベンゼン(J.Am.Chem.Soc.2013、135、11951に従って調製)(12.0g、59.7mmol)の溶液を30分かけて滴下した。混合物を室温まで温め、20時間撹拌した。ブライン(100mL)で反応を停止させ、Et2O(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から5:95)を使用するシリカゲル(120gカラム)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(49a)を液体として得た(8.06g、68%)。
エチル3−(2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルプロパノアート(49a)(8.1g、34.2mmol)をDCM(200mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。DCM(100mL)中のBBr3(3.6mL、37.7mmol)の溶液を冷溶液に滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した(反応中に固体が形成された)。着色懸濁液を氷水浴で冷却し、水(150mL)を混合物に加えた。有機層と水層を分離し、水層をDCM(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4;注:溶液が暗くなった)、濾過し、真空下で濃縮して、生成物(49b)(4.85g、80%)を油状物として得た。この材料を、さらに精製することなく使用した。
LiAlH4(1.94g、51.1mmol)をアルゴン雰囲気下でEt2O(52.5mL)に懸濁し、混合物を氷水浴で0℃に冷却した。3,3−ジメチルクロマン−2−オン(49b)(4.85g、27.5mmol)のEt2O(50mL)溶液を懸濁液に30分かけて滴下した。混合物を室温まで温め、20時間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、水(2mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)、および水(6mL)を順番にゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、15分間撹拌した。無水MgSO4を懸濁液に加え、混合物を15分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEt2O(3x50mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物(49c)(4.34g、88%)を固体として得た。この材料を、さらに精製することなく使用した。
2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェノール(49c)(4.0g、22.2mmol)およびイミダゾール(3.8g、56.0mmol)の溶液を、DMF(50mL)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(4.0g、26.6mmol)に溶解し、2時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を、溶離液としてヘキサン(5:95から2:3)を使用してシリカゲル(40gカートリッジ)のカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(49d)を油状物(7.34g、>100%)として得た。化合物の純度は約90%であり、さらに精製することなく次工程で直接使用した。
THF(90mL)中の2−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェノール(49d)(純度約90%;2.5g、7.6mmol)およびEt3N(2.3g、22.9mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴で0℃に冷却した。塩化アセチル(0.65mL、9.2mmol)を混合物に滴下し、添加完了後、氷浴を除去した。反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を新鮮なTHF(2x20mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルに乾式装填し、次に、溶出液として0−8%EtOAc/ヘキサン(0:1から8:92)を使用するシリカゲル(40gカートリッジ)のカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(49e)(2.16g、84%)を油状物として得た。
フッ化水素ピリジン(70%、1.3mL、10.4mmol)を、室温、アルゴン雰囲気下でTHF(25mL)中の2−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49e)(0.70g、2.1mmol)およびピリジン(2.5mL、31.2mmol)の撹拌溶液に加え、混合物を24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し(浴温を25°Cに設定)、残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、ブライン(3×75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、65:35で目的のアルコールと3−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチルプロピルアセタートとの混合物を得た。NMR分析により、生成物の両方のエステルの存在が示された(49f)。この物質をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
Et2O(6.8mL)中の塩化スルフリル(172μL、2.1mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(2.0mL)中の2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49f)(0.43g、1.9mmol)およびピリジン(172μL、2.1mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液にカニューレで滴下した。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、フラスコを室温まで温め、1.5時間撹拌した(TLC、30%EtOAc/ヘキサンでモニター)。懸濁液を0.45μmのPTFEシリンジフィルターで濾過し、シリンジフィルターを新鮮なEt2O(10mL)ですすぎ、生成物(49g)を得た。濾液をさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。収率は定量的であると仮定した。
工程8:2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.44g、2.4mmol)をTHF(22mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(0.8mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.1mL、2.1mmol)を滴下し、10分間撹拌した。前の反応からのEt2O中の2−(3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49g)(0.62g、1.9mmol)の溶液を反応混合物に素早く加えた。10分後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ブライン(100mL)を反応混合物に加え、水層と有機層を分離した。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3×75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をDMF(6mL)に溶解し、0.45μmフリットで濾過した後、20−90%MeCN/水(修飾剤なし)を溶離液として使用する分取HPLCで精製し、生成物(49)(0.18g、20%)を固体として得た。LC−MS:m/z=470 [M+H]+
例50
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50)の合成
例50
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50)の合成
2−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェノール(0.9g、3.1mmol)およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.93g、7.6mmol)をアルゴン雰囲気下でTHF(50mL)に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.45mL、3.7mmol)を室温で混合物に滴下するとすぐに白色の固体が形成され、懸濁液が形成されるまで添加を続けた。反応物を室温で2時間撹拌し、次に濾過し、フィルターケーキをTHF(10mL)で洗浄した。濾液をシリカゲル(15g)に乾式装填し、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から6:94)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、NMR分析により出発物質の約3%が汚染された生成物(50a)を得た。この材料を、さらに精製することなく使用した。
フッ化水素酸ピリジン(70%、1.3mL、10.4mmol)を、アルゴン雰囲気下、室温でTHF(25mL)溶液中の2−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50a)(0.70g、1.8mmol)およびピリジン(2.5mL、31.2mmol)の撹拌溶液に加え、混合物を24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し(浴温を25°Cに設定)、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、ブライン(3×75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して目的の生成物(50b)を油状物として得た。この物質をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
Et2O(7.5mL)中の塩化スルフリル(173μL、2.1mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(2.2mL)中の2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50b)(0.47g、1.8mmol)とピリジン(173μL、2.1mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液にカニューレで滴下した。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、フラスコを室温まで温め、1.5時間撹拌した(TLC、30%EtOAc/ヘキサンでモニター)。懸濁液を0.45−μmのPTFEシリンジフィルターで濾過し、シリンジフィルターを新鮮なEt2Oですすぎ、生成物(50c)を得た。濾液をさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。収率は定量的であると仮定した。
工程4:2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.41g、2.2mmol)をTHF(23mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(0.8mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.2mL、2.2mmol)を滴下し、溶液を10分間撹拌した。前の反応からのEt2O中の2−(3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50c)(0.65g、1.8mmol)の溶液を反応混合物に素早く加えた。10分後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ブライン(100mL)を反応混合物に加え、水層と有機層を分離した。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3×75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をDMF(6mL)に溶解し、0.45μmフリットで濾過し、分取HPLCで精製して生成物(50)(0.21g、23%)を固体として得た。LC−MS:m/z=512 [M+H]+
例51
S−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(51)の合成
例51
S−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(51)の合成
蒸留したばかりの塩化スルフリル(271μL、3.7mmol)のEt2O(5mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。Et2O(3mL)中のS−(4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(Chem.Commun.2011、47、2038に従って調製)(500mg、2.8mmol)とピリジン(267μL、3.3mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。フラスコをジエチルエーテル(2x5mL)ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温まで温め、室温でさらに20分間撹拌した。沈殿物を(素早く)濾過し、フィルターケーキをEt2O(12mL)ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物(51a)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程にすぐに使用した。
工程2:S−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(51)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(430mg、2.3mmol)をピリジン(8mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。THF(4mL)中のS−(4−((クロロスルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(51a)(0.75g、2.7mmol)の溶液を0℃で反応混合物に加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、室温、高真空下で溶媒を除去した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から9:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(50)を固体として得た。LCMS:m/z=424.2 [M+1]+
例52
S−(5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52)の合成
例52
S−(5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52)の合成
DCM(18mL)をLiBH4(0.66g、30.4mmol)に加え、続いてアルゴン雰囲気下で20分かけて無水MeOH(1.2ml、30.4mmol)を滴下した。H2の発泡が停止した後、エチル5−ブロモ−2,2−ジメチルペンタノアート(PCT出願公開番号第2011046771号に従って調製)(4.5g、19.0mmol)のDCM(10mL)溶液を20分かけて滴下した。反応混合物を16時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液(30mL)で慎重に加水分解した。懸濁液をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(26mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物(52a)(3.61g、97%)を油状物として得た。
5−ブロモ−2,2−ジメチルペンタン−1−オール(52a)(2.0g、10.3mmol)およびカリウムチオアセタート(2.34g、20.5mmol)のアセトン(22mL)溶液を不活性雰囲気下、室温で23時間撹拌した。真空下、室温で溶媒を除去した後、残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から2:3)を使用するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(52b)(1.2g、61%)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(379μL、5.2mmol)のEt2O(8mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(4mL)中のS−(5−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52b)(700mg、3.6mmol)およびピリジン(374μL、4.6mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温めた。沈殿物を(素早く)濾過し、フィルターケーキをEt2O(10mL)ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物(52c)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程にすぐに使用した。
工程4:S−(5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(600mg、3.2mmol)をピリジン(9mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。S−(5−((クロロスルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52c)(857mg、3.0mmol)のTHF(5mL)溶液を反応混合物に0℃で加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、室温、高真空下で溶媒を除去した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から9:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(52)(70mg、5%)を固体として得た。LC−MS:m/z=438.2 [MH]+
例53
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53)の合成
例53
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53)の合成
アルゴン雰囲気下でチオ酢酸カリウム(4.1g、35.8mmol)をDMF(20mL)に溶解した。3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル4−メチルベンゼンスルホナート(PCT出願公開番号第2012165648号に従って調製)(4.2g、16.3mmol)を加え、混合物を80℃で2.5時間撹拌した。冷却後、ブライン(100mL)を加え、混合物をEt2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5x50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した(残留DMFは高真空により除去した)。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から15:85)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(53a)(1.06g、40%)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(283μL、3.9mmol)のEt2O(4mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(6mL)中のS−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53a)(520mg、3.1mmol)およびピリジン(327μL、4.0mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温めた。沈殿物を(素早く)濾過し、フィルターケーキをEt2O(10mL)ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物(53b)を油状物として得、それをさらに精製することなく次工程にすぐに使用した。
工程3:S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(600mg、3.2mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。THF(6mL)中のS−(5−((クロロスルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(53b)(800mg、3.1mmol)の溶液を0℃で反応混合物に加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、溶媒を高真空下、室温で除去した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(53)(90mg、7%)を固体として得た。LCMS:m/z=410.1 [M+H]+
例54
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54)の合成
例54
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54)の合成
アルゴン雰囲気下、約0°C(氷浴)のDCM(60mL)中の2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(2.5g、24.3mmol)の撹拌溶液に、2,6−塩化ジメチルベンゾイル(1.2mL、8.1mmol)、ピリジン(1.1mL、13.7mmol)、およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(99mg、0.8mmol)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。1N HClの添加により反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をNaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:9から2:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(54a)(1.5g、78%)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.25mL、3.9mmol)のEt2O(6mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(6mL)中の3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54a)(500mg、2.1mmol)およびピリジン(0.26mL、3.3mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温めた。沈殿物を(素早く)濾過し、フィルターケーキをEt2O(12mL)ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物(54b)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
工程3:3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54)の合成
(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(420mg、2.3mmol)をTHF(12mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(0.7mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.3mL、2.3mmol)を滴下し、10分間撹拌した。3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54b)(660mg、2.0mmol)のTHF(8mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。EtOAc(400mL)、飽和水性NaHCO3(40mL)および水(40mL)を加えた。有機層を分離し、飽和水性NaHCO3(60mL)、H2O(3×50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(180mg、19%)を固体として得た。LC−MS:m/z=484.01 [M+H]+
例55
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルアダマンタン−1−カルボキシラート(55)の合成
例55
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルアダマンタン−1−カルボキシラート(55)の合成
アルゴン雰囲気下、約0℃(氷浴)のDCM(60mL)中の2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(2.5g、24.3mmol)の撹拌溶液に、1−アダマンタン−塩化カルボニル(1.36g、6.9mmol)、ピリジン(1.1mL、13.7mmol)、およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(99mg、0.8mmol)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。1N HClの添加により反応を停止させ、混合物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をNaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、生成物(55a)(1.82g、100%)を油状物として得た。
工程2:3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル(3r、5r、7r)−アダマンタン−1−カルボキシラート(55b)の合成
工程2:3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル(3r、5r、7r)−アダマンタン−1−カルボキシラート(55b)の合成
蒸留したばかりの塩化スルフリル(266μL、3.3mmol)のEt2O(4mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル−アダマンタン−1−カルボキシラート(55a)(600mg、2.2mmol)およびピリジン(0.28mL、3.5mmol)のEt2O(4mL)溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(5mL)ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温めた。沈殿物を(素早く)濾過し、フィルターケーキをEt2O(12mL)ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物(55b)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
工程3:3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルアダマンタン−1−カルボキシラート(55)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(442mg、2.4mmol)をTHF(14mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(0.8mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.6mL、2.6mmol)を滴下し、10分間撹拌した。3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル−アダマンタン−1−カルボキシラート(55b)(750mg、2.1mmol)のTHF(8mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。EtOAc(400mL)、飽和水性NaHCO3(40mL)およびH2O(40mL)を加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液(60mL)、H2O(3×50mL)、ブライン(60mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(55)(180mg、17%)を固体として得た。LC−MS:m/z=514.12 [M+H]+
例56
ジエチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルマロナート(56)の合成
例56
ジエチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルマロナート(56)の合成
EtOH(150mL)中のパラホルムアルデヒド(1.3g、43.3mmol)およびK2CO3(11g、79mmol)の懸濁液に、ジエチル2−メチルマロナート(4.5mL、26.3mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した後、Celite(登録商標)のパッドで濾過し、フィルターケーキをEtOH(2×30mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(56a)(4.0g、74%)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(248μL、3.0mmol)のEt2O(8mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(4mL)中のジエチル2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルマロナート(56a)(500mg、2.4mmol)およびピリジン(0.26mL、3.2mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(5mL)ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温めた。沈殿物を(素早く)濾過し、フィルターケーキをEt2O(12mL)ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物(56b)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
工程3:ジエチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルマロナート(56)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(390mg、2.1mmol)をTHF(10mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(0.8mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.2mL、2.2mmol)を滴下し、10分間撹拌した。ジエチル2−(((クロロスルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルマロナート(56b)(638mg、2.1mmol)のTHF(8mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。EtOAc(400mL)、飽和水性NaHCO3(40mL)およびH2O(40mL)を加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液(60mL)、H2O(3×50mL)、ブライン(60mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から9:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(56)(166mg、17%)を固体として得た。LC−MS:m/z=452.03 [M+H]+
例57
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57)の合成
例57
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57)の合成
20mLマイクロ波バイアル内の充填された3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(1.15g、9.7mmol)、1−プロパノール(15mL)、および濃縮H2SO4(70μL、1.3mmol)の混合物を室温で撹拌した後、電子レンジで2時間80℃で加熱し、室温で一晩撹拌した。TLC(EtOAc/ヘキサン;3:7)で目的の生成物が特定されたら、混合物を真空(40°C)で濃縮し、EtOAc(80mL)およびH2O(30mL)で希釈した。有機層をH2O(2回)、およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、生成物(57a)(1.18g、76%)を油状物として得た。この物質を精製することなく次工程で直接使用した。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(194μL、2.7mmol)のEt2O(1.0mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。プロピル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(57a)(0.42g、2.6mmol)およびピリジン(215μL、2.7mmol)のEt2O溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3x1mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−78℃で5分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(57b)(0.56g、83%)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
工程3:プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.22g、1.2mmol)をTHF(5.5mL)およびHMPA(1.0mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.5mL、1.5mmol)を混合物に添加し、次にTHF(2×1mL)中のプロピル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57b)(0.40g、1.5mmol)の溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc(40mL)で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(3:7から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(57)(190mg、39%)を固体として得た。LCMS:m/z=408.1 [M+H]+
例58
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58)の合成
例58
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58)の合成
20mLマイクロ波バイアル内の充填された3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(1.15g、9.7mmol)、1−ブタノール(15mL)、および濃縮H2SO4(70μL、1.3mmol)の混合物を室温で撹拌した後、電子レンジで2時間80℃で加熱し、室温で一晩撹拌した。TLC(EtOAc/ヘキサン;3:7)で目的の生成物が特定されたら、混合物を真空下で濃縮し(40°C;トルエンx3と共蒸発)、EtOAc(80mL)およびH2O(30mL)で希釈した。有機層をH2O(2回)、およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、生成物(58a)(1.24g、81%)を油状物として得た。この物質を精製することなく次工程で直接使用した。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(198μL、2.7mmol)のEt2O(1.0mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。プロピル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノアート(58a)(0.47g、2.7mmol)およびピリジン(219μL、2.7mmol)のEt2O溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3×1mL)で洗浄し、反応混合物に加えた。混合物を−78℃で5分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(58b)(0.52g、72%)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
工程3:ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.22g、1.2mmol)をTHF(5mL)およびHMPA(1mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.5mL、1.5mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。ブチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58b)(0.41g、1.5mmol)のTHF(5×1mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc(40mL)で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣をDMFに溶解し、分取HPLCにより精製して、所望の生成物(58)(70mg、14%)を固体として得た。LCMS:m/z=422.2 [M+H]+
例59
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59)の合成
例59
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.22g、1.2mmol)をTHF(10mL)およびHMPA(0.5mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.3mL、1.3mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(0.42g、1.3mmol)のTHF(5×1mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAc(40mL)で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(59)(189mg、34%)を固体として得た。LCMS:m/z=478.1 [M+H]+
例60
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルピバラート(60)の合成
例60
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルピバラート(60)の合成
アルゴン雰囲気下、約0°C(氷浴)のDCM(9mL)中の2,2−ジメチルブタン−1,4−ジオール(0.86g、7.3mmol)の撹拌溶液に、塩化トリメチルアセチル(0.89mL、7.3mmol)、Et3N(1.17mL、14.5mmol)、およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。混合物を1N HCl(50mL)の添加によりクエンチした。有機層と水層を分配し、水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:7)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(60a)(0.42g、28%)を得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(153μL、2.1mmol)のEt2O(4.5mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチルピバラート(60a)(0.42g、2.1mmol)およびピリジン(203μL、2.5mmol)のEt2O(3mL)溶液を塩化スルフリル溶液に60分間かけて滴下した。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(60b)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.41g、2.2mmol)をTHF(18.5mL)およびHMPA(0.9mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.2mL、2.2mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。4−((クロロスルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルピバラート(60b)(0.73g、2.4mmol)のTHF(20mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(60)(176mg)を固体として得た。LCMS:m/z=450.15 [M+H]+
例61
エチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−エチルブタノアート(61)の合成
例61
エチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−エチルブタノアート(61)の合成
蒸留したばかりの塩化スルフリル(126μL、1.7mmol)のEt2O(3.2mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(2.1mL)中のエチル2−エチル−2−(ヒドロキシメチル)ブタノアート(ex−エナミン)(0.30g、1.7mmol)およびピリジン(153μL、1.9mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に60分間かけて滴下した。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。混合物を−78℃に再冷却し、塩化スルフリル(20μL)を加え、反応物を室温まで温め、さらに30分間撹拌した。Et2O(5mL)を加え、混合物を5分間撹拌し、次に濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(61a)を得、これをさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
工程2:エチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−エチルブタノアート(61)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.25g、1.4mmol)をTHF(11.2mL)およびHMPA(0.6mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.4mL、1.4mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。エチル2−(((クロロスルホニル)オキシ)メチル)−2−エチルブタノアート(61a)(0.41g、1.5mmol)のTHF(20mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(61)(162mg、29%)を固体として得た。LCMS:m/z=422.03 [M+H]+
例62
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62)の合成
例62
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62)の合成
アルゴン雰囲気下、約0°C(氷浴)のDCM(9mL)中の2,2−ジメチルブタン−1,4−ジオール(0.84g、7.1mmol)の撹拌溶液に、2,6−塩化ジメチルベンゾイル(1.0g、5.9mmol)、ピリジン(0.96mL、11.9mmol)、およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。混合物を1N HCl(50mL)の添加によりクエンチした。有機層と水層を分配し、水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:7)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(62a)(0.42g、28%)を得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(122μL、1.7mmol)のEt2O(1.0mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62a)(0.42g、1.7mmol)およびピリジン(136μL、1.7mmol)のEt2O(1.5mL)溶液を塩化スルフリル溶液に15分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(2x20mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(62b)を油状物として得、これをさらに精製することなく(純粋ではない)、次工程ですぐに使用した。
工程3:4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.22g、1.2mmol)をTHF(10mL)およびHMPA(0.5mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.2mL、1.2mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。Et2O(20mL)中の4−((クロロスルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62b)(0.42g、1.2mmol)の溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(62)(192mg、32%)を固体として得た。LCMS:m/z=498.08 [M+H]+
例63
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63)の合成
例63
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63)の合成
アルゴン雰囲気下、約0°C(氷浴)のDCM(20mL)中の2,2−ジメチルブタン−1,4−ジオール(0.72g、6.1mmol)の撹拌溶液に、1−アダマンタン−塩化カルボニル(1.1g、10.1mmol)、ピリジン(0.82mL、10.1mmol)、およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.03g、0.3mmol)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。混合物を1N HClの添加によりクエンチした。有機層と水層を分配し、水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(63a)(0.49g、35%)を得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(127μL、1.7mmol)のEt2O(1.2mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63a)(0.48g、1.7mmol)とピリジン(141μL、1.7mmol)のEt2O(1.7mL)溶液を塩化スルフリル溶液に15分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(2x20mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(63b)を油状物として得、これをさらに精製することなく(純粋ではない)、次工程ですぐに使用した。
工程3:4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.22g、1.2mmol)をTHF(10mL)およびHMPA(0.5mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.2mL、1.2mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。Et2O(20mL)中の4−((クロロスルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63b)(0.66g、1.7mmol)の溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これをヘキサンと共に粉砕して、生成物(63)(230mg、36%)を固体として得た。LCMS:m/z=528.17 [M+H]+
例64
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64)の合成
例64
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64)の合成
アルゴン雰囲気下、約0°C(氷浴)のDCM(28mL)中の2,2−ジメチルブタン−1,4−ジオール(1.85g、15.7mmol)の撹拌溶液に、2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(80%;3.93g、15.7mmol)、Et3N(2.5mL、31.3mmol)、およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、EtOAcに懸濁した後、濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、EtOAc/ヘキサン(0:1から2:3)を溶離液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(64a)を得た(純度約80%;0.92g)。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.2mL、2.7mmol)のEt2O(1.9mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(2.7mL)中の4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64a)(純度約80%;0.97g、2.7mmol)およびピリジン(222μL、2.7mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に15分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(2x20mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(64b)を油状物として得、これをさらに精製することなく(純粋ではない)、次工程ですぐに使用した。
工程3:4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.21g、1.1mmol)をTHF(9.4mL)およびHMPA(0.5mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.1mL、1.1mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。Et2O(20mL)中の4−((クロロスルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64b)(0.65g、1.7mmol)の溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(64)(100mg、17%)を固体として得た。LCMS:m/z=530.01 [M+H]+
例65
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチルベンゾアート(65)の合成
例65
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチルベンゾアート(65)の合成
アルゴン雰囲気下、約0°C(氷浴)のDCM(20mL)中の2,2−ジメチルペンタン−1,5−ジオール(J.Org.Chem.2010、75、1892−1897;PCT国際公開番号WO2002092606)(1.55g、11.7mmol)に塩化ベンゾイル(1.5mL、12.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣にEtOAcを加え、混合物を撹拌した。濾液を残渣下で濃縮し、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(65a)(1.38g、50%)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.2mL、2.7mmol)のEt2O(1.9mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルペンチルベンゾアート(65a)(0.76g、3.2mmol)およびピリジン(218μL、2.7mmol)のEt2O(2.7mL)溶液を塩化スルフリル溶液に15分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(2x20mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(65b)を油状物として得、これをさらに精製することなく(純粋ではない)、次工程ですぐに使用した。
工程3:5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチルベンゾアート(65)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.21g、1.1mmol)をTHF(9.4mL)およびHMPA(0.5mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.1mL、1.1mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。5−((クロロスルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチルベンゾアート(65b)(0.42g、1.2mmol)のEt2O(20mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(65)(160mg、29%)を固体として得た。LCMS:m/z=484.10 [M+H]+
例66
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66)の合成
例66
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66)の合成
アルゴン雰囲気下、0°Cのピリジン(8.3mL)中の2,2−ジメチルペンタン−1,5−ジオール(1.5g、11.3mmol)の撹拌溶液に、2,6−ジメトキシベンゾイルクロリド(80%;1.4g、5.6mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に3時間温めた。反応混合物を濃縮乾固し、EtOAcを加えた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:7)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(66a)(0.65g、39%)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.16mL、2.2mmol)のEt2O溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。5−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66a)(0.65g、2.2mmol)およびピリジン(177μL、2.2mmol)のEt2O溶液を塩化スルフリル溶液に15分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(2x20mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(66b)を油状物として得、これをさらに精製することなく(純粋ではない)、次工程ですぐに使用した。
工程3:5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.21g、1.1mmol)をTHF(9.4mL)およびHMPA(0.5mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.1mL、1.1mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。5−((クロロスルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66b)(0.49g、1.2mmol)のEt2O(20mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(66)(115mg、18%)を固体として得た。LCMS:m/z=544.17 [M+H]+&589.11 [M+HCOOH]+
例67
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67)の合成
例67
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67)の合成
アルゴン雰囲気下、0℃のピリジン(8.3mL)中の2,2−ジメチルペンタン−1,5−ジオール(1.1g、8.3mmol)の撹拌溶液に、2,6−ジメチルベンゾイルクロリドを一度に加えた。反応混合物を室温まで3時間温めた。反応物を濃縮乾固させ、EtOAcを加えた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(67a)(0.44g、25%)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(122μL、1.7mmol)のEt2O溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。5−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67a)(0.44g、1.7mmol)とピリジン(135μL、1.7mmol)のEt2O溶液を塩化スルフリル溶液に15分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(2x20mL)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(67b)を得、これをさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
工程3:5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.21g、1.1mmol)をTHF(9.4mL)およびHMPA(0.5mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.1mL、1.1mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。5−((クロロスルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67b)(0.49g、1.4mmol)のEt2O(20mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(67)(200mg、32%)を固体として得た。LCMS:m/z=512.18 [M+H]+
例68
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2−メチルベンゾアート(68)の合成
例68
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2−メチルベンゾアート(68)の合成
アルゴン雰囲気下、約0°C(氷浴)のピリジン(5mL)中の2,2−ジメチルブタン−1,4−ジオール(0.80g、6.8mmol)の撹拌溶液に、塩化トルオイル(0.89mL、6.8mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に温め、混合物を4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、EtOAcに懸濁した後、濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:7)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(68a)(0.7g、44%)を得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(96μL、1.3mmol)のEt2O(0.8mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル2−メチルベンゾアート(68a)(0.31g、1.3mmol)とピリジン(106μL、1.3mmol)のEt2O(1.1mL)溶液を塩化スルフリル溶液に15分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(2×20mL)ですすぎ、これを反応混合物に加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、30分間撹拌した。混合物を濾過し、生成物(68b)をさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
工程3:5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−メチルペンチル2−メチルベンゾアート(68)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.22g、1.2mmol)をTHF(10mL)およびHMPA(0.5mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.2mL、1.2mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。Et2O(20mL)中の4−((クロロスルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2−メチルベンゾアート(68b)(0.42g、1.3mmol)の溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(68)(231mg、40%)を固体として得た。LCMS:m/z=484.06 [M+1]+
例69
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(69)の合成
例69
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(69)の合成
アルゴン雰囲気下、0°CのDCM(20mL)中の2,2,3,3−テトラメチルブタン−1,4−ジオール(45a)(0.7g、4.8mmol)の撹拌溶液に、2,6−塩化ジメトキシベンゾイル(80%;0.55g、2.2mmol)、ピリジン(0.36mL、4.4mmol)およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.05g、0.4mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N HCl(15mL)を加えて反応を停止させ、DCMで抽出した(2回)。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(69a)を油状物として得た。
ピリジン(0.15mL、1.8mmol)をアルゴン雰囲気下で4−ヒドロキシ−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(69a)(0.30g、1.5mmol)とEt2O(10mL)との撹拌混合物に加えた。溶液を−78℃に冷却し、Et2O(3mL)中の塩化スルフリル(0.15mL、1.8mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物(69b)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した(収率は定量的であると仮定した)。
工程3:4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(69)の合成
アルゴン雰囲気下のTHF(10mL)中の(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(235mg、1.3mmol)の撹拌混合物に、数滴の1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンを加えた。混合物を−78℃に冷却し、10分間撹拌した後、THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.4mL、1.4mmol)を滴下した。混合物を−78℃で8分間撹拌した後、THF(5mL)中の4−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(69b)(0.52g、1.2mmol)を−78℃で添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(69)を固体として得た。
例70
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70)の合成
例70
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70)の合成
塩化ベンゾイル(2.46mL、20.0mmol)を、DCM(30mL)中の2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(1.2g、10.0mmol)、ピリジン(2.02mL、25.0mmol)、およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.06g、0.4mmol)の混合物に室温で滴下した。室温で一晩撹拌した後、有機相を1M HCl、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から2:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(70a)(1.3g、40%)を油状物として得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.3mL、3.7mmol)のEt2O(5mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(5mL)中の2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70a)(800mg、2.4mmol)およびピリジン(0.32mL、3.9mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(3mL)ですすぎ、これも混合物に加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温めた。沈殿物を(素早く)濾過し、フィルターケーキをEt2O(12mL)ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物(70b)を油状物として得、これをさらに精製することなく次工程ですぐに使用した。
工程3:2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(400mg、2.2mmol)をTHF(10mL)およびHMPA(1.1mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。冷却した溶液に、THF(2.3mL)中の1.0MのNaHMDS溶液を滴下し、10分間撹拌した。2−(((クロロスルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70b)(922mg、2.2mmol)をTHF(8mL)に溶解し、反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温めた。室温で2時間撹拌した後、EtOAc(400mL)、飽和水性NaHCO3(40mL)およびH2O(40mL)を加えた。水層と有機層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3(60mL)、水(3×50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:9)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(70)(186mg、15%)を油状物として得た。LC−MS:m/z=576 [M+H]+
例71
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71)の合成
例71
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71)の合成
無水酢酸(3.46mL、36.6mmol)を室温で2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(2.2g、18.0mmol)、ピリジン(12mL、25.0mmol)、およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.05g)の混合物に滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。混合物をEtOAc(100mL)に懸濁し、H2O(20mL)を0℃でゆっくりと加えた。水層と有機層を分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次に真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から3:2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(71a)(1.0g、26%)を得た。
蒸留したばかりの塩化スルフリル(0.33mL、4.0mmol)のEt2O(4mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(4mL)中の2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71a)(550mg、2.7mmol)およびピリジン(0.35mL、4.3mmol)の溶液を塩化スルフリル溶液に5分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(5mL)ですすぎ、これも混合物に加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温めた。沈殿物を(素早く)濾過し、フィルターケーキをEt2O(12mL)ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物(71b)を油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程にすぐに使用した。
工程3:2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(430mg、2.3mmol)をTHF(8mL)およびHMPA(0.8mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS(2.4mL、2.4mmol)を滴下し、10分間撹拌した。2−(((クロロスルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71b)(703mg、2.3mmol)をTHF(8mL)に溶解し、反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温めた。室温で2時間撹拌した後、EtOAc(400mL)、飽和水性NaHCO3(40mL)およびH2O(40mL)を加えた。水層と有機層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(60mL)、H2O(3×50mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:9)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(71)(198mg、19%)を油状物として得た。LC−MS:m/z=452 [M+H]+
例72
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72)の合成
例72
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72)の合成
DCM(27mL)中の2,2,4,4−テトラメチルペンタン−1,5−ジオール(39c)(0.64g、4.0mmol)およびピリジン(0.32mL、4.0mmol)の撹拌溶液に、DCM(10mL)中の2,6‐塩化ジメトキシベンゾイル(80%;1.0g、4.0mmol)を、アルゴン雰囲気下、0°C(氷浴)で30分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をH2O(30mL)で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2x30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から2:98)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(72a)(927mg、71%)を油状物として得た。化合物はおそらくジアシル化副産物で汚染されていた。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
Et2O(13mL)中の塩化スルフリル(0.21mL、2.8mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。5−ヒドロキシ−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72a)(921mg、2.8mmol)およびピリジン(0.23mL、2.8mmol)のEt2O(13mL)溶液を塩化スルフリル溶液に10分間かけて滴下した。混合物を−78℃で5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を保存して、生成物(72b)のEt2O(約20mL)溶液を得た。収率は定量的であると仮定した。この混合物をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程3:5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(525mg、2.8mmol)をTHF(33mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(4mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(2.8mL、2.8mmol)を滴下し、90分間撹拌した。5−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72b)(1.2g、2.8mmol)のEt2O(約20mL)溶液を反応混合物に加えた(カニューレ)。10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層をH2O(3×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(2:3から9:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(72)(726mg、43%)を固体として得た。LC−MS:m/z=572.08 [M+H]+
例73
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルブタノアート(73)の合成
例73
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルブタノアート(73)の合成
蒸留したばかりの塩化スルフリル(148μL、2.0mmol)のEt2O(0.2mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cに冷却した。Et2O(0.2mL)中のエチル3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタノアート(J.Med.Chem.1987、30、366−374およびAd.Synth.Catal.2009、351、3128−3132に従って調製)(324mg、2.0mmol)およびピリジン(164μL、2.0mmol)の溶液を、塩化スルフリル溶液に15分間かけて滴下した。フラスコをEt2O(2×20mL)ですすぎ、これを反応混合物に加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌した。混合物を濾過し、生成物(73a)を仮定した定量的収率で次工程に直接使用した。
工程2:エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルブタノアート(73)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.22g、1.2mmol)をTHF(10mL)およびHMPA(0.5mL)に溶解し、得られた撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。THF中1.0MのNaHMDS溶液(1.2mL、1.2mmol)を混合物に加え、混合物を10分間撹拌した。エチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルブタノアート(73a)(0.51g、2.0mmol)のEt2O(20mL)溶液を反応混合物に素早く加えた。−78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から7:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(73)(70mg、15%)を固体として得た。
(注:13C NMRは、ジアステレオマーの混合により、いくつかの重複ピークを示した。)
例74
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3,5,5−トリメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(74)の合成
(注:13C NMRは、ジアステレオマーの混合により、いくつかの重複ピークを示した。)
例74
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3,5,5−トリメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(74)の合成
5,5−ジメチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(4.7g、41.2mmol)をTHF(94mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で混合物を−78℃に冷却した。THF中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミドの溶液(22.6mL、45.2mmol)を10分かけて滴下した。反応物を−78℃で2時間撹拌し、その後、5分かけてニートのMeI(2.6mL、41.6mmol)を反応物に加えた。反応物を−78℃で45分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。飽和NH4Cl(25mL)で反応を停止し、混合物を濃縮してTHFを除去した。水性残渣をH2Oで希釈して固体を溶解し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から2:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して液体を得、これを放置すると固化した。この固体をクーゲルロール蒸留によりさらに精製して、生成物(74a)(3.2g)を油状物として得た。
3,5,5−トリメチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(74a)(3.2g、25.0mmol)をTHF(60mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で混合物を−78℃に冷却した。THF中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミド溶液(13.7mL、27.5mmol)を10分かけて滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌した後、ニートのベンジルクロロメチルエーテル(90%;4.2mL、27.5mmol)を5分かけて加えた。混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。飽和NH4Cl(10mL)およびH2O(10mL)を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣をEtOAc(2x75mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2x75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した(5.8g)。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から2:3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(2.27g)および不純な画分(1.35g)を得た。不純な画分を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(0:1から1:4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより再精製して、追加の純粋な生成物(74b)(1.39g)を得た。生成物(3.66g)は油状物であった。
3−((ベンジルオキシ)メチル)−3,5,5−トリメチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(74b)(1.8g、7.2mmol)を2−プロパノール(60mL)に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。固体の10.0%パラジウム炭素(0.31g、0.3mmol)をフラスコに加えた。フラスコを密閉し、真空脱気した後、水素でバックフラッシュした(3回)。反応物を6時間撹拌した。懸濁液をCelite(登録商標)で濾過し、フィルターケーキを2−プロパノール(15mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物(74c)を粗油状物として得た。
3−(ヒドロキシメチル)−3,5,5−トリメチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(74c)(0.50g、3.2mmol)およびピリジン(0.28mL、3.5mmol)のEt2O(10mL)溶液をアルゴン雰囲気下で−78°Cまで冷却した。ニートの塩化スルフリル(0.28mL、3.5mmol)を上記の溶液にシリンジで滴下した。混合物を−78℃で10分間撹拌した後、フラスコを室温まで温め、1時間撹拌した(TLC、30%EA/ヘキサンでモニター)。沈殿物が形成され、濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液を0.45−μMのTeflon(登録商標)フィルターで濾過し、フィルターケーキを新鮮なEt2O(2×5mL)ですすいだ。アリコート(0.5mL)を取り、濃縮し、混合物のNMRを得た。生成物を含む残りの溶液(74d)を次工程で直接使用した。
工程5:(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3,5,5−トリメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(74)の合成
(2S、5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(1)(0.64g、3.5mmol)をTHF(30mL)および1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(1.4mL)に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。冷却した溶液に、THF中1.0MのNaHMDS溶液(3.5mL、3.5mmol)を滴下し、混合物を1時間撹拌した。前の反応からのEt2O中の(3,5,5−トリメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチルスルホクロリダート(74d)(0.81g、3.2mmol)の溶液を反応混合物に素早く加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ブライン(100mL)とEtOAc(100mL)を加え、水層と有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出し(2×100mL)、合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:4から1:0)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体(0.42g)を得た。固体をEt2O(100mL)と共に16時間粉砕し、濾過し、フィルターケーキを新鮮なEt2O(3×20mL)で洗浄して、生成物(74)(0.28g)を固体として得た。LC−MS:m/z=406 [M+H]+
(注:13C NMRは、ジアステレオマーの混合により、いくつかの重複ピークを示した。)
例75
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−3−メチル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(75)の合成
(注:13C NMRは、ジアステレオマーの混合により、いくつかの重複ピークを示した。)
例75
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−3−メチル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(75)の合成
(2S、5R)−6−(ベンジルオキシ)−3−メチル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−2−カルボキサミド(1)(3.6mg、0.01mmol)を混合溶媒(EtOAc/H2O/EtOH:0.22/0.34/0.11mL)に溶解し、N2下の室温でEt3N(0.25μL、0.002mmol)およびPd/C(乾燥、10%;1.3mg、20mol%)を加えた。反応フラスコに水素バルーンを設置し、窒素を置換した。反応混合物を真空下で脱気し、水素を再充填した(3回)。混合物を室温で5時間撹拌し、LCMSでモニターした。反応が完了したら、混合物をEtOAc(2mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を単離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣(4.3mg、0.02mmol)をTHF(0.4mL)に溶解し、−78℃に冷却した。NaHMDS(THF中1M;21.3μL、0.02mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌した後、エチル3−((クロロスルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(7.8mg、0.03mmol)を加えた。反応物を−78℃で20分間撹拌した後、室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した(反応をLCMSでモニターした)。反応が完了した後、EtOAc(5mL)を加え、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機相を単離し、乾燥させ(Na2SO4)、生成物(75)を真空下で濃縮した。LC/MS:m/z=406 [M+H]+
例76
ラットの経口生物学的利用能
3匹のオスのSprague−Dawley(SD)ラットに、2mg/kgのアビバクタムと10mg/kgの試験化合物をそれぞれ静脈内(IV)および経口(PO)投与した後、薬物動態(PK)試験を実施し、血漿中のアビバクタムを測定した。
ラットの経口生物学的利用能
3匹のオスのSprague−Dawley(SD)ラットに、2mg/kgのアビバクタムと10mg/kgの試験化合物をそれぞれ静脈内(IV)および経口(PO)投与した後、薬物動態(PK)試験を実施し、血漿中のアビバクタムを測定した。
アビバクタムは、静脈内(IV)注射用に0.4mg/mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.5)に溶解した。経口投与用の化合物は、10%エタノール/40%ポリエチレングリコール(PEG)400/50%注射用水(WFI)(pH6.5)に1mg/mLで処方した。投与量は、IVで5mL/kg、POで10mL/kgであった。収容、実験、および動物の処分を含むこの作業の全ての側面は「実験動物の管理と使用のための指針:第8版(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals:Eighth Edition)」(National Academies Press、ワシントンD.C.、2011)およびSuckowら版「実験用ラット(The Laboratory Rat)」第2版、Academic Press.ニューヨーク、2005に従って一般的に実行した。動物は、標準的な実験室食とオートクレーブ処理した水道水を自由に摂取できた。
頸静脈カテーテルを挿入したラットから様々な時点で血液アリコート(300μL〜400μL)を採取し、リチウムヘパリンでコーティングした試験管に入れた。試験管を静かにかき混ぜ、氷上で保持した後、採取後1時間以内に4°Cで、2,500 rpmで15分間遠心分離した。対照群の動物については、心臓穿刺により血液を採取し、血漿を収集し、さらに分析するまで−70°Cで凍結状態を維持した。Beaudoinら「ラット血漿中のセフタジジムとアビバクタムの同時定量のためのバイオ分析法検証(Bioanalytical method validation for the simultaneous determination of ceftazidime and avibactam in rat plasma)」、Bioanalysis.2016、8:111−22。
アセトニトリル沈殿を使用して血漿サンプルを処理し、LC−MS/MSで分析した。薬物を含まない血漿アリコートに、指定された濃度レベルの試験物質をスパイクして、血漿の検量線を作成した。試験物質をスパイクした血漿サンプルは、未知の血漿サンプルと共に同じ手順を使用して処理した。処理した血漿サンプルはLC−MS/MS分析を受けるまで−70°Cで保存し、LC−MS/MS分析では時間ピーク面積を記録し、未知の血漿サンプル中の試験物質の濃度はそれぞれの検量線を使用して決定した。定量下限(LLQ)と共に、アッセイの報告可能な線形範囲を決定した。時間に対する化合物の血漿濃度のプロットを作成する。IVおよびPO投与後の化合物の薬物動態パラメータ(AUClast、AUCINF、T1/2、Tmax、およびCmax)は、WinNonlinを使用した血漿データの非コンパートメント分析(NCA)から得られる。WinNonlin(登録商標)Certara L.P. Pharsight、ミズーリ州セントルイス。
これらの試験では、アビバクタムは1.2%の経口生物学的利用能(%F)を示し、化合物(3)、(4)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、および(19)は、10%を超える経口生物学的利用能(%F)を示した。また、化合物(36)、(37)、(42)、(53)、(57)、(58)、および(59)は、10%を超える経口生物学的利用能(%F)を示した。
これらの試験では、レレバクタムは1.8%の経口生物学的利用能(%F)を示し、化合物(20)、(22)、(23)、および(25)は5%を超える経口生物学的利用能(%F)を示した。
例77
最小阻害濃度
調査対象のモノバクタムおよびβ−ラクタマーゼ阻害剤の最小阻害剤濃度(MIC)値は、臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))のガイドラインに従って行われた微量液体希釈感受性試験によって決定した。「好気的に成長する細菌の希釈抗菌薬感受性試験の方法;承認済みの標準(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard)」第10版、CLSI文書M07−A10.CLSI、950 West Valley Road、Suite 2500、ペンシルベニア州ウェイン、19087−1898 USA、2015;βラクタムへの耐性を付与する特徴的なβ−ラクタマーゼを発現する細菌株のパネルに対する「CLSI.抗菌薬感受性試験の性能基準:第26情報補足(CLSI.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing:Twenty−Sixth Informational Supplement)」CLSI文書M100−S26、CLSI、950 West Valley Road、Suite 2500、ペンシルベニア州ウェイン、19087 USA、2016。Zasowskiら「βラクタムの反撃:セフタジジム‐アビバクタム(The β−LactamsStrike Back:Ceftazidime−Avibactam)」Pharmacotherapy、2015 35:755−70;Levasseurら、「よく特徴付けられたβ−ラクタマーゼを有する株を含む腸内細菌科に対するセフタジジム−アビバクタムの組み合わせのインビトロ抗菌活性(In vitro antibacterial activity of the ceftazidime−avibactam combination against enterobacteriaceae, including strains with well−characterized β−lactamases)」Antimicrob Agents Chemother、2015 59:1931−4。化合物は乾燥粉末として保存し、試験前に−20℃で保存した。これらの化合物および比較薬をアッセイ当日に適切な溶媒に可溶化した。全ての薬物は、0.001μg/mL〜64μg/mLの薬物濃度範囲を使用して試験した。β−ラクタマーゼ阻害剤は、4μg/mLの一定濃度で試験した。分離株を適切な培地に面線接種し、35℃で一晩インキュベートした。MIC値は、96ウェルフォーマットプレートで、CLSIガイドラインに従ってカチオン調整ミュラーヒントンブロス(MHBII;BD、Sparks、MD)を使用して決定した。35℃で18時間インキュベートした後、MICを記録した。MICは、生物の目に見える成長を阻害した薬物の最低濃度として読み取り、記録した。
最小阻害濃度
調査対象のモノバクタムおよびβ−ラクタマーゼ阻害剤の最小阻害剤濃度(MIC)値は、臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))のガイドラインに従って行われた微量液体希釈感受性試験によって決定した。「好気的に成長する細菌の希釈抗菌薬感受性試験の方法;承認済みの標準(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard)」第10版、CLSI文書M07−A10.CLSI、950 West Valley Road、Suite 2500、ペンシルベニア州ウェイン、19087−1898 USA、2015;βラクタムへの耐性を付与する特徴的なβ−ラクタマーゼを発現する細菌株のパネルに対する「CLSI.抗菌薬感受性試験の性能基準:第26情報補足(CLSI.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing:Twenty−Sixth Informational Supplement)」CLSI文書M100−S26、CLSI、950 West Valley Road、Suite 2500、ペンシルベニア州ウェイン、19087 USA、2016。Zasowskiら「βラクタムの反撃:セフタジジム‐アビバクタム(The β−LactamsStrike Back:Ceftazidime−Avibactam)」Pharmacotherapy、2015 35:755−70;Levasseurら、「よく特徴付けられたβ−ラクタマーゼを有する株を含む腸内細菌科に対するセフタジジム−アビバクタムの組み合わせのインビトロ抗菌活性(In vitro antibacterial activity of the ceftazidime−avibactam combination against enterobacteriaceae, including strains with well−characterized β−lactamases)」Antimicrob Agents Chemother、2015 59:1931−4。化合物は乾燥粉末として保存し、試験前に−20℃で保存した。これらの化合物および比較薬をアッセイ当日に適切な溶媒に可溶化した。全ての薬物は、0.001μg/mL〜64μg/mLの薬物濃度範囲を使用して試験した。β−ラクタマーゼ阻害剤は、4μg/mLの一定濃度で試験した。分離株を適切な培地に面線接種し、35℃で一晩インキュベートした。MIC値は、96ウェルフォーマットプレートで、CLSIガイドラインに従ってカチオン調整ミュラーヒントンブロス(MHBII;BD、Sparks、MD)を使用して決定した。35℃で18時間インキュベートした後、MICを記録した。MICは、生物の目に見える成長を阻害した薬物の最低濃度として読み取り、記録した。
例78
イヌの経口生物学的利用能
本開示により提供される特定のアビバクタムプロドラッグの経口生物学的利用能をイヌにおいて評価した。
イヌの経口生物学的利用能
本開示により提供される特定のアビバクタムプロドラッグの経口生物学的利用能をイヌにおいて評価した。
投与製剤は投与当日に調製した。静脈内製剤を無菌条件下で調製し、滅菌濾過し、投与前に室温にした。静脈内製剤には、pH7.5のPBS中に最終濃度2.0mg/mLのアビバクタムが含まれていた。
経口投与製剤の最終濃度は、1mLのエタノール、4mLのPEG400、および5mLの注射用水の溶液中、2mg/mLのアビバクタムまたはアビバクタムプロドラッグのいずれかであり、1N NaOHでpHを7に調整した。
製剤を体重8kg〜410kgのオスのビーグル犬に投与した。動物は、「実験動物の管理と使用のための指針(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)」National Research Council, The National Academies Press, ワシントンDC, 2011に従って管理した。
イヌに、10mg/kgのIVボーラス投与、または20mg/kgの経口投与のいずれかを行った。用量レベルは、ヒトのプロドラッグ活性を正確に予測するために、主要な歴史的対照データとNHP研究(米国獣医師会「安楽死に関するAVMAガイドライン(AVMA Guidelines on Euthanasia)」2013)とのギャップを埋めるように選択した。静脈内投与は撓側皮静脈に行い、続いて0.5mLの滅菌生理食塩水でフラッシュした。経口投与の胃までの管は18−フレンチカテーテルを使用し、続いて15mLの脱イオン水でフラッシュした。研究の各アームに2匹の犬を使用した。
アビバクタムの血漿濃度は、投与後に間を置いて測定した。採取から2分以内に、100μLの全血をアセトニトリル300μLを含むK2EDTA試験管に移した。血液/アセトニトリル混合物を含む各管を約30秒間ボルテックスし、すぐにドライアイスで凍結し、分析まで凍結(−55°C〜−85°C)を維持した。アビバクタム濃度は、LC/MS/MSを使用して決定した。
濃度対時間曲線下面積(AUC)は、線形補間を伴う線形台形法を使用して計算した。アビバクタムのパーセント経口生物学的利用能(%F)は、経口投与後のAUCとIV投与後のAUCとを正規化された用量で比較することにより決定した。
化合物(3)、(13)、および(15)は、オスのビーグル犬で50%Fを超えるアビバクタム経口生物学的利用能を示した。
例79
サルの経口生物学的利用能
本開示により提供される特定のアビバクタムプロドラッグの経口生物学的利用能をオスのカニクイザルにおいて評価した。
サルの経口生物学的利用能
本開示により提供される特定のアビバクタムプロドラッグの経口生物学的利用能をオスのカニクイザルにおいて評価した。
投与製剤は投与当日に調製した。静脈内製剤を無菌条件下で調製し、滅菌濾過し、投与前に室温にした。静脈内製剤には、pH7.5のPBS中に最終濃度2.0mg/mLのアビバクタムが含まれていた。
経口投与製剤の最終濃度は、1mLのエタノール、4mLのPEG400、および5mLの注射用水の溶液中、2mg/mLのアビバクタムまたはアビバクタムプロドラッグのいずれかであり、1N NaOHでpHを7に調整した。
製剤を、体重2kg〜4kgのオスのカニクイザルに投与した。動物は、「実験動物の管理と使用のための指針(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)」National Research Council, The National Academies Press, ワシントンDC, 2011に従って管理した。
サルに、10mg/kgのIVボーラス投与、または20mg/kgの経口投与のいずれかを行った。投与レベルは、ヒトの治療上有効な全身濃度を模倣するように選択した。静脈内投与は伏在静脈内に行った。経口投与は、柔軟な経口チューブを介した経口挿管によるものであった。研究の各アームに2匹のサルを使用した。
アビバクタムの血漿濃度は、投与後に間を置いて測定した。採取から2分以内に、100μLの全血をアセトニトリル300μLを含むK2EDTA試験管に移した。血液/アセトニトリル混合物を含む各管を約30秒間ボルテックスし、すぐにドライアイスで凍結し、分析まで凍結(−55°C〜−85°C)を維持した。アビバクタム濃度は、LC/MS/MSを使用して決定した。
濃度対時間曲線下面積(AUC)は、線形補間を伴う線形台形法を使用して計算した。アビバクタムのパーセント経口生物学的利用能(%F)は、経口投与後のAUCとIV投与後のAUCとを正規化された用量で比較することにより決定した。
化合物(3)、(13)、および(15)は、カニクイザルで50%Fを超えるアビバクタム経口生物学的利用能を示した。
最後に、本明細書に開示された実施形態を実施する代替の方法があることに留意すべきである。したがって、本実施形態は、限定ではなく例示と見なされるべきであり、特許請求の範囲は、本明細書で与えられる詳細に限定されるものではなく、その範囲および均等物内で修正され得る。
Claims (30)
- 式(1)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各R1は独立してC1−6アルキルから選択されるか、または各R1およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子はC3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環基を形成し、
R2は、単結合、C1−6アルカンジイル、C1−6ヘテロアルカンジイル、C5−6シクロアルカンジイル、C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、C6アレーンジイル、C5−6ヘテロアレーンジイル、置換C1−6アルカンジイル、置換C1−6ヘテロアルカンジイル、置換C5−6シクロアルカンジイル、置換C5−6ヘテロシクロアルカンジイル、置換C6アレーンジイル、および置換C5−6ヘテロアレーンジイルから選択され、
R3は、C1−6アルキル、−O−C(O)−R4、−S−C(O)−R4、−NH−C(O)−R4、−O−C(O)−O−R4、−S−C(O)−O−R4、−NH−C(O)−O−R4、−C(O)−O−R4、−C(O)−S−R4、−C(O)−NH−R4、−O−C(O)−O−R4、−O−C(O)−S−R4、−O−C(O)−NH−R4、−S−S−R4、−S−R4、−NH−R4、−CH(−NH2)(−R4)、C5−6ヘテロシクロアルキル、C5−6ヘテロアリール、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C5−6アリール、置換C5−6ヘテロアリール、および−CH=C(R4)2から選択され、ここで、
R4は、水素、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−8シクロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C5−10シクロアルキルアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C7−10アリールアルキル、C5−10ヘテロアリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、置換C5−10シクロアルキルアルキル、置換C5−10ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C6−8アリール、置換C5−8ヘテロアリール、置換C7−10アリールアルキル、および置換C5−10ヘテロアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−6アルキル、C5−8シクロアルキル、C6−12シクロアルキルアルキル、C2−6ヘテロアルキル、C5−8ヘテロシクロアルキル、C6−12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C1−6アルキル、置換C5−8シクロアルキル、置換C6−12シクロアルキルアルキル、置換C2−6ヘテロアルキル、置換C5−8ヘテロシクロアルキル、および置換C6−12ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Aは単結合(−)でR7は水素であるか、またはAは二重結合(=)でR7はC1−3アルキルである、化合物。 - 各R1は独立してC1−6アルキルであるか、または各R1はそれらが結合しているジェミナル炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R2は独立して、単結合、C1−2アルカンジイル、および置換C1−2アルカンジイルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が−C(O)−O−R4であり、R4がC1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C5−7シクロアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、C6アリール、C7−9アリールアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C5−6シクロアルキル、置換C5−6ヘテロシクロアルキル、置換C6アリール、およびC7−9アリールアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合しているジェミナル炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環、置換C3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、または置換C3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、
R4は、C1−8アルキル、C1−8ヘテロアルキル、C7−9アリールアルキル、C5−7ヘテロシクロアルキル、置換C1−8アルキル、置換C1−8ヘテロアルキル、置換C7−9アリールアルキル、および置換C5−7ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項5に記載の化合物。 - 前記化合物が、
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルベンゾアート(2);
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルベンゾアート(6);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルプロピオナート(7);
ベンジル(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)アジパート(8);
6−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブトキシ)−6−オキソヘキサン酸(9);
メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル1H−イミダゾール−1−スルホナート(34);
エチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(35);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
2−メトキシエチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(38);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルプロピオナート(39);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチルベンゾアート(40);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(41);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルピバラート(43);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(44);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(45);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルベンゾアート(46);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチルプロピオナート(47);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)スルファート(48);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルアセタート(49);
2−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)フェニルピバラート(50);
S−(4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル)エタンチオアート(51);
S−(5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル)エタンチオアート(52);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシク
ロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル2,6−ジメチルベンゾアート(54);
3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピルアダマンタン−1−カルボキシラート(55);
ジエチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルマロナート(56);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルピバラート(60);
エチル2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−エチルブタノアート(61);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメチルベンゾアート(62);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチルアダマンタン−1−カルボキシラート(63);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−3,3−ジメチルブチル2,6−ジメトキシベンゾアート(64);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチルベンゾアート(65);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(66);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2,6−ジメチルベンゾアート(67);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンチル2−メチルベンゾアート(68);
4−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,3,3−テトラメチルブチル3−クロロ−2,6−ジメトキシベンゾアート(69);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジベンゾアート(70);
2−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)−2−メチルプロパン−1,3−ジイルジアセタート(71);
5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2,4,4−テトラメチルペンチル2,6−ジメトキシベンゾアート(72);
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルブタノアート(73);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3,5,5−トリメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(74);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせ
から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 前記化合物が、
エチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(3);
ベンジル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(4);
メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(10);
イソプロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(11);
ヘキシル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(12);
ヘプチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(13);
tert−ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(14);
2−メトキシエチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(15);
オキセタン−3−イル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(16);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(17);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)
シクロプロパンカルボキシラート(18);
エチル1−((((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)メチル)シクロブタンカルボキシラート(19);
ヘキシル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(36);
ヘプチル5−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−4,4−ジメチルペンタノアート(37);
(2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((3−メチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メチル)スルファート(42);
S−(3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)エタンチオアート(53);
プロピル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(57);
ブチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(58);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル3−(((((2S、5R)−2−カルバモイル−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノアート(59);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせ
から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は、単結合、メタンジイル、およびエタンジイルから選択され、
R3は−C(O)−O−R4および−S−C(O)−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−(CH2)2−であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1はC1−3アルキルから選択されるか、または各R1はそれらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は−CH2−であり、
R3は−S−C(O)−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1は、それらが結合している炭素原子と共に、C3−6シクロアルキル環、C3−6ヘテロシクロアルキル環、C3−6シクロアルキル環、またはC3−6ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3はC1−3アルキルである、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択され、
R3は−O−C(O)−R4および−C(O)−O−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキルおよび置換フェニルから選択される、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は単結合であり、
R3は−CH=C(R4)2であり、ここで各R4は−C(O)−O−R8であるか、または各R4はそれらが結合している炭素原子と共に置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各R8はC1−4アルキルである、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は、単結合およびメタンジイルから選択され、
R3は置換フェニルであり、ここで1つ以上の置換基は独立して−CH2−O−C(O)−R4および−O−C(O)−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキルおよびフェニルから選択される、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1は独立してC1−3アルキルから選択され、
R2は−C(R8)2−および−CH2−C(R8)2−から選択され、ここで各R8は独立してC1−3アルキルから選択され、
R3は−C(O)−O−R4および−O−C(O)−R4から選択され、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、置換C1−10アルキル、置換C1−10ヘテロアルキル、および4(イル−メチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オンから選択される、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1は、それらが結合している炭素原子と共に置換C5−6複素環を形成し、
R2は単結合であり、
R3はC1−3アルキルである、
請求項5に記載の化合物。 - 各R1は独立してC1−3アルキルから選択されるか、または各R1は、それらが結合している炭素原子と共にC3−6シクロアルキル環を形成し、
R2は単結合であり、
R3は−C(O)−O−R4であり、ここでR4はC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C5−10アリールアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、および置換C4−10ヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、
請求項19に記載の化合物。 - 前記化合物が、
エチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(20);
2−メトキシエチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(21);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(22);
4−((2S、5R)−6−(((3−(ヘプチルオキシ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロポキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(23);
4−((2S、5R)−6−((((1−(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)スルホニル)オキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド)ピペリジン−1−イウム2,2,2−トリフルオロアセタート(24);
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2,2−ジメチル−3−(((((2S、5R)−7−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル)オキシ)スルホニル)オキシ)プロパノアート(25);
上記のいずれかの薬学的に許容される塩;および
上記のいずれかの組み合わせ
から選択される、請求項19に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
- 抗生物質をさらに含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質がβ−ラクタム抗生物質を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口投与製剤を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口剤形を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 患者の細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項1の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法。
- 投与が経口投与を含む、請求項28に記載の方法。
- 患者に対して治療有効量のβ−ラクタム抗生物質を投与することをさらに含む、請求項28に記載の方法。
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