ES2955871T3 - Derivados de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato derivados y compuestos relacionados como profármacos administrados por vía peroral de inhibidores de beta-lactamasa para tratar infecciones bacterianas - Google Patents

Abstract

Derivados de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato y compuestos relacionados como profármacos de inhibidores de betalactamasa administrados por vía oral para el tratamiento de infecciones bacterianas, particularmente en combinación con antibióticos betalactámicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato derivados y compuestos relacionados como profármacos administrados por vía peroral de inhibidores de betalactamasa para tratar infecciones bacterianas

Campo

La presente divulgación se refiere a inhibidores de p-lactamasa y a composiciones farmacéuticas de los mismos y al uso de los inhibidores de p-lactamasa para tratar infecciones bacterianas.

Antecedentes

El uso excesivo, incorrecto y agrícola de antibióticos ha conducido a la aparición de bacterias resistentes que son refractarias a la erradicación mediante agentes antiinfecciosos convencionales, tales como los basados en plactámicos o arquitecturas de fluoroquinolona. Resulta alarmante que muchas de estas bacterias resistentes sean responsables de infecciones comunes, tales como, por ejemplo, la neumonía, la sepsis, etc.

El desarrollo de resistencia a los antiinfecciosos p-lactámicos de uso común está relacionado con la expresión de plactamasas por las bacterias diana. Las p-lactamasas suelen hidrolizar el anillo de p-lactama, lo que hace que el antibiótico sea ineficaz frente a las bacterias. En consecuencia, la inhibición de las p-lactamasas mediante un sustrato adecuado puede evitar la degradación del antibiótico p-lactámico, aumentando así la eficacia del antibiótico administrado y mitigando la aparición de resistencias.

El avibactam es un conocido inhibidor de la p-lactamasa que se comercializa actualmente en combinación con la ceftazidima para tratar infecciones bacterianas gramnegativas. El avibactam debe administrarse por vía intravenosa, lo que limita su uso a entornos clínicos costosos.

Resumen

Según la presente invención, los compuestos tienen la estructura de la fórmula (1):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada uno de R5, R6 y R₇ es hidrógeno;

A es un enlace sencillo;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C^1-3, o cada R1, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C^3-6;

R2 se selecciona entre un enlace sencillo, metanodiilo y etanodiilo;

R3 es -C(O)-O-R4, en el que R4 se selecciona entre alquilo C^1-10, heteroalquilo C^1-10, arilalquilo C^5-10, heterocicloalquilo C^3-6 y heterocicloalquilalquilo C^4-10 sustituido; y

heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) están sustituidos independientemente por el mismo grupo heteroatómico o grupos heteroatómicos diferentes seleccionados entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3), -SO- y -SOz-.

Según la presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto según la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según la presente invención, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto. Según la presente invención, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica según la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica.

Según la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz del compuesto según la presente invención para su uso en un procedimiento de inhibición de una p-lactamasa en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto.

Según la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de la composición farmacéutica según la presente invención para su uso en un procedimiento de inhibición de una p-lactamasa en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la composición farmacéutica.

Descripción detallada

Un guion ("-") que no esté entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un resto o un sustituyente. Por ejemplo, -CONH² se une a través del átomo de carbono.

"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un alcano precursor. Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo; propilos, tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, etc.; butilos, tales como butano-1-ilo, butano-2-ilo, 2-metilpropan-1-ilo, 2-metilpropan-2-ilo, etc.; y similares. Un grupo alquilo puede ser alquilo C^1-6, alquilo C^1-5, alquilo C^1-4, alquilo C^1-3, etilo o metilo.

"Alcoxi" se refiere a un radical -OR en el que R es alquilo como se define en el presente documento. Algunos ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi y butoxi. Un grupo alcoxi puede ser alcoxi C^1-6, alcoxi C^1-5, alcoxi C^1-4, alcoxi C^1-3, etoxi o metoxi.

"Arilo", solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático precursor. Los arilos abarcan anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillos tricíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno. Los arilos abarcan sistemas de múltiples anillos que contienen al menos un anillo aromático carbocíclico fusionado con al menos un anillo aromático carbocíclico, un anillo cicloalquilo o un anillo heterocicloalquilo. Por ejemplo, arilo incluye un anillo de fenilo fusionado con un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Para tales sistemas de anillos bicíclicos fusionados en los que sólo uno de los anillos es un anillo aromático carbocíclico, el átomo de carbono radical puede estar en el anillo aromático carbocíclico o en el anillo heterocicloalquilo. Algunos ejemplos de grupos arilo incluyen grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. Un grupo arilo puede ser arilo C^6-10, arilo C^6-9, arilo C6-8 o fenilo. Sin embargo, arilo no abarca ni se solapa en modo alguno con heteroarilo, definido por separado en el presente documento.

"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye por un grupo arilo. Algunos ejemplos de grupos arilalquilo son bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo y 2-naftofeniletan-1-ilo. Cuando se quieren mencionar restos alquilos específicos, se utiliza la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo o arilalquinilo. Un grupo arilalquilo puede ser arilalquilo C^7-16, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es C^1-6 y el resto arilo es C^6-10. Un grupo arilalquilo puede ser arilalquilo C^7-16, tal como cuando el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es C^1-6 y el resto arilo es C^6-10. Un grupo arilalquilo puede ser arilalquilo C^7-9, en el que el resto alquilo es alquilo C^1-3 y el resto arilo es fenilo. Un grupo arilalquilo puede ser arilalquilo C^7-16, arilalquilo C^7-14, arilalquilo C7-12, arilalquilo C7-10, arilalquilo C7-8 o bencilo.

"Biodisponibilidad" se refiere a la tasa y cantidad de un fármaco que alcanza la circulación sistémica de un paciente tras la administración del fármaco o profármaco del mismo al paciente y puede determinarse evaluando, por ejemplo, el perfil de concentración plasmática o sanguínea frente al tiempo de un fármaco. Los parámetros útiles para caracterizar una curva de concentración plasmática o sanguínea frente al tiempo incluyen el área bajo la curva ("area under the curve", AUC), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) y la concentración máxima del fármaco (Cmáx), en la que Cmáx es la concentración máxima de un fármaco en el plasma o la sangre de un paciente tras la administración de una dosis del fármaco o forma farmacéutica al paciente, y Tmáx es el tiempo hasta la concentración máxima (Cmáx) de un fármaco en el plasma o la sangre de un paciente tras la administración de una dosis del fármaco o forma farmacéutica al paciente.

La "biodisponibilidad oral" (F %) se refiere a la fracción de un fármaco administrado por vía oral que alcanza la circulación sistémica. La biodisponibilidad oral es el producto de la fracción absorbida, la fracción que escapa a la eliminación intestinal y la fracción que escapa a la eliminación hepática; y los factores que influyen en la biodisponibilidad pueden dividirse en fisiológicos, fisicoquímicos y biofarmacéuticos.

Los "compuestos" y los restos descritos en el presente documento incluyen cualquier compuesto específico dentro de estas fórmulas. Los compuestos pueden identificarse por su estructura química y/o su nombre químico. Los compuestos se nombran utilizando el programa de nomenclatura/estructura ChemBioDraw Ultra versión 14.0.0.117 (Cambridge Soft, Cambridge, MA). Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es la que determina la identidad del compuesto. Los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más centros estereogénicos y/o dobles enlaces y, por tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, diastereómeros o atropisómeros. Por consiguiente, cualquier estructura química dentro del alcance de la memoria descriptiva representada, en su totalidad o en parte, con una configuración relativa abarca todos los posibles enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos ilustrados, incluidos la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en los enantiómeros o estereoisómeros que las componen utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quirales bien conocidas por los expertos.

Los compuestos y las moléculas divulgados en el presente documento incluyen los isómeros ópticos de los compuestos y las moléculas, los racematos de los mismos y otras mezclas de los mismos. En tales realizaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales pueden obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales, tales como la cristalización en presencia de un agente de resolución, o la cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral con fases estacionarias quirales. Además, los compuestos incluyen formas (Z)- y (E)-(o formas cis- y trans-) de compuestos con dobles enlaces, ya sea como isómeros geométricos individuales o como mezclas de los mismos.

Los compuestos y las moléculas también pueden existir en varias formas tautoméricas, incluidas la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos pueden existir tanto en formas solvatadas como sin solvatar, incluidas las formas hidratadas. Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas, cocristalinas o amorfas. Los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o solvatos farmacéuticamente aceptables de la forma ácida libre de cualquiera de los anteriores, así como formas cristalinas de cualquiera de los anteriores

"Cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado. Un grupo cicloalquilo puede ser cicloalquilo C^3-6, cicloalquilo C^3-5, cicloalquilo C^5-6, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Un cicloalquilo puede seleccionarse entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye por un grupo cicloalquilo como se define en el presente documento. Cuando se quieren mencionar alquilos específicos, se utiliza la nomenclatura cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo o cicloalquilalquinilo. Un grupo cicloalquilalquilo puede ser cicloalquilalquilo C^4-30, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquino del grupo cicloalquilalquilo es C^1-10 y el resto cicloalquilo del resto cicloalquilalquilo es C^3-20. Un grupo cicloalquilalquilo puede ser cicloalquilalquilo C^4-20, por ejemplo, el resto de alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo cicloalquilalquilo es C^1-8 y el resto de cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo es C^3-12. Un cicloalquilalquilo puede ser cicloalquilalquilo C^4-9, en el que el resto alquilo del grupo cicloalquilalquilo es alquilo C^1-3, y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo es cicloalquilo C^3-6. Un grupo cicloalquilalquilo puede ser cicloalquilalquilo C^4-12, cicloalquilalquilo C^4-10, cicloalquilalquilo C^4-8 y cicloalquilalquilo C^4-6. Un grupo cicloalquilalquilo puede ser ciclopropilmetilo (-CH₂-ciclo-C3H5), ciclopentilmetilo (-CH²-ciclo-C5H9) o ciclohexilmetilo (-CH²-ciclo-C⁶Hn). Un grupo cicloalquilalquilo puede ser ciclopropiletenilo (-CH=CH-ciclo-C³H⁵) o ciclopentiletinilo (-CEC-CÍCI⁰ -C⁵H⁹).

"Cicloalquilheteroalquilo", solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo heteroalquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) de un grupo alquilo se sustituyen independientemente por el mismo grupo heteroatómico o diferentes grupos heteroatómicos y en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono se sustituye por un grupo cicloalquilo. Cuando se quieren mencionar alquilos específicos, se utiliza la nomenclatura cicloalquilheteroalcanilo, cicloalquilheteroalquenilo y cicloalquilheteroalquinilo. En un cicloalquilheteroalquilo, el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- y -SOz-, o el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O- y -NH-, o el grupo heteroatómico es -O- o -NH-.

"Cicloalquiloxi" se refiere a un radical -OR, en el que R es cicloalquilo como se define en el presente documento. Algunos ejemplos de grupos cicloalquiloxi son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. Un grupo cicloalquiloxi puede ser cicloalquiloxi C3-6, cicloalquiloxi C3-5, cicloalquiloxi C5-6, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.

"Enfermedad" se refiere a una enfermedad, trastorno, afección o síntoma de cualquiera de los anteriores.

"Fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define en el presente documento en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituye por un fluoro. Un grupo fluoroalquilo puede ser fluoroalquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-5, fluoroalquilo C^1-4 o fluoroalquilo Cci-3. Un grupo fluoroalquilo puede ser pentafluoroetilo (-CF²CF³) o trifluorometilo (-CF³).

"Fluoroalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define en el presente documento en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituye por un fluoro. Un grupo fluoroalcoxi puede ser fluoroalcoxi C^1-6, fluoroalcoxi C^1-5, fluoroalcoxi C¹-⁴, fluoroalcoxi C^1-3, -OCF²CF³ o -OCF³.

"Halógeno" se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.

"Heteroalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que uno o más de los átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo. Un grupo heteroalcoxi puede ser heteroalcoxi C^1-6, heteroalcoxi C^1-5, heteroalcoxi C^1-4 o heteroalcoxi C¹-³. En un heteroalcoxi, el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O-, -S-, -NH-, -NR-, -SOz- y -SOz-, o el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O- y -NH-, o el grupo heteroatómico es -O- y -NH-. Un grupo heteroalcoxi puede ser heteroalcoxi C^1-6, heteroalcoxi C^1-5, heteroalcoxi C^1-4 o heteroalcoxi C^1-3.

"Heteroalquilo", solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) se sustituyen independientemente por el mismo grupo heteroatómico o diferentes grupos heteroatómicos. Algunos ejemplos de grupos heteroatómicos incluyen -O-, -S-, -NH-, -NR-, -O-O-, -S-S-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR-, -PR-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -POR-, -SO-, -SOz-, -Sn(R)²-, y similares, en los que cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-6, alquilo C^1-6 sustituido, arilo C^6-12, arilo C^6-12 sustituido, arilalquilo C^7-18, arilalquilo C^7-18 sustituido, cicloalquilo C^3-7, cicloalquilo C^3-7 sustituido, heterocicloalquilo C^3-7, heterocicloalquilo C^3-7 sustituido, heteroalquilo C^1-6, heteroalquilo C^1-6 sustituido, heteroarilo C6-¹², heteroarilo C^6-12 sustituido, heteroarilalquilo C^7-18 y heteroarilalquilo C^7-18 sustituido. Cada R puede seleccionarse independientemente entre hidrógeno y alquilo C^1-3. La referencia, por ejemplo, a un heteroalquilo C^1-6 , significa un grupo alquilo C^1-6 en el que al menos uno de los átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) se sustituye por un heteroátomo. Por ejemplo, heteroalquilo C^1-6 incluye grupos que tienen cinco átomos de carbono y un heteroátomo, grupos que tienen cuatro átomos de carbono y dos heteroátomos, etc. En un heteroalquilo, el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- y -SOz-, o el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O- y -NH-, o el grupo heteroatómico puede ser -O- o -NH-. Un grupo heteroalquilo puede ser heteroalquilo C^1-6, heteroalquilo C^1-5, heteroalquilo C^1-4 o heteroalquilo C^1-3.

"Heteroarilo", solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical heteroaromático monovalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de un sistema de anillo heteroaromático precursor. El heteroarilo engloba sistemas de múltiples anillos que contienen al menos un anillo heteroaromático fusionado con al menos otro anillo, que puede ser aromático o no aromático. Por ejemplo, heteroarilo abarca anillos bicíclicos en los que un anillo es heteroaromático y el segundo anillo es un anillo heterocicloalquilo. Para tales sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos fusionados en los que sólo uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el carbono radical puede estar en el anillo aromático o en el anillo heterocicloalquilo. Cuando el número total de átomos de N, S y O en el grupo heteroarilo es superior a uno, los heteroátomos pueden o no ser adyacentes entre sí. El número total de heteroátomos en el grupo heteroarilo no es superior a dos. En un heteroarilo, el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -S(O)- y -SOz-, o el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O-y -NH-, o el grupo heteroatómico puede ser -O- o -NH-. Un grupo heteroarilo puede seleccionarse entre heteroarilo C⁵-¹⁰, heteroarilo C^5-9, heteroarilo C^5-8, heteroarilo C^5-7, heteroarilo C^5-6, heteroarilo C⁵ o heteroarilo C6.

Algunos ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, acarbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinoleína, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, tiazolidina, oxazolidina y similares. Un grupo heteroarilo puede derivar de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinoleína, imidazol, oxazol o pirazina. Por ejemplo, un heteroarilo puede ser un heteroarilo C⁵ y puede seleccionarse entre furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo. Un heteroarilo puede ser un heteroarilo C6, y puede seleccionarse entre piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo arilalquilo en el que uno de los átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) se sustituye por un heteroátomo. Un grupo heteroarilalquilo puede ser heteroarilalquilo C^6-16, heteroarilalquilo C^6-14, heteroarilalquilo C^6-12, heteroarilalquilo C^6-10, heteroarilalquilo C6-8 o heteroarilalquilo C⁷, o heteroarilalquilo C6. En un heteroarilalquilo, el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- y -SOz-, o el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O- y -NH-, o el grupo heteroatómico puede ser -O- o -NH-.

"Heterocicloalquilo", solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado o insaturado en el que uno o más átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) se sustituyen independientemente por el mismo heteroátomo o un heteroátomo diferente; o a un sistema de anillo aromático precursor en el que uno o más átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) se sustituyen independientemente por el mismo heteroátomo o un heteroátomo diferente de forma que el sistema de anillo viola la regla de Hückel. Algunos ejemplos de heteroátomos para sustituir al átomo o átomos de carbono son N, P, O, S y Si.

Algunos ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina y quinuclidina. Un heterocicloalquilo puede ser un heterocicloalquilo C⁵ y se selecciona entre pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, doxolanilo y ditiolanilo. Un heterocicloalquilo puede ser un heterocicloalquilo C6 y puede seleccionarse entre piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperizinilo, oxazinilo, ditianilo y dioxanilo. Un grupo heterocicloalquilo puede ser heterocicloalquilo C^3-6, heterocicloalquilo C^3-5, heterocicloalquilo C^5-6, heterocicloalquilo C5 o heterocicloalquilo C6. En un heterocicloalquilo, el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- y -SOz-, o el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O- y -NH-, o el grupo heteroatómico puede ser -O- o -NH-.

"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilalquilo en el que uno o más átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) del anillo cicloalquilo se sustituyen independientemente por el mismo heteroátomo o por otro diferente. Un heterocicloalquilalquilo puede ser heterocicloalquilalquilo C^4-12, heterocicloalquilalquilo C^4-10, heterocicloalquilalquilo C^4-8, heterocicloalquilalquilo C^4-6, heterocicloalquilalquilo C^6-7, o heterocicloalquilalquilo C6 o heterocicloalquilalquilo C⁷. En un heterocicloalquilo, el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- y -SOz-, o el grupo heteroatómico puede seleccionarse entre -O- y -NH-, o el grupo heteroatómico puede ser -O- o -NH-.

"Sistema de anillo aromático precursor" se refiere a un sistema de anillo cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones n (pi) conjugado cíclico con 4n+2 electrones (regla de Hückel). Se incluyen en la definición de "sistema de anillo aromático precursor" los sistemas de anillos fusionados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Algunos ejemplos de sistemas de anillo aromático precursor son aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares.

Por "hidratos" se entiende la incorporación de agua a la red cristalina de un compuesto descrito en el presente documento, en proporciones estequiométricas, que da lugar a la formación de un aducto. Los procedimientos para preparar hidratos incluyen, entre otros, el almacenamiento en una atmósfera que contenga vapor de agua, formas farmacéuticas incluyan agua o etapas de procesamiento farmacéutico habituales, tales como, por ejemplo, cristalización (es decir, a partir de agua o disolventes acuosos mixtos), liofilización, granulación húmeda, recubrimiento de película acuosa o secado por pulverización. Los hidratos también pueden formarse, en determinadas circunstancias, a partir de solvatos cristalinos tras la exposición al vapor de agua, o tras la suspensión del material anhidro en agua. Los hidratos también pueden cristalizar en más de una forma, lo que da lugar al polimorfismo de los hidratos.

"Intermedio metabólico" se refiere a un compuesto que se forma in vivo por el metabolismo de un compuesto precursor y que además sufre una reacción in vivo para liberar un agente activo. Los compuestos de fórmula (1) son profármacos nucleófilos de sulfonato protegidos de inhibidores de p-lactamasas que no son p-lactámicos que se metabolizan in vivo para proporcionar los intermediarios metabólicos correspondientes, tales como el avibactam (hidrogenosulfato de [2S,5R]-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilosulfato). Los intermedios metabólicos sufren una ciclación nucleofílica para liberar un inhibidor de la p-lactamasa que no es un p-lactámico, tal como el avibactam, y uno o más productos de reacción. Es deseable que los productos de reacción o sus metabolitos no sean tóxicos.

"Neopentilo" se refiere a un radical en el que un carbono de metileno está unido a un átomo de carbono, que está unido a tres sustituyentes distintos del hidrógeno. Algunos ejemplos de sustituyentes distintos del hidrógeno son el carbono, el oxígeno, el nitrógeno y el azufre. Cada uno de los tres sustituyentes distintos del hidrógeno puede ser carbono. Dos de los tres sustituyentes distintos del hidrógeno pueden ser carbono, y el tercer sustituyente distinto del hidrógeno puede seleccionarse entre oxígeno y nitrógeno. Un grupo neopentilo puede tener la estructura:

en la que cada R1 se define como para la fórmula (1).

Un "sistema de anillo aromático precursor" se refiere a un sistema de anillo cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones n conjugados. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "sistema de anillo aromático precursor" los sistemas de anillos fusionados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Algunos ejemplos de sistemas de anillo aromático precursor son aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno.

Un "sistema de anillo heteroaromático precursor" se refiere a un sistema de anillo aromático en el que uno o más átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se sustituyen independientemente por el mismo heteroátomo o por otros heteroátomos diferentes, de manera que se mantiene el sistema continuo de n-electrones característico de los sistemas aromáticos y una serie de n-electrones correspondiente a la regla de Hückel (4n+2). Algunos ejemplos de heteroátomos para sustituir a los átomos de carbono incluyen N, P, O, S y Si, etc. Se incluyen específicamente en la definición de "sistemas de anillo heteroaromático precursor" los sistemas de anillos fusionados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, arsindol, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina y xanteno. Algunos ejemplos de sistemas de anillo heteroaromático precursor son arsindol, carbazol, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromo, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, tiazolidina y oxazolidina.

Un "paciente" se refiere a un mamífero, por ejemplo, un ser humano. El término "paciente" se utiliza indistintamente con "sujeto"

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más concretamente, en seres humanos.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Tales sales incluyen sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos y uno o más grupos funcionales protonables, tales como aminas primarias, secundarias o terciarias. dentro del compuesto precursor. Algunos ejemplos de ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares. Se puede formar una sal con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.22]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares. Se puede formar una sal cuando uno o más protones ácidos presentes en el compuesto precursor se sustituyen por un ion metálico, tal como un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion aluminio, o combinaciones de los mismos, o se coordinan con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina y W-metilglucamina. Una sal farmacéuticamente aceptable puede ser la sal clorhidrato. Una sal farmacéuticamente aceptable puede ser la sal de sodio. En los compuestos que tienen dos o más grupos ionizables, una sal farmacéuticamente aceptable puede comprender uno o más contraiones, tal como una bisal, por ejemplo, una sal diclorhidrato.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye hidratos y otros solvatos, así como sales en forma cristalina o no cristalina. Cuando se describe una sal farmacéuticamente aceptable concreta, se entenderá que la sal concreta, tal como una sal clorhidrato, es un ejemplo de sal, y que pueden formarse otras sales mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia. Además, un experto en la materia será capaz de convertir la sal farmacéuticamente aceptable en el compuesto correspondiente, la base libre y/o el ácido libre, utilizando técnicas generalmente conocidas en la materia.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente farmacéuticamente aceptable, un adyuvante farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable, un portador farmacéuticamente aceptable o una combinación de cualquiera de los anteriores con los que un compuesto proporcionado por la presente divulgación puede administrarse a un paciente y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y que no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.

Un "composición farmacéutica" se refiere a un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable con el que se administra a un paciente el compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica.

"Prevenir" o "prevención" se refieren a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no presenta ni muestra síntomas de la enfermedad). En algunas realizaciones, "prevenir" o "prevención" se refieren a reducir los síntomas de la enfermedad tomando el compuesto de forma preventiva. La aplicación de un tratamiento para prevenir o evitar una enfermedad o trastorno se conoce como profilaxis. Los compuestos proporcionados por la presente divulgación pueden proporcionar una profilaxis superior debido a sus menores efectos secundarios a largo plazo durante largos periodos de tiempo.

Un "profármaco" se refiere a un derivado de una molécula de fármaco que requiere una transformación dentro del organismo para liberar el fármaco activo. Con frecuencia, aunque no necesariamente, los profármacos son farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco precursor.

Un "prorresto" se refiere a un grupo unido a un fármaco, normalmente a un grupo funcional del fármaco, mediante uno o más enlaces que pueden romperse en condiciones de uso específicas. El enlace o enlaces entre el fármaco y la prorresto pueden romperse por medios enzimáticos o no enzimáticos. En las condiciones de uso, por ejemplo, tras la administración a un paciente, el enlace o enlaces entre el fármaco y el prorresto pueden romperse para liberar el fármaco precursor. La escisión del prorresto puede producirse espontáneamente, por ejemplo, mediante una reacción de hidrólisis, o puede ser catalizada o inducida por otro agente, tal como una enzima, la luz, un ácido o un cambio o exposición a un parámetro físico o ambiental, tal como un cambio de temperatura, pH, etc. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en la circulación sistémica de un paciente al que se administra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago, o el agente puede suministrarse de modo exógeno. Por ejemplo, para un compuesto de fórmula (1), el prorresto puede tener la estructura:

en la que R1, R2 y R3 se definen como para la fórmula (1).

Un "enlace sencillo", tal como en la expresión "R2 se selecciona entre un enlace sencillo" se refiere a un resto en el que R2 es un enlace sencillo. Por ejemplo, en un resto que tiene la estructura -C(R1)²-R2-R3, en la que R2 es un enlace sencillo, -R2- corresponde a un enlace sencillo, "-", y el resto tiene la estructura -C(R1)²-R3.

Un "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto con una o más moléculas de disolvente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Dichas moléculas de disolvente son las utilizadas habitualmente en la técnica farmacéutica y que se sabe que son inocuas para un paciente, tales como el agua, el etanol y similares. Un complejo molecular de un compuesto o resto de un compuesto y un disolvente puede estabilizarse mediante fuerzas intramoleculares no covalentes tales como, por ejemplo, fuerzas electrostáticas, fuerzas de Van der Waals o enlaces de hidrógeno. El término "hidrato" se refiere a un solvato en el que una o más moléculas de disolvente es agua.

"Solvatos" se refiere a la incorporación de disolventes a la red cristalina de un compuesto descrito en el presente documento, en proporciones estequiométricas, dando lugar a la formación de un aducto. Los procedimientos de fabricación de solvatos incluyen, entre otros, el almacenamiento en una atmósfera que contenga un disolvente, formas farmacéuticas que incluyan el disolvente o etapas de procesamiento farmacéutico habituales, tales como, por ejemplo, cristalización (es decir, a partir de disolvente o disolventes mixtos) por difusión de vapor. Los solvatos también pueden formarse, en determinadas circunstancias, a partir de otros solvatos cristalinos o hidratos al exponerse al disolvente o al suspender el material en el disolvente. Los solvatos pueden cristalizar en más de una forma, lo que da lugar al polimorfismo de solvato.

"Sustituido" se refiere a un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen independientemente por el mismo sustituyente o por sustituyentes diferentes. Cada sustituyente puede seleccionarse independientemente entre deuterio, halógeno, -O^h , -CN, -CF³, -OCF³, =O, -NOz, alcoxi C^1-6, alquilo C^1-6, -COOR, -NR² y -CONR²; en los que cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C^1-6. Cada sustituyente puede seleccionarse independientemente entre deuterio, halógeno, -NH² , -OH, alcoxi C^1-3 y alquilo C^1-3, trifluorometoxi y trifluorometilo. Cada sustituyente puede seleccionarse independientemente entre deuterio, -OH, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi y trifluorometoxi. Cada sustituyente puede seleccionarse entre deuterio, alquilo C^1-3, =O, alquilo C^1-3, alcoxi C¹-³ y fenilo. Cada sustituyente puede seleccionarse entre deuterio, -OH, -NH², alquilo C^1-3 y alcoxi C^1-3.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad se refiere a detener o mejorar una enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, reducir el riesgo de adquirir una enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad, reducir el desarrollo de una enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad. "Tratar" o "tratamiento" también se refiere a inhibir la enfermedad, ya sea de modo físico (por ejemplo, estabilización de un síntoma perceptible), fisiológico (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos, y a inhibir al menos un parámetro físico o manifestación que puede o no ser perceptible para el paciente. "Tratar" o "tratamiento" también se refiere a retrasar la aparición de la enfermedad o al menos uno o más síntomas de la misma en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a una enfermedad o trastorno, aunque dicho paciente aún no presente o muestre síntomas de la enfermedad.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad, es suficiente para afectar a dicho tratamiento de la enfermedad o síntoma de la misma. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar en función, por ejemplo, del compuesto, la enfermedad y/o los síntomas de la enfermedad, la gravedad de la enfermedad y/o los síntomas de la enfermedad o trastorno, la edad, el peso y/o la salud del paciente que se va a tratar, y el criterio del médico prescriptor. Los expertos en la materia pueden determinar la cantidad adecuada en cada caso o mediante experimentación ordinaria.

Una "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a una dosis que proporciona un tratamiento eficaz de una enfermedad o trastorno en un paciente. Una dosis terapéuticamente eficaz puede variar de un compuesto a otro y de un paciente a otro, y puede depender de factores como el estado del paciente y la vía de administración. Una dosis terapéuticamente eficaz puede determinarse de acuerdo con los procedimientos farmacológicos ordinarios conocidos por los expertos en la materia.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para afectar a dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función, por ejemplo, del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, la adsorción, la distribución, el metabolismo y la excreción del paciente a tratar.

Un "vehículo" se refiere a un diluyente, excipiente o portador con el que se administra un compuesto a un sujeto. En algunas realizaciones, el vehículo es farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos proporcionados por la presente divulgación son profármacos de éster sulfonato de inhibidores de plactamasas que no son p-lactámicos. En los profármacos inhibidores de la p-lactamasa que no son p-lactámicos, un resto nucleófilo se sitúa próxima al grupo hidrogenosulfato. In vivo, el resto nucleófilo reacciona para liberar el inhibidor de la p-lactamasa que no es un p-lactámico. Entre los ejemplos de inhibidores de p-lactamasas que no son plactámicos se incluyen avibactam (hidrogenosulfato de [2S,5R]-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo), relebactam (hidrogenosulfato de (1R,2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo) y nacubactam (hidrogenosulfato de (1R,2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo y derivados y análogos de cualquiera de los anteriores. Estos compuestos son inhibidores de las p-lactamasas de clase A, clase C y determinadas p-lactamasas de clase D y son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas cuando se utilizan junto con antibióticos p-lactámicos.

En los compuestos de fórmula (1), el compuesto puede seleccionarse entre:

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (3);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (4);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de isopropilo (11);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (12);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (13);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (14);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de oxetan-3-ilo (16);

1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (17);

1-((((((2S,5R)-2-carbarnoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo (18);

1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclobutanocarboxilato de etilo (19);

5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35);

5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de hexilo (36);

5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-l,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de heptilo (37);

5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo (38);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de propilo (57);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de butilo (58);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (59); y

2-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-etilbutanoato de etilo (61);

una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores; y

una combinación de cualquiera de los anteriores.

Un compuesto de fórmula (1) puede ser un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos.

En los compuestos de fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable puede ser la sal clorhidrato.

En los compuestos de fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable puede ser la sal diclorhidrato.

Un compuesto de fórmula (1) puede ser una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (1), un hidrato del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores.

El compuesto descrito en el presente documento puede sintetizarse utilizando procedimientos conocidos en la técnica. La síntesis de las diversas estructuras de diazabiciclo[3.2.1]octano descritas en el presente documento es convencional y bien conocida por los expertos en la materia (Tandiparthi et al., publicación de solicitud internacional PCT n.° WO 2016/116788; Lampilas et al., patente de EE. UU. n.° 7112592; King et al., ACS Chemical Biology, 2016, 11, 864; y Bush et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2016, 6:a025247). La formación de ésteres sulfato también es bien conocida en la técnica (Simpson et al., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 1605; Li et al., publicación de solicitud de EE. UU. n.° 2009/0099253; Jandeleit et al., publicación de solicitud internacional PCT n.° WO 2009/033054; Jandeleit et al., publicación de solicitud internacional PCT n.° WO 2009/033079y Jandeleit et al., publicación de solicitud internacional PCT n.° WO 2011/150380).

Los análogos de monoéster sulfato de compuestos que contienen sulfato pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto que contiene sulfato sustituido con hidroxilo con un monoéster clorosulfato para proporcionar el análogo de monoéster sulfato correspondiente. Los procedimientos pueden ser útiles para preparar profármacos de compuestos farmacéuticos que contienen sulfato.

Los profármacos son formas derivadas de fármacos que, tras su administración, se convierten o metabolizan en una forma activa del fármaco precursor in vivo. Los profármacos se utilizan para modificar uno o más aspectos de la farmacocinética de un fármaco de forma que se mejore la eficacia terapéutica del fármaco precursor. Por ejemplo, los profármacos se utilizan a menudo para mejorar la biodisponibilidad oral de un fármaco. Para ser terapéuticamente eficaces, los fármacos que presentan una escasa biodisponibilidad oral pueden requerir una dosificación frecuente, la administración de grandes dosis o la necesidad de ser administrados por vías distintas a la oral, tal como la vía intravenosa. En concreto, muchos fármacos con grupos sulfato presentan una escasa biodisponibilidad oral.

Se han utilizado estrategias de profármacos de ciclación intramolecular para modificar la farmacocinética de los fármacos. Se han aplicado estrategias de liberación de fármacos por ciclación intramolecular a fármacos que contienen grupos funcionales ácido sulfónico. Por ejemplo, se han descrito profármacos que comprenden un derivado de éster neopentilsulfonato sustituido en el que el grupo neopentilo se elimina in vivo desenmascarando un heteroátomo nucleófilo unido a un resto neopentilo sustituido, seguido de ciclación intramolecular para generar el fármaco precursor en forma de ácido sulfónico o sal sulfónica, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 7994218 y la patente de EE. UU. n.° 8168617. En dichos profármacos, el heteroátomo nucleófilo puede ser nitrógeno u oxígeno y el nitrógeno u oxígeno nucleófilo puede enmascararse con un grupo protector de amina o de alcohol, respectivamente, capaz de ser desprotegido in vivo.

Los análogos de monoéster sulfato de un compuesto que contiene sulfato pueden prepararse haciendo reaccionar un análogo sustituido con hidroxilo del compuesto que contiene sulfato con un monoéster clorosulfato en condiciones básicas para proporcionar el análogo de monoéster sulfato correspondiente. Se puede preparar un monoéster clorosulfato haciendo reaccionar cloruro de sulfurilo con un alcohol que tenga el prorresto deseado. Pueden prepararse alcoholes neopentílicos que contengan prorrestos por procedimientos sintéticos convencionales, tales como los descritos en las patentes de EE. UU. n.os 7994218 y 8168617.

Por ejemplo, los análogos de monoéster sulfato del avibactam proporcionados por la presente divulgación pueden sintetizarse haciendo reaccionar (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida con un monoéster clorosulfato que contenga un prorresto deseado para proporcionar el correspondiente monoéster sulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo.

La (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida puede prepararse hidrogenando la (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida utilizando los procedimientos descritos, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. n.os 8772490, 9035062 y 9284273.

La (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida puede hacerse reaccionar con el monoéster clorosulfato en presencia de una base para proporcionar el correspondiente análogo de monoéster sulfato del avibactam. Los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 1605-1610.

Pueden adaptarse procedimientos similares para preparar análogos de monoéster sulfato del relebactam y nacubactam. Por ejemplo, el análogo de 6-hidroxilo con protección del carboxilato de tere-butilo del relebactam puede hacerse reaccionar con un monoéster clorosulfato en presencia de una base para proporcionar el correspondiente análogo de monoéster sulfato con protección del carboxilato de terc-butilo del relebactam. A continuación, el compuesto puede desprotegerse en presencia de un ácido para proporcionar el análogo de monoéster sulfato del relebactam. Pueden usarse procedimientos similares a los utilizados para preparar análogos de monoéster sulfato del relebactam para preparar análogos de monoéster sulfato del nacubactam.

Por ejemplo, puede sintetizarse un análogo de monoéster sulfato de un monoéster sulfato de fórmula (80a) haciendo reaccionar un ácido hidroxámico cíclico de fórmula (80b) con un monoéster clorosulfonato de fórmula (80c) en condiciones básicas:

en las que,

R se selecciona de alquilo C^1-8, heteroalquilo C^1-8, cicloalquilo C^5-8, heterocicloalquilo C^5-8, cicloalquilalquilo C^5-10, heterocicloalquilalquilo C^5-10, arilo C6-8, heteroarilo C^5-8, arialquilo C^7-10, heteroarilalquilo C^5-10, alquilo Ci-8 sustituido, heteroalquilo Ci-8 sustituido, cicloalquilo C^5-8 sustituido, heterocicloalquilo C^5-8 sustituido, cicloalquilalquilo C^5-10 sustituido, heterocicloalquilalquilo C^5-10 sustituido, arilo C6-8 sustituido, heteroarilo C⁵-8 sustituido, arilalquilo C^7-10 sustituido y heteroarilalquilo C^5-10 sustituido;

R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6, cicloalquilo C^5-8, cicloalquilalquilo C^6-12, heteroalquilo C^2-6, heterocicloalquilo C^5-8, heterocicloalquilalquilo C^6-12, alquilo C^1-6 sustituido, cicloalquilo C^5-8 sustituido, cicloalquilalquilo C^6-12 sustituido, heteroalquilo C^2-6 sustituido, heterocicloalquilo C^5-8 sustituido y heterocicloalquilalquilo C^6-12 sustituido;

R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6, cicloalquilo C^5-8, cicloalquilalquilo C^6-12, heteroalquilo C^2-6, heterocicloalquilo C^5-8, heterocicloalquilalquilo C^6-12, alquilo C^1-6 sustituido, cicloalquilo C^5-8 sustituido, cicloalquilalquilo C^6-12 sustituido, heteroalquilo C^2-6 sustituido, heterocicloalquilo C5-8 sustituido y heterocicloalquilalquilo C^6-12 sustituido; y

A es un enlace sencillo (-) y R₇ es hidrógeno, o A es un enlace doble (=) y R₇ es alquilo C^1-3.

El monoéster clorosulfato puede comprender un éster neopentílico de clorosulfato, tal como un éster neopentílico de clorosulfato de fórmula (81):

en la que,

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6, o cada R1 y el átomo de carbono geminal al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6 , un anillo heterocicloalquilo C3-6, un anillo cicloalquilo C3-6 sustituido, o un anillo heterocicloalquilo C3-6 sustituido;

R2 se selecciona entre un enlace sencillo, alcanodiilo C^1-6, heteroalcanodiilo C^1-6, cicloalcanodiilo C5-6, heterocicloalcanodiilo C^5-6, arenodiilo C6, heteroarenodiilo C^5-6, alcanodiilo C^1-6 sustituido, heteroalcanodiilo C^1-6 sustituido, cicloalcanodiilo C^5-6 sustituido, heterocicloalcanodiilo C^5-6 sustituido, arenodiilo C6 sustituido y heteroarenodiilo C5-6 sustituido; y

R3 se selecciona entre alquilo C^1-6 alquilo, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -C^h (-NH²)(-R4), heterocicloalquilo C^5-6, heteroarilo C^5-6, cicloalquilo C^5-6 sustituido, heterocicloalquilo C^5-6 sustituido, arilo C^5-6 sustituido, heteroarilo C^5-6 sustituido, y -CH=C(R4)², en la que R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-8, heteroalquilo C^1-8, cicloalquilo C^5-8, heterocicloalquilo C^5-8, cicloalquilalquilo C5-10,heterocicloalquilalquilo C^5-10, arilo C6-8, heteroarilo C^5-8, arilalquilo C^7-10, heteroarilalquilo C^5-10, alquilo C^1-8 sustituido, heteroalquilo C^1-8 sustituido, cicloalquilo C^5-8 sustituido, heterocicloalquilo C^5-8 sustituido, cicloalquilalquilo C^5-10 sustituido, heterocicloalquilalquilo C^5-10 sustituido, arilo C6-8 sustituido, heteroarilo C^5-8 sustituido, arilalquilo C^7-10 sustituido y heteroarilalquilo C^5-10 sustituido.

El monoéster clorosulfato puede sintetizarse haciendo reaccionar un alcohol, tal como un alcohol neopentilico, con cloruro de sulfurilo.

El procedimiento puede usarse para unir cualquier éster clorosulfonato adecuado a un ácido hidroxámico cíclico tal como, por ejemplo, un éster clorosulfonato de fórmula (82) y un ácido hidroxámico cíclico de fórmula (83) para proporcionar el correspondiente análogo de monoéster sulfato de fórmula (84):

en las que,

R puede seleccionarse entre alquilo C^1-8, heteroalquilo C^1-8, cicloalquilo C^5-8, heterocicloalquilo C^5-8, cicloalquilalquilo C^5-10, heterocicloalquilalquilo C^5-10, arilo C6-8, heteroarilo C^5-8, arilalquilo C^7-10, heteroarilalquilo C^5-10, alquilo C^1-8 sustituido, heteroalquilo C^1-8 sustituido, cicloalquilo C^5-8 sustituido, heterocicloalquilo C^5-8 sustituido, cicloalquilalquilo C^5-10 sustituido, heterocicloalquilalquilo C^5-10 sustituido, arilo C6-8 sustituido, heteroarilo C^5-8 sustituido, arilalquilo C^7-10 sustituido y heteroarilalquilo C^5-10 sustituido;

n puede ser un número entero de 1 a 6;

cada A puede seleccionarse independientemente entre -(CH²)-, -(CHR)-, -(CR²)-, -NH-, -NR-, O y S, en los que R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-8, heteroalquilo C^1-8, cicloalquilo C^5-8, heterocicloalquilo C^5-8, cicloalquilalquilo C^5-10, heterocicloalquilalquilo C^5-10, arilo C6-8, heteroarilo C^5-8, arilalquilo C^7-10, heteroarilalquilo C^5-10, alquilo C^1-8 sustituido, heteroalquilo C^1-8 sustituido, cicloalquilo C⁵-8 sustituido, heterocicloalquilo C^5-8 sustituido, cicloalquilalquilo C^5-10 sustituido, heterocicloalquilalquilo C^5-10 sustituido, arilo C6-8 sustituido, heteroarilo C^5-8 sustituido, arilalquilo C^7-10 sustituido y heteroarilalquilo C⁵-¹⁰ sustituido; o un A está unido a otro A mediante un grupo -L-, en el que L se selecciona entre alquilo C^1-8, heteroalquilo C^1-8, alquilo C^1-8 sustituido y heteroalquilo C^1-8 sustituido.

R puede incluir además cualquiera de los prorrestos divulgados en el presente documento, tal como un prorresto que tiene la estructura:

en la que R1, R2 y R3 se definen como en la fórmula (1).

Las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento que son útiles en la prevención, el tratamiento o la mejora de uno o más de los síntomas de enfermedades o trastornos descritos en el presente documento y un vehículo. Los vehículos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen cualquiera de los vehículos conocidos por los expertos en la materia por ser adecuados para el modo concreto de administración. Además, los compuestos pueden formularse como el único ingrediente activo de la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos.

Las composiciones contienen uno o más compuestos proporcionados en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos se formulan en preparados adecuados, tales como soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida o elixires para la administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral, así como la administración tópica, la administración transdérmica y la inhalación oral mediante nebulizadores, inhaladores dosificadores presurizados e inhaladores de polvos secos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, séptima edición (1999)).

En las composiciones, se mezclan concentraciones eficaces de uno o más compuestos o derivados de los mismos con un vehículo adecuado. Los compuestos pueden obtenerse como las correspondientes sales, ésteres, éteres o ésteres de enol, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, pares iónicos, hidratos o profármacos antes de la formulación, como se ha descrito anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones son eficaces para la administración de una cantidad que trate, prevenga o mejore uno o más de los síntomas de las enfermedades o los trastornos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, las composiciones están formuladas para la administración de una sola dosis. Para formular una composición, la fracción en peso de un compuesto se disuelve, se suspende, se dispersa o se mezcla de otro modo en un vehículo seleccionado a una concentración eficaz tal que la afección tratada se alivia, previene o uno o más síntomas mejoran.

El compuesto activo se incluye en el vehículo en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz puede predecirse empíricamente ensayando los compuestos en sistemas in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la materia y extrapolando a partir de ahí las dosis para seres humanos. A continuación, las dosis humanas se ajustan en ensayos clínicos y se titulan en función de la respuesta.

La concentración del compuesto activo en la composición dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, de las características fisicoquímicas del compuesto, de la pauta posológica y de la cantidad administrada, así como de otros factores conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, la cantidad administrada es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de las enfermedades o los trastornos descritos en el presente documento.

En los casos en los que los compuestos presentan una solubilidad insuficiente, se pueden utilizar procedimientos para solubilizar los compuestos, tales como el uso de liposomas, profármacos, complejación/quelación, nanopartículas o emulsiones o templado terciario. Tales procedimientos son conocidos por los expertos en la materia, e incluyen, entre otros, el uso de codisolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), el uso de tensioactivos o modificadores de la superficie, tales como TWEEN®, agentes complejantes, tales como ciclodextrina o disolución por ionización mejorada (es decir, disolución en bicarbonato de sodio acuoso). También pueden utilizarse derivados de los compuestos, tales como los profármacos de los compuestos, en la formulación de composiciones eficaces.

Tras la mezcla o adición del compuesto o compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, una suspensión, una emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, tales como el modo de administración previsto y la solubilidad del compuesto en el vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, el trastorno o la afección tratados y puede determinarse empíricamente.

Las composiciones se suministran para su administración a seres humanos y animales en formas farmacéuticas apropiadas a la indicación, tales como inhaladores de polvo seco (IPS), inhaladores dosificadores presurizados (IDP), nebulizadores, comprimidos, cápsulas, píldoras, cintas sublinguales/tiras bioerosionables, comprimidos o cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, lociones, bálsamos, supositorios, fundidos rápidos, parches transdérmicos u otros dispositivos/preparados de aplicación transdérmica, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de agua y aceite que contengan cantidades adecuadas de los compuestos o derivados de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos terapéuticamente activos y sus derivados se formulan y administran en formas farmacéuticas unitarias o de dosis múltiples. Las formas farmacéuticas unitarias, tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y envasadas individualmente, tal como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo requerido. Algunos ejemplos de formas farmacéuticas unitarias son las ampollas y jeringas y los comprimidos o cápsulas envasados individualmente. Las formas farmacéuticas unitarias pueden administrarse en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma farmacéutica de dosis múltiple consiste en una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas envasadas en un único recipiente para ser administradas como una forma farmacéutica segregada. Algunos ejemplos de formas farmacéuticas de dosis múltiple son los viales, los frascos de comprimidos o de cápsulas o los frascos de pintas o galones. Por lo tanto, la forma farmacéutica de dosis múltiple es un múltiplo de dosis unitarias que no están separadas en el envase.

Las composiciones líquidas pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo, dispersando o mezclando de otro modo un compuesto activo como se ha definido anteriormente y adyuvantes opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión, dispersión coloidal, emulsión o formulación liposómica. Si se desea, la composición que se va a administrar también puede contener cantidades pequeñas de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes tamponantes del pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de sodio de trietanolamina, oleato de trietanolamina y otros agentes de este tipo.

Los procedimientos reales de preparación de tales formas farmacéuticas son conocidos o serán evidentes para los expertos en la materia; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15a edición, 1975 o ediciones posteriores de la misma.

Pueden prepararse formas farmacéuticas o composiciones que contengan el ingrediente activo en un intervalo del 0,005 % al 100 % con el resto constituido por el vehículo o portador. Los procedimientos de preparación de estas composiciones son conocidos por los expertos en la materia. Las composiciones contempladas pueden contener del 0,001 % al 100 % de ingrediente activo, en una realización del 0,1 % al 95 %, en otra realización del 0,4 % al 10 %.

Las composiciones pueden ser composiciones sin lactosa que contengan excipientes bien conocidos en la técnica y enumerados, por ejemplo, en la Farmacopea de EE. UU. (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones sin lactosa contienen ingredientes activos, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades compatibles. Algunas formas farmacéuticas sin lactosa contienen ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.

Se proporcionan además composiciones y formas farmacéuticas anhidras que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, al 5 %) está ampliamente aceptada como medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características, tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, págs. 379-380. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia, ya que habitualmente aparece humedad durante la fabricación, la manipulación, el envasado, el almacenamiento, el envío y el uso de las formulaciones.

Las composiciones y formas farmacéuticas anhidras proporcionadas en el presente documento pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o con bajo contenido de humedad y condiciones de baja humedad.

Una composición anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones anhidras se envasan generalmente utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua, de forma que puedan incluirse en kits de formulación adecuados. Algunos ejemplos de envases adecuados son, entre otros, láminas herméticamente selladas, plásticos, envases de dosis unitarias (por ejemplo, viales), blísteres y envases en tiras.

Las formas farmacéuticas orales son sólidas, en gel o líquidas. Las formas farmacéuticas sólidas son comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Los tipos de comprimidos orales incluyen pastillas prensadas, masticables y comprimidos que pueden tener un recubrimiento entérico, un recubrimiento de azúcar o un recubrimiento de película. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda, mientras que los gránulos y polvos pueden suministrarse en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por los expertos en la materia.

Las formulaciones pueden ser formas farmacéuticas sólidas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o más de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante; un lubricante; un diluyente; un deslizante; un agente disgregante; un colorante; un edulcorante; un aromatizante; un humectante; un recubrimiento entérico; un agente de recubrimiento con película y un agente de liberación modificada. Algunos ejemplos de aglutinantes son celulosa microcristalina, metilparabeno, poli(óxidos de alquileno), goma de tragacanto, solución de glucosa, mucílago de goma arábiga, solución de gelatina, melaza, polivinilpirrolidina, povidona, crospovidonas, sacarosa y almidón y sus derivados. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de magnesio/calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, trehalosa, lisina, leucina, lecitina, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato de dicalcio. Los deslizantes incluyen, entre otros, el dióxido de silicio coloidal. Los agentes disgregantes incluyen croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los colorantes FD y C hidrosolubles certificados aprobados, mezclas de los mismos; y colorantes FD y C hidroinsolubles suspendidos en hidrato de alúmina y colorantes avanzados o aditivos colorantes/opalescentes antifalsificación conocidos por los expertos en la materia. Los edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y cualquier aroma secado por pulverización. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas, tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable o enmascaran el sabor desagradable, tales como, por ejemplo, la menta y el salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietileno lauril éter. Los recubrimientos entéricos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, goma laca, goma laca amoniacada y ftalatos acetatos de celulosa. Los recubrimientos con película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato acetato de celulosa. Los agentes de liberación modificada incluyen polímeros, tales como la serie Eudragit® y ésteres de celulosa.

El compuesto, o derivado del mismo, puede suministrarse en una composición que lo proteja del entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libere el compuesto activo en el intestino. La composición también puede formularse en combinación con un antiácido u otro ingrediente similar.

Cuando la forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite graso. Además, las formas farmacéuticas unitarias pueden contener otros materiales que modifican la forma física de la forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también pueden administrarse como componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, espolvoreado, chicle o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes, colorantes y aromas.

Los materiales activos también pueden mezclarse con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueadores de H² y diuréticos. El ingrediente activo es un compuesto o un derivado del mismo tal como se describe en el presente documento. Pueden incluirse concentraciones más elevadas, de hasta aproximadamente el 98 % en peso del ingrediente activo.

En todas las realizaciones, las formulaciones de comprimidos y cápsulas pueden recubrirse como saben los expertos en la materia para modificar o mantener la disolución del ingrediente activo. Así, por ejemplo, pueden recubrirse con un recubrimiento digerible entéricamente convencional, tal como fenilsalicilato, ceras y ftalato acetato de celulosa.

Las formas farmacéuticas orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparados efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones pueden ser de aceite en agua o de agua en aceite.

Los elixires son preparaciones hidroalcohólicas transparentes y azucaradas. Los vehículos utilizados en los elixires incluyen disolventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es un sistema bifásico en el que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos a través de otro líquido. Los vehículos utilizados en las emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones utilizan agentes de suspensión y conservantes. Las sustancias aceptables utilizadas en gránulos no efervescentes para ser reconstituidos en una forma farmacéuticas oral líquida incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Entre las sustancias aceptables utilizadas en gránulos efervescentes para ser reconstituidos en una forma farmacéutica oral líquida se incluyen los ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. En todas estas formas farmacéuticas se utilizan colorantes y aromatizantes.

Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Algunos ejemplos de conservantes son glicerina, metil- y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Algunos ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones son aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Algunos ejemplos de agentes emulsionantes son gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tales como el monooleato de polioxietileno sorbitán. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum y goma arábiga. Los edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como la sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietileno lauril éter. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y ácido tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C hidrosolubles certificados aprobados y sus mezclas. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable.

Para una forma farmacéutica sólida, en algunas realizaciones, la solución o suspensión, por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, se encapsula en una cápsula de gelatina. Tales soluciones y la preparación y la encapsulación de las mismas, se describen en las patentes de EE. UU. n.os 4328245; 4409239 y 4410545. Para una forma de dosificación líquida, la solución, por ejemplo, en un polietilenglicol, puede diluirse con una cantidad suficiente de un vehículo líquido, por ejemplo, agua, para que pueda medirse fácilmente para su administración.

Como alternativa, pueden prepararse formulaciones orales líquidas o semisólidas disolviendo o dispersando el compuesto activo o la sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros vehículos similares, y encapsulando estas soluciones o suspensiones en cápsulas de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones útiles son las expuestas en las patentes de EE. UU. n.os RE28819 y 4358603. Brevemente, tales formulaciones incluyen, entre otras, las que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento, un mono- o polialquilenglicol dialquilado, incluidos, entre otros, 1,2-dimetoxietano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetil éter, polietilenglicol-550-dimetil éter, polietilenglicol-750-dimetil éter, en los que 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol, y uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.

Otras formulaciones incluyen, entre otras, soluciones acuosas alcohólicas que incluyen un acetal. Los alcoholes utilizados en estas formulaciones son cualquier disolvente miscible en agua que tenga uno o más grupos hidroxilo, incluidos, entre otros, propilenglicol y etanol. Los acetales incluyen, entre otros, di(alquilo inferior) acetales de aldehídos de alquilo inferior, tales como acetaldehído dietil acetal.

La administración parenteral, en algunas realizaciones caracterizada por una inyección, ya sea subcutánea, intramuscular o intravenosa, también se contempla en el presente documento. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los inyectables, soluciones y emulsiones también contienen uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones que se van a administrar también pueden contener cantidades pequeñas de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad y otros agentes similares, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas.

En el presente documento también se contempla la Implantación de un sistema de liberación lenta o sostenida, de manera que se mantenga un nivel constante de dosis (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 3710795). Brevemente, un compuesto proporcionado en el presente documento se dispersa en una matriz interna sólida, por ejemplo, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo) plastificado o sin plastificar, nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, colágeno, poli(alcohol vinílico) reticulado y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado, que está rodeado por una membrana polimérica externa, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, goma de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, gomas de epiclorhidrina de goma butílica, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de las mismas, así como de la actividad del compuesto y de las necesidades del sujeto.

La administración parenteral de las composiciones incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares. Los preparados para la administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para inyección, productos estériles secos solubles, tales como polvos liofilizados, listos para ser combinados con un disolvente justo antes de su uso, incluidos comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para inyección, productos estériles secos insolubles listos para ser combinados con un vehículo justo antes de su uso y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas.

Si se administra por vía intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato ("phosphate buffered saline", PBS), y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos.

Los vehículos utilizados en las preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias.

Algunos ejemplos de vehículos acuosos incluyen inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa e inyección de Ringer lactato. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. A los preparados parenterales envasados en recipientes multidosis deben añadirse agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas que incluyan fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres metílicos y propílicos del ácido p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los tampones incluyen tampón fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen polisorbato 80 (Tween® 80). Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye EDTA. Los vehículos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua; e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para ajustar el pH.

La concentración del compuesto se ajusta de modo que una inyección proporcione una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, el peso, la superficie corporal y el estado del paciente o animal, como es sabido en la técnica.

Los preparados parenterales de dosis unitaria se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa con aguja. Todos los preparados para la administración parenteral deben ser estériles, como es conocido y practicado en la técnica.

A modo de ejemplo, la infusión intravenosa o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo eficaz de administración. Otra realización es una solución o suspensión acuosa u oleosa estéril que contiene un material activo inyectado según sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado.

Los inyectables están diseñados para la administración local y sistémica. En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz está formulada para contener una concentración de al menos el 0,01 % p/p hasta el 90 % p/p o más, tal como más del 0,1 % p/p del compuesto activo en el tejido o los tejidos tratados.

El compuesto puede suspenderse en forma micronizada u otra forma adecuada o puede derivatizarse para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, tales como el modo de administración previsto y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la afección y puede determinarse empíricamente.

Los ingredientes activos proporcionados en el presente documento pueden administrarse por medios de liberación controlada o mediante dispositivos de administración bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, entre otros, los descritos en las patentes de EE. UU. n.os: 3 845770; 3916899; 3536809; 3598 123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591 767; 5120548; 5073543; 56 39 476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739 108; 5891 474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045 830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; 6 699500 y 6740634. Dichas formas farmacéuticas pueden utilizarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la materia, incluidas las descritas en el presente documento, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos proporcionados en el presente documento.

Todos los productos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a sus homólogos no controlados. De forma ideal, el uso de un preparado de liberación controlada óptimamente diseñado en el tratamiento médico se caracteriza por emplear un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la afección en un tiempo mínimo. Entre las ventajas de las fórmulas de liberación controlada se incluyen la prolongación de la actividad del fármaco, la reducción de la frecuencia de dosificación y un mayor cumplimiento por parte del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar al tiempo de inicio de la acción o a otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco, y pueden afectar así a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produzca rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar de forma gradual y continua otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de fármaco en el organismo, el fármaco debe liberarse de la forma farmacéutica a una velocidad que sustituya a la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del organismo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por diversas condiciones que incluyen, entre otras, el pH, la temperatura, las enzimas, el agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos.

Un agente puede administrarse mediante infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En algunas realizaciones, puede utilizarse una bomba (véase, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery, 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med., 321:574 (1989)). En otras realizaciones, pueden utilizarse materiales poliméricos. En otras realizaciones, un sistema de liberación controlada puede colocarse en las proximidades de la diana terapéutica, es decir, que se requeriría sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, págs. 115-138 (1984)). En algunas realizaciones, se introduce un dispositivo de liberación controlada en un sujeto en las proximidades del lugar de activación inmunitaria inapropiada o de un tumor. Otros sistemas de liberación controlada se analizan en el artículo de Langer (Science, 249: 1527-1533 (1990)). El ingrediente activo puede dispersarse en una matriz interna sólida, por ejemplo,

poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo) plastificado o sin plastificar, nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, colágeno, poli(alcohol vinílico) reticulado y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado, que está rodeado por una membrana polimérica externa, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, goma de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, gomas de epiclorhidrina de goma butílica, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. A continuación, el ingrediente activo se difunde a través de la membrana polimérica exterior en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de ingrediente activo contenido en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de las mismas, así como de las necesidades del sujeto.

También son de interés los polvos liofilizados, que pueden reconstituirse para su administración como soluciones, emulsiones y otras mezclas. También pueden reconstituirse y formularse como sólidos o geles.

El polvo liofilizado estéril se prepara disolviendo un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo, en un disolvente adecuado. El disolvente puede contener un excipiente que mejore la estabilidad u otro componente farmacológico del polvo o de la solución reconstituida, preparada a partir del polvo. Los excipientes que pueden utilizarse incluyen, entre otros, un antioxidante, un tampón y un agente de carga. En algunas realizaciones, el excipiente se selecciona entre dextrosa, sorbitol, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa y otros agentes adecuados. El disolvente puede contener un tampón, tal como citrato, fosfato de sodio o de potasio u otro tampón conocido por los expertos en la materia, a pH neutro. La posterior filtración estéril de la solución, seguida de liofilización en condiciones convencionales conocidas por los expertos en la materia, proporciona la formulación deseada. En algunas realizaciones, la solución resultante se repartirá en viales para su liofilización. Cada vial contendrá una dosis única o múltiples dosis del compuesto. El polvo liofilizado puede almacenarse en condiciones adecuadas, tales como entre 4 °C y temperatura ambiente.

La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para su uso en la administración parenteral. Para la reconstitución, el polvo liofilizado se añade a agua estéril u otro vehículo adecuado. La cantidad exacta depende del compuesto seleccionado. Dicha cantidad puede determinarse empíricamente.

Las mezclas tópicas se preparan como se ha descrito para la administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o similares y se formulan como cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, aerosoles, supositorios, vendas, parches dérmicos o cualquier otra formulación adecuada para la administración tópica.

Los compuestos o derivados de los mismos pueden formularse como aerosoles para la aplicación tópica, tal como por inhalación (véanse, por ejemplo, las atentes de EE. UU. n.os 4044 126, 4414209 y 4364923que describen aerosoles para la administración de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en especial el asma). Estas formulaciones para la administración hacia las vías respiratorias pueden presentarse en forma de aerosol o solución para un nebulizador, o como polvo microfino para la insuflación, solo o en combinación con un portador inerte, tal como la lactosa. En tal caso, las partículas de la formulación tendrán, en algunas realizaciones, una mediana del diámetro geométrico de masa inferior a 5 micrómetros, en otras realizaciones inferior a 10 micrómetros.

Las formulaciones de inhalación oral de los compuestos o derivados adecuados para la inhalación incluyen inhaladores dosificadores, inhaladores de polvo seco y preparaciones líquidas para la administración desde un nebulizador o un sistema dispensador dosificador de líquidos. Tanto para los inhaladores dosificadores como para los inhaladores de polvo seco, la forma cristalina de los compuestos o derivados es la forma física preferida del fármaco para conferir una mayor estabilidad al producto.

Además de los procedimientos de reducción del tamaño de las partículas conocidos por los expertos en la materia, las partículas cristalinas de los compuestos o derivados pueden generarse utilizando el procesamiento de fluidos supercríticos, que ofrece ventajas significativas en la producción de tales partículas para la administración por inhalación al producir partículas respirables del tamaño deseado en una sola etapa (por ejemplo, publicación internacional PCT n.° WO 2005/025506). Se puede seleccionar un tamaño de partícula controlado para los microcristales con el fin de garantizar que una fracción significativa de los compuestos o derivados se deposite en el pulmón. En algunas realizaciones, estas partículas tienen una mediana del diámetro aerodinámico de masa de 0,1 micrómetros a 10 micrómetros, en otras realizaciones de 1 micrómetro a 5 micrómetros y en otras realizaciones, de 1,2 micrómetros a 3 micrómetros.

Los propulsores de HFA inertes y no inflamables se seleccionan entre HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) y HFA 227e (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y se suministran solos o en una proporción que se ajuste a la densidad de las partículas cristalinas de los compuestos o derivados. También se selecciona una proporción para garantizar que la suspensión del producto evite la sedimentación perjudicial o la nata (que puede precipitar una aglomeración irreversible) y, en su lugar, estimule un sistema floculado suelto, que se dispersa con facilidad al agitarlo. Se considera que los sistemas poco fluctuantes proporcionan una estabilidad óptima a los botes de μMDI. Como resultado de las propiedades de la formulación, ésta no contiene etanol ni agentes tensioactivos/estabilizantes.

Los compuestos pueden formularse para la aplicación local o tópica, tal como para la aplicación tópica en la piel y las membranas mucosas, tal como en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones y para la aplicación en el ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal. Se contempla la administración tópica para la administración transdérmica y también para la administración en los ojos o las mucosas, o para terapias de inhalación. También pueden administrarse soluciones nasales del compuesto activo solo o en combinación con otros excipientes.

Para la administración nasal, el preparado puede contener un compuesto de fosfonato esterificado disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en especial un vehículo acuoso, para la aplicación en aerosol. El vehículo puede contener agentes solubilizantes o de suspensión, tales como propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción, tales como lecitina o ciclodextrina, o conservantes.

Las soluciones, en especial las destinadas a uso oftálmico, pueden formularse como soluciones isotónicas del 0,01 % al 10 %, pH 5 a 7,4, con sales apropiadas.

En el presente documento también se contemplan otras vías de administración, tales como los parches transdérmicos, incluidos los dispositivos iontoforéticos y electroforéticos, y la administración rectal.

Los parches transdérmicos, incluidos los dispositivos iontoforéticos y electroforéticos, son bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, dichos parches se divulgan en las patentes de EE. UU. n.° 6 267 983, 6261 595, 6256533, 6 167301, 6024975, 6010715, 5985317, 5983 134, 5948433 y 5860957.

Por ejemplo, las formas farmacéuticas para la administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y comprimidos de efecto sistémico. Los supositorios rectales significan en el presente documento los cuerpos sólidos para insertar en el recto que se funden o ablandan a temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias utilizadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Algunos ejemplos de bases son la manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, Carbowax (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. Pueden utilizarse combinaciones de las distintas bases. Entre los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios figuran el blanco de ballena y la cera. Los supositorios rectales pueden prepararse por el procedimiento de compresión o por moldeo. El peso de un supositorio rectal, en una realización, es de 2 g a 3 g. Los comprimidos y las cápsulas para la administración rectal se fabrican con la misma sustancia y por los mismos procedimientos que las formulaciones para la administración oral.

Los compuestos proporcionados en el presente documento, o derivados de los mismos, también pueden formularse para dirigirse a un tejido, receptor u otra zona del cuerpo concretos del sujeto que se va a tratar. Muchos de estos procedimientos de selección son bien conocidos por los expertos en la materia. Todos estos procedimientos de transporte dirigido se contemplan en el presente documento para su uso en las presentes composiciones. Para obtener ejemplos no limitantes de procedimientos de focalización, véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 6 316652, 6274552, 6271 359, 6253872, 6 139865, 6131 570, 6120751,6 071 495, 6060082, 6048736, 60 39 975, 6004534, 5985307, 5972366, 5900252, 5840674, 5759542 y 5709874.

En algunas realizaciones, las suspensiones liposómicas, incluidos los liposomas dirigidos a tejidos, tales como los liposomas dirigidos a tumores, también pueden ser adecuados como portadores. Pueden prepararse según procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, las formulaciones liposómicas pueden prepararse como se describe en la patente de EE. UU. n.° 4522811. Brevemente, los liposomas, tales como las vesículas multilaminares ("multilamellar vesicles", MLV) pueden formarse secando fosfatidilcolina y fosfatidilserina (proporción molar 7:3) en el interior de un matraz. Se añade una solución de un compuesto del presente documento en solución salina tamponada con fosfato carente de cationes divalentes ("phosphate buffered saline", PBS) y se agita el matraz hasta que se dispersa la película lipídica. Las vesículas resultantes se lavan para eliminar el compuesto sin encapsular, se centrifugan y se resuspenden en PBS.

Los compuestos o derivados pueden envasarse como artículos manufacturados que contienen material de envasado, un compuesto o derivado del mismo proporcionado en el presente documento, que es eficaz para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos, supra, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indique que el compuesto o la composición o el derivado del mismo se utiliza para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de las enfermedades o trastornos, supra.

Los artículos manufacturados proporcionados en el presente documento contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado que se utilizan para envasar productos son bien conocidos por los expertos en la materia. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 5323907, 5052558 y 5033252. Los ejemplos de materiales de envasado incluyen, entre otros, blísteres, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, contenedores, jeringas, botellas y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y el modo de administración y tratamiento previstos. Se contempla una amplia gama de formulaciones de los compuestos y de las composiciones proporcionados en el presente documento, así como una diversidad de tratamientos para cualquier enfermedad o trastorno descrito en el presente documento.

Para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas, los compuestos o las composiciones descritos en el presente documento, o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden administrarse o aplicarse en una cantidad terapéuticamente eficaz. En los tratamientos en seres humanos, el médico determinará la pauta posológica más adecuada en función de un tratamiento preventivo o curativo y en función de la edad, el peso, el estadio de la enfermedad y otros factores propios del sujeto a tratar. La cantidad de ingrediente activo en las formulaciones proporcionadas en el presente documento, que será efectiva en la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa, variará en función de la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección y de la vía por la cual el ingrediente activo es administrado. La frecuencia y la dosis también variarán en función de factores específicos de cada sujeto según la terapia concreta administrada (por ejemplo, agentes terapéuticos o profilácticos), la gravedad de la infección, la vía de administración, así como la edad, el cuerpo, el peso, la respuesta y los antecedentes médicos del sujeto.

Las dosis ilustrativas de una formulación incluyen cantidades de miligramos o microgramos del compuesto activo por kilogramo de sujeto (por ejemplo, de 1 microgramo por kilogramo a 50 miligramos por kilogramo, de 10 microgramos por kilogramo a 30 miligramos por kilogramo, de 100 microgramos por kilogramo a 10 miligramos por kilogramo, o de 100 microgramos por kilogramo a 5 miligramos por kilogramo).

En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz debe producir una concentración sérica de ingrediente activo de 0,001 ng/ml a 50 μg/ml a 200 μg/ml. Las composiciones, en otras realizaciones, deben proporcionar una dosis de 0,0001 mg a 70 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día. Las formas farmacéuticas unitarias se preparan para proporcionar de 0,01 mg a 0,1 mg, de 1 mg a 500 mg, o de 1000 mg a 5000 mg, y en algunas realizaciones de 10 mg a 500 mg del ingrediente activo o de una combinación de principios esenciales por forma farmacéutica unitaria.

El ingrediente activo puede administrarse de una sola vez o dividirse en varias dosis más pequeñas que se administrarán en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis y la duración precisas del tratamiento dependen de la enfermedad tratada y pueden determinarse empíricamente mediante protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación a partir de datos de ensayos in vivo o in vitro o de ensayos clínicos posteriores. Cabe señalar que las concentraciones y los valores de las dosis también pueden variar en función de la gravedad de la afección que se desea aliviar. Debe entenderse además que para cualquier sujeto concreto, las pautas posológicas específicas deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los intervalos de concentración establecidos en el presente documento son sólo ejemplos y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.

En algunos casos, puede ser necesario usar dosis del ingrediente activo fuera de los intervalos divulgados en el presente documento, tal como será evidente para los expertos en la materia. Además, se señala que el facultativo o médico práctico sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o finalizar la terapia en función de la respuesta del sujeto.

Para la administración sistémica, puede calcularse inicialmente una dosis terapéuticamente eficaz a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para alcanzar un intervalo de concentración circulante que incluya la CI⁵⁰ determinada en cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que es letal para el 50 % de un cultivo celular), la MIC determinada en cultivo celular ("minimal inhibitory concentration", es decir, la concentración inhibitoria mínima para el crecimiento) o la CI¹⁰⁰ determinada en cultivo celular (es decir, la concentración del antimicrobiano derivado de sulfonamida que es letal para el 100 % de un cultivo celular). Dicha información puede utilizarse para determinar con mayor precisión las dosis útiles en seres humanos.

Las dosis iniciales también pueden calcularse a partir de datos in vivo (por ejemplo, modelos animales) utilizando técnicas bien conocidas en la técnica. Un experto en la materia puede optimizar con facilidad la administración a seres humanos basándose en los datos obtenidos en animales.

Como alternativa, las dosis iniciales pueden determinarse a partir de las dosis administradas de agentes antimicrobianos conocidos comparando la CI⁵⁰, la MIC y/o la CI¹⁰⁰ del compuesto específico divulgado en el presente documento con el de un agente antimicrobiano conocido, y ajustando las dosis iniciales en consecuencia. La dosis óptima puede obtenerse a partir de estos valores iniciales mediante una optimización ordinaria

En los casos de administración local o captación selectiva, el compuesto de concentración local eficaz utilizado puede no estar relacionado con la concentración plasmática. Un experto en la materia podrá optimizar las dosis locales terapéuticamente eficaces sin necesidad de experimentos innecesarios.

En la situación ideal, una dosis terapéuticamente eficaz de los compuestos descritos en el presente documento proporcionará un beneficio terapéutico sin causar una toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, determinando la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) o la DL¹⁰⁰ (la dosis letal para el 100 % de la población). La proporción de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos que presentan altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos en cultivos celulares y estudios en animales pueden utilizarse para formular un intervalo de dosis que no sea tóxico para su uso en sujetos. Las dosis de los compuestos descritos en el presente documento se encuentran preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la dosis eficaz con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo en función de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada. La formulación, la vía de administración y la dosis exactas pueden ser elegidas por el médico en función del estado del paciente (véase, por ejemplo, Fingl et al., 1975, en: The Pharmacological Basis of Therapeutics, cáp. 1, pág. 1).

La terapia puede repetirse intermitentemente mientras se detecten infecciones o incluso cuando no se detecten. La administración de la misma formulación proporcionada en el presente documento puede repetirse y las administraciones pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses.

Un compuesto de fórmula (1) y/o una composición farmacéutica del mismo puede utilizarse en general en una cantidad eficaz para lograr el fin previsto. Para tratar una enfermedad, tal como una infección bacteriana, puede administrarse o aplicarse un compuesto de fórmula (1) y/o composiciones farmacéuticas del mismo en una cantidad terapéuticamente eficaz.

La cantidad de un compuesto de fórmula (1) y/o una composición farmacéutica del mismo que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o una afección concretos divulgados en el presente dependerá en parte de la naturaleza del trastorno o afección, y puede determinarse mediante técnicas clínicas convencionales conocidas en la técnica. Además, pueden emplearse opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosis óptimos. La cantidad de un compuesto de fórmula (1) y/o de su composición farmacéutica administrada dependerá, entre otros factores, del sujeto a tratar, del peso del sujeto, de la gravedad de la afección, de la forma de administración y del criterio del médico prescriptor.

Un compuesto de fórmula (1) puede ensayarse in vitro e in vivo para la actividad terapéutica deseada antes de su uso en humanos. Por ejemplo, pueden utilizarse ensayos in vitro para determinar si es preferible la administración de un compuesto específico o de una combinación de compuestos. También puede demostrarse que los compuestos son eficaces y seguros utilizando sistemas de modelos animales.

Una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) y/o composición farmacéutica del mismo proporcionará beneficio terapéutico sin causar toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos de fórmula (1) y/o de las composiciones farmacéuticas de los mismos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales y el experto en la materia puede determinarla con facilidad. La proporción de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico es el índice terapéutico. Un compuesto de fórmula (1) y/o una composición farmacéutica del mismo presenta un índice terapéutico particularmente elevado en el tratamiento de enfermedades y trastornos. Una dosis de un compuesto de fórmula (1) y/o una composición farmacéutica del mismo estará dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una dosis eficaz con toxicidad mínima.

Un compuesto de fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de los anteriores puede incluirse en un kit que puede utilizarse para administrar el compuesto a un paciente con fines terapéuticos. Un kit puede incluir una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) adecuado para su administración a un paciente e instrucciones para administrar la composición farmacéutica al paciente. Un kit para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un paciente comprende un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable para administrar el compuesto e instrucciones para administrar el compuesto a un paciente. Las instrucciones suministradas con un kit pueden imprimirse y/o suministrarse, por ejemplo, como un medio legible electrónicamente, una cinta de vídeo, una cinta de audio, un dispositivo de memoria flash, o pueden publicarse en un sitio web de Internet o distribuirse a un paciente y/o a un profesional sanitario como una comunicación electrónica.

La cantidad de un compuesto de fórmula (1) que será eficaz en el tratamiento de una infección bacteriana dependerá, al menos en parte, de la naturaleza de la enfermedad, y puede determinarse mediante técnicas clínicas convencionales conocidas en la técnica. Además, pueden emplearse ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos óptimos de dosis. Los regímenes e intervalos de dosis también pueden determinarse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. La cantidad de compuesto de fórmula (1) administrada puede depender, entre otros factores, del sujeto en tratamiento, del peso del sujeto, de la gravedad de la enfermedad, de la vía de administración y del criterio del médico prescriptor.

Para la administración sistémica, puede calcularse inicialmente una dosis terapéuticamente eficaz a partir de ensayos in vitro. Las dosis iniciales también pueden calcularse a partir de datos in vivo, por ejemplo, con modelos animales, utilizando técnicas conocidas en la técnica. Dicha información puede utilizarse para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. Un experto en la materia puede optimizar la administración a seres humanos basándose en los datos obtenidos en animales.

Puede seleccionarse una dosis de compuesto de fórmula (1) e intervalos de dosis apropiados para mantener una concentración terapéuticamente eficaz sostenida del compuesto de fórmula (1) en la sangre de un paciente y, en ciertas realizaciones, sin exceder una concentración adversa mínima.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (1) pueden administrarse una vez al día, dos veces al día o en intervalos de más de una vez al día. La dosis puede administrarse sola o en combinación con otros fármacos y puede prolongarse tanto como sea necesario para el tratamiento eficaz de la enfermedad. El tratamiento también puede realizarse mediante administración continua o semicontinua durante un periodo de tiempo. El tratamiento incluye la administración de una composición farmacéutica a un mamífero, tal como un ser humano, en estado alimentado o en ayunas.

Una composición farmacéutica puede administrarse en una sola forma farmacéutica o en múltiples formas farmacéuticas o como una dosis continua o acumulada durante un período de tiempo. Cuando se utilizan múltiples formas farmacéuticas, la cantidad de compuesto de fórmula (1) contenida en cada una de las múltiples formas farmacéuticas puede ser la misma o diferente.

Los intervalos de dosis diaria adecuados para la administración pueden oscilar entre 2 μg y 20 mg de un compuesto de fórmula (1) por kilogramo de peso corporal.

Los intervalos de dosis diaria adecuados para la administración pueden oscilar entre 1 μg y 50 mg de un compuesto de fórmula (1) por metro cuadrado (m2) de superficie corporal.

Un compuesto de fórmula (1) puede administrarse para tratar una infección bacteriana en un paciente en una cantidad de 1 mg a 2000 mg al día, de 100 μg a 1500 mg al día, de 20 μg a 1000 mg al día o en cualquier otra dosis diaria apropiada.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) puede administrarse para tratar una infección bacteriana en un sujeto para proporcionar una concentración terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) en la sangre o el plasma del sujeto. Una concentración terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) en la sangre o el plasma de un sujeto es de 1 μg/ml a 60 μg/ml, de 2 μg/ml a 50 μg/ml, de 5 μg/ml a 40 μg/ml, de 5 μg/ml a 20 μg/ml, o de 5 μg/ml a 10 μg/ml. Una concentración terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) en la sangre o el plasma de un sujeto es de al menos 2 μg/ml, al menos 5 μg/ml, al menos 10 μg/ml, al menos 15 μg/ml, al menos 25 μg/ml o al menos 30 μg/ml. Una concentración terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) en la sangre o el plasma de un sujeto es inferior a una cantidad que cause efectos adversos inaceptables, incluidos efectos adversos para la homeostasis. Una concentración terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) en la sangre o el plasma de un sujeto es una cantidad suficiente para restablecer y/o mantener la homeostasis en el sujeto.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) puede administrarse para tratar una infección bacteriana en un paciente con el fin de proporcionar una concentración terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) en la sangre o el plasma de un sujeto durante un periodo de tiempo prolongado como, por ejemplo, durante al menos 4 horas, durante al menos 6 horas, durante al menos 8 horas, durante al menos 10 horas o durante al menos 12 horas.

La cantidad de un compuesto de fórmula (1) administrado puede variar durante un régimen de tratamiento.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente divulgación pueden comprender además uno o más compuestos farmacéuticamente activos además de un compuesto de fórmula (1). Dichos compuestos pueden proporcionarse para tratar la infección bacteriana tratada con el compuesto de fórmula (1) o para tratar una enfermedad, un trastorno o una afección distinta de la infección bacteriana tratada con el compuesto de fórmula (1).

Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse en una amplia diversidad de aplicaciones para tratar enfermedades infecciosas en un sujeto. Los procedimientos en general implican administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una composición farmacéutica del mismo al sujeto, o administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) y un antibiótico, o una composición farmacéutica del mismo al sujeto.

Los compuestos proporcionados por la presente divulgación son profármacos de inhibidores de p-lactamasa. Los compuestos y las composiciones proporcionados por la presente divulgación pueden utilizarse para tratar una enfermedad en la que la etiología de la enfermedad está asociada con la expresión de p-lactamasas. Por ejemplo, determinadas infecciones bacterianas son resistentes a los antibióticos contra p-lactamasas porque las p-lactamasas producidas por las bacterias hidrolizan el anillo de p-lactama del antibiótico p-lactámico.

Los compuestos y las composiciones proporcionados por la presente divulgación pueden usarse para tratar una enfermedad bacteriana en un paciente.

Los compuestos y las composiciones proporcionados por la presente divulgación pueden utilizarse para tratar una infección bacteriana. Por ejemplo, los compuestos y la composición proporcionados por la presente divulgación pueden utilizarse para tratar una infección bacteriana asociada con bacterias, tales como bacterias aerobias obligadas, bacterias anaerobias obligadas, bacterias anaerobias facultativas y bacterias microaerófilas.

Entre los ejemplos de bacterias aerobias obligadas se incluyen cocos gramnegativos, tales como Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae y N. meningitidi; bacilos grampositivos, tales como Corynebacterium jeikeium; bacilos acidorresistentes, tales como complejo de Mycobacterium avium, M. kansasii, M. leprae, M. tuberculosis y Nocardia sp; bacilos no fermentadores, no pertenecientes a Enterobacteriaceae, tales como Acinetobacter calcoaceticus, Elizabethkingia meningoseptica (antes Flavobacterium meningosepticum), Pseudomonas aeruginosa, P alcaligenes, otras Pseudomonas sp y Stenotrophomonas maltophilia; cocobacilos y bacilos gramnegativos exigentes, tales como Brucella, Bordetella, Francisella y Legionella spp; y Treponemataceae (bacterias espirales), tales como Leptospira sp.

Algunos ejemplos de bacterias anaerobias obligadas incluyen bacilos gramnegativos, tales como Bacteroides fragilis, otros Bacteroides sp y Fusobacterium sp, Prevotella sp; cocos gramnegativos, tales como Veillonella sp.; cocos grampositivos, tales como Peptococcus niger y Peptostreptococcus sp.; bacilos grampositivos no formadores de esporas, tales como Clostridium botulinum, C. perfringens, C. tetani y otros Clostridium sp; y bacilos grampositivos formadores de endosporas, tales como Clostridium botulinum, C. perfringens, C. tetani y otros Clostridium sp.

Algunos ejemplos de bacterias anaerobias facultativas incluyen cocos grampositivos, positivos a la catalasa, tales como Staphylococcus aureus (positivo a la coagulasa), S. epidermidis (negativo a la coagulasa) y otros estafilococos negativos a la coagulasa; cocos grampositivos, negativos a la catalasa, tales como Enterococcus faecalis, E. faecium, Streptococcus agalactiae (estreptococo del grupo B), S. bovis, S. pneumoniae, S. pyogenes (estreptococo del grupo A), estreptococos del grupo viridans (S. mutans, S. mitis, S. salivarius, S. sanguis), grupo de S. anginosus (S. anginosus, S. milleri, S. constellatus) y Gemella morbillorum; bacilos grampositivos, tales como Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae y Gardnerella vaginalis (gramvariable); bacilos gramnegativos, tales como Enterobacteriaceae (Citrobacter sp, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella sp, Morganella morganii, Proteus sp, Plesiomonas shigelloides, Providencia rettgeri, Salmonella typhi, otras Salmonella sp, Serratia marcescens y Shigella sp, Yersinia enterocolitica, Y. pestis); bacterias fermentadoras que no pertenecen a Enterobacteriaceae, tales como Aeromonas hydrophila, Chromobacterium violaceum y Pasteurella multocida; cocobacilos y bacilos gramnegativos exigentes, tales como Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bartonella bacilliformis, B. henselae, B. quintana, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae y otros Haemophilus sp; micoplasmas, tales como Mycoplasma pneumoniae; y Treponemataceae (bacterias espirales), tales como Borrelia burgdorferi y Treponema pallidum.

Algunos ejemplos de bacterias microaerófilas incluyen bacilos curvos, tales como Campylobacterjejuni, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae y V. vulnificus; parásitos intracelulares obligados; Chlamydiaceae, tales como Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae y C. psittaci; Coxiellaceae, tales como Coxiella burnetii; y rickettsiales, tales como Rickettsia prowazekii, R. rickettsii, R. typhi, R. tsutsugamushi, Ehrlichia chaffeensis y Anaplasma phagocytophilum.

Los compuestos y las composiciones proporcionados por la presente divulgación pueden usarse para tratar una enfermedad bacteriana en la que las bacterias producen una p-lactamasa. Algunos ejemplos de bacterias que producen una p-lactamasa son Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Staphyloccus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter y Morganella.

Los compuestos y las composiciones proporcionados por la presente divulgación pueden usarse para tratar una enfermedad bacteriana en la que un inhibidor de p-lactamasa es eficaz para tratar la enfermedad bacteriana, tal como una infección bacteriana.

Una enfermedad infecciosa puede ser una infección bacteriana. Una infección bacteriana puede ser una infección de una bacteria grampositiva. Una infección bacteriana puede ser una infección de una bacteria gramnegativa. Algunos ejemplos de bacterias gramnegativas incluyen Acinetobacter, Aeromonas, Bacteroides, Burkholderia, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Fusobacterium, Haemophilus, Klebsiella, Moraxella, Morganella, Mycoplasma, Neisseria, Pantoea, Pasteurella, Plesiomonas, Porphyromonas, Prevotella, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella, Spirillum, Stenotrophomonas, Streptobacillus, Treponema o Yersinia. Algunos ejemplos de bacterias gramnegativas son Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Arizona hinshawii, Bacteroides fragilis, Branhamella catarrhalis, Burkholderia cepacia, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pantoea agglomerans, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Prevotella melaninogenica, Proteus mirabilis, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas diminuta, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Salmonella enterica, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Spirillum minus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptobacillus moniliformis, Treponema pallidum o Yersinia enterocolitica.

El desarrollo de la resistencia a los antibióticos sigue creciendo como problema al que se enfrentan pacientes y médicos. En consecuencia, la U.S. Food and Drug Administration ha identificado los siguientes patógenos como una amenaza potencialmente grave para la salud pública: especies de Acinetobacter, especies de Aspergillus, complejo de Burkholderia cepacia, especies de Campylobacter, especies de Candida, especies de Clostridium difficile, especies de Coccidioides, especies de Cryptococcus, Enterobacteriaceae (por ejemplo, Klebsiella pneumoniae), especies de Enterococcus, Helicobacter pylori, complejo de Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, micobacterias no tuberculosas, Pseudomonas, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae, S. pyogenes y Vibrio cholerae. La FDA ha denominado a estos organismos "patógenos reconocidos" a efectos de la Ley GAIN (Generating Antibiotic Incentives Now), destinada a fomentar el desarrollo de nuevos fármacos antibacterianos y antifúngicos para el tratamiento de infecciones graves o potencialmente mortales. Pueden añadirse o restarse otros tipos de bacterias de la lista de "patógenos reconocidos" y los procedimientos proporcionados por la presente divulgación abarcan cualquier bacteria que se añada. Los compuestos, las composiciones, los procedimientos y los kits divulgado en el presente documento son útiles también para el tratamiento de enfermedades, infecciones, etc., causadas por muchos de estos organismos.

Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar o prevenir diversas enfermedades causadas por las bacterias mencionadas. Estas incluyen, entre otras, las enfermedades venéreas, la neumonía, las infecciones urinarias complicadas, las infecciones urinarias, las infecciones intraabdominales complicadas y las infecciones intraabdominales.

Los procedimientos proporcionados por la presente divulgación también pueden administrarse a un paciente para inhibir una p-lactamasa. Los compuestos y las composiciones proporcionados por la presente divulgación pueden administrarse a un paciente para inhibir cualquier tipo adecuado de p-lactamasa. Algunos ejemplos de tipos de plactamasas incluyen p-lactamasas de espectro extendido, tales como p-lactamasas TEM (clase A), p-lactamasas SHV (clase A), p-lactamasas CTX-M (clase A), p-lactamasas OXA (clase D), y otras p-lactamasas de espectro extendido, tales como p-lactamasas PER, VEB, GES, e IBC; p-lactamasas resistentes a inhibidores; p-lactamasas de tipo AmpC (clase C); carbapenemasas, tales como las carbapenemasas de tipo IMP (metalo-p-lactamasas) (clase B), VIM (metalo-p-lactamasa codificada por el integrón verona (clase B), p-lactamasas del grupo OXA (oxcilinasa) (clase D), KPC (carbapenemasa de K. pneumoniae) (clase A), CMY (clase C), SME, IMI, NMC, y CcrA, y NDM-1 (metalo-plactamasa de Nueva Delhi) (clase B).

Algunos ejemplos de tipos de p-lactamasas incluyen cefalosporinasas, penicilinasas, cefalosporinasas, p-lactamasas de amplio espectro, p-lactamasas de espectro extendido, p-lactamasas resistentes a inhibidores, carbenicilinasas, cloxicilinasas, oxacilinasas, carbapenemasas y metaloenzimas.

Los tipos de p-lactamasas incluyen p-lactamasas de clase A, clase B, clase C y clase D.

Los compuestos y las composiciones proporcionados por la presente divulgación pueden administrarse por vía oral.

Los compuestos proporcionados por la presente divulgación, cuando se administran por vía oral, proporcionan una biodisponibilidad oral mejorada del inhibidor de p-lactamasa en comparación con la biodisponibilidad oral del inhibidor de p-lactamasa precursor. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (1) pueden presentar una biodisponibilidad oral (% F) de al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o al menos el 60 %.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente divulgación pueden comprender además uno o más compuestos farmacéuticamente activos además de un compuesto de fórmula (1). Dichos compuestos pueden proporcionarse para tratar una infección bacteriana tratada con el compuesto de fórmula (1) o para tratar una enfermedad, un trastorno o una afección distinta de la infección bacteriana tratada con el compuesto de fórmula (1).

Un compuesto de fórmula (1) puede usarse en combinación con al menos otro agente terapéutico. Un compuesto de fórmula (1) puede administrarse a un paciente junto con otro compuesto para tratar una infección bacteriana en el paciente. Dicho al menos otro agente terapéutico puede ser un compuesto diferente de fórmula (1). Un compuesto de fórmula (1) y dicho al menos otro agente terapéutico pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. Dicho al menos un agente terapéutico adicional puede estar incluido en la misma composición farmacéutica o vehículo que comprende el compuesto de fórmula (1) o puede estar en una composición farmacéutica o vehículo distinto. En consecuencia, los procedimientos proporcionados por la presente divulgación también incluyen, además de administrar un compuesto de fórmula (1), administrar uno o más agentes terapéuticos eficaces para tratar una infección bacteriana o una enfermedad, un trastorno o una afección diferente a una infección bacteriana. Los procedimientos proporcionados por la presente divulgación incluyen la administración de un compuesto de fórmula (1) y uno o más agentes terapéuticos, siempre que la administración combinada no inhiba la eficacia terapéutica de un compuesto de fórmula (1) y/o no produzca efectos adversos de combinación.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (1) pueden administrarse simultáneamente con la administración de otro agente terapéutico, que puede formar parte de la misma composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) o puede estar en una composición farmacéutica diferente de la que comprende un compuesto de fórmula (1). Un compuesto de fórmula (1) puede administrarse antes o después de la administración de otro agente terapéutico. En determinadas realizaciones de terapia combinada, la terapia combinada puede comprender la alternancia entre la administración de un compuesto de fórmula (1) y una composición que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo, para minimizar los efectos adversos del fármaco asociados con un fármaco concreto. Cuando un compuesto de fórmula (1) se administra simultáneamente con otro agente terapéutico que potencialmente puede producir un efecto adverso, incluido, por ejemplo, toxicidad, el otro agente terapéutico puede administrarse a una dosis que esté por debajo del umbral en el que se produce la reacción adversa.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (1) pueden administrarse con una o más sustancias para mejorar, modular y/o controlar la liberación, la biodisponibilidad, la eficacia terapéutica, la potencia terapéutica, la estabilidad y similares de un compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, para mejorar la eficacia terapéutica de un compuesto de fórmula (1), un compuesto de fórmula (1) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) puede coadministrarse con uno o más agentes activos para aumentar la absorción o la difusión del compuesto de fórmula (1) desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica, o para inhibir la degradación del compuesto de fórmula (1) en la sangre de un sujeto. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) puede coadministrarse con un agente activo que tenga efectos farmacológicos que potencien la eficacia terapéutica del compuesto de fórmula (1).

Un compuesto de fórmula (1) puede administrarse junto con otro compuesto terapéutico, en el que el compuesto de fórmula (1) potencia la eficacia del otro compuesto terapéutico. Por ejemplo, el otro compuesto terapéutico puede ser un antibiótico, tal como un antibiótico p-lactámico, y el compuesto de fórmula (1), que proporciona un inhibidor sistémico de p-lactamasa, puede mejorar la eficacia del antibiótico p-lactámico inhibiendo la hidrólisis del anillo de plactama por las p-lactamasas.

Los compuestos y las composiciones proporcionados por la presente divulgación pueden administrarse en combinación con un antibiótico, tal como un antibiótico p-lactámico.

Los antibióticos incluyen, por ejemplo, aminoglucósidos, tales como amikacina, gentamicina, neomicina, estreptomicina y tobramicina; p-lactámicos (cefalosporinas, primera generación), tales como cefadroxil, cefazolina, cefalexina; p-lactámicos (cefalosporinas, segunda generación), tales como cefaclor, cefotetán, cefoxitina, cefprozil y cefuroxima; p-lactámicos (cefalosporinas, tercera generación), tales como cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno y ceftriaxona; p-lactámicos (cefalosporinas, sexta generación), tales como cefepima; p-lactámicos (cefalosporinas, quinta generación), tales como ceftarolina; p-lactámicos (penicilinas), tales como amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina, nafcilina y oxacilina, penicilina G, penicilina G benzatina, penicilina G procaína, piperacilina y ticarcilina; monobactámicos p-lactámicos, tales como aztreonam; carbapenemos p-lactámicos, tales como ertapenem, imipenem, meropenem y doripenem; fluoroquinolonas, tales como ciprofloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina y ofloxacina; macrólidos, tales como azitromicina, claritromicina, eritromicina, fidaxomicina, lactobionato, gluceptato y telitromicina; sulfonamidas, tales como sulfisoxazol, sulfametoxazol, sulfametoxazol y trimetoprima; tetraciclinas, tales como doxiciclina, minociclina, tetraciclina y tigeciclina; y otros antibióticos, tales como clindamicina, cloranfenicol, colistina (polimixina E), dalbavancina, daptomicina, fosfomicina, linezolid, metronidazol, nitrofurantoína, oritavancina, quinupristina, dalfoprisina, rifampicina, rifapentina, tedizolid, telavancina y vancomicina. El antibiótico puede ser ceftazidima.

Otros ejemplos de antibióticos incluyen penicilinas, tales como aminopenicilinas, incluidas amoxicilina y ampicilina, penicilinas antipseudomonas, incluidas carbenicilina, peperacilina y ticarcilina, inhibidores de p-lactamasa, incluidas amoxicilina, ampicilina, piperacilina y clavulanato, penicilinas naturales, tales como penicilina g benzatina, penicilina v de potasio y penicilina procaína, y penicilinas resistentes a la penicilinasa, tales como oxacilina, dicloxacilina y nafcilina; tetraciclinas; cefalosporinas, tales como avibactam, tazobactam, cefadroxil, defazolina, cefalexina y cefazolina; quinolonas, tales como lomefloxacina, ofloxacina, norfloxacina, gatifloxacina, ciprofloxacina, moxifloxacina, levofloxacina, gemifloxacina, delafoxacina, cinoxacina, ácido nalidíxico, trovafloxacina y esparfloxacina; lincomicinas, tales como lincomicina y clindamicina; macrólidos, tales como detólidos, incluida telitromicina, y macrólidos, tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina y fidaxomicina; sulfonamidas, tales como sulfametoxazol/trimetoprima, sulfisoxazol; glucopéptidos; aminoglucósidos, tales como paromomicina, tobramicina, gentamicina, amikacina, kanamicina y neomicina; y carbapenemos, tales como doripenem, meropenem, ertapenem y cilastatina/imipenem. Algunos ejemplos de antibióticos p-lactámicos adecuados incluyen penamos, tales como penamos sensibles a la plactamasa, tales como como benzatina penicilina, bencilpenicilina, fenoximetil penicilina y penicilina procaína; penamos resistentes a la p-lactamas, tales como cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina y temocilina; penamos de amplio espectro, tales como amoxicilina y ampicilina; penamos de espectro extendido, tales como mecilanam; carboxipenicilinas, tales como carbenicilina y ticarcilina, y ureidopenicilinas, tales como azlocilina, mezlocilina y peperacilina.

Algunos ejemplos de antibióticos p-lactámicos adecuados incluyen cefamos, tales como cefamos de primera generación, incluidas cefazolina, cefalexina, cefalosporina C, cefalotina; cefamos de segunda generación, tales como cefaclor, cefamoandol, cefuroxima, cefotetán y cefoxitina; cefamos de tercera generación, tales como cefixima, cefotaxima, cefpodoxima, ceflazidima y ceftriaxona; cefamos de cuarta generación, tales como cefipima y cefpiroma; y cefamos de quinta generación, tales como ceftarolina.

Algunos ejemplos de antibióticos p-lactámicos adecuados incluyen carbapenemos y penemos, tales como biapenem, doripenem, ertapenem, faropenem, imipenem, meropenem, panipemem, razupenem, tebipenem y tienamicina.

Algunos ejemplos de antibióticos p-lactámicos adecuados incluyen monobactámicos, tales como aztreonam, tigemonam, nocardicina A y tabtoxinina p-lactámica.

Los compuestos y las composiciones farmacéuticas proporcionados por la presente divulgación pueden administrarse con inhibidores de p-lactamasa y/o inhibidores de carbapenemasa o composiciones farmacéuticas de los mismos. Algunos ejemplos de inhibidores de p-lactamasas y/o inhibidores de carbapenemasas adecuados incluyen ácido clavulánico, sulbactam, avibactam, tazobactam, relebactam, vaborbactam, ETX 2514, RG6068 (es decir, OP0565) (Livermore et al., J. AntiMicrob. Chemother., 2015, 70: 3032) y RPX7009 (Hecker et al., J. Med. Chem., 2015, 58: 3682-3692).

Los compuestos y las composiciones proporcionados por la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más ingredientes activos. Un compuesto puede administrarse en combinación, o secuencialmente, con otro agente terapéutico. Estos otros agentes terapéuticos incluyen los conocidos para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades infecciosas.

Debe entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento con uno o más de los agentes terapéuticos anteriores y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se consideran dentro del alcance de la presente divulgación. En algunas realizaciones, los compuestos y las composiciones farmacéuticas proporcionados por la presente divulgación se administran antes o después de uno o más ingredientes activos adicionales.

Aspectos de la invención

Aspecto 1. Un compuesto de fórmula (1):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada uno de R5, R6 y R₇ es hidrógeno;

A es un enlace sencillo;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C^1-3, o cada R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C^3-6;

R2 se selecciona entre un enlace sencillo, metanodiilo y etanodiilo; y

R3 es -C(O)-O-R4, en el que R4 se selecciona entre alquilo C^1-10, heteroalquilo C^1-10, arilalquilo C^5-10, heterocicloalquilo C^3-6 y heterocicloalquilalquilo C^4-10 sustituido; y

heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) están sustituidos independientemente por el mismo grupo heteroatómico o grupos heteroatómicos diferentes seleccionados entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3), -SO- y -SOz-.

Aspecto 2. El compuesto del aspecto 1, en el que cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C^1-3.

Aspecto 3. El compuesto del aspecto 1, en el que cada R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6.

Aspecto 4. El compuesto del aspecto 1, en el que R2 es un enlace sencillo.

Aspecto 5. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 3, en el que R2 es metanodiilo.

Aspecto 6. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 3, en el que R2 es etanodiilo.

Aspecto 7. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 6, en el que R4 es alquilo C^1-10.

Aspecto 8. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 6, en el que R4 es heteroalquilo C¹-¹⁰.

Aspecto 9. El compuesto de cualquiera de los aspectos 1 a 6, en el que R4 es arilalquilo C^5-10.

Aspecto 10. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 6, en el que R4 es heterocicloalquilo C^3-6.

Aspecto 11. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 6, en el que R4 es heterocicloalquilalquilo C⁴-¹⁰ sustituido.

Aspecto 12. Un compuesto de fórmula (1):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada uno de R5, R6 y R₇ es hidrógeno;

A es un enlace sencillo;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C^1-3, o cada R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C^3-6;

R2 es un enlace sencillo; y

R3 es -C(O)-O-R4, en el que R4 se selecciona entre alquilo C^1-10, heteroalquilo C^1-10, arilalquilo C^5-10, heterocicloalquilo C^3-6 y heterocicloalquilalquilo C^4-10 sustituido; y

heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) están sustituidos independientemente por el mismo grupo heteroatómico o grupos heteroatómicos diferentes seleccionados entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3), -SO- y -SOz-.

Aspecto 13. El compuesto del aspecto 12, en el que cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C^1-3. Aspecto 14. El compuesto del aspecto 12, en el que cada R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6.

Aspecto 15. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 12 a 14, en el que R4 se selecciona de alquilo C^1-7, heteroalquilo C^1-10 en el que uno o más heteroátomos son oxígeno, -CH²-cicloalquilo C^4-6 , -(CH²)²-cicloalquilo C^4-6, heterocicloalquilo C^3-6 en el que uno o más heteroátomos son oxígeno, y -Chh-heterocicloalquilo C^3-6 sustituido, y -(CH²)²-heterocicloalquilo C^3-6 sustituido.

Aspecto 16. El compuesto del aspecto 15, en el que, en el heterocicloalquilo C^3-6 sustituido, dichos uno o más heteroátomos es oxígeno, y dichos uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 y =O.

Aspecto 17. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 12 a 16, en el que cada R1 es metilo, o cada R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclohexilo o un anillo ciclopentilo.

Aspecto 18. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 12 a 17, en el que R4 se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-hexilo, n-heptilo, -CH²-CH²-O-CH³, bencilo, 3-oxetanilo y metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona.

Aspecto 19. El compuesto del aspecto 12, en el que:

cada uno de R5, R6 y R₇ es hidrógeno;

A es un enlace sencillo;

cada R1 es metilo, o cada R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclohexilo o un anillo ciclopentilo;

R2 es un enlace sencillo; y

R3 es -C(O)-O-R4, en el que R4 se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-hexilo, nheptilo, -CH²-CH²-O-CH³, -CH²-fenilo (bencilo), 3-oxetanilo y metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona.

Aspecto 20. Un compuesto de fórmula (1):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada uno de R5, R6 y R₇ es hidrógeno;

A es un enlace sencillo;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C^1-3, o cada R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C^3-6;

R2 es -(CH²)²-; y

R3 es -C(O)-O-R4, en el que R4 se selecciona de entre alquilo C^1-10, heteroalquilo C^1-10, arilalquilo C^5-10, heterocicloalquilo C^3-6 y heterocicloalquilalquilo C^4-10 sustituido y

heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) están sustituidos independientemente por el mismo grupo heteroatómico o grupos heteroatómicos diferentes seleccionados entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3), -SO- y -SOz-.

Aspecto 21. El compuesto del aspecto 20, en el que cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C^1-3. Aspecto 22. El compuesto del aspecto 20, en el que cada R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6.

Aspecto 23. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 20 a 22, en el que R4 se selecciona de alquilo C^1-7, heteroalquilo C^1-10 heteroalquilo en el que uno o más heteroátomos son oxígeno, -CH²-cicloalquilo C^4-6, -(CH²)²-cicloalquilo C^4-6, heterocicloalquilo C^3-6 en el que uno o más heteroátomos son oxígeno, -CH²-heterocicloalquilo C³-6 sustituido, y -(CH²)²-heterocicloalquilo C^3-6 sustituido.

Aspecto 24. El compuesto del aspecto 23, en el que, en el heterocicloalquilo C^3-6 sustituido, dichos uno o más heteroátomos es oxígeno, y dichos uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C^1-3 y =O.

Aspecto 25. El compuesto de uno cualquiera de los aspectos 20 a 22, en el que R4 es alquilo C¹-¹⁰.

Aspecto 26. El compuesto del aspecto 20, en el que:

cada uno de R5, R6 y R₇ es hidrógeno;

A es un enlace sencillo;

cada R1 es metilo;

R2 es -(CH²)²-; y

R3 es -C(O)-O-R4, en el que R4 se selecciona entre n-hexilo y n-heptilo.

Aspecto 27. El compuesto del aspecto 1, en el que el compuesto se selecciona de:

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (3);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (4);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de isopropilo (11);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (12);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (13);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo (14);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de oxetan-3-ilo (16);

1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (17);

1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo (18);

1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclobutanocarboxilato de etilo (19);

5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de hexilo (36);

5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de heptilo (37);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de propilo (57);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de butilo (58);

3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (59);

una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores; y

una combinación de cualquiera de los anteriores.

Aspecto 28. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 27 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Aspecto 29. La composición farmacéutica del aspecto 28, que comprende además un antibiótico.

Aspecto 30. La composición farmacéutica del aspecto 29, en la que el antibiótico comprende un antibiótico p-lactámico. Aspecto 31. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los aspectos 28 a 30, en la que la composición farmacéutica comprende una formulación de dosificación oral.

Aspecto 32. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los aspectos 28 a 31, en la que la composición farmacéutica comprende una forma farmacéutica oral.

Aspecto 33. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los aspectos 28 a 32, que comprende una cantidad del compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 27 eficaz para tratar una infección bacteriana en un paciente. Aspecto 34. Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 27 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana en un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.

Aspecto 35. El aspecto 34, en el que la administración comprende la administración oral.

Aspecto 36. Cualquiera de los aspectos 34 a 35, en el que la administración comprende la administración de una forma de dosificación oral.

Aspecto 37. Cualquiera de los aspectos 34 a 36, que comprende además administrar un antibiótico al paciente. Aspecto 38. El aspecto 37, en el que el antibiótico comprende un antibiótico p-lactámico.

Aspecto 39. La composición farmacéutica de uno cualquiera de los aspectos 28 a 33 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana en un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica.

Aspecto 40. El aspecto 39, en el que la administración comprende la administración oral.

Aspecto 41. Cualquiera de los aspectos 39 a 40, en los que la administración comprende la administración de una forma farmacéutica oral.

Aspecto 42. Cualquiera de los aspectos 39 a 41, que comprenden además administrar un antibiótico al paciente. Aspecto 43. El aspecto 42, en el que el antibiótico comprende un antibiótico p-lactámico.

Aspecto 44. Una cantidad eficaz del compuesto de uno cualquiera de los aspectos 1 a 27 para su uso en un procedimiento de inhibición de una p-lactamasa en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto.

Aspecto 45. El aspecto 44, en el que la administración comprende la administración oral.

Aspecto 46. Cualquiera de los aspectos 44 a 45, en los que la administración comprende la administración de una forma farmacéutica oral.

Aspecto 47. Una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de uno cualquiera de los aspectos 28 a 33 para su uso en un procedimiento de inhibición de una p-lactamasa en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la composición farmacéutica.

Aspecto 48. El aspecto 47, en el que la administración comprende la administración oral.

Aspecto 49. Cualquiera de los aspectos 47 a 48, en los que la administración comprende la administración de una forma farmacéutica oral.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos describen en detalle la síntesis de compuestos de fórmula (1), la caracterización de compuestos de fórmula (1) y los usos de compuestos de fórmula (1).

Ejemplo 1 (compuesto intermedio):

Síntesis de (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1)

Se remite a la publicación de solicitud internacional n.° WO 2012/086241 y la solicitud internacional n.° PCT/2012/016553, junto con los procedimientos relacionados de la bibliografía de patentes. Una mezcla agitada de (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (550 mg, 2,0 mmol), paladio sobre carbono (al 10 % en peso; 340 mg, 0,3 mmol) y MeOH (18 ml) se hidrogenó a 1 atm (globo) hasta que el análisis por cromatografía en capa fina (TLC) indicó la finalización de la reacción (aproximadamente, 30 min; reacción controlada por TLC usando MeOH/CH²Cl²5:95 como eluyente). La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite® y el lecho corto se enjuagó a fondo con MeOH (aproximadamente 20 ml). El filtrado se concentró al vacío (temperatura del baño maría no superior a 25 °C) para obtener el producto como un aceite transparente e incoloro. El aceite se secó al vacío durante 1 h y el residuo se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior. Rendimiento considerado cuantitativo. LC-MS: m/z = 186,0 [M+H]+.

Ejemplo 2 (sólo como referencia):

Síntesis de benzoato de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (2)

Etapa 1: Síntesis de benzoato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (2a)

Se añadió cloruro de benzαlo (4,0 ml, 34,5 mmol) gota a gota a una solución agitada de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (10,8 g, 103,4 mmol), piridina (5,8 ml, 71,6 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina (840 mg, 6,9 mmol) en diclorometano (207 ml) a aproximadamente 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche con calentamiento gradual hasta la temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 1 N (100 ml) a 0 °C y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaHCO₃ acuoso saturado (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron (Na²SO⁴), se filtraron y el disolvente se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se dividió en dos lotes y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:4) como eluyente para obtener el producto (5,95 g, 99 %) en forma de un aceite incoloro (nota: el aceite se secó al vacío durante 2 días). LC-MS: m/z = 209,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 8,05 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 1,02 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de benzoato de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (2b)

Se remite a J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 1605-1610. Una disolución de cloruro de sulfurilo destilado (1,2 ml, 15,8 mmol) en EtzO (15 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A continuación, se añadió gota a gota una solución de benzoato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (2a) (3,0 g, 14,4 mmol) y piridina (1,2 ml, 14,4 mmol) en EfeO (3,0 ml) durante 1 h mediante una jeringa. La jeringa se enjuagó con Et²O (3 * 1 ml), añadiendo cada enjuague a la mezcla de reacción. Se retiró el baño de acetona/CO² y se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente, agitándose a continuación a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis por TLC (EtOAc/hexanos; 3:7) no indicó una reacción completa, por lo que se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió más SO²Ch (0,1 ml), dejando que se calentase hasta la temperatura ambiente y agitándose durante 2 h más. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (3,97 g, 89 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 m Hz , CDCb): 8,03 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 1,16 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de benzoato de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (2)

Se remite a J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 1605-1610. Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (370 mg, 2,0 mmol) en THF (7,0 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (3,0 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M; 2,2 ml, 2,2 mmol), y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió rápidamente benzoato de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (2b) (674 mg, 2,2 mmol) a la mezcla de reacción. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente hasta que se consideró completa mediante análisis por LC-MS y TLC. Se añadieron EtOAc (20 ml) y NaHCO³ acuoso saturado (20 ml) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (400 mg, 43 %) en forma de un sólido. Tras la purificación por cromatografía en columna, el producto pareció degradarse en cierta medida después de secar el compuesto al vacío durante el fin de semana (un degradante fue probablemente avibactam) por LC-MS, m/z = 529,0 [2M-H]\ Posteriormente, una porción del material se volvió a purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando el sistema de eluyente detallado anteriormente. El producto se almacenó a -20 °C inmediatamente después del aislamiento. LC-MS: m/z = 456,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 8,05 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,69 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,16-4,14 (m, 3H), 4,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 2,96 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). RMN de 13C (300 MHz, CDCla): ó 171,1, 167,1, 166,4, 133,3, 130,0, 129,8, 128,6, 80,7, 69,1, 62,0, 60,2, 47,1, 35,7, 21,5, 20,8, 17,6.

Ejemplo 3:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (3)

Etapa 1: Síntesis de 3-((clorosulfon¡l)ox¡)-2,2-d¡met¡lpropanoato de etilo (3a)

Una solución de cloruro de sulfurilo destilado (0,55 ml, 7,5 mmol) en EtzO (10 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de etilo (2a) (1,0 g, 6,8 mmol) y piridina (0,55 ml, 6,8 mmol) en Et²O (1,0 ml) durante 1 h mediante una jeringa. La jeringa se enjuagó con EtzO (3 x ¹ ml), añadiendo cada enjuague a la mezcla de reacción. Se retiró el baño de acetona/CO² y se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Un análisis por TLC (EtOAc/hexanos; 3:7) no indicó que la reacción se hubiera completado. La mezcla se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió más SO²Cl² (0,11 ml), se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h más. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (rendimiento considerado cuantitativo). RMN de 1H (300 MHz, CDCI³): 64,50 (s, 2H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 2: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (3)

Se disolvió (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (370 mg, 2,0 mmol) en THF (7,0 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (3,0 ml) y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M; 2,2 ml, 2,2 mmol), y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió rápidamente una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (3a) (538 mg, 2,2 mmol) en THF (1 ml) a la mezcla de reacción mediante una jeringa. La jeringa se enjuagó con THF (3 * 0,5 ml), añadiendo cada enjuague a la mezcla de reacción. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente hasta que se consideró completa mediante análisis por LC-MS y TLC (aproximadamente 2 h). Se añadieron EtOAc (20 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (20 ml) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se lavó con NaHCO₃ saturado (20 ml), agua (3 * 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (318 mg, 39 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 394,1 [M+H]+ . RMN de 1H (CDCb, 300 MHz): 66,50 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22-4,12 (m, 3H), 4,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,01 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,00-1,79 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 9H). RMN de 13C (300 MHz, CDCb): 6174,2, 171,2, 167,1, 80,5, 61,9, 61,4, 60,2, 47,2, 42,8, 22,2, 21,7, 20,8, 17,5, 14,2.

Ejemplo 4:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (4)

Etapa 1: Síntesis de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (4a)

Una solución de cloruro de sulfurilo destilado (0,77 ml, 10,6 mmol) en EtzO (10 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A continuación, se añadió una solución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de etilo (2a) (Sigma-Aldrich; 2,0 g, 9,6 mmol) y piridina (0,85 ml, 10,6 mmol) en Et²O (2,0 ml) gota a gota durante 1 h mediante una jeringa. La jeringa se enjuagó con EtzO y cada enjuague se añadió a la mezcla de reacción. Se retiró el baño de acetona/CO² y se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Un análisis por TLC (EtOAc/hexanos; 3:7) no indicó una reacción completa, por lo que se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió más SO²Cl² (0,07 ml), después se dejó se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. Se añadió Et²O (5 ml) y la mezcla se agitó durante unos minutos, después se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (2,19 g, 75 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 67,41-7,32 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 1,34 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (4)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (370 mg, 2,0 mmol) en THF (7,0 ml) y se añadió 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (2,0 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M; 2,2 ml, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió rápidamente a la mezcla de reacción, mediante jeringa, una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo y bencilo (4a) (674 mg, 2,2 mmol) en THF (1 ml). La jeringa se enjuagó con THF (3 x 0,5 ml), añadiendo cada enjuague a la mezcla de reacción. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente hasta que se consideró completa mediante análisis por LC-MS y TLC. Se añadieron EtOAc (20 ml) y NaHCÜ3 acuoso saturado (20 ml) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se lavó con NaHCO₃ saturado (20 ml), agua (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (244 mg, 26 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 456,2 [M+H]+. RMN de 1H (CDCla, 300 MHz): 67,39-7,28 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,20-5,11 (m, 2H), 4,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,15-4,14 (m, 1H), 4,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,99 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,99-1,78 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). RMN de 13C (CDCla, 75 MHz): 6174,1, 171,1, 167,1, 135,7, 128,7, 128,4, 128,0, 80,3, 67,0, 62,0, 60,2, 47,2, 43,0, 22,2, 21,7, 20,8, 17,5.

Ejemplo 5 (sólo como referencia):

Síntesis de fenilsulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-d¡azabic¡clo[3.2.1]octan-6-¡lo sulfato (5)

Etapa 1: Síntesis de sulfocloridato de fenilo (5a)

Se remite a J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 10638-10641. Una disolución de cloruro de sulfurilo destilado (2,6 ml, 35,1 mmol) en Et²O (30 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A continuación, se añadieron simultáneamente una disolución de fenol (3,0 g, 31,9 mmol) en Et²O (3,0 ml) y piridina (2,6 ml, 31,9 mmol), pero desde jeringas diferentes, gota a gota durante 1 h. Cada jeringa se enjuagó con Et²O y cada enjuague se añadió a la mezcla de reacción. Se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante toda la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (4,65 g), contaminado con otros productos y material fenólico de partida. El producto de sulfocloridato de fenilo no se purificó más y se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2: Síntesis de fenilsulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (5)

Se disolvió (2S+R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (370 mg, 2,0 mmol) en THF (7,0 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (2,0 ml) y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M; 2,2 ml, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió rápidamente sulfocloridato de fenilo (5a) puro (423 mg, 2,2 mmol) a la mezcla de reacción mediante una jeringa. La jeringa se enjuagó con THF (3 x 0,5 ml), añadiendo cada enjuague a la mezcla de reacción. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente hasta que se consideró completa mediante análisis por LC-MS y TLC (aproximadamente 1 h). Se añadieron EtOAc (20 ml) y NaHCÜ3 acuoso saturado (20 ml) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se lavó con NaHCO₃ saturado (20 ml), agua (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (126 mg, 18 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 342,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,54-7,51 (m, 2H), 7,47­ 7,42 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,24 (fd, J = 2,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 2,02-1,81 (m, 2H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): ó 171,2, 166,8, 150,9, 130,2, 128,1, 121,3, 62,1,60,6, 47,0, 20,8, 17,6.

Ejemplo 6 (sólo como referencia):

Síntesis de benzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (6)

Etapa 1: Síntesis de 2,2-dimetilbutano-1,4-diol (6a)

Se añadió gota a gota una solución de ácido 2,2-dimetilsuccimco (10,0 g, 68,4 mmol) en THF (150 ml) a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (8,3 g, 219,0 mmol) en THF (80 ml) a 0 °C (baño de hielo). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante 20 min y después se calentó a reflujo durante 1,5 h. Una vez completada (reacción controlada por TLC utilizando MeOH/CH²Cl²5:95 como eluyente), la reacción se inactivó con mucho cuidado y gota a gota añadiendo agua (10 ml), NaOH 3 M (15 ml) y agua (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y los sólidos se filtraron sobre un lecho corto de Celite®. La torta de filtración se enjuagó a fondo con THF. El filtrado se concentró al vacío dando una mezcla del compuesto del título y subproductos no identificados como un aceite bruto. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando MeOH/CH²Cl² (de 0:1 a 1:9) como eluyente para obtener el producto (4,649 g, 57 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,11 (s, 2H), 3,66 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 1,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 0,89 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de benzoato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (6b)

A una disolución agitada de 2,2-dimetilbutano-1,4-diol (6a) (0,30 g, 2,5 mmol) en diclorometano anhidro (9 ml) se le añadió cloruro de benzαlo (0,30 ml, 2,5 mmol), Et3N (0,71 ml, 5,1 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-4-dimetilaminopiridina a 0 °C (baño de hielo). La mezcla se calentó gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Una vez consumido completamente el material de partida (reacción controlada por TLC utilizando EtOAc/hexanos 2:8 como eluyente), la reacción se inactivó añadiendo HCl 1 N (20 ml) a 0 °C (baño de hielo) y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO₃ acuoso saturado, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se concentró para obtener una mezcla, de al menos dos productos, en forma de un aceite transparente e incoloro. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 4:6) como eluyente para obtener el producto (0,29 g, 51 %) en forma de un aceite (que se secó a un vacío elevado durante 2 d). RMN de 1H (300 MHz, CDCI³): 88,04-8,01 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 4,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 1,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,70 (s, 1H), 0,99 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de benzoato de 4-((cIorosuIfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (6c)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,11 ml, 1,5 mmol) en EtzO (3 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la solución enfriada se le añadió gota a gota (durante 1 h) una disolución de benzoato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (6b) (0,28 g, 1,3 mmol) y piridina (0,10 ml, 1,3 mmol) en Et²O (2 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min (la reacción se controló por TLC utilizando EtOAc/hexanos 2:8 como eluyente). La mezcla se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió cloruro de sulfurilo (0,02 ml). Se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió EtzO (5 ml) y la mezcla se agitó durante unos minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (6c) (0,305 g, 75 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCI³): 88,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 4,44-4,38 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,13 (s, 6H).

Etapa 4: Síntesis de benzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabicicIo[3.2.1]octan-6-il)oxi)suIfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (6)

Se disolvió (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabicicIo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (176 mg, 1,0 mmol) en THF (4 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (1 ml) y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota NaHMDS (1,0 M en THF; 1,05 ml, 1,05 mmol) a la solución enfriada y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla benzoato de 4-((cIorosuIfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (6c) (305 mg, 1,0 mmol) en THF (0,5 ml). La jeringa se enjuagó con THF (3 x 0,5 ml) y esto también se añadió a la mezcla. Tras 10 min, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta que se consideró completa mediante análisis por TLC. Se añadieron EtOAc (10 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (10 ml) a la mezcla y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (10 ml), agua (6 x ¹⁰ ml), salmuera (10 ml), se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente produjo el producto (6) (215 mg, 18 %) en forma de un sólido. LC-MS: 470,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCI³): 88,04-8,01 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,17-4,16 (m, 1H), 4,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,00 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,98-1,78 (m, 4H), 1,10 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCI³): 8171,1, 167,1, 166,6, 133,1, 130,2, 129,7, 128,5, 83,7, 61,9, 61,5, 60,2, 47,2, 36,9, 34,1, 24,1, 23,8, 20,8, 17,5.

Ejemplo 7 (sólo como referencia):

Síntesis de propionato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabicicIo[3.2.1]octan-6-il)oxi)suIfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (7)

Etapa 1: Síntesis de propionato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (7a)

Se añadió una disolución de cloruro de propionilo (0,74 ml, 8,5 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) a una disolución agitada de 2,2-dimetilbutano-1,4-diol (6a) (1 ,00 g, 8,5 mmol), Et3N (2,4 ml, 16,9 mmol) y 4-W,W-dimetilaminopiridina (52 mg) en diclorometano anhidro (20 ml) a -78 °C en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 10 min y luego se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se volvió a enfriar a -78 °C y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente lentamente dejando que la mezcla permaneciera en el baño frío y dejando que el hielo seco se sublimara (se recomienda dejar calentar hasta la temperatura ambiente desde -78 °C después de añadir todos los reactivos). Una vez consumido completamente el material de partida (TLC, EtOAc al 50 %/hexanos), la reacción se inactivó añadiendo HCl 0,5 N (10 ml) a 0 °C. Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 * 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO₃ acuoso saturado (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (Na₂SO4), se filtraron y el disolvente se concentró al vacío para dejar un aceite bruto. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 4:1) como eluyente para obtener el producto (7a) (463 mg, 22 %) en forma de un aceite, contaminado con gran cantidad de residuos del disolvente EtOAc. RMN de 1H (300 MHz, CDCÍb): ó 4,14 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,30 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,88 (s, 1H), 1,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (fd, J = 1,2 Hz, 6H).

Etapa 2: Síntesis de propionato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (7b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,15 ml, 2,0 mmol) en EtzO (3,5 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la solución enfriada se le añadió gota a gota durante 1 h una disolución de propionato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (7a) (al 73 % de pureza, el resto es EtOAc; 441 mg, 1,8 mmol) y piridina (0,15 ml, 1,8 mmol) en EtzO (2,5 ml). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min (controlado por TLC, EtOAc al 30 %/hexanos), se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió cloruro de sulfurilo (0,03 ml) y piridina (0,03 ml), se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. De nuevo, la mezcla se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió otra porción de cloruro de sulfurilo (0,15 ml). Se dejó que la mezcla se calentase la hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió Et²O (5 ml) y la mezcla se agitó durante unos minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (7b) (401 mg, 79 %). RMN de 1H: (300 MHz, CDCla): 4,22 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,05 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de propionato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (7)

Se disolvió (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (185 mg, 1,0 mmol) en THF (4 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (1 ml) en una atmósfera de argón. La solución resultante se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota NaHMDS (1,0 M en THF; 1,1 ml, 1,1 mmol) a la solución enfriada y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente propionato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (7b) (272 mg, 1,0 mmol) en THF (1 ml) a la mezcla de reacción. La jeringa se enjuagó con THF (3 * 0,5 ml) y esto también se añadió a la mezcla. Se añadió más THF (3 ml) a la mezcla para permitir una agitación eficaz de la reacción. Tras 10 min, se dejó que la mezcla se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente. Una vez completada (1 h; TLC, EtOAc al 70 %/hexanos), se añadieron EtOAc (10 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (10 ml) a la mezcla. Las capas acuosa y orgánica se separaron, y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (10 ml), agua (6 * 10 ml), salmuera (10 ml), después se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc hexanos (de 1:0 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (7) (93 mg, 22 %) en forma de un sólido. LC-MS: 422,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,51 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17-4,12 (m, 3H), 4,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,32 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18-2,15 (m, 1H), 2,00-1,79 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,03 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCÍb): ó 174,5, 171,0, 167,1, 83,6, 62,0, 60,8, 60,2, 47,2, 36,8, 34,0, 27,7, 24,1, 23,7, 20,8, 17,6,9,2.

Ejemplo 8 (sólo como referencia):

Síntesis de (4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutil)adipato de bencilo (8)

Etapa 1: Síntesis de (perfluorofenil)adipato de bencilo (8a)

A una solución agitada de éster monobencílico del ácido adípico (1,03 g, 4,3 mmol) y pentafluorofenol (0,87 g, 4,7 mmol) en EtOAc (18,7 ml) a 0 °C se le añadió W,W-diciclohexilcarbodiimida (0,97 g, 4,7 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El sólido resultante se eliminó por filtración al vacío a través de un lecho corto de Celite®. La torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 4:6) como eluyente, para obtener el producto (8a) (1,59 g, 93 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 67,37-7,35 (m, 5 H), 5,13 (s, 2H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,82-1,78 (m, 4H).

Etapa 2: Síntesis de (4-hidroxi-3,3-dimetilbutil)adipato de bencilo (8b)

A una solución agitada de 2,2-dimetilbutano-1,4-diol (6a) (0,22 g, 1,8 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) a aproximadamente 0 °C (baño de hielo), en una atmósfera de argón, se le añadió (perfluorofenil)adipato de bencilo (8a) (0,36 g, 0,9 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,8 mmol) y una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina (pequeña cantidad sin pesar). La mezcla se calentó gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y después se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:7) como eluyente para obtener el producto contaminado con el producto regioisomérico. Esta mezcla se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:7) como eluyente para obtener el producto puro (8b) (113 mg 38 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 7,36-7,34 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,38-2,31 (m, 4H), 1,68-1,59 (m, 6h ), 0,92 (s, 6H). La reacción podría repetirse para obtener mayores cantidades de material.

Etapa 3: Síntesis de (4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutil)adipato de bencilo (8c)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,12 ml, 1,6 mmol) en EtzO (5 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la solución enfriada se le añadió gota a gota durante 1 h una disolución de (4-hidrox¡-3,3-dimetilbutil)adipato de bencilo (8b) (446 mg, 1,3 mmol) y piridina (0,11 ml, 1,3 mmol) en EtzO (3,5 ml). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min (controlado por TLC, AE al 30 %/hex.). La reacción no se completó, por lo que la mezcla se volvió a enfriar hasta -78 °C, después se añadió cloruro de sulfurilo (0,05 ml) y piridina (0,05 ml). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió Et²O (5 ml) y la mezcla se agitó durante unos minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (8c) (446 mg, 77 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 67,39-7,29 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40-2,29 (m, 4H), 1,73-1,59 (m, 6H), 1,06 (s, 6H).

Etapa 4: Síntesis de (4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutil)adipato de bencilo (8)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (185 mg, 1,0 mmol) en THF (9 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (1 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota NaHMDS (solución 1,0 M en THF; 1,1 ml, 1,1 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla (4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutil)adipato de bencilo (8c) (435 mg, 1,0 mmol) en THF (1 ml). La jeringa se enjuagó con THF (3 x 0,5 ml) y esto también se añadió a la mezcla. Tras 10 min, se dejó que la mezcla se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente. Una vez completada (30 min; TLC, EtOAc al 70 %/hexanos), se añadieron EtOAc (10 ml) y NaHCü3 acuoso saturado (10 ml). Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (10 ml), agua (3 x 10 ml), salmuera (10 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente para obtener un sólido. El sólido se trituró con Et²O (2 x 2 ml) para obtener el producto (8) (43 mg, 7 %) en forma de un sólido [junto con material menos puro (99 mg, 93 % de pureza), que se utilizó en la etapa siguiente sin una purificación posterior]. A continuación se detallan los datos correspondientes a los 43 mg de producto puro. LC-MS: 584,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 67,39-7,30 (m, 5H), 6,52 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 3H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,01 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,47-2,30 (m, 5H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,99-1,77 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 6H), 1,03 (s. 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): 6 173,34, 173,31, 171,0, 167,1, 136,1, 128,7, 128,4, 128,3, 83,5, 66,4, 62,0, 60,9, 60,2, 47,2, 36,8, 34,0, 24,5, 24,4, 24,2, 23,8, 20,8, 17,6.

Ejemplo 9 (sólo como referencia):

Síntesis del ácido 6-(4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutoxi )-6-oxo h exanoico (9)

Se añadió paladio sobre carbono (al 10 % en peso; 13 mg) a un matraz Parr cargado con (4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutil)adipato de bencilo (8) (93 % de pureza; 50 mg, 0,1 mmol) en MeOH (14 ml). La mezcla se hidrogenó a 1 atm de H² (globo) a temperatura ambiente durante 30 min (controlado por TLC, EtOAc al 100 %; tinción de PMA; LC-MS: producto a temperatura ambiente = 4,66 min y m/z = 494,2 [M+^h ]+, material de partida a temperatura ambiente = 5,48 min y m/z = 584,3 [M+H]+). La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite® y la torta de filtración se enjuagó con MeOH (aproximadamente 20 ml). El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando MeOH/CH²Cl² (de 0:1 a 4:96) como eluyente, para obtener el producto (9) (12 mg) en forma de un sólido ( pureza de aproximadamente el 73 % por LC/MS). LC-MS: 494,2 [M+H]+.

Ejemplo 10:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10)

Etapa 1: Reacción para producir 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10a)

Una solución de cloruro de sulfurilo recien destilada (3,3 ml, 45,4 mmol) en EtzO (45 ml) se enfrio hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (3,0 g, 22,7 mmol) y piridina (2,2 ml, 27,2 mmol) en EtzO (20 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 30 min. El matraz se enjuagó con Et²O (3 * 5 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización (controlada por TLC, AE al 30 %/hex., 30 min). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10a) (5,6 g, rendimiento del 70 %). La mezcla se almacenó a -78 °C y se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) ó 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,31 (s, 6H).

Etapa 2: Reacción para producir 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (673 mg, 3,6 mmol) en THF (35 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (5 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (4,0 ml, 4,0 mmol) a la solución enfriada. Tras completar la adición, la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo puro (10a) (1,27 g, 3,6 mmol, 1,0 equiv., 66 % de pureza) a la mezcla de reacción. La jeringa se enjuagó con THF (3 * 2,5 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla. Tras 10 min, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta 23 °C. Tras completarse por TLC (30 min; EtOAc al 70 %/hexanos), se añadieron EtOAc (50 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml), agua (3 * 50 ml), salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente (de 1:9 a 1:0) para obtener el producto (10) (98 mg, rendimiento del 7 %). LC-MS: 380,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,47 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 2,01-1,79 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): ó 174,7, 171,1, 167,1, 80,4, 62,0, 60,2, 52,6, 47,2, 43,0, 22,2, 21,8, 20,9, 17,6

Ejemplo 11:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamo¡l-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-6-¡l)ox¡)sulfon¡l)oxi)-2,2-d¡met¡lpropanoato de isopropilo (11)

Etapa 1: Reacción para producir 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de isopropilo (11a)

Se remite a la publicación de solicitud alemana n.° DE3045373. Una mezcla de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropiónico (4,7 g, 40 mmol), isopropanol (70 ml) y ácido sulfúrico concentrado (o ácido sulfúrico humeante; 1 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. Tras dejar enfriar, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (100 ml). La mezcla acuosa se lavó con H²O (50 ml), NaHCO₃ saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para dejar el producto en forma de un aceite. El producto (11a) se utilizó directamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCI³): ⁸ 5,08-4,95 (m, 1H), 3,53 (fd, J = 1,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 1H), 1,25 (fd, J = 2,4 Hz, 3H), 1,22 (fd, J = 2,4 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

Etapa 2: Reacción para producir 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de isopropilo (11b)

Una solución de cloruro de sulfurilo (2,7 ml, 37,5 mmol) en EtzO (45 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de isopropilo (11a) (3,0 g, 18,7 mmol) y piridina (1,82 ml, 22,5 mmol) en Et²O (20 ml) durante 30 min. El matraz se enjuagó con Et²O (3 x ⁵ ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización por TLC (30 min; A e al 30 %/hex.). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de isopropilo (11b) (4,1 g, rendimiento del 85 %). La mezcla se almacenó a -78 °C y se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ⁸ 5,10-4,98 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 1,29 (s, ⁶ H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

Etapa 3: Reacción para producir 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de isopropilo (¹¹ )

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (673 mg, 3,6 mmol) en THF (35 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (5 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (4,0 ml, 4,0 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 20 min. Se añadió rápidamente 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de isopropilo puro (11b) (0,94 g, 3,6 mmol) a la mezcla de reacción. La jeringa se enjuagó con THF (3 x 3 ml) y el enjuague se añadió también a la mezcla. Tras 20 min, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción por TLC (30 min; EtOAc al 70 %/hexanos), se añadieron EtOAc (50 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml) a la mezcla de reacción. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml), agua (3 x ⁵⁰ ml), salmuera (50 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (columna ISCO de 40 g) sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (11) (63 mg, 4 %) en forma de un sólido. LC-MS: 408,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 86,50 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,02 (quint., J = 6,3 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,02 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,04-1,66 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 12H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): 8 173,7, 171,1, 167,0, 80,6, 68,8, 62,0, 60,2, 47,2, 42,9, 22,2, 21,7, 21,6, 20,9, 17,5.

Ejemplo 12:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (12)

Etapa 1: Reacción para producir 3-hidrox¡-2,2-d¡metilpropanoato de hexilo (12a)

Se remite a la publicación de solicitud alemana n.° DE3045373. Una mezcla de ácido hidroxi-2,2-dimetilpropiónico (4,7 g, 40 mmol), 1-hexanol (70 ml) y ácido sulfúrico concentrado (o ácido sulfúrico humeante; 1 ml) se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche. Tras dejar enfriar, la mezcla se concentró al vacío (se necesitó una bomba de alto vacío) y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (100 ml). La mezcla acuosa se lavó con H²O (50 ml), NaHCO₃ saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto (12a) en forma de un aceite. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,04-3,98 (m, 2H), 3,47-3,45 (m, 2H), 2,26 (s, 1H), 1,58­ 1,32 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).

Etapa 2: Reacción para producir 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (12b)

Una solución de cloruro de sulfurilo (2,1 ml, 29,7 mmol) en EtzO (40 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (12a) (3,0 g, 14,8 mmol) y piridina (1,4 ml, 17,8 mmol) en Et²O (15 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 30 minutos. El matraz se enjuagó con Et²O (3 * 5 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización por TLC (30 min; AE al 30 %/hex.). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (12b) (3,7 g, rendimiento del 83 %). La mezcla se almacenó a -78 °C y se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 4,50 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 12H), 0,91-0,87 (m, 3H).

Etapa 3: Reacción para producir 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (12)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (673 mg, 3,6 mmol) en THF (35 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (5 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (4,0 ml, 4,0 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 20 min. Se añadió rápidamente 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (12b) (1,1 g, 3,6 mmol) a la mezcla de reacción. La jeringa se enjuagó con THF (3 * 3 ml) y el enjuague se añadió también a la mezcla. Después de 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta 23 °C y se agitó hasta que la reacción se completó según lo determinado por TLC y LC-MS. Se añadieron a la mezcla EtOAc (50 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml), agua (3 * 50 ml), salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente, seguido de cromatografía líquida de alto rendimiento para obtener el producto (12) (44 mg, 3 %) en forma de un sólido. LC-MS: 450,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 6,49 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,17-4,04 (m, 4H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,04-3,00 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,01-1,79 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,37-1,27 (m, 12H), 0,91-0,86 (m, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): ó 174,3, 171,1, 167,0, 80,5, 65,6, 62,0, 60,2, 47,2, 43,0, 31,5, 28,6, 25,6, 22,6, 22,3, 21,8, 20,9, 17,6, 14,1.

Ejemplo 13:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (13)

Etapa 1: Reacción para producir 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (13a)

Se remite a la publicación de solicitud alemana n.° DE3045373. Una mezcla de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropiónico (4,7 g, 40 mmol), 1-heptanol (70 ml) y ácido sulfúrico concentrado (o ácido sulfúrico humeante; 1 ml) se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche. Tras dejar enfriar la mezcla, se concentró al vacío (se necesitó una bomba de alto vacío) y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (100 ml). La fracción acuosa se lavó con H²O (50 ml), NaHCO₃ saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto (13a) en forma de un aceite. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,31 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,53-1,50 (m, 8H), 1,41 (s, 6H), 1,12-1,08 (m, 3H).

Etapa 2: Reacción para producir 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (13b)

Una solución de cloruro de sulfurilo (2,0 ml, 27,7 mmol) en EtzO (40 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de heptilo 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato (13a) (3,0 g, 13,9 mmol) y piridina (1,4 ml, 16,6 mmol) en Et²O (15 ml) durante 30 min. El matraz se enjuagó con Et²O (3 x 5 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización mediante TLC (30 min; AE al 30 %/hex.). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (13b) (3,3 g, 75 %). La mezcla se almacenó a -78 °C y se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,46 (s, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,26-1,24 (m, 8H), 0,85-0,81 (m, 3H).

Etapa 3: Reacción para producir 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (13)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (673 mg) en THF (35 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-² (¹ H)-ona (5 ml) y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (4,0 ml, 4,0 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 20 min. Se añadió rápidamente 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo puro (13b) (1,3 g, 4,0 mmol) a la mezcla de reacción. La jeringa se enjuagó con THF (3 x ³ ml) y el enjuague se añadió también a la mezcla. Tras 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta 23 °C y se agitó hasta completarse, según se determinó por TLC y LC-MS. Se añadieron a la mezcla EtOAc (50 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml). Las capas acuosa y orgánica se separaron, y la capa orgánica se lavó con NaHCO³ acuoso saturado (50 ml), agua (3 x ⁵⁰ ml), salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente, seguido de purificación mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para obtener el producto (13) (65 mg, 4 %) en forma de un sólido. LC-MS: 464,3 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 6,48 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,18-4,04 (m, 4H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,02 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,19­ 2,11 (m, 1H), 2,01-1,79 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,37-1,26 (m, 14H), 0,90-0,86 (m, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): ó 174,3, 171,1, 167,0, 80,5, 65,6, 62,0, 60,2, 47,2, 43,0, 31,8, 29,0, 28,6, 25,9, 22,7, 22,2, 21,8, 20,9, 17,6, 14,2.

Ejemplo 14:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (14)

El compuesto se sintetizó de acuerdo con la publicación de solicitud internacional PCT n.° WO 2007116922. Se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral; 2,0 g) a una solución enfriada de metilmalonato de terc-butilo (4 g) en THF (100 ml) a 0 °C en una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. Se añadió MeI (3,2 ml) a la mezcla y se continuó agitando durante 3 h (para entonces la mezcla estaba a temperatura ambiente). Se añadieron salmuera y EtOAc a la mezcla, y se separó la capa orgánica, se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto (aproximadamente 4,5 g), que se utilizó directamente en la etapa siguiente.

Se añadió de modo discontinuo tri-terc-butoxialuminohidruro de litio sólido (7,1 g, 28 mmol) durante 15 min a una solución de 2,2-dimetil-malonato de tere-butilo (2,2 g) en THF (100 ml) en una atmósfera de Ar. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante toda la noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron una solución saturada de NH4Cl y EtOAc, y se separaron las capas acuosa y orgánica. La capa orgánica se lavó con H²O y salmuera, se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:7) como eluyente para obtener el producto (14a) (900 mg) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 3,50 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,14 (s, 6H)

Etapa 3: Reacción para producir 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo (14b)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,31 ml, 4,2 mmol) en EtzO (6 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo (14a) (0,49 g, 2,8 mmol) y piridina (0,25 ml, 3,1 mmol) en Et²O (6 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 10 min. La mezcla se agitó a -78 °C durante 90 min y se dejó calentar hasta 23 °C después de que la TLC revelara que la reacción no se había completado (Et²O al 10 %/hexanos). La mezcla se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió 1 equivalente más de cloruro de sulfurilo, se agitó durante 10 min y se dejó que la mezcla se calentara hasta 23 °C (nota: se dejó la mezcla en agitación durante un total de 1 h tras la adición y durante el periodo de calentamiento). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo (14b) (961 mg, rendimiento considerado cuantitativo) en forma de un aceite transparente. r Mn de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,46 (fd, J = 1,5 Hz, 2H), 1,47 (fd, J = 1,2 Hz, 9H), 1,27 (s, 6H).

Etapa 4: Reacción para producir 3-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (14)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (463 mg, 2,5 mmol) en THF (25 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (1,5 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de NaHMDS en THF (2,8 ml, 2,8 mmol) a la disolución enfriada, y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de tere-butilo puro (14b) (0,75 g, 2,8 mmol) a la mezcla de reacción. La jeringa se enjuagó con THF (3 * 3 ml) y estos enjuagues también se añadieron a la mezcla rápidamente. Tras 20 min, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta 23 °C. Tras agitar durante 70 min, la reacción se había completado según una TLC (AE al 70 %/hexanos). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se apagó con NaHCO³ acuoso saturado (50 ml). Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml), agua (3 * 50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (14) (368 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido. LC-MS: 422,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): ó 6,50 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,33-3,29 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,00-1,79 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 173,3, 171,1, 167,0, 81,6, 80,9, 62,0, 60,2, 47,2, 43,4, 28,0, 22,2, 21,6, 20,8, 17,6.

Ejemplo 15:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15)

Etapa 1: Reacción para producir 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15a)

Se suspendieron ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (1,2 g, 10,3 mmol) y Cs²CO³ (3,4 g, 10,4 mmol) en DMF (25 ml) a 23 °C y después se añadió 2-bromoetil metil éter (1,0 ml, 10,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante toda la noche. Tras enfriar, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite®. El filtrado se diluyó con EtOAc (150 ml), y la mezcla se lavó con agua (3 * 100 ml) y salmuera, después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:4 a 4:1) como eluyente para proporcionar el producto (15a) (1,3 g, peso bruto) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,28 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,62-3,55 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 2,65 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,21 (s, 6H).

Etapa 2: Reacción para producir 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,2 ml, 2,8 mmol) en EtzO (7,0 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15a) (0,48 g, 2,7 mmol) y piridina (0,24 ml, 3,0 mmol) en Et²O (1 ml) durante 11 min. El matraz se enjuagó con EtzO (3 * 1 ml) y el enjuague también se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización (controlada por TLC, EtOAc al 30 %/hex., 30 min). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (15b) (0,5 g, 67 %) en forma de un aceite, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior [Nota: la RMN de 1H indicó producto deseado con residuos de piridina y junto con material de partida].

Etapa 3: Reacción para producir 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (162 mg, 0,9 mmol) en THF (2,5 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0,3 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de A r Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (1,0 ml, 1,0 mmol) a la solución enfriada y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15b) (0,3 g, 1,1 mmol) en THF (2 ml) a la mezcla de reacción. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta 23 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y agua. Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 * 20 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna de 4 g) utilizando EtOAc/hexanos (de 3:7 a 1:0) como eluyente para obtener un sólido impuro. El producto se disolvió en Et²O (20 ml) con ayuda de sonicación y se precipitó con hexanos. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para obtener el producto (15) (72 mg, 19,4 %) en forma de un sólido. LCMS: m/z = 424,3 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,48 (s a, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,62 (dd, J = 28,8, 8,7 Hz, 2H), 4,33-4,22 (m, 2H), 4,17 (s a, 1H), 4,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla), ó 174,1, 170,8, 166,9, 80,2, 70,2, 64,1, 61,8, 60,0, 59,0, 47,1, 42,9, 22,1, 21,6, 20,7, 17,4.

Ejemplo 16:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de oxetan-3-ilo (16)

Etapa 1: Reacción para producir 3-hidrox¡-2,2-d¡metilpropanoato de oxetan-3-ilo (16a)

Se suspendieron ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (4,7 g, 40 mmol) y Cs2CO3 (13,0 g, 40 mmol) en DMF (100 ml) a 23 °C y después se añadió 3-yodooxetano (7,4 g, 40 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante toda la noche. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua (3 * 100 ml) y salmuera, se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente para obtener el producto (16a) (3,6 g, 51 %) en forma de un aceite.

Etapa 2: Reacción para producir 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de oxetan-3-ilo (16b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,2 ml, 2,7 mmol) en EtzO (3 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de oxetan-3-ilo (16a) (0,46 g, 2,6 mmol) y piridina (0,2 ml, 2,7 mmol) en Et²O (2 ml) durante 11 min. El matraz se enjuagó con EtzO (3 * 1 ml) y el enjuague también se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización (controlada por t Lc , EtOAc al 30 %/hex., 30 min). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (16b) (0,5 g, 69 %) en forma de un aceite, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 5,50-5,46 (m, 1H), 4,94-4,89 (m, 2H), 4,65-4,60 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 1,72 (s a, 1H), 1,36 (s, 6H).

Etapa 3: Reacción para producir 3-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de oxetan-3-ilo (16)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (200 mg, 1,1 mmol) en THF (3 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (2 ml), se añadió DMPU y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (1,2 ml, 1,2 mmol) a la solución enfriada y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de oxetan-3-ilo (16b) (0,37 g, 1,4 mmol) en THF (2 ml). Tras agitar a -78 °C durante 10 min, se dejó que la mezcla se calentase hasta 23 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y HzO. Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se lavó con H²O (3 x 20 ml), salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna de 4 g) utilizando EtOAc/hexanos (de 3:7 a 1:0) como eluyente para obtener un aceite. El aceite se trituró con EtzO con ayuda de sonicación, y la torta de filtración se lavó con EtzO para proporcionar el producto (16) (170 mg, 37 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 422,3 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,48 (s a, 1H), 5,54 (s a, 1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 4,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,66- 4,58 (m, 3H), 4,18 (s a, 1H), 4,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,44-2,42 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): ó 173,4, 170,8, 167,0, 80,0, 68,6, 76,6, 61,9, 60,2, 47,1, 42,7, 21,9, 21,6, 20,7, 17,4.

Ejemplo 17:

Síntesis de 1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (17)

Etapa 1: Reacción para producir 1-(((clorosulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (17a)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (77 μl, 1,1 mmol) en EtzO (3 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una disolución de 1-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de etilo (0,2 g, 1,0 mmol) y piridina (85 μl, 1,1 mmol) en Et²O (2 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 11 min. El matraz se enjuagó con Et²O (3 x ¹ ml) y el enjuague se añadió a la reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización (aproximadamente 30 min; controlada por TLC, EtOAc al 30 %/hex.). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Un segundo lote que emplea 476 mg del alcohol de partida proporcionó 600 mg del producto (17a) (aproximadamente, 85 % de pureza por RMN de 1H).

Etapa 2: Reacción para producir 1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (17)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,33 g, 1,8 mmol) en THF (7 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (3,5 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (1,8 ml, 1,8 mmol) durante 20 min y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción 1-(((clorosulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (17a) (0,51 g, 1,8 mmol) en THF (2 ml). Después de 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta 23 °C y se agitó durante 1 h en total. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml) y H²O a -60 °C. Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se lavó con H²O (3 x 20 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener el residuo bruto (330 mg). El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna de 4 g) usando EtOAc/hexanos (de 3:7 a 1:0) como eluyente, seguido de una purificación mediante HPLC preparativa (MeCN al 10-90 %/H²O durante 20 min usando detección UV a 254/220 nM) para obtener el producto (17) (223 mg, 34 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 434,3 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,50 (s a, 1H), 5,80 (s a, 1H), 4,66 (dd, J = 48,6, 12,8 Hz, 2H), 4,21-4,15 (m, 3H), 4,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,16-1,78 (m, 5H), 1,57-1,39 (m, 8H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): ó 173,2, 171,0, 167,0, 80,2, 61,8, 61,1,60,1, 47,1, 30,4, 30,0, 25,4, 22,2, 22,0, 20,7, 17,4, 14,1.

Ejemplo 18:

Síntesis de 1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclopentano-1-carboxilato de etilo (18)

Etapa 1: Reacción para producir 1-(((clorosulfonil)oxi)metil)ciclopentano-1-carboxilato de etilo (18a)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (200 μl, 2,7 mmol) en EtzO (3 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una disolución de 1-(hidroximetil)ciclopentanocarboxilato de etilo (0,48 g, 2,7 mmol) y piridina (222 μl, 2,7 mmol) en Et²O (2 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 7 min. El matraz se enjuagó con Et²O (2 x ¹ ml) y ambos enjuagues se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1,5 h. El precipitado se filtró y la torta de filtración se lavó con Et²O (4 ml). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (18a) en forma de un aceite, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior.

Etapa 2: Reacción para producir 1-((((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclopentano-1-carboxilato de etilo (18)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (200 mg, 1,1 mmol) en THF (5 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (2 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (1,3 ml, 1,3 mmol; Nota: dado que el cloruro de sulfonilo contiene aproximadamente un 20 % de alcohol de partida, se añadieron 0,2 eq. más de NaHMDS) gota a gota durante 10 min. Nota: la mezcla de reacción se sumergió y se sacó del baño de enfriamiento para conseguir que la solución se agitara, de lo contrario era un gel. Se añadió rápidamente 1-(((clorosulfonil)oxi)metil)ciclopentanocarboxilato de etilo (18a) (0,47 g, 1,7 mmol) en THF (2 x 1 ml) a la mezcla de reacción. Después de 10 min, se dejó que la mezcla se calentara hasta 23 °C y se agitó durante un total de 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml) y salmuera a -60 °C. Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 3:7 a 1:0) como eluyente, seguido de HPLC preparativa en fase inversa para obtener el compuesto del título (18) (62 mg, 14 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 420,3 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 66,55 (s a, 1H), 6,15 (s a, 1H), 4,69 (dd, J = 20,9, 9,3 Hz, 2H), 4,20-4,10 (m, 3H), 4,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 11,7, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,14-1,66 (m, 11 H), 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (75 Hz, CDCl₃): 6174,4, 171,2, 167,0, 78,9, 61,8, 61,2, 60,1, 53,0, 47,0, 33,9, 32,9, 25,6, 25,5, 20,7, 17,5, 14,1.

Ejemplo 19:

Síntesis de 1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclobutanocarboxilato de etilo (19)

Etapa 1: Reacción para producir 1-(((clorosulfonil)oxi)metil)ciclobutanocarboxilato de etilo (19a)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (451 μl, 6,2 mmol) en Et²O (5 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una disolución de 1-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de etilo (1,0 g, 6,1 mmol) y piridina (500 μl, 6,2 mmol) en Et²O (10 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 11 minutos. El matraz se enjuagó con Et²O (3 x ¹ ml) y el enjuague también se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (1,2 g, 76 %) en forma de un aceite, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior. Nota: la RMN de 1H indicó el producto deseado (19a), junto con material de partida.

Etapa 2: Reacción para producir 1-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclobutanocarboxilato de etilo (19)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,33 g, 1,8 mmol) en THF (8 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (2 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (2 ml, 2,1 mmol; Nota: como el cloruro de sulfonilo contiene aproximadamente un 30 % de alcohol de partida, se añadieron 0,3 eq. más de NaHMDS) gota a gota durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción 1-(((clorosulfonil)oxi)metil)ciclobutanocarboxilato de etilo (19a) (1,0 g, 3,9 mmol) en THF (2 x 1 ml). Después de 10 min, se dejó que la mezcla se calentase hasta 23 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y H²O a -60 °C. Las capas acuosa y orgánica se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El aceite se purificó por HPLC preparativa para obtener un sólido (303 mg). El sólido se disolvió en DCM y se filtró a través de una jeringa filtrada para obtener el producto (19) (273 mg, 35 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 406,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,57 (s a, 1H), 6,28 (s a, 1H), 4,85 (dd, J = 63,9, 9,3 Hz, 2H), 4,30-4,13 (m, 3H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,50-2,35 (m, 3H), 2,13-1,76 (m, 8H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): 6173,1, 171,3, 167,2, 77,9, 61,8, 61,2, 60,7, 60,1, 47,0, 46,3, 27,1, 26,1, 20,7, 17,5, 15,6, 14,0.

Ejemplo 20 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,2-dimetil-3-(((((2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.11octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)propanoato de etilo (20)

Etapa 1: Síntesis del ácido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilico (20a)

Una solución de cloruro de sulfurilo destilado (0,61 ml, 7,5 mmol) en EtzO (10 ml) se enfrió hasta -78 °C en nitrógeno. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de etilo (2a) (1,0 g, 6,8 mmol) y piridina (0,55 ml, 6,8 mmol) en EtzO (2,0 ml) durante 1 h mediante una jeringa. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h más. Tras filtrar la mezcla, el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (20a) en forma de un líquido incoloro (1,46 g, rendimiento del 87 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 64,50 (s, 2H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 2: Síntesis de 4-((2S,SR)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (20b)

A una mezcla de ácido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico (20a) (10 g, 36,2 mmol), 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (7,26 g, 36,2 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió HATU (13,76 g, 36,2 mmol) y DIPEA (6,31 ml, 36,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con una solución saturada de NH4Cl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (1:1) como eluyente para obtener el producto (20b) (10,3 g, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 67,36-7,44 (m, 5H), 6,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,90 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 4,02 (s a, 1H), 3,87-3,99 (m, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,01 (d, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,64 (d, 1H), 2,37 (dd, 1H), 1,84-2,05 (m, 4H), 1,55-1,67 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,23-1,36 (m, 2H). MS (ESI) C²⁴H³⁴N⁴O⁵ = 459,1 (M+1)+.

Etapa 3: Síntesis de 4-((2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (20c)

A una solución de 4-((2S,SR)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20b) (0,6 g, 1,31 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,2 g). La mezcla de reacción se agitó a 1 atm de presión de hidrógeno durante 1 h. Tras filtrar la mezcla a través de un lecho corto de Celite®, el filtrado se concentró al vacío para obtener un producto bruto (20c) (0,48 g, rendimiento del 100 %) que se utilizó directamente para la etapa siguiente. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 66,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,86-4,01 (m, 4H), 3,75 (s, 1H), 3,17 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,81 (d, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,45 s, 9H), 1,31 (m, 2H).

Etapa 4: Síntesis de 4-((2S,SR)-6-(((3-etoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (20d)

Se disolvió 4-((2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (20c) (1,31 mmol) en THF (7,0 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (3 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M, 1,31 ml, 1,31 mmol), y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción mediante jeringa una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (3a) (352 mg, 1,44 mmol) en THF (1 ml). Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO³ saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (1:1) como eluyente para obtener el producto (20d) (330 mg, rendimiento del 44 %) en forma de una espuma blanca. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 66,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,59-4,73 (dd, 2H, J = 8,7 Hz), 3,89-4,23 (m, 7H), 3,28 (d, 1H), 2,83-2,92 (m, 3H), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,14-2,17 (m, 1H), 1,80-1,97 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,58-1,23 (m, 11H). MS (ESI) C²⁴H⁴⁰N⁴O¹⁰S = 577 (M+1)+.

Etapa 5: Síntesis de 2,2-dimetil-3-(((((2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)propanoato de etilo (sal TFA) (20)

A una mezcla de 4-((2S,SR)-6-(((3-etoxi-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (20d) (240 mg, 0,42 mmol) en DCM (1,4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,4 ml) a -10 °C. La reacción se agitó a -10 °C durante 30 min. Un análisis LC/MS indicó que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa en columna C18 eluyendo con MeCN4-hO que contenía TFA al 0,1 % (del 5­ 100 %) para obtener el compuesto del título (20) (103 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un polvo blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, CDCls): ⁶ 9,42 (s a, 1H), 9,06 (s a, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,57-4,73 (dd, 2H, J = 9,0 Hz), 3,99-4,19 (m, 5H), 3,48 (d, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,88 (d, 1H), 1,82-2,39 (m, 7H), 1,23-1,30 (m, 9H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): ⁶ 174,5, 168,9, 167,3, 80,8, 62,0, 61,6, 60,4, 46,8, 44,9, 43,6, 43,3, 28,7, 22,3, 21,9, 20,9, 18,0, 14,4. RMN de 19F (282 MHz, CDCla): ⁶ -75,8. MS (ESI) C¹⁹H³²N⁴O⁸S = 477 (M+1)+.

La HPLC analítica se realizó en el sistema Agilent 1200 utilizando una columna Phenomenex® C18 (150 x 4,6 mm d.i.). La fase móvil fue un gradiente lineal de MeCN y agua (TFA al 0,1 %, de MeCN al 5 % a MeCN al 100 % en 15 min). El caudal se mantuvo a 1 ml/min y el eluyente se controló con un detector UV a 220 y 254 nm. Tiempo de retención en HPLC: 7,31 min.

Ejemplo 21 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,2-dimetil-3-(((((2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)propanoato de ² -metoxietilo (^{2 1} )

Etapa 1: Síntesis de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (21a)

Una solución de cloruro de sulfurilo destilado (0,51 ml, 6,2 mmol) en EtzO (10 ml) se enfrió hasta -78 °C en nitrógeno. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15a) (1,0 g, 5,68 mmol) y piridina (0,46 ml, 5,68 mmol) en Et²O (2,0 ml) durante 1 h mediante una jeringa. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Tras filtrar la mezcla, el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (21a) en forma de un líquido incoloro (1,5 g, rendimiento del 96 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): ⁶ 4,40 (s, 2H), 4,29 (t, 3H), 3,59 (t, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,32 (s, ⁶ H).

Etapa 2: Síntesis de 4-((2S,SR)-6-(((3-(2-metoxietoxi)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (21b)

Se disolvió 4-((2S,5R)-6-mdroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de rerebutilo (20c) (3,26 mmol) en THF (14 ml) y 1,3-d¡metilteírah¡drop¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona ^{( 6} ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M, 3,59 ml, 3,59 mmol), y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió una disolución de 3-((clorosulfonil)ox¡)-2,2-dimet¡lpropanoato de 2-metoxietilo (21a) (878 mg, 3,59 mmol) en THF (2 ml) a la mezcla de reacción mediante una jeringa. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO₃ saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na₂SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (1:1) como eluyente para obtener el producto (21b) (0,96 g, rendimiento del 48 %) en forma de una espuma blanca. MS (ESI) C²⁵H⁴²N⁴O¹¹S = 607,0 (M+1)+.

Etapa 3: Síntesis de 2,2-dimetil-3-(((((2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)propanoato de 2-metoxietilo (sal TFA) (21)

A una mezcla de 4-((2S,5R)-6-(((3-(2-metox¡etox¡)-2,2-d¡met¡l-3-oxopropox¡)sulfon¡l)ox¡)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (21b) (0,86 g, 1,42 mmol) en DCM (4,3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (4,3 ml) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 30 min. Un análisis LC/MS indicó que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna C18 eluyendo con MeCN/H²O que contenía TFA al 0,1 % (del 5-75 %) para obtener el compuesto del título (21) (513 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un polvo amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 9,09 (s a, 1H), 8,75 (s a, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,59-4,71 (dd, 2H, J = 9,3 Hz), 3,99-4,36 (m, 5H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (d, 1H), 1,87-2,40 (m, 7H), 1,25-1,30 (m, 9H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): ó 174,4, 168,9, 167,4, 80,6, 70,6, 64,5, 62,0, 60,4, 59,3, 46,8, 44,9, 43,6, 43,2, 28,7, 22,4, 21,8, 20,9, 18,0. RMN de 19F (282 MHz, CDCb): ó -75,8. MS (ESI) C²⁰H³⁴N⁴O⁹S = 507 (M+1)+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TFA al 0,1 %): 6,75 min.

Ejemplo 22 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((2S,5R)-6-(((3-(hexiloxi)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-io (22)

Etapa 1: Síntesis de 3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lpropanoato de hexilo (22a)

Una mezcla de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropiónico (4,7 g, 40 mmol), 1-hexanol (70 ml) y ácido sulfúrico concentrado (o ácido sulfúrico humeante, 1 ml) se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche. Tras dejar enfriar, la mezcla se concentró al vacío (se necesitó una bomba de alto vacío) y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (100 ml). La fase acuosa se lavó con H²O (50 ml), NaHCO₃ saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), y después se secó sobre Na2SO₄ anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto en forma de un aceite. El producto era difícil de purificar mediante cromatografía en gel de sílice, por lo que se destiló a alto vacío a 47 °C para obtener 4,92 g del producto de éster puro (22a) (rendimiento del 61 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb) ó 4,10 (td, J = 6,7, 1,3 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,42 (s, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,35 (s, 1H), 1,31 (s, 6H), 1,27-1,11 (m, 6H), 0,95-0,84 (m, 3H). MS (ESI) C¹¹H²²O³ = 203 (M+1)+.

Etapa 2: Síntesis de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (22b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,60 ml, 7,4 mmol) en EtzO (10 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de N². A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (22a) (1,0 g, 4,94 mmol) y piridina (0,48 ml, 5,93 mmol) en EfeO (5 ml) durante 20 min. El matraz se enjuagó con EtzO (3 * 1 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización por TLC (30 min; A ^e al 30 %/hexano). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto bruto (22b) en forma de una espuma sólida, que se utilizó en la etapa siguiente sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,50 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,40­ 1,27 (m, 12H), 0,91-0,87 (m, 3H).

Etapa 3: Síntesis de 4-((2S,5R)-6-(((3-(hexiloxi)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (22d)

Se disolvió ácido hidroxámico (2,39 mmol) en THF (12 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (3,4 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de N². Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS en THF (2,4 ml, 1,0 M, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió rápidamente 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo puro (22b) (0,973 g, 2,64 mmol) a la mezcla de reacción. La jeringa se enjuagó con THF (3 * 4 ml) y el enjuague se añadió también a la mezcla. Tras 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta completarse, según se determinó por TLC y LC-MS. Se añadieron a la mezcla EtOAc (30 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (30 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (30 ml), agua (3 * 20 ml) y salmuera (30 ml), y después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc/hexano (de 1:9 a 1:0) como eluyente, seguido de cromatografía líquida de alto rendimiento para obtener el producto (22d) (740 mg, rendimiento del 49 % en 3 etapas) en forma de una espuma sólida. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) ó 6,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,76-4,64 (m, 1H), 4,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,19-4,03 (m, 5H), 3,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 14,8, 6,2 Hz, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,97-1,84 (m, 3H), 1,62 (q, J = 7,0 Hz, 11H), 1,46 (s, 9H), 1,34-1,19 (m, 14H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) C²⁸H⁴⁸ N⁴O¹⁰S = 633 (M+1)+.

Etapa 4: Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((2S,5R)-6-(((3-(hexiloxi)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-io (22)

Se disolvió 4-((2S,5R)-6-(((3-(hexiloxi)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (22d) (300 mg, 0,474 mmol) en DCM (2 ml) y se enfrió hasta -10 °C. A la solución se le añadió TFA (2 ml) gota a gota. La reacción se controló con LCMS o TLC hasta su finalización (aproximadamente 10 min). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa con MeCN/H²O que contenía TFA al 0,1 % (del 20-100 %) como eluyente para proporcionar, tras una liofilización, el compuesto del título (22) (212,4 mg, rendimiento del 84 %) en forma de una espuma. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) ó 9,08 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,70-4,51 (m, 2H), 4,23-3,92 (m, 6H), 3,47 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,31-3,19 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 19,6, 11,0 Hz, 3H), 2,34 (dd, J = 15,0, 6,2 Hz, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,91 (ddd, J = 15,8, 12,6, 8,0 Hz, 1H), 1,61 (ddd, J = 12,5, 8,1, 6,3 Hz, 3H), 1,40-1,16 (m, 14H), 0,91-0,80 (m, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb) ó 174,2, 168,6, 167,1, 80,4, 65,5, 61,7, 60,1, 46,6, 44,7, 43,3, 42,9, 42,9, 31,4, 31,4, 28,5, 25,6, 25,5, 22,2, 22,2, 21,6, 20,7, 17,8, 14,0. RMN de 19F (282 MHz, CDCb) ó -75,6. MS (ESI) C²³H⁴⁰N⁴O⁸S = 533 (M+1)+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TFA al 0,1 %): 8,18 min.

Ejemplo 23 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((2S,5R)-6-(((3-(heptiloxi)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-io (23)

Etapa 1: Síntesis de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (23a)

Una mezcla de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropiónico (4,7 g, 40 mmol), 1-heptanol (70 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1 ml) se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche. Tras dejar enfriar, la mezcla se concentró al vacío (se necesitó una bomba de alto vacío) y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (100 ml). La fase acuosa se lavó con H²O (50 ml), NaHCO₃ saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), y a continuación se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto en forma de un aceite. El producto se destiló a alto vacío a 65 °C para obtener el compuesto del título (23a) en forma de un aceite (6,7 g, rendimiento del 77 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 64,09 (td, J = 6,7, 0,9 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 22,8 Hz, 4H), 1,3-1,58 (m, 6H), 1,27-1,14 (m, 6H), 0,92-0,83 (m, 3H).

Etapa 2: Síntesis de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (23b)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,6 ml, 7,4 mmol) en EtzO (15 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de N². A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (23a) (1,0 g, 4,94 mmol) y piridina (479 μl, 5,93 mmol) en EtzO (1 ml) durante 30 min. El matraz se enjuagó con EtzO (3 x 1 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización, tal como mostró una TLC (30 min; AE el 30 %/hexano). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (23b) (1,37 g, rendimiento del 92 %). La mezcla se almacenó a -78 °C y se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 64,50 (s, 2H), 4,20-4,02 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,31 (d, J = 3,1 Hz, 13H), 1,23 (s, 1H), 0,95-0,83 (m, 3H).

Etapa 3: Síntesis de 4-((2S,5R)-6-(((3-(heptiloxi)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (23c)

Se disolvió ácido hidroxámico (1) (2,399 mmol, procedente de una hidrogenación, sin una purificación posterior) en THF (12 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (3 ml) y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (2,4 ml, 2,4 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 20 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (23b) (0,79 g, 2,63 mmol) en THF (5 ml). La jeringa se enjuagó con THF (3 x ² ml) y el enjuague se añadió también a la mezcla. Tras 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta su finalización, determinada por TLC y LC-MS. Se añadieron a la mezcla EtOAc (50 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml). Las capas acuosa y orgánica se separaron, y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (10 ml), agua (3 x ¹⁰ ml), salmuera (20 ml), y después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (del 5 % al 95 %) como eluyente, para obtener 740,0 mg (rendimiento del 49 %) del producto (23c).

Etapa 4: Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((2S,5R)-6-(((3-(heptiloxi)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-io (23)

El 4-((2S,5R)-6-(((3-(heptiloxi)-2,2-dimetil-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (23c) (472,1 mg, 0,73 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se enfrió hasta -10 °C, a lo que se añadió TFA (5 ml) gota a gota. Una vez completado, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó con HPLC preparativa usando MeCN/H²O que contenía TFA al 0,1 % (del 20-100 %) para obtener el compuesto del título (23) (390 mg, rendimiento del 81 %) en forma de una espuma sólida. RMN de 1H (300 MHz, CDCI³) ó 8,93 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70-4,51 (m, 2H), 4,18-3,92 (m, 6H), 3,48 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 24,4, 11,7 Hz, 3H), 2,34 (dd, J = 15,1, 6,3 Hz, 1H), 2,10 (s, 2H), 1,60 (h, J = 6,6 Hz, 3H), 1,24 (q, J = 11,1, 9,8 Hz, 18H), 0,90-0,79 (m, 4H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla) ó 174,2, 168,6, 167,1, 80,3, 73,9, 65,4, 61,6, 60,1, 46,5, 44,6, 43,4, 42,8, 42,8, 31,6, 28,8, 28,4, 28,3, 25,8, 25,7, 22,5, 22,1, 22,1, 21,5, 20,6, 17,8, 14,0. RMN de 19F (282 MHz, CDCl₃) ó -75,7. MS (ESI) C²⁴H⁴²N⁴O⁸S = 547 (M+1)+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TFA al 0,1 %): 9,59 min.

Ejemplo 24 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((2S,5R)-6-((((1-(etoxicarbonil)ciclohexil)metoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-io (24)

Etapa 1: Síntesis de 1-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de etilo (24a)

Se disolvió ciclohexano-1,1-dicarboxilato de dietilo (2,12 g, 9,29 mmol) en THF (50 ml) y se añadió LiAl(OfBu)₃ (5,9 g, 23,2 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató cuidadosamente con una solución acuosa de KHSO⁴ al 10 % (30 ml) con agitación durante 10 min. El precipitado formado se filtró a través de un lecho corto de Celite®. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 * 40 ml) y la fase orgánica se reunió y se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre NaSO₄, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó con CombiFlash (SiO²) en MeOH al 0-5 %/DCM para obtener el producto deseado (24) en forma de un aceite (1,23 g, rendimiento del 71 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla) ó 4,19 (qd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,46 (s, 1H), 2,00 (dt, J = 11,5, 6,4 Hz, 4H), 1,57-1,22 (m, 9H).

Etapa 2: Síntesis de 1-((clorosulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (24b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (294 μl, 3,63 mmol) en Et²O (10 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 1-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de etilo (24a) (0,615 g, 3,3 mmol) y piridina (294 μl, 3,63 mmol) en EtzO (6 ml) a la solución de cloruro de sulfurilo durante 15 min. El matraz se enjuagó con EtzO (3 * 1 ml) y el enjuague se añadió a la reacción. La mezcla se agitó a -78 °C hasta su finalización (aproximadamente 30 min; controlada por TLC, EtOAc al 30 %/hexano). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (24b) en forma de un aceite, 0,94 g en rendimiento cuantitativo, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,52 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,53-1,39 (m, 8H), 1,39-1,21 (m, 3H).

Etapa 3: Síntesis de 4-((2S,5R)-6-((((1-(etoxicarbonil)ciclohexil)metoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (24c)

Se disolvió ácido hidroxámico (2,73 mmol) en THF (14 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (7 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de NaHMDS en THF (2,73 ml, 2,73 mmol) durante 20 min y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción 1-(((clorosulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (24b) (0,94 g, 3,3 mmol) en THF (2 ml). Después de 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 ml) y H²O a -60 °C. Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se lavó con H²O (3 x 30 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener el residuo bruto (330 mg). El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (de 3:7 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (24c) (0,98 g, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,28-4,05 (m, 5H), 4,04-3,90 (m, 3H), 2,87 (t, J = 12,4 Hz, 3H), 2,45 (dd, J = 15,0, 5,7 Hz, 1H), 2,08-1,84 (m, 4H), 1,56 (d, J = 10,6 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,46-1,34 (m, 5H), 1,37-1,20 (m, 8H). MS (ESI) C²⁷H⁴⁴N⁴O¹⁰S: 617 (M+H)+.

Etapa 4: 2,2,2-Trifluoroacetato de 4-((2S,5R)-6-((((1-(etoxicarbonil)ciclohexil)metoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-io (24)

El 4-((2S,5R)-6-((((1-(etoxicarbonil)ciclohexil)metoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (24c) (403,3 mg, 0,65 mmol) disuelto en DCM (4 ml) se enfrió hasta -10 °C (baño de hielo con sales) al que se añadió gota a gota TFA (4 ml). La reacción se controló por LCMS. Después de 30 minutos, se había completado. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó con HPLC preparativa en MeCN/H²O que contenía TFA al 0,1 % (del 20-100 %) para obtener el compuesto del título (24) (263,7 mg, rendimiento del 78 %) en forma de una espuma sólida. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) ó 9,02 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,16 (dtd, J = 12,9, 6,7, 6,3, 3,1 Hz, 4H), 4,00 (q, J = 8,7, 7,2 Hz, 3H), 3,47 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 25,8, 11,9 Hz, 3H), 2,35 (dd, J = 15,3, 6,3 Hz, 1H), 2,11 (t, J = 10,3 Hz, 4H), 1,99 (s, 2H), 2,08-1,87 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 4H), 1,54 (d, J = 8,0 Hz, 5H), 1,25 (dd, J = 14,4, 3,8 Hz, 2H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla) ó 173,2, 168,5, 167,0, 80,2, 61,7, 61,1,60,0, 47,0, 46,6, 44,6, 43,3, 30,4, 29,9, 28,3, 25,3, 22,4, 22,2, 22,0, 20,6, 17,7, 14,1. RMN de 19F (282 MHz, CDCl₃) ó -75,7. MS (ESI) C22H36N4OaS = 517 (M+1)+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TFA al 0,1 %): 8,15 min.

Ejemplo 25 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,2-dimetil-3-(((((2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (25)

Etapa 1: Síntesis de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (25a)

A una solución agitada de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (4,0 g, 33,9 mmol) y carbonato de potasio (4,68 g, 33,9 mmol) en DMF (45 ml) a 0 °C se le añadió 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (5,03 g, 33,9 mmol) en DMF (5 ml) gota a gota durante 1 h. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (de 1:4 a 2:3) como eluyente para obtener el producto (25a) en forma de un líquido amarillo (1,6 g, rendimiento del 21 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 64,86 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,20 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (25b)

Una solución de cloruro de sulfurilo destilado (0,61 ml, 7,53 mmol) en EtzO (15 ml) se enfrió hasta -78 °C en nitrógeno. Se añadió una solución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (25a) (1,48 g, 6,43 mmol) en EtzO (1 ml). Posteriormente, se añadió una solución de piridina (0,55 ml, 6,86 mmol) en EtzO (1 ml) durante 1 h. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Después de filtrar la mezcla, el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (25b) en forma de un aceite amarillo (1,6 g, rendimiento del 76 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 6 4,90 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,33 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de 4-((2S,5R)-6-(((2,2-dimetil-3-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (25c)

Se disolvió 4-((2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terebutilo (20c) (2,18 mmol) en THF (14 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (6 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M, 2,62 ml, 2,62 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (25b) (106b) (0,86 g, 2,62 mmol) en THF (1 ml) mediante una jeringa. Tras agitar durante 1 h a -78 °C, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO₃ saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (de 1:3 a 1:1) como eluyente para obtener el producto (25c) en forma de una pasta amarilla (0,44 g, rendimiento del 31 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 66,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,78-4,98 (m, 3H), 4,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,93-4,15 (m, 5H), 3,27 (d, 1H), 2,83-2,92 (m, 3H), 2,41-2,45 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,78­ 1,92 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,23-1,58 (m, 8H). MS (ESI) C²⁷H⁴⁰N⁴O¹³S = 661 (M+1)+.

Etapa 5: Síntesis de 2,2-dimetil-3-(((((2S,SR)-7-oxo-2-(piperidin-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)propanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (sal TFA) (25)

A una solución de 4-((2S,5R)-6-(((2,2-dimetil-3-((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metoxi)-3-oxopropoxi)sulfonil)oxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (25c) (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,4 ml) a -10 °C. La reacción se agitó a -10 °C durante 1 h. Un análisis LC/MS indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna C18 eluyendo con MeCN/H²O que contenía TFA al 0,1 % (del 5-80 %) para obtener el compuesto del título (25) en forma de un polvo blanquecino (55,2 mg, rendimiento del 55 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 9,43 (s a, 1H), 9,05 (s a, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,78 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,14 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,47 (d, 2H), 3,29 (d, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,86 (d, 1H), 1,82-2,40 (m, 11H), 1,29-1,33 (ds, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): ó 173,9, 169,1, 167,3, 152,9, 141,0, 133,7, 80,3, 62,0, 60,4, 54,8, 46,8, 44,7, 43,4, 43,3, 28,5, 22,3, 22,0, 20,8, 18,0, 9,6. RMN de 19F (282 MHz, CDCl₃): ó -75,9. MS (ESI) C²²H³²N⁴O¹¹S = 561 (M+1)+.

La HPLC analítica se realizó en un sistema Agilent 1200 utilizando una columna Phenomenex® C18 (150 x 4,6 mm d.i.). La fase móvil fue un gradiente lineal de MeCN y agua (TFA al 0,1 %, de MeCN al 5 % a MeCN al 100 % en 15 min). El caudal se mantuvo a 1 ml/min y el eluyente se controló con un detector UV a 220 nm y 254 nm. Tiempo de retención en HPLC: 7,25 min.

Ejemplo 26 (sólo como referencia):

Síntesis de hidrogenosulfato de (2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (26)

Etapa 1: Síntesis de sulfato de (2S,5R)-2-((1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo de tetrabutilamonio (26a)

A una solución de 4-((2S,5R)-6-mdroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (20c) (1,92 g, 5,21 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió trietilamina (3 ml) y complejo de trióxido de azufre y piridina (3,34 g, 21,0 mmol). La reacción se agitó a 35 °C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se agitó con solución acuosa de dihidrogenofosfato de potasio 0,5 N (30 ml) durante 1 h. La solución resultante se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica reunida se secó con Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener sal de trietilamina de sulfato de (2S,5R)-2-((1-(fercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (26a) (2,3 g, rendimiento del 80 %).

A una solución del producto anterior (26a) (2,2 g, 4,0 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió hidrogenofosfato de dipotasio acuoso 0,5 N (12,4 ml) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 10 min, se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (1,49 g, 4,4 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez separada la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica reunida se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 10 % en DCM como eluyente para obtener el producto (26a) (1,35 g, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,33 (s a, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,91-3,95 (m, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,25-3,31 (m, 10H), 2,85 (m, 2H), 2,73 (d, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,81-1,92 (m, 4H), 1,60-1,71 (m, 11H), 1,29-1,50 (m, 14H), 1,00 (t, 12H). MS (ESI) C¹⁷H²⁸N⁴O⁸S = 446,9 (M-1)+.

Etapa 2: Síntesis de hidrogenosulfato de (2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ilcarbamoil)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (26)

A una solución de sulfato (2S,5R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo de tetrabutilamonio (26a) (1,35 g, 1,96 mmol) en D^c M (15 ml) a -10 °C se le añadió TFA (15 ml). Una vez consumido el material de partida, tal como indica la LC/MS, la mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se agitó con éter dietílico para obtener un precipitado. El sólido se filtró y se lavó dos veces con acetona para obtener el compuesto del título (26) en forma de un sólido blanquecino (0,56 g, rendimiento del 82 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 8,30 (s a, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,64 (m, 4H). RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6): 169,5, 166,7, 59,6, 58,0, 46,7, 43,9, 42,5, 28,0, 20,6, 18,6. MS (ESI) C¹²H²⁰N⁴O⁶S = 346,9 (M+1)+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TFA al 0,1 %): 1,60 min.

Ejemplo 27 (sólo como referencia):

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (27)

Etapa 1: Síntesis de W-(2-tere-Boc-aminoetoxi)ftalimida (27a)

A una mezcla de (2-bromoetil)carbamato de tere-butilo (5,0 g, 22,3 mmol) y N-hidroxiftalimida (3,64 g, 22,3 mmol) en acetonitrilo (80 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (7,46 ml, 53,5 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 20 h y después se concentró. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó abundantemente con HCl 1 N, NaHCO₃saturado y agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto bruto (27a) en forma de un sólido blanquecino (3,8 g, rendimiento del 56 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCls): ó 7,76-7,87-4,90 (m, 4H), 5,65 (m, 1H), 4,25 (t, 3H), 3,44 (t, 3H), 1,46 (s, 9H).

Etapa 2: Síntesis de (2-(aminooxi)etil)carbamato de ferc-butilo (27b)

A una solución de W-(2-ferc-Boc-aminoetoxi)ftalimida (27a) (3,8 g, 12,4 mmol) en EtOH (38 ml) a temperatura ambiente se le añadió monohidrato de hidrazina (0,63 ml, 13,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se formó un sólido blanco. El sólido blanco se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. Este proceso se repitió otras tres veces. El filtrado reunido se concentró para obtener el producto (27b) en forma de una pasta amarilla (2,16 g, rendimiento del 99 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 65,46 (s a,2H), 4,91 (s a,1H), 3,70 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

Etapa 3: Síntesis de (2-(((2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (27c)

A una mezcla de ácido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilico (20a) (3,19 g, 11,6 mmol), (2-(aminooxi)etil)carbamato de ferc-butilo (27b) (2,06 g, 11,7 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió HATU (4,39 g, 11,6 mmol) y DIPEA (2,02 ml, 11,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con una solución saturada de NH4Cl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (de 1:1 a 3:1) como eluyente para obtener el producto (27c) en forma de una pasta blanca (4,0 g, rendimiento del 79 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 69,46 (s a, 1H), 7,26-7,43 (m, 5H), 5,46 (t, 1H), 4,80-5,10 (dd, 2H, J = 11,1 Hz), 2,75-3,97 (m, 8H), 1,61-2,33 (m. 4H), 1,43 (t, 9H). MS (ESI) C²¹H³⁰N⁴O⁶ = 435 (M+1)+.

Etapa 4: Síntesis de (2-(((2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (27d)

A una solución de (2-((2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (27c) (1,0 g, 2,30 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,3 g). La mezcla de reacción se agitó a 1 atm de presión de hidrógeno durante 1 h. Tras filtrar la mezcla a través de un lecho corto de Celite®, el filtrado se concentró al vacío para obtener un producto bruto (27d) (0,79 g, rendimiento del 100 %) que se utilizó directamente en la etapa siguiente.

Etapa 5: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (27e)

Se disolvió (2-(((2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (27d) (0,79 g, 2,30 mmol) en THF (14 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (6 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M, 3,45 ml, 3,45 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (3a) (675 mg, 2,76 mmol) en THF (2 ml) mediante una jeringa. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO₃ saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na₂SO₄ anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (de 1:1 a 3:1) como eluyente para obtener el producto (27e) en forma de una espuma blanquecina (0,68 g, rendimiento del 54 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl₃): ó 9,60 (s a, 1H), 5,27 (t a, 1H), 4,58-4,73 (dd, 2H, J = 9,3 Hz), 3,02-4,22 (m, 10H), 1,62-2,40 (m. 4H), 1,44 (t, 9H), 1,26-1,28 (m, 9H). MS (ESI) C²¹H³⁶N⁴O¹¹S = 553 (M+1)+.

Etapa 6: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (27)

A una mezcla de 3-(((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (27e) (340 mg, 0,62 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 30 minutos. El análisis LC/MS indicó que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna C18 eluyendo con MeCN/H²O que contenía TFA al 0,1 % (del 5-80 %) para obtener el compuesto del título (27) en forma de una espuma blanquecina (243 mg, rendimiento del 72 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 8,10 (s a, 3H), 4,52-4,67 (dd, 2H, J = 9,3 Hz), 3,12-4,21 (m, 10H), 1,93-2,23 (m, 4H), 1,19-1,29 (m, 9H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 174,7, 169,5, 167,6, 80,8, 73,0, 61,7, 60,7, 60,2, 46,5, 43,1, 38,5, 22,3, 21,9, 20,6, 18,5, 14,3. RMN de 19F (282 MHz, CDCl₃): ó -75,6. MS (ESI) C¹⁶H²⁸N⁴O⁹S = 453 (M+1)+.

La HPLC analítica se realizó utilizando un sistema Agilent 1200 con una columna Phenomenex® C18 (150 x 4,6 mm d.i.). La fase móvil fue un gradiente lineal de MeCN y agua (TFA al 0,1 %, de MeCN al 5 % a MeCN al 100 % en 15 min). El caudal se mantuvo a 1 ml/min y el eluyente se controló con un detector UV a 220 nm y a 254 nm. Tiempo de retención en HPLC: 7,10 min.

Ejemplo 28 (sólo como referencia):

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (28)

Etapa 1: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (28a)

Se disolvió (2-(((2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (27d) (0,79 g, 2,30 mmol) en THF (14 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona ⁽⁶ ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M, 2,76 ml, 2,76 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15b) (758 mg, 2,76 mmol) en THF (2 ml) a la mezcla de reacción mediante una jeringa. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO³ saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (de 1:1 a 3:1) como eluyente para obtener el producto (28a) en forma de espuma blanca (0,65 g, rendimiento del 49 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 9,60 (s a, 1H), 5,30 (t a, 1H), 4,60-4,72 (dd, 2H, J = 8,7 Hz), 3,02-4,22 (m, 15H), 1,62-2,40 (m. 4H), 1,45 (t, 9H), 1,21-1,30 (m, ⁶ H). MS (ESI) C²²H³⁸N⁴O¹²S = 583 (M+1)+.

Etapa 2: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (28)

A una mezcla de 3-(((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (28a) (0,33 g, 0,57 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a -10 °C. La reacción se agitó a -10 °C durante 30 min. Un análisis LC/MS indicó que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna C18 eluyendo con MeCN/H²O que contenía TFA al 0,1 % (del 5-80 %) para obtener el compuesto del título (28) en forma de una espuma blanquecina (128 mg, rendimiento del 39 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 8,10 (s a, 3H), 4,53-4,68 (dd, 2H, J = 8,7 Hz), 3,11-4,21 (m, 15H), 1,96-2,23 (m, 4H), 1,28 (s, ⁶ H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 174,6, 169,5, 167,6, 80,6, 72,9, 70,6, 64,5, 60,6, 60,1, 59,2, 46,5, 43,2, 38,4, 22,2, 21,9, 20,5, 18,5. RMN de 19F (282 MHz, CDCl₃): ó 75,6. MS (ESI) C¹⁷H³⁰N⁴O¹⁰S = 483 (M+1)+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TFA al 0,1 %): 6,59 min.

Ejemplo 29 (sólo como referencia):

Síntesis de la sal TFA de 3-(((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (29)

Etapa 1: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (29a)

Se disolvió (2-((2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (27d) (0,80 g, 2,32 mmol) en THF (23 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (3,3 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS en THF (1 M, 2,32 ml, 2,32 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (25b) (916 mg, 2,8 mmol) en THF (2 ml) mediante una jeringa. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (del 0-99 %) como eluyente para obtener el producto (29a) en forma de una espuma blanquecina (399,8 mg, rendimiento del 27 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) ó 9,75 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,30 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 5,00-4,76 (m, 2H), 4,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,16-4,00 (m, 2H), 3,94 (s, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,38-3,26 (m, 4H), 3,03 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,19 (s, ⁶ H), 2,16 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 1,92 (s, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,48-1,41 (m, 9H), 1,41-1,20 (m, ⁶ H). MS (ESI) C²⁴H³⁶N⁴O¹⁴S: 637 (M+1>+.

Etapa 2: Síntesis de la sal TFA de 3-(((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo [3 2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (29)

A una mezcla de 3-(((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (29a) (0,33 g, 0,52 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) a -10 °C. La reacción se agitó a -10 °C durante 4 h. Un análisis LC/MS indicó que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa en columna C18 eluyendo con MeCN/H²O que contenía TFA al 0,1 % (del 0-80 %) para obtener el compuesto del título (29) en forma de una espuma blanquecina (9,1 mg, rendimiento del 3,2 %). RMN de 1H (300 MHz, MeCN-da): ó 7,61 (s, 1H), 4,97-4,83 (m, 3H), 4,74-4,60 (m, 1H), 4,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,24-4,00 (m, 2H), 3,94-3,83 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,29 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,15 (dq, J = 1,3, 0,6 Hz, 3H), 1,93 (s, 1H), 1,39-1,07 (m, ⁸ H). RMN de 19F (282 MHz, MeCN-ds): ó -76,1, -76,3. MS (ESI) C¹⁹H²⁸N⁴O¹²S: 537 (M+1)+.

Ejemplo 30 (sólo como referencia):

Síntesis de la sal TFA de 3-(((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (30)

Etapa 1: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (30a)

Se disolvió (2-((2S,5R)-6-mdroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)carbamato de rerc-butilo (27d) (0,51 g, 1,48 mmol) en THF (18 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (2,8 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS en THF (1 M, 1,9 ml, 1,9 mmol), y la mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (730 mg, 2,42 mmol) en THF (2 ml) mediante una jeringa. Tras 10 min a -78 °C, se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (del 0-99 %) como eluyente para obtener el producto (30a) en forma de una espuma blanquecina (194,3 mg, rendimiento del 22 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 69,54 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,21-4,02 (m, 7H), 3,46 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 14,9, 6,3 Hz, 1H), 2,19 (s, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,45 (s, 10H), 1,35-1,19 (m, 10H), 0,94-0,79 (m, 3H). MS (ESI) C²⁵H⁴⁴N⁴O¹¹S: 607 (M-1)+.

Etapa 2: Síntesis de la sal TFA de 3-(((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (30)

A una solución de 3-(((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (30a) (144,3 mg, 0,237 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,15 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Un análisis LC/MS indicó que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna C18 eluyendo con MeCN/H²O que contenía TFA al 0,1 % (del 0­ 80 %) para obtener el compuesto del título (30) en forma de un aceite marrón (68,1 mg, rendimiento del 56 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 67,80-7,73 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,57 (dt, J = 28,2, 14,1 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,08 (ddt, J = 17,3, 13,2, 8,0 Hz, 6H), 3,96 (s, 2H), 3,28 (dt, J = 10,2 Hz, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,28 (ddd, J = 12,8, 6,5, 3,7 Hz, 12H), 1,19 (s, 2H), 0,94-0,82 (m, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): 6 176,6, 174,3, 169,2, 167,3, 161,6, 118,2, 114,3, 80,4, 73,7, 72,6, 65,5, 65,3, 60,3, 59,9, 46,3, 42,9, 42,8, 38,4, 31,4, 28,4, 28,3, 25,5, 25,5, 22,5, 22,1,22,0, 21,6, 20,3, 18,2, 14,0. RMN de 19F (282 MHz, CDCl₃): 6 -75,8. MS (ESI) C20H36N4O9S: 509 (M+1>+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TFA al 0,1 %): 8,96 min.

Ejemplo 31 (sólo como referencia):

Síntesis de la sal TFA de 3-(((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (31)

Etapa 1: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (31a)

Se utilizó un procedimiento similar al de la etapa 1 del ejemplo 30 para obtener 274,0 mg del compuesto del título (31a) (rendimiento del 44 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 59,75 (s, 1H), 5,37 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,72-4,52 (m, 2H), 4,09 (dddd, J = 18,6, 10,4, 3,8, 2,1 Hz, 3H), 3,91 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,51-3,19 (m, 3H), 3,05 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 1H), 2,06-1,77 (m, 3H), 1,62 (t, J = 6,9 Hz, 2H),1,40 (s, 9H), 1,40-1,17 (m, 16H), 0,92-0,81 (m, 3H). MS (ESI) C²⁶H⁴⁶N⁴O¹¹S: 523 (M+1-Boc)+.

Etapa 2: Síntesis de la sal TFA de 3-(((((2S,SR)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (31)

Se utilizó un procedimiento similar al de la etapa 2 del ejemplo 30 para preparar el compuesto del título (31) (214,5 mg, 93 %) en forma de un aceite marrón. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 510,61 (s, 1H), 8,02 (s, 3H), 4,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 4,12-3,97 (m, 4H), 3,95 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,22 (s, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,61 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,25 (m, 12H), 1,18 (s, 2H), 0,87 (m, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): 5176,5, 174,3, 169,1, 167,3, 80,3, 73,7, 72,6, 65,5, 65,3, 60,3, 59,9, 46,3, 42,9, 42,8, 38,3, 31,7, 31,7, 28,9, 28,9, 28,4, 25,8, 25,8, 22,6, 22,1,22,0, 22,0, 21,6, 20,3, 18,3, 14,0. RMN de 19F (282 MHz, CDCl₃): 5 -75,71. MS (ESI) C21Ha8N4O9S: 523 (M+1>+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TFA al 0,1 %): 9,37 min.

Ejemplo 32 (sólo como referencia):

Síntesis de la sal TFA de 1-((((((2S,5R)-2-((2-am¡noetoxi)carbamo¡l)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (32)

Etapa 1: Síntesis de 1-((((((2S,5R)-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (32a)

Se aplicó un procedimiento similar al de la etapa 1 del ejemplo 30 para el acoplamiento entre (2-(((2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo y 1-(((clorosulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (27d) para obtener 122,2 mg del compuesto del título (32a) (rendimiento del 14 % para 3 etapas) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 59,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,24-3,98 (m, 5H), 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 10,1, 5,1 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,30 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,16-1,80 (m, 6H), 1,52 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,34 (m, 2H), 1,22 (td, J = 7,2, 5,0 Hz, 3H). MS (ESI) C²⁴H⁴⁰N⁴O¹¹S: 593 (M+1)+.

Etapa 2: Síntesis de la sal TFA DE 1-((((((2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (32)

Se aplicó un procedimiento similar al de la etapa 2 del ejemplo 30 para obtener 91,4 mg del compuesto del título (32) (rendimiento del 90 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 510,74 (s, 1H), 7,98 (s, 3H), 4,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,26-4,04 (m, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,95 (s, 1H), 3,26 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 3,14 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,02 (s, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,50-1,22 (m, 8H), 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 2H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): 5175,6, 173,5, 169,2, 167,3, 118,5, 114,6, 80,3, 73,6, 72,6, 61,3, 61,1, 60,3, 60,0, 47,2, 47,1,46,2, 38,2, 30,6, 30,2, 30,1, 25,5, 25,3, 22,4, 22,1, 22,0, 20,3, 18,3, 14,1. RMN de 19F (282 MHz, CDCl₃): 5 -75,7. MS (ESI) C¹⁹H³²N⁴O⁹S: 493 (M+1>+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TfA al 0,1 %): 8,05 min.

Ejemplo 33 (sólo como referencia):

Síntesis de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (33)

Etapa 1: Síntesis de sulfato de (2S,5Rj-2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo de tetrabutilamonio (33a)

A una solución de (2-((2S, R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamido)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (27d) (0,79 g, 2,30 mmol) en piridina (35 ml) se le añadió un complejo de piridina-trióxido de azufre (1,46 g, 9,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h. Se añadió más complejo de piridina-trióxido de azufre (1,46 g, 9,2 mmol) y la reacción se agitó a 35 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. A una disolución del producto anterior en DCM (30 ml) se le añadió hidrogenofosfato de dipotasio acuoso 0,5 N (7,4 ml) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 10 min, se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,86 g, 2,53 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez separada la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas extraídas reunidas se secaron con Na²SO⁴ anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 10 % en DCM como eluyente para obtener el producto (33a) en forma de un sólido blanquecino (0,51 g, rendimiento del 33 %). MS (ESI) C¹⁴H²⁴N⁴O⁹S = 423 (M-1)+.

Etapa 2: Síntesis de hidrogenosulfato de (2S,5R)-2-((2-aminoetoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (33)

A una solución de sulfato de (2S,5Rj-2-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etoxi)carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo de tetrabutilamonio (33a) (0,51 g, 0,77 mmol) en DCM (10 ml) a -10 °C se le añadió TFA (10 ml). El análisis LC/MS indicó que la reacción se había completado tras 1 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener un residuo bruto. El residuo se agitó con éter dietílico para obtener un precipitado amarillo. El sólido se filtró y se lavó con acetona. El residuo se disolvió en agua y acetonitrilo (1:1) y se liofilizó para obtener un sólido amarillo. El residuo se lavó de nuevo con acetona. El residuo se disolvió en agua y acetonitrilo (1:1) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (33) en forma de un sólido amarillo ^{( 68} mg, rendimiento del 27 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe): ⁶ 7,84 (s a, 3H), 3,82-4,00 (m, 3H), 2,92-3,33 (m, 5H), 2,00 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 2H). RMN de 13C (75 MHz, DMSO-cfe): 169,1, 166,5, 72,8, 58,6, 58,3, 47,7, 38,2, 21,3, 19,0. MS (ESI) C⁹H¹⁶N⁴O⁷S = 323 (M-1)+. Tiempo de retención en HPLC (MeCN/H²O en TFA al 0,1 %): 1,52 min.

Ejemplo 34 (sólo como referencia):

Síntesis de 1H-imidazol-1-sulfonato de (2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-d¡azab¡ciclo[3.2.1]octan-6-¡lo (34)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (741 mg, 4,0 mmol) en tetrahidrofurano (36 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (2 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (4,4 ml) a la solución enfriada y se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente trifluorometanosulfonato de 1-((1H-imidazol-1-il)sulfonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (preparado según Org. Lett. 2013, 15, 18-21, y J. Org. Chem., 2003, ^{6 8} , 115-119) (2,90 g, 8,0 mmol) a la mezcla de reacción. Tras 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C (reacción controlada por TLC utilizando EtOAc al 70 %/hexanos). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y se inactivó con NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml). Se separaron las capas orgánica y acuosa, y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (50 ml), H²O (3 x 50 ml), y salmuera (50 ml), y después se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío para dejar un residuo bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (34) (0,393 g, 31 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 316,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, 1,4-dioxano-ds): ó 8,15 (s, 1H), 7,58 (ft, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,95 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 2H). RMN de 13C (75 MHz, 1,4-dioxano-ds): ó 171,4, 167,6, 139,2, 132,0, 119,9, 62,9, 61,8, 46,9, 21,5, 18,7.

Ejemplo 35:

Síntesis de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35)

Etapa 1: Síntesis de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35a)

A una suspensión de 5-etoxi-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de sodio (3,77 g, 17,9 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (39 ml) y DMF (13 ml) se le añadió una solución de cloroformiato de isopropilo 1,0 M en tolueno (27,0 ml, 27,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (1,21 g, 35,9 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min y luego se añadió metanol (6,5 ml) a la solución. Tras 10 min de agitación, se añadió acetato de etilo (25 ml), modificado con unas gotas de trietilamina, y una solución acuosa saturada de NH4Cl(25 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 40 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO₄), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos modificados con TEA al 0,1 % (de 5:95 a 4:6) para obtener el producto (35a) (2,01 g, 64 % del producto bruto) en forma de un aceite incoloro. Se añadió una gota de trietilamina al producto para inhibir la lactonización.

Etapa 2: Síntesis de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35b)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,64 ml, 8,7 mmol) en Et²O (10 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35a) (0,76 g, 4,4 mmol) y piridina (0,39 ml, 4,8 mmol) en Et²O (10 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 10 min. La jeringa se enjuagó con Et²O (3 * 1 ml) y el enjuague también se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1,5 h, se añadió más piridina (0,9 equiv.) y la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite®. El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (35b) (0,897 g) en forma de un aceite incoloro. Se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 3: Síntesis de 5-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (278 mg, 1,5 mmol) en THF (14 ml) y HMPA (0,6 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Una disolución de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35b) (0,45 g, 1,6 mmol) en THF (3 ml) se enfrió hasta -78 °C y se añadió rápidamente a la mezcla. El matraz que contenía el reactivo sulfatante se enjuagó con THF (1 ml) mientras la temperatura del matraz se mantenía a -78 °C, y esto se añadió rápidamente a la mezcla de reacción. Tras agitar durante 15 min, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y la reacción se inactivó con NaHCO₃ acuoso saturado (30 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 * 30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (MgSO₄) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 3:7 a 4:1) para obtener el producto (35) (157 mg, 25 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 422,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 5,52 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,49 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,21-4,08 (m, 4H), 4,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,99-1,82 (m, 2H), 1,72-1,66 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): ó173,5, 171,1, 167,1, 83,4, 62,0, 60,6, 60,3, 47,2, 34,2, 33,3, 29,3, 23,6, 23,3, 20,8, 17,6, 14,3.

Ejemplo 36:

Síntesis de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de hexilo (36)

Etapa 1: Síntesis de-5-(hexiloxi)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de sodio (36a)

A una solución de anhídrido 2,2-dimetilglutárico (5,0 g, 35,2 mmol) en 1-hexanol (50 ml) se le añadió una solución de hexan-1-olato de sodio (5,4 g, 43,5 mmol) en 1-hexanol. Tras 20 h de agitación, se evaporó el disolvente y el sólido resultante se suspendió en éter dietílico (80 ml). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter dietílico (2 * 40 ml). El sólido se secó a alto vacío para obtener el producto (36a) (3,84 g, 41 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (300 MHz, D²O): ó 4,14 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,38-2,33 (m, 2H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,43-1,28 (m, 6H), 1,12 (s, 6H), 0,92-0,88 (m, 3H). El espectro reveló que el producto estaba contaminado con una pequeña cantidad de una sustancia no identificada.

Etapa 2: Síntesis de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentanoato de hexilo (36b)

A una suspensión de 5-(hexiloxi)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de sodio (36a) (3,84 g, 14,4 mmol) en una mezcla de THF (31 ml) y DMF (10 ml) se le añadió cloroformiato de isopropilo 1,0 M en tolueno (21,6 ml, 21,6 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. Después de 3,3 h de agitación a temperatura ambiente, la solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (0,98 g, 28,8 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min y se añadió MeOH (5,2 ml) a la solución (reacción controlada por TLC utilizando acetato de etilo/hexanos 2:8 como eluyente). Tras 15 min, se añadieron unas gotas de trietilamina. Tras otros 15 min de agitación, se añadió acetato de etilo (25 ml) y una solución de NH⁴Clacuoso saturado (25 ml). Se separaron las capas orgánica y acuosa, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 40 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO₄), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos modificados con Et3N al 0,1 % (de 5:95 a 3:7) para obtener el producto (36b) (2,16 g, 65 %) en forma de un aceite incoloro. Se añadió una gota de Et3N para inhibir la lactonización.

Etapa 3: Síntesis de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de hexilo (36c)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,38 ml, 5,2 mmol) en Et²O (8,5 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentanoato de hexilo (36b) (0,60 g, 2,6 mmol) y piridina (0,42 ml, 5,2 mmol) en Et²O (8,5 ml) a la solución de cloruro de sulfurilo durante 10 min. La jeringa se enjuagó con Et²O (3 * 1 ml) y el enjuague también se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó durante 4,5 h (reacción controlada por TLC utilizando EtOAc/hexanos 2:8 como eluyente). Los sólidos se filtraron y el disolvente se concentró al vacío para obtener el producto (36c) en forma de un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. A esto se le añadieron 3 ml de THF y la solución se almacenó a -78 °C. Se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 4: Síntesis de 5-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de hexilo (36)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (370 mg, 2,0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (19 ml) y HMPA (0,8 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (2,2 ml, 2,2 mmol) a la disolución enfriada y se agitó durante 10 min. Una disolución de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de hexilo (36c) (0,72 g, 2,2 mmol) en THF (3 ml) se enfrió hasta -78 °C y se añadió rápidamente a la mezcla de reacción. El matraz que contenía el reactivo sulfatante se enjuagó con THF (3 * 1 ml) mientras la temperatura del matraz se mantenía a -78 °C, y el enjuague se añadió rápidamente a la mezcla de reacción. Tras agitar durante 10 minutos, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se inactivó con NaHCÜ3 saturado (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica se concentró y el residuo aceitoso se repartió entre H²O (40 ml) y EtOAc (40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO₄), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos como eluyente (de 1:9 a 8:2) para obtener el producto (36) (421 mg, 44 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 478,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 6 6,48 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,08-4,04 (m, 3H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,33-2,28 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,01-1,79 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 4H), 1,35­ 1,31 (m, 6H), 0,99 (s, 6H), 0,91-0,87 (m, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): 6 173,6, 170,9, 167,1, 83,5, 64,9, 62,0, 60,2, 47,3, 34,3, 33,3, 31,6, 29,3, 28,7, 25,7, 23,6, 23,3, 22,7, 20,9, 17,6, 14,1.

Ejemplo 37:

Síntesis de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclor[3.2.1 ]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de heptilo (37)

Etapa 1: Síntesis de 5-(heptiloxi)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de sodio (37a)

A una solución de anhídrido 2,2-dimetilglutárico (5,0 g, 35,2 mmol) en 1-heptanol (40 ml) se le añadió una solución de heptan-1-olato de sodio (6,01 g, 43,5 mmol) en 1-heptanol (30 ml). Tras agitar toda la noche, se evaporó el disolvente y el sólido resultante se suspendió en Et²O (80 ml). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con Et²O (2 * 40 ml). El sólido se secó a alto vacío para obtener el producto (37a) (7,89 g, 80 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (300 MHz, D²O): 6 4,14 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 8H), 1,11 (s, 6H), 0,92-0,87 (m, 3H). El espectro reveló que el producto estaba contaminado con una pequeña cantidad de una sustancia no identificada.

Etapa 2: Síntesis de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentanoato de heptilo (37b)

A una suspensión de 5-(heptiloxi)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de sodio (37a) (7,89 g, 28,1 mmol) en una mezcla de THF (61 ml) y DMF (20 ml) se le añadió cloroformiato de isopropilo 1,0 M en tolueno (42,2 ml, 42,2 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente, la suspensión se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (1,9 g, 56,3 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min y después se añadió MeOH (10 ml) a la solución (reacción controlada por TLC utilizando acetato de etilo/hexanos 2:8). Tras 30 min de agitación, se añadieron EtOAc (50 ml), unas gotas de Et3N y una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml). Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 80 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (80 ml) y el filtrado se concentró al vacío. La solución residual se lavó con H²O (3 * 100 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró. Durante todas las extracciones, se añadieron varias gotas de Et3N a la capa orgánica para inhibir la lactonización. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos modificados con Et3N al 0,1 % (de 0:1 a 3:7) como eluyente para obtener el producto (37b) (3,35 g, 49 % del producto bruto) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 3: Síntesis de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de heptilo (37c)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,60 ml, 8,2 mmol) en Et²O (13 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentanoato de heptilo (37b) (1,0 g, 4,1 mmol) y piridina (0,66 ml, 8,2 mmol) en Et²O (13 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 10 min. La jeringa se enjuagó con éter dietílico (3 * 1 ml) y el enjuague también se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó durante 4,5 h (reacción controlada por t Lc utilizando acetato de etilo/hexanos 2:8 como eluyente). Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (37c) (1,13 g) en forma de un aceite incoloro. A esto se le añadieron 3 ml de THF y la solución se almacenó a -78 °C. Se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 4: Síntesis de 5-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de heptilo (37)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,56 g, 3,0 mmol) en THF (28 ml) y HMPA (1,2 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (3,3 ml, 3,3 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 10 min. Se disolvió una disolución de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de heptilo (37c) (1,13 g, 3,3 mmol) en THF (3 ml, manteniendo la temperatura a -78 °C) y se añadió rápidamente a la mezcla de reacción. El matraz que contenía el reactivo sulfatante se enjuagó con THF (3 * 1 ml) mientras la temperatura del matraz se mantenía a -78 °C, y esto también se añadió rápidamente a la mezcla de reacción. Tras agitar durante 10 minutos, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio ^{( 60} ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La capa orgánica se concentró y el residuo aceitoso se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con agua (2 * 60 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc/hexanos (de 1:9 a 8:2) como eluyente para obtener el producto (37) (473 mg, 32 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 492,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,48 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,51 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,08­ 4,04 (m, 3H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,33-2,28 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,01-1,80 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 4H), 1,31-1,28 (m, ⁸ H), 0,99 (s, ⁶ H), 0,91-0,86 (m, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): ó 173,6, 170,9, 167,1, 83,4, 64,9, 62,0, 60,2, 47,2, 34,2, 33,3, 31,8, 29,2, 29,0, 28,7, 26,0, 23,6, 23,3, 22,7, 20,8, 17,6, 14,2.

Ejemplo 38:

Síntesis de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo (38)

Etapa 1: Síntesis de 5-(2-metoxietoxi)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de sodio (38a)

A una solución de anhídrido 2,2-dimetilglutárico (5,0 g, 35,2 mmol) en 2-metoxietanol (30 ml) se le añadió una solución de 2-metoxietanolato de sodio (4,27 g, 43,5 mmol) en 2-metoxietanol (30 ml). Tras 20 h de agitación, se evaporó el disolvente y el sólido resultante se suspendió en Et²Ü (80 ml). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con Et3O (2 x 40 ml). El sólido se secó a alto vacío para obtener el producto (38a) (6,44 g, 76 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (300 MHz, D²O): ó 4,30-4,27 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,41-2,36 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,12 (s, 6H). El espectro reveló que el producto estaba contaminado con una pequeña cantidad de una sustancia no identificada.

Etapa 2: Síntesis de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo (38b)

A una suspensión de 5-(2-metoxietoxi)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de sodio (38a) (6,44 g, 26,8 mmol) en una mezcla de THF (58 ml) y DMF (19 ml) se le añadió cloroformiato de isopropilo 1,0 M en tolueno (40,2 ml, 40,2 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 min. Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se almacenó a -78 °C durante la noche. La suspensión se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (1,81 g, 53,6 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min y después se añadió MeOH (9,6 ml) a la solución (reacción controlada por TLC utilizando EtOAc/hexanos 3:7 como eluyente). Tras 30 min de agitación, se añadió EtOAc (50 ml) con unas gotas de Et3N, seguido de una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO₄), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el producto (38b) (2,54 g, 46 % bruto).

Etapa 3: Síntesis de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo (38c)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,36 ml, 4,9 mmol) en Et²O (8 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo (38b) (0,50 g, 2,4 mmol) y piridina (0,40 ml, 4,9 mmol) en Et²O (8 ml) durante 10 min. La jeringa se enjuagó con Et²O (3 x ¹ ml) y el enjuague también se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó durante 4,5 h (reacción controlada por TLC utilizando EtOAc/hexanos 2:8 como eluyente). Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (38c) (0,60 g, 2,0 mmol) en forma de un aceite incoloro. A esto se le añadieron 3 ml de THF y la solución se almacenó a -78 °C. Se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 4: Síntesis de 5-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo (38)

Se disolvió (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (370 mg, 2,0 mmol) en THF (19 ml) y HMPA (0,8 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (2,2 ml, 2,2 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo (38c) (0,60 g, 2,0 mmol) disuelto en THF (3 ml, su temperatura se mantuvo a -78 °C). El matraz que contenía el reactivo sulfatante se enjuagó con THF (3 x ¹ ml) mientras la temperatura del matraz se mantenía a -78 °C, y el enjuague se añadió rápidamente a la mezcla de reacción. Tras agitar durante 10 minutos, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica se concentró y el residuo aceitoso se repartió entre H²O (40 ml) y EtOAc (40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSCM) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 8:2) como eluyente para obtener el producto (38) (164 mg, 18 %) en forma de un sólido. LC-MS: 452,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): ó 6,53 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,51 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,24-4,18 (m, 4H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,61­ 3,58 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 4H), 3,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,47-2,33 (m, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H), 0,99 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 173,6, 171,0, 167,1,83,4, 70,6, 63,7, 62,0, 60,2, 59,1, 47,2, 34,2, 33,2, 29,1,23,6, 23,3, 20,8, 17,6.

Ejemplo 39 (sólo como referencia):

Síntesis de propionato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (39)

Etapa 1: Síntesis de 5,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-ona (39a)

A una solución de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35a) (26,5 g, 152,1 mmol) en diclorometano (683 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,75 ml, 22,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml), se agitó rápidamente durante 30 min y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de resolución rápida utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 45:55) como eluyente para obtener el producto (39a) (8,79 g, 45 %) en forma de un aceite incoloro. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior y estaba contaminado con pequeñas cantidades de subproductos no identificados. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 3,97 (s, 2H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,05 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 3,3,5,5-tetrametiltetrahidro-2H-piran-2-ona (39b)

Se disolvió 5,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-ona (39a) (8,79 g, 68,6 mmol) en DMF anhidro (150 ml) y la solución resultante se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera inerte de argón. Se añadió hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (8,23 g, 205,7 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 20 min. A continuación, se añadió gota a gota Mel (17,1 ml, 274,3 mmol). La solución resultante se agitó a 0 °C durante 20 min y después a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla se diluyó con EtOAc (350 ml) y después se inactivó a 0 °C mediante la adición cuidadosa gota a gota de una solución acuosa saturada de NH4Cl(100 ml). Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H²O (6 x 300 ml), salmuera (300 ml), se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice utilizando EtOAc/hexanos (1:9) como eluyente para obtener el producto (39b) (3,42 g, 32 %). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior y estaba contaminado con pequeñas cantidades de diversos subproductos no identificados. RMN de 1H (300 MHz, CDCl₃): ó 4,01 (s, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,02 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de 2,2,4,4-tetrametilpentano-1,5-diol (39c)

Un matraz de fondo redondo con cuello que contenía una suspensión agitada de LiAlH4 al 95 % (0,87 g, 21,6 mmol) en Et²O (126 ml) se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera de argón. A esta suspensión se le añadió una solución de 3,3,5,5-tetrametiltetrahidro-2H-piran-2-ona (39b) (2,94 g, 18,8 mmol) en Et²O (50 ml) en una atmósfera inerte de argón. Se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó cuidadosamente con H²O (80 ml) y después con NaOH 3 M (120 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite®, y el lecho corto se enjuagó a fondo con Et²O. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa acuosa se extrajo con Et²O (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos (de 2:8 a 6:4) como eluyente para obtener el producto (39c) (2,59 g, 86 %) en forma de un sólido. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 3,41 (s, 4H), 2,55 (s, 2H), 1,34 (s, 2H), 0,95 (s, 12H)

Etapa 4: Síntesis de propionato de 5-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilpentilo (39d)

A una disolución agitada de 2,2,4,4-tetrametilpentano-1,5-diol (39c) (0,48 g, 3,0 mmol) y piridina (0,24 ml, 3,0 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió cloruro de propionilo (0,26 ml, 3,0 mmol) gota a gota durante 30 min a aproximadamente 0 °C (baño de hielo). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H²O (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc/hexanos (de 5:95 a 6:4) como eluyente para obtener el producto (39d) (411 mg, 63 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 3,85 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,37 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,36 (s, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,03 (s, 6H), 0,99 (s 6H).

Etapa 5: Síntesis de propionato de 5-((clorosulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (39e)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,136 ml, 1,9 mmol) en Et²O (6,4 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de propionato de 5-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilpentilo (39d) (404 mg, 1,9 mmol) y piridina (0,15 ml, 1,9 mmol) en EfeO (6,4 ml) durante 10 min. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 70 min. Los sólidos se filtraron para obtener como filtrado una disolución del producto (39e) en Et²O. El rendimiento se consideró cuantitativo y la mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 6: Síntesis de propionato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (39)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (346 mg, 1,9 mmol) en THF (21,8 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (1,0 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,9 ml, 1,9 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 90 min. Se añadió una disolución de propionato de 5-((clorosulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (39e) (0,59 g, 1,9 mmol) en Et²O (aproximadamente 20 ml) a la mezcla de reacción (cánula). Tras agitar durante 10 min, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. A continuación, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica se lavó con H²O (3 x ⁴⁰ ml), salmuera (40 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash de gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 8:2) como eluyente para obtener el producto (39) (254 mg, 29 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 464,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 6,53 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H) 4,06-4,04 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,01 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,47-2,33 (m, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H), 2,01-1,79 (m, 2H), 1,43 (s, 2H), 1,16 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,09 (s, 6H), 1,03 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): ó 174,6, 171,1, 167,1, 84,9, 73,3, 61,9, 60,2, 47,2, 46,2, 36,0, 35,3, 27,8, 26,6, 26,3, 25,9, 25,3, 20,8, 17,5, 9,3.

Ejemplo 40 (sólo como referencia):

Síntesis de benzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (40)

Etapa 1: Síntesis de benzoato de 5-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilpentilo (40a)

A una disolución agitada de 2,2,4,4-tetrametilpentano-1,5-diol (39c) (0,48 g, 3,0 mmol) y piridina (0,24 ml, 3,0 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió cloruro de benzαlo (0,37 ml, 3,0 mmol) gota a gota durante 30 min a aproximadamente 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H²O (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 5:95 a 1:1) como eluyente para obtener el producto (40a) (548 mg, 69 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 6 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,13 (s, 6H), 1,02 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de benzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (40b)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,15 ml, 2,0 mmol) en Et²O (8,5 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de benzoato de 5-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilpentilo (40a) (541 mg, 2,0 mmol) y piridina (0,17 ml, 2,0 mmol) en Et²O (8,5 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 10 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min y después a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se filtró y el filtrado se utilizó para obtener una disolución del producto (40b) en Et²O (aproximadamente 20 ml). El rendimiento se consideró cuantitativo y el producto se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 3: Síntesis de benzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (40)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (370 mg, 2,0 mmol) en THF (23 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (1,5 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (2,0 ml, 2,0 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 90 min. Se añadió a la mezcla de reacción (cánula) una disolución de benzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (40b) (0,73 g, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) disuelto en Et²O (aproximadamente 20 ml). Tras agitar durante 10 min, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica se lavó con H²O (3 x ⁴⁰ ml), salmuera (40 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 8:2) como eluyente para obtener el producto (40) (282 mg, 27 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 512,15 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 68,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,10-4,01 (m, 3H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,98 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,45­ 2,35 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,99-1,77 (m, 2H), 1,56 (s, 2H), 1,14-1,13 (m, 12H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): 6 171,0, 167,0, 166,6, 133,1, 130,4, 129,7, 128,6, 85,0, 73,9, 61,9, 60,2, 47,2, 46,2, 36,1, 35,7, 26,7, 26,4, 25,9, 25,4, 20,8, 17,5.

Ejemplo 41 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclor[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (41)

Etapa 1: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 5-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilpentilo (41a)

A una disolución agitada de 2,2,4,4-tetrametilpentano-1,5-diol (39c) (0,48 g, 3,0 mmol) y piridina (0,24 ml, 3,0 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió cloruro de 2,6-dimetilbenzαlo (0,45 ml, 3,0 mmol) gota a gota durante 30 min a 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H²O (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 5:95 a 1:1) como eluyente para obtener el producto (41a) (462 mg, 53 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,22-7,17 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,41 (s, 2H), 1,10 (s, 6H), 1,00 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (41b)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,11 ml, 1,5 mmol) en Et²O (7 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución 2,6-dimetilbenzoato de 5-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilpentilo (41a) (453 mg, 1,5 mmol) y piridina (0,13 ml, 1,5 mmol) en Et²O (7 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 10 min. La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 20 min y después a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se filtró y el filtrado se almacenó para obtener una solución del producto (41 b) en Et²O (aproximadamente 20 ml). El rendimiento se consideró cuantitativo. Esta mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior (una pequeña cantidad se concentró al vacío y se tomó la RMN del residuo). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,50 (s, 2H), 1,14 (s, 6H), 1,12 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 5-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (41)

Se disolvió (2S,5R)-6-mdroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (286 mg, 1,5 mmol) en THF (18 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (2,3 ml) y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,5 ml, 1,5 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 90 min. Se añadió a la mezcla de reacción (cánula) una disolución de 2,6-dimetilbenzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (41b) (0,61 g, 1,5 mmol) en EfeO (aproximadamente 20 ml). Tras agitar durante 10 min, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica se lavó con H²O (3 x ⁴⁰ ml), salmuera (40 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 8:2) como eluyente para obtener el producto (41) (490 mg, 58 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 540,07 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 6 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,06-4,03 (m, 3H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,00 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,18­ 2,14 (m, 1H), 2,00-1,78 (m, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,11 (s, 12H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): 6170,9, 170,4, 167,0, 135,0, 134,2, 129,4, 127,7, 84,9, 74,5, 62,0, 60,2, 47,2, 46,2, 36,1, 35,4, 26,5, 26,4, 26,0, 25,3, 20,8, 20,0, 17,5.

Ejemplo 42 (sólo como referencia):

Síntesis de ((3-metil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metil)sulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (42)

Etapa 1: Síntesis de sulfocloridato de (3-metil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metilo (42a)

Se añadió piridina (0,28 ml, 3,5 mmol) a una mezcla agitada de 3-(hidroximetil)-3-metildihidrofurano-2(3H)-ona (preparada de acuerdo con Synlett, 2010, 2625-2627) (0,30 g, 2,3 mmol) y Et²O (8 ml) en una atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió lentamente a -78 °C cloruro de sulfurilo (0,28 ml, 3,5 mmol) en Et²O (3 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la sal de piridina y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (42a) en forma de un aceite, que se usó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (rendimiento considerado cuantitativo).

Etapa 2: Síntesis de ((3-metil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metil)sulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (42)

A una mezcla agitada de (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,24 g, 1,3 mmol) en THF (20 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron varias gotas de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,4 ml, 1,4 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 8 min y, a continuación, se añadió sulfocloridato de (3-metil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metilo (42a) (0,30 g, 1,3 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener un sólido (150 mg). La RMN indicó una impureza mínima, que se eliminó por trituración con EtOAc para obtener el producto (42) (35 mg) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 378,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, cfe-DMSO): 67,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,89 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,91-1,66 (m, 3H), 1,21 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, d6-DMSO): 6178,3, 171,0, 168,7, 77,9, 65,6, 61,7, 61,2, 46,3, 43,2, 31,2, 20,8, 19,1, 18,9.

El ((3-metil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metil)sulfato de (2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (42) se separó en sus isómeros (S) y (R), (((S)-3-metil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metil)sulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (42(S) y (((R)-3-metil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metil)sulfato de (2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-6-ilo (42(R):

Ejemplo 43 (sólo como referencia):

Síntesis de pivalato de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (43)

Etapa 1: Síntesis de pivalato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (43a)

A una solución agitada de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (5,07 g, 48,7 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de trimetilacetilo (2,0 ml, 16,2 mmol), piridina (2,63 ml, 32,5 mmol) y N,N-4-dimetilaminopiridina (0,4 g, 3,2 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y la reacción se inactivó con la adición de HCl 1 N (50 ml) y después se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. y salmuera, se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:5) como eluyente para obtener el producto (43a) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCl₃): 63,92 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 1,22 (s, 9H), 0,92 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de pivalato de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (43b)

Se añadió piridina (0,75 ml, 9,3 mmol) a una mezcla agitada de pivalato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (43a) (1,17 g, 6,2 mmol) y Et²O (20 ml) en una atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió lentamente a -78 °C cloruro de sulfurilo (0,75 ml, 9,3 mmol) en EfeO (8 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la sal de piridina y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (43b) en forma de un aceite, que se usó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (rendimiento considerado cuantitativo).

Etapa 3: Reacción para producir pivalato de 3-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (43)

A una mezcla agitada de (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (1,1 g, 5,9 mmol) en THF (20 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron varias gotas de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (6,5 ml, 6,5 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 8 min, y después se añadió pivalato de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (43b) (1,7 g, 5,9 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (43) (654 mg) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 436,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 66,48 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,95-3,84 (q, 2H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,99-1,78 (m, 2H), 1,22 (s, 9H), 1,04 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): 6178,2, 171,1, 167,1, 80,6, 68,4, 62,0, 60,2, 47,2, 39,1, 35,6, 27,3, 21,3, 21,3, 20,8, 17,6.

Ejemplo 44 (sólo como referencia):

Síntesis de 3-cloro-2,6-dimetoxibenzoato de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (44)

Etapa 1: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (44a)

A una solución agitada de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (3,89 g, 37,4 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 2,6-dimetoxibenzαlo (80 % de pureza; 3,13 g, 12,5 mmol), piridina (2,02 ml, 24,9 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 2,5 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, la reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (50 ml) y después se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. y salmuera, se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:5) como eluyente para obtener el producto (44a) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 67,19 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 0,89 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 3-cloro-2,6-dimetoxibenzoato de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (44b)

Se añadió piridina (0,16 ml, 2,0 mmol) a una mezcla agitada de 2,6-dimetoxibenzoato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (44a) (0,35 g, 1,3 mmol) y Et²O (10 ml) en una atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió lentamente a -78 °C cloruro de sulfurilo (0,16 ml, 2,0 mmol) en Et²O (8 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la sal de piridina y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (44b) en forma de un aceite, que se usó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (rendimiento considerado cuantitativo). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,13 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de 3-cloro-2,6-dimetoxibenzoato de 3-(((((2S, R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (44)

A una mezcla agitada de (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (237 mg, 1,3 mmol) en THF (15 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron varias gotas de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,4 ml, 1,4 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 8 min, y a continuación se añadió 3-cloro-2,6-dimetoxibenzoato de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (44b) (0,47 g, 1,2 mmol) en THF (8 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (44) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 550,0 [M+H]+. Rm N de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,36-7,32 (dd, J = 1,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,25-4,07 (m, 3H), 4,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,27 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,94-1,74 (m, 2H), 1,08 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 171,1, 167,1, 165,2, 156,1, 153,7, 131,7, 119,8, 119,5, 107,9, 80,4, 69,3, 62,2, 62,0, 60,2, 56,3, 47,1, 35,7, 21,3, 21,2, 20,8, 17,5.

Ejemplo 45 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (45)

Etapa 1: Síntesis de 2,2,3,3-tetrametilbutano-1,4-diol (45a)

Una solución de 3,3,4,4-tetrametildihidrofurano-2(3H)-ona (preparada de acuerdo con la patente de EE. UU. n.° 3 658849) (1,0 g, 7,0 mmol) en Et²O (28 ml) se añadió a una suspensión agitada de LiAlH4 (al 95 %; 0,32 g, 8,1 mmol) en Et²O (28 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió lentamente sulfato de sodio decahidratado hasta que cesó la efervescencia en el matraz. El sólido se filtró a través de un lecho corto de Celite®, y el lecho corto se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener el producto (45a) (0,7 g) en forma de un sólido. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 3,41 (s, 4H), 0,88 (s, 12H).

Etapa 2: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 4-hidroxi-2,2,3,3-tetrametilbutilo (45b)

A una disolución agitada de 2,2,3,3-tetrametilbutano-1,4-diol (45a) (0,71 g, 4,9 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 2,6-dimetilbenzoílo (0,2 ml, 1,6 mmol), piridina (0,26 ml, 3,2 mmol) y N,N-4-dimetilaminopiridina (0,04 g, 0,3 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, la reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (15 ml) y después se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. y salmuera, se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:2) como eluyente para obtener el producto (45b) en forma de un aceite (266 mg). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 0,98 (s, 6H), 0,93 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (45c)

Se añadió piridina (0,11 ml, 1,3 mmol) a una mezcla agitada de 2,6-dimetilbenzoato de 4-hidroxi-2,2,3,3-tetrametilbutilo (45b) (0,26 g, 0,9 mmol) y Et²O (10 ml) en una atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió lentamente a -78 °C cloruro de sulfurilo (0,11 ml, 1,3 mmol) en Et²O (3 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la sal de piridina y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (45c) en forma de un aceite, que se usó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (rendimiento considerado cuantitativo).

Etapa 3: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 4-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (45)

A una mezcla agitada de (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (255 mg, 1,4 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron varias gotas de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,5 ml, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 8 min, después se añadió 2,6­ dimetilbenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (45c) (0,52 g, 1,4 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (45) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 526,16 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,20-4,16 (m, 3H), 4,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,17-2,13 (m, 1H), 2,04-1,83 (m. 2H), 1,05-1,03 (m, 12H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 170,9, 170,4, 167,1, 134,9, 134,2, 129,4, 127,6, 82,1, 70,8, 62,0, 60,2, 47,3, 39,1, 38,5, 21,0, 20,9, 20,8, 20,5, 20,3, 20,0, 17,5.

Ejemplo 46 (sólo como referencia):

Síntesis de benzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (46)

Etapa 1: Síntesis de benzoato de 4-hidroxi-2,2,3,3-tetrametilbutilo (46a)

A una solución agitada de 2,2,3,3-tetrametilbutano-1,4-diol (45a) (0,74 g, 5,0 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de benzoílo (0,25 ml, 2,0 mmol), piridina (0,33 ml, 4,0 mmol) y N,N-4-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,4 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, la reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (15 ml) y después se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. y salmuera, se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:2) como eluyente para obtener el producto (46a) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,05 (s, 6H), 0,99 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de benzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (46b)

Se añadió piridina (0,29 ml, 3,6 mmol) a una mezcla agitada de benzoato de 4-hidroxi-2,2,3,3-tetrametilbutilo (46a) (0,70 g, 2,8 mmol) y Et²O (10 ml) en una atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió lentamente a -78 °C cloruro de sulfurilo (0,29 ml, 3,6 mmol) en Et²O (3 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la sal de piridina y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (46b) en forma de un aceite, que se usó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (rendimiento considerado cuantitativo).

Etapa 3: Síntesis de benzoato de 4-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (46)

A una mezcla agitada de (2S,5R)-6-mdroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,52 g, 2,8 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron varias gotas de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (3,1 ml, 3,1 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 8 min, y después se añadió benzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (46b) (0,98 g, 2,8 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (46) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 498,10 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 3H), 4,01 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,99 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,43-2,39 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,10-1,06 (m, 12H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 170,9, 167,1, 166,6, 133,1, 130,3, 129,7, 128,6, 82,4, 70,5, 62,0, 60,2, 47,3, 39,2, 38,8, 21,1, 21,0, 20,8, 20,5, 20,3, 17,5.

Ejemplo 47 (sólo como referencia):

Síntesis de propionato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (47)

Etapa 1: Síntesis de propionato de 4-hidroxi-2,2,3,3-tetrametilbutilo (47a)

A una solución agitada de 2,2,3,3-tetrametilbutano-1,4-diol (45a) (0,59 g, 4,0 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de propionilo (0,25 ml, 3,1 mmol), piridina (0,33 ml, 4,0 mmol) y N,N-4-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,4 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y la reacción se inactivó añadiendo HCl 1 N (15 ml), y a continuación se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. y salmuera, se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:2) como eluyente para obtener el material diacilado, seguido del producto (47a) (300 mg) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 53,99 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,38-2,31 (q, 2H), 1,15 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 4,8 Hz, 12H).

Etapa 2: Síntesis de propionato de 4-((clorosulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (47b)

Se añadió piridina (0,16 ml, 1,9 mmol) a una mezcla agitada de propionato de 4-hidroxi-2,2,3,3-tetrametilbutilo (47a) (0,30 g, 1,5 mmol) y Et²O (10 ml) en una atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió lentamente a -78 °C cloruro de sulfurilo (0,16 ml, 1,9 mmol) en Et²O (3 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la sal de piridina y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (47b) en forma de un aceite, que se usó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (rendimiento considerado cuantitativo).

Etapa 3: Síntesis de propionato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (47)

A una mezcla agitada de (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida 91) (271 mg, 1,5 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron varias gotas de 1,3-d¡met¡ltetrah¡drop¡rim¡d¡n-2(1H)-ona. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,6 ml, 1,6 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 8 min, después se añadió propionato de 4-((clorosulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (47b) (0,44 g, 1,5 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtoAc y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (47) (300 mg) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 450,09 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 56,49 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,35 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,46-2,34 (m, 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 9,3 Hz, 6H), 0,96 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): 5174,5, 171,0, 167,1, 82,5, 70,0, 62,0, 60,2, 47,3, 39,1, 38,4, 27,8, 21,0, 20,9, 20,8, 20,4, 20,2, 17,5, 9,3.

Ejemplo 48 (sólo como referencia):

Síntesis de ((3-metil-2-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)metil)sulfato de (2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1.6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (48)

Etapa 1: Síntesis de 3-((benciloxi)metil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (48a)

Se disolvió ó-valerolactona (5,23 g, 52,2 mmol) en una mezcla de THF (120 ml) y HMPA (9,2 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota durante 5 min una disolución de diisopropilamida de litio 2,0 M en THF (28,7 ml, 57,5 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos y después se añadió MeI puro (3,3 ml, 52,8 mmol) a la reacción durante 5 minutos. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y después se sacó del baño de enfriamiento, se dejó calentar hasta 0 °C y se agitó durante 30 min (nota: la mezcla se volvió gradualmente amarilla durante este tiempo). La mezcla se volvió a enfriar hasta -78 °C y se agitó durante 10 min. Después se añadió más cantidad de diisopropilamida de litio 2,0 M en THF (28,7 ml, 57,5 mmol) durante 5 min. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y después se añadió bencil clorometil éter puro (al 70 %; 10,5 ml, 52,8 mmol) durante 5 min. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre cloruro amónico saturado (200 ml) y EtOAc (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron (Na₂SO₄), se filtraron y se concentraron al vacío (19 g). El residuo se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cartucho de 120 g) utilizando EtOAc/hexanos como eluyente para obtener el producto contaminado con una impureza (6,9 g). El residuo se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/hexanos (de 0:1 a 4:1) como eluyente para obtener el producto (48a) (1,76 g) en forma de un líquido. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,29-7,37 (m, 5H), 4,61 (dd, J = 21,0, 12,3 Hz, 2H), 4,32-4,38 (m, 2H), 3,26-3,81 (dd, J = 15,8, 8,1 Hz, 2H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 2H), 1,59-1,66 (m, 1H), 1,23 (s, 3H).

Etapa 2: Síntesis de 3-(hidroximetil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (48b)

Se disolvió 3-((benciloxi)metil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (48a) (0,52 g, 2,2 mmol) en 2-propanol (25 ml) y la solución se desgasificó y se retrolavó con argón. (Nota: no utilizar MeOH como disolvente, ya que podría abrir el anillo de lactona durante la hidrogenación). Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,26 g, 0,2 mmol) a la mezcla y se selló el sistema. La reacción se desgasificó, se retrolavó con hidrógeno (3 veces) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La suspensión se filtró a través de un lecho corto de Celite® y la torta de filtración se lavó con 2-propanol fresco (2 x ⁵⁰ ml). El filtrado se concentró al vacío y el producto (48b) se utilizó sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 4,27-4,45 (m, 2H), 3,67 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,84­ 2,03 (m, 2H), 1,58-1,64 (m, 1H), 1,29 (s, 3H).

Etapa 3: Síntesis de sulfocloridato de (3-metil-2-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)metilo (48c)

Una disolución de 3-(hidroximetil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (48b) (0,32 g, 2,2 mmol) y piridina (0,21 ml, 2,6 mmol) en Et²O (10 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió cloruro de sulfurilo puro (0,21 ml, 2,6 mmol) gota a gota a la solución anterior mediante una jeringa. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después el matraz se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h (controlado por TLC EtOAc/hexanos, 3:7). Se formó un precipitado que produjo una suspensión espesa. La suspensión se filtró a través de un filtro de Teflon® de 0,45 μM y la torta de filtración se enjuagó con Et²O fresco (2 x 5 ml). Se tomó una parte alícuota (0,5 ml), se concentró y se obtuvo una RMN de la mezcla. La solución restante que contenía el producto (48c) se utilizó directamente en la siguiente etapa. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,25-4,50 (m, 2H), 4,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 2H), 1,39 (s, 3H).

Etapa 4: Síntesis de ((3-metil-2-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)metil)sulfato de (2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (48)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,39 g, 2,1 mmol) en THF (18 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0,65 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota NaHMDS 1,0 M en THF (2,3 ml, 2,3 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 1 h. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una solución de sulfocloridato de (3-metil-2-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)metilo (48c) (0,51 g, 2,1 mmol) en Et²O (de la reacción anterior). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadieron salmuera (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla de reacción y se separaron las capas acuosa y orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se cargó en seco sobre gel de sílice (8 g) y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando con EtOAc/hexanos (de 1:4 a 1:0) como eluyente para obtener el producto deseado (48) (0,21 g) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 392 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 6,55 (d a, J = 9,3 Hz, 1H), 5,77 (s a, 1H), 4,83-5,03 (m, 1H), 4,56 (m, 0,5H), 4,33-4,45 (m, 2,5H), 4,17 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,38-2,44 (m, 1H), 1,68-2,20 (m, 7H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): ó 172,8, 172,5, 171,2, 171,0, 167,3, 167,1, 80,4, 79,9, 76,7, 70,8, 70,8, 62,0, 60,3, 60,2, 47,2, 47,1,43,1, 43,0, 29,8, 29,6, 22,9, 22,9, 20,9, 20,8, 20,17. (Nota: hay varias señales que se dividen debido a la quiralidad en el producto de lactona).

Ejemplo 49 (sólo como referencia):

Síntesis de acetato de 2-(3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (49)

Etapa 1: Síntesis de 3-(2-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (49a)

Se diluyó una disolución agitada de diisopropilamida de litio 2,0 M en THF (26,6 ml, 53,2 mmol) con THF (100 ml), se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón y se agitó durante 5 min. Se añadió isobutirato de etilo puro (6,68 ml, 49,7 mmol) gota a gota durante 15 min y se dejó la mezcla en agitación a -78 °C durante 1 h. Se añadió una disolución de 1-(bromometil)-2-metoxibenceno (preparada de acuerdo con J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 11951) (12,0 g, 59,7 mmol) en THF (100 ml) gota a gota durante 30 min. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La reacción se inactivó con salmuera (100 ml) y se extrajo con Et²O (4 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO₄), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (columna de 120 g) utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 5:95) como eluyente para obtener el producto (49a) en forma de un líquido (8,06 g, 68 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 67,18 (dt, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,82-6,87 (m, 2H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 3,3-dimetilcroman-2-ona (49b)

Se disolvió 3-(2-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (49a) (8,1 g, 34,2 mmol) en DCM (200 ml) y se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de BBr3 (3,6 ml, 37,7 mmol) en DCM (100 ml) a la solución fría. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche (se formó un sólido durante la reacción). La suspensión coloreada se enfrió en un baño de agua helada y se añadió agua (150 ml) a la mezcla. Se separaron las capas orgánica y acuosa, y la capa acuosa se extrajo con d Cm (3 x 75 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO₄; nota: la solución se oscureció), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto (49b) (4,85 g, 80 %) en forma de un aceite. Este material se utilizó sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCls): 67,01-7,25 (m, 3H), 2,85 (s, 2H), 1,29 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenol (49c)

Se suspendió LiAlH4 (1,94 g, 51,1 mmol) en Et²O (52,5 ml) en una atmósfera de argón y la mezcla se enfrió hasta 0 °C en un baño de agua helada. Se añadió gota a gota una disolución de 3,3-dimetilcroman-2-ona (49b) (4,85 g, 27,5 mmol) en Et²O (50 ml) a la suspensión durante 30 min. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se añadieron secuencialmente por adición lenta agua (2 ml), hidróxido de sodio acuoso al 15 % (2 ml) y agua (6 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se añadió MgSO₄ anhidro a la suspensión y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con Et²O (3 x ⁵⁰ ml). El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (49c) (4,34 g, 88 %) en forma de un sólido. Este material se utilizó sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 67,15 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,82-7,01 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,61 (s, 2H), 0,98 (s, 6H).

Etapa 4: Síntesis de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenol (49d)

Se disolvió una disolución de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilproμM)fenol (49c) (4,0 g, 22,2 mmol) e imidazol (3,8 g, 56,0 mmol) en DMF (50 ml) y se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (4,0 g, 26,6 mmol) a la disolución y se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó a alto vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cartucho de 40 g) con hexanos (de 5:95 a 2:3) como eluyente para obtener el producto (49d) en forma de un aceite (7,34 g, >100 %). El compuesto tenía una pureza aproximada del 90 % y se utilizó directamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 67,11 (dt, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (dt, J = 6,9, 0,9 Hz, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,92 (s, 6H), 0,13 (s, 6H).

Etapa 5: Síntesis de acetato de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (49e)

Una disolución de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenol (49d) (aproximadamente un 90 % de pureza; 2,5 g, 7,6 mmol) y Et3N (2,3 g, 22,9 mmol) en THF (90 ml) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,65 ml, 9,2 mmol) a la mezcla y, tras completar la adición, se retiró el baño de hielo. La reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con THF fresco (2 x 20 ml). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se cargó en seco sobre gel de sílice, después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cartucho de 40 g) usando EtOAc al 0-8 %/hexanos (de 0:1 a 8:92) como eluyente para obtener el producto (49e) (2,16 g, 84 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,11-7,27 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,81 (s, 6H), 0,06 (s, 6H).

Etapa 6: Síntesis de acetato de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo y acetato de 3-(2-hidroxifenil)-2,2-dimetilpropilo (49f)

Se añadió fluorhidrato de piridina (al 70 %, 1,3 ml, 10,4 mmol) a una disolución agitada de acetato de 2-(3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (49e) (0,70 g, 2,1 mmol) y piridina (2,5 ml, 31,2 mmol) en THF (25 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 24 horas. El disolvente se eliminó al vacío (temperatura del baño ajustada a 25 °C) y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (3 x 75 ml), se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío para obtener una mezcla del alcohol deseado y acetato de 3-(2-hidroxifenil)-2,2-dimetilpropilo en una proporción de 65:35. El análisis por RMN mostró la presencia de ambos ésteres del producto (49f). Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) del producto deseado: ó 6,8-7,26 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 0,974 (s, 6H), 0,90 (s, 6H).

Etapa 7: Síntesis de acetato de 2-(3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (49g)

Una solución de cloruro de sulfurilo (172 μl, 2,1 mmol) en Et²O (6,8 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de acetato de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo (49f) (0,43 g, 1,9 mmol) y piridina (172 μl, 2,1 mmol) en Et²O (2,0 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo mediante una cánula. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después el matraz se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h (controlado por TLC EtOAc al 30 %/hexanos). La suspensión se filtró a través de un filtro de jeringa de PTFE de 0,45 μm y el filtro de jeringa se enjuagó con Et²O fresco (10 ml) para obtener el producto (49 g). El filtrado se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior. El rendimiento se consideró cuantitativo.

Etapa 8: Síntesis de acetato de 2-(3-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (49)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,44 g, 2,4 mmol) en THF (22 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0,8 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (2,1 ml, 2,1 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de acetato de 2-(3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (49 g) (0,62 g, 1,9 mmol) en Et²O procedente de la reacción anterior. Tras 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió salmuera (100 ml) a la mezcla de reacción y se separaron las capas acuosa y orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3 x ⁷⁵ ml), se secaron (Na²SO⁴), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DMF ^{( 6} ml) y se filtró a través de una frita de 0,45 μm y después se purificó por HPLC preparativa con MeCN al 20-90 %/agua (sin modificador) como eluyente para obtener el producto (49) (0,18 g, 20 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 470 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,23-7,29 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,52 (s a, 1H), 5,78 (s a, 1H), 4,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,19-4,22 (m, 2H), 4,05 (d a, J = 7,2 Hz, 1H), 3,30 (d a, J = 11,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,51-2,62 (m, 2H), 2,39-2,44 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,10-2,19 (m, 1H), 1,84-2,00 (m, 2H), 0,98 (d, J = 3,0 Hz, ⁶ H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 171,1, 169,6, 167,1, 149,6, 132,8, 129,1, 128,0, 125,8, 122,7, 83,4, 62,0, 60,3, 47,2, 38,1, 36,3, 23,7, 21,3, 20,8, 17,6.

Ejemplo (50) (sólo como referencia)

Síntesis de pivalato de 2-(3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (50)

Etapa 1: Síntesis de pivalato de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (50a)

Se disolvieron 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenol (0,9 g, 3,1 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina (0,93 g, 7,6 mmol) en THF (50 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió cloruro de trimetilacetilo (0,45 ml, 3,7 mmol) gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente con lo que se formó inmediatamente un sólido blanco y se continuó la adición hasta formar una suspensión. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró y la torta de filtración se lavó con THF (10 ml). El filtrado se cargó en seco sobre gel de sílice (15 g) y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 6:94) como eluyente para obtener el producto (50a) contaminado con aproximadamente un 3 % de material de partida mediante análisis de RMN. Este material se utilizó sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,27 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,49 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,82 (s, ⁶ H), 0,05 (s ⁶ H).

Etapa 2: Síntesis de pivalato de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo (50b)

Se añadió fluorhidrato de piridina (al 70 %, 1,3 ml, 10,4 mmol) a una disolución agitada de pivalato de 2-(3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (50a) (0,70 g, 1,8 mmol) y piridina (2,5 ml, 31,2 mmol) en THF (25 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 24 h. El disolvente se eliminó al vacío (temperatura del baño ajustada a 25 °C) y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (3 x ⁷⁵ ml), se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto deseado (50b) en forma de un aceite. Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCI³): ó 7,12-7,26 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,51 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,89 (s, 9H).

Etapa 3: Síntesis de pivalato de 2-(3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (50c)

Una solución de cloruro de sulfurilo (173 μl, 2,1 mmol) en Et²O (7,5 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de pivalato de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenilo (50b) (0,47 g, 1,8 mmol) y piridina (173 μl, 2,1 mmol) en Et²O (2,2 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo mediante una cánula. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min y, a continuación, el matraz se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h (controlado por TLC EtOAc al 30 %/hexanos). La suspensión se filtró a través de un filtro de jeringa de PTFE de 0,45 μm y el filtro de jeringa se enjuagó con Et²O fresco para obtener el producto (50c). El filtrado se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior. El rendimiento se consideró cuantitativo.

Etapa 4: Síntesis de pivalato de 2-(3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (50)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,41 g, 2,2 mmol) en THF (23 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0,8 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (2,2 ml, 2,2 mmol) a la disolución enfriada y se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de pivalato de 2-(3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropil)fenilo (50c) (0,65 g, 1,8 mmol) en Et²O procedente de la reacción anterior. Tras 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió salmuera (100 ml) a la mezcla de reacción y se separaron las capas acuosa y orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 200 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3 * 75 ml), se secaron (Na₂SO₄), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DMF (6 ml), se filtró a través de una frita de 0,45 μm y se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto (50) (0,21 g, 23 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 512 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,12-7,28 (m, 3H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,50 (s a, 1H), 5,78 (s a, 1H), 4,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,52-2,62 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,78-1,98 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,97 (d, J = 4,2 Hz, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 177,2, 171,1, 167,0, 150,1, 132,5, 129,2, 127,9, 125,6, 122,6, 83,7, 61,9, 60,2, 47,2, 39,3, 37,5, 36,2, 27,4, 23,5, 20,8, 17,6.

Ejemplo 51 (sólo como referencia):

Síntesis de etanotioato de S-(4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1.6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo) (51)

Etapa 1: Síntesis de etanotioato de S-(4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo) (51a)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (271 μl, 3,7 mmol) en Et²Ü (5 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Una solución de etanotioato de S-(4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo) (preparada de acuerdo con Chem. Commun., 2011, 47, 2038) (500 mg, 2,8 mmol) y piridina (267 μl, 3,3 mmol) en Et²Ü (3 ml) se añadió gota a gota a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 5 min. El matraz se enjuagó con éter dietílico (2 * 5 ml) y el enjuague se añadió también a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min más. El precipitado se filtró (rápidamente) y la torta de filtración se enjuagó con Et²Ü (12 ml). El filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (51a) en forma de un aceite que se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 2: Síntesis de etanotioato de S-(4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo) (51)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (430 mg, 2,3 mmol) en piridina (8 ml) y se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C una disolución de etanotioato de S-(4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo) (51a) (0,75 g, 2,7 mmol) en THF (4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y los disolventes se eliminaron con alto vacío a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 9:1) como eluyente para obtener el producto (50) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 424,2 [M+1]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 6,47 (s a, 1H), 5,61 (s a, 1H), 4,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-2,18 (m, 1H), 2,01-1,80 (m, 2H), 1,03 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): ó 195,4, 170,9, 166,9, 83,1, 61,8, 60,0, 47,1, 38,4, 34,8, 30,5, 23,9, 23,4, 23,2, 20,6, 17,4.

Ejemplo 52 (sólo como referencia):

Síntesis de etanotioato de S-(5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo) (52)

Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-2,2-dimetilpentan-1-ol (52a)

Se añadió DCM (18 ml) a LiBH4 (0,66 g, 30,4 mmol), seguido de la adición gota a gota de MeOH anhidro (1,2 ml, 30,4 mmol) durante 20 min en una atmósfera de argón. Después de que hubiera cesado la efervescencia de H², se añadió una solución de 5-bromo-2,2-dimetilpentanoato de etilo (preparada de acuerdo con la publicación de solicitud PCT n.° 2011046771) (4,5 g, 19,0 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hidrolizó cuidadosamente con una disolución saturada de NH4Cl (30 ml). La suspensión se extrajo con DCM (3 * 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con HCl 1 N (26 ml) y salmuera (40 ml), se secaron y se concentraron al vacío para obtener el producto (52a) (3,61 g, 97 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCls): ó 3,39 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,24 (s, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,48 (s, 1H), 1,41-1,36 (m, 2H), 0,88 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de etanotioato de S-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo) (52b)

Una disolución de 5-bromo-2,2-dimetilpentan-1-ol (52a) (2,0 g, 10,3 mmol) y tioacetato de potasio (2,34 g, 20,5 mmol) en acetona (22 ml) se agitó en una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 23 h. Después de eliminar los disolventes al vacío a temperatura ambiente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre columna de gel de sílice usando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 2:3) como eluyente para obtener el producto (52b) (1,2 g, 61 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 3,31 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,62-1,48 (m, 2H), 1,32-1,21 (m, 2H), 0,86 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de etanotioato de S-(5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo) (52c)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (379 μl, 5,2 mmol) en EtzO (8 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de etanotioato de S-(5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo) (52b) (700 mg, 3,6 mmol) y piridina (374 μl, 4,6 mmol) en EtzO (4 ml) durante 5 min. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró (rápidamente) y la torta de filtración se enjuagó con EtzO (10 ml). El filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (52c) en forma de un aceite que se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 4: Síntesis de etanotioato de S-(5-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo) (52)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (600 mg, 3,2 mmol) en piridina (9 ml) y se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C una disolución de etanotioato de S-(5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo) (52c) (857 mg, 3,0 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y los disolventes se eliminaron con alto vacío a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 9:1) como eluyente para obtener el producto (52) (70 mg, 5 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 438,2 [MH]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,48 (s a, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,21-2,18 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,40-1,33 (m, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 175,7, 170,8, 166,9, 83,6, 61,8, 60,0, 47,1, 37,4, 34,3, 30,6, 29,4, 23,9, 23,6, 23,4, 20,6, 17,4.

Ejemplo 53 (sólo como referencia):

Síntesis de etanotioato de S-(3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo) (53)

Etapa 1: Síntesis de etanotioato de S-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo) (53a)

Se disolvió tioacetato de potasio (4,1 g, 35,8 mmol) en DMF (20 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió 4-metilbencenosulfonato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (preparado de acuerdo con la publicación de solicitud PCT n.° 2012165648) (4,2 g, 16,3 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2,5 h. Después de enfriar, se añadió salmuera (100 ml) y la mezcla se extrajo con Et²Ü (3 * 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (5 * 50 ml), se secaron (Na₂SÜ4), se filtraron y se concentraron al vacío (la DMF residual se eliminó mediante alto vacío). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 15:85) como eluyente para proporcionar el producto (53a) (1,06 g, 40 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 323 (s a, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,62 (s a, 1H), 2,37 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de etanotioato de S-(3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo) (53b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (283 μl, 3,9 mmol) en EtzO (4 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de etanotioato de S-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo) (53a) (520 mg, 3,1 mmol) y piridina (327 μl, 4,0 mmol) en Et²O (6 ml) durante 5 min. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró (rápidamente) y la torta de filtración se enjuagó con EtzO (10 ml). El filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (53b) en forma de un aceite que se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 3: Síntesis de etanotioato de S-(3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo) (53)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (600 mg, 3,2 mmol) en piridina (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C una disolución de etanotioato de S-(5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo) (53b) (800 mg, 3,1 mmol) en THF (6 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h y los disolventes se eliminaron con alto vacío a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener el producto (53) (90 mg, 7 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 410,1 [M+H]+. r Mn de 1H (300 Mhz , CDCb): ó 6,47 (s a, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,51 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,36-3,24 (m, 1H), 3,06-2,88 (m, 2H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21-2,08 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,36­ 1,22 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 194,7, 170,8, 166,9, 81,9, 61,8, 60,1, 47,1, 36,7, 35,6, 30,6, 23,2, 22,9, 20,6, 17,4.

Ejemplo 54 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (54)

Etapa 1: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (54a)

A una disolución agitada de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (2,5 g, 24,3 mmol) en DCM (60 ml) a aproximadamente 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 2,6-dimetilbenzαlo (1,2 ml, 8,1 mmol), piridina (1,1 ml, 13,7 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina (99 mg, 0,8 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se inactivó añadiendo HCl 1 N y la mezcla se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO₃ y salmuera, se secaron (MgSO₄), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:9 a 2:3) como eluyente para obtener el producto (54a) (1,5 g, 78 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,21 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,20 (s a, 1H), 0,99 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (54b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,25 ml, 3,9 mmol) en EtzO (6 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de 2,6-dimetilbenzoato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (54a) (500 mg, 2,1 mmol) y piridina (0,26 ml, 3,3 mmol) en EtzO (6 ml) durante 5 min. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró (rápidamente) y la torta de filtración se enjuagó con EtzO (12 ml). El filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (54b) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 3: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (54)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (420 mg, 2,3 mmol) en THF (12 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona(0,7 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (2,3 ml, 2,3 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 2,6-dimetilbenzoato de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (54b) (660 mg, 2,0 mmol) en THF (8 ml). Tras agitar a -78 °C durante 10 min, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadieron EtOAc (400 ml), NaHCO₃ acuoso saturado (40 ml) y agua (40 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (60 ml), H²O (3 x ⁵⁰ ml), salmuera (60 ml) y, a continuación, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener el producto (180 mg, 19 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 484,01 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): ó 7,19 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,11 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,33-3,29 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,93-1,76 (m, 2H), 1,10 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 170,8, 169,9, 166,9, 134,9, 133,6, 129,4, 127,5, 802, 69,1, 61,8, 60,1, 47,1, 35,2, 21,4, 21,3, 20,7, 19,8, 17,4.

Ejemplo 55 (sólo como referencia):

Síntesis de adamantano-1-carboxilato de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (55)

Etapa 1: Síntesis de (3r,5r,7r)-adamantano-1-carboxilato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo (55a)

A una solución agitada de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (2,5 g, 24,3 mmol) en DCM (60 ml) a aproximadamente 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 1-adamantanocarbonilo (1,36 g, 6,9 mmol), piridina (1,1 ml, 13,7 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina (99 mg, 0,8 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se inactivó añadiendo HCl 1 N y la mezcla se extrajo con DCM (dos veces). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO₃ y salmuera, se secaron (MgSO₄), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto (55a) (1,82 g, 100 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 53,91 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,71 (s, 7H), 0,91 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de (3r,5r,7r)-adamantano-1-carboxilato de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (55b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (266 μl, 3,3 mmol) en EtzO (4 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropiladamantano-1-carboxilato (55a) (600 mg, 2,2 mmol) y piridina (0,28 ml, 3,5 mmol) en Et²O (4 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 5 min. El matraz se enjuagó con EtzO (5 ml) y el enjuague se añadió también a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y, a continuación, se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró (rápidamente) y la torta de filtración se enjuagó con EfeO (12 ml). El filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (55b) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 3: Síntesis de adamantano-1-carboxilato de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (55)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (442 mg, 2,4 mmol) en THF (14 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona(0,8 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (2,6 ml, 2,6 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropiladamantano-1-carboxilato (55b) (750 mg, 2,1 mmol) en THF (8 ml). Tras agitar a -78 °C durante 10 min, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadieron EtOAc (400 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (40 ml) y H²O (40 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (60 ml), H²O (3 x 50 ml), salmuera (60 ml), después se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener el producto (55) (180 mg, 17 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 514,12 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 56,48 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,04 (s a, 3H), 1,91-1,8 (m, 8H), 1,87 (s a, 6H), 1,03 (s, 7H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): 5 178,0, 171,7, 167,7, 81,3, 68,7, 62,6, 60,8, 47,8, 41,6, 39,5, 37,2, 36,2, 28,6, 22,0, 21,9, 21,4, 18,1.

Ejemplo 56 (sólo como referencia):

Síntesis de 2-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-metilmalonato de dietilo (56)

Etapa 1: Síntesis de 2-(hidroximetil)-2-metilmalonato de dietilo (56a)

A una suspensión de paraformaldehido (1,3 g, 43,3 mmol) y K²CO³ (11 g, 79 mmol) en EtOH (150 ml) se le añadió 2-metilmalonato de dietilo (4,5 ml, 26,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, después se filtró a través de un lecho corto de Celite® y la torta de filtración se lavó con EtOH (2 x 30 ml). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:2) como eluyente para obtener el producto (56a) (4,0 g, 74 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 ^m H^z , CDCla): 64,22 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 2-((clorosulfonil)oxi)metil)-2-metilmalonato de dietilo (56b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (248 μl, 3,0 mmol) en EtzO (8 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 2-(hidroximetil)-2-metilmalonato de dietilo (56a) (500 mg, 2,4 mmol) y piridina (0,26 ml, 3,2 mmol) en Et²O (4 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 5 min. El matraz se enjuagó con EtzO (5 ml) y el enjuague se añadió también a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y, a continuación, se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró (rápidamente) y la torta de filtración se enjuagó con EtzO (12 ml). El filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (56b) en forma de un aceite que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 3: Síntesis de 2-((((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-metilmalonato de dietilo (56)

Se disolvió (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (390 mg, 2,1 mmol) en THF (10 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0,8 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (2,2 ml, 2,2 mmol) a la disolución enfriada y se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 2-(((clorosulfonil)oxi)metil)-2-metilmalonato de dietilo (56b) (638 mg, 2,1 mmol) en THF (8 ml). Tras agitar a -78 °C durante 10 min, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadieron EtOAc (400 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (40 ml) y H²O (40 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO₃ acuoso saturado (60 ml), H²O (3 x ⁵⁰ ml), salmuera (60 ml), después se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 9:1) como eluyente para obtener el producto (56) (166 mg, 17 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 452,03 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCI³): ó 6,49 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 4,17 (m, 1H), 4,05 (d, J =6,9 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,01 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 171,1, 168,6, 168,5, 167,1, 76,5, 62,3, 61,9, 60,2, 53,9, 47,1,20,8, 17,8, 17,5, 14,0.

Ejemplo 57:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de propilo (57)

Etapa 1: Síntesis de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de propilo (57a)

Se cargó una mezcla de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (1,15 g, 9,7 mmol) y 1-propanol (15 ml) y H²SO⁴ concentrado (70 μl, 1,3 mmol) en un vial de microondas de 20 ml, se agitó a temperatura ambiente, después se calentó en microondas a 80 °C durante 2 h y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se identificó el producto deseado por TLC (EtOAc/hexanos 3:7), la mezcla se concentró al vacío (40 °C) y se diluyó con EtOAc (80 ml) y H²O (30 ml). La capa orgánica se lavó con H²O (dos veces) y salmuera, después se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró para obtener el producto (57a) (1,18 g, 76 %) en forma de un aceite. El material se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificar. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,42 (s a, 1H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,19 (s, 6H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Etapa 2: Síntesis de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de propilo (57b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (194 μl, 2,7 mmol) en Et²O (1,0 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de propilo (57a) (0,42 g, 2,6 mmol) y piridina (215 μl, 2,7 mmol) en Et²O a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 5 min. El matraz se enjuagó con Et²O (3 * 1 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (57b) (0,56 g, 83 %) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,50 (s, 2H), 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 3: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de propilo (57)

Se disolvió (2S,5R)-6-mdroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,22 g, 1,2 mmol) en THF (5,5 ml) y HMPA (1,0 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,5 ml, 1,5 mmol) y, a continuación, se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de propilo (57b) (0,40 g, 1,5 mmol) en THF (2 * 1 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc (40 ml). Las capas acuosa y orgánica se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 3:7 a 1:0) como eluyente para obtener el producto deseado (57) (190 mg, 39 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 408,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCls): ó 6,47 (s a, 1H), 5,57 (s a, 1H), 4,66 (dd, J = 9,0, 35,1 Hz, 2H), 4,17-4,04 (m, 4H), 3,32 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,14-2,13 (m, 1H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): ó174,1, 170,9, 166,8, 80,3, 66,8, 61,8, 60,1, 47,1, 42,9, 22,1, 21,9, 21,6, 20,7, 17,4, 10,3.

Ejemplo (58)

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de butilo (58)

Etapa 1: Síntesis de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de butilo (58a)

Se cargó una mezcla de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (1,15 g, 9,7 mmol) y 1-butanol (15 ml) y H²SO⁴ concentrado (70 μl, 1,3 mmol) en un vial de microondas de 20 ml, se agitó a temperatura ambiente, después se calentó en microondas a 80 °C durante 2 h y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se identificó el producto deseado por TLC (EtOAc/hexanos 3:7), la mezcla se concentró al vacío (40 °C; coevaporada con tolueno * 3) y se diluyó con EtOAc (80 ml) y H²O (30 ml). La capa orgánica se lavó con H²O (dos veces) y salmuera, después se secó (Na₂SO4), se filtró y se concentró para obtener el producto (58a) (1,24 g, 81 %) en forma de un aceite. El material se utilizó en la siguiente etapa directamente sin purificar. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,11 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,42 (s, 1H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Etapa 2: Síntesis de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de butilo (58b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (198 μl, 2,7 mmol) en Et²O (1,0 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de propilo (58a) (0,47 g, 2,7 mmol) y piridina (219 μl, 2,7 mmol) en Et²O a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 5 min. El matraz se enjuagó con Et²O (3 * 1 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (58b) (0,52 g, 72 %) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,50 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Etapa 3: Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de butilo (58)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,22 g, 1,2 mmol) en THF (5 ml) y HMPA (1 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,5 ml, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 3-((clorosulfon¡l)ox¡)-2,2-d¡met¡lpropanoato de butilo (58b) (0,41 g, 1,5 mmol) en THF (5 x 1 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc (40 ml). Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF y se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (58) (70 mg, 14 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 422,2 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 6,47 (s a, 1H), 5,67 (s a, 1H), 4,65 (dd, J = 34,8, 9,0 Hz, 2H), 4,16-4,04 (m, 4H), 3,32 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,01-1,80 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 3H), 1,45-1,32 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 174,1, 170,8, 166,8, 80,3, 65,1, 61,8, 60,1, 47,1, 42,8, 30,5, 22,1, 21,6, 20,7, 19,0, 17,4, 13,6.

Ejemplo 59:

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (59)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,22 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) y HMPA (0,5 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,3 ml, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (0,42 g, 1,3 mmol) en THF (5 x ¹ ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc (40 ml). Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el producto deseado (59) (189 mg, 34 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 478,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 6,68 (s a, 1H), 5,74 (s a, 1H), 4,95-4,79 (m, 3H), 4,50 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,14 (s a, 1H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 4H), 1,98-1,79 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 177,6, 171,0, 167,0, 152,2, 140,5, 133,2, 80,0, 61,8, 60,2, 54,4, 47,0, 43,0, 21,8, 21,7, 20,7, 17,5, 9,3.

Ejemplo 60 (sólo como referencia):

Síntesis de pivalato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (60)

Etapa 1: Síntesis de pivalato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (60a)

A una disolución agitada de 2,2-dimetilbutano-1,4-diol (0,86 g, 7,3 mmol) en DCM (9 ml) a aproximadamente 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de trimetilacetilo (0,89 ml, 7,3 mmol), Et3N (1,17 ml, 14,5 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina cantidad catalítica). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se inactivó añadiendo HCl 1 N (50 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO₃ saturado y salmuera, se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:7) como eluyente para obtener el producto deseado (60a) (0,42 g, 28 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,13 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 1,61 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,19 (s, 9H), 0,93 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de pivalato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo pivalato (60b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (153 μl, 2,1 mmol) en Et²Ü (4,5 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de pivalato de 4­ hidroxi-3,3-dimetilbutilo (60a) (0,42 g, 2,1 mmol) y piridina (203 μl, 2,5 mmol) en EfeO (3 ml) durante 60 min. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (^{6 0} b) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 64,23 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,08 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de pivalato de 4-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (60)

Se disolvió (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,41 g, 2,2 mmol) en THF (18,5 ml) y HMPA (0,9 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (2,2 ml, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de pivalato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (60b) (0,73 g, 2,4 mmol) en THF (20 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (60) (176 mg) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 450,15 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 66,49 (s a, 1H), 5,59 (s a, 1H), 4,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,26-4,04 (m, 5H), 3,34 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,19-2,15 (m, 1H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,05 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): 6178,6, 171,0, 167,0, 83,8, 61,9, 60,8, 60,2, 47,2, 38,7, 36,9, 34,0, 27,2, 24,0, 23,7, 20,8, 17,5.

Ejemplo 61:

Síntesis de 2-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-etilbutanoato de etilo (61)

Etapa 1: Síntesis de 2-(((clorosulfonil)oxi)metil)-2-etilbutanoato de etilo (61a)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (126 μl, 1,7 mmol) en Et²O (3,2 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 2-etil-2-(hidroximetil)butanoato de etilo (ex-enamina) (0,30 g, 1,7 mmol) y piridina (153 μl, 1,9 mmol) en Et²O (2,1 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 60 min. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió cloruro de sulfurilo (20 |jl), y se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó 30 min más. Se añadió Et²Ü (5 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min, después se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (61a), que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 4,62 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78-1,58 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,7 Hz, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 2-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-etilbutanoato de etilo (61)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,25 g, 1,4 mmol) en THF (11,2 ml) y HMPA (0,6 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,4 ml, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 2-(((clorosulfonil)oxi)metil)-2-etilbutanoato de etilo (61a) (0,41 g, 1,5 mmol) en THF (20 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el producto (61) (162 mg, 29 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 422,03 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 6,50 (s a, 1H), 5,66 (s a, 1H), 4,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,22-4,14 (m, 3H), 4,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 12,3 H, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,01-1,60 (m, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,92-0,83 (m, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 173,3, 171,1, 167,1, 75,2, 62,0, 61,1,60,2, 50,6, 47,2, 26,2, 25,8, 20,9, 17,5, 14,3, 8,4, 8,3.

Ejemplo 62 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (62)

Etapa 1: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (62a)

A una solución agitada de 2,2-dimetilbutano-1,4-diol (0,84 g, 7,1 mmol) en DCM (9 ml) a aproximadamente 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 2,6-dimetilbenzαlo (1,0 g, 5,9 mmol), piridina (0,96 ml, 11,9 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se inactivó añadiendo HCl 1 N (50 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO³ saturado, se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:7) como eluyente para obtener el producto deseado (62a) (0,42 g, 28 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 2H), 4,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 0,97 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (62b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (122 μl, 1,7 mmol) en Et²Ü (1,0 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 2,6-dimetilbenzoato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (62a) (0,42 g, 1,7 mmol) y piridina (136 μl, 1,7 mmol) en Et²Ü (1,5 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 15 min. El matraz se enjuagó con Et²Ü (2 * 20 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (62b) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (no puro). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,84 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,11 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (62)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,22 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) y HMPA (0,5 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,2 ml, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 2,6-dimetilbenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (62b) (0,42 g, 1,2 mmol) en Et²Ü (20 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener el producto (62) (192 mg, 32 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 498,08 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,48 (s a, 1H), 5,63 (s a, 1H), 4,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 4H), 1,08 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 170,9, 170,0, 167,1, 134,8, 133,8, 129,4, 127,6, 83,4, 61,9, 61,3, 60,1,47,1, 36,7, 33,9, 23,9, 23,6, 20,7, 19,8, 17,4.

Ejemplo 63 (sólo como referencia):

Síntesis de adamantano-1-carboxilato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (63)

Etapa 1: Síntesis de adamantano-1-carboxilato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (63a)

A una disolución agitada de 2,2-dimetilbutano-1,4-diol (0,72 g, 6,1 mmol) en DCM (20 ml) a aproximadamente 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 1-adamantanocarbonilo (1,1 g, 10,1 mmol), piridina (0,82 ml, 10,1 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina (0,03 g, 0,3 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se inactivó añadiendo HCl 1 N. Las capas orgánica y acuosa se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO₃ saturado y salmuera, se secaron (MgSO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:1) como eluyente para obtener el producto deseado (63a) (0,49 g, 35 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 54,14­ 4,09 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,90-1,86 (m, 6H), 1,75-1,59 (m, 6H), 1,59 (t, J =7,1 Hz, 2H), 0,92 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de adamantano-1-carboxilato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (63b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (127 μl, 1,7 mmol) en Et²O (1,2 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de adamantano-1-carboxilato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (63a) (0,48 g, 1,7 mmol) y piridina (141 μl, 1,7 mmol) en Et²O (1,7 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 15 min. El matraz se enjuagó con Et²O (2 x 20 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (63b) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (no puro). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 5 4,25 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,90-1,85 (m, 6H), 1,73-1,69 (m, 8H), 1,08 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de adamantano-1-carboxilato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (63)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,22 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) y HMPA (0,5 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,2 ml, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de adamantano-1-carboxilato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (63b) (0,66 g, 1,7 mmol) en Et²O (20 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener un sólido, que se trituró con hexanos para obtener el producto (63) (230 mg, 36 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 528,17 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,18 (t , J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,48 (s a, 1H), 5,63 (s a, 1H), 4,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,00 (d, J =12,3 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 4H), 1,08 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): 5 177,8, 171,0, 167,1, 83,9, 62,0, 60,7, 60,2, 47,2, 40,7, 39,0, 39,0, 37,0, 36,6, 34,1, 28,0, 24,0, 23,8, 20,8, 17,5.

Ejemplo 64 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (64)

Etapa 1: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (64a)

A una solución agitada de 2,2-dimetilbutano-1,4-diol (1,85 g, 15,7 mmol) en DCM (28 ml) a aproximadamente 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 2,6-dimetoxibenzoílo (al 80 %; 3,93 g, 15,7 mmol), Et³N (2,5 ml, 31,3 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío, se suspendió en EtOAc, se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 2:3) como eluyente para obtener el producto deseado (64a) (pureza de aproximadamente el 80 %; 0,92 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,29-7,26 (m, 1H), 6,57-6,53 (m, 3H), 4,43-4,39 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 1,74 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 0,95 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (64b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,2 ml, 2,7 mmol) en Et²O (1,9 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 2,6-dimetoxibenzoato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (64a) (pureza de aproximadamente el 80 %; 0,97 g, 2,7 mmol) y piridina (222 μl, 2,7 mmol) en Et²O (2,7 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 15 min. El matraz se enjuagó con Et²O (2 x 20 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (64b) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (no puro).

Etapa 3: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (64)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,21 g, 1,1 mmol) en THF (9,4 ml) y HMPA (0,5 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,1 ml, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 2,6-dimetoxibenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (64b) (0,65 g, 1,7 mmol) en Et²O (20 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (64) (100 mg, 17 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 530,01 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 67,31-7,25 (m, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,50 (s a, 1H), 5,58 (s a, 1H), 4,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (s a, 1H), 4,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,33 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 4H), 1,07 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCls): 6171,0, 167,1, 166,7, 157,3, 131,2, 113,1, 103,9, 84,0, 62,0, 61,8, 60,2, 56,0, 47,2, 36,6, 34,1, 23,8, 23,6, 20,8, 17,5.

Ejemplo 65 (sólo como referencia):

Síntesis de benzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (65)

Etapa 1: Síntesis de benzoato de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo (65a)

A una solución agitada de 2,2-dimetilpentano-1,5-diol (J. Org. Chem., 2010, 75, 1892-1897; publicación internacional PCT n.° WO 2002092606) (1,55 g, 11,7 mmol) en DCM (20 ml) a aproximadamente 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de benzoílo (1,5 ml, 12,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró al vacío. Se añadió EtOAc al residuo y se agitó la mezcla. El filtrado se concentró bajo el residuo purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:4) como eluyente para obtener el producto (65a) (1,38 g, 50 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 68,04 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,42-1,36 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de benzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (65b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,2 ml, 2,7 mmol) en Et²O (1,9 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de benzoato de 4-hidroxi-3,3-dimetilpentilo (65a) (0,76 g, 3,2 mmol) y piridina (218 μl, 2,7 mmol) en Et²O (2,7 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 15 min. El matraz se enjuagó con Et²O (2 x 20 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (65b) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (no puro). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 68,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,48-7,33 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,53-1,21 (m, 2H), 1,06 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de benzoato de 5-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (65)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,21 g, 1,1 mmol) en THF (9,4 ml) y HMPA (0,5 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,1 ml, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de benzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (65b) (0,42 g, 1,2 mmol) en Et²O (20 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener el producto (65) (160 mg, 29 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 484,10 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 68,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 6,43 (s a, 1H), 5,51 (s a, 1H), 4,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32-4,17 (m, 4H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,94-1,72 (m, 4H), 1,51-1,45 (m, 2H), 1,02 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): 5171,0, 167,1, 166,8, 133,1, 130,4, 129,7, 128,5, 83,6, 65,3, 61,9, 60,2, 47,2, 34,8, 34,3, 23,9, 23,6, 23,3, 20,8, 17,5.

Ejemplo 66 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (66)

Etapa 1: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo (66a)

A una solución agitada de 2,2-d¡met¡lpentano-1,5-d¡ol (1,5 g, 11,3 mmol) en p¡rid¡na (8,3 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 2,6-dimetoxibenzαlo (al 80 %; 1,4 g, 5,6 mmol) en una porción. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad y se añadió EtOAc. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:7) como eluyente para obtener el producto (66a) (0,65 g, 39 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 57,31-7,26 (m, 2H), 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,41-1,35 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (66b)

Una solución de cloruro de sulfurilo rec¡en destilada (0,16 ml, 2,2 mmol) en Et²O se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo (66a) (0,65 g, 2,2 mmol) y piridina (177 μl, 2,2 mmol) en Et²O a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 15 min. El matraz se enjuagó con Et²O (2 * 20 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (66b) en forma de un aceite, que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (no puro). RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 5 7,32-7,26 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 1,77-1,71 (m, 2H), 1,52­ 1,46 (m, 2H), 1,03 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (66)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,21 g, 1,1 mmol) en THF (9,4 ml) y HMPA (0,5 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,1 ml, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (66b) (0,49 g, 1,2 mmol) en Et²O (20 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (66) (115 mg, 18 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 544,17 [M+H]+ y 589,11 [M+HCOOH]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,31-7,25 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,51 (s a, 1H), 5,51 (s a, 1H), 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,23-4,16 (m, 2H), 4,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,31 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,20-2,18 (m, 1H), 2,00-1,68 (m, 4H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,00 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 171,0, 167,0, 166,7, 157,4, 131,2, 110,1, 104,1, 83,9, 65,6, 62,0, 60,2, 56,1, 47,2, 34,7, 34,3, 23,8, 23,6, 23,4, 20,8, 17,6.

Ejemplo 67 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (67)

Etapa 1: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-hidroxi-3,3-dimetilpentilo (67a)

A una solución agitada de 2,2-dimetilpentano-1,5-diol (1,1 g, 8,3 mmol) en piridina (8,3 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 2,6-dimetilbenzoílo en una porción. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se concentró hasta la sequedad y se añadió EtOAc. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:4) como eluyente para obtener el producto (67a) (0,44 g, 25 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 2H), 0,90 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (67b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (122 μl, 1,7 mmol) en Et²O se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de 2,6-dimetilbenzoato de 5-hidroxi-4,4-dimetilpentilo (67a) (0,44 g, 1,7 mmol) y piridina (135 μl, 1,7 mmol) en Et²O durante 15 min. El matraz se enjuagó con EfeO (2 * 20 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (67b), que se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): ó 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 2H), 1,04 (s,6H).

Etapa 3: Síntesis de 2,6-dimetilbenzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazab¡c¡clo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (67)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,21 g, 1,1 mmol) en THF (9,4 ml) y HMPA (0,5 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,1 ml, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 2,6-dimetilbenzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (67b) (0,49 g, 1,4 mmol) en Et²O (20 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con H²O y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener el producto (67) (200 mg, 32 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 512,18 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,45 (s a, 1H), 5,52 (s a, 1H), 4,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,23-4,17 (m, 2H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,98-1,70 (m, 4H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,00 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): ó 170,9, 170,2, 167,1,135,0, 134,1, 129,4, 127,7, 83,6, 65,4, 62,0, 60,2, 47,2, 34,9, 34,3, 23,7, 23,6, 23,3, 20,8, 19,9, 17,5.

Ejemplo 68 (sólo como referencia):

Síntesis de 2-metilbenzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (68)

Etapa 1: Síntesis de 2-metilbenzoato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (68a)

A una disolución agitada de 2,2-dimetilbutano-1,4-diol (0,80 g, 6,8 mmol) en piridina (5 ml) a aproximadamente 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de toluoílo (0,89 ml, 6,8 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío y se suspendió en EtOAc, después se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:7) como eluyente para obtener el producto deseado (68a) (0,7 g, 44 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 4,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 2-metilbenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (68b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (96 μl, 1,3 mmol) en Et²O (0,8 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. A la disolución de cloruro de sulfurilo se le añadió gota a gota una disolución de 2-metilbenzoato de 4-hidroxi-3,3-dimetilbutilo (68a) (0,31 g, 1,3 mmol) y piridina (106 μl, 1,3 mmol) en Et²O (1,1 ml) durante 15 min. El matraz se enjuagó con Et²O (2 x 20 ml) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y el producto (68b) se utilizó inmediatamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,26-7,25 (m, 2H), 4,41-4,35 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 (s, 6H).

Etapa 3: Síntesis de 2-metilbenzoato de 5-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentilo (68)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,22 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) y HMPA (0,5 ml), y la solución agitada resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,2 ml, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió rápidamente a la mezcla de reacción una disolución de 2-metilbenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-3,3-dimetilbutilo (68b) (0,42 g, 1,3 mmol) en Et²O (20 ml). Tras 10 min de agitación a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con H₂O y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na²SO⁴) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener el producto (68) (231 mg, 40 %) en forma de un sólido. LC/MS: m/z = 484,06 [M+1]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26­ 7,24 (m, 2H), 6,44 (s a, 1H), 5,53 (s a, 1H), 4,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,17 (s a, 1H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 4H), 1,10 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 171,0, 167,5, 167,1, 140,5, 132,2, 131,9, 130,7, 129,5, 125,9, 83,7, 62,0, 61,2, 60,2, 47,2, 36,9, 34,0, 24,1,23,8, 21,9, 20,8, 17,5.

Ejemplo 69 (sólo como referencia):

Síntesis de 3-cloro-2,6-dimetoxibenzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (69)

Etapa 1: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 4-hidroxi-2,2,3,3-tetrametilbutilo (69a)

A una disolución agitada de 2,2,3,3-tetrametilbutano-1,4-diol (45a) (0,7 g, 4,8 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 2,6-dimetoxibenzαlo (80%; 0,55 g, 2,2 mmol), piridina (0,36 ml, 4,4 mmol) y W,W-4-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,4 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y la reacción se inactivó añadiendo HCl 1 N (15 ml), y a continuación se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. y salmuera, se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:2) como eluyente para obtener el producto (69a) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 0,98 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).

Etapa 2: Síntesis de 3-cloro-2,6-dimetoxibenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (69b)

Se añadió piridina (0,15 ml, 1,8 mmol) a una mezcla agitada de propionato de 4-hidroxi-2,2,3,3-tetrametilbutilo (69a) (0,30 g, 1,5 mmol) y Et² O (10 ml) en una atmósfera de argón. La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió lentamente a -78 °C cloruro de sulfurilo (0,15 ml, 1,8 mmol) en Et² O (3 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la sal de piridina y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (69b) en forma de un aceite, que se usó directamente en la etapa siguiente sin una purificación posterior (rendimiento considerado cuantitativo).

Etapa 3: Síntesis de 3-cloro-2,6-dimetoxibenzoato de 4-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (69)

A una mezcla agitada de (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (235 mg, 1,3 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron varias gotas de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (1,4 ml, 1,4 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 8 min, después se añadió 3-cloro-2,6-dimetoxibenzoato de 4-((clorosulfonil)oxi)-2,2,3,3-tetrametilbutilo (69b) (0,52 g, 1,2 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:0) como eluyente para obtener el producto (69) en forma de un sólido. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22-4,15 (m, 3H), 4,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,31 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,43-2,39 (m, 1H), 2,16­ 2,12 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,05-1,01 (m, 12H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla): ó 171,1, 167,1, 165,6, 156,0, 153,6, 131,6, 120,1, 119,5, 107,8, 82,4, 71,2, 62,2, 61,9, 60,2, 56,2, 47,2, 39,0, 38,7, 20,8, 20,7, 20,3, 20,2, 17,5.

Ejemplo 70 (sólo como referencia):

Síntesis de dibenzoato de 2-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-metilpropano-1,3-diilo (70)

Etapa 1: Reacción para producir dibenzoato de 2-(hidroximetil)-2-metilpropano-1,3-diilo (70a)

Se añadió gota a gota cloruro de benzoilo (2,46 ml, 20,0 mmol) a una mezcla de 2-(hidroximetil)-2-metilpropano-1,3-diol (1,2 g, 10,0 mmol), piridina (2,02 ml, 25,0 mmol) y N,N-4-dimetilaminopiridina (0,06 g, 0,4 mmol) en DCM (30 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la fase orgánica se lavó con HCl 1 M, agua y salmuera, se secó (MgSO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 2:3) como eluyente para obtener el producto (70a) (1,3 g, 40 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 8,06-8,02 (m, 4H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,16 (s, 3H).

Etapa 2: Síntesis de dibenzoato de 2-(((clorosulfonil)oxi)metil)-2-metilpropano-1,3-diilo (70b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,3 ml, 3,7 mmol) en Et²Ü (5 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de dibenzoato de 2-(hidroximetil)-2-metilpropano-1,3-diilo (70a) (800 mg, 2,4 mmol) y piridina (0,32 ml, 3,9 mmol) en Et²Ü (5 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 5 min. El matraz se enjuagó con Et²Ü (3 ml) y el enjuague también se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y, a continuación, se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró (rápidamente) y la torta de filtración se enjuagó con Et²Ü (12 ml). El filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (70b) en forma de un aceite que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 3: Síntesis de dibenzoato de 2-((((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-metilpropano-1,3-diilo (70)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (400 mg, 2,2 mmol) en THF (10 ml) y HMPA (1,1 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de NaHMDS en THF (2,3 ml) a la disolución enfriada y se agitó durante 10 min. Se disolvió dibenzoato de 2-(((clorosulfonil)oxi)metil)-2-metilpropano-1,3-diilo (70b) (922 mg, 2,2 mmol) en THF (8 ml) y se añadió rápidamente a la mezcla de reacción. Tras agitar a -78 °C durante 10 min, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió EtOAc (400 ml) y NaHCÜ3 acuoso saturado (40 ml) y H²O (40 ml). Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con NaHCO³ acuoso saturado (60 ml), agua (3* 50 ml), salmuera (60 ml), después se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:9) como eluyente para obtener el producto (70) (186 mg, 15 %) en forma de un aceite. LC-MS: m/z = 576 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): ó 8,06-8,03 (m, 4H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,44-7,26 (m, 4H), 6,41 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,43-4,39 (m, 4H), 4,13 (m, 1H), 4,01-3,99 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,93-1,76 (m, 2H), 1,12 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 170,8, 167,1, 166,1, 133,3, 129,8, 129,7, 128,5, 77,2, 66,1, 65,9, 61,8, 60,1, 46,9, 39,4, 20,6, 17,4, 16,9.

Ejemplo 71 (sólo como referencia):

Síntesis de diacetato de 2-((((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-metilpropano-1,3-diilo (71)

Etapa 1: Síntesis de diacetato de 2-(hidroximetil)-2-metilpropano-1,3-diilo (71a)

Se añadió gota a gota anhídrido acético (3,46 ml, 36,6 mmol) a una mezcla de 2-(hidroximetil)-2-metilpropano-1,3-diol (2,2 g, 18,0 mmol), piridina (12 ml, 25,0 mmol) y N,N-4-dimetilaminopiridina (0,05 g) a temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla se suspendió en EtOAc (100 ml), y se añadió lentamente H²O (20 ml) a 0 °C. Se separaron las capas acuosa y orgánica, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 3:2) como eluyente para obtener el producto (71a) (1,0 g, 26 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 4,02 (s, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,08 (s, 6H), 0,96 (s, 3H).

Etapa 2: Síntesis de diacetato de 2-(((clorosulfonil)oxi)metil)-2-metilpropano-1,3-diilo (71b)

Una solución de cloruro de sulfurilo recién destilada (0,33 ml, 4,0 mmol) en Et²O (4 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución diacetato de 2-(hidroximetil)-2-metilpropano-1,3-diilo (71a) (550 mg, 2,7 mmol) y piridina (0,35 ml, 4,3 mmol) en Et²O (4 ml) a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 5 min. El matraz se enjuagó con EfeO (5 ml) y el enjuague también se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró (rápidamente) y la torta de filtración se enjuagó con Et²O (12 ml). El filtrado se concentró al vacío a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (71b) en forma de un aceite que se utilizó inmediatamente para la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 3: Síntesis de diacetato de 2-((((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-metilpropano-1,3-diilo (71)

Se disolvió (2S,SR)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (430 mg, 2,3 mmol) en THF (8 ml) y HMPA (0,8 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota NaHMDS 1,0 M en THF (2,4 ml, 2,4 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 10 min. Se disolvió diacetato de 2-(((clorosulfonil)oxi)metil)-2-metilpropano-1,3-diilo (71b) (703 mg, 2,3 mmol) en THF (8 ml) y se añadió rápidamente a la mezcla de reacción. Tras agitar a -78 °C durante 10 min, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió EtOAc (400 ml) y NaHCO₃ acuoso saturado (40 ml) y H²O (40 ml). Las capas acuosa y orgánica se separaron, y la capa orgánica se lavó con NaHCO³ acuoso saturado (60 ml), H²O (3 x 50 ml), salmuera (60 ml), y después se secó (Na₂SO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 1:9) como eluyente para obtener el producto (71) (198 mg, 19 %) en forma de un aceite. LC-MS: m/z = 452 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 6,50 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 4H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,91-1,76 (m, 2H), 1,11 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): ó 171,1, 170,8, 170,7, 167,1, 76,9, 65,2, 61,9, 60,2, 47,1, 38,8, 20,8, 20,7, 17,5, 16,6.

Ejemplo 72 (sólo como referencia):

Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-(((((2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (72)

Etapa 1: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilpentilo (72a)

A una solución agitada de 2,2,4,4-tetrametilpentano-1,5-diol (39c) (0,64 g, 4,0 mmol) y piridina (0,32 ml, 4,0 mmol) en DCM (27 ml) se le añadió cloruro de 2,6-dimetoxibenzαlo (al 80 %; 1,0 g, 4,0 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota durante 30 min a 0 °C (baño de hielo) en una atmósfera de argón. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con H²O (30 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 2:98) como eluyente para obtener el producto (72a) (927 mg, 71 %) en forma de un aceite. El compuesto estaba contaminado, probablemente con el subproducto de diacilado. El material se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 2: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (72b)

Una solución de cloruro de sulfurilo (0,21 ml, 2,8 mmol) en Et²O (13 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Una disolución de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilpentilo (72a) (921 mg, 2,8 mmol) y piridina (0,23 ml, 2,8 mmol) en Et²O (13 ml) se añadió gota a gota a la disolución de cloruro de sulfurilo durante 10 min. La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se almacenó para obtener una disolución del producto (72b) en Et²O (aproximadamente 20 ml). El rendimiento se consideró cuantitativo. Esta mezcla se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación posterior.

Etapa 3: Síntesis de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-(((((2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (72)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (525 mg, 2,8 mmol) en THF (33 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (4 ml) y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (2,8 ml, 2,8 mmol) a la solución enfriada y se agitó durante 90 min. Se añadió una disolución de 2,6-dimetoxibenzoato de 5-((clorosulfonil)oxi)-2,2,4,4-tetrametilpentilo (72b) (1,2 g, 2,8 mmol) en Et²O (aproximadamente 20 ml) a la mezcla de reacción (cánula). Tras agitar durante 10 min, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica se lavó con H²O (3 x ⁴⁰ ml), salmuera (40 ml), se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 2:3 a 9:1) como eluyente para obtener el producto (72) (726 mg, 43 %) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 572,08 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 6 7,32-7,26 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,07-4,04 (m, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,00 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,05-1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,11 (s, 6H), 1,10 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl₃): 5171,0, 167,0, 166,8, 157,5, 131,1, 113,3, 103,9, 85,2, 74,2, 61,9, 60,2, 56,0, 47,2, 46,1, 36,0, 35,7, 26,4, 26,3, 25,9, 25,2, 20,8, 17,5.

Ejemplo 73 (sólo como referencia):

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamo¡l-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-6-¡l)ox¡)sulfon¡l)ox¡)-2,2-d¡met¡lbutanoato de et¡lo (73)

Etapa 1: Síntes¡s de 3-((dorosulfon¡l)ox¡)-2,2-d¡met¡lbutanoato de R/S-et¡lo (73a)

Una soluc¡ón de cloruro de sulfurilo rec¡en dest¡lada (148 μl, 2,0 mmol) en Et²O (0,2 ml) se enfr¡ó hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Una soluc¡ón de 3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lbutanoato de et¡lo (preparada de acuerdo con J. Med. Chem., 1987, 30, 366-374 y Ad. Synth. Catal., 2009, 351,3128-3132) (324 mg, 2,0 mmol) y p¡r¡d¡na (164 μl, 2,0 mmol) en Et²O (0,2 ml) se añad¡ó gota a gota a la d¡soluc¡ón de cloruro de sulfur¡lo durante 15 m¡n. El matraz se enjuagó con Et²O (2 x 20 ml) y el enjuague se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 30 m¡n. La mezcla se f¡ltró y el producto (73a) se ut¡l¡zó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente con un rend¡m¡ento cons¡derado cuant¡tat¡vo. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 55,34-5,29 (m, 1H), 4,22-4,14 (m, 2H), 1,55-1,52 (m, 3H), 1,35-1,08 (m, 9H).

Etapa 2: Síntes¡s de 3-(((((2S,SR)-2-carbamo¡l-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-6-¡l)ox¡)sulfon¡l)ox¡)-2,2-d¡met¡lbutanoato de et¡lo (73)

Se d¡solv¡ó (2S,5R)-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da (1) (0,22 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) y HMPA (0,5 ml), y la soluc¡ón ag¡tada resultante se enfr¡ó hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añad¡ó a la mezcla una d¡soluc¡ón de NaHMDS 1,0 M en THF (1,2 ml, 1,2 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡n. Se añad¡ó ráp¡damente a la mezcla de reacc¡ón una d¡soluc¡ón de 3-((clorosulfon¡l)ox¡)-2,2-d¡met¡lbutanoato de et¡lo (73a) (0,51 g, 2,0 mmol) en Et²O (20 ml). Tras 10 m¡n de ag¡tac¡ón a -78 °C, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 h. La mezcla se enfr¡ó hasta 0 °C, se ¡nact¡vó con H²O y se d¡luyó con EtOAc. Se separaron las capas acuosa y orgán¡ca, y la capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó (Na₂SO₄) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce ut¡l¡zando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 7:3) como eluyente para obtener el producto (73) (70 mg, 15 %) en forma de un sól¡do. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 56,51 (s a, 1H), 5,66 (s a, 1H), 5,32 (q, J = 6,3 Hz,1H), 4,21-4,14 (m, 3H), 4,07 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 3H), 1,31-1,20 (m, 9H). RMN de 13C (75 MHz, CDCb): 5174,5, 174,4, 171,2, 171,1, 166,8, 166,6, 91,1, 90,6, 62,0, 62,0, 61,5, 61,5, 60,2, 47,2, 47,2, 47,1, 21,2, 20,9, 20,8, 20,8, 20,6, 20,3, 17,5, 17,5, 15,9, 15,5, 14,2 (Nota: La RMN de 13C mostró algunos p¡cos duμl¡cados, deb¡dos a una mezcla de d¡astereómeros).

Ejemplo 74 (sólo como referenc¡a):

Síntes¡s de ((3,5,5-tr¡met¡l-2-oxotetrah¡drofurano-3-¡l)met¡l)sulfato de (2S,5R)-2-carbamo¡l-7-oxo-1.6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-6-¡lo (74)

Etapa 1: Síntesis de 3,5,5-trimetildihidrofurano-2(3H)-ona (74a)

Se disolvió 5,5-dimetildihidrofurano-2(3H)-ona (4,7 g, 41,2 mmol) en THF (94 ml) y la mezcla se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota durante 10 min una disolución de diisopropilamida de litio, disolución 2,0 M en THF (22,6 ml, 45,2 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y, a continuación, se añadió MeI puro (2,6 ml, 41,6 mmol) a la reacción durante 5 min. La reacción se agitó a -78 °C durante 45 min y después se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se inactivó con NH⁴Cl saturado (25 ml) y la mezcla se concentró para eliminar el THF. El residuo acuoso se diluyó con H²O para disolver el sólido y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La capa orgánica reunida se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 2:3) como eluyente para proporcionar un líquido que solidificó al reposar. Este sólido se purificó mediante destilación en columna de bolas (Kugelrohr) para obtener el producto (74a) (3,2 g) en forma de un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCb): 5 2,78-2,87 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 9,3, 12,3 Hz, 1H), 1,71 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Etapa 2: Síntesis de 3-((benciloxi)metil)-3,5,5-trimetildihidrofurano-2(3H)-ona (74b)

Se disolvió 3,5,5-trimetildihidrofurano-2(3H)-ona (74a) (3,2 g, 25,0 mmol) en THF (60 ml) y la mezcla se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota durante 10 min una disolución de diisopropilamida de litio 2,0 M en THF (13,7 ml, 27,5 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, después se añadió éter clorometílico de bencilo puro (al 90 %; 4,2 ml, 27,5 mmol) durante 5 min. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se añadió NH4Cl saturado (10 ml) y H²O (10 ml) y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (2 x ⁷⁵ ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x ⁷⁵ ml), se secaron (Na₂SO₄), se filtraron y se concentraron al vacío (5,8 g). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 0:1 a 2:3) como eluyente para obtener el producto (2,27 g) y fracciones impuras (1,35 g). Las fracciones impuras se repurificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos (de ^{0 :1} a 1:4) como eluyente para obtener producto puro adicional (74b) (1,39 g). El producto (3,66 g) era un aceite. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 57,28-7,34 (m, 5H), 4,62 (dd, J = 11,7, 35,1 Hz, 2H), 3,61 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, ⁶ H), 1,26 (s, 3H).

Etapa 3: Síntesis de 3-(hidroximetil)-3,5,5-trimetildihidrofurano-2(3H)-ona (74c)

Se disolvió 3-((benciloxi)metil)-3,5,5-trimetildihidrofurano-2(3H)-ona (74b) (1,8 g, 7,2 mmol) en 2-propanol (60 ml) y la solución se desgasificó con argón. Se añadió al matraz paladio sólido al 10,0 % sobre carbono (0,31 g, 0,3 mmol). El matraz se cerró herméticamente, se desgasificó al vacío y se retrolavó con hidrógeno (3 veces). La reacción se agitó durante ⁶ h. La suspensión se filtró a través de Celite® y la torta de filtración se lavó con 2-propanol (15 ml). El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto (74c) en forma de un aceite bruto. RMN de 1H (300 MHz, CDCI³): ó 3,75 (dd, J = 6,9, 11,1 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 5,7, 11,1 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,23 (t, J = 6 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,32 (s, 3H).

Etapa 4: Síntesis de sulfocloridato de (3,5,5-trimetil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metilo (74d)

Una disolución de 3-(hidroximetil)-3,5,5-trimetildihidrofurano-2(3H)-ona (74c) (0,50 g, 3,2 mmol) y piridina (0,28 ml, 3,5 mmol) en Et²O (10 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió cloruro de sulfurilo puro (0,28 ml, 3,5 mmol) gota a gota a la solución anterior mediante una jeringa. La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 min, después el matraz se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h (controlado por TLC, AE al 30 %/hexanos). Se formó un precipitado que produjo una suspensión espesa. La suspensión se filtró a través de un filtro de Teflon® de 0,45 μM y la torta de filtración se enjuagó con Et²O fresco (2 * 5 ml). Se tomó una parte alícuota (0,5 ml), se concentró y se obtuvo una RMN de la mezcla. La solución restante que contenía el producto (74d) se utilizó directamente en la siguiente etapa. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó 4,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 1,44 (s, 3H).

Etapa 5: Síntesis de ((3,5,5-trimetil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metil)sulfato de (2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-ilo (74)

Se disolvió (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (1) (0,64 g, 3,5 mmol) en THF (30 ml) y 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (1,4 ml), y la solución resultante se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (3,5 ml, 3,5 mmol) a la solución enfriada y la mezcla se agitó durante 1 h. Una solución de sulfocloridato de (3,5,5-trimetil-2-oxotetrahidrofurano-3-il)metilo (74d) (0,81 g, 3,2 mmol) en Et²O procedente de la reacción anterior se añadió rápidamente a la mezcla de reacción. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadieron salmuera (100 ml) y EtOAc (100 ml), y se separaron las capas acuosa y orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3*100 ml), se secaron (Na₂SO₄) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (de 1:4 a 1:0) como eluyente para obtener un sólido (0,42 g). El sólido se trituró con EfeO (100 ml) durante 16 h, se filtró y la torta de filtración se lavó con Et²O fresco (3 * 20 ml) para obtener el producto (74) (0,28 g) en forma de un sólido. LC-MS: m/z = 406 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCla): ó, 6,55 (d a, J = 44,7 Hz, 1H), 5,82 (s a, 1H), 4,86 (dd, J = 9,3, 63,6 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 9,3, 46,2 Hz, 1H), 4,03-4,16 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 4,8, 12,3 Hz, 1H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,8-2,04 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,477 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 4,2 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCls): ó 177,3, 177,0, 170,9, 170,8, 167,3, 167,0, 82,0, 81,9, 78,6, 77,8, 61,9, 60,2, 60,2, 47,1, 46,9, 45,8, 45,7, 43,6, 43,2, 30,1,29,8, 29,7, 22,5, 20,7, 20,7, 17,4 (Nota: La RMN de 13C mostró algunos picos duplicados, debidos a una mezcla de diastereómeros).

Ejemplo 75 (sólo como referencia):

Síntesis de 3-(((((2S,5R)-2-carbamoil-3-metil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (75)

Se disolvió (2S,5R)-6-(benciloxi)-3-metil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-eno-2-carboxamida (1) (3,6 mg, 0,01 mmol) se disolvió en un disolvente mixto (EtOAc/H²O/EtOH: 0,22/0,34/0,11 ml), al que se le añadió Et3N (0,25 μl, 0,002 mmol) y Pd/C (seco, al 10 %; 1,3 mg, 20 % en mole ) en N² a temperatura ambiente. Se colocó un globo de hidrógeno en el matraz de reacción para reemplazar el nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó al vacío y se recargó con hidrógeno (3 veces). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se controló por LCMS. Cuando la reacción se completó, la mezcla se diluyó con EtOAc (2 ml) y se lavó con salmuera. Se aisló la fase orgánica, se secó (Na₂SO₄), se filtró y se concentró al vacío. El residuo (4,3 mg, 0,02 mmol) se disolvió en THF (0,4 ml) y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota NaHMDS (1 M en Th F; 21,3 μl, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 min, y después se añadió 3-((clorosulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (7,8 mg, 0,03 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 20 min y después se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche (la reacción se controló con LCMS). Una vez completada la reacción, se añadió EtOAc (5 ml) y la capa orgánica se lavó con NaHCO₃ saturado, seguido de salmuera. Se aisló la fase orgánica, se secó (Na₂SO₄) y el producto (75) se concentró al vacío. LC/MS: m/z = 406 [M+H]+

Ejemplo 76:

Biodisponibilidad oral en ratas

Se realizó un estudio farmacocinético (PK) en tres ratas macho Sprague-Dawley (SD) tras la administración intravenosa (i.v.) y oral (p.o.) de avibactam a 2 mg/kg y compuestos de ensayo a 10 mg/kg, respectivamente, y se midió el avibactam en plasma.

El avibactam se disolvió en solución salina tamponada con fosfato (PBS) (pH 7,5) a 0,4 mg/ml para la inyección intravenosa (i.v.). Los compuestos para la administración oral se formularon en etanol al 10 %/polietilenglicol (PEG) 400 al 40 %/agua para inyección ("water for injection", WFI) al 50 % (pH 6,5) a 1 mg/ml. Los volúmenes de dosis fueron de 5 ml/kg por vía intravenosa y 10 ml/kg por vía oral. Todos los aspectos de este trabajo, incluidos el alojamiento, la experimentación y la eliminación de los animales, se realizaron en general de acuerdo con la "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Fighth Edition" (National Academies Press, Washington, D.C., 2011); y Suckow et al., ed., The Laboratory Rat, 2a edición, Academic Press, Nueva York. 2005. Los animales tuvieron acceso ad libitum a una dieta convencional de laboratorio y a agua del grifo esterilizada en autoclave .

Se extrajeron partes alícuotas de sangre (de 300 μl a 400 μl) de ratas cateterizadas por la vena yugular hacia tubos recubiertos con heparina de litio en distintos momentos. Los tubos se mezclaron suavemente, se mantuvieron en hielo y se centrifugaron a 2500 rpm durante 15 min a 4 °C, en el plazo de 1 h tras la recogida. A los animales de los grupos de control se les extrajo sangre por punción cardíaca y se les recogió el plasma, que se mantuvo congelado a -70 °C hasta su posterior análisis. Beaudoin et al., Bioanalytical method validation for the simultaneous determination of ceftazidime and avibactam in rat plasma, Bioanalysis, 2016, 8: 111-122.

Las muestras de plasma se procesaron mediante precipitación con acetonitrilo y se analizaron por LC-MS/MS. Se generó una curva de calibración de plasma con partes alícuotas de plasma sin fármacos a las que se añadió la sustancia de ensayo a los niveles de concentración especificados. Las muestras de plasma enriquecidas se procesaron junto con las muestras de plasma desconocidas siguiendo el mismo procedimiento. Las muestras de plasma procesadas se almacenaron a -70 °C hasta realizar el análisis LC-MS/MS, momento en el que se registraron las áreas de los picos y se determinaron las concentraciones de la sustancia de ensayo en las muestras de plasma desconocidas utilizando la curva de calibración respectiva. Se determinó el intervalo lineal notificable del ensayo, junto con el límite inferior de cuantificación ("lower limit of quantitation", LLQ). Se construyen gráficos de la concentración plasmática del compuesto en función del tiempo. Los parámetros farmacocinéticos del compuesto tras la dosis i.v. y p.o. (AUCult, AUCinf, T^1/2, Tmáx y Cmáx) se obtienen a partir del análisis no compartimental (ANC) de los datos plasmáticos utilizando WinNonlin, WinNonlin® Certara L.P Pharsight, St. Louis, MO.

En estas pruebas, el avibactam presentó una biodisponibilidad oral (% F) del 1,2 %, y los compuestos (3), (4), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18) y (19) presentaron una biodisponibilidad oral (% F) superior al 10 %. Asimismo, los compuestos (36), (37), (42), (53), (57), (58) y (59) presentaron una biodisponibilidad oral (% F) superior al 10 %.

En estas pruebas, el relebactam presentó una biodisponibilidad oral (% F) del 1,8 %, y los compuestos (20), (22), (23) y (25) presentaron una biodisponibilidad oral (% F) superior al 5 %.

Ejemplo 77:

Concentración mínima inhibitoria

Los valores de concentración inhibidora mínima ("minimum inhibitor concentration", MIC) de los monobactámicos e inhibidores de p-lactamasas en investigación se determinaron mediante pruebas de susceptibilidad por microdilución de caldo realizadas de acuerdo con las directrices del Clinical and Laboratory Standards Institute (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, norma aprobada, décima edición, documento CLSI M07-A10. CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, pA 19087-1898 EE. UU., 2015; CLSI, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, vigésimo sexto suplemento informativo, documento CLSI M100-S26, CLSI, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 EE. UU., 2016) contra un panel de cepas bacterianas que expresan p-lactamasas caracterizadas que confieren resistencia a los p-lactámicos. Zasowski et al., The p-Lactams Strike Back: Ceftazidima-Avibactam, Pharmacotherapy, 2015 35:755-770; Levasseur et al., In vitro antibacterial activity of the ceftazidime-avibactam combination against enterobacteriaceae, including strains with well-characterized p-lactamases, Antimicrob Agents Chemother, 2015 59:1931-1934. Los compuestos se almacenaron como polvo seco y se conservaron a -20°C antes del ensayo. Estos compuestos y los fármacos de comparación se solubilizaron en el disolvente apropiado el día del ensayo. Todos los fármacos se ensayaron utilizando un intervalo de concentración de fármaco de 0,001 μg/ml a 64 μg/ml. Los inhibidores de p-lactamasa se ensayaron en una concentración constante de 4 μg/ml. Los aislados se sembraron en los medios apropiados y se incubaron durante la noche a 35 °C. Los valores de MIC se determinaron utilizando caldo Mueller Hinton ajustado a cationes (MHBII; BD, Sparks, MD) de acuerdo con las directrices del CLSI en placas de formato de 96 pocillos. Las MIC se registraron tras 18 h de incubación a 35 °C. La MIC se leyó y registró como la concentración más baja del fármaco que inhibió el crecimiento visible del organismo.

Ejemplo 78:

Biodisponibilidad oral en perros

Se evaluó la biodisponibilidad oral en perros de determinados profármacos de avibactam proporcionados por la presente divulgación.

Las formulaciones farmacéuticas se prepararon el día de la administración. Las formulaciones intravenosas se prepararon en condiciones asépticas, se filtraron en condiciones estériles y se llevaron a temperatura ambiente antes de la administración. La formulación intravenosa incluía avibactam en una concentración final de 2,0 mg/ml en PBS a pH 7,5.

Las formulaciones farmacéuticas orales tenían una concentración final de avibactam o de un profármaco de avibactam de 2 mg/ml en una solución de 1 ml de etanol, 4 ml de PEG400 y 5 ml de agua para inyección, con el pH ajustado a 7 con NaOH 1 N.

Las formulaciones se administraron a perros Beagle macho que pesaban entre 8 kg y 410 kg. Los animales se mantuvieron de acuerdo con Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, National Research Council, The National Academies Press, Washington, DC, 2011.

Los perros recibieron una dosis i.v. en embolada de 10 mg/kg o una dosis peroral de 20 mg/kg. Los niveles de dosis se seleccionaron para salvar la brecha entre los datos de control histórico primarios y el estudio NHP (American Veterinary Medical Association. AVMA Guidelines on Euthanasia, 2013) para predecir con exactitud la actividad del profármaco en seres humanos. La administración intravenosa se realizó en la vena cefálica, seguida de un lavado de 0,5 ml con solución salina estéril. La administración oral se realizó por vía estomacal mediante catéter de 18 French, seguida de un lavado de 15 ml con agua desionizada. Se utilizaron dos perros para cada grupo del estudio.

La concentración plasmática de avibactam se midió a intervalos tras la administración. A los 2 minutos de la recogida, se transfirieron 100 μl de sangre total a tubos de K²EDTA que contenían 300 μl de acetonitrilo. Cada vía con la mezcla de sangre y acetonitrilo se agitó en vórtice durante aproximadamente 30 segundos e inmediatamente se congeló en hielo seco y se mantuvo congelada (de -55 °C a -85 °C) hasta el análisis. La concentración de avibactam se determinó mediante LC/MS/MS.

El área bajo las curvas de concentración frente al tiempo ("area under the concentration", AUC) se calculó utilizando el procedimiento lineal trapezoidal con interpolación lineal. El porcentaje de biodisponibilidad oral (% F) de avibactam se determinó comparando el AUC tras la administración oral con el AUC tras la administración i.v. sobre una base normalizada por dosis.

Los compuestos (3), (13), y (15) presentaron una biodisponibilidad oral de avibactam en perros Beagle macho de más del 50 % F.

Ejemplo 79:

Biodisponibilidad oral en monos

Se evaluó la biodisponibilidad oral de ciertos profármacos de avibactam proporcionados por la presente divulgación en monos Cynomolgus macho.

Las formulaciones farmacéuticas se prepararon el día de la administración. Las formulaciones intravenosas se prepararon en condiciones asépticas, se filtraron en condiciones estériles y se llevaron a temperatura ambiente antes de la administración. La formulación intravenosa incluía avibactam en una concentración final de 2,0 mg/ml en PBS a pH 7,5.

Las formulaciones farmacéuticas orales tenían una concentración final de avibactam o de un profármaco de avibactam de 2 mg/ml en una solución de 1 ml de etanol, 4 ml de PEG400 y 5 ml de agua para inyección, con el pH ajustado a 7 con NaOH 1 N.

Las formulaciones se administraron a monos Cynomolgus macho que pesaban entre 2 kg y 4 kg. Los animales se mantuvieron de acuerdo con Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, National Research Council, The National Academies Press, Washington, DC, 2011.

Los monos recibieron una dosis i.v. en embolada de 10 mg/kg o una dosis peroral de 20 mg/kg. Los niveles de dosis se seleccionaron para imitar las concentraciones sistémicas terapéuticamente eficaces en seres humanos. La administración intravenosa se realizó en la vena safena. La administración oral se realizó mediante intubación oral a través de una sonda oral flexible. Se utilizaron dos monos para cada grupo del estudio.

La concentración plasmática de avibactam se midió a intervalos tras la administración. A los 2 minutos de la recogida, se transfirieron 100 μl de sangre total a tubos de K²EDTA que contenían 300 μl de acetonitrilo. Cada vía con la mezcla de sangre y acetonitrilo se agitó en vórtice durante aproximadamente 30 segundos e inmediatamente se congeló en hielo seco y se mantuvo congelada (de -55 °C a -85 °C) hasta el análisis. La concentración de avibactam se determinó mediante LC/MS/MS.

El área bajo las curvas de concentración frente al tiempo ("area under the concentration", AUC) se calculó utilizando el procedimiento lineal trapezoidal con interpolación lineal. El porcentaje de biodisponibilidad oral (% F) de avibactam se determinó comparando el AUC tras la administración oral con el AUC tras la administración i.v. sobre una base normalizada por dosis.

Los compuestos (3), (13) y (15) presentaron una biodisponibilidad oral de avibactam en monos Cynomolgus superior al 50 % F.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (1):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

cada uno de R5, R6 y R₇ es hidrógeno;

A es un enlace sencillo;

cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C¹-³, o cada R1 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C³-⁶;

R2 se selecciona entre un enlace sencillo, metanodiilo y etanodiilo;

R3 es -C(O)-O-R4, en el que R4 se selecciona entre alquilo C¹-¹⁰, heteroalquilo C¹-¹⁰, arilalquilo C⁵-¹⁰, heterocicloalquilo C^3-6 y heterocicloalquilalquilo C^4-10 sustituido; y

heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y determinados átomos de hidrógeno asociados) están reemplazados independientemente por el mismo grupo heteroatómico o grupos heteroatómicos diferentes seleccionados entre -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3), -SO- y -SO².

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C¹-³.

3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 es un enlace sencillo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es alquilo C¹-¹⁰.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

R1 es independientemente alquilo C¹-³;

R2 un enlace sencillo; y

R4 es alquilo C¹-¹⁰.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

cada R1 es metilo;

R2 es un enlace sencillo; y

R4 se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-hexilo, n-heptilo, -CH²-CH²-O-CH³, bencilo, 3-oxetanilo y metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:

3-(((((1R,2S,5R)-2-carbamo¡l-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-6-il)ox¡)sulfon¡l)ox¡)-2,2-d¡met¡lpropanoato de etilo (3);

3-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de bencilo (4);

3-(((((1R,2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10);

3-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de isopropilo (11);

3-(((((1R,2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de hexilo (12);

3-(((((1R,2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de heptilo (13);

3-(((((1R,2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butilo (14);

3-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de 2-metoxietilo (15);

3-(((((1R,2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de oxetan-3-ilo (16);

1-((((((1^,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclohexanocarboxilato de etilo (17);

1-((((((1^,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo (18);

1- ((((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)ciclobutanocarboxilato de etilo (19);

5-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35);

5-(((((1R,2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de hexilo (36);

5-(((((1R,2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de heptilo (37);

5-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo (38);

3-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de propilo (57);

3-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de butilo (58);

3-(((((1R,2S,SR)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (59);

2- ((((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)metil)-2-etilbutanoato de etilo (61);

una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores; y

una combinación de cualquiera de los anteriores.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 3-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (3)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el compuesto es 3-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-2,2-dimetilpropanoato de etilo (3):

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 5-(((((1R,2S,5R)-2-carbamoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-il)oxi)sulfonil)oxi)-4,4-dimetilpentanoato de etilo (35):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, comprende además un antibiótico p-lactámico.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el antibiótico p-lactámico es cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno o ceftriaxona.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana en un paciente, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico p-lactámico, en el que la infección bacteriana es una infección bacteriana causada por bacterias productoras de una p-lactamasa.

15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana en un paciente, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico p-lactámico, en el que la infección bacteriana es una infección bacteriana en la que un inhibidor de p-lactamasa es eficaz para tratar la infección bacteriana.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de inhibición de una enzima p-lactamasa en un paciente, en el que el procedimiento comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéutica del mismo.

17. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que la administración comprende la administración por vía oral.

18. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, en el que el antibiótico p-lactámico es cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno o ceftriaxona.

19. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, en el que la infección bacteriana es una enfermedad venérea, una neumonía, una infección urinaria complicada, una infección urinaria, una infección intraabdominal complicada o una infección intraabdominal.