JP5524215B2 - 抗菌剤として有用なヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳動物におけるグラム陰性感染などの細菌感染を治療するために有用な新規なヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物における細菌感染を治療する際にこのような化合物を使用する方法およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などのグラム陰性菌による感染は、特に院内感染の場合には大きな健康問題である。加えて、現行の抗生物質療法に対する耐性レベルは高まっていて、このことにより、処置の選択肢が深刻に限定されている。例えば２００２年には、集中治療室からの緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染のうちの３３％が、フルオロキノロンに対して耐性があり、イミペネムに対する耐性は、２２％であった（ＣＩＤ ４２：６５７〜６８、２００６）。加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）感染も増えていて、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の場合、ＭＤＲは、１９９２年の４％から２００２年には１４％へと増えた（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ７１：９９１、２００６）。
グラム陰性菌は、その外膜がリポ多糖（ＬＰＳ）を含有することにおいて独特であり、ＬＰＳは、膜完全性を維持するために重要で、細菌生存力に必須である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７６：２９５〜３２９、２００７に概説）。ＬＰＳの主な脂質成分は、リピドＡであり、リピドＡ生合成の阻害は、細菌に対して致命的である。リピドＡは、９種の異なる酵素からなる経路を介して、細菌内膜の細胞質表面で合成される。これらの酵素は、大抵のグラム陰性菌において高度に保存されている。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成経路における第１の関与ステップであるＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンからのＮ−アセチル基の除去を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは、哺乳動物相同体を有さず、新規な抗生物質を開発するための良好な標的となるＺｎ２＋依存性酵素である。低いｎＭ親和性を伴う数種のＬｐｘＣの阻害剤が報告されており（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４５：７９４０〜４８、２００６）、これらの化合物はまた、多くのグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を有する。
したがって、グラム陰性生物に対して有用な新たな抗生物質が大いに必要とされている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する
Figure 0005524215
 ［式中、
Ｇは、式（ＩＩ）の基であり、
Figure 0005524215
 Ａは、式（ＩＩＩ）のフェニル
Figure 0005524215
 または式（ＩＶ）の６員のヘテロアリールであり、
Figure 0005524215
 ここで、前記Ａの前記フェニルまたは前記６員のヘテロアリールは、１から４個のＲ４基により置換されていてもよく、
Ｂは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、
Ｌ１は、存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択されるリンカー部分であり、
Ｌ２は、存在しないか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分であり、ここで、前記Ｌ２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分は、−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
Ｌ３は、存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊ−および−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）−からなる群から選択されるリンカー部分であり、
Ｌ４は、存在しないか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分であり、ここで、前記Ｌ４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分は、−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、１から３個のＲ５基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される１から３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｌ１およびＬ２の両方が存在しない場合に３員から７員の炭素環を形成するか、またはＬ１およびＬ２の両方が存在しない場合に４員から７員の複素環を形成してよく、ここで、Ｒ１およびＲ２のジョインダーにより形成される前記３員から７員の炭素環または４員から７員の複素環はそれぞれ、１から３個のＲ５基により置換されていてもよく、
Ｒ３はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、１から３個のＲ６基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ４はそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される１から３個の基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ５はそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される１から３個の基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ６はそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個の基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ｊは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２である］。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩を含む組成物に関する。
本発明はいっそうさらに、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩を製造する方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物における細菌感染を治療する方法に関し、これは、有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む。
上記の通り、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ａが１から４個のＲ４基により置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａが１から４個のＲ４基により置換されていてもよい６員のヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａが−ピリジル、−ピリダジニル、−ピリミジニルおよび−ピラジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｂが−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｂがフェニルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｂが−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｂが−ピリジル、−ピリダジニル、−ピリミジニルおよび−ピラジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｌ１が存在しない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択されるリンカー部分である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｌ２が存在しない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ２が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分であり、ここで、前記Ｌ２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分は−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｌ３が存在しない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊ−および−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）−からなる群から選択されるリンカー部分である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３が−Ｎ（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３が−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３が−Ｓ（Ｏ）ｊ−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３が−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊ−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３が−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｌ４が存在しない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ４が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分であり、ここで、前記Ｌ４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分は、−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が−Ｈ、−ＯＨおよび−ハロからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルはそれぞれ、１から３個のＲ５基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ１の前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１から３個のＲ４基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ１の前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、１から３個のＲ４基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ２が−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される１から３個の基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ２の前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される１から３個の基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ２の前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される１から３個の基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｌ１およびＬ２の両方が存在しない場合に３員から７員の炭素環またはＬ１およびＬ２の両方が存在しない場合に４員から７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ１およびＲ２のジョインダーにより形成される前記３員から７員の炭素環または４員から７員の複素環はそれぞれ、１から３個のＲ５基により置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ３がそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨおよび−ハロからなる群から独立に選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルはそれぞれ、１から３個のＲ６基で独立に置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がそれぞれ、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１から３個のＲ６基で独立に置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｒ３がそれぞれ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、１から３個のＲ６基で独立に置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｌ１が存在せず、Ｌ２が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分であり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記Ｌ２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分は、−ＯＨにより置換されていてもよく、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、１から３個の基Ｒ５基で独立に置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールが−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される１から３個の基で置換されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールが−ＯＰ（ＯＨ）２で置換されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３が存在せず、Ｌ４が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分であり、ｍが０または１であり、Ｒ３が−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは、１から３個のＲ６基で独立に置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、ｍが１であり、Ｒ３が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２により置換されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｌ３およびＬ４が両方とも存在しない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルであり、Ｌ３が存在せず、Ｌ４が存在しない式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、ｍが１である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルであり、Ｌ３が存在せず、Ｌ４が存在せず、ｍが１であり、Ｒ３が−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８および−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルであり、Ｌ３が存在せず、Ｌ４が存在せず、ｍが１であり、Ｒ３が−Ｈである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルであり、Ｌ３が存在せず、Ｌ４が存在せず、ｍが１であり、Ｒ３が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはそれぞれ、１から３個のＲ６基で独立に置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルであり、Ｌ３が存在せず、Ｌ４が存在せず、ｍが１であり、Ｒ３が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルであり、Ｌ３が存在せず、Ｌ４が存在せず、ｍが１であり、Ｒ３が−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１から３個のＲ６基で独立に置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルであり、Ｌ３が存在せず、Ｌ４が存在せず、ｍが１であり、Ｒ３が−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｒ３の前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、１から３個のＲ６基で独立に置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルであり、Ｌ３が存在せず、Ｌ４が存在せず、ｍが１であり、Ｒ３が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Ｇが式（Ｖ）の基である式（Ｉ）の化合物に関する。
Figure 0005524215
一実施形態では、本発明は、本願の実施例１から９３に例示されている通りの化合物１から９３のいずれか１つからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、本願の実施例１から２０に例示されている通りの化合物１から２０のいずれか１つからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、本願の実施例２１から４０に例示されている通りの化合物２１から４０のいずれか１つからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、本願の実施例４１から６０に例示されている通りの化合物４１から６０のいずれか１つからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、本願の実施例６１から８０に例示されている通りの化合物６１から８０のいずれか１つからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、本願の実施例８１から９３に例示されている通りの化合物８１から９３のいずれか１つからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という語句には、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる塩が包含される。また「化合物式（Ｉ）および薬学的に許容できるその塩」という語句はまた、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩の薬学的に許容できるプロドラッグ、水和物および溶媒和物を包含するとも理解される。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語、さらに、本明細書で言及される他の基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）のアルキル部分は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、−トリフルオロメトキシ、−ジフルオロメトキシまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上記で定義された通りの１から５個の適切な置換基により置換されていてもよい１から６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル）基を指す。本明細書で使用される場合、「それぞれの前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という語句は、アルコキシ、アルケニルまたはアルキルアミノなどの基内で前にあるアルキル部分のいずれかを指す。好ましいアルキルには、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが包含され、より好ましいのは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、最も好ましいのは、メチルおよびエチルである。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖不飽和基を意味し、これらに限られないが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上記で定義された通りの１から５個の適切な置換基により置換されていてもよいエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが包含される。式（Ｉ）の化合物が−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）形態、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）形態またはその任意の混合物として存在し得る。
別段に規定されていない限り、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは独立に、直鎖または分枝鎖であってよい。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」という用語は、直鎖または分枝鎖メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンリンカーを指す。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」という用語は、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上記で定義された通りの１から５個の適切な置換基により置換されていてもよい３から１０個の炭素原子を有する単環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル）を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが包含される。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」という用語は、上記で定義された通りの１から５個の適切な置換基により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族基を意味する。
本明細書で使用される場合、「６員のヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を環中に有する芳香族複素環式基を指す。６員のヘテロアリールの非限定的な例には、−ピリジル、−ピリダジニル、−ピリミジニルまたは−ピラジニルが包含される。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を環中に通常は有する芳香族複素環式基を指す。前記ヘテロ原子に加えて、芳香族基は、４個までの追加のヘテロ原子原子を環中に有してもよい。例えば、ヘテロアリール基には、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上記で定義された通りの１から５個の適切な置換基により置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが包含される。
本明細書で使用される場合、ヘテロ原子という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊまたはＮＲ７（式中、ｊおよびＲ７は上記で定義された通りである）から選択される原子または基を指す。
「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、２〜９個の炭素原子および１から４個のヘテロ原子を含有する環式基を指す。このような環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが包含される。前記単環式飽和または部分飽和環系の例は、１または２つの二重結合を含有してもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの上記で定義された通りの１から５個の適切な置換基により置換されていてもよいテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどである。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩（複数可）」という語句には、別段に示されていない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩が包含される。元々塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成し得る。このような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を包含する本発明の化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。元々酸性である本発明の化合物のこれらの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用することができる化学的塩基は、このような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、これらに限られないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などのこのような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が包含される。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基塩の非限定的な例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
また、酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩を形成させることもできる。
適切な塩についての概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造する方法は、当業者に知られている。
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。したがって、本発明の化合物（および薬学的に許容できるその塩）にはまた、下記で検討されている通りの本発明の前記化合物（および薬学的に許容できるその塩）の水和物および溶媒和物も包含されると理解される。
「溶媒和物」という用語は、溶媒と溶質または分散手段および分散相との非共有または容易に可逆性の組合せを記載するために本明細書では使用されている。溶媒和物は、固体、スラリー（例えば、懸濁液もしくは分散液）または溶液の形態であってよいと理解される。溶媒の非限定的な例には、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフアン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕａｎ）、塩化メチレンおよび水が包含される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
有機水和物に関して現在認められている分類系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類系である。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照のこと。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が強く結合していると、錯体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
１個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物には、本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）ならびに全ての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、さらに、このような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物ならびにこれらの１種または複数の混合物が包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１種の均一な形態が生じるラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ体に対して異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）参照。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が包含される。例えば、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、イソプロパノールなどのアルコール溶媒０から５０体積％、典型的には２から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または本発明の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することもできる。
本発明はまた、本発明のアトロプ異性体も包含する。アトロプ異性体は、回転制限異性体に分離することができる本発明の化合物を指す。
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置として、ならびにその混合物として存在する。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が起こり得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する本発明の化合物においてはプロトン互変異性または芳香族部分を含有する化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。したがって、単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。このような互変異性形態は全て、本発明の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体が記載されている場合であっても、本発明は、本発明の化合物の互変異性体全てを包含する。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがってそれ自体は薬理活性をほとんど有さないか、全く有さなくてもよい本発明の化合物のある種の誘導体が、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する本発明の化合物になり得る。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物のうちの複数種の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖がペプチド結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が包含される。アミノ酸残基には、３文字の記号により一般に示される２０種の天然に生じるアミノ酸が包含され、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが包含される。プロドラッグはまた、カルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが本発明の化合物の上記の置換基に、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して共有結合している化合物を包含する。
例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に代えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的な例には、
（ｉ）本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルに置き換えられている化合物、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に置き換えられている化合物、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ７（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、本発明の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素原子が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルに置き換えられている化合物、
（ｉｖ）本発明の化合物がアミノ官能基（例えば、−Ｎ（Ｒ７）２を含有する場合、アミノ官能基は酸化されて、
Figure 0005524215
 ［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りであり、Ｒ’は［定義］であり、Ｘは対アニオンである］
などのＮ−酸化物または第４級アンモニウム塩などを形成し得る化合物
が包含される。
前記の例による代替基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献で見ることができる。
さらに、ある種の本発明の化合物はそれ自体、他の本発明の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
また、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含有する組成物（例えば、医薬組成物）を包含する。
また、本発明の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（例えば−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（例えば−ＯＲ７→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（例えば−Ｎ（Ｒ７）２→−ＮＨＲ７または−ＮＨ２）、
（ｉｖ）本発明の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（例えば−ＮＨＲ７→−ＮＨ２）、
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（例えば−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（例えば−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである］
が包含される。
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物を包含する。また、当業者であれば、本発明の化合物は、精製または貯蔵に有用で、患者に投与する前に除去することができるある種の保護基を用いて調製することもできることを理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
本発明はまた、式１で示されるものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、これらに限られないがそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の上昇または用量要求の減少から生じるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグを一般に調製することができる。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物および少なくとも１種の追加の成分を含む組成物（後記では「本発明の組成物」）に関する。本発明の組成物は、本発明の化合物と少なくとも１種の追加の成分との任意の組合せを包含すると理解される。少なくとも１種の追加の成分の非限定的な例には、不純物（例えば、未精製の本発明の化合物中に存在する中間体）、下記で検討される通りの活性剤（例えば、追加の抗菌剤）、薬学的に許容できる賦形剤または１種もしくは複数の溶媒（例えば、本明細書で検討される通りの薬学的に許容できる担体）が包含される。
本発明の組成物に関する「溶媒」という用語には、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン）ならびに水が包含される。１種または複数の溶媒が、非化学量論的な量で、例えば、痕跡量の不純物として、または本発明の化合物を溶解するために十分な過剰で存在してよい。別法では、１種または複数の溶媒が、化学量論的量、例えば、本発明の化合物の量に対して０．５：１、１：１または２：１のモル比で存在してよい。
一実施形態では、本発明の組成物中に存在する少なくとも１種の追加の成分は、有機溶媒である。
他の実施形態では、本発明の組成物中に存在する少なくとも１種の追加の成分は、水である。
一実施形態では、本発明の組成物中に存在する少なくとも１種の追加の成分は、薬学的に許容できる担体である。
他の実施形態では、本発明の組成物中に存在する少なくとも１種の追加の成分は、薬学的に許容できる賦形剤である。
一実施形態では、本発明の組成物は溶液である。
他の実施形態では、本発明の組成物は懸濁液である。
他の実施形態では、本発明の組成物は固体である。
他の実施形態では、本発明の組成物は、異常な細胞増殖を治療するために有効な量の本発明の化合物を含む。
まだ他の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含む組成物に関する。
他の実施形態では、本発明は、治療有効量の上記で定義された通りの本発明の化合物、薬学的に許容できる担体および、場合によって少なくとも１種の追加の医薬品または薬剤を含む組成物に関する。
本発明の化合物は、下記に記載されていて、実施例部分で詳細に検討されている一般的な手順により調製することができる。下記のスキーム１および２は、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を製造するために有用な中間体を製造する一般的な非限定的な方法を示している。式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を製造するために有用な中間体を製造するための他の方法は、実施例部分に見出すことができる。別段に示されていない限り、全ての置換基およびリンカー基は上記で定義された通りである。簡略さのために、基ＡおよびＢは、フェニル環として示されており、リンカーＬ１およびＬ２は存在しない。しかしながら、ＡおよびＢの一方または両方がフェニルではなく、または／およびＬ１およびＬ２の一方または両方が存在する式（Ｉ）の化合物は、これらの同じ方法により、または当分野ではよく理解される多少の変化により調製することができると理解される。
式（Ｉ）の化合物を製造する一方法を下記のスキーム１に示す。
Figure 0005524215
スキーム１に示されている通り、オキサゾリジノイル中間体−５を塩酸ヒドロキシルアミンと、リチウムメトキシドまたは臭化メチルマグネシウムなどの適切な塩基の存在下で反応させると（実施例１６）、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
中間体−５は、下記のスキーム２に示されている一般的手順に従って調製することができる。
Figure 0005524215
スキーム２に示されている通り、中間体−１をアルファ−ヒドロキシエステル（示されている（Ｓ）−２−ヒドロキシエステルなど）と反応させ、続いて、加水分解して中間体−２を形成し、続いて、塩化チオニルなどの適切な塩素化剤で酸塩化物を形成すると、中間体−３を得ることができる。次いで、中間体−３を化合物Ｃ３（実施例１を参照のこと）と反応させると、中間体−４が得られる。次いで、中間体−４をリチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基と反応させ、続いて、クロロチタニウムトリイソプロポキシドで処理し、さらにアルデヒドＲ１ＣＨＯと反応させると、中間体−５が得られる。
式（Ｉ）の化合物を製造するための他の方法を、下記のスキーム２ａに示す。
Figure 0005524215
スキーム２ａでは、示されている通りのビフェニルアルコールをトリクロロアセトニトリルと反応させて、中間体−７を形成する。次いで、中間体−７を２−ヒドロキシプロパン酸メチルと反応させて、中間体−８を形成する。次いで、中間体−８をエステル加水分解に掛け、続いて、生じたカルボン酸をその酸塩化物に変換し、最後に、Ｃ３と反応させて、中間体−９を得る。スキーム２に図示されている通り、中間体−９をアルデヒドＲ２ＣＨＯと反応させると、中間体−１０が得られる。次いで、中間体−１０を塩酸ヒドロキシルアミンと、適切な塩基の存在下で反応させると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム２ａに示されている中間体−８はまた、下記のスキーム２ｂに示されている方法により製造することもできる。
Figure 0005524215
スキーム２ｂでは、４−（ブロモメチル）ビフェニル誘導体（中間体−１）を２−ヒドロキシプロパン酸メチルと反応させて、中間体−８を形成する。スキーム２ｂに示されている他の実施形態では、中間体−１２をアリールボロン酸とのカップリング反応に掛けて、中間体−８を得る。
スキーム２ｃは、式（Ｉ）の化合物を製造するための他の非限定的な方法を示している。
Figure 0005524215
スキーム２ｃの一実施形態に示されている通り、中間体−１３をアリールボロン酸と、様々なパラジウム錯体を用いる触媒作用などのこのようなカップリング反応を助ける条件下で反応させて、中間体−１５を得る。別法では、中間体−１３を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（ピナコールジボラン）とパラジウム触媒作用下で反応させて、中間体−１４を得る。次いで、示されている通りに、中間体−１４をアリール臭化物とカップリング反応で反応させて、中間体−１５を得る。次いで、中間体−１５を塩酸ヒドロキシルアミンと、適切な塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
スキーム２ｄは、複素環式類似体を包含するスキーム２ｃに示されている中間体−１５を製造する別の方法を示している。
Figure 0005524215
スキーム２ｄの一実施形態に示されている通り、中間体−６ａ（式中、ＸはＣＨまたはＮである）をトリクロロアセトニトリルと反応させて、中間体−７ａを形成する。次いで、中間体−７ａを、示されている通りの２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチルの３−ヒドロキシ誘導体（式中、Ｒ＊＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはピバロイル）と反応させて、中間体−１６を形成する。スキーム２ｄの他の実施形態では、中間体−１ａ（式中、ＸはＣＨまたはＮである）を、示されている通りの２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチルの３−ヒドロキシ誘導体と反応させて、中間体−１６を形成する。次いで、中間体−１６を脱保護して、中間体−１５ａを得る。
スキーム２ｅは、式（Ｉ）の化合物を製造する他の方法を示している。
Figure 0005524215
スキーム２ｅに示されている通り、中間体−１５ａを次亜塩素酸ナトリウム／重炭酸ナトリウムと反応させて、中間体−１７を得る。次いで、中間体−１７をアルキルアミンと、アミド形成のために標準的な条件下で反応させて、中間体−１８を得、これをさらに塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物を製造するための他の方法を下記のスキーム２ｆに示す。
Figure 0005524215
スキーム２ｆに示されている通り、中間体−１ａまたは中間体−７ａ（式中、ＸはＣＨまたはＮである）を、示されている試薬（式中、Ｐｉｖ＝ピバロイルおよびＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）と反応させて、中間体−１９を得る。次いで、中間体−１９を酢酸およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと反応させて、中間体−２０を得る。中間体−２０を塩酸ヒドロキシルアミンと塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物を製造するための他の方法を、下記のスキーム２ｇに示す。
Figure 0005524215
スキーム２ｇに示されている通り、アクリレート誘導体を四酸化オスミウムなどの適切な酸化剤と反応させて、中間体−２１を形成する。次いで、中間体−２１を塩化ピバロイルと反応させて、中間体−２２を形成し、これをさらに中間体−１と反応させて、中間体−２３を形成する。中間体−２３を塩酸ヒドロキシルアミンと適切な塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
上記の通り、本発明の化合物は、哺乳動物における細菌感染を治療するために有用であり、これは、前記哺乳動物に、前記細菌感染を治療する際に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
好ましい実施形態では、細菌感染は、グラム陰性感染である。したがって、他の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物におけるグラム陰性感染を治療するために有用であり、これは、前記哺乳動物に、前記グラム陰性細菌感染を治療する際に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩による治療に適しているグラム陰性細菌の非限定的な例には、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクターｓｐｐ．（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、アロイオコッカス・オティティディス（Ａｌｌｏｉｏｃｏｃｃｕｓ ｏｔｉｔｉｄｉｓ）、バシラス・サチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、β−ラクタマーゼ陰性ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、β−ラクタマーゼ陽性ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｒｎｏｎｉａｅ）（広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（後記では「ＥＳＢＬ」をコードするものを包含）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、メチシリン耐性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、β−ラクタマーゼ陰性モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、β−陽性モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、多耐性腸球菌、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プレボテラｓｐｐ．（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ）ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシンおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤組合せに対する耐性をもたらすＥＳＢＬおよびＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科のメンバー、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）／シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）ならびにステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）が包含される。
他の実施形態では、グラム陰性生物は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクターｓｐｐ．（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｒｎｏｎｉａｅ）（ＥＳＢＬを包含）および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からなる群から選択される。
他の実施形態では、グラム陰性生物は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）である。
グラム陰性感染の非限定的な例には、院内肺炎、尿路感染、全身感染（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染、外科的感染、腹腔内感染、嚢胞性線維症患者、肺感染患者における肺感染、心内膜炎、糖尿病性足感染、骨髄炎および中枢神経系感染を包含する上記で列挙したグラム陰性生物から生じる状態の種類が包含される。
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
ＩＣ５０アッセイ、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からのＬｐｘＣ酵素：ＬｐｘＣ酵素アッセイにおけるＩＣ５０決定を、Ｓ．Ａ．Ｈｙｌａｎｄら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ １９９７、１７９、２０２９〜２０３７により記載された方法と同様の方法で実施した［Ｔ．Ｋｌｉｎｅら、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２、４５、３１１２〜３１２９も参照のこと］。簡単には、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）過剰発現細菌から精製された緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＬｐｘＣ酵素（０．５ｎＭ）を２５℃で、０．５ｕＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−［３Ｈ−アセチル］グルコサミン（Ｂ．Ｄ．ＭａｘｗｅｌｌおよびＪ．Ｃ．Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎ、Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００５、４８、１０４９〜１０５４）、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ ８．０を含有する２５ｕｌの最終体積で、阻害剤化合物の存在下および不在下でインキュベーションした。２０分の終了時に、予め混合された１００ｍＭの酢酸ナトリウム中３％の活性炭懸濁液９０ｕｌ、ｐＨ７．５を加えて、酵素反応を停止させた。ウェルの内容物をフィルタープレートに移し、濾過し、濾液のアリコットを液体シンチレーション分光測定により定量化した。非酵素対照を引いて、背景カウントを除外した。
ＭＩＣ決定：実施例に記載された化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ、以前のＮＣＣＬＳ）ガイドラインに従った最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験により評価した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ７［ＩＳＢＮ １−５６２３８−５８７−９］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７〜１８９８ ＵＳＡ、２００６を参照のこと；またＣｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ． Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ１８ ［ＩＳＢＮ１−５６２３８−６５３−０］． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅも参照のこと。
下記の菌株を使用した：
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ２８０：排出ポンプＭｅｘＡＢ−ｏｐｒＭ、ＭｅｘＸＹおよびＭｅｘＺを有さない
緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＩ−１８：野生型；
アシネトバクター・バウマンニ／ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ／ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）：多剤耐性臨床分離株；
エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）：キノロン耐性分離株、広域スペクトルベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を発現、臨床分離株；
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＥＣ−１：ＶＯＧＥＬ；
クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）：シプロフロキサシン耐性分離株、広域スペクトルベータラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を発現、臨床分離株；
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ ２９２１３：ＣＬＳＩ品質管理標準株；および
セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）：多剤耐性臨床分離株。
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの結果を、本出願の実施例部分の表３に示す。
本発明の化合物（後記では「活性化合物（複数可）」）の投与は、作用部位に化合物を送達することができる任意の方法で行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を包含）、局所および直腸投与が包含される。
投与される活性化合物の量（例えば薬学的に有効な量）は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の生体内分布および処方する医師の裁量に左右される。しかしながら、有効用量は、単一または分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．２から約２．５ｇ／日の量になる。場合によっては、前記の範囲の下限未満の用量レベルが、より適切であることもあるし、他の場合では、有害な副作用を誘発することなく、さらに多い用量を使用することもできるが、但し、このようなより大量な用量は初めに、一日を通しての投与のために複数の小さな用量に分割される。
医薬組成物は例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤として、非経口注射では無菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として、局所投与では軟膏もしくはクリームとして、または直腸投与では坐剤として適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を１回投与するために適した単位投与形態であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または添加剤ならびに活性成分として本発明による化合物を包含する。加えて、これは、他の医療用または医薬的薬剤、担体、アジュバントなどを包含してもよい。
非経口投与形態の例には、無菌水性液剤、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が包含される。このような剤形は、望ましい場合には、適切に緩衝されていてよい。
適切な医薬担体には、不活性な賦形剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が包含される。医薬組成物は、望ましい場合には、香味剤、結合剤、添加剤などの付加的な成分を含有してもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、さらにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤が往々にして、製錠目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で使用することもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが包含される。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与で望ましい場合には、本明細書に記載の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組合せなどの賦形剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または染料と、望ましい場合には、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせることができる。
特定の量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、または当業者には明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照のこと。
本発明の化合物を、１種または複数の追加の医療用または医薬的薬剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物を追加の活性剤と組み合わせるこのような使用は、同時か、別々か、または連続使用であってよい。
一実施形態では、追加の活性剤は、抗菌剤である。
他の実施形態では、追加の薬剤は、アミノグリコシド、アンサマイシン、β−ラクタム、β−ラクタム／β−ラクタマーゼ阻害剤の組合せ、カルバペネム、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、グリコペプチド、ケトライド、リポペプチド、リンコサミド、マクロライド、オキサゾリジノン、ポリミキシン、キノロンまたはフルオロキノロン、フェニルプロパノイド、ホスホネート、スルホンアミド、スロペネムおよびテトラサイクリンからなる群から選択される抗菌剤である。
他の実施形態では、追加の薬剤は、β−ラクタムである抗菌剤である。
アミノグリコシドの非限定的な例には、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシンおよびアミカシンが包含される。
アンサマイシンの非限定的な例は、リファマイシンである。
β−ラクタムの非限定的な例には、ペニシリン（例えばアモキシリンおよびアンピシリン）ならびにセファロスポリン（例えばセフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフジトレン ピボキシル（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ（登録商標））、セフタジジム（Ｃｅｐｔａｚ（登録商標））、セファロチン、セファクロルおよびセフィキシム）が包含される。］
β−ラクタムと組み合わせて使用することができるβ−ラクタマーゼ阻害剤の非限定的な例には、スルバクタム、クラブラン酸、タゾバクタムおよびピペラシリン−タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ（登録商標））が包含される。
カルバペネムの非限定的な例には、エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ（登録商標））、イミペネム−シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標））およびメロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ（登録商標））が包含される。
ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤の非限定的な例は、イクラプリムである。
グリコペプチドの非限定的な例には、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ（登録商標））、ダルババンシン（Ｐｆｉｚｅｒ）、オリタバンシン（Ｔａｒｇｅｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、テラバンシン（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ）、ラモプラニン（ＰｆｉｚｅｒおよびＯｓｃｉｅｎｔ）およびテイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ（登録商標））が包含される。
ケトライドの非限定的な例は、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ（登録商標））である。
リポペプチドの非限定的な例は、ダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ（登録商標））である。
リンコサミドの非限定的な例には、クリンダマイシンおよびリンコマイシンが包含される。
マクロライドの非限定的な例には、アジスロマイシン、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンが包含される。
オキサゾリジノンの非限定的な例には、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ（登録商標））；ランベゾリド（ＲＢＸ ７６４４）；ＤＡ ７８６７；ＡＺＤ−２５６３；米国特許第７，１４１，５８８号明細書に開示されている化合物；ならびに米国特許出願公開第２００４０１７６６１０号明細書および同第２００６００３０６０９号明細書に開示されている化合物が包含される。
ポリミキシンの非限定的な例には、硫酸ポリミキシンＢおよびコリスチンが包含される。
キノロンおよびフルオロキノロンの非限定的な例には、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ（登録商標））、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ（登録商標））、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ（登録商標））、ナリジクス酸およびエノキサシンが包含される。
フェニルプロパノイドの非限定的な例は、クロラムフェニコールである。
ホスホネートの非限定的な例は、ホスホマイシンである。
スルホンアミドの非限定的な例は、スルファピリジンである。
スロペネムの非限定的な例には、（（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−テトラヒドロ−１−オキシド−３−チエニルチオ］−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸）ならびにＰｆｉｚｅｒの米国特許出願公開第２００８０００９４７４号明細書および米国特許出願第１１／７６９，８４９号明細書に開示されているものなどのスロペネムのプロドラッグ形態が包含される。
テトラサイクリンの非限定的な例には、クロロテトラサイクリンおよびドキシサイクリン、チゲサイクリン（Ｔｙｇａｃｉｌ（登録商標））が包含される。
追加の抗菌剤の他の非限定的な例は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １０５（２）：３９１〜３９４（２００５）；およびＢｕｓｈら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ７：４６６〜４７６（２００４）に見出すことができ、前記参考文献それぞれの内容全体がそのまま、本明細書に援用される。
一実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を、使用する場合には、本発明の化合物を投与する前に投与する。他の実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を、使用する場合には、本発明の化合物を投与した後に投与する。他の実施形態では、１種または複数の追加の活性剤を、使用する場合には、本発明の化合物を投与するのとほぼ同時に投与する。
追加の活性剤は、前記の追加の活性剤を投与するために有用な任意の経路により投与することができる。
一実施形態では、１種または複数の追加の活性剤は、本発明の医薬組成物中に存在する。したがって、他の実施形態では、本発明は、１種または複数の追加の活性剤をさらに含む本発明の医薬組成物で患者を治療する方法に関する。
下記に示す実施例および調製により、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。下記の実施例では、単一のキラル中心を伴う分子は、別段に特記されていない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を伴う分子は、別段に特記されていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体を得ることができる。
本明細書で引用された全ての特許、出願、刊行物、試験方法、文献および他の材料はその全体が、参照により本明細書に援用される。
実験手順
特に酸素または水分に対して敏感な試薬または中間体が使用される場合には、実験を一般には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般には、さらに精製することなく使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データを、使用された溶媒からの重水素ロックシグナルを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告する。
下記の実施例６における最後から２番目の中間体（化合物Ｃ１３）の立体化学を、単結晶のＸ線結晶分析により決定した。下記の同様の化合物全ての立体化学が、実施例６と同様に指定された。
（実施例１）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルペンタンアミド（１）の調製
Figure 0005524215
化合物１を、スキーム１および２に示されていて、下記で詳述されている手順により調製した。
ステップ１． （４Ｓ）−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ３）の調製
Figure 0005524215
Ａ．（１Ｓ）−１−アミノ−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オール（Ｃ２）の調製。メチル（２Ｓ）−アミノ（フェニル）アセテートヒドロクロリド（Ｃ１）（２０．０ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を臭化メチルマグネシウムのトルエン／テトラヒドロフラン溶液（１．４Ｍ、４２５ｍＬ、５９５ｍｍｏｌ）に１５分間かけて滴加し、次いで、窒素下、２５℃で一晩撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物をセライトパッドで濾過した。層を分離し、アンモニア水を加えることにより、水性層を塩基性にし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮すると、Ｃ２が濃厚な黄色のオイルとして得られた。収量：１４．３ｇ、８７％。MS (APCI) m/z 166.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.02 (3H, s), 1.18 (3H, s), 2.10-2.35 (3H, br s),
3.80 (1H, s), 7.20-7.34 (5H, m).
粗製物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
Ｂ．Ｃ２（３８．８ｇ、２３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液をカルボニルジイミダゾール（４５．６ｇ、２８１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、１Ｎの塩酸（５６０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、４：１のヘキサン：酢酸エチルでの摩砕、続くシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９：１のヘキサン：酢酸エチルから１：１のヘキサン：酢酸エチルへ）により、生じた残渣を精製すると、Ｃ３が白色の固体として得られた。収量：２４．７ｇ、５５％。MS (APCI) m/z 192.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 0.91 (3H, s), 1.58 (3H, s), 4.62 (1H, s), 5.53-5.60
(1H, br s), 7.20-7.39 (5H, m).
ステップ２． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ７）の調製
化合物Ｃ７を、下記のスキーム３に示されている手順に従って調製した。
Figure 0005524215
Ａ．メチル（２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）プロパノエート（Ｃ４）の調製。４−（ブロモメチル）ビフェニル（４９．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、８．４５ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（４００ｍＬ／６００ｍＬ）中の混合物を−２０℃で維持し、メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２０．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を−２０℃で３０分間、次いで、２５℃で３０分間、次いで、５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０００ｍＬ）およびヘキサン（５００ｍＬ）の混合物で慎重にクエンチした。有機層を集め、水性層を１：１のヘキサン：ジエチルエーテルで再抽出した。合わせた有機フラクションを水（２×）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、粗製物質を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９５：５のヘキサン：酢酸エチルから８０：２０のヘキサン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ４が透明なオイルとして得られた。収量：４４．４ｇ、８５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, d, J=7.0 Hz), 3.74 (3H, s), 4.07 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.46
(1H, d, J=11.5 Hz), 4.70 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.40 (4H,
m), 7.55 (4H, m).
Ｂ．（２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）プロパン酸（Ｃ５）の調製。１Ｍの水酸化リチウム水溶液（４９２ｍＬ）をＣ４（４４．４ｇ、１６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）溶液に加え、混合物を２５℃で１８時間激しく撹拌した。粗製混合物を濃縮して、大部分のテトラヒドロフランを除去し、次いで、水（１０００ｍＬ）で希釈した。３Ｍの塩酸を用いてｐＨを２に調節し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、Ｃ５が白色の固体として得られた。収量：４２．０ｇ、１００％。MS (APCI) m/z 255.4 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.50 (3H, d, J=7.1 Hz), 4.13 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.54
(1H, d, J=11.5 Hz), 4.74 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.33 (1H, m), 7.42 (4H, m), 7.56
(4H, m), 10.60-10.90 (1H, br s).
Ｃ．（２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）プロパノイルクロリド（Ｃ６）の調製。Ｃ５（２０．００ｇ、７８．０３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１１０ｍＬ）中の無水溶液を６５℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣を無水ジクロロメタンに溶かし、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンから濃縮を２回繰り返すと、Ｃ６が黄色の固体として得られた。生成物を精製することなく、定量変換と推定して、下記のステップＤで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (3H, d, J=6.8 Hz), 4.28 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.47 (1H, d, J=11.5
Hz), 4.76 (1H, d, J=11.3 Hz), 7.32 (1H, m), 7.43 (4H, m), 7.54 (4H, m).
Ｄ．ブチルリチウム溶液（ヘキサン中９．７Ｍ、７．６４ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）をＣ３（１３．５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液に−７８℃で滴加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｃ６（２１．３ｇ、７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を徐々に加え、反応物を−７８℃で３０分間、次いで、２５℃で約３時間撹拌した。次いで、反応混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最小体積まで濃縮した。次いで、ヘキサン１リットルを加えることにより、生じた残渣を沈殿させた。固体の白色の生成物を濾過により集め、濾液を濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９：１のヘキサン：酢酸エチルから６：４のヘキサン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ７が白色の固体として得られた。収量：２２．８ｇ、７５％、LCMS m/z 430.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.85 (3H, s), 1.35 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.57 (3H, s),
4.36 (2H, 見かけs,実はAB四重線, J=12.3 Hz), 5.21 (1H, s), 5.21 (1H, q, J=6.6 Hz), 7.23 (2H, m),
7.36 (8H, m), 7.61 (4H, m).
ステップ３． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルペンタノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ８）の調製。Ｃ７（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（２Ｍ、０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で徐々に加え、生じた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、クロロチタントリイソプロポキシド（１Ｍ、２．８ｍＬ）を徐々に加え、生じた混合物を−４０℃で１時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、プロピオンアルデヒド（４９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで、この混合物を−４０℃に加温し、−４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、テトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈し、セライトで１時間処理した。生じたスラリーを濾過し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９５：５のヘキサン：酢酸エチルから６５：３５のヘキサン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ８が白色の固体として得られた。収量：２３０ｍｇ、６８％。MS (APCI) m/z 488.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 0.99-0.85 (6H, m), 1.53 (3H, s), 1.58-1.36 (2H, m),
1.70 (3H, s), 4.28 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.49 (2H, s), 5.13 (1H, s), 7.16-7.14
(2H, m), 7.35-7.28 (4H, m), 7.42-7.37 (4H, m), 7.56-7.48 (4H, m).
ステップ４． 化合物１の調製。リチウムメトキシドのメタノール溶液（１Ｍ、６．１５ｍＬ）を塩酸ヒドロキシルアミン（２１４ｍｇ）に加えた。混合物を数秒間音波処理し、１５分間撹拌した。次いで、化合物Ｃ８（１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸（０．１７６ｍＬ、１０当量）で処理し、さらに１５分間撹拌した。次いで、生じた溶液を濃縮し、生じた残渣をクロマトグラフィー（勾配：９０：１０の水：アセトニトリルから３０：７０の水：アセトニトリルへ、Ｃ−１８シリカカートリッジ）により精製すると、１が白色の固体として得られた。収量：５０ｍｇ、４９％。LCMS (APCI) m/z 328.2 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.88 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (1H, m), 1.31 (3H, s),
1.47 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J=10.3, 1.8 Hz), 4.43 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.55 (1H,
d, J=11.7 Hz), 4.85 (1H, v br s), 7.32 (1H, m), 7.42 (4H, m), 7.60 (4H, m),
8.70 (1H, v br s), 10.3 (1H, v br s).
（実施例２）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルブタンアミド（２ａ）および（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルブタンアミド（２ｂ）の調製
Figure 0005524215
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ９ａ）および（４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ９ｂ）の調製。化合物Ｃ９ａおよびＣ９ｂを、実施例１においてＣ８を調製するために記載された一般的な手順に従って合成したが、但し、アセトアルデヒドを、プロピオンアルデヒドの代わりに使用した。生じた２種のジアステレオ異性体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、Ｃ９ａ（３Ｓ異性体）およびＣ９ｂ（３Ｒ異性体）を白色の固体として得た。収量：３Ｓ＝８０ｍｇ、１４％、３Ｒ＝１４０ｍｇ、２６％。MS(APCI) m/z 469.4 (M+1、H2NCH2CH2CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2で誘導体化)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物２ａを合成したが、但し、化合物Ｃ９ａを化合物Ｃ８の代わりに使用して、２ａを白色の固体として得た。収量：３５ｍｇ、６６％。LCMS (APCI) m/z 316.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.07 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.34 (3H, s), 3.89 (1H, dq,
J=6.2, 6.0 Hz), 4.46 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.59 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.35 (1H, m),
7.46 (4H, m), 7.63 (4H, m), 8.72 (1H, s), 10.32 (1H, s).
２ａを製造するために上記された手順と同様の手順により、化合物２ｂを合成したが、但し、Ｃ９ｂをＣ９ａの代わりに使用した。収量：２２ｍｇ、２４％。LCMS (APCI) m/z 316.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.07 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.34 (3H, s), 3.88 (1H, 見かけ五重線, J=5.9 Hz), 4.47 (1H, d, J=12 Hz), 4.59 (1H, d, J=12 Hz), 4.82 (1H,
d, J=5.5 Hz), 7.35 (1H, m), 7.46 (4H, m), 7.63 (4H, m), 8.72 (1H, s), 10.32
(1H, s).
（実施例３）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２，４−ジメチルペンタンアミド（３）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルペンタノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１０）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１０を合成したが、但し、２−メチル−１−プロピオンアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１０を白色の固体として得た。収量：１９０ｍｇ、５４％。MS (APCI) m/z 502.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 0.88 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.97 (6H, m), 1.53 (3H, s),
1.73 (1H, m), 1.80 (3H, s), 4.40 (3H, m), 5.17 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.35 (8H,
m), 7.50 (4H, m).
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物３を合成したが、但し、化合物Ｃ１０を化合物Ｃ８の代わりに使用して、３を白色の固体として得た。収量：４０ｍｇ、３４％。LCMS (APCI) m/z 344.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 0.89 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.51
(3H, s), 1.86 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=4.1 Hz), 4.42 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.58
(1H, d, J=10.7 Hz), 7.30 (3H, m), 7.39 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.39 (1H, m), 7.56
(1H, m), 7.53 (4H, d, J=8.2 Hz), 9.35 (1H, br s).
（実施例４）
プロフェティック化合物（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルヘキサンアミド（４）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルヘキサノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１１）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１１を合成したが、但し、ブチルアルデヒドを、プロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１１を白色の固体として得た。収量：８０ｍｇ、１４％。MS(APCI) m/z 497.3(M+1、H2NCH2CH2CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2で誘導体化）。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、プロフェティック化合物４を合成することができるが、但し、化合物Ｃ１１が化合物Ｃ８の代わりに使用されるであろう。
（実施例５）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルヘプタンアミド（５）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルヘプタノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１２）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１２を合成したが、但し、バレルアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１２を白色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、３３％。MS(APCI) m/z 511.4(M+1、H2NCH2CH2CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2で誘導体化）。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物５を合成したが、但し、化合物Ｃ１２を化合物Ｃ８の代わりに使用して、５を白色の固体として得た。収量：５２ｍｇ、３８％。LCMS (APCI) m/z 358.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.85 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23-1.45 (9H, m), 3.65 (1H,
m), 4.46 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.59 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.81 (1H, d, J=6.4 Hz),
7.35 (1H, m), 7.46 (4H, m), 7.65 (4H, m), 8.70 (1H, s), 10.32 (1H, s).
（実施例６）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサンアミド（６）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１３）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１３を合成したが、但し、３−メチルブチルアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１３を白色の固体として得た。収量：１５０ｍｇ、２５％。MS(APCI) m/z 511.4(M+1、H2NCH2CH2CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2で誘導体化）。少量のＣ１３を酢酸エチルに溶かし；ヘキサンを徐々に拡散させて、構造決定に適した結晶を得る。Ｘ線結晶構造分析により、Ｃ１３の立体化学が上記で示されたものであることが確認された。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物６を合成したが、但し、化合物Ｃ１３を化合物Ｃ８の代わりに使用して、６を白色の固体として得た。収量：４３ｍｇ、４１％。LCMS (APCI) m/z 358.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.80 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.86 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.11
(1H, m), 1.32 (3H, s), 1.36 (1H, m), 1.73 (1H, m), 3.73 (1H, ddd, J=10.5, 6.4,
1.7 Hz), 4.45 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.57 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.75 (1H, d, J=6.2
Hz), 7.32 (1H, m), 7.42 (4H, m), 7.61 (4H, m), 8.68 (1H, s), 10.27 (1H, br s).
（実施例７）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド（７）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−５，５，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルペンタノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１４）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１４を合成したが、但し、３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１４を白色の固体として得た。収量：３００ｍｇ、４８％。MS(APCI) m/z 537.4(M+1、H2NCH2CH2CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2で誘導体化）。
ステップ２．実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物７を合成したが、但し、化合物Ｃ１４を化合物Ｃ８の代わりに使用して、７を白色の固体として得た。収量：９０ｍｇ、４２％。LCMS (APCI) m/z 382.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.39 (3H, s), 2.33 (2H, m), 4.09 (1H, m), 4.47 (1H,
d, J=12.0 Hz), 4.60 (1H, d, J=11.9 Hz), 5.56 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.35 (1H, m),
7.46 (4H, m), 7.64 (4H, m), 8.81 (1H, s), 10.59 (1H, br s).
（実施例８）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−５−エトキシ−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルペンタンアミド（８）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−メチルペンタノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１５）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１５を合成したが、但し、３−エトキシプロピオンアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１５を白色の固体として得た。収量：１６０ｍｇ、２６％。MS(APCI) m/z 532.2(M+1)。
ステップ２．実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物８を合成したが、但し、化合物Ｃ１５を化合物Ｃ８の代わりに使用して、８を白色の固体として得た。収量：３２ｍｇ、２９％。LCMS (APCI) m/z 374.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.08 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.36 (3H, s), 1.56 (1H, m),
1.72 (1H, m), 3.38-3.45 (4H, m), 3.79 (1H, m), 4.47 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.59
(1H, d, J=12.0 Hz), 4.88 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.35 (1H, m), 7.46 (4H, m), 7.63
(4H, m), 8.72 (1H, s), 10.36 (1H, s).
（実施例９）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパンアミド（９）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１６）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１６を合成したが、但し、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１６を白色の固体として得た。収量：１６０ｍｇ、２６％。LCMS(APCI) m/z 526.2(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物９を合成したが、但し、化合物Ｃ１６を化合物Ｃ８の代わりに使用して、９を白色の固体として得た。収量：６ｍｇ、１４％。LCMS (APCI) m/z 368.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.29 (3H, s), 4.52 (2H, br s), 4.90 (1H, m), 6.92
(1H, m), 7.32-7.62 (10H, m), 8.74 (1H, br s), 10.43 (1H, br s), 11.84 (1H, br
s).
（実施例１０）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド（１０）の調製［
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１７）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１７を合成したが、但し、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１７を白色の固体として得た。収量：１９０ｍｇ、３０％。LCMS(APCI) m/z 540.3(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物１０を合成したが、但し、化合物Ｃ１７を化合物Ｃ８の代わりに使用して、１０を白色の固体として得た。収量：１００ｍｇ、７５％。LCMS (APCI) m/z 382.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.34 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.33 (2H, AB四重線, J=11.7 Hz), 4.99 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.38 (1H, d, J=5.5 Hz), 6.78
(1H, s), 6.96 (1H, s), 7.29 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.59
(2H, d, J=7.4 Hz), 8.82 (1H, br s), 10.68 (1H, br s).
（実施例１１）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド（１１）］の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１８）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１８を合成したが、但し、ベンズアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１８を白色の固体として得た。収量：２３０ｍｇ、３７％。MS(APCI) m/z 531.3(M+1、H2NCH2CH2CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2で誘導体化）。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物１１を合成したが、但し、化合物Ｃ１８を化合物Ｃ８の代わりに使用して、１１を白色の固体として得た。収量：５９ｍｇ、３６％。LCMS(APCI) m/z 378.3(M+1)。
（実施例１２）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド（１２）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−ピリジン−３−イルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ１９）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１９を合成したが、但し、ニコチンアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ１９を白色の固体として得た。収量：２９０ｍｇ、４６％。LCMS(APCI) m/z 537.3(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物１２を合成したが、但し、化合物Ｃ１９を化合物Ｃ８の代わりに使用して、１２を白色の固体として得た。収量：３１ｍｇ、１５％。LCMS (APCI) m/z 379.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.25 (3H, s), 4.48 (2H, AB四重線,
J=12.0 Hz), 5.00 (1H, s), 5.80 (1H, br s), 7.29-7.47 (6H, m), 7.63 (4H, m),
7.72 (1H, 見かけdt, J=7.8, 1.8 Hz), 8.41 (1H, dd, J=4.7,
1.8 Hz), 8.52 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.81 (1H, br s), 10.55 (1H, br s).
（実施例１３）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−（２−フリル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１３）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−（２−フリル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ２０）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２０を合成したが、但し、フラン−２−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２０を白色の固体として得た。収量：３７０ｍｇ、６１％。MS(APCI) m/z 521.4(M+1、H2NCH2CH2CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2で誘導体化）。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物１３を合成したが、但し、化合物Ｃ２０を化合物Ｃ８の代わりに使用して、１３を得た。収量：１６ｍｇ、１１％。LCMS(APCI) m/z 366.1(M-1)。
（実施例１４）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］−２−メチルプロパンアミド（１４）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−［（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル｝−２−フリル）メチルアセテート（Ｃ２１）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２１を合成したが、但し、（５−ホルミル−２−フリル）メチルアセテートをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２１を白色の固体として得た。収量：４７０ｍｇ、６８％。MS(APCI) m/z 593.5(M+1、H2NCH2CH2CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2で誘導体化）。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物１４を合成したが、但し、化合物Ｃ２１を化合物Ｃ８の代わりに使用して、１４を白色の固体として得た。収量：５２ｍｇ、１７％。LCMS (APCI) m/z 396.2 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.36 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.47 (1H, d, J=12.0 Hz),
4.53 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.90 (1H, s), 5.11 (1H, br s), 5.75 (1H, br s), 6.18
(1H, m), 6.21 (1H, m), 7.29-7.43 (5H, m), 7.54-7.63 (4H, m).
（実施例１５）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１５）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ２２）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２２を合成したが、但し、シクロプロパンカルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２２を白色の固体として得た。収量：４２０ｍｇ、７２％。MS(APCI) m/z 495.4(M+1、H2NCH2CH2CH2CH2CH2N(CH(CH3)2)2で誘導体化）。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物１５を合成したが、但し、化合物Ｃ２２を化合物Ｃ８の代わりに使用して、１５を白色の固体として得た。収量：５５ｍｇ、１９％。LCMS (APCI) m/z 342.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.25 (2H, m), 0.36 (2H, m), 1.01 (1H, dt, J=7.1, 5.1
Hz), 1.41 (3H, s), 3.23 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.48 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.61 (1H,
d, J=12.1 Hz), 4.84 (1H, br s), 7.35 (1H, m), 7.45 (4H, m), 7.64 (4H, m), 8.69
(1H, br s), 10.27 (1H, s).
（実施例１６）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−イソオキサゾール−５−イル−２−メチルプロパンアミド（１６）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−３−イソオキサゾール−５−イル−２−メチルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ２３）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２３を合成したが、但し、イソオキサゾール−５−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２３を白色の固体として得た。収量：３４０ｍｇ、５６％。LCMS(APCI) m/z 527.3(M+1)。
ステップ２． 塩酸ヒドロキシルアミン（１３２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍＬ）中の混合物を臭化メチルマグネシウム溶液（１．４Ｍ、２．７０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌し、完全に溶解するまで音波処理した。次いで、溶液を、化合物Ｃ２３（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝７）でクエンチした。混合物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配、酢酸エチルから８：２の酢酸エチル：エタノールへ）により精製すると、１６が白色の固体として得られた。収量：３０ｍｇ、１７％。LCMS (APCI) m/z 367.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 1.40 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=12.0
Hz), 4.58 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.18 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.33-7.38
(3H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.58-7.66 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.85
(1H, br s).
（実施例１７）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド（１７）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−ピリジン−２−イルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ２４）の調製。［ＮＢ ５１１５５７×３１］実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２４を合成したが、但し、ピコリンアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２４を白色の固体として得た。収量：１８０ｍｇ、２９％。MS(APCI) m/z 537.3(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物１７を合成したが、但し、化合物Ｃ２４を化合物Ｃ８の代わりに使用して、１７を得た。
（実施例１８）
プロフェティック化合物（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−ピリミジン−５−イルプロパンアミド（１８）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−ピリミジン−５−イルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ２５）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２５を合成したが、但し、ピリミジン−５−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２５を白色の固体として得た。収量：２５０ｍｇ、４０％。LCMS(APCI) m/z 538.3(M+1)。
ステップ２． プロフェティック化合物１８は、実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って合成することができるが、但し、化合物Ｃ２５が化合物Ｃ８の代わりに使用されるであろう。
（実施例１９）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパンアミド（１９）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ２６）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２６を合成したが、但し、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２６を白色の固体として得た。収量：２９０ｍｇ、４６％。LCMS(APCI) m/z 541.3(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物１９を合成したが、但し、化合物Ｃ２６を化合物Ｃ８の代わりに使用して、１９を白色の固体として得た。収量：１２６ｍｇ、６１％。LCMS (APCI) m/z 383.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.40 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=12.0
Hz), 4.53 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.14 (1H, br s), 6.19 (1H, br s), 7.39 (5H,
m), 7.62 (5H, m), 8.87 (1H, br s), 10.75 (1H, s).
（実施例２０）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド（２０）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ２７）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２７を合成したが、但し、チアゾール−２−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２７を白色の固体として得た。収量：１９０ｍｇ、３０％。MS(APCI) m/z 543.2(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物２０を合成したが、但し、化合物Ｃ２７を化合物Ｃ８の代わりに使用して、２０を白色の固体として得た。収量：３２ｍｇ、２４％。LCMS (APCI) m/z 385.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.40 (3H, s), 4.59 (2H, AB四重線,
J=11.9 Hz), 5.25 (1H, d, J=5.9 Hz), 6.49 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.37 (5H, m), 7.55
(2H, d, J=8.2 Hz), 7.61 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=3.1 Hz), 8.76 (1H, s), 10.35
(1H, s).
（実施例２１）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−５−イル）プロパンアミド（２１）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−５−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ２８）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２８を合成したが、但し、１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２８を白色の固体として得た。収量：３００ｍｇ、４８％。LCMS(APCI) m/z 543.3(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物２１を合成したが、但し、化合物Ｃ２８を化合物Ｃ８の代わりに使用して、２１を白色の固体として得た。収量：７４ｍｇ、３５％。LCMS (APCI) m/z 385.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.32 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.61 (1H, d,
J=12.0 Hz), 5.26 (1H, s), 7.35 (1H, m), 7.46 (4H, m), 7.62 (6H, m), 8.95 (1H,
s), 10.57 (1H, s).
（実施例２２）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−（３−フリル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２２）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−（３−フリル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ２９）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ２９を合成したが、但し、フラン−３−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ２９を白色の固体として得た。収量：１６０ｍｇ、２６％。MS(APCI) m/z 526.3(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物２２を合成したが、但し、化合物Ｃ２９を化合物Ｃ８の代わりに使用して、２２を白色の固体として得た。収量：２０ｍｇ、１８％。LCMS(APCI) m/z 366.1(M-1)。
（実施例２３）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド（２３）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ３０）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ３０を合成したが、但し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ３０を白色の固体として得た。収量：６５０ｍｇ、３４％。MS(APCI) m/z 541.3(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物２３を合成したが、但し、化合物Ｃ３０を化合物Ｃ８の代わりに使用して、２３を白色の固体として得た。収量：６３ｍｇ、３８％。MS(APCI) m/z 383.2(M+1)。
（実施例２４）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（メトキシメチル）−２−フリル］−２−メチルプロパンアミド（２４）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（メトキシメチル）−２−フリル］−２−メチルプロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ３１）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ３１を合成したが、但し、５−（メトキシメチル）フラン−２−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ３１を白色の固体として得た。収量：３４０ｍｇ、５１％。MS(APCI) m/z 570.4(M+1)。
ステップ２． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物２４を合成したが、但し、化合物Ｃ３１を化合物Ｃ８の代わりに使用して、２４を白色の固体として得た。収量：５０ｍｇ、２０％。MS(APCI) m/z 412.2(M+1)。
（実施例２５）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−メチルプロパンアミド（２５）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−メチルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ３２）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ３２を合成したが、但し、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ３２を白色の固体として得た。収量：３００ｍｇ、４５％。LCMS (APCI) m/z 576.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.86 (3H, s), 1.64 (6H, m), 4.39 (1H, d, J=12.1 Hz),
4.53 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.29 (1H, s), 5.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.07 (1H, d,
J=7.0 Hz), 6.83 (1H, td, J=6.8, 1.2 Hz), 7.18 (3H, m), 7.35 (6H, m), 7.43 (2H,
t, J=7.6 Hz), 7.43 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (2H, dd, J=8.4, 1.2
Hz), 7.79 (1H, s), 8.52 (1H, dt, J=6.8, 1.2 Hz).
ステップ２． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物２５を合成したが、但し、化合物Ｃ３２を化合物Ｃ２３の代わりに使用し、Ｃ３２を含有するメタノール溶液を−４０℃に冷却して、２５を白色の固体として得た。収量：１００ｍｇ、４６％。LCMS(APCI) m/z 418.3(M+1)。
（実施例２６）
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−メチル−２−［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパンアミド（２６）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． ４−（ブロモメチル）−４’−プロピルビフェニル（Ｃ３４）の調製。スキーム４に示され、下記で詳述されている手順に従って、化合物Ｃ３４を調製した。
Figure 0005524215
Ａ．（４’−プロピルビフェニル−４−イル）メタノール（Ｃ３３）の調製。水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）のテトラヒドロフラン（１Ｍ、１２５ｍＬ）溶液を４’−プロピルビフェニル−４−カルボン酸（２０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液で滴下処理し、２５℃で約１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水５ｍＬ、１０％水酸化ナトリウム５ｍＬおよび水１０ｍＬで、この順序でクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌し、焼結ガラス漏斗で濾過した。アルミニウム塩をジエチルエーテル（５×）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｃ３３を白色の固体として得た。収量：１７．７ｇ、９４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.62 (2H, 見かけdq,
J=15.0, 7.4 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.66 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz),
7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.2 Hz).
Ｂ．４−（ブロモメチル）−４’−プロピルビフェニル（Ｃ３４）の調製。Ｃ３３（２２．２ｇ、９８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４００ｍＬ）溶液を四臭化炭素（３９．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液で処理した。次いで、溶液を固体のトリフェニルホスフィン（３０．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、２時間撹拌した。沈殿物を沈降させ、焼結ガラス濾過器で溶液を濾過し、沈殿物をジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサンから８０：２０のヘキサン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ３４がオフホワイト色の固体として得られた。収量：２３．２ｇ、８２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.67 (2H, 見かけdq,
J=15.0, 7.4 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.9 Hz), 4.53 (2H, s), 7.24 (2H, d, J=7.8 Hz),
7.43 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz).
ステップ２． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−メチル−２−［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ３５）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ３５を合成したが、但し、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ３４を４−（ブロモメチル）ビフェニルの代わりに使用して、Ｃ３５を白色の固体として得た。収量：２３０ｍｇ、３５％。
ステップ３． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物２６を合成したが、但し、化合物Ｃ３５を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、２６を白色の固体として得た。収量：２．４ｍｇ、１．４％。MS(APCI) m/z 460.4(M+1)。
（実施例２７）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２７）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ３６）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ３６を合成したが、但し、２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ３６を白色の固体として得た。収量：４００ｍｇ、６２％。MS(APCI) m/z 555.5(M+1)。
ステップ２． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物２７を合成したが、但し、化合物Ｃ３６を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、２７を白色の固体として得た。収量：２０ｍｇ、７％。LCMS (APCI) m/z 397.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 1.34 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.28
(3H, s), 4.37 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.48 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.79 (1H, s), 5.26
(1H, br s), 7.37 (5H, m), 7.56 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.61 (2H, m), 8.74 (1H, br
s), 10.43 (1H, br s).
（実施例２８）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド（２８）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ３７）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ３７を合成したが、但し、５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ３７を白色の固体として得た。収量：５２０ｍｇ、７４％。MS(APCI) m/z 603.5(M+1)。
ステップ２． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物２８を合成したが、但し、化合物Ｃ３７を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、２８を白色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ、３１％。LCMS (APCI) m/z 445.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.46 (3H, s), 4.60 (2H, AB四重線,
J=12.0 Hz), 5.10 (1H, s), 6.14 (1H, br s), 6.86 (1H, s), 7.35 (1H, 見かけdt, J=7.4, 1.6 Hz), 7.47 (7H, m), 7.61 (4H, m), 7.80 (2H, dd, J=7.9,
1.7 Hz), 8.84 (1H, br s).
（実施例２９）
プロフェティック化合物（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２９）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ３８）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ３８を合成したが、但し、５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ３８を白色の固体として得た。収量：１５０ｍｇ、２２％。MS(APCI) m/z 593.5(M+1)。
ステップ２． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、プロフェティック化合物２９は合成することができるが、但し、化合物Ｃ３８が、化合物Ｃ２３の代わりに使用されるであろう。
（実施例３０）
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパンアミド（３０）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ３９）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ３９を合成したが、但し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ３４を４−（ブロモメチル）ビフェニルの代わりに使用して、Ｃ３９を白色の固体として得た。収量：２５０ｍｇ、４１％。MS(APCI) m/z 583.5(M+1)。
ステップ２． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物３０を合成したが、但し、化合物Ｃ３９を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、３０を白色の固体として得た。収量：８１ｍｇ、４５％。LCMS (APCI) m/z 425.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.90 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.37 (3H, s), 1.61 (2H, 見かけ六重線, J=7.4 Hz), 2.35 (3H, d, J=0.8 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.52
(2H, AB四重線, J=12.0 Hz), 4.99 (1H, d, J=5.7 Hz), 5.96
(1H, d, J=5.8 Hz), 6.11 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.39 (2H, d,
J=8.2 Hz), 7.56 (4H, 見かけt, J=8.3 Hz), 8.81 (1H, s),
10.48 (1H, s).
（実施例３１）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−イソオキサゾール−３−イル−２−メチルプロパンアミド（３１）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−３−イソオキサゾール−３−イル−２−メチルプロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ４０の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ４０を合成したが、但し、イソオキサゾール−３−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ４０を白色の固体として得た。収量：１５０ｍｇ、２５％。LCMS(APCI) m/z 527.3(M+1)。
ステップ２． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物３１を合成したが、但し、化合物Ｃ４０を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、３１を白色の固体として得た。収量：５９ｍｇ、５６％。MS (APCI) m/z 369.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.34 (3H, s), 4.50 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.50 (1H, d,
J=12.0 Hz), 5.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 6.00 (1H, d, J=5.7 Hz), 6.41 (1H, d, J=1.6
Hz), 7.30 (1H, m), 7.39 (4H, m), 7.57 (4H, m), 8.73 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.78
(1H, d, J=1.4 Hz), 10.45 (1H, s).
（実施例３２）
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパンアミド（３２）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−｛２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ４５）の調製。スキーム５に示され、下記で詳述されている方法により、化合物Ｃ４５を調製した。
Figure 0005524215
Ａ．メチル（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジルオキシ）プロパノエート（Ｃ４２）の調製。１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（５０．４ｇ、２０２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８．４５ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（４００ｍＬ／６００ｍＬ）中の混合物を−２０℃に冷却し、メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（２０．０ｇ、１９２．１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を−２０℃でさらに３０分間撹拌し、続いて、２５℃で３０分間混合し、５０℃で１時間混合した。次いで、混合物を水（１０００ｍＬ）およびヘキサン（５００ｍＬ）の混合物でクエンチした。生じた有機層を集め、水性層を１：１のヘキサン：ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機フラクションを水（２×）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｃ４２を得た。収量：５２．０ｇ、９９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, d, J=6.8 Hz), 3.77 (3H, s), 4.06 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.41
(1H, d, J=11.9 Hz), 4.64 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.24 (2H, m), 7.48 (2H, m).
Ｂ．（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジルオキシ）プロパン酸（Ｃ４３）の調製。Ｃ４２（５２．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液を水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、５７０ｍＬ）で処理し、２５℃で３日間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、３Ｍの塩酸を用いて、ｐＨを２に調節した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタンから９：１のジクロロメタン：メタノールへ）により精製して、Ｃ４３を白色の固体として得た。収量：４３．４ｇ、８８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, d, J=6.8 Hz), 4.00 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.40 (1H, d, J=12.1
Hz), 4.55 (1H, d, J=12.1 Hz), 7.29 (2H, m), 7.52 (2H, m), 12.71 (1H, br s).
Ｃ．（２Ｓ）−２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］プロパノイルクロリドＣ４４）の調製。Ｃ４３の塩化チオニル（２４４ｍＬ）溶液を６５℃で１時間加熱し、次いで、濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンに入れ、濃縮して、残りの塩化水素を除去した。このプロセスをさらに２回繰り返し、生じた残渣（Ｃ４４）をさらに精製することなく、下記のステップＤで使用した。
Ｄ．（４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ４５）の調製。］Ｃ３（２９．１０ｇ、１５２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７６０ｍＬ）溶液を−７８℃に窒素雰囲気下で冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液（９．７１Ｍ、１６．４ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、混合物をＣ４４（４６．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液で処理し、−７８℃でさらに３０分間撹拌し、続いて、約２５℃で約３時間混合した。次いで、反応をリン酸緩衝液（ｐＨ７）に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、約５０ｍＬまで濃縮し、ヘプタンで処理して、沈殿を誘発した。生じた混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９：１のヘプタン：酢酸エチルから６：４のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ４５が白色の固体として得られた。収量：４７．３７ｇ、７２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, s), 1.36 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.60 (3H, s), 4.33 (2H, AB四重線, J=11.9 Hz), 5.21 (2H, m), 7.22 (4H, m), 7.36 (3H, m), 7.53 (2H, d,
J=8.2 Hz).
ステップ２． （４Ｓ）−５，５−ジメチル−３−［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ４６）の調製。スキーム６（方法Ａ）またはスキーム７（方法Ｂ）に示されていて、下記で詳述されている方法に従って、化合物Ｃ４６を調製した。
方法Ａ
Figure 0005524215
Ｃ４５（３．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ＨｏｄｇｓｏｎおよびＳａｌｉｎｇｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４、４５、６８５〜６８７の方法を使用して調製することができる２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６−フェニル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン（ｄｉｏｘａｚａｂｏｒｏｃａｎｅ）（３．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５３０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．６０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の溶液を、激しい泡立ちが観察されるまで排気し、次いで、窒素ガスを導入した。脱ガス手順を２回繰り返し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流加熱した。混合物をセライトプラグで濾過し、次いで、このセライトプラグを大量のテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液をシリカゲルで濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：９：１のヘプタン：酢酸エチルから１：１のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ４６が白色の固体として得られた。収量：２．１３ｇ、６９％。MS(APCI) m/z 445.3(M+1)。
方法Ｂ
Figure 0005524215
Ａ． Ｃ４５（５．００ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（３．８２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．４１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２３０ｍＬ）溶液を、沸騰するまで排気し、次いで、真空に窒素ガスを充填した。ガス交換を２回繰り返した。次いで、反応混合物を１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．９４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間還流加熱した。混合物をセライトプラグで濾過し、次いで、シリカで濃縮した。次いで、生じた残渣をクロマトグラフィー（勾配：９：１のヘプタン：酢酸エチルから６：４のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製すると、（４Ｓ）−５，５−ジメチル−４−フェニル−３−［（２Ｓ）−２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ４７）が白色の固体として得られた。収量：４．４３ｇ、８０％。MS (APCI) m/z 480.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.88 (3H, s), 1.29 (12H, s), 1.37 (3H, d, J=6.6 Hz),
1.60 (3H, s), 4.38 (2H, AB四重線, J=12.5 Hz), 5.23 (2H,
m), 7.24 (2H, m), 7.27 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.36 (3H, m), 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz).
Ｂ． Ｃ４７（１．０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（４３５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６７０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のトルエン／イソプロパノール／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ／５ｍＬ）中の溶液を排気し（沸騰するまで）、次いで、窒素を系に導入した。排気／ガスの順番を２回繰り返した。次いで、混合物を１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物をシリカゲルで濃縮し、生じた残渣をクロマトグラフィー（勾配：９：１のヘプタン：酢酸エチルから１：１のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ４６が白色の固体として得られた。収量：１２０ｍｇ、１３％。MS(APCI) m/z 445.3(M+1)。
ステップ３． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ４１）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ４１を合成したが、但し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ４６をＣ７の代わりに使用して、Ｃ４１を白色の固体として得た。収量：２２０ｍｇ、３５％。LCMS(APCI) m/z 556.3(M+1)。
ステップ４．実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物３２を合成したが、但し、化合物Ｃ４１を、化合物Ｃ２３の代わりに使用して、３２を白色の固体として得た。収量：５５ｍｇ、３５％。MS (APCI) m/z 398.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.33 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.30 (3H, d, J=1.0 Hz),
4.47 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.52 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.94 (1H, d, J=5.3 Hz), 5.91
(1H, d, J=5.7 Hz), 6.07 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H,
m), 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.1 Hz),
8.77 (1H, s), 10.44 (1H, br s).
（実施例３３）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）プロパンアミド（３３）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ４８）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ４８を合成したが、但し、１，３−オキサゾール−２−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ４８を白色の固体として得た。収量：２５０ｍｇ、４１％。MS(APCI) m/z 527.4(M+1)。
ステップ２． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物３３を合成したが、但し、化合物Ｃ４８を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、３３を白色の固体として得た。収量：４５ｍｇ、２６％。LCMS (APCI) m/z 369.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 1.47 (3H, s), 4.43 (1H, d, J=12.0
Hz), 4.51 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.15 (1H, br s), 6.14 (1H, br s), 7.18 (1H, d,
J=0.8 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (1H, m), 7.44 (2H, 見かけt, J=7.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.63 (2H, dd, J=8.3, 1.3 Hz),
8.05 (1H, s), 8.86 (1H, br s), 10.61 (1H, br s).
（実施例３４）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチルプロパンアミド（３４）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． ５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド（Ｃ５１）の調製。スキーム８に示され、下記で詳述されている方法により、化合物Ｃ５１を調製した。
Figure 0005524215
Ａ． メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート（Ｃ５０）の調製。Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルプロピン−３−オール（１６ｇ、９４ｍｍｏｌ）およびニトロ酢酸メチル（１１．２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の溶液を１，４−フェニレンジイソシアネート（３８ｇ）で処理し、続いて、トリエチルアミン１０滴を加えた。次いで、反応混合物を約２５℃で８日間撹拌した。次いで、水数滴を加え、粗製混合物を約３時間撹拌し、セライトプラグで濾過した。濾液を濃縮し、生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配；１０：９０の酢酸エチル：ヘプタンから４０：６０の酢酸エチル：ヘプタンへ）により精製すると、Ｃ５０が白色の固体として得られた。収量：１１．５６ｇ、４５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.90 (9H, s), 3.96 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.59 (1H,
s).
Ｂ． Ｃ５０（１４．１５ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１７５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のトルエン（１Ｍ、６３ｍＬ）溶液で５分かけて徐々に処理した。反応混合物を−７８℃で２４時間撹拌し、次いで、氷でクエンチした。生じた二相混合物を約２５℃に加温し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液四水和物（１７５ｍＬ）で処理した。層を分離し、水性層を塩化メチレンで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルで濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９５：５のヘプタン：酢酸エチルから８０：２０のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ５１が透明なオイルとして得られた。収量：７．８６ｇ、６２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05 (6H, s), 0.83 (9H, s), 4.83 (2H, s), 6.74 (1H, s), 10.04 (1H,
s).
ステップ２． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ５２）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ５２を合成したが、但し、Ｃ５１をプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ５２を白色の固体として得た。収量：４４０ｍｇ、５６％。MS(APCI) m/z 671.7(M+1)。
ステップ３． （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ４９）の調製。
Figure 0005524215
実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ４９を合成したが、但し、化合物Ｃ５２を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、Ｃ４９を白色の固体として得た。収量：１４０ｍｇ、３８％。MS(APCI) m/z 513.5(M+1)。
ステップ４． 化合物Ｃ４９（５５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ）で窒素雰囲気下で処理し、約２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸（０．１２５ｍＬ）で処理し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタンから９：１のジクロロメタン：メタノールへ）により精製すると、３４が白色の固体として得られた。収量：（３３０ｍｇ、７７％。MS (APCI) m/z 399.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.38 (3H, s), 4.49-4.59 (4H, m), 5.03 (1H, d, J=5.8
Hz), 5.59 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.02 (1H, d, J=5.7 Hz), 6.27 (1H, s), 7.35 (1H,
m), 7.47 (4H, m), 7.63 (4H, m), 8.83 (1H, s), 10.51 (1H, s).
（実施例３５）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メトキシ］−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチルプロパンアミド（３５）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ５４）の調製。
Figure 0005524215
４−フルオロフェニルボロン酸（５７０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ４５（１．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中の混合物を、窒素を用いて２分間脱ガスした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２分間再び脱ガスした。次いで、反応混合物を９０℃で約２時間加熱した。次いで、混合物を、大量の酢酸エチルで溶離してシリカゲルプラグで濾過した。合わせた濾液をシリカゲルで濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：９：１のヘプタン：酢酸エチルから６：４のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ５４が白色の固体として得られた。収量：６８０ｍｇ、４４％。MS (APCI) m/z 448.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 0.96 (3H, s), 1.47 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.57 (3H, s),
4.30 (1H, d, J=11.3 Hz), 4.46 (1H, d, J=11.3 Hz), 5.05 (1H, s), 5.26 (1H, q,
J=6.6 Hz), 7.08 (4H, m), 7.34 (5H, m), 7.45 (4H, m).
ステップ２． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ５５）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ５５を合成したが、但し、Ｃ５１をプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ５４をＣ７の代わりに使用して、Ｃ５５を白色の固体として得た。収量：２２０ｍｇ、４２％）： MS(APCI) m/z 689.5(M+1)。
ステップ３． （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メトキシ］−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ５３）の調製。
Figure 0005524215
実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ５３を合成したが、但し、化合物Ｃ５５を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、Ｃ５３を白色の固体として得た。収量：１００ｍｇ、４８％。MS(APCI) m/z 531.3(M+1)。
ステップ４． 化合物Ｃ５３（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、フッ化水素酸（４８％水溶液、１．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（２７ｍＬ）から調製された溶液２４ｍＬで処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で処理し、シリカゲルで濃縮した。次いで、生じた残渣をクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタンから８：２のジクロロメタン：メタノールへ）により精製すると、３５が白色の固体として得られた。収量：１２３ｍｇ、６５％。LCMS (APCI) m/z 417.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.39 (3H, s), 4.49-4.59 (4H, m), 5.04 (1H, d, J=5.8
Hz), 5.59 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.02 (1H, d, J=5.7 Hz), 6.27 (1H, s), 7.28 (2H, 見かけt, J=8.9 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.70
(2H, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 8.84 (1H, m), 10.52 (1H, s).
（実施例３６）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチルプロパンアミド（３６）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ５７）の調製。
Figure 0005524215
実施例３５において化合物Ｃ５４を製造するために記載された方法と同様の方法で、化合物Ｃ５７を合成したが、但し、４−エチルフェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに使用して、Ｃ５７を白色の固体として得た。収量：１．２２ｇ、７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, s), 1.22 (3H, t, J=7.7 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.56
(3H, s), 2.63 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.29 (1H, d, J=11.3 Hz), 4.45 (1H, d, J=11.3
Hz), 5.05 (1H, s), 5.26 (1H, q, J=6.5 Hz), 7.11 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.30
(5H, m), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz).
ステップ２． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ５８）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ５８を合成したが、但し、Ｃ５１をプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ５７をＣ７の代わりに使用して、Ｃ５８を白色の固体として得た。収量：２８０ｍｇ、３７％。MS(APCI) m/z 699.6(M+1)。
ステップ３． （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ５６）の調製。
Figure 0005524215
実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ５６を合成したが、但し、化合物Ｃ５８を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、Ｃ５６を白色の固体として得た。収量：１８０ｍｇ、８３％。MS(APCI) m/z 541.5(M+1)。
ステップ４． 実施例３４において化合物３４を製造するために記載された方法と同様の方法で化合物３６を合成したが、但し、化合物Ｃ５６を化合物Ｃ４９の代わりに使用して、３６を白色の固体として得た。収量：６５ｍｇ、４６％。MS (APCI) m/z 427.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.20 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.38 (3H, s), 2.63 (2H, q,
J=7.6 Hz), 4.53 (4H, m), 5.03 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.59 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.01
(1H, d, J=5.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4
Hz), 7.56 (4H, m), 8.83 (1H, s), 10.50 (1H, s).
（実施例３７）
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパンアミド（３７）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−５，５−ジメチル−３−｛（２Ｓ）−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ６０）の調製。
Figure 0005524215
実施例３５において化合物Ｃ５４を製造するために記載された方法と同様の方法で、化合物Ｃ６０を合成したが、但し、４−メチルフェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに使用して、Ｃ６０を白色の固体として得た。収量：５８０ｍｇ、５７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, s), 1.38 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.61 (3H, s), 2.34 (3H, s),
4.38 (2H, AB四重線, J=11.7 Hz), 5.23 (2H, m), 7.27 (4H, d,
J=8.0 Hz), 7.34 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.57 (2H, d, J=8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8
Hz).
ステップ２． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ６１）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ６１を合成したが、但し、Ｃ５１をプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ６０をＣ７の代わりに使用して、Ｃ６１を白色の固体として得た。収量：２８０ｍｇ、３７％。MS(APCI) m/z 685.5(M+1)。
ステップ３． （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパンアミド（Ｃ５９）の調製。
Figure 0005524215
実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ５９を合成したが、但し、化合物Ｃ６１を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、Ｃ５９を白色の固体として得た。収量：１１０ｍｇ、４８％。MS(APCI) m/z 527.4(M+1)。
ステップ４． 実施例３４において３４を合成するための一般的な手順に従って、化合物３７を合成したが、但し、化合物Ｃ５９を化合物Ｃ４９の代わりに使用して、３７を白色の固体として得た。収量：１６０ｍｇ、７９％。LCMS (APCI) m/z 413.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.39 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.54 (4H, m), 5.04 (1H,
d, J=5.7 Hz), 5.59 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.02 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.27 (1H, s),
7.26 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.58
(2H, d, J=8.4 Hz), 8.84 (1H, s), 10.51 (1H, s).
（実施例３８）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メトキシ］−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド（３８）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ６２）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ６２を合成したが、但し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ５４をＣ７の代わりに使用して、Ｃ６２を白色の固体として得た。収量：１００ｍｇ、２４％。MS(APCI) m/z 559.4(M+1)。
ステップ２． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物３８を合成したが、但し、化合物Ｃ６２を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、３８を白色の固体として得た。収量：８ｍｇ、１０％。MS(APCI) m/z 401.3(M+1)。
（実施例３９）
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド（３９）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ６３）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ６３を合成したが、但し、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボアルデヒドをプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ６０をＣ７の代わりに使用して、Ｃ６３を白色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、３６％。MS(APCI) m/z 555.4(M+1)。
ステップ２． 実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物３９を合成したが、但し、化合物Ｃ６３を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、３９を白色の固体として得た。収量：２４ｍｇ、１７％。LCMS(APCI) m/z 397.3(M+1)。
（実施例４０）
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパンアミド（４０）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ６５）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ６５を合成したが、但し、Ｃ５１をプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ４６をＣ７の代わりに使用して、Ｃ６５を白色の固体として得た。収量：２２０ｍｇ、４９％。LCMS(APCI) m/z 686.3(M+1)。
ステップ２． （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパンアミド（Ｃ６４）の調製。
Figure 0005524215
実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ６４を合成したが、但し、化合物Ｃ６５を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、Ｃ６４を白色の固体として得た。収量：２０ｍｇ、１２％。MS(APCI) m/z 528.4(M+1)。
ステップ３． 実施例３４において３４を合成するための一般的な手順に従って、化合物４０を合成したが、但し、化合物Ｃ６４を化合物Ｃ４９の代わりに使用して、４０を白色の固体として得た。収量：１６ｍｇ、１００％。LCMS(APCI) m/z 414.3(M+1)。
（実施例４１）
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝オキシ）プロパンアミド（４１）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−５，５−ジメチル−４−フェニル−３−［（２Ｓ）−２−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝オキシ）プロパノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ６７）の調製。
Figure 0005524215
実施例３２の第２ステップ、方法ＢにおいてＣ４６を製造するために記載された方法と同様の方法で、化合物Ｃ６７を合成したが、但し、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−ブロモ−５−メチルピリジンの代わりに使用して、Ｃ６７を白色の固体として得た。収量：４９０ｍｇ、４７％。MS(APCI) m/z 499.3(M+1)。
ステップ２． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝オキシ）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ６８）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ６８を合成したが、但し、Ｃ５１をプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ６７をＣ７の代わりに使用して、Ｃ６８を出発物質および生成物の分離できない混合物として得た。混合物をさらに精製することなく使用した。MS(APCI) m/z 740.5(M+1)。
ステップ３． （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−２−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝オキシ）プロパンアミド（Ｃ６６）の調製。
Figure 0005524215
実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ６６を合成したが、但し、化合物Ｃ６８を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、Ｃ６６を白色の固体として得た。収量：５０ｍｇ、３２％。MS(APCI) m/z 582.3(M+1)。
ステップ４． 実施例３４において３４を合成するための一般的な手順に従って、化合物４１を合成したが、但し、化合物Ｃ６６を化合物Ｃ４９の代わりに使用して、４１を白色の固体として得た。収量：１１ｍｇ、２８％。LCMS(APCI) m/z 468.2(M+1)。
（実施例４２）
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝プロパンアミド（４２）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−５，５−ジメチル−４−フェニル−３−［（２Ｓ）−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝プロパノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ７０）の調製。
Figure 0005524215
実施例３５において化合物Ｃ５４を製造するために記載された方法と同様の方法で、化合物Ｃ７０を合成したが、但し、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに使用して、Ｃ７０を白色の固体として得た。収量：１．７６ｇ、５１％。MS (APCI) m/z 498.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.89 (3H, s), 1.39 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.61 (3H, s),
4.42 (2H, s), 5.24 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.40 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz),
7.81 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz).
ステップ２． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ７１）の調製。実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ７１を合成したが、但し、Ｃ５１をプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ７０をＣ７の代わりに使用して、Ｃ７１を白色の固体として得た。収量：５３０ｍｇ、３３％。MS(APCI) m/z 739.6(M+1)。
ステップ３． （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−２−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝プロパンアミド（Ｃ６９）の調製。
Figure 0005524215
実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ６９を合成したが、但し、化合物Ｃ７１を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、Ｃ６９を白色の固体として得た。収量：４０ｍｇ、１０％。MS(APCI) m/z 581.4(M+1)。
ステップ４． 実施例３４において３４を合成するための一般的な手順に従って、化合物４２を合成したが、但し、化合物Ｃ６９を化合物Ｃ４９の代わりに使用して、４２を白色の固体として得た。収量：２２ｍｇ、６９％。LCMS(APCI) m/z 467.2(M+1)。
（実施例４３）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパンアミド（４３）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． ５−（メチルチオ）イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド（Ｃ７３）の調製。スキーム９に示され、下記で詳述されている手順に従って、化合物Ｃ７４を調製した
Figure 0005524215
Ａ． １，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）ブタ−３−エン−２−オン（Ｃ７４）の調製。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、６．７７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液を窒素ガス雰囲気下で０℃に冷却し、二硫化炭素（５．１ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液で処理し、２０分間撹拌した。次いで、反応混合物をピルブアルデヒドジメチルアセタール（１０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液で３０分かけて０℃で処理し、続いて、２５℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１３．２ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液で処理し、さらに６時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（定組成；ヘプタン：酢酸エチル ９：１、モリブデン酸セリウムアンモニウム着色で可視化）により精製して、Ｃ７４を透明なオイルとして得た。収量：１０．２６ｇ、５５％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (6H, s), 3.43 (6H, s), 4.57 (1H, s), 6.39 (1H, s).
Ｂ． ３−（ジメトキシメチル）−５−（メチルチオ）イソオキサゾール（Ｃ７５）の調製。Ｃ７４（１０．２６ｇ、４６．１５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４．８１ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３．９０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２３０ｍＬ）中の懸濁液を約１８時間還流加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９：１のヘプタン：酢酸エチルから６：４のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製すると、Ｃ７５が透明なオイルとして得られた。収量：２．５４ｇ、２９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 (3H, s), 3.43 (6H, s), 5.43 (1H, s), 6.14 (1H, s).
Ｃ． Ｃ７５（１．３７ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）で処理し、６０℃で約１８時間加熱した。次いで、生じた溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９５：５のヘプタン：酢酸エチルから８０：２０のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製して、Ｃ７３を透明なオイルとして得た。収量：６００ｍｇ、５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (3H, s), 6.45 (1H, s), 10.10 (1H, s).
ステップ２． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−［５−（メチルチオ）イソオキサゾール−３−イル］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ７６）の調製。
Figure 0005524215
実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ７６を合成したが、但し、Ｃ７３をプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ７６を白色の固体として得た。収量：４６０ｍｇ、３８％。MS(APCI) m/z 573.3(M+1)。
ステップ３． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ７２）の調製。Ｃ７６（４６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）溶液をメタクロロ過安息香酸（≦８０％、６９５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。次いで、生じた溶液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｖ、１５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×）に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９：１のヘプタン：酢酸エチルから１：１のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製して、Ｃ７２を白色の固体として得た。収量：３３０ｍｇ、６８％。LCMS(APCI) m/z 605.2(M+1)。
ステップ４． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物４３を合成したが、但し、Ｃ７２をＣ８の代わりに使用して、４３を白色の固体（１０７ｍｇ、４４％）として得た：MS (APCI) m/z 447.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.44 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.55 (1H, d, J=12.0 Hz),
4.64 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.14 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.12
(1H, s), 7.37 (1H, m), 7.45 (4H, m), 7.63 (4H, m), 8.87 (1H, d, J=1.6 Hz),
10.61 (1H, s).
（実施例４４）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メトキシ］−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−［５−（メチルスルフィニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパンアミド（４４）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−［５−（メチルチオ）イソオキサゾール−３−イル］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ７８）の調製。
Figure 0005524215
実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ７８を合成したが、但し、Ｃ７３をプロピオンアルデヒドの代わりに使用し、Ｃ５４をＣ７の代わりに使用して、Ｃ７８を白色の固体として得た。収量：６９０ｍｇ、３７％。MS(APCI) m/z 591.3(M+1)。
ステップ２． （４Ｓ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メトキシ］−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−［５−（メチルスルフィニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパノイル｝−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ７７）。Ｃ７８（６９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（３３６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、２５℃で約１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルで濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：２０：８０の酢酸エチル：ヘプタンから８０：２０の酢酸エチル：ヘプタンへ）により精製して、Ｃ７７を白色の固体として得た。収量：５６０ｍｇ、７９％。MS(APCI) m/z 607.4(M+1)。
ステップ３． 実施例１において１を合成するための一般的な手順に従って、化合物４４を合成したが、但し、Ｃ７７をＣ８の代わりに使用して、４４を白色の固体として得た。収量：２０５ｍｇ、５０％。MS (APCI) m/z 449.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.43 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.53 (1H, d, J=12.0 Hz),
4.61 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.12 (1H, br s), 6.29 (1H, br s), 6.96 (1H, d, J=3.3
Hz), 7.28 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (2H,
dd, J=8.8, 5.5 Hz), 8.86 (1H, br s), 10.58 (1H, br s).
（実施例４５）
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド（４５）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（Ｃ８０）の調製。
Figure 0005524215
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、０．６６８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に２５℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（１．４６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を反応混合物に１５分かけて加え、反応物をさらに１５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．９６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）で１０分かけて滴下処理し、その後、溶液を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、０℃に予め冷却しておいた重炭酸ナトリウム水溶液（５％溶液、５０ｍＬ）に注ぎ、生じた混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し；粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサンからヘキサン中３０％の酢酸エチルへ）により精製して、Ｃ８０を透明な液体として得た。収量：３．５ｇ、位置異性体の混合物として定量。MS(APCI) m/z 227.26(M+1)。
ステップ２． （４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパノイル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ８１）の調製。
Figure 0005524215
実施例１においてＣ８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ８１を合成したが、但し、Ｃ８０をプロピオンアルデヒドの代わりに使用して、Ｃ８１を透明な泡として得た。収量：２９６ｍｇ、１９％。MS(APCI) m/z 656.50(M+1)。
ステップ３． （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド（Ｃ７９）の調製。実施例１６において１６を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ７９を合成したが、但し、化合物Ｃ８１を化合物Ｃ２３の代わりに使用して、Ｃ７９を透明なゴムとして得た。収量：１６ｍｇ、４３％。MS (APCI) m/z 498.39 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ -0.08 (9H, s), 0.78 (2H, m), 1.30 (3H, s), 3.46 (2H,
m), 4.34 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.41 (1H, d, J=11.5 Hz), 5.10 (1H, d, J=11.1 Hz),
5.16 (1H, bd, J=5.5 Hz), 5.7 (1H, d, J =11.1 Hz), 5.84 (1H, bd, J=5.5 Hz), 6.30
(1H, d, J=1.7 Hz), 7.38 (6H, m), 7.6 (4H, m), 8.84 (1H, br s), 10.7 (1H, v br
s).
ステップ４．化合物Ｃ７９（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を塩酸水溶液（３Ｎ、５ｍＬ）で処理し、５０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、シリカゲルで濃縮した。次いで、生じた残渣をクロマトグラフィー（定組成：８４：１５：１のジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン）により精製して、４５をオフホワイト色の残渣として得た。収量：３．２ｍｇ、５％。MS(APCI) m/z 368.1(M+1)。
（実施例４６）
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］−２−メチル−２−｛［４’−（１，３−オキサゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝プロパンアミド（４６）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． （４Ｓ）−５，５−ジメチル−３−［（２Ｓ）−２−｛［４’−（１，３−オキサゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝プロパノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｃ８３）の調製。スキーム１０に示されていて、下記で詳述されている方法により、化合物Ｃ８３を調製した：
Figure 0005524215
Ａ． ５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（Ｃ８４）の調製。５−（４−ブロモフェニル）−１，３−オキサゾール（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（４．４２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．９４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液を１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレン付加物（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、５５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素でパージし、９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物をシリカゲルで濃縮し、生じた残渣をクロマトグラフィー（勾配：９５：５のヘプタン：酢酸エチルから８０：２０のヘプタン：酢酸エチルへ）により精製して、Ｃ８４を白色の固体として得た。収量：３．６３ｇ、１００％。LCMS (APCI) m/z 272.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.37 (12H, s), 7.42 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8.2 Hz),
7.87 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (1H, s).
Ｂ． 化合物Ｃ８３の調製。Ｃ８４（１．９０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、Ｃ４５（１．３１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（７６６ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の混合物を窒素ガスで２分間パージし、１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレン付加物（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、３６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素でさらに１分間パージし、次いで、９０℃で約１８時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を集めた。水性相を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機フラクションを水（２×）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物をシリカゲルで濃縮し、生じた残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ８３を白色の固体として得た。収量：１．０３ｇ、４７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, s), 1.33 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.55 (3H, s), 4.36 (2H, br
s), 5.19 (2H, br s), 5.70 (2H, s), 7.30 (8H, m), 7.76 (6H, m), 8.42 (1H, br s).
ステップ２． ｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−［（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−２−メチル−２−｛［４’−（１，３−オキサゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝−３−オキソプロピル］−２−フリル｝メチルアセテート（Ｃ８２）の調製。リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（２．０Ｍ、０．７１ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、化合物Ｃ８３（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の冷たいテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液（−７８℃）で処理した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、クロロチタントリイソプロポキシド（ヘキサン中１Ｍ、４．０５ｍＬ）で徐々に処理した。次いで、混合物を−４０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、（５−ホルミルフラン−２−イル）メチルアセテート（２２０ｍｇ、１．３１）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液で徐々に処理した。次いで、混合物を−４０℃に加温し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトと共に１時間撹拌し、濾過した。生じた濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：９５：５のヘキサン：酢酸エチルから６５：３５のヘキサン：酢酸エチルへ）により精製して、Ｃ８２を白色の固体として得た。収量：５１ｍｇ、８％。MS(APCI) m/z 665.5(M + 1)。
ステップ３． 塩酸ヒドロキシルアミン（２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．４Ｍ、０．４４ｍＬ）で滴下処理した。次いで、混合物を撹拌し、溶液が形成するまで音波処理した。次いで、冷却した溶液（−２０℃）を撹拌しながら、化合物Ｃ８２（５１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液で滴下処理した。反応混合物を２５℃に加温し、さらに１時間撹拌して、酢酸塩を分離した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、シリカゲルで濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタンから９：１のジクロロメタン：メタノールへ）により精製して、４６を白色の固体として得た。収量：７ｍｇ、２０％。LCMS(APCI) m/z 463.1(M-1)。
（実施例４７）
トリナトリウム｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−（オキシドアミノ）−３−オキソプロピル］イソオキサゾール−５−イル｝メチルホスフェート（４７）の調製
Figure 0005524215
スキーム１１および１２に示されていて、下記で詳述されている手順により、化合物４７を調製した。
ステップ１．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホロクロリデート（Ｃ８５）の合成。
反応混合物の温度が２０から２５℃に維持される速度で、ＣＣｌ４（２２ｍＬ）、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍＬ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．３６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物をホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、３６．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で処理した。生じた有機相を集め、水（３０ｍＬ×４）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｃ８５を濃厚な無色のオイルとして得た。収量：６．２ｇ、７５％。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (s, 18H).
Figure 0005524215
ステップ２． （３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−［（４Ｓ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル｝イソオキサゾール−５−イル）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（Ｃ８６）の合成。下記のスキーム１１に示されている手順により、化合物Ｃ８６を調製した：
Figure 0005524215
Ａ． クロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｃ８７）の合成。エチル２−アミノアセテートヒドロクロリド（４０ｇ、２８６．５７ｍｍｏｌ）を水（５４ｍＬ）および濃塩酸（３６ｍＬ）の溶液に加え、反応物を−５℃に冷却した。次いで、溶液を亜硝酸ナトリウム（１９．７７ｇ、２８６．５７ｍｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）溶液で滴下処理し、その間、反応温度を−５℃未満に維持した。混合物を０．５時間撹拌し、他のポーションの濃塩酸（３６ｍＬ）で処理し、続いて、亜硝酸ナトリウム（１９．７７ｇ、２８６．５７ｍｍｏｌ）の水（３６ｍＬ）溶液を滴加した。反応物を−５℃で２時間、さらに撹拌した。次いで、混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。生じた有機層を集め、水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をヘキサンから再結晶化させて、Ｃ８７を白色の固体として得た。収量：１９．１０ｇ、４４％。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (1H, br. s), 4.41 (2H, q), 1.40 (3H, t).
Ｂ． エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（Ｃ８８）の合成。化合物Ｃ８７（１９．００ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を０℃で、プロプ−２−イン−１−オール（７．０６ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、続いて、トリエチルアミン（１２．７３ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を２５℃で約１８時間撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（定組成；１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離）により精製して、Ｃ８８を明オレンジ色のオイルとして得た。収量：８．９８ｇ、４２％。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (1H, s), 4.82 (2H, s), 4.42 (2H, q), 2.79 (1H, br. s), 1.40
(3H, t).
Ｃ． エチル５−｛［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート（Ｃ８９）の合成。Ｃ８８（２．０４ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を０℃で、水素化ナトリウム（０．４３ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＣ８５（３．８１ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で約１８時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。生じた有機相を集め、水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎで予め処理されたシリカゲル、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離）により精製して、Ｃ８９を濃厚な明金色のオイルとして得た。収量：３．９０ｇ、９０％。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (1H, s), 5.07 (2H, d), 4.43 (2H, q), 1.47 (18H, s), 1.40
(3H, t).
Ｄ． ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ホルミルイソオキサゾール−５−イル）メチルホスフェート（Ｃ９０）の合成。Ｃ８９（２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、１６．５０ｍＬ、１６．５０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、水で−７８℃でクエンチした。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で処理し、２５℃で１．５時間撹拌し、セライトで濾過した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（定組成；１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサンで溶離）により精製して、Ｃ９０を濃厚な明黄色のオイルとして得た。収量：１．２０ｇ、６６％。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (1H, s), 6.74 (1H, s), 5.11 (2H, d), 1.48 (18H, s).
Ｅ． Ｃ７（２．３２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（３．１０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、−７８℃で４５分間撹拌した。混合物を−７８℃で維持し、１Ｍのクロロチタントリイソプロポキシドのヘキサン溶液（８．１０ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０．５時間撹拌したが、その間に、温度が−５０℃まで上昇した。次いで、混合物を化合物Ｃ９０（０．８６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液で処理した。混合物を１時間撹拌したが、その間に、温度が０℃まで上昇した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、追加量の酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、セライトパッドで濾過した。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎで予め処理されたシリカ、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離）により精製すると、Ｃ８６が白色の泡として得られた。収量：０．６６ｇ、３３％。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (4H, m), 7.47 - 7.32 (8H, m), 7.18 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.00
(1H, d), 5.08 (1H, s), 4.97 (2H, d), 4.83 (1H, d), 4.53 (1H, d), 3.58 (1H, d),
1.84 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.58 (18H, s).
ステップ３． スキーム１２に示され、下記に記載される手順を使用して、化合物Ｃ８６を４７に変換した。
Figure 0005524215
Ａ． ｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル］イソオキサゾール−５−イル｝メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（Ｃ９１）の合成。塩酸ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、３Ｍの臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（１．１７ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、２５℃で１５分間撹拌した。分離フラスコ中で、Ｃ８６（０．６６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン溶液で滴下処理した。混合物を０℃で３時間撹拌し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トリエチルアミンで予め処理されたシリカ、３：７のメタノール：ジクロロメタンで溶離）を使用して、生じた残渣を精製して、Ｃ９１を濃厚なオレンジ色のゴムとして得た。収量：０．３４ｇ、６５％。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (4H, m), 7.41 (4H, m), 7.32 (1H, m), 6.50 (1H, s), 5.14 (1H,
s), 5.02 (2H, d), 4.77 (1H, d), 4.62 (1H, d), 1.58 (3H, s), 1.43 (18H, s).
Ｂ． ｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−１−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル］イソオキサゾール−５−イル｝メチルジヒドロゲンホスフェート（Ｃ９２）の合成。Ｃ９１（０．７０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ）で処理した。生じた混合物を０℃で４時間撹拌し、濃縮した。生じた残渣を逆相シリカカラム（Ｃ１８、炭素２３％）に負荷し、水で溶離した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、Ｃ９２を濃厚な明オレンジ色のオイルとして得た。収量：０．３４ｇ、６０％。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (4H, m), 7.42 (4H, m), 7.33 (1H, m), 6.52 (1H, s), 5.11 (1H,
s), 5.02 (2H, d), 4.78 (1H, d), 4.62 (1H, d), 1.57 (3H, s).
Ｃ． Ｃ９２（０．３４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｐＨが８から９の範囲になるまで、炭酸ナトリウムで徐々に処理した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、Ｄｉａｎｉｏｎ ＨＰ−２０樹脂カラムに負荷した。次いで、カラムの内容物を水：メタノール（勾配：（９５：５）、（８５：１５）、（７０：３０）、次いで（１：１））で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、凍結乾燥により濃縮して、４７をフワフワとした白色の固体として得た。収量：０．２４ｇ、６２％。LCMS m/z 477.3 (M-1). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (4H, m), 7.40 (4H, m), 7.29 (1H, m), 6.46 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.92 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.76 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.66 (1H, d, J=11.7 Hz),
1.56 (s, 3H).
（実施例４８）
２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）プロパンアミド（４８）の調製
Figure 0005524215
スキーム１３に示され、下記で詳述される手順により、化合物４８を調製した。
Figure 0005524215
ステップ１． ビフェニル−４−イルメチル２，２，２−トリクロロエタンイミドエート（Ｃ９３）の調製。ビフェニル−４−イルメタノール（３６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）懸濁液を５０％水酸化カリウム水溶液（１６０ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、０〜１０℃で維持し、その間に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムスルフェート（１．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリクロロアセトニトリル（２５．１ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を１０分かけて徐々に加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃でさらに１時間撹拌し、その後、有機層を、シリカゲル層の頂部にある短いセライトパッドで濾過した。パッドを追加の塩化メチレン（１５００ｍＬ）ですすぎ、溶離液を真空濃縮して、Ｃ９３を白色の固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。収量：６６．１ｇ、定量。LCMS m/z 167.2 (C13H11 +). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40 (s, 2H), 7.37
(m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 8.43 (br s, 1H).
ステップ２．エチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）プロパノエート（Ｃ９４）の調製。２−ヒドロキシプロパン酸エチル（１７．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をＣ９３（３２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４４．４ｍＬ）およびヘプタン（１９６ｍＬ）中の溶液に加えた。トリフルオロメタンスルホン酸（７５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で約１８時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、続いて、ヘプタン（１．２Ｌ）ですすいだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）および水（９００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空中で溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中５％の酢酸エチル）を介して精製して、Ｃ９４を粘稠性の黄色のオイルとして得た。収量：１７．１ｇ、６０．１ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 167.2 (C13H11 +). 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J=7.0 Hz,
3H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 4.10 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.51 (d,
J=11.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.60 (m,
4H)
ステップ３． エチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）プロパノエート（Ｃ９５）の調製。Ｃ９４（１．０３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中１．８Ｍ［Ａｌｄｒｉｃｈ］、２．６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７８℃で滴加した。反応物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで、シクロブタノン（０．２９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、２５℃に約１時間にわたって加温した。層を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５％から６５％の酢酸エチルへ）を介しての精製により、Ｃ９５を無色のオイルとして得た。収量：１．０３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 372.4 (M+NH4) +. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J=7.1 Hz,
3H), 1.57 (s, 3H), 1.61 (m, 1-2H), 1.97 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 4.27 (m, 2H),
4.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J=11.1 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.47 (m, 4H),
7.60 (m, 4H).
ステップ４． ２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）プロパン酸（Ｃ９６）の調製。水酸化リチウム（４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＣ９５（２２７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水（２：２：１の比、４ｍＬ）中で合わせた。反応物を約４２時間撹拌し、次いで、１Ｎの塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ９６を白色の固体として得て、これを精製することなく使用した。収量：２０８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 325.4(M-1)。
ステップ５． ２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンアミド（Ｃ９７）の調製。化合物Ｃ９６（２０８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（９７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で合わせ、約１８時間反応させた。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、濾液をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から１００％の酢酸エチルへ）に掛けて、Ｃ９７を無色のオイルとして得た。収量：１１８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 426.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.55-2.05 (m, 8H), 1.62 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 3.60
(m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.95および5.02 (br 一重線, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.45 (m,
4H), 7.62 (m, 4H), 9.33 (br s, 1H).
ステップ６． 化合物４８の調製。Ｃ９７（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を塩酸（ジオキサン中４Ｎ、２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中１％から１０％のメタノールへ）により精製すると、４８が白色の泡として得られた。収量：５８．１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 340.4 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.32 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 2.39 (m,
1H), 2.68 (m, 1H), 4.49 (AB四重線, J=12.2 Hz, 2H), 7.36
(dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.65 (m, 4H), 10.24 (br s, 1H).
（実施例４９）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４’−［３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝メトキシ）−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド（４９）の調製
Figure 0005524215
スキーム１５に示され、下記で詳述されている手順により、化合物４９を調製した。
ステップ１． メチル２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ１０１）の調製。スキーム１４に示され、下記で詳述されている手順により、化合物Ｃ１０１を調製した。
Figure 0005524215
Ａ． ４−ブロモベンジル２，２，２−トリクロロエタンイミドエート（Ｃ９８）の調製。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５．３５ｇ、０．１３４ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液を２５℃で５分間撹拌した。（４−ブロモフェニル）メタノール（２５．０ｇ、０．１３４ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を徐々に滴加した。生じた淡黄色の溶液を２５℃で１５分間撹拌し、次いで、氷浴中で０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のトリクロロアセトニトリル（１３．４ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を滴加し、生じたオレンジ色の溶液を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、Ｃ９８を淡茶色の固体として得た。収量：４４．１０ｇ、０．１３３ｍｏｌ、９９％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.29 (s, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.41 (s, 1H).
Ｂ． メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（Ｃ１００）の調製。メチル２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（Ｃ９９）の調製。四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％、２４．７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４６．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）、水（５６ｍＬ）、アセトン（４１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３７ｍＬ）の溶液に加えた。次いで、アセトン（５３ｍＬ）中のメタクリル酸メチル（２０ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を滴加し、反応物を２５℃で約１８時間撹拌した。反応物を少量の水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して茶色のオイルにし、これをヘキサン中３０％の酢酸エチルに溶かし、シリカプラグを介して溶離した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して、Ｃ９９を黄色のオイルとして得た。収量：１７．７ｇ、０．１３ｍｏｌ、６８％。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 3H), 3.18 (br s, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.81 (s,
3H), 3.97 (br s, 1H).
Ｃ． Ｃ９９（１０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．１ｇ、９０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。反応物を２５℃で約１８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、次いで、水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、Ｃ１００を淡黄色のオイルとして得た。収量：１８．５ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、１００％。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 3.40 (br s, 1H), 3.48 (d,
1H), 3.72 (s, 3H), 3.82 (d, 1H).
Ｄ． Ｃ９８（４３．５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（８００ｍＬ）溶液に０℃で、Ｃ１００（３２．６ｇ、０．１３１ｍｏｌ）の無水エーテル（４００ｍＬ）溶液を迅速に滴加した。次いで、シリンジを介してトリフルオロメタンスルホン酸（２．３２ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を加えて、反応物を濁った深黄色からオレンジ色の溶液へと変化させた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、この温度で約１８時間撹拌した。シリンジを介して、追加のトリフルオロメタンスルホン酸（１．１６ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃でさらに１８時間撹拌し、この時点で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、水（８００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オレンジ色／茶色の半固体残渣にした。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサンから０．５％酢酸エチル／ヘキサン、１％酢酸エチル／ヘキサンへ）により精製して、Ｃ１０１を淡黄色のオイルとして得た。収量：２９．３ｇ、７０．２ｍｍｏｌ、５４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (d,
1H), 3.82 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.41 (m, 2H).
ステップ２． メチル２−（｛４’−［３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝メトキシ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパノエート（Ｃ１０６）の調製。スキーム１５に示され、下記で詳述されている方法に従って、化合物Ｃ１０６を調製した。
Figure 0005524215
Ａ． メチル２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（Ｃ１０２）の調製。Ｃ１０１（２７．２８ｇ、６５．３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）溶液を氷酢酸（１１．２３ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）で処理し、続いて、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１９６ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を迅速に滴加した。溶液を窒素下、２５℃で約１８時間撹拌し、次いで、追加の氷酢酸（２．８６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を、続いて、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（５０ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で約４２時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、粗製残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５００ｍＬ）および酢酸エチル（１５００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層（ｐＨ８〜９）を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してオレンジ色のオイルにした。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサンから５％酢酸エチル／ヘキサン、１０％酢酸エチル／ヘキサンへ）により精製すると、黄色のオイルが得られ、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）に溶かし、２Ｎの塩酸（２×１５０ｍＬ）で、次いで、水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、真空中で溶媒を除去して、Ｃ１０２を粘稠性の黄色のオイルとして得た。収量：１５．２０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (m,
1H), 4.48 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.47 (m, 2H). C12H15BrO4の元素分析計算値: C: 47.54; H: 4.99; Br: 26.36. 実測値:
C: 47.29; H: 4.87; Br: 26.71.
Ｂ． ２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸（Ｃ１０３）の調製。化合物Ｃ１０２（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−Ｎ−ピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ、２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６５０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）と合わせ、生じた混合物を氷浴中で冷却した。次亜塩素酸塩ナトリウム（０．７２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（８１０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、次いで、黄色の混合物を２５℃に加温した。塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を慎重に加え、続いて、相を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１％の酢酸を含有する１：１の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、Ｃ１０３を得た。収量：０．４９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、４７％。MS (APCI) m/z 315.3 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 7.27 (d,
2H), 7.50 (d, 2H).
Ｃ． メチル２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２−メチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパノエート（Ｃ１０４）の調製。ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物中のＣ１０３（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、塩酸メチルアミン（０．５１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２．８７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．３８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）で１０分かけて滴下処理した。反応混合物を２５℃に加温し、１２時間撹拌し、その後、ジクロロメタンを真空中で除去し、塩酸水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）を加えることにより、反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた固体をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサンからヘキサン中５０％の酢酸エチルへ）により精製して、Ｃ１０４をゴムとして得た。収量：１．０１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、４９％。MS (APCI) m/z 332.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.75 (s, 3H), 2.83 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H),
4.36 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=10.7 Hz, 1H), 6.79 (br s, 1H), 7.25 (m, 見かけd, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (m, 見かけd, J=8.4 Hz,
2H).
Ｄ． メチル２−メチル−３−（メチルアミノ）−３−オキソ−２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパノエート（Ｃ１０５）の調製。Ｃ１０４（０．７３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液をピナコールジボラン（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を脱ガスし、窒素で３回フラッシュし、次いで、１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレン付加物（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、０．１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、脱ガスし、窒素で３回フラッシュし、３時間還流加熱した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、真空下で濾過した。濾液を真空濃縮して、Ｃ１０５を茶色のオイルとして得、これを次のステップでそのまま使用した。MS(APCI) m/z 378.4(M+1)。
Ｅ． トルエン：イソプロピルアルコールの混合物（２：１、１００ｍＬ）中の先行するステップからのＣ１０５（０．８３ｇ、２．２１ｍｍｏｌと推測）の溶液を、［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール（Ａ．Ｋ．ＲｏｙおよびＳ．Ｂａｔｒａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、２３２５を参照のこと）（０．６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム水溶液（２．２Ｍ、５．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を脱ガスし、窒素で３回フラッシュし、次いで、１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレン付加物（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、脱ガスし、窒素で３回フラッシュし、３時間還流加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜５％のメタノールへ）により精製して、Ｃ１０６を透明なゴムとして得た。収量：０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 425.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.79 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H),
4.47 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.64 (s, 1H),
6.87 (br s, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.3
Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2H).
ステップ３． 上記のスキーム１５に示されている通りに、化合物４９を化合物Ｃ１０６から調製した。リチウムメトキシド溶液（メタノール中１Ｍ、２８．３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を塩酸ヒドロキシルアミン（０．９８２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）で２５℃で処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。Ｃ１０６（０．６００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を冷たい反応混合物に１０分にわたって滴加し、混合物を０℃で１時間、次いで、２５℃で２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、酢酸（５．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加えることによりクエンチし、その後、溶媒を真空除去した。粗製物質を水（１５ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物に懸濁させ、生じた懸濁液を加熱し、次いで、濾過した。固体を水（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の冷たい溶液で洗浄して、４９（０．４２８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、７２％）をオレンジ色の固体として得た。MS (APCI) m/z 426.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.55 (s, 3H), 2.65 (br s, 3H), 4.47 (AB四重線, J=12 Hz, 2H), 4.56 (br s, 2H), 5.57 (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.57
(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.84 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.4 Hz,
2H), 8.98 (br s, 1H), 10.60 (br s, 1H).
（実施例５０）
２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンアミド（５０）の調製
スキーム１６に示され、下記に記載されている手順により、化合物５０を調製した。
Figure 0005524215
ステップ１．メチル３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノエート（Ｃ１０７）の調製。実施例４９においてＣ９９を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１０７を合成したが、但し、メチル２−（トリフルオロメチル）アクリレートをメタクリル酸メチルの代わりに使用して、Ｃ１０７を無色のオイルとして得た。収量：３．８ｇ、７８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (dd, J=11.2, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.77 (dd, J=11.2, 6.34
Hz, 1H), 5.34 (dd, 見かけt, J=6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H).
ステップ２．メチル２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノエート（Ｃ１０８）の調製。Ｃ１０７（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を０℃で、塩化ピバロイル（３．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、２５℃に加温し、さらに２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｃ１０８を無色のオイルとして得た。収量：５．０ｇ、９１％。LCMS m/z 273.16 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.12 (s, 9H), 3.78 (s, 3H), 4.35 (AB四重線, J=11.5 Hz, 2H), 7.50 (br s, 1H).
ステップ３． メチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−３，３，３−トリフルオロプロパノエート（Ｃ１０９）の調製。実施例１においてＣ４を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１０９を合成したが、但し、Ｃ１０８をメチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエートの代わりに使用して、Ｃ１０９を無色のオイルとして得た。収量：１．５２ｇ、４７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (s, 9H), 3.87 (s, 3H), 4.63 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 3H),
7.37 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.67 (m, 4H).
ステップ４． 化合物５０の調製。実施例４９において４９を合成するための一般的な手順に従って、化合物５０を合成したが、但し、Ｃ１０９をＣ１０６の代わりに使用し、酢酸クエンチの後に、反応混合物を水で希釈して、油性の懸濁液を得た。さらに撹拌すると、大量の沈殿物が形成し、これを濾過し、水で２回洗浄し、乾燥させて、５０を白色の固体として得た。収量：１．０３ｇ、８４％。LCMS m/z 356.21 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ4.06 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.80 (AB四重線, J=11.1 Hz, 2H), 5.47 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 1H),
7.38 - 7.51 (m, 4H), 7.61 (m, 4H), 9.05 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
（実施例５１）
Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパンアミド（５１）の調製
スキーム１７に示され、下記に記載されている手順により、化合物５１を調製した。
Figure 0005524215
ステップ１． エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノエート（Ｃ１１０）の調製。実施例４９においてＣ９９を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１１０を合成したが、但し、エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］アクリレート［Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４、６、３８５７を参照のこと］をメタクリル酸メチルの代わりに使用して、Ｃ１１０を茶色のオイルとして得た。収量：５．３ｇ、９３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H),
2.32 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.79 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.85
(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H). LCMS m/z 279.21 (M+1).
ステップ２． エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−ヒドロキシプロパノエート（Ｃ１１１）の調製。Ｃ１１０（５．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を０℃で、塩化ピバロイル（２．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を０℃で１時間撹拌し、２５℃に加温し、さらに３時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かし、さらなる飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｃ１１１を茶色のオイルとして得た。収量：５．５ｇ、８０％。LCMS m/z 363.33 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.19 (s,
9H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.69 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.86 (d,
J=9.9 Hz, 1H). 4.24 (s, 2H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H).
ステップ３． エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−２−［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパノエート（Ｃ１１２）の調製。実施例１においてＣ４を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１１２を合成したが、但し、Ｃ１１１をメチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエートの代わりに、４−（ブロモメチル）−４’−プロピルビフェニルを４−（ブロモメチル）ビフェニルの代わりに使用して、Ｃ１１２を無色のオイルとして得て、これを精製することなく、次の反応で使用した。収量：０．６０ｇ、２７％。
ステップ４． エチル３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）−２−［（４’−プロピルビフェニル−４−イル）メトキシ］プロパノエート（Ｃ１１３）の調製。Ｃ１１２（０．６０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を２５℃で、酢酸（０．３０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）で、続いて、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：１５％〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、Ｃ１１３が得られた。収量：０．３６ｇ、７５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.61
(m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.69 (dd, J=11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=11.3, 5.7 Hz,
1H), 4.18 (m, 2H), 4.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.56 (s,
2H), 5.21 (dd, 見かけt, J=5.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz,
2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H).
ステップ５． ５１の調製。実施例５０において５０を合成するための一般的な手順に従って、化合物５１を合成したが、但し、Ｃ１１３をＣ１０９の代わりに使用して、５１を白色の固体として得た。収量：０．２２５ｇ、７９％。LCMS m/z 360.23 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.59 (m, 2H),
3.72 (br s, 4H), 4.59 (s, 2H), 4.73 (br s, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50
(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.75 (br s,
1H), 10.18 (br s, 1H).
（実施例５２）
（２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］マロンアミド（５２）の調製
スキーム１８に示され、下記に記載されている手順により、化合物５２を調製した。
Figure 0005524215
ステップ１．エチル３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（Ｃ１１４）の調製。実施例５０においてＣ１０８を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１１４を合成したが、但し、エチル２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノエートを、メチル３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパノエートの代わりに使用して、Ｃ１１４を無色のオイルとして得た。収量：１２．３ｇ、８６％。LCMS m/z 233.18 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.06 (s, 9H), 1.13 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H),
3.89 - 4.09 (m, 4H).
ステップ２． メチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（Ｃ１１６）の調製。実施例１においてＣ４を合成するための一般的な手順に従って、エチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロパノエート（Ｃ１１５）を合成したが、但し、Ｃ１１４（１２．３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）をメチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエートの代わりに使用し、生成物をクロマトグラフィー処理せずに、粗製Ｃ１１５を得た。粗製化合物Ｃ１１５をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、リチウムメトキシドのメタノール溶液（１Ｍ、４４ｍＬ）に加えた。溶液を２５℃で３０分間撹拌し、酢酸（４５ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：２０％〜７０％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、Ｃ１１６を無色のオイルとして得た。収量：７．５ｇ、４７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.51 (AB四重線, J=11.1 Hz, 2H), 5.06 (dd, 見かけt, J=6 Hz,
1H), 7.36 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.64 (m, 4H).
ステップ３． ２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸（Ｃ１１７）の調製。実施例４９においてＣ１０３を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１１７を合成したが、但し、Ｃ１１６をＣ１０２の代わりに使用し、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−Ｎ−ピペリジニルオキシ遊離基（４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ）をＴＥＭＰＯの代わりに使用して、Ｃ１１７を黄色のオイルとして得た。収量：２．５ｇ、４８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.61 (AB四重線,
J=11.2 Hz, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.65 (m, 4H).
ステップ４． メチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−メチル−３−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート（Ｃ１１８）の調製。Ｃ１１７（０．４５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で、続いて、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０分間撹拌し、１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン（０．２１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：２０％〜６０％の酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、Ｃ１１８を得た。収量：０．４１ｇ、７０％。LCMS m/z 409.22 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.63 (s, 3H), 2.36 (d, J=0.9 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H),
4.30 (m, 2H), 4.41 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J=1.0
Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.65 (m, 4H), 8.53 (dd, 見かけt, J=6 Hz, 1H).
ステップ５． （２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］マロンアミド（（−）−５２）の調製。リチウムメトキシド（メタノール中１Ｍの溶液、２０ｍＬ）を塩酸ヒドロキシルアミン（０．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に加え、生じた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。Ｃ１１８（０．４１０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を酢酸（０．８６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）でクエンチし、真空濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（勾配：８０％〜２０％の水／アセトニトリル）により精製して、（＋）−５２を得た。収量：０．２３ｇ、５６％。LCMS m/z 410.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.48 (br s,
2H), 6.09 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.65 (m, 4H), 8.36
(br s, 1H), 9.0 (br s, 1H), 10.4 (br s, 1H).
（＋）−５２（０．２０ｇ）のフラクションをキラル超臨界液体クロマトグラフィー（０．５％ヨウ素を伴うメタノール、ＡＳ−Ｈカラム）によりさらに精製した。保持のより短かったフラクションを濃縮して、（−）−５２をガラス状の固体として得た。収量：０．０６５ｇ、３２％。１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳデータは、ラセミ物質のものと同一であった。
（実施例５３）
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］マロンアミド（５３）の調製
スキーム１９に示され、下記に記載されている手順により、化合物５３を調製した。
Figure 0005524215
ステップ１． メチル６−（４−フルオロフェニル）ニコチネート（Ｃ１１９）の調製。メチル６−クロロニコチネート（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４．８９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．５０ｇ、水３５．４ｍＬ中の溶液として、７０．８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４５ｍＬ）中の脱ガスされた懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌し、一晩還流加熱（約８０℃）した。反応物を２５℃に冷却し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルおよび氷水に分配した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：１０：１のヘキサン：酢酸エチルから１：１のヘキサン：酢酸エチルへ）により精製して、Ｃ１１９を得た。収量：６．６０ｇ、９８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.73 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (m,
2H), 8.30 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 9.22 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H).
ステップ２． ［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メタノール（Ｃ１２０）の調製。Ｃ１１９（６．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を氷浴中、窒素下で０〜５℃に冷却された水素化アルミニウムリチウム（１．２８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中のスラリーに徐々に加えた。添加が完了したら、冷却浴を外し、混合物を２５℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、反応物を水（１．２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）、次いで、水（３．３８ｍＬ）で慎重にクエンチした。３０分間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル（８０〜１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。単離された物質をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（勾配：ヘキサン中０％〜７５％の酢酸エチル）、Ｃ１２０を白色の固体として得た。収量：４．３６ｇ、７６％。MS(APCI) m/z 204.18(M+1)。
ステップ３． ジエチル｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ｝（メチル）マロネート（Ｃ１２１）の調製。Ｃ１２０（４．３５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）溶液を０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、０．８９２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で少量ずつ１０分かけて処理した。生じた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。混合物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のジエチル２−ブロモ−２−メチルマロネート（３．４２ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）で０℃で１０分かけて処理し、次いで、２５℃に３０分にわたって加温し、２時間還流させた（約７５℃）。溶液を２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で慎重に処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１２１を透明なオイルとして得た。収量３．７３ｇ、４６％。MS(APCI) m/z 376.29(M+1)。
ステップ４． ３−エトキシ−２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ｝−２−メチル−３−オキソプロパン酸（Ｃ１２２）の調製。Ｃ１２１（３．６５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（４２ｍＬ）溶液を水酸化カリウム水溶液（４Ｎ、３．６５ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）で１０分にわたって処理した。生じた混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、固体の沈殿物を濾過により除去し、エタノールで洗浄した。飽和塩化アンモニウム水溶液を濾液に加え、続いて、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチルを加え、沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空濃縮した。単離された物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１５％の［ジクロロメタン中２０％のメタノール］）に掛けて、Ｃ１２２を得た。収量：２．８５ｇ、８４％。MS(APCI) m/z 348.25(M+1)。
ステップ５． エチル２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ｝−２−メチル−３−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート（Ｃ１２３）の調製。ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物中のＣ１２２（２．１０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２．８７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）で、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（５．２７ｍＬ）で０℃で処理した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン（０．８４７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を約２５℃に加温し、撹拌をこの温度で１８時間続けた。１Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えることにより、反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。単離された物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１５％の［ジクロロメタン中２０％のメタノール］）に掛けて、Ｃ１２３を得た。収量：２．０５ｇ、７７％。MS (APCI) m/z 442.30 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H),
4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.48 (m, 3H), 4.63 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H),
7.16 (m, 見かけt, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.69 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H).
ステップ６． 化合物５３の調製。リチウムメトキシド（メタノール中１Ｍの溶液、４７．６ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）をメタノール中の塩酸ヒドロキシルアミン（１．６５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）に加え、２５℃で１０分間保持し、その後、氷浴中で冷却した。化合物Ｃ１２３（１．０５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、反応溶液に数分間にわたって加えた。生じた溶液を０℃で２時間、次いで、２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸（３．４０ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を最小量のジクロロメタン／メタノールに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー処理した（勾配：０％〜６０％の［ジクロロメタン中２０％のメタノール］／ジクロロメタン）。単離された生成物を冷エタノールで、続いて、酢酸エチル／ヘキサンで摩砕した。生じた固体を一晩乾燥させ、５３を固体として得た。収量：０．６４０ｇ、６３％。MS(APCI) m/z 429.26(M+1)。元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５での算出値：Ｃ、５８．８７％；Ｈ、４．９４％；Ｎ、１３．０８％；実測値：Ｃ、５８．６８％；Ｈ、４．８２％；Ｎ、１３．００％。
（実施例５４）
２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド（５４）の調製
Figure 0005524215
ステップ１． メチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）プロパノエート（Ｃ１２４）の調製。メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．１０５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム［オイル中６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、４−（ブロモメチル）ビフェニル（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で約１８時間撹拌した。この時間の後の薄層クロマトグラフィー分析により、まだ出発物質が示された；反応物をさらに５時間９０℃に加熱した。次いで、反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：ヘキサン混合物）により精製して、Ｃ１２４を黄色の液体として得た。収量：９２ｍｇ、収率３３％。
ステップ２． 化合物５４の調製。リチウムメトキシド（メタノール中１Ｍの溶液、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．４８ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、反応物をＣ１２４（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液で処理し、２５℃で約１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、５４を固体として得た。収量：０．１５５ｇ、６０％。融点１２０〜１２３℃。HPLC-MSによる純度: 96.12%. 1H-NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 3.9 (q,
1H), 4.4 - 4.58 (AB四重線, 2H), 7.35 - 7.7 (m, 9H), 8.9
(s, 1H), 10.8 (s, 1H). C16H17NO3の元素分析計算値: C, 70.83%; H, 6.32%; N, 5.16%;実測値:
C, 70.61%; H, 6.43%; N, 4.75%.
（実施例５５）
Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−２−（｛４’−［３−（モルホリン−４−イルメチル）イソオキサゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝メトキシ）プロパンアミド（５５）の調製
スキーム２０に示され、下記で詳述されている手順により、化合物５５を調製した。
Figure 0005524215
ステップ１． ５−（４−ブロモフェニル）−３−（クロロメチル）イソオキサゾール）（Ｃ１２５）の調製。（５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール［Ａ．Ｋ．ＲｏｙおよびＳ．Ｂａｔｒａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、２３２５を参照のこと］（２５０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２．５０ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）溶液を７０℃で１８時間加熱した。次いで、溶液を２５℃に冷却し、トルエン（５０ｍＬ）を加えた。減圧下で溶液を濃縮して、緑色の固体を得、これを、トルエンを用いて減圧下でさらに２回濃縮して、Ｃ１２５を緑色の固体として得た。収量：２７３ｍｇ、定量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.64 (m, 4H).
ステップ２． ４−｛［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝モルホリン（Ｃ１２６）の調製。Ｃ１２５（２７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、モルホリン（１７５ｕＬ、２．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を７０℃に６時間加熱し、この時点で、溶媒を真空中で除去し、生じた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に入れた。水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を中圧逆相クロマトグラフィー（勾配：９５：５から４０：６０の水：アセトニトリルへ）を介して精製して、黄色の半固体を得た。固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ１２６を黄色の固体として得た。収量：２４７ｍｇ、７６％。MS (APCI) m/z 323.18, 325.16 (M+1). 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 2.55 (m, 4H), 3.64 (s, 2H),
3.74 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 7.63 (m, 4H).
ステップ３． メチル３−ヒドロキシ−２−メチル−２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパノエート（Ｃ１２７）の調製。実施例４９においてＣ１０５を調製するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１２７を合成したが、但し、Ｃ１０２をＣ１０４の代わりに使用した。粗製生成物を次のステップに持ち越した。
ステップ４． メチル３−ヒドロキシ−２−メチル−２−（｛４’−［３−（モルホリン−４−イルメチル）イソオキサゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝メトキシ）プロパノエート（Ｃ１２８）の調製。実施例４９においてＣ１０６を調製するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１２８を調製したが、但し、Ｃ１２７およびＣ１２６をそれぞれＣ１０５および［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノールの代わりに使用し、粗製Ｃ１２８を精製せずに、そのまま、次のステップに入れた。MS(M+1)、m/z 467.3。
ステップ５． 化合物５５の調製。実施例４９において４９を調製するための一般的な手順に従って、反応物を酢酸でクエンチすることを介して、化合物５５を合成した。次いで、生じた溶液を減圧下で濃縮して、茶色の残渣を得、これを、酢酸エチル（４×２ｍＬ）で複数回摩砕したが、その際、上澄みをその都度除去した。次いで、油性の残渣を真空濃縮して、明茶色の固体を得、これを、中圧逆相クロマトグラフィー（勾配：９５：５から５０：５０の水：アセトニトリルへ）を介して精製すると、半固体が得られた。この半固体を凍結乾燥させて、５５をフワフワとした黄色の固体として得た。収量：２４．５ｍｇ、３ステップで３１％。MS (APCI) m/z 468.29 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.32 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.60 (m, 8H), 4.52 (AB四重線, J=11.9 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d,
J=8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H).
（実施例５６）
２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロパンアミド（５６）の調製
スキーム２１に示され、下記で記載されている手順により、化合物５６を調製した。
Figure 0005524215
ステップ１． エチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）プロパノエート（Ｃ１２９）の調製。実施例５１においてＣ１１３を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１２９を合成したが、但し、４−（ブロモメチル）ビフェニルを４−（ブロモメチル）−４’−プロピルビフェニルの代わりに使用して、Ｃ１２９を得た。収量：４．３ｇ、８０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.35 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.90
(d, J=6.8 Hz, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.49 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.1 Hz,
1H), 4.65 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.46 (m,
4H), 7.60 (m, 4H).
ステップ２． エチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−２−（メトキシメチル）プロパノエート（Ｃ１３０）の調製。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．６３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）をＣ１２９（０．７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１．１９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた後に、反応物を２５℃で２０時間撹拌し、濾過し、濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中５％から３０％の酢酸エチルへ）により精製して、Ｃ１３０を無色のオイルとして得た。収量；０．３３ｇ、４３％。MS (APCI) m/z 429.26 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.14 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H),
3.66 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.19 (m, 見かけqd, J=7.1, 1.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J=11.7 Hz,
1H), 4.58 (AB四重線, J=11.1 Hz, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.45
(m, 4H), 7.65 (m, 4H).
ステップ３． 化合物５６の調製。実施例５０において５０を合成するための一般的な手順に従って、化合物５６を合成したが、但し、Ｃ１３０をＣ１０９の代わりに使用して、５６を白色の固体として得た。収量０．２０５ｇ、８０％。MS (APCI) m/z 332.24 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 3.25 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.70 (d, J=5.3 Hz, 2H),
4.59 (s, 2H), 4.85 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, 見かけt, J=7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 2H),
7.66 (d, J=7.2 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
（実施例５７）
２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）マロンアミド（５７）の調製
スキーム２２に示されていて、下記で記載されている手順により、化合物５７を調製した。
Figure 0005524215
ステップ１． ジエチル（ビフェニル−４−イルメトキシ）（メチル）マロネート（Ｃ１３１）の調製。実施例５３においてＣ１２１を合成するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１３１を調製したが、但し、ビフェニル−４−イルメタノールをＣ１２０の代わりに使用して、Ｃ１３１を得た。収量：７．６４ｇ、６１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J=7.1 Hz, 6H), 1.63 (s, 3H), 4.21 (m, 4H), 4.61 (s, 2H),
7.36 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.66 (m, 4H).
ステップ２． ２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸（Ｃ１３２）の調製。Ｃ１３１（３．０５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を水酸化カリウム水溶液（４Ｎ、３．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で１０分にわたって滴下処理した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、白色の固体をエタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。１Ｎの塩酸（約１０ｍＬ）で、濾液をｐＨ２に酸性化し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、真空中で溶媒を除去して、オイルを得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物に溶かし、５％重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。３Ｎの塩酸（約１５ｍＬ）で、塩基性の水性層をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１３２を黄色のオイルとして得た。収量２．０１ｇ、７２％。MS (APCI) m/z 327.45 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 4.20 (q, J=7.1
Hz, 2H), 4.62 (AB四重線, J=11.2 Hz, 2H), 7.36 (m, 1H),
7.46 (m, 4H), 7.65 (m, 4H).
ステップ３． エチル２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−３−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミノ］プロパノエート（Ｃ１３３）の調製。実施例５３においてＣ１２３を調製するための一般的な手順に従って、化合物Ｃ１３３を合成したが、但し、Ｃ１３２をＣ１２２の代わりに、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミンヒドロブロミドを１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミンの代わりに使用して、Ｃ１３３を淡黄色の固体として得た。収量１．５６ｇ、６３％。MS (APCI) m/z 410.41 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.14 (m, 2H),
4.41 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=15.7, 5.7 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 7.37 (m,
1H), 7.49 (m, 4H), 7.66 (m, 4H), 8.63 (t, J=5.8 Hz, 1H).
ステップ４． 化合物５７の調製。実施例４９において４９を合成するための一般的な手順に従って、化合物５７を調製したが、但し、Ｃ１３３をＣ１０６の代わりに使用した。酢酸でクエンチした後の時点で、溶媒を真空除去し、粗製物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：アセトニトリル中９０％から２０％の水へ）により精製して、透明なオイルを得た。オイルをメタノール：ジクロロメタン：ジエチルエーテルの混合物（２：１：１０の比、全体積１３ｍＬ）で摩砕して、５７を白色の固体として得た。収量７３ｍｇ、６０％。MS (APCI) m/z 397.35 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.49 (s, 3H), 4.38 (ABXパターン,
J=15.1, 5.3 Hz, 2H), 4.50 (AB四重線, J=11.7 Hz, 2H), 7.35
(m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.63 (m, 4H), 8.06 (br t, J=5 Hz, 1H).
（実施例５８）
４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（５８）の調製
スキーム２３に示され、下記で記載されている手順により、化合物５８を調製した。
Figure 0005524215
ステップ１． ベンジル４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（Ｃ１３４）の調製。４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４．３８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）、フェニルメタノール（６．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、混合物を２４時間還流加熱した。追加のフェニルメタノール（９．４ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに３日間継続した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残渣を得、これを水（１００ｍＬ）に入れ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルへ）を介して精製して、Ｃ１３４を得た。収量４．００ｇ、５６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 5.24 (s,
2H), 7.37 (m, 5H).
ステップ２． ベンジル４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（Ｃ１３５）の調製。Ｃ１３４（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ビフェニル（３．１４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．５６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（２．９４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物を２５℃で４日間撹拌し、その間、光を遮った。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、残渣を得、これを酢酸エチルに溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。真空中で溶媒を除去し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー処理（勾配：ヘキサン中０％から３０％の酢酸エチルへ）して、Ｃ１３５および対応するビフェニルメチルエステルの混合物（ＬＣＭＳ分析によると約１：１）を得た。収量４０ｍｇ、収率２％。この混合物は次のステップで使用することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.45および4.47 (2 一重線, 2H), 5.24および5.28 (2 一重線, 2H), 7.38 (m, 約6H), 7.45 (m, 約4H), 7.57 (m, 約6H).
ステップ３． 化合物５８の調製。実施例４９において４９を合成するための一般的な手順に従って、化合物５８を調製したが、但し、Ｃ１３５をＣ１０６の代わりに使用した。酢酸クエンチの後に、粗製生成物をセライトで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から８％のメタノールへ）に掛けて、５８を得た。収量１３ｍｇ、１４％。MS (APCI) m/z 328 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.84 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 4.38 (s,
2H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.66 (m, 4H), 8.84 (br s, 1H), 10.78 (br s,
1H).
一般的方法Ａ
４−置換２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
Figure 0005524215
ステップ１． Ｃ１３６の調製。メチル３−ヒドロキシ−２−メチル−２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝プロパノエート（Ｃ１２７）（テトラヒドロフラン中０．０６４Ｍの溶液２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を臭化アリール（０．１６５ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を炭酸セシウム（１．６Ｍの水溶液０．４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレン付加物（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、１０．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を数秒間音波処理し、次いで、加熱ブロック中、７０℃で２時間振盪した。２５℃に冷却した後に、反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製のメチルエステルＣ１３６を次のステップに持ち越した。
ステップ２． Ｃ１３７の調製。先行するステップからの化合物Ｃ１３６（０．１２８ｍｍｏｌ）をリチウムメトキシドおよび塩酸ヒドロキシルアミン（メタノール中の溶液２．５７ｍＬ：リチウムメトキシドで１．０Ｍおよび塩酸ヒドロキシルアミンで０．５Ｍ、それぞれ２．５７ｍｍｏｌおよび１．２９ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを２５℃で２．５時間振盪し、酢酸（７４ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２０分間振盪した。真空中で溶媒を除去して、粗製生成物を得、これを逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム［２１．２×１００ｍｍ、５ｕｍ］（勾配：水／アセトニトリル／ｎ−プロパノール（９２：５：３から５：９２：３へ）を１０分にわたって３０ｍＬ／分の流速で）を使用して精製して、化合物Ｃ１３７を得た。純度を２１４ｎｍで決定した。報告されたパーセントの収率は、２つのステップにわたる。
一般的方法Ｂ
４−置換２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
Figure 0005524215
ステップ１． Ｃ１３８の調製。ボロン酸（０．１７１ｍｍｏｌ）をメチル２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（Ｃ１０２）（テトラヒドロフラン中０．０６６Ｍの溶液２ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）で、続いて、炭酸セシウム（水中１．３３Ｍの溶液０．５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレン付加物（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、１０．９ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ）を加えた後に、反応を実施し、一般的方法Ａのステップ１においての通りに後処理して、Ｃ１３８を得た。
ステップ２． Ｃ１３９の調製。先行するステップからの化合物Ｃ１３８（０．１３２ｍｍｏｌ）をリチウムメトキシドおよび塩酸ヒドロキシルアミン（メタノール中の溶液２．６４ｍＬ：リチウムメトキシドで１．０Ｍおよび塩酸ヒドロキシルアミンで０．５Ｍ、それぞれ２．６４ｍｍｏｌおよび１３２ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを２５℃で３時間振盪し、酢酸（７６ｕＬ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間振盪した。真空中で溶媒を除去して、粗製生成物を得、これを逆相高圧液体クロマトグラフィーにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム［３０×１００ｍｍ、５ｕｍ］（勾配：水／アセトニトリル／ｎ−プロパノール（９２：５：３から５：９２：３へ）を１０分にわたって３０ｍＬ／分の流速で）を使用して精製して、化合物Ｃ１３９を得た。純度を２１４ｎｍで決定した。報告されたパーセントの収率は２つのステップにわたる。
一般的方法Ｃ
Ｎ’−置換２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルマロンアミドの調製
Figure 0005524215
ステップ１． Ｃ１４０の調製。アミン（０．１５ｍｍｏｌ）をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、ジメチルホルムアミド中０．４１Ｍの溶液０．５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）および２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン酸（Ｃ１１７、ジメチルホルムアミド中０．２７Ｍの溶液０．５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた後に、反応バイアルを約１８時間振盪した。塩酸水溶液（０．５Ｎ、５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、固体を除去して、粗製のＣ１４０を得、これを、次のステップに持ち越した。
ステップ２． Ｃ１４１の調製。化合物Ｃ１４０（０．１４ｍｍｏｌ）をリチウムメトキシドおよび塩酸ヒドロキシルアミン（メタノール中の溶液２．４ｍＬ：リチウムメトキシドで１．０Ｍおよび塩酸ヒドロキシルアミンで０．５Ｍ、それぞれ２．４ｍｍｏｌおよび１．２ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを短時間音波処理し、次いで、３時間撹拌した。酢酸（０．０６８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２０分間撹拌し、その後、真空中で溶媒を除去して、残渣を得た。精製を逆相高圧液体クロマトグラフィーにより、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（［２０×１５０ｍｍ、５ｕＭ］（移動相Ａ＝水＋２％ｎ−プロパノール；移動相Ｂ＝アセトニトリル＋２％ｎ−プロパノール；勾配：８分かけて２％のＢから１００％のＡへ）を使用して実施して、化合物Ｃ１４１を得た。純度分析を逆相高圧液体クロマトグラフィーを介して、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム［４．６×５０ｍｍ、３．５ｕＭ］（移動相Ａ＝水＋０．００５％ギ酸；移動相Ｂ＝アセトニトリル＋０．００５％ギ酸。勾配：５分かけて５％のＢから９８％のＢへ）を使用して実施した。
（実施例５９〜８３）
実施例１〜５８に関して上記された方法により、表１に実施例５９〜８３として示されている化合物を調製した。表１はまた、これらの化合物に関する分析データを含有する。
（実施例８４〜９３）
実施例１〜５８に関して上記された方法により、表２に実施例８４〜９３として示されている化合物を調製した。表２はまた、これらの化合物に関する分析データを含有する。
実施例１〜３、５〜１７および１９〜９３に上記された化合物１〜３、５〜１７および１９〜９３に関する生物学的データをそれぞれ表３に示す。
Figure 0005524215
Figure 0005524215
Figure 0005524215
Figure 0005524215
Figure 0005524215
Figure 0005524215
Figure 0005524215
Figure 0005524215
Figure 0005524215
Figure 0005524215
Figure 0005524215

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 0005524215
     ［式中、
    Ｇは、式（ＩＩ）の基であり、
    Figure 0005524215
     Ａは、式（ＩＩＩ）のフェニル
    Figure 0005524215
     または式（ＩＶ）の６員のヘテロアリールであり、
    Figure 0005524215
     ここで、前記Ａの前記フェニルまたは前記Ａの前記６員のヘテロアリールは、１から４個のＲ４基により置換されていてもよく、
    Ｂは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、
    Ｌ１は、存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択されるリンカー部分であり、
    Ｌ２は、存在しないか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分であり、ここで、前記Ｌ２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分は、−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
    Ｌ３は、存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｊ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊ−および−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）−からなる群から選択されるリンカー部分であり、
    Ｌ４は、存在しないか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分であり、ここで、前記Ｌ４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−リンカー部分は、−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立に選択される１から３個の基により置換されていてもよく、
    Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、１から３個のＲ５基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ２の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される１から３個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｌ１およびＬ２の両方が存在しない場合に３員から７員の炭素環を形成するか、またはＬ１およびＬ２の両方が存在しない場合に４員から７員の複素環を形成してよく、ここで、Ｒ１およびＲ２のジョインダーにより形成される前記３員から７員の炭素環または４員から７員の複素環はそれぞれ、１から３個のＲ５基により置換されていてもよく、
    Ｒ３はそれぞれ、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ３の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、１から３個のＲ６基で独立に置換されていてもよく、
    Ｒ４はそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ４の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される１から３個の基で独立に置換されていてもよく、
    Ｒ５はそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ５の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択される１から３個の基で独立に置換されていてもよく、
    Ｒ６はそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｊＮ（Ｒ７）２、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ（過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｒ６の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ、−ＯＨ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個の基で独立に置換されていてもよく、
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
    ｊは、０、１または２であり、
    ｍは、０、１または２である］。
  2. Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ａが−ピリジル、−ピリダジニル、−ピリミジニルおよび−ピラジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｂがフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  5. Ｂが−ピリジル、−ピリダジニル、−ピリミジニルおよび−ピラジニルからなる群から選択される、請求項１から３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  6. Ｌ２が存在しない、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  7. Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−過フッ素化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択され、ここで、前記Ｒ１の前記−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルはそれぞれ、１から３個のＲ５基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  8. 前記Ａがフェニルであり、Ｂがフェニルである、請求項１、６または７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  9. Ｌ３およびＬ４が両方とも存在しない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  10. ｍが１である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  11. Ｇが式（Ｖ）の基である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0005524215
  12. 実施例１から９３に例示されている通りの化合物１から９３のいずれか一つからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  13. （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルペンタンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルブタンアミド；
    （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルブタンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２，４−ジメチルペンタンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルヘキサンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルヘプタンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２，５−ジメチルヘキサンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−５，５，５−トリフルオロペンタンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−５−エトキシ−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルペンタンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−（２−フリル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル］−２−メチルプロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−３−シクロプロピル−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−イソオキサゾール−５−イル−２−メチルプロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−ピリジン−２−イルプロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−ピリミジン−５−イルプロパンアミド；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパンアミド；および
    （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミドからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
  14. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
  15. グラム陰性生物が原因の細菌感染を治療するための、請求項１４に記載の組成物。
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