WO2012073991A1 - ピロール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ピロール誘導体及びその製造方法 Download PDF

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誠 山岡
嘉孝 中村
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第一三共株式会社
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to a pyrrole derivative useful as an immunosuppressant and a method for producing the same.
  • a pyrrole derivative useful as an immunosuppressant is known (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2), and as a production method thereof, for example, a production method as shown in the following scheme is disclosed.
  • R 1a and R 2a are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group, etc .;
  • R 3a is a hydrogen atom or a lower alkyl group, etc .;
  • R 4a is a lower alkyl group, etc .;
  • R 5a is a hydrogen atom, C 3 -C 10 cycloalkyl group or C 6 -C 10 aryl group and the like;
  • R 6a and R 7a are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • m is an integer of 1 to 6;
  • D is a lower alkyl group Z represents a C 1 -C 10 alkylene group or the like;
  • Q represents a halogen atom or the like.
  • the present invention (1) a compound having the general formula (I),
  • R 1 represents a C 1 -C 6 alkyl group or a C 7 -C 12 aralkyl group
  • R 2 represents a group selected from the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 7 -C 12 aralkyl group
  • R 3 represents a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 4 and R 5 are the same or different and are selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a cyano group.
  • n represents an integer selected from 1 to 6.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a t-butyl group
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 is a methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n is 3.
  • the present invention also provides: (3) The compound having the general formula (III) and the compound having the general formula (IV) are refluxed in a nonpolar solvent without using a base under normal pressure or reduced pressure, thereby obtaining the general formula (I And a method for producing a compound having
  • R 1 represents a C 1 -C 6 alkyl group or a C 7 -C 12 aralkyl group
  • R 2 represents a group selected from the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 7 -C 12 aralkyl group
  • R 3 represents a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 4 and R 5 are the same or different and are selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a cyano group.
  • n represents an integer selected from 1 to 6.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a t-butyl group
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 is a methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • a compound having the general formula (III) and a compound having the general formula (IV) are refluxed in a nonpolar solvent without using a base under normal pressure or reduced pressure.
  • a compound having the general formula (II) by treating the compound having the general formula (I) in the order of acid and alkali
  • R 1 represents a C 1 -C 6 alkyl group or a C 7 -C 12 aralkyl group
  • R 2 represents a group selected from the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 7 -C 12 aralkyl group
  • R 3 represents a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 4 and R 5 are the same or different and are selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a cyano group.
  • n represents an integer selected from 1 to 6.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a t-butyl group
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 is a methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • the compound having the general formula (III) and the compound having the general formula (IV) are refluxed in a nonpolar solvent without using a base under normal pressure or reduced pressure, thereby obtaining the general formula (I ),
  • a compound having the general formula (II) is prepared by treating the compound having the general formula (I) with an acid and an alkali in this order, and further producing a compound having the general formula (II).
  • R 1 represents a C 1 -C 6 alkyl group or a C 7 -C 12 aralkyl group
  • R 2 represents a group selected from the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 7 -C 12 aralkyl group
  • R 3 represents a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 4 and R 5 are the same or different and are selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a cyano group.
  • n represents an integer selected from 1 to 6.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a t-butyl group
  • R 3 is a methyl group
  • R 4 is a methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • n is 3, which is a method for producing a compound having the general formula (V) described in (7).
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” of the present invention is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. Groups, t-butyl groups, pentyl groups and hexyl groups.
  • the “C 7 -C 12 aralkyl group” of the present invention is a methylene group substituted by an aryl group which may be substituted with a C 1 -C 6 alkyl group, for example, a benzyl group, a 4-methylphenylmethyl group , An indenylmethyl group and a naphthylmethyl group.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” in the present invention is a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” of the present invention is a group in which an oxygen atom is bonded to a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 1 in the present invention is preferably a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group or a benzyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 2 in the present invention is preferably an isopropyl group, a t-butyl group and a benzyl group, and more preferably a t-butyl group.
  • R 3 in the present invention is preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • R 4 of the present invention is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group and a cyano group, and more preferably a methyl group.
  • R 5 of the present invention is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group, more preferably a hydrogen atom.
  • N in the present invention is preferably 3, 4 or 5, and more preferably 3.
  • the compound having the general formula (I) and the general formula (II) of the present invention is useful as an intermediate of an immunosuppressive agent (International Publication No. 2003/059880) which is a compound having the general formula (V).
  • an immunosuppressive agent International Publication No. 2003/059880
  • the present invention is also useful because the compound having the general formula (V) can be produced by an industrially available production method that solves the conventional problems via these intermediates.
  • FIG. 1 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a compound (1) crystal.
  • the horizontal axis is the incident angle, and the vertical axis is the diffraction intensity.
  • One peak corresponds to one crystal plane.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and n have the same meaning as described above.
  • under normal pressure or reduced pressure in this reaction may be any pressure that can remove hydrochloric acid gas generated with the progress of the reaction from the reaction system and that the solvent is not distilled off more than necessary. 20 to 120 kPa, and more preferably 40 to 100 kPa.
  • “without using a base” means that a base used in the field of organic synthesis such as a base used in a normal acylation reaction is not used.
  • a base used in the field of organic synthesis such as a base used in a normal acylation reaction is not used.
  • the target reaction is hindered to cause a side reaction, and when the base is not used, the target reaction is better. It was found that the process proceeds with good yield.
  • the “nonpolar solvent” in this reaction is generally a solvent having a low dielectric constant or dipole moment, and preferably has a low solubility of hydrochloric acid gas, such as hexane, methylcyclohexane, ethylcyclohexane, heptane, ligroin, petroleum ether.
  • Aliphatic hydrocarbons such as: aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene, Are aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons, more preferably methylcyclohexane, ethylcyclohexane, toluene and xylene.
  • “To reflux” in this reaction means that the solvent is constantly boiling and condensing to allow the reaction to proceed. In this reaction, it is preferable that hydrochloric acid gas can be removed from the reaction solution by refluxing the solvent. Accordingly, although the heating temperature varies depending on the solvent used, it is preferably 50 to 180 ° C., more preferably 70 to 150 ° C.
  • reaction time of this reaction is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound which has general formula (II) obtained by processing the compound which has general formula (I) in order of (1) acid treatment and (2) alkali treatment further (3) A compound having the general formula (V) can be produced by alkali treatment.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and n have the same meaning as described above.
  • the acid used in the acid treatment step reaction is not particularly limited as long as it is an acid used for ordinary deprotection of an acetal group.
  • (concentrated) hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchlorine Bronsted acids such as acids, inorganic acids such as phosphoric acid; organic acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid; Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide; or acidic ion exchange resins, preferably inorganic acids (particularly preferably concentrated hydrochloric acid).
  • the inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether can be used.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, diethylene glycol; water, preferred Are alcohols (most preferably methanol), water, and a mixed solvent of water and the above organic solvent, and a mixed solvent of methanol and water is particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C. (preferably 20 to 80 ° C.).
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours (preferably 1 to 10 hours).
  • the base used in the alkali treatment step reaction is not particularly limited as long as it is usually used as a base and does not inhibit the reaction. For example, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • Alkali metal carbonates alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; Or ammonia such as aqueous ammonia or concentrated ammonia-methanol, preferably alkali metal hydroxides, and more preferably sodium hydroxide (for example, 25% aqueous sodium hydroxide). is there.
  • the inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether can be used.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, diethylene glycol; water, preferred Are alcohols (most preferably methanol), water, and a mixed solvent of water and the above organic solvent, and a mixed solvent of methanol and water is particularly preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound, the reagent used, the type of solvent and the like, but is usually 0 to 100 ° C. (preferably 20 to 80 ° C.).
  • the reaction time is usually 5 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes to 5 hours).
  • the base used in the alkali treatment step reaction is not particularly limited as long as it is usually used as a base and does not inhibit the reaction. For example, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • Alkali metal carbonates alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; Or ammonia such as aqueous ammonia or concentrated ammonia-methanol, preferably alkali metal hydroxides, and more preferably sodium hydroxide (for example, 25% aqueous sodium hydroxide). is there.
  • the inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, diethylene glycol; water, preferred Are alcohols (particularly preferably propanol or n-butanol), water and a mixed solvent of water and the above organic solvent, preferably n-propanol or n-butanol. It is a mixed solvent with water.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C. (preferably 60 to 120 ° C.).
  • the reaction time is usually 30 minutes to 20 hours (preferably 1 to 10 hours).
  • NMR spectra were measured using tetramethylsilane as an internal standard, and all ⁇ values were expressed in ppm.
  • n-propanol solution of the mixture of Compound (4) and Compound (5) was used in the next step without purification.
  • (1-3-2) Decarbonylation step
  • n-propanol was added until the amount became 7 times (210 mL)
  • tap water (30 mL) and 25% aqueous sodium hydroxide solution (51.2 mL) were added, and the mixture was heated to reflux.
  • the mixture was cooled to room temperature and separated by adding toluene (300 mL) and tap water (300 mL).
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure until it became a 5-fold amount (150 mL), toluene (300 mL) was added, and the mixture was again concentrated under reduced pressure until it became a 5-fold amount (150 mL).
  • Toluene was added to the concentrate until it became 10 times the amount (300 mL), MCH (300 mL) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then cooled to 5 ° C. or lower. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the precipitated crystals were filtered and washed with a mixed solvent of cold toluene and MCH (mixing ratio: 1/2). The crystals were vacuum-dried at 40 ° C.
  • Example 2 Method for Producing Compound (1) (2-1) Preparation of 4- (4-methylphenyl) butanoic acid chloride 4- (4-methylphenyl) butanoic acid (8.66 g) was added to ECH (70 mL). DMF (10 ⁇ L) and oxalyl chloride (4.5 mL) were added at room temperature under a nitrogen atmosphere.
  • ECH (50 mL) was added to the resulting solution and warmed to 50 ° C. After liquid separation at the same temperature and removal of the aqueous layer, tap water (30 mL) was added to the obtained ECH layer, followed by liquid separation again to obtain an organic layer. The organic layer was concentrated under reduced pressure to 5 times the amount (50 mL), methanol (100 mL) and hydrochloric acid (2.7 mL) were added, and the mixture was heated to 50 ° C. After stirring at the same temperature for 2.5 hours, 25% aqueous sodium hydroxide solution (4.6 mL) and tap water (20 mL) were added, and the mixture was heated to 50 ° C. After stirring at the same temperature for 1.0 hour, liquid separation was performed to remove the ECH layer.
  • the obtained aqueous methanol layer was cooled to 30 ° C. and seeded with Compound (5) seed crystals. After confirming crystallization, tap water (30 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.0 hour, and then cooled to 5 ° C. or lower. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the precipitated crystals were filtered and washed with cold 70% methanol water. The crystals were vacuum-dried at 50 ° C. for 10 hours or more to obtain Compound (5) crystals (10.6 g, yield 88.6%).
  • N-Butanol (90 mL) and 25% aqueous sodium hydroxide solution (32.5 g) were added to Compound (5) crystals (15.0 g), and the mixture was heated to reflux. After stirring for 5 hours under reflux, the mixture was cooled to about 60 ° C., and tap water (45 mL) was added to separate the layers. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to 45 mL, heptane (60 mL) was added, and the mixture was again concentrated under reduced pressure to 45 mL. The concentrated solution was adjusted to an internal temperature of 40 to 45 ° C., heptane (195 mL) was added to precipitate crystals, and the mixture was stirred for 30 minutes and cooled to an internal temperature of 5 ° C.
  • Compound (1) crystals showed a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG. Since a sharp diffraction peak was observed, it was confirmed that Compound (1) was a crystal.

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Abstract

課題は、免疫抑制剤として有用な、ピロール誘導体及びその製造方法を提供することであり、解決手段は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、減圧下、非極性溶媒中で加熱することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法である。

Description

ピロール誘導体及びその製造方法
　本発明は、免疫抑制剤として有用なピロール誘導体及びその製造方法に関する。
免疫抑制剤として有用なピロール誘導体が知られており（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）、その製造方法として、例えば、下のスキームに示すような製造方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基等；Ｒ３ａは、水素原子又は低級アルキル基等；Ｒ４ａは、低級アルキル基等；Ｒ５ａは、水素原子、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ６－Ｃ１０アリール基等；Ｒ６ａ及びＲ７ａは、同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基等；ｍは、１～６の整数；Ｄは、低級アルキル基等；Ｚは、Ｃ１－Ｃ１０アルキレン基等；Ｑは、ハロゲン原子等を示す。）
国際公開第２００３／０５９８８０号パンフレット 国際公開第２００５／０７９７８８号パンフレット
　本発明者らは、免疫抑制剤であるピロール誘導体の製造方法について鋭意検討を行った結果、下に示したような従来の製造方法の欠点を克服して、工業的に利用可能な優れた製造方法を見出して本発明を完成した。
　従来の製造方法の欠点を以下に示す。
（１）加熱が必要な長時間にわたる反応時間が必要であり、安全性及び経済性の問題があった。
（２）反応が完結せずに原料が残存してしまい低収率でしか目的とする化合物が製造できなかった。
（３）反応を進行させるために大過剰の試薬の使用が必要であり、試薬に由来する副生成物の混入も問題であった。
（４）目的とする化合物を精製するために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる必要があったたが、工業化のためにはより低コストの精製方法が必要とされていた。
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７－Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１～６から選択される整数を示す。）
好適には、
（２）Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ－ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、（１）に記載の化合物である。
　また、本発明は、
（３）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７－Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１～６から選択される整数を示す。）
好適には、
（４）Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ－ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、（３）に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法、
（５）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造し、さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物を酸及びアルカリの順で処理することによって、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７－Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１～６から選択される整数を示す。）
（６）Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ－ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、（５）に記載の一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法、
（７）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造し、一般式（Ｉ）を有する化合物を酸及びアルカリの順で処理することによって、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造し、さらに一般式（ＩＩ）を有する化合物をアルカリで処理することによって、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する方法及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アラルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７－Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
ｎは、１～６から選択される整数を示す。）
（８）Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ－ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、（７）に記載の一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する方法である。
　本発明の「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基がある。
　本発明の「Ｃ７－Ｃ１２アラルキル基」とは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアリール基が置換したメチレン基であり、例えば、ベンジル基、４－メチルフェニルメチル基、インデニルメチル基及びナフチルメチル基である。
　本発明の「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３～６の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
　本発明の「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基がある。
　本発明の「Ｒ１」として、好適には、メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基及びベンジル基であり、更に好適には、メチル基である。
　本発明の「Ｒ２」として、好適には、イソプロピル基、ｔ－ブチル基及びベンジル基であり、更に好適には、ｔ－ブチル基である。
　本発明の「Ｒ３」として、好適には、メチル基又はエチル基であり、更に好適には、メチル基である。
　本発明の「Ｒ４」として、好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基及びシアノ基であり、更に好適には、メチル基である。
本発明の「Ｒ５」として、好適には、水素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基であり、更に好適には、水素原子である。
　本発明の「ｎ」として、好適には、３、４及び５であり、更に好適には、３である。
　本発明の一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）を有する化合物は、一般式（Ｖ）を有する化合物である免疫抑制剤（国際公開第２００３／０５９８８０号パンフレット）の中間体として有用である。また、本発明は、これらの中間体を経由する従来の問題点を解決した工業的に利用可能な製造方法により、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造することができることからも有用である。
図１は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。横軸は入射角、縦軸は回折強度である。1つのピークが1つの結晶面に対応する。
以下に説明するように、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、上述と同意義を示す。
　本反応の「常圧又は減圧下」とは、反応の進行とともに生成する塩酸ガスを反応系から取り除くことができ、かつ、溶媒が必要以上に留去しない圧力であれば良いが、好適には、２０～１２０ｋＰａであり、更に好適には、４０～１００ｋＰａである。
　本反応の「塩基を使用せずに」とは、通常のアシル化反応で使用される塩基などの、有機合成の分野で使用される塩基を使用しないことを意味する。本発明において、鋭意研究の結果、通常アシル化反応で必要と考えられている塩基を用いると目的の反応が妨げられて副反応が起きること、及び、塩基を使用しない場合のほうが目的の反応が収率良く進行することがわかった。
　本反応の「非極性溶媒」とは、一般に誘電率または双極子モーメントが低い溶媒であり、塩酸ガスの溶解度が低いものが好ましい、例えば、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり、好適には、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類であり、更に好適には、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、トルエン及びキシレンである。
　本反応の「還流する」とは、反応を進行させるために溶媒が常に沸騰と凝縮を繰り返している状態のことである。本反応では、溶媒を還流させて、塩酸ガスを反応液から取り除くことができることが好ましい。従って、使用する溶媒によって、加熱の温度は異なるが、好適には、５０～１８０℃であり、更に好適には、７０～１５０℃である。
　本反応の反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好適には、１～２４時間である。
また、本発明では、一般式（Ｉ）を有する化合物を（１）酸処理及び（２）アルカリ処理の順で処理することによって得られた一般式（ＩＩ）を有する化合物を、更に（３）アルカリ処理することによって一般式（Ｖ）を有する化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、上述と同意義を示す。
　（１）酸処理工程
反応に使用される酸は、通常のアセタール基の脱保護に用いられる酸であれば特に限定はないが、例えば、（濃）塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸；酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸（特に好適には、濃塩酸）である。
反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ－テル類；メタノ－ル、エタノ－ル、ｎ－プロパノ－ル、イソプロパノ－ル、ｎ－ブタノ－ル、イソブタノ－ル、ｔ－ブタノ－ル、ジエチレングリコールのようなアルコ－ル類；水であり、好適には、アルコール類（最も好適には、メタノール）、水、及び水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、メタノールと水との混合溶媒が特に好ましい。
反応温度は、通常、０～１００℃（好適には、２０～８０℃）である。
反応時間は、通常、３０分～４８時間（好適には、１～１０時間）である。
（２）アルカリ処理工程
反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア－メタノ－ルのようなアンモニア類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化ナトリウム（例えば、２５％水酸化ナトリウム水溶液）である。
反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ－テル類；メタノ－ル、エタノ－ル、ｎ－プロパノ－ル、イソプロパノ－ル、ｎ－ブタノ－ル、イソブタノ－ル、ｔ－ブタノ－ル、ジエチレングリコールのようなアルコ－ル類；水であり、好適には、アルコール類（最も好適には、メタノール）、水、及び水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、メタノールと水との混合溶媒が特に好ましい。
反応温度は、原料化合物、用いられる試薬、溶媒の種類等によって異なるが、通常、０～１００℃（好適には、２０～８０℃）である。
反応時間は、通常、５分～１０時間（好適には、３０分～５時間）である。
（３）アルカリ処理工程
反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア－メタノ－ルのようなアンモニア類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化ナトリウム（例えば、２５％水酸化ナトリウム水溶液）である。
反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ－テル類；メタノ－ル、エタノ－ル、ｎ－プロパノ－ル、イソプロパノ－ル、ｎ－ブタノ－ル、イソブタノ－ル、ｔ－ブタノ－ル、ジエチレングリコールのようなアルコ－ル類；水であり、好適には、アルコール類（特に好適には、プロパノール又はｎ－ブタノ－ル）、水及び水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、ｎ－プロパノ－ル又はｎ－ブタノ－ルと水との混合溶媒である。
反応温度は、通常、０～１５０℃（好適には、６０～１２０℃）である。
反応時間は、通常、３０分～２０時間（好適には、１～１０時間）である。
　以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　なお、実施例記載中の化合物及び溶媒の表示は次の意味を表す。
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）：
１－｛５－［（３Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４－（４－メチルフェニル）ブタン－１－オン
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２）：
メチル（２Ｒ、４Ｒ）－２－ｔ－ブチル－４－メチル－４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）エチル］－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート（又は、（２Ｒ、４Ｒ）－２－ｔ－ブチル－４－メチル－４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）エチル］－１，３－オキサゾリジン－３－カルボン酸メチル）
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）：
メチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－ｔ－ブチル－４－メチル－４－（２－｛１－メチル－５－［４－（４－メチルフェニル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝エチル）－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート（又は、（２Ｒ，４Ｒ）－２－ｔ－ブチル－４－メチル－４－（２－｛１－メチル－５－［４－（４－メチルフェニル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝エチル）－１，３－オキサゾリジン－３－カルボン酸メチル）
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（４）：
メチル　Ｎ－（（１Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－｛１－メチル－５－［４－（４－メチルフェニル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝プロピル）カルバメート
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）：
（４Ｒ）－４－メチル－４－（２－｛１－メチル－５－［４－（４－メチルフェニル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝エチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
ＭＣＨ：メチルシクロヘキサン
ＥＣＨ：エチルシクロヘキサン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
（実施例１）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）を製造する方法
　（１－１）４－（４－メチルフェニル）ブタン酸クロリドの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
４－（４－メチルフェニル）ブタン酸（２０．８ｇ）をＭＣＨ（９５ｍＬ）に溶解し、室温、窒素雰囲気下でＤＭＦ（９０μＬ）、オキサリルクロリド（１５．９ｇ）を加えた。同温度で２時間攪拌した後、減圧度２．７～７．５ｋＰａ、外温６０℃にてＭＣＨを留去した（内温約５０～６０℃）。再度ＭＣＨ（３６ｍＬ）を加え、減圧度２．７～７．５ｋＰａ、外温６０℃にてＭＣＨを留去した（内温約５０～６０℃）。調製した４－（４－メチルフェニル）ブタン酸クロリド溶液は窒素雰囲気下で一夜静置した後、特に精製することなくアシル化反応（１－２）に使用した。
（１－２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２）を原料として用いて、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）を製造する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２）（１８．０ｇ）にＭＣＨ（４５ｍＬ）を加えて加温、還流し、調製した４－（４－メチルフェニル）ブタン酸クロリド溶液は還流状態を維持するように滴下した後、還流下４時間攪拌を行った。反応液を５０℃まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液（２３．３ｇ）および水道水（５４ｍＬ）、ＭＣＨ（５４ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した後分液し、有機層を得た。続いて２８％ナトリウムメトキシド（１．７ｇ）を加えて３０分攪拌した後、水道水（５４ｍＬ）を加えて分液し、有機層を得た。有機層を約５４ｍＬまで留去した後（内温約５０～６０℃）、ｎ－プロパノール（９０ｍＬ）を加えて再度５４ｍＬまで留去した。得られた溶液にｎ－プロパノール（１２６ｍＬ）、水道水（１５３ｍＬ）を加え、内温約４０℃でＣｏｍｐｏｕｎｄ（３）の種晶（２０ｍｇ）を接種し１時間攪拌した。その後内温約０℃まで冷却し１時間攪拌後、結晶をろ過、洗浄、乾燥しＣｏｍｐｏｕｎｄ（３）の結晶（２４．４ｇ、収率８９．４％）を得た。
（分析データ）
メチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－ｔ－ブチル－４－メチル－４－（２－｛１－メチル－５－［４－（４－メチルフェニル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝エチル）－１，３－オキサゾリジン－３－カルボン酸エステル（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
1H NMR (CDCl3, 400MHz)： 0.95 (s,9H), 1.41 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H),2.50-2.70 (m, 4H), 2.73 (t, 2H, J=7.4Hz), 3.68 (s, 3H), 3.68 (d, 1H, J=8.8Hz),3.85 (s, 3H), 3.97 (d, 1H, J=8.8Hz), 5.13 (s, 1H), 5.92 (d, 1H, J=4.4Hz), 6.85(d, 1H, J=4.4Hz), 7.00-7.10 (m, 4H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz)：20.9,22.2, 22.3, 26.5, 27.0, 32.9, 34.9, 36.4, 38.4, 38.4, 52.0, 63.7, 77.5, 97.2,106.6, 118.9, 128.3, 128.9, 130.7, 135.2, 138.8, 141.9, 156.4, 190.7 
MS (FAB)：m/z=469 [M+H]+
（１－３）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）を原料として用いて、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）を製造する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（１－３－１）脱Ｎ，Ｏ－アセタール化工程
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）（３０ｇ）にメタノール（３６０ｍＬ）を加え、４５℃に加温して溶解させた後、濃塩酸（２．６ｍＬ）を加えた。同温度にて３時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（４６．７ｍＬ）を加えて反応を停止した。室温まで冷却した後、５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮し、ｎ－プロパノール（３００ｍＬ）を加えて再度５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（４）とＣｏｍｐｏｕｎｄ（５）との混合物のｎ－プロパノール溶液を得た。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（４）とＣｏｍｐｏｕｎｄ（５）との混合物のｎ－プロパノール溶液は精製することなく次工程に使用した。
（１－３－２）脱カルボニル化工程
前工程で得たＣｏｍｐｏｕｎｄ（４）とＣｏｍｐｏｕｎｄ（５）との混合物のｎ－プロパノール溶液に、７倍量（２１０ｍＬ）になるまでｎ－プロパノールを加え、さらに水道水（３０ｍＬ）および２５％水酸化ナトリウム水溶液（５１．２ｍＬ）を加え、還流するまで加熱した。還流下で７時間攪拌した後、室温まで冷却し、トルエン（３００ｍＬ）と水道水（３００ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機層を５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮し、トルエン（３００ｍＬ）を加えて再度５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮した。濃縮液に１０倍量（３００ｍＬ）になるまでトルエンを加え、さらにＭＣＨ（３００ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、５℃以下に冷却した。同温度で３０分間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、冷トルエンとＭＣＨの混合溶媒（混合比：１／２）で洗浄した。結晶を４０℃にて１０時間以上真空乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の粗結晶（２０．４ｇ，収率９３．２％）を得た。
（１－３－３）精製工程
前工程で得られた粗結晶（１９．０ｇ）にメタノール（２８５ｍＬ）を加え溶解させた後、５倍量（１５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮した。濃縮液に１０倍量（１９０ｍＬ）になるまでメタノールを加え、さらに水道水（１９０ｍＬ）を２５℃～４０℃を保つように加えた。外温を２０℃に設定し、結晶が析出するまでゆっくり冷却させた後、晶出した温度にて３０分間攪拌した。水道水（１９０ｍＬ）を追加し、さらに５℃以下に冷却して３０分間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、冷３３％メタノール水で洗浄した。結晶を４０℃にて１０時間以上真空乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の結晶（１８．４ｇ、収率９７．０％）を得た。
（実施例２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）を製造する方法
（２－１）４－（４－メチルフェニル）ブタン酸クロリドの調製
４－（４－メチルフェニル）ブタン酸（８．６６ｇ）をＥＣＨ（７０ｍＬ）に溶解し、室温、窒素雰囲気下でＤＭＦ（１０μＬ）、オキサリルクロリド（４．５ｍＬ）を加えた。その溶液を同温度で３時間攪拌した後、減圧度６．５ｋＰａ、外温７５℃に設定し、ＥＣＨ（１０ｍＬ）を留去した（内温約５４℃）。この調製した溶液（４－（４－メチルフェニル）ブタン酸クロリドのＥＣＨ溶液）は窒素雰囲気下で一夜静置した後、特に精製することなくアシル化反応（２－２）に使用した。
（２－２）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（２）を原料として用いて、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）を製造する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
４－（４－メチルフェニル）ブタン酸クロリドのＥＣＨ溶液に、室温、窒素雰囲気下でＣｏｍｐｏｕｎｄ（２）（１０ｇ）を添加した後、減圧度４５ｋＰａ、外温１３５℃に設定し、ＥＣＨ（１０ｍＬ）を留去した（内温約１０６℃）。外温を保持したまま減圧度を５５ｋＰａに変更し、還流下で８時間攪拌を行った。反応液を５０℃まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液（７．８ｍＬ）および水道水（３０ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌し一夜静置した。得られた溶液にＥＣＨ（５０ｍＬ）を加え、５０℃に加温した。同温度にて分液し水層を除去した後、得られたＥＣＨ層に水道水（３０ｍＬ）を加え再度分液し、有機層を得た。有機層を５倍量（５０ｍＬ）になるまで減圧濃縮し、メタノール（１００ｍＬ）および塩酸（２．７ｍＬ）を加えて５０℃に加温した。同温度で２．５時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）および水道水（２０ｍＬ）を加え、５０℃に加温した。同温度で１．０時間攪拌した後分液し、ＥＣＨ層を除去した。得られたメタノール水層を３０℃まで冷却し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の種晶を接種した。晶出を確認後、水道水（３０ｍＬ）を加え、同温度で１．０時間攪拌した後、５℃以下まで冷却した。同温度で３０分間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、冷７０％メタノール水で洗浄した。結晶を５０℃にて１０時間以上真空乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の結晶（１０．６ｇ，収率８８．６％）を得た。
（分析データ）
　（４Ｒ）－４－メチル－４－（２－｛１－メチル－５－［４－（４－メチルフェニル）ブタノイル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝エチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
1H NMR (CDCl3, 400MHz)： 1.42 (s, 3H),1.85-2.10 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.09 (d, 1H,J=8.0Hz), 4.17 (d, 1H, J=8.0Hz), 5.92 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.60 (brs, 1H), 6.85 (d, 1H, J=4.0Hz), 7.00-7.20 (m, 4H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz)： 21.0, 21.1, 25.8,27.0, 33.0, 34.9, 38.4, 38.7, 57.5, 75.6, 106.7, 118.9, 128.4, 129.0, 130.9,135.2, 138.8, 140.7, 159.5, 190.9
MS (FAB)：m/z=369 [M+H]+
なお、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）を原料として用いた場合には、以下のように製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（３）（２２．０ｇ）にメタノール（１３２ｍＬ）、濃塩酸（２．３ｍＬ）を加えて４５～５０℃に加温し２．５時間攪拌した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｇ）を加え、同温度で２時間攪拌した後内温２０～２５℃に冷却した。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の種晶を接種した後水道水（１０３ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した後、結晶をろ過、洗浄、乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の結晶（１６．３ｇ、収率９４．５％）を得た。
（２－３）Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）を原料として用いて、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）を製造する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（５）の結晶（１５．０ｇ）にｎ－ブタノール（９０ｍＬ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（３２．５ｇ）を加え、加温、還流した。還流下５時間攪拌した後、約６０℃付近まで冷却し、水道水（４５ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機層を４５ｍＬまで減圧濃縮し、ヘプタン（６０ｍＬ）を加えて再度４５ｍＬまで減圧濃縮した。濃縮液を内温４０～４５℃に調整し、ヘプタン（１９５ｍＬ）を加えて結晶を析出させた後３０分攪拌し、内温５℃以下に冷却した。同温度で１時間攪拌した後、結晶をろ過、洗浄、乾燥し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の結晶（１２．０ｇ，収率８６．２％）を得た。
（分析データ）
１－｛５－［（３Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝－４－（４－メチルフェニル）ブタン－１－オン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）の結晶は、図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを示した。鋭い回折ピークが観測されていることから、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１）が結晶であることが確認された。

Claims (8)

  1. 一般式（Ｉ）を有する化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アラルキル基を示し、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７－Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
    ｎは、１～６から選択される整数を示す。）
  2. Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ－ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、請求項１に記載の化合物。
  3. 一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アラルキル基を示し、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７－Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
    ｎは、１～６から選択される整数を示す。）
  4. Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ－ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、請求項３に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
  5. 一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造し、さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物を酸及びアルカリの順で処理することによって、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アラルキル基を示し、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７－Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
    ｎは、１～６から選択される整数を示す。）
  6. Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ－ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基であり、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、請求項５に記載の一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
  7. 一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、一般式（ＩＶ）を有する化合物とを、常圧又は減圧下、塩基を使用せずに非極性溶媒中で還流することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造し、一般式（Ｉ）を有する化合物を酸及びアルカリの順で処理することによって、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造し、さらに一般式（ＩＩ）を有する化合物をアルカリで処理することによって、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ７－Ｃ１２アラルキル基を示し、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基及びＣ７－Ｃ１２アラルキル基からなる群より選択される基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選択される基を示し、
    ｎは、１～６から選択される整数を示す。）
  8. Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、ｔ－ブチル基であり、Ｒ３が、メチル基、Ｒ４が、メチル基であり、Ｒ５が、水素原子であり、ｎが、３である、請求項７に記載の一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する方法。
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