TWI495638B - 吡咯衍生物及其製造方法 - Google Patents

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TWI495638B
TWI495638B TW100143852A TW100143852A TWI495638B TW I495638 B TWI495638 B TW I495638B TW 100143852 A TW100143852 A TW 100143852A TW 100143852 A TW100143852 A TW 100143852A TW I495638 B TWI495638 B TW I495638B
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Makoto Yamaoka
Yoshitaka Nakamura
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

吡咯衍生物及其製造方法
本發明係有關有用於作為免疫抑制劑之吡咯衍生物及其製造方法。
有用於作為免疫抑制劑之吡咯衍生物既已廣為人知(例如參照專利文獻1及專利文獻2)，作為其製造方法，揭露有例如，如以下流程圖所示之製造方法。
(R1a 及R2a 相同或相異地表示氫原子或低級烷基等；R3a 表示氫原子或低級烷基等；R4a 表示低級烷基等；R5a 表示氫原子、C3 -C10 環烷基或C6 -C10 芳基等；R6a 及R7a 相同或相異地表示氫原子或低級烷基等；m表示1~6之整數；D表示低級烷基等；Z表示C1 -C10 伸烷基等；Q表示鹵素原子等。)
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2003/059880號小冊
[專利文獻2]國際公開第2005/079788號小冊
本發明人等針對作為免疫抑制劑之吡咯衍生物之製造方法戮力進行研究的結果，克服如下所示之習知製造方法的缺點而發明出工業上可利用的優良製造方法，本發明即臻完成。
習知製造方法的缺點如下所示：
(1)需要加熱所需之長時間下的反應時間，而有安全性及經濟性之問題。
(2)反應未完全結束導致原料殘留，僅能以低產率製造標的化合物。
(3)為使反應進行而需使用大量過剩之試劑，且試劑所衍生之副生成物的混入亦為問題。
(4)為對標的化合物進行精製而需利用矽膠層析法，以工業實用化為目的則需有成本更低之精製方法。
本發明係：
(1)一種具有通式(I)之化合物，
(式中，R1 表示C1 -C6 烷基或C7 -C12 芳烷基，R2 表示選自包含C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C7 -C12 芳烷基之群組的基團，R3 表示C1 -C6 烷基，R4 及R5 相同或相異地表示選自包含氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及氰基之群組的基團，n表示選自1~6之整數。)
較佳為，
(2)如(1)之化合物，其中R1 為甲基，R2 為三級丁基，R3 為甲基，R4 為甲基，R5 為氫原子，n為3。
又，本發明係：
(3)一種製造具有通式(I)之化合物之方法，其係藉由將具有通式(III)之化合物、與具有通式(IV)之化合物在常壓或減壓下，在未使用鹼之下於非極性溶劑中進行回流，
(式中，R1 表示C1 -C6 烷基或C7 -C12 芳烷基，R2 表示選自包含C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C7 -C12 芳烷基之群組的基團，R3 表示C1 -C6 烷基，R4 及R5 相同或相異地表示選自包含氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及氰基之群組的基團，n表示選自1~6之整數。)
較佳為，
(4)如(3)之製造具有通式(I)之化合物之方法，其中R1 為甲基，R2 為三級丁基，R3 為甲基，R4 為甲基，R5 為氫原子，n為3。
(5)一種製造具有通式(II)之化合物之方法，其係藉由將具有通式(III)之化合物、與具有通式(IV)之化合物在常壓或減壓下，在未使用鹼之下於非極性溶劑中進行回流來製造具有通式(I)之化合物，及進一步藉由將具有通式(I)之化合物依序以酸及鹼進行處理，
(式中，R1 表示C1 -C6 烷基或C7 -C12 芳烷基，R2 表示選自包含C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C7 -C12 芳烷基之群組的基團，R3 表示C1 -C6 烷基，R4 及R5 相同或相異地表示選自包含氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及氰基之群組的基團，n表示選自1~6之整數)。
(6)如(5)之製造具有通式(II)之化合物之方法，其中R1 為甲基，R2 為三級丁基，R3 為甲基，R4 為甲基，R5 為氫原子，n為3。
(7)一種製造具有通式(V)之化合物之方法，其係藉由將具有通式(III)之化合物、與具有通式(IV)之化合物在常壓或減壓下，在未使用鹼之下於非極性溶劑中進行回流來製造具有通式(I)之化合物，再藉由將具有通式(I)之化合物依序以酸及鹼進行處理而製造具有通式(II)之化合物，以及進一步藉由將具有通式(II)之化合物以鹼進行處理，
(式中，R1 表示C1 -C6 烷基或C7 -C12 芳烷基，R2 表示選自包含C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C7 -C12 芳烷基之群組的基團，R3 表示C1 -C6 烷基，R4 及R5 相同或相異地表示選自包含氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及氰基之群組的基團，n表示選自1~6之整數。)
(8)如(7)之製造具有通式(V)之化合物之方法，其中R1 為甲基，R2 為三級丁基，R3 為甲基，R4 為甲基，R5 為氫原子，n為3。
本發明之「C1 -C6 烷基」係指直鏈或支鏈之碳數1~6之烷基，例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。
本發明之「C7 -C12 芳烷基」係指可由C1 -C6 烷基取代之芳基所取代的亞甲基，例如為芐基、4-甲基苯甲基、茚甲基及萘甲基。
本發明之「C3 -C6 環烷基」係指碳數3~6之環烷基，例如為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
本發明之「C1 -C6 烷氧基」係指C1 -C6 烷基上鍵結有氧原子之基團，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基及己氧基。
作為本發明之「R1 」，較佳為甲基、乙基、三級丁基及芐基，更佳為甲基。
作為本發明之「R2 」，較佳為異丙基、三級丁基及芐基，更佳為三級丁基。
作為本發明之「R3 」，較佳為甲基或乙基，更佳為甲基。
作為本發明之「R4 」，較佳為氟原子、氯原子、甲基、甲氧基及氰基，更佳為甲基。
作為本發明之「R5 」，較佳為氫原子、氯原子、甲基及甲氧基，更佳為氫原子。
作為本發明之「n」，較佳為3、4及5，更佳為3。
本發明具有通式(I)及通式(II)之化合物係有用於作為屬具有通式(V)之化合物之免疫抑制劑(國際公開第2003/059880號小冊)的中間體。此外，本發明可藉由經由此等中間體、供解決習知問題且工業上可利用之製造方法來製造具有通式(V)之化合物，由此點而言亦屬有用。
 [用以實施發明之形態]
如以下所說明，藉由將具有通式(III)之化合物、與具有通式(IV)之化合物在常壓或減壓下，在未使用鹼之下於非極性溶劑中進行回流，即可製造具有通式(I)之化合物。
式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及n係表示與上述相同之意義。
本反應之「常壓或減壓下」係指，只要是可由反應系統移除隨著反應進行所生成之鹽酸氣體，且未將多於所需量的溶劑蒸餾去除之壓力即可，較佳為20~120kPa，更佳為40~100kPa。
本反應之「在未使用鹼之下」係指未使用一般醯化反應中所使用的鹼等有機合成領域中所使用的鹼。於本發明中，致力研究的結果可知：若使用一般醯化反應中視為不可或缺的鹼，則會阻礙目標反應而引起副反應；及未使用鹼時較能以高產率進行目標反應。
本反應之「非極性溶劑」係指一般介電常數或偶極矩較低之溶劑，較佳為鹽酸氣體溶解度較低者，例如為如己烷、甲基環己烷、乙基環己烷、庚烷、輕汽油(ligroin)、石油醚之脂肪族烴類；如甲苯、苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之鹵化烴類；較佳為脂肪族烴類及芳香族烴類，更佳為甲基環己烷、乙基環己烷、甲苯及二甲苯。
本反應之「回流」係指，為使反應進行而使溶劑經常反覆沸騰與凝結之狀態。本反應中，係以使溶劑回流而能夠由反應液移除鹽酸氣體為佳。因此，加熱溫度係因所使用之溶劑而異，惟較佳為50~180℃，更佳為70~150℃。
本反應之反應時間一般為5分鐘~48小時，較佳為1~24小時。
此外，本發明中，藉由將具有通式(I)之化合物以(1)酸處理及(2)鹼處理之順序進行處理可得具有通式(II)之化合物，再藉由將具有通式(II)之化合物進一步進行(3)鹼處理，即可製造具有通式(V)之化合物。
式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及n表示與上述相同之意義。
(1)酸處理步驟
反應中所使用的酸只要是用於一般縮醛基之去保護的酸則未特別限定，例如為如(濃)鹽酸、氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸之無機酸；如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之有機酸等布氏酸；如氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼之路易士酸；或酸性離子交換樹脂，較佳為無機酸(特佳為濃鹽酸)。
作為反應中所使用之惰性溶劑，只要對本反應呈惰性則未特別限定，例如為如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之醚類；如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、三級丁醇、二乙二醇之醇類；水。較佳為醇類(最佳為甲醇)、水、及水與上述有機溶劑之混合溶劑，特佳為甲醇與水之混合溶劑。
反應溫度一般為0~100℃(較佳為20~80℃)。
反應時間一般為30分鐘~48小時(較佳為1~10小時)。
(2)鹼處理步驟
作為反應中所使用的鹼，只要一般作為鹼使用且未阻礙反應則未特別限定，例如為如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物類；如甲氧化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鉀之金屬烷氧化物類；或如氨水、濃氨水-甲醇之氨類。較佳為鹼金屬氫氧化物類，更佳為氫氧化鈉(例如25%氫氧化鈉水溶液)。
作為反應中所使用之惰性溶劑，只要對本反應呈惰性則未特別限定，例如為如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之醚類；如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、三級丁醇、二乙二醇之醇類；水。較佳為醇類(最佳為甲醇)、水、及水與上述有機溶劑之混合溶劑，特佳為甲醇與水之混合溶劑。
反應溫度係因原料化合物、所使用之試劑、溶劑的種類等而異，一般為0~100℃(較佳為20~80℃)。
反應時間一般為5分鐘~10小時(較佳為30分鐘~5小時)。
(3)鹼處理步驟
作為反應中所使用的鹼，只要一般作為鹼使用且未阻礙反應則未特別限定，例如為如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物類；如甲氧化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鉀之金屬烷氧化物類；或如氨水、濃氨水-甲醇之氨類。較佳為鹼金屬氫氧化物類，更佳為氫氧化鈉(例如25%氫氧化鈉水溶液)。
作為反應中所使用之惰性溶劑，只要對本反應呈惰性則未特別限定，例如為如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚之醚類；如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、三級丁醇、二乙二醇之醇類；水。較佳為醇類(尤佳為丙醇或正丁醇)、水、及水與上述有機溶劑之混合溶劑；較佳為正丙醇或正丁醇與水之混合溶劑。
反應溫度一般為0~150℃(較佳為60~120℃)。
反應時間一般為30分鐘~20小時(較佳為1~10小時)。
[實施例]
以下列舉實施例來對本發明更具體地進行說明，惟本發明未受該等所限。NMR光譜係使用作為內標準之四甲基矽烷來測定，整體δ值係以ppm表示。
此外，實施例所記載之化合物及溶劑表示以下意義：
化合物(1)：
1-{5-[(3R)-3-胺基-4-羥基-3-甲基丁基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基}-4-(4-甲基苯基)丁烷-1-酮
化合物(2)：
(2R,4R)-2-三級丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1,3-唑啶-3-羧酸甲酯(或(2R,4R)-2-三級丁基-4-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-1,3-唑啶-3-羧酸甲酯)
化合物(3)：
(2R,4R)-2-三級丁基-4-甲基-4-(2-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁醯基(]-1H-吡咯-2-基}乙基)-1,3-唑啶-3-羧酸甲酯(或(2R,4R)-2-三級丁基-4-甲基-4-(2-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁醯基]-1H-吡咯-2-基}乙基)-1,3-唑啶-3-羧酸甲酯)
化合物(4)：
N-((1R)-1-(羥基甲基)-1-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁醯基]-1H-吡咯-2-基}丙基)胺甲酸甲酯
化合物(5)：
(4R)-4-甲基-4-(2-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁醯基]-1H-吡咯-2-基}乙基)-1,3-唑啶-2-酮
MCH：甲基環己烷
ECH：乙基環己烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
(實施例1)製造化合物(1)之方法 (1-1)4-(4-甲基苯基)丁醯氯的調製
將4-(4-甲基苯基)丁酸(20.8g)溶於MCH(95mL)，於室溫、氮氣環境下添加DMF(90μL)、草醯氯(15.9g)。在同一溫度下攪拌2小時後，以減壓度2.7~7.5kPa、外溫60℃蒸餾去除MCH(內溫約50~60℃)。再次添加MCH(36mL)，並以減壓度2.7~7.5kPa、外溫60℃蒸餾去除MCH(內溫約50~60℃)。所調製之4-(4-甲基苯基)丁醯氯溶液於氮氣環境下靜置一夜後，未特別予以精製即使用於醯化反應(1-2)中。
(1-2)使用化合物(2)作為原料來製造化合物(3)之步驟
對化合物(2)(18.0g)添加MCH(45mL)，予以加熱、回流，並滴入所調製之4-(4-甲基苯基)丁醯氯溶液使其保持回流狀態後，於回流下攪拌4小時。將反應液冷卻至50℃，加入25%氫氧化鈉水溶液(23.3g)及自來水(54mL)、MCH(54mL)，在同一溫度下攪拌1小時後進行分液即得有機層。接著添加28%甲氧化鈉(1.7g)並攪拌30分鐘後，加入自來水(54mL)進行分液即得有機層。蒸餾去除有機層至約54mL後(內溫約50~60℃)，添加正丙醇(90mL)再次蒸餾去除至54mL。對所得之溶液加入正丙醇(126mL)、自來水(153mL)，在內溫約40℃下接種化合物(3)之種晶(20mg)並攪拌1小時。其後，當內溫冷卻至約0℃且攪拌1小時後，將結晶過濾、清洗、乾燥，得化合物(3)之結晶(24.4g，產率89.4%)。
(分析數據)
(2R,4R)-2-三級丁基-4-甲基-4-(2-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁醯基]-1H-吡咯-2-基}乙基)-1,3-唑啶-3-羧酸甲酯(化合物(3))
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：0.95(s,9H),1.41(s,3H),1.95-2.10(m,3H),2.30(s,3H),2.30-2.40(m,1H),2.50-2.70(m,4H),2.73(t,2H,J=7.4Hz),3.68(s,3H),3.68(d,1H,J=8.8Hz),3.85(s,3H),3.97(d,1H,J=8.8Hz),5.13(s,1H),5.92(d,1H,J=4.4Hz),6.85(d,1H,J=4.4Hz),7.00-7.10(m,4H)13 C NMR(CDCl3 ,100MHz)：20.9,22.2,22.3,26.5,27.0,32.9,34.9,36.4,38.4,38.4,52.0,63.7,77.5,97.2,106.6,118.9,128.3,128.9,130.7,135.2,138.8,141.9,156.4,190.7MS(FAB)：m/z=469[M+H]+
(1-3)使用化合物(3)作為原料來製造化合物(1)之步驟
(1-3-1)去N,O-縮醛化步驟
對化合物(3)(30g)添加甲醇(360mL)，加熱至45℃使其溶解後，加入濃鹽酸(2.6mL)。在同一溫度下攪拌3小時間後，加入25%氫氧化鈉水溶液(46.7mL)並停止反應。冷卻至室溫後，減壓濃縮至達5倍量(150mL)，加入正丙醇(300mL)再次減壓濃縮至達5倍量(150mL)，即得化合物(4)與化合物(5)之混合物的正丙醇溶液。化合物(4)與化合物(5)之混合物的正丙醇溶液未經精製即使用於下一步驟中。
(1-3-2)去羰基化步驟
對前步驟中所得之化合物(4)與化合物(5)之混合物的正丙醇溶液添加正丙醇至達7倍量(210mL)，進而加入自來水(30mL)及25%氫氧化鈉水溶液(51.2mL)，並加熱至可進行回流。於回流下攪拌7小時後，冷卻至室溫，加入甲苯(300mL)與自來水(300mL)進行分液。將所得之有機層減壓濃縮至達5倍量(150mL)，加入甲苯(300mL)再次減壓濃縮至達5倍量(150mL)。對濃縮液添加甲苯至達10倍量(300mL)，進一步加入MCH(300mL)於室溫下攪拌30分鐘後，予以冷卻至5℃以下。在同一溫度下攪拌30分鐘後，將析出之結晶過濾並以冷甲苯與MCH的混合溶劑(混合比：1/2)清洗之。將結晶於40℃下真空乾燥10小時以上，即得化合物(1)之粗結晶(20.4g，產率93.2%)。
(1-3-3)精製步驟
對前步驟中所得之粗製結晶(19.0g)添加甲醇(285mL)使其溶解後，予以減壓濃縮至達5倍量(150mL)。對濃縮液添加甲醇至達10倍量(190mL)，進而加入自來水(190mL)使其保持25℃~40℃。設定外溫為20℃，緩緩予以冷卻至結晶析出為止後，於結晶溫度攪拌30分鐘。追加自來水(190mL)，進一步攪拌30分鐘予以冷卻至5℃以下後，將析出之結晶過濾，並以冷33%甲醇水清洗之。將結晶於40℃下真空乾燥10小時以上，即得化合物(1)之結晶(18.4g，產率97.0%)。
(實施例2)製造化合物(1)之方法 (2-1)4-(4-甲基苯基)丁醯氯的調製
將4-(4-甲基苯基)丁酸(8.66g)溶於ECH(70mL)，於室溫、氮氣環境下添加DMF(10μL)、草醯氯(4.5mL)。在同一溫度下將該溶液攪拌3小時後，設定減壓度6.5kPa、外溫60℃以蒸餾去除ECH(10mL)(內溫約54℃)。該調製之溶液(4-(4-甲基苯基)丁醯氯之ECH溶液)於氮氣環境下靜置一夜後，未特別予以精製即使用於醯化反應(2-2)中。
(2-2)使用化合物(2)作為原料來製造化合物(5)之步驟
對4-(4-甲基苯基)丁醯氯之ECH溶液於室溫、氮氣環境下添加化合物(2)(10g)後，設定減壓度45kPa、外溫135℃以蒸餾去除ECH(10mL)(內溫約106℃)。在保持外溫的狀態下變更減壓度為55kPa，於回流下進行攪拌8小時。將反應液冷卻至50℃，加入25%氫氧化鈉水溶液(7.8mL)及自來水(30mL)，在同一溫度下攪拌1小時並靜置一夜。對所得之溶液添加ECH(50mL)，並加熱至50℃。在同一溫度下進行分液而去除水層後，對所得之ECH層添加自來水(30mL)再次進行分液即得有機層。將有機層減壓濃縮至達5倍量(50mL)，加入甲醇(100mL)及鹽酸(2.7mL)並加熱至50℃。於同一溫度下攪拌2.5小時後，加入25%氫氧化鈉水溶液(4.6mL)及自來水(20mL)，並加熱至50℃。於同一溫度下攪拌1.0小時後進行分液以去除ECH層。將所得之甲醇水層冷卻至30℃，再接種化合物(5)之種晶。確認結晶產生後加入自來水(30mL)，並於同一溫度下攪拌1.0小時後，予以冷卻至5℃以下。於同一溫度下攪拌30分鐘後，將析出之結晶過濾並以冷70%甲醇水清洗之。將結晶於50℃下真空乾燥10小時以上，即得化合物(5)之結晶(10.6g，產率88.6%)。
(分析數據)
(4R)-4-甲基-4-(2-{1-甲基-5-[4-(4-甲基苯基)丁醯基]-1H-吡咯-2-基}乙基)-1,3-唑啶-2-酮(化合物(5))
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：1.42(s,3H),1.85-2.10(m,4H),2.32(s,3H),2.60-2.80(m,6H),3.85(s,3H),4.09(d,1H,J=8.0Hz),4.17(d,1H,J=8.0Hz),5.92(d,1H,J=4.0Hz),6.60(brs,1H),6.85(d,1H,J=4.0Hz),7.00-7.20(m,4H)13 C NMR(CDCl3,100MHz)：21.0,21.1,25.8,27.0,33.0,34.9,38.4,38.7,57.5,75.6,106.7,118.9,128.4,129.0,130.9,135.2,138.8,140.7,159.5,190.9MS(FAB)：m/z=369[M+H]+
此外，化合物(5)在使用化合物(3)作為原料時係如下製造。
對化合物(3)(22.0g)添加甲醇(132mL)、濃鹽酸(2.3mL)，加熱至45~50℃並攪拌2.5小時後，加入25%氫氧化鈉水溶液(4.5g)，於同一溫度下攪拌2小時後予以冷卻至內溫20~25℃。接種化合物(5)之種晶後加入自來水(103mL)，於同一溫度下攪拌1小時後，將結晶過濾、清洗、乾燥，即得化合物(5)之結晶(16.3g，產率94.5%)。
(2-3)使用化合物(5)作為原料來製造化合物(1)之步驟
對化合物(5)之結晶(15.0g)添加正丁醇(90mL)、25%氫氧化鈉水溶液(32.5g)並予以加熱、回流。於回流下攪拌5小時後，予以冷卻至約60℃附近，並加入自來水(45mL)進行分液。將所得之有機層減壓濃縮至45mL，加入庚烷(60mL)再次減壓濃縮至45mL。調整濃縮液至內溫40~45℃，加入庚烷(195mL)使結晶析出後攪拌30分鐘，並予以冷卻至內溫5℃以下。在同一溫度下攪拌1小時後，將結晶過濾、清洗、乾燥，即得化合物(1)之結晶(12.0g，產率86.2%)。
(分析數據)
1-{5-[(3R)-3-胺基-4-羥基-3-甲基丁基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基}-4-(4-甲基苯基)丁-1-酮(化合物(1))
化合物(1)之結晶顯示出如第1圖所示之粉末X射線繞射圖形。由於可觀測到尖銳的繞射波峰，故可確認化合物(1)呈結晶。
第1圖係表示化合物(1)之結晶之粉末X射線繞射圖形的圖。橫軸為入射角、縱軸為繞射強度。一波峰係對應一結晶面。

Claims (8)

  1. 一種具有通式(I)之化合物， (式中，R1 表示C1 -C6 烷基或C7 -C12 芳烷基，R2 表示選自包含C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C7 -C12 芳烷基之群組的基團，R3 表示C1 -C6 烷基，R4 及R5 相同或相異地表示選自包含氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及氰基之群組的基團，n表示選自1~6之整數)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為甲基，R2 為三級丁基，R3 為甲基，R4 為甲基，R5 為氫原子，n為3。
  3. 一種製造具有通式(I)之化合物之方法，其係藉由將具有通式(III)之化合物、與具有通式(IV)之化合物在常壓或減壓下，在未使用鹼之下於非極性溶劑中進行回流， (式中，R1 表示C1 -C6 烷基或C7 -C12 芳烷基，R2 表示選自包含C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C7 -C12 芳烷基之群組的基團，R3 表示C1 -C6 烷基，R4 及R5 相同或相異地表示選自包含氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及氰基之群組的基團，n表示選自1~6之整數)。
  4. 如申請專利範圍第3項之製造具有通式(I)之化合物之方法，其中R1 為甲基，R2 為三級丁基，R3 為甲基，R4 為甲基，R5 為氫原子，n為3。
  5. 一種製造具有通式(II)之化合物之方法，其係藉由將具有通式(III)之化合物、與具有通式(IV)之化合物在常壓或減壓下，在未使用鹼之下於非極性溶劑中進行回流來製造具有通式(I)之化合物，以及進一步藉由將具有通式(I)之化合物依序以酸及鹼進行處理， (式中，R1 表示C1 -C6 烷基或C7 -C12 芳烷基，R2 表示選自包含C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C7 -C12 芳烷基之群組的基團，R3 表示C1 -C6 烷基，R4 及R5 相同或相異地表示選自包含氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及氰基之群組的基團，n表示選自1~6之整數)。
  6. 如申請專利範圍第5項之製造具有通式(II)之化合物之方法，其中R1 為甲基，R2 為三級丁基，R3 為甲基，R4 為甲基，R5 為氫原子，n為3。
  7. 一種製造具有通式(V)之化合物之方法，其係藉由將具有通式(III)之化合物、與具有通式(IV)之化合物在常壓或減壓下，在未使用鹼之下於非極性溶劑中進行回流來製造具有通式(I)之化合物，再藉由將具有通式(I)之 化合物依序以酸及鹼進行處理而製造具有通式(II)之化合物，以及進一步藉由將具有通式(II)之化合物以鹼進行處理， (式中，R1 表示C1 -C6 烷基或C7 -C12 芳烷基，R2 表示選自包含C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C7 -C12 芳烷基之群組的基團，R3 表示C1 -C6 烷基，R4 及R5 相同或相異地表示選自包含氫原子、鹵素原子、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及氰基之群組的基團，n表示選自1~6之整數)。
  8. 如申請專利範圍第7項之製造具有通式(V)之化合物之方法，其中R1 為甲基，R2 為三級丁基，R3 為甲基，R4 為甲基，R5 為氫原子，n為3。
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