JP2004018499A - アミド誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有するアミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【解決手段】一般式（Ｉ）
【化１】

［式中、
Ｒ^１は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基；Ｒ^２は、低級アルカノイル基；Ｒ^３は、カルボキシ基、カルバモイル基、モノ（低級アルキル）カルバモイル基又はジ（低級アルキル）カルバモイル基；Ａは、単結合又はＣ_１−Ｃ_６アルキレン基；］
を有するアミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
【選択図】　なし。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた低比重リポ蛋白（以下、ＬＤＬと略す。）酸化抑制作用及びアシルコエンザイム・コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（以下、ＡＣＡＴと略す。）阻害作用を有し、高脂血症又は動脈硬化性疾患の治療剤又は予防剤として有用なアミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患の成因の中で、最も重要な位置を占めるものが粥状動脈硬化症である。その粥状動脈硬化症の主な原因として、血管内皮細胞下の泡沫細胞がコレステロールエステルを蓄積することが挙げられている。ＡＣＡＴ阻害剤は、この泡沫細胞でのコレステロールエステルの合成を阻害し、コレステロールエステルの蓄積を減少させ、コレステロールエステルの蓄積による粥状病変の形成及び発展を抑制する。一方、粥状動脈化硬化症は高コレステロール血症と相関していることが確立されている。食物中のコレステロールは遊離コレステロールとして、腸管粘膜細胞に吸収され、ＡＣＡＴによってエステル化されて、血液中に移行する。従って、ＡＣＡＴ阻害剤は、食物中のコレステロールの血中への移行を阻害することによって血中コレステロールの上昇を抑制する。このような理由から、ＡＣＡＴ阻害作用を有する化合物は、高脂血症又は動脈硬化性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【０００３】
ＡＣＡＴ阻害作用を有する化合物としては、例えば、特開平１１−１５８１３３号に記載された下記一般式（Ａ）
【０００４】
【化２】

【０００５】
［式中、Ｒ^１ａは、ヒドロキシ基を示し、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃは、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−Ｃ_４アルキル基を示し、Ｒ^２は、Ｃ_４−Ｃ_６アルキル基を示し、Ｒ^３は、カルボキシ基、カルバモイル基、モノ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルバモイル基又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルバモイル基等を示し、Ａは、単結合又はＣ_１−Ｃ_４アルキレン基を示す。］を有する化合物が挙げられる。
【０００６】
上記化合物（Ａ）は、Ｒ^２を有する基が炭素原子に置換しているが、本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ^２を有する基は、窒素原子に置換している点で上記化合物（Ａ）と相違する。
【０００７】
更に、上記化合物（Ａ）のＲ^２基はアルキル基であるが、本発明の化合物（Ｉ）は、低級アルカノイル基である点でも上記化合物（Ａ）と相違する。
【０００８】
また、上記化合物（Ａ）のフェニル基の置換基であるＲ^１ａは水酸基のみ示すが、本発明の化合物（Ｉ）は、フェニル基の置換基としてＲ^１は水酸基に加え、低級アルコキシ基でもあり得る点で相違する。
【０００９】
更に、上記化合物（Ａ）は、フェニル基の置換基であるＲ^１ｂ及びＲ^１ｃが、水素原子又はＣ_１−Ｃ_４アルキル基を示すが、本発明の化合物（Ｉ）は、フェニル基の必須の置換基として、３位及び５位にメチル基を有する。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、ＬＤＬ酸化抑制作用及びＡＣＡＴ阻害作用を有する化合物の開発を目指し、種々のアミド誘導体の合成とその薬理活性について、永年に亘り鋭意研究をおこなった結果、特異な構造を有するアミド誘導体が、優れたＬＤＬ酸化抑制作用及びＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、且つ優れた経口吸収性を示し、更に副作用（特に、副腎毒性）が低く、安全域（薬効と毒性発現の濃度差）が広いため、高脂血症又は動脈硬化性疾患の治療剤又は予防剤（特に、治療剤）として有用であることを見いだし、本発明を完成した。
【００１１】
本出願は、優れたＬＤＬ酸化抑制作用及びＡＣＡＴ阻害作用を有するアミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体、及び、高脂血症又は動脈硬化性疾患の予防剤又は治療剤として有用な前記アミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体それらを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
（１）　本発明の医薬組成物の有効成分であるアミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体は、下記一般式（Ｉ）を有する。
【００１３】
【化３】

【００１４】
式中、
Ｒ^１は、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ^２は、低級アルカノイル基を示し、
Ｒ^３は、カルボキシ基、カルバモイル基、モノ（低級アルキル）カルバモイル基又はジ（低級アルキル）カルバモイル基を示し、
Ａは、単結合又はＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を示す。
【００１５】
上記において、好適には、
（２）　（１）において、
Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ基又はヒドロキシ基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（３）　（１）において、
Ｒ^１が、メトキシ基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（４）　（１）において、
Ｒ^１が、ヒドロキシ基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（５）　（１）乃至（４）より選択されるいずれか一項において、
Ｒ^２が、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（６）　（１）乃至（４）より選択されるいずれか一項において、
Ｒ^２が、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（７）　（１）乃至（４）より選択されるいずれか一項において、
Ｒ^２が、プロピオニル基、ブチリル基又はペンタノイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（８）　（１）乃至（４）より選択されるいずれか一項において、
Ｒ^２が、ブチリル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（９）　（１）乃至（８）より選択されるいずれか一項において、
Ｒ^３が、カルバモイル基、モノ（低級アルキル）カルバモイル基又はジ（低級アルキル）カルバモイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１０）　（１）乃至（８）より選択されるいずれか一項において、
Ｒ^３が、カルバモイル基、モノ（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）カルバモイル基又はジ（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）カルバモイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１１）　（１）乃至（８）より選択されるいずれか一項において、
Ｒ^３が、カルバモイル基又はモノ（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）カルバモイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１２）　（１）乃至（８）より選択されるいずれか一項において、
Ｒ^３が、カルバモイル基又はモノメチルカルバモイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１３）　（１）乃至（１２）より選択されるいずれか一項において、
Ａが、単結合、メチレン基、エチレン基又はトリメチレン基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１４）　（１）乃至（１２）より選択されるいずれか一項において、
Ａが、単結合又はメチレン基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１５）　（１）乃至（１２）より選択されるいずれか一項において、
Ａが、単結合であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物並びに、
（１６）　（１）において、
｛Ｎ−［（２−ｔ−ブチル−５−ジメチルカルバモイルメチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）｝プロピオン酸アミド，
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝ベンズアミド，
３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド，
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸，
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸，
｛Ｎ−［（２−ｔ−ブチル−５−ジメチルカルバモイルメチルフェニル）カルバモイルメチル］−Ｎ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）｝プロピオン酸アミド，
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝安息香酸，
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝ベンズアミド，
３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド，
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸及び
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−ペンタノイルアミノ］アセチルアミノ｝安息香酸
からなる群から選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物
を挙げることができる。
【００１６】
更に、（２）乃至（４）、（５）乃至（８）、（９）乃至（１２）、並びに、（１３）乃至（１５）から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた化合物を有効成分として含有する医薬組成物も好適である。そのような化合物としては、例えば、
（２）、（５）、（９）及び（１３）から成る群で組み合わせた化合物、
（２）、（６）、（１０）及び（１４）から成る群で組み合わせた化合物、
（２）、（７）、（１１）及び（１４）から成る群で組み合わせた化合物、
（３）、（８）、（１２）及び（１５）から成る群で組み合わせた化合物並びに（４）、（８）、（１２）及び（１５）から成る群で組み合わせた化合物
を挙げることができる。
【００１７】
上記式中、Ｒ^１の定義における「低級アルコキシ基」は、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基）が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、更に好適には、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００１８】
上記式中、Ｒ^２の定義における「低級アルカノイル基」は、水素原子又は前記低級アルキル基がカルボキシ基に結合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｓ−ブチリル、ｔ−ブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、２−メチルブチリル、ネオペンタノイル、１−エチルプロピオニル、ヘキサノイル、４−メチルペンタノイル、３−メチルペンタノル、２−メチルペンタノイル、１−メチルペンタノイル、３，３−ジメチルブチリル、２，２−ジメチルブチリル、１，１−ジメチルブチリル、１，２−ジメチルブチリル、１，３−ジメチルブチリル、２，３−ジメチルブチリル、２−エチルブチリル、ペンタノイル又はヘキサノイル基のような炭素数１乃至７個の低級アルカノイル基であり、好適には、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル基であり、より好適には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル又はヘキサノイル基であり、更に好適には、プロピオニル、ブチリル又はペンタノイル基であり、最も好適には、ブチリル基である。
【００１９】
上記式中、Ｒ^３の定義における「モノ（低級アルキル）カルバモイル基」は、前記「低級アルキル基」が１個カルバモイル基に結合した基を示し、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｓ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、２−メチルブチルカルバモイル、ネオペンチルカルバモイル、１−エチルプロピルカルバモイル又はヘキシルカルバモイル基のようなモノ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルバモイル基であり、好適には、モノ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基であり、更に好適には、モノ（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）カルバモイル基であり、最も好適には、メチルカルバモイル基である。
【００２０】
上記式中、Ｒ^３の定義における「ジ（低級アルキル）カルバモイル基」は、前記「低級アルキル基」が２個カルバモイル基に結合した基を示し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル基のようなジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルバモイル基であり、好適には、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）カルバモイル基であり、更に好適には、ジ（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）カルバモイル基であり、最も好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。
【００２１】
上記式中、Ａの定義における「Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基」は、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１−メチルエチレン、ジメチルメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルペンタメチレン、２−メチルペンタメチレン、３−メチルペンタメチレン、４−メチルペンタメチレン、５−メチルペンタメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、３，３−ジメチルテトラメチレン又は４，４−ジメチルテトラメチレン基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、好適には、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基であり、更に好適には、メチレン、エチレン又はトリメチレン基であり、最も好適には、メチレン基である。
【００２２】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、カルボキシ基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。
【００２３】
酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、アルカリ金属塩である。
【００２４】
本発明の化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００２５】
上記における「エステル」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、エステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「ヒドロキシ基のエステル」及び「カルボキシ基のエステル」を挙げることができ、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。
【００２６】
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
【００２７】
「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、前記「低級アルキル基」；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「低級脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；或いはベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、低級アルキル基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アラルキル基、アルコキシメチル基又はトリ低級アルキルシリル基であり、より好適には、メチル、ベンジル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ベンジル、メトキシメチル、ナフチル、４−メトキシベンジル、トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル基であり、最も好適には、メチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンジル基である。
【００２８】
「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、前記「低級アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「低級アルキニル基」；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのような「ヒドロキシ低級アルキル基」；アセチルメチルのような「低級脂肪族アシル低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；或いは前記「シリル基」であり、好適には、低級アルキル基又はアラルキル基であり、最も好適には、メチル、ベンジル又は４−メトキシベンジル基である。
【００２９】
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、
「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような「（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基」；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような「オキソジオキソレニルメチル基」等の「カルボニルオキシ低級アルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記「低級脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルバモイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基：或いはピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、最も好適には、カルボニルオキシ低級アルキル基、コハク酸のハーフエステル塩残基又は燐酸エステル塩残基である。
【００３０】
一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適には、メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシアルキル基」；メトキシカルボニルメチルのような「「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチルのような「シアノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「「低級アルキル」チオメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「「アリール」チオメチル基」；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのような「ハロゲンで置換されていてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「「アリール」スルホニル「低級アルキル基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」」；前記「フタリジル基」；前記「アリール基」；前記「低級アルキル基」；カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」；或いはフェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」であり、最も好適には、アミノ酸のアミド形成残基である。
【００３１】
「その他の誘導体」とは、本発明の化合物（Ｉ）が、カルボキシ基を有する場合、上記「薬理上許容される塩」及び上記「そのエステル」以外の誘導体にすることができるので、その誘導体を示す。そのような誘導体としては、例えば、アミド基を有する化合物［Ｒ^３においては、カルバモイル基、モノ（低級アルキル）カルバモイル基及びジ（低級アルキル）カルバモイル基以外のアミド基］を挙げることができる。
【００３２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。なお、表１の化合物は、式（Ｉ）の構造式を有する。
【００３３】
更に表中の略号は以下の通りである。
Ａｃ　　　　　　　　：　　　　アセチル基
Ｂｕ　　　　　　　　：　　　　ｎ−ブチル基
Ｂｙｒ　　　　　　　：　　　　ブチリル基
Ｅｔ　　　　　　　　：　　　　エチル基
Ｈｅｘ　　　　　　　：　　　　ヘキシル基
Ｈｐｏ　　　　　　　：　　　　ヘプタノイル基
Ｈｘｏ　　　　　　　：　　　　ヘキサノイル基
Ｍｅ　　　　　　　　：　　　　メチル基
Ｐｅｏ　　　　　　　：　　　　ペンタノイル基
Ｐｎ　　　　　　　　：　　　　ｎ−ペンチル基
Ｐｒ　　　　　　　　：　　　　ｎ−プロピル基
Ｐｒｎ　　　　　　　：　　　　プロピオニル基
Ｓｉｎｇｌｅ　　　　：　　　　単結合。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【化４】

【００３６】
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）を有するアミド誘導体において好適な化合物としては、
化合物番号：１−３，５，８−１０，１２，１５−１７，１９，２９−３１，３３，３６−４０，５０−５２，５４，５７−５９，６４，７２−７４，７９，１０２−１０４，１０９，１１７−１１９，１２１，１２４−１２６，１２８，１３５，１４５−１４７，１４９，１５２−１５４，１５６，１５９−１６１，１６３，１７３−１７５，１８０−１８２，１８４，１８７−１８９，１９１，２０１−２０３，２０５，２０８−２１０，２１２，２２９−２３１，２３３，２３６−２３８，２４０，２５８−２６０，２６５，２７３−２７５，２８０，３１８−３２０，３２２，３２５−３２７，３２９，３３３，３３４，３３６及び３３７
であり、更に好適な化合物としては、
化合物番号：２，３，２９−３１，３６−４０，５７−５９，６４，７２−７４，１１７−１１９，１２１，１４５−１４７，１４９，１５２−１５４，１５６，１５９−１６１，１６３，１７４，１７５，１８０−１８２，１８４，１８７−１８９，１９１，２０１−２０３，２０５，２０８，２２９−２３１，２３３，２３６，２４０，２５８−２６０，２６５，２７３，３１８−３２０及び３２２
であり、より好適な化合物としては、
化合物番号：３，４０，５８，５９，７２，１８０，２０１，２０３，２３３，２３６，２４０，２５８，２５９，２６０，２７３及び３１８
であり、最も好適な化合物としては、
化合物番号４０：｛Ｎ−［（２−ｔ−ブチル−５−ジメチルカルバモイルメチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）｝プロピオン酸アミド，
化合物番号５８：４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝ベンズアミド，
化合物番号５９：３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド，
化合物番号７２：４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸，
化合物番号２３６：４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸，
化合物番号２４０：｛Ｎ−［（２−ｔ−ブチル−５−ジメチルカルバモイルメチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）｝プロピオン酸アミド，
化合物番号２５８：４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝安息香酸，
化合物番号２５９：４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝ベンズアミド，
化合物番号２６０：３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド，
化合物番号２７３：４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸及び
化合物番号３１８：４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−ペンタノイルアミノ］アセチルアミノ｝安息香酸
を挙げることができる。
【００３７】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
【００３８】
Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ｒ^３がカルボキシ基である化合物（Ｉａ）、及びＲ^３が、カルバモイル基、モノ（低級アルキル）カルバモイル基又はジ（低級アルキル）カルバモイル基である化合物（Ｉｂ）を製造する方法である。
【００３９】
【化５】

【００４０】
式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＡは、前述したものと同意義を示し、Ｒ^４は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ^１ａは、Ｒ^１基の定義におけるヒドロキシ基が、保護されてもよいヒドロキシ基である他Ｒ^１の基の定義における基と同様の基を示す。
【００４１】
上記において、Ｒ^１ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」と同意義を示し、好適には、低級アルキル基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アラルキル基、アルコキシメチル基又はトリ低級アルキルシリル基であり、より好適には、メチル、ベンジル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ベンジル、メトキシメチル、ナフチル、４−メトキシベンジル、トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル基であり、最も好適には、メチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンジル基である。
【００４２】
上記において、Ｒ^４の定義における「カルボキシ基の保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「カルボキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」と同意義を示し、好適には、低級アルキル基又はアラルキル基であり、最も好適には、メチル、ベンジル又は４−メトキシベンジル基である。
【００４３】
第Ａ１工程は、一般式（Ｉａ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩ）を有する化合物のＲ^４の定義におけるカルボキシ基の保護基を除去した後、所望によりＲ^１ａにおけるヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【００４４】
カルボキシ基の保護基の除去はその保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｓ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓに記載の方法により以下のように行うことができる。
【００４５】
カルボキシル基の保護基が、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は低級脂肪族アシル低級アルキル基である場合には、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【００４６】
上記反応に使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、燐酸又は臭化水素酸である。
【００４７】
上記反応に使用される塩基は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類（最も好適には、水酸化ナトリウム）である。
【００４８】
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
【００４９】
上記反応において使用される不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；又は上記有機溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アルコール類又はアルコール類と水の混合溶媒であり、最も好適には、メタノール又はエタノールと水の混合溶媒である。
【００５０】
反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常、−１０℃乃至１００℃（好適には、３０℃乃至８０℃）である。
【００５１】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、３０分間乃至１２時間（好適には、１時間乃至５時間）である。
【００５２】
カルボキシ基の保護基が、アラルキル基又はハロゲノ低級アルキル基である場合は、通常、不活性溶媒中、還元により除去される。
【００５３】
還元方法としては、カルボキシ基の保護基がハロゲノ低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸のような化学的還元による方法が好適であり、アラルキル基である場合には、パラジウム炭素、白金のような触媒を用い接触還元による方法を行なうか又は硫化カリウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を用いて、化学的還元による方法により実施される。
【００５４】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；酢酸のような脂肪酸；又は上記有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【００５５】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒及び還元方法等により異なるが、通常、反応温度は、−２０℃乃至１００℃であり、反応時間は、５分間乃至１２時間である。
【００５６】
カルボキシ基の保護基が、シリル基である場合には、通常、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸で処理することにより除去できる。
【００５７】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。
【００５８】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；又は上記溶媒の混合溶媒である。
【００５９】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、酸、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、１時間乃至２４時間である。
【００６０】
ヒドロキシ基の保護基の除去はその保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｓ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓに記載の方法により以下のように行うことができる。
【００６１】
ヒドロキシ基の保護基が、シリル基である場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか又は塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸で処理することにより除去できる。
【００６２】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。
【００６３】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；又は上記溶媒の混合溶媒である。
【００６４】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、１時間乃至２４時間である。
【００６５】
ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【００６６】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；蟻酸、酢酸のような脂肪酸類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類（最も好適には、メタノール）である。
【００６７】
接触還元による除去に使用される触媒は、通常、接触還元反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム又はパラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、パラジウム−炭素である。
【００６８】
圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。
【００６９】
接触還元による除去における反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至７０℃）であり、反応時間は、５分間乃至４８時間（好適には、１時間乃至２４時間）である。
【００７０】
酸化による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。
【００７１】
このような有機溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類である。
【００７２】
上記反応において使用される酸化剤は、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
【００７３】
酸化による除去における反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１０分間乃至２４時間である。
【００７４】
また、液体アンモニア中若しくはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類中において、−７８℃乃至０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。
【００７５】
更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又は、トリメチルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類を用いて除去することができる。
【００７６】
上記反応において使用される溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；又は上記溶媒の混合溶媒である。
【００７７】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応時間は、５分間乃至７２時間である。
【００７８】
尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられる。
【００７９】
ヒドロキシ基の保護基が、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
【００８０】
上記反応において使用される塩基は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又はアンモニア類（最も好適には、アルカリ金属水酸化物類又は金属アルコキシド類）である。
【００８１】
上記反応において使用される不活性溶媒は、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；又は上記溶媒の混合溶媒である。
【００８２】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なり特に限定はないが副反応を抑制するために、通常、反応温度は、−２０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１時間乃至１０時間である。
【００８３】
ヒドロキシ基の保護基が、低級アルキル基、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は置換エチル基である場合には、通常、不活性溶媒中、酸で処理することにより除去される。
【００８４】
上記反応において使用される酸は、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸：又は三弗化ホウ素、三臭化ホウ素のようなルイス酸であるが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
【００８５】
上記反応において使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類（最も好適には、ジクロロメタン）である。
【００８６】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、−１０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）であり、反応時間は、５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
【００８７】
ヒドロキシ基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基である場合は、通常、ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。
【００８８】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【００８９】
なお、本工程では、所望により、ヒドロキシ基の保護基の除去の後に、カルボキシ基の保護基を除去してもよい。
【００９０】
反応終了後、目的化合物（Ｉａ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を用いて水層をを洗浄した後、濃塩酸等を用いて溶液（水層）のｐＨを酸性とし、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を用いて目的化合物を抽出し、抽出液を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィーにより更に精製できる。
【００９１】
第Ａ２工程は、一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（Ｉａ）を一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【００９２】
化合物（Ｉａ）を化合物（ＩＩＩ）と反応させる方法は、ペプチド合成法における常法、例えば、アジド法、活性エステル法、混合酸無水物法又は縮合法（好適には、縮合法）によって行われる。
【００９３】
アジド法は、不活性溶媒中、化合物（Ｉａ）を化合物（ＩＩＩ）と反応させ、アミノ酸ヒドラジドを製造した後、亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に変換し、更にアンモニアと処理することにより行われる。
【００９４】
アジド化の工程及びアンモニアと処理する際に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；又はＮ−メチルピロリドンのようなピロリドン類であり、好適には、アミド類（最も好適には、ジメチルホルムアミド）である。
【００９５】
又、本工程の２つの反応（アジド化及びアンモニアとの反応）は、通常１つの反応液中で行われる。
【００９６】
使用される亜硝酸化合物は、例えば、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキルである。
【００９７】
反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常、アジド化の工程における反応温度は、−７０℃乃至５０℃（好適には、−５０℃乃至０℃）であり、アンモニアとの反応における反応温度は、−７０℃乃至５０℃（好適には、−１０℃乃至１０℃）である。
【００９８】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、アジド化の工程における反応時間は、５分間乃至３時間（好適には、１０分間乃至１時間）であり、アンモニアとの反応における反応時間は、５時間乃至７日間（好適には、１０時間乃至５日間）である。
【００９９】
活性エステル法は、不活性溶媒中、化合物（Ｉａ）と活性エステル化剤を反応させ、活性エステルを製造した後、更に不活性溶媒中、化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって行われる。
【０１００】
活性エステルを製造する際及び活性エステルを化合物（ＩＩＩ）と反応させる際に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；又はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類又はアミド類であり、最も好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドである。
【０１０１】
上記反応において使用される活性エステル化剤は、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物或はジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド化合物であり、活性エステル化反応は、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール又はトリフェニルホスフィンのような縮合剤の存在下において行われる。
【０１０２】
反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常、活性エステル化反応における反応温度は、−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、活性エステル化合物とアンモニアとの反応における反応温度は、−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）である。
【０１０３】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、活性エステル化反応及び活性エステル化合物とアンモニアとの反応ともに、通常、３０分間乃至６０時間（好適には、１時間乃至４８時間）である。
【０１０４】
混合酸無水物法は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、化合物（Ｉａ）を混合酸無水物化剤と反応させ、混合酸無水物を製造した後、更に不活性溶媒中、混合酸無水物を化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより行われる。
【０１０５】
混合酸無水物を製造する際に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する物であれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；或はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類（最も好適には、ジクロロメタン）である。
【０１０６】
混合酸無水物化剤は、例えば、オキザリルクロリドのようなハロゲン化オキザリル、クロル炭酸エチル又はクロル炭酸イソブチルのような炭酸Ｃ_１−Ｃ_４アルキルハライド、ピバロイルクロリドのようなＣ_１−Ｃ_５アルカノイルハライド或はジエチルシアノリン酸又はジフェニルシアノリン酸のようなＣ_１−Ｃ_４アルキル若しくはジＣ_６−Ｃ_１４アリールシアノリン酸であり、好適には、ハロゲン化オキザリル（最も好適には、オキザリルクロリド）である。
【０１０７】
使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；或はトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり、好適には、有機アミン類（最も好適には、トリエチルアミン）である。
【０１０８】
混合酸無水物を製造する反応における反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃（好適には、−１０℃乃至５０℃）である。
【０１０９】
混合酸無水物を製造する反応における反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、５分間乃至２０時間（好適には、１０分間乃至１０時間）である。
【０１１０】
混合酸無水物と化合物（ＩＩＩ）の反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、ヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類であり、好適には、アミド類（最も好適には、ジメチルホルムアミド）である。
【０１１１】
混合酸無水物と化合物（ＩＩＩ）の反応における反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常、−３０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至８０℃）である。
【０１１２】
混合酸無水物と化合物（ＩＩＩ）の反応における反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、５分間乃至２４時間（好適には、１０分間乃至１２時間）である。
【０１１３】
縮合法は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、化合物（Ｉａ）を化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって行われる。
【０１１４】
使用される縮合剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール又は１−メチル−２−クロロ−ピリジニウムヨージド−トリエチルアミンであり、好適には、１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールである。
【０１１５】
本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同様の条件下で行うことができる。
【０１１６】
本工程において、Ｒ^１が低級アルコキシ基である場合、前記Ａ法第Ａ１工程における「ヒドロキシ基の保護基が低級アルキル基である場合の保護基の除去」と同様に行うことにより、Ｒ^１がヒドロキシ基である化合物を得る事ができる。
【０１１７】
反応終了後、本工程の目的化合物（Ｉｂ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１１８】
Ｂ法は、前記Ａ法の原料化合物である化合物（ＩＩ）を製造する方法である。
【０１１９】
【化６】

【０１２０】
式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^４及びＡは、前述したものと同意義を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子）を示す。
【０１２１】
第Ｂ１工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＩＶ）を還元剤と反応させることにより行なわれる。
【０１２２】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類；又は水であり、好適には、アルコール類（最も好適には、メタノール）である。
【０１２３】
上記反応において使用される還元剤は、例えば、パラジウム−炭素、亜鉛−酢酸、鉄−塩酸又は錫−塩酸であり、好適には、パラジウム−炭素である。
【０１２４】
反応温度は、溶媒、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃（好適には、０℃乃至１００℃）である。
【０１２５】
反応時間は、溶媒、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２４時間（好適には、２０分間乃至１２時間）である。
【０１２６】
反応終了後、本工程の目的化合物（Ｖ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物をアルカリ性とし、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と混和しない溶媒（例えば、ベンゼン、エーテル又は酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１２７】
第Ｂ２工程は、化合物（ＶＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には存在下）、化合物（Ｖ）を一般式（ＶＩ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
【０１２８】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸エチル又は酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或いはジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、アミド類（最も好適には、ジメチルホルムアミド）である。
【０１２９】
上記反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；メチルリチウム、エチルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；弗化ナトリウム、弗化カリウム、沃化カリウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物類；リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類；或いは上記２以上の塩基の組み合わせであり、好適には、有機アミン類又はアルカリ金属ハロゲン化物類或いは前記塩基の組み合わせ（最も好適には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン或いはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと沃化カリウムの組み合わせ）である。
【０１３０】
反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）である。
【０１３１】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、１０分間乃至６０時間（好適には、３０分間乃至４８時間）である。
【０１３２】
尚、本工程において、よう化カリウムを触媒として用いることができる。
【０１３３】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＶＩＩ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を加えた後、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０１３４】
第Ｂ３工程は、化合物（ＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＶＩＩ）を一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
【０１３５】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類であり、好適には、ジメチルアセトアミドである。
【０１３６】
反応温度は、原料化合物、溶媒等によって異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）である。
【０１３７】
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１０分間乃至１０時間（好適には、３０分間乃至５時間）である。
【０１３８】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＩＩ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を加えた後、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０１３９】
Ｃ法は、前記Ｂ法の原料化合物である化合物（ＶＩ）を製造する方法である。
【０１４０】
【化７】

【０１４１】
式中、Ｒ^４、Ａ及びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ^８は、低級アルキル基又はアリール基を示す。
【０１４２】
第Ｃ１工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＸ）を有する化合物を一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
【０１４３】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、好適には、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或いはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類（最も好適には、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）である。
【０１４４】
上記反応において使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロビルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類であり、好適には、トリエチルアミンである。
【０１４５】
反応温度は、溶媒、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、−４０℃乃至５０℃（好適には、−２０℃乃至２５℃）である。
【０１４６】
反応時間は、溶媒、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃至１０時間（好適には、１０分間乃至３時間）である。
【０１４７】
本工程は、好適には窒素気流下に行なわれる。
【０１４８】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＸＩ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。本工程の目的化合物は、精製することなく次工程に用いることもできる。
【０１４９】
第Ｃ２工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＩ）をアルカリ金属シアニドと反応させることにより行なわれる。
【０１５０】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；或いはジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、アミド類（最も好適には、ジメチルホルムアミド）である。
【０１５１】
上記反応において使用されるアルカリ金属シアノドは、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムが好適である。
【０１５２】
本反応ではクラウンエーテル化合物を添加することが出来る。使用されるクラウンエーテル化合物は、例えば、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８一クラウン−６、１−アザ−１２−クラウン−４、１−アザ−１５−クラウン−５、１−アザ−１８−クラウン−６、ベンゾ−１５−クラウン−５、４’−ニトロベンゾ−１５−クラウン−５、ベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−クラウン−８、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６又はジシクロヘキサノ−２４−クラウン−８であり、好適には、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、１−アザ−１５−クラウン−５、１−アザ−１８−クラウン−６、ベンゾ−１５−クラウン−５、４’−ニトロベンゾ−１５一クラウン−５、ベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８一クラウン−６又はジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６であり、更に好適には、１５−クラウン−５、１８一クラウン−６、１−アザ−１８−クラウン−６、ベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６又はジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６であり、最も好適には、１５−クラウン−５又は１８−クラウン−６である。
【０１５３】
反応温度は、溶媒、原料化合物、試薬等により異なるが、通常、０℃乃至１８０℃（好適には、０℃乃至５０℃）である。
【０１５４】
反応時間は、溶媒、原料化合物、試薬、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至１２時間）である。
【０１５５】
本工程は、好適には窒素気流下に行なわれる。
【０１５６】
尚、本工程においては沃化ナトリウムのような沃化アルカリ金属を共存させて行うことが出来る。
【０１５７】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＸＩＩ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０１５８】
第Ｃ３工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＩＩ）のシアノ基を、酸又はアルカリにより加水分解することにより行なわれる。
【０１５９】
酸による加水分解は、不活性溶媒（好適には、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類）中、化合物（ＸＩＩ）を含水塩酸、含水硫酸、含水硝酸のような含水鉱酸と１時間乃至１０時間（好適には、１．５時間乃至７時間）で、室温乃至１００℃（好適には、５０℃乃至１００℃）で反応させることにより行われる。
【０１６０】
アルカリによる加水分解は、１乃至１０当量（好適には、１乃至５当量）の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物を１乃至１０当量（好適には、１乃至６当量）用いて、不活性溶媒（好適には、水、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類又はこれら溶媒の混合溶媒）中、化合物（ＸＩＩ）と０℃乃至１２０℃（好適には、２０℃乃至１００℃）、３０分間乃至４８時間（好適には、１時間乃至２４時間）反応させることにより行われる。
【０１６１】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＸＩＩＩ）は、常法により反応混合物から採取することができる。
【０１６２】
例えば、アルカリによる加水分解の場合には、反応液に塩酸のような鉱酸を加え、酸性にし、目的化合物が、溶媒中で沈殿として析出すれば、これを濾取により採取できる。又、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーに付して、目的化合物を単離することでき、更に、酸性にした後、残留物に水と酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより、目的化合物を採取することができる。
【０１６３】
酸による加水分解の場合には、目的化合物が反応系中に析出しているなら、これを濾取することにより単離できる。又、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより、目的化合物を得ることができる。
【０１６４】
第Ｃ４工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＩＩＩ）のカルボキシ基を保護することにより行われる。
【０１６５】
カルボキシ基を保護する方法は、その保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｓ，（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓに記載の方法により以下のように行うことができる。
【０１６６】
例えば、不活性溶媒中（好適には、ジメチルホルムアミドのようなアミド類）、塩基の存在下又は非存在下（好適には、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類の存在下）、化合物（ＸＩＩＩ）を、下記式
Ｒ^４−Ｘ　　　　（ＸＶ）
又は、
Ｒ^４−Ｏ−Ｒ^４　　（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ^４及びＸは前述したものと同意義を示す。］と、−２０℃乃至溶媒の還流温度（好適には、０℃乃至溶媒の還流温度）で、１０分間乃至３日間（好適には、１時間乃至６時間）反応させることにより行われる。
【０１６７】
また、別途、化合物（ＸＩＩＩ）のカルボキシ基を保護する方法としては、不活性溶媒中（好適には、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類）、縮合剤及び塩基の存在下又は非存在下（好適には、オキサゾリルクロリド及びジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド類の存在下）、化合物（ＸＩＩＩ）を、下記式
Ｒ^４−ＯＨ　　（ＸＶＩＩ）
［式中、Ｒ^４は前述したものと同意義を示す。］
と、−２０℃乃至８０℃（好適には、０℃乃至室温）で、１０分間乃至３日間（好適には、３０分間乃至１日間）反応させることにより行われる。
【０１６８】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＸＩＶ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を加えた後、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０１６９】
第Ｃ５工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＩＶ）を還元剤と反応させることにより行なわれ、本工程は前記Ｂ法第Ｂ１工程と同様に行なわれる。
【０１７０】
第Ｃ６工程は、化合物（ＶＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には存在下）、化合物（ＸＶＩＩＩ）を一般式（ＸＩＸ）を有する化合物と反応させることにより行なわれる。
【０１７１】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸エチル又は酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或いはジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、アミド類（最も好適には、ジメチルホルムアミド）である。
【０１７２】
上記反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；或はトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり、好適には、有機アミン類（最も好適には、トリエチルアミン）である。
【０１７３】
反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常、−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）である。
【０１７４】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、１０分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１５時間）である。
【０１７５】
尚、本工程において、ジメチルアミノピリジン又はピリジンを触媒として用いることができる。
【０１７６】
本工程の目的化合物（ＶＩ）は、例えば、反応終了後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を加えた後、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０１７７】
第Ｃ７工程及び第Ｃ８工程は、前記第Ｃ１工程及び第Ｃ２工程とは別途、化合物（ＸＩＩ）を製造する工程である。
【０１７８】
第Ｃ７工程は、一般式（ＸＸ）を製造する工程であり、化合物（ＩＸ）のヒドロキシ基をハロゲン化させることにより行われ、不活性溶媒中、化合物（ＩＸ）をハロゲン化剤と反応させることにより行なわれる。
【０１７９】
上記反応において使用されるハロゲン化剤は、例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類；スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類；三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類；五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類；又はオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類であり、好適には、チオニルハライド類（最も好適には、チオニルクロリド）である。
【０１８０】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；或いはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり、好適には、芳香族炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類（最も好適には、ベンゼン又はジクロロメタン）である。
【０１８１】
反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）である。
【０１８２】
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、１０分間乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）である。
【０１８３】
本工程の目的化合物（ＸＸ）は、例えば、反応終了後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を加えた後、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【０１８４】
第Ｃ８工程は、化合物（ＸＩＩ）を製造する工程であり、化合物（ＸＸ）のヒドロキシ基をシアノ化することにより行なわれ、不活性溶媒中、化合物（ＸＸ）をアルカリ金属シアニドと反応させることにより行なわれる。尚、本工程においては沃化ナトリウムのような沃化アルカリ金属を共存させて行うことができ、本工程は、前記Ｃ法第Ｃ２工程と同様に行われる。
【０１８５】
原料化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＩＸ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される［例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１９６１，　６１１−６１８等］。
【０１８６】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するアミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体は、優れたＬＤＬ酸化抑制作用及びＡＣＡＴ阻害作用を有し、且つ優れた経口吸収性を示し、副作用（特に、副腎毒性）が低く、安全域（薬効と毒性発現の濃度差）が広いため、高脂血症又は動脈硬化性疾患の治療剤又は予防剤（特に、治療剤）として有用である。
【０１８７】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するアミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０１８８】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１８９】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限１ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、４００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、３００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０１９０】
【実施例】
以下に、実施例、参考例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
【０１９１】
実施例１
３−｛２−［アセチル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル安息香酸（例示化合物番号：２０１）
参考例１４で得られた化合物２．８ｇ（５．８０２ｍｍｏｌ）のメタノール２０．０ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム２．３２ｇ（５８．０１７ｍｍｏｌ）の水１０．０ｍｌ溶液を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をエチルエーテルで洗浄した。濃塩酸を残渣が酸性となるまで加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物２．４ｇ（９７％）を結晶として得た。
分解点：２６７．０−２６８．０℃；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３１８３，　２９６０，　２６１２，　１７１４，　１６９６，　１６６２，　１４８５，　１４１８，
１２２７，　１０１０，　７７３；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：　１．３５（９Ｈ，ｓ），　１．９３（３Ｈ，ｓ），　２．２９（６Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），　４．５０（２Ｈ，ｓ），　７．１１（２Ｈ，ｓ），　７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１９２】
実施例２
３−｛２−［アセチル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド（例示化合物番号：２０３）
実施例１で得られた化合物２．４ｇ（５．６２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍｌ溶液に１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール１．５ｇ（９．１４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、メチルアミン（４０％メタノール溶液）４．９ｍｌ（６０．９６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で二日攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した後、残渣をエチルエーテルで再結晶し、標記化合物物１．９ｇ（７７％）を結晶として得た。
融点：１５２．０−１５２．５℃；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３３０７，　２９５７，　２８７３，　１６６４，　１６４５，　１５２４，　１４８５，　１４１３，１３２２，　１２２３，　１０１，　７６７；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：　１．３４（９Ｈ，ｓ），　１．９３（３Ｈ，ｓ），　２．２８（６Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），　３．７４（３Ｈ，ｓ），　４．４９（２Ｈ，ｓ），　７．１１（２Ｈ，ｓ），　７．５３〜７．５７（２Ｈ，ｍ），　７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１９３】
実施例３
３−｛２−［アセチル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド（例示化合物番号：３）
実施例２で得られた化合物１．９ｇ（４．３２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ溶液を、−７８℃に冷却後、三臭化ホウ素（２ｍｏｌｌｌｅｒジクロロメタン溶液）１０．８１ｍｌ（２１．６１５ｍｍｏｌ）を滴下し室温で一時間攪拌した。再び−７８℃に冷却後、メタノールを約２０ｍｌ加え室温で一時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチル−エチルエーテル−ジクロロメタンで再結晶し、標記化合物１．３ｇ（６８％）を結晶として得た。
融点：１４７−１４８℃；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３３０６，　２９６６，　２８７４，　１６４３，　１５２５，　１４８９，　１４１３，　１３１８，１２３７，　１２０５，　９９７，　７６８；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：　１．３４（９Ｈ，ｓ），　１．９２（３Ｈ，ｓ，），　２．２２（６Ｈ，ｓ），　２．９０（３Ｈｓ），　４．４７（２Ｈ，ｓ），　７．００（２Ｈ，ｓ），　７．５２〜７．５７（２Ｈ，ｍ），　７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１９４】
実施例４
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝安息香酸（例示化合物番号：２５８）
参考例１３で得られた化合物１０．９ｇ（２３．２６１ｍｍｏｌ）のメタノール１００．０ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム９．３０ｇ（２３２．６０ｍｍｏｌ）の水３０ｍｌ溶液を加え、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をエチルエーテルで洗浄した。濃塩酸を残渣が酸性となるまで加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した後、残渣をヘキサン−ジクロロメタンで再結晶し、標記化合物７．０ｇ（６６％）を結晶として得た。
融点：１３４．０−１３５．０℃；
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：　３０８９，　２９７０，　２９３６，　２８７６，　１６９５，　１６３３，　１４８３，　１４２４，　１３０６，　１０７４，　１０１０；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８７（３Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．４７（９Ｈ，ｓ），　１．５８〜１．６８（２Ｈ，ｍ），　２．１７（２Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．３０（６Ｈ，ｓ），　３．７６（３Ｈ，ｓ），　４．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），　６．９１（２Ｈ，ｓ），　７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７．８６（１Ｈｄｄ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝８．５Ｈｚ），　８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），　８．５６（１Ｈ，ｓ）。
【０１９５】
実施例５
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝ベンズアミド（例示化合物番号：２５９）
実施例４で得られた化合物１．０ｇ（２．２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液に１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール４６１ｍｇ（２．８６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した後、濃アンモニア水１．４ｍｌ（２１．９９９ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をヘキサン−エチルエーテルで再結晶し、標記化合物９４０ｍｇ（９４％）を結晶として得た。
融点：２１９．０−２２０．０℃；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３３２８，　３２０６，　２９６３，　２８７４，　１６６４，　１４８４，　１４２１，　１２２１，１０７４，　１０１２，　７７１；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８７（３Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　１．４６（９Ｈ，ｓ），　１．５７〜１．６７（２Ｈ，ｍ），　２．１６（２Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．２９（６Ｈ，ｓ），　３．７５（３Ｈ，ｓ），　４．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），　５．５２（１Ｈ，ｂｒ），　６．１４（１Ｈ，ｂｒ），　６．９０（２Ｈ，ｓ），　７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．６２〜７．６９（１Ｈ，ｍ），　７．９７（１Ｈ，ｓ），　８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１９６】
実施例６
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝ベンズアミド（例示化合物番号：５８）
実施例５で得られた化合物３３．９ｇ（７４．７３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の方法によって標記化合物２２．２ｇ（６８％）を結晶として得た。
融点：２４５．０−２４５．５℃；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３３０２，　２９６５，　２８７４，　１６６４，　１５２４，　１４８８，　１４２０，　１２３６，１２０６，　１０７４；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８５（３Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．４６（９Ｈ，ｓ），　１．５６〜１．６３（２Ｈ，ｍ），　２．１５（２Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．２１（６Ｈ，ｓ），　４．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），　５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），　５．７５（１Ｈ，ｂｒ），　６．３７（１Ｈ，ｂｒ），　６．８３（２Ｈ，ｓ），　７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．９６（１Ｈ，ｓ），　８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１９７】
実施例７
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−ペンタノイルアミノ］アセチルアミノ｝安息香酸（例示化合物番号：３１８）
参考例１２で得られた化合物２．６ｇ（５．３８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法によって標記化合物１．４ｇ（５５％）を結晶として得た。
融点：１７７．０−１７８．０℃；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３４２１，　３２５７，　２９５９，　２８７３，　２６１６，　１６９６，　１６６７，　１４８４，１４１９，　１２２２，　１０１１，　７７４；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：　０．８１４（３Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．２４，（２Ｈ，ｑｕ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．３５（９Ｈ，ｓ），　１．５４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．１９（２Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．２９（６Ｈ，ｓ），　３．７５（３Ｈ，ｓ），　４．５０（２Ｈ，ｓ），　７．０９（２Ｈ，ｓ），　７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），　７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１９８】
実施例８
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸（例示化合物番号：２３６）
参考例１５で得られた化合物１．３８ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法によって、標記化合物１．３０ｇ（９７％）を結晶として得た。
融点：　１８２−１８４℃　（エーテル）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３１８６，　２９６７，　１７２２，　１６５２，　１６１５，　１５３９，　１４８５，　１２１７，１０１６；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：　１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　１．２４（９Ｈ，ｓ），　２．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．２８（６Ｈ，ｓ），　３．５５（２Ｈ，ｓ），　３．７４（３Ｈ，ｓ），　４．７４（２Ｈ，ｓ），　７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．０９（２Ｈ，ｓ），　７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１９９】
実施例９
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸（例示化合物番号：２７３）
参考例１６で得られた化合物１．２７ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法によって、標記化合物１．２１ｇ（９８％）を結晶として得た。
融点：２０２−２０３℃　（酢酸エチル−ヘキサン）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３２１９，　２９６３，　２６２６，　１６６５，　１５２８，　１４８５，　１４２１，　１２１９，
１０８１，　１０１２；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．４０（９Ｈ，ｓ），　１．５６￣１．６６（２Ｈ，ｍ），　２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．２８（６Ｈ，ｓ），　３．５９（２Ｈ，ｓ），　３．７４（３Ｈ，ｓ），　４．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），　６．９０（２Ｈ，ｓ），　７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．４０（１Ｈ，ｓ），　８．４１（１Ｈ，ｓ）。
【０２００】
実施例１０
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸（例示化合物番号：７２）
実施例９で得られた化合物１９４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の方法によって、標記化合物１６０ｍｇ（８５％）を結晶として得た。
融点：１３４℃　（分解）　（酢酸エチル−ヘキサン）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３２８９，　２９６４，　１６７２，　１６３３，　１４８８，　１４２８，　１２０８，　１０８１；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．４８（９Ｈ，ｓ），　１．５２￣１．６２（２Ｈ，ｍ），　２．０５￣２．０９（２Ｈ，ｍ），　２．１１（６Ｈ，ｓ），　３．５９（２Ｈ，ｓ），　３．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），　４．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），　６．７０（２Ｈ，ｓ），　７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），　９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２０１】
実施例１１
｛ Ｎ −［（２−ｔ−ブチル−５−ジメチルカルバモイルメチルフェニル）カルバモイルメチル］− Ｎ −（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）｝プロピオン酸アミド（例示化合物番号：２４０）
実施例８で得られた化合物６３１．８ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７ｍｌ溶液に１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール３４０ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した後、ジメチルアミン５０％水溶液１ｍｌ（９．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルでトリチレートし標記化合物６２０ｍｇ（９３％）を結晶として得た。融点：１６２−１６３℃　（エーテル）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３４４７，　３２７０，　２９５３，　１６５１，　１５２２，　１４８５，　１４２０，　１３９７，１２１９，　１０１１；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．４２（９Ｈ，ｓ），　２．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．２８（６Ｈ，ｓ），　２．９６（３Ｈ，ｓ），　３．０３（３Ｈ，ｓ），　３．６８（２Ｈ，ｓ），　３．７４（３Ｈ，ｓ），　４．４２（２Ｈ，ｓ），　６．９０（２Ｈ，ｓ），　７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２０２】
実施例１２
｛ Ｎ −［（２−ｔ−ブチル−５−ジメチルカルバモイルメチルフェニル）カルバモイルメチル］− Ｎ −（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）｝プロピオン酸アミド（例示化合物番号：４０）
実施例１１で得られた化合物０．９５ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の方法によって、標記化合物０．８８ｇ（９６％）を結晶として得た。
融点：１５０−１５０．５℃（エーテル）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３２７７，　２９６６，　１６３６，　１４８８，　１４００，　１３０３，　１２０９；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．４３（９Ｈ，ｓ），　２．１７（６Ｈ，ｓ），　２．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．９６（３Ｈ，ｓ），　３．０３（３Ｈ，ｓ），　３．６８（２Ｈ，ｓ），　４．４６（２Ｈ，ｓ），　５．９３（１Ｈ，ｓ），　６．８０（１Ｈ，ｓ），　７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），　８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２０３】
実施例１３
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ヘプタノイル−（４−ヒドロキシ−３、５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸（例示化合物番号：１８０）
参考例１８で得られた化合物１．５４ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法によって、標記化合物１．４７ｇ（９８％）を結晶として得た。
融点：１７５．５−１７６．５℃（酢酸エチル）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３２８９，　２９５７，　１６７５，　１６３３，　１４８８，　１４２３，　１３１６，　１２０５，　１０８２；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ：　０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．１５￣１．２７（６Ｈ，ｍ），　１．３１（９Ｈ，ｓ），　１．５１￣１．５８（２Ｈ，ｍ），　２．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），　２．２０（６Ｈ，ｓ），　３．５５（２Ｈ，ｓ），　４．４５（２Ｈ，ｓ），　７．００（２Ｈ，ｓ），　７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０２０４】
実施例１４
３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３、５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド（例示化合物番号：２６０）
実施例４で得られた化合物２．８ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２と同様の方法によって、標記化合物２．８ｇ（９７％）を結晶として得た。
融点：１６５．５−１６６．０℃；
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：　３６９２，　３４６４，　３３２９，　２９６７，　２８７６，　１６５９，　１５３７，　１４８３，　１４１７，　１３０６，　１０１０；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８７（３Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．４４（９Ｈ，ｓ），　１．５８〜１．６７（２Ｈ，ｍ），　２．１６（２Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．２９（６Ｈｓ），　２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），　３．７５（３Ｈ，ｓ），　４．４３（２Ｈ，ｓ），　６．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），　６．９０（２Ｈ，ｓ），　７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．８８（１Ｈ，ｓ），　８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２０５】
実施例１５
３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３、５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド（例示化合物番号：５９）
実施例１４で得られた化合物５７０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の方法によって、標記化合物４９３ｍｇ（８９％）を結晶として得た。
融点：１５１．０−１５２．０℃；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３３１７，　２９６４，　２８７４，　１６４１，　１５５９，　１４８８，　１４１３，　１３１８，１２０５，　１０８０；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８６（３Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　１．４４（９Ｈ，ｓ），　１．５６〜１．６５（２Ｈ，ｍ），　２．１５（２Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．２２（６Ｈ，ｓ），　２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），　４．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），　５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），　６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），　６．８４（２Ｈ，ｓ），　７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．８８（１Ｈ，ｓ），　８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２０６】
参考例１
２−メトキシ−１，３−ジメチル−４−ニトロベンゼン
２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール５０．５５ｇ（３０２．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５００ｍｌ溶液に窒素気流下、炭酸カリウム１２５．４ｇ（９０７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した後、ヨウ化メチル２８．２ｍｌ　（４５３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３．５時間攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を留去した。残渣に水を加えてジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加えてトリチレートした後、エーテルで洗浄し、標記化合物４９．３８ｇ（９０％）を淡黄色結晶として得た。
融点：９０℃；
ＩＲスペクトル　（ＫＢｒ　ｐｅｌｌｅｔ）ｃｍ^−１：　２９６６，　１５１８，　１３４６，　１２３１，　１００４；
ＮＭＲスペクトル　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　２．３６　（６Ｈ，ｓ），　３．７９　（３Ｈ，ｓ），　７．９２　（２Ｈ，ｓ）。
【０２０７】
参考例２
４ −メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミン
参考例１で得られた２−メトキシ−１，３−ジメチルニトロベンゼン４９．３７ｇ（２７．２５ｍｍｏｌ）のメタノール５００ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素触媒４．０ｇを加え、水素気流下、室温で７．５時間攪拌した。１０％パラジウム炭素触媒をセライト濾過により除いた後、溶媒を留去した。残渣をヘキサンを用いてトリチレートし、標記化合物３８．２８ｇ（９３％）を淡褐色結晶として得た。
融点：５８〜５９．５℃；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　ｐｅｌｌｅｔ）ｃｍ^−１：　３４０１，　３３２４，　２９４９，　１６４０，　１４８７，　１２９１，　１０１７；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　２．２０（６Ｈ，ｓ），　３．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），　３．６５（３Ｈ，ｓ），　６．３５（２Ｈ，ｓ）。
【０２０８】
参考例３
４−ｔ−ブチル−３−（２−クロロアセチルアミノ）安息香酸　メチルエステル３−アミノ−４−ｔ−ブチル安息香酸　メチルエステル１９．３ｇ（９３．２８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍｌ溶液に、トリエチルアミン３９．１ｍｌ（２７９．８５ｍｍｏｌ）と触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、０℃に冷却後クロロ酢酸クロリド１４．９ｍｌ（１８６．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、トリエチルアミン３９．１ｍｌ（２７９．８５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却後クロロ酢酸クロリド７．４０ｍｌ（９３．２８３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物１８．０ｇ（６８％）を結晶として得た。
融点：１２１．３−１２２．３℃；
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：　３４２９，　２９７２，　２８７７，　１７２１，　１６８７，　１５２９，　１５１５，　１４３８，　１４１０，　１３０３，　１２７２，　１１２５；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．４５（９Ｈ，ｓ），　３．９０（３Ｈ，ｓ），　４．２９（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），　８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２０９】
参考例４
４−ｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）アセチルアミノ］安息香酸　メチルエステル
参考例３で得られた化合物２０．６ｇ（７２．７４６ｍｍｏｌ）、よう化カリウム１０．９８ｇ（６６．１１３ｍｍｏｌ）と参考例２で得られた４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミン１０．０ｇ（６６．１３３ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌ溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２．６ｍｌ（１３２．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した後９０℃で５時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標記化合物２０．８ｇ（７９％）を結晶として得た。
融点：８４．０−８５．０℃；
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：　３４１９，　３３７５，　２９５５，　１７２１，　１６８３，　１６１１，　１５３０，　１４９５，　１３０２，　１１２６，　１０１０；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．２８（９Ｈ，ｓ），　２．２４（６Ｈ，ｓ），　３．６６（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），　３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），　４．１９（１Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），　６．３９（２Ｈ，ｓ），　７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　８．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０２１０】
参考例５
メタンスルホン酸　４−ｔ−ブチル−３−ニトロベンジルエステル
（４−ｔ−ブチル−３−ニトロフェニル）メタノール５．０６ｇ（２４．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍｌ溶液に窒素気流下、トリエチルアミン５．４ｍｌ（３８．６９ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃に冷却後メタンスルホン酸クロリド３．０ｍｌ（３８．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、−１０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し溶媒を留去し、標記化合物６．６７ｇ（９６％）を得た。
ＩＲスペクトル　（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：　２９７２，　２９１７，　２８７８，　１５３５，　１３６１，　１１７７；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．４１（９Ｈ，ｓ），　３．０３（３Ｈ，ｓ），　５．２２（２Ｈ，ｓ），　７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），　７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０２１１】
参考例６
（４−ｔ−ブチル−３−ニトロフェニル）アセトニトリル
参考例５で得られたメタンスルホン酸　４−ｔ−ブチル−３−ニトロベンジルエステル５．３１ｇ（１８．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液４５ｍｌ溶液を窒素気流下、−１０℃に冷却し、よう化ナトリウム４．４３ｇ（２９．５７ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム１．９３ｇ（２９．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）に付し溶媒を留去し、標記化合物３．３２ｇ（８２％）を結晶として得た。
融点：５８．５−６０℃　（酢酸エチル：ヘキサン）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　２９７２，　２９１６，　２２５５，　１５２８，　１３７２，　１２５２，　１０６４；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．４０（９Ｈ，ｓ），　３．７７（２Ｈ，ｓ），　７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．５９（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０２１２】
参考例７
（４−ｔ−ブチル−３−ニトロフェニル）酢酸
参考例６で得られた（４−ｔ−ブチル−３−ニトロフェニル）アセトニトリル３．２９ｇ（１５．０７ｍｍｏｌ）水２５ｍｌ溶液に硫酸２５ｍｌを加え、２．５時間加熱還流した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）に付し溶媒を留去し、標記化合物３．３０ｇ（９２％）を無色の結晶として得た。
融点：１５６．５〜１５８℃（酢酸エチル−ヘキサン）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９７６，　２９１０，　２６５８，　２５７０，　１７２０，　１５３１，　１３７２，　１２４４；ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．３９（９Ｈ，ｓ），　３．６６（２Ｈ，ｓ），　７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０２１３】
参考例８
（４−ｔ−ブチル−３−ニトロフェニル）酢酸　メチルエステル
参考例７で得られた（４−ｔ−ブチル−３−ニトロフェニル）酢酸３．２７ｇ（１３．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液を窒素気流下、０℃に冷却し、オキザリルクロリド１．９ｍｌ（２２．０５ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルホルムアミドを加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエンで共沸した後、再びジクロロメタン５０ｍｌ溶液とし、窒素気流下、メタノール０．９ｍｌ（２２．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に付し溶媒を留去し、標記化合物３．１９ｇ（９２％）を無色の結晶として得た。
融点：９８−９９℃（酢酸エチル−ヘキサン）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：２９７８，　２８８２，　１７３１，　１５３２，　１３７２，　１３４６，　１２３１，　１１９２，　９９８；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．３９（９Ｈ，ｓ），　３．６３（２Ｈ，ｓ），　３．７２（３Ｈ，ｓ），　７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０２１４】
参考例９
（３−アミノ−４−ｔ−ブチルフェニル）酢酸　メチルエステル
参考例２と同様の方法によって、参考例８で得られた（４−ｔ−ブチル−３−ニトロフェニル）酢酸　メチルエステル２．６２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物２．３０ｇ（１００％）を得た。
ＩＲスペクトル（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：　３４９４，　３３８５，　２９５５，　１７３６，　１６２４，　１４２６，　１２５８，　１１５６，　１０１７；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．４０（９Ｈ，ｓ），　３．５０（２Ｈ，ｓ），　３．６８（３Ｈ，ｓ），　３．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），　６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），　６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２１５】
参考例１０
［４−ｔ−ブチル−３−（２−クロロアセチルアミノ）フェニル］酢酸　メチルエステル
参考例３と同様の方法によって、参考例９で得られた（３−アミノ−４−ｔ−ブチルフェニル）酢酸　メチルエステル８．０７ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）を使用して、標記化合物１０．５０ｇ（９７％）を結晶として得た。
融点：７８−７９℃；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３２５２，　２９７１，　１７４９，　１６６１，　１５３３，　１４３７，　１３４８，　１２０１，１１６９；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．４２（９Ｈ，ｓ），　３．６２（２Ｈ，ｓ），　３．７０（３Ｈ，ｓ），　４．２５（２Ｈ，ｓ），　７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），　８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２１６】
参考例１１
｛４−ｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−３、５−ジメチルフェニルアミノ）アセチルアミノ］フェニル｝酢酸　メチルエステル
参考例４と同様の方法によって、参考例１０で得られた［４−ｔ−ブチル−３−（２−クロロアセチルアミノ）フェニル］酢酸　メチルエステル１．４１ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物１．８６ｇ（９５％）を得た。
ＩＲスペクトル（Ｔｈｉｎ　ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：　３３６０，　２９５４，　１７３８，　１６７７，　１５２８，　１４２４，　１２２７，１１６２，　１０１４；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．２４　（９Ｈ，　ｓ），　２．２３（６Ｈ，ｓ），　３．６２（２Ｈ，ｓ），　３．６５（３Ｈ，ｓ），　３．６９（３Ｈ，ｓ），　３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），　４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），　６．３７（２Ｈ，ｓ），　７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２１７】
参考例１２
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−ペンタノイルアミノ］アセチルアミノ｝安息香酸　メチルエステル
参考例４で得られた４−ｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）アセチルアミノ］安息香酸　メチルエステル３．０ｇ（７．５２８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド３０ｍｌ溶液を、０℃に冷却後、ペンタン酸クロリド１．３４ｍｌ（１１．２９２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌し、溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標記化合物２．６ｇ（７２％）を結晶として得た。
融点：１５２．５−１５３．５℃；
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：　３３２０，　２９６０，　２８７４，　１７２０，　１６８７，　１６３３，　１４８３，　１４３８，　１３０４，　１１２５，　１００９；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８２（３Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．２０〜１．３０（２Ｈ，ｍ），　１．４６（９Ｈ，ｓ），　１．５４〜１．６２（２Ｈ，ｍ），　２．３０，（６Ｈ，ｓ），　３．７５（３Ｈ，ｓ），　３．８８（３Ｈ，ｓ），　４．４５（２Ｈ，ｓ），　６．９０（２Ｈ，ｓ），　７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），　８．５３（１Ｈ，ｓ）。
【０２１８】
参考例１３
４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝安息香酸　メチルエステル
参考例１１で得られた｛４−ｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−３、５−ジメチルフェニルアミノ）アセチルアミノ］フェニル｝酢酸　メチルエステル１．５０ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）と酪酸クロリドを用い、参考例１２と同様の方法によって、標記化合物１０，９ｇ（８９％）を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ_３）ｃｍ^−１：　３３０６，　２９６６，　２８７４，　１６４３，　１５２５，　１４８９，　１４１３，　１３１８，　１２３７，　１２０５，　９９７，　７６８；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８２６（３Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．２８（９Ｈ，ｓ），　１．５４〜１．６４（２Ｈ，ｍ），　２．１０（２Ｈ，ｔｒｉ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．２５（６Ｈ，ｓ），　３．７３（３Ｈ，ｓ），　３．８９（３Ｈ，ｓ），　４．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），　６．９６（２Ｈ，ｓ），　７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２１９】
参考例１４
３−｛２−［アセチル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル安息香酸　メチルエステル
参考例４で得られた４−ｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）アセチルアミノ］安息香酸　メチルエステル１．５０ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）とアセチルクロリドを用い、参考例１２と同様の方法によって、標記化合物２．８ｇ（７７％）を結晶として得た。
融点：２１２．５−２１３．０℃（酢酸エチル−ヘキサン）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３２２５，　２９５５，　１７２６，　１６６４，　１５２８，　１４８５，　１３０２，　１２２５，１１２１，　１００８，　７７０；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．４６（９Ｈ，ｓ），　１．９９（３Ｈ，ｓ），　２．３０（６Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），　３．８９（３Ｈ，ｓ），　４．４５（２Ｈ，ｓ），　６．９２（２Ｈ，ｓ），　．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），　８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　８．５１（１Ｈ，ｓ）。
【０２２０】
参考例１５
｛（４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル｝酢酸　メチルエステル
参考例１１で得られた｛４−ｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−３、５−ジメチルフェニルアミノ）アセチルアミノ］フェニル｝酢酸　メチルエステル１．５０ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）とプロピオン酸クロリドを用い、参考例１２と同様の方法によって、標記化合物１．４０ｇ（８２％）を結晶として得た。
融点：１５６−１５７℃（エーテル）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３２６０，　２９５３，　１７４０，　１６６４，　１４８５，　１４２１，　１２２０，　１１６５，１０１２；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．４２（９Ｈ，ｓ），　２．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．２８（６Ｈ，ｓ），　３．６０（２Ｈ，ｓ），　３．６９（３Ｈ，ｓ），　３．７４（３Ｈ，ｓ），　４．４３（２Ｈ，ｓ），　６．９０（２Ｈ，ｓ），　７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），　８．４３（１Ｈ，　ｂｒｓ）。
【０２２１】
参考例１６
｛４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル｝酢酸　メチルエステル
参考例１１で得られた｛４−ｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−３、５−ジメチルフェニルアミノ）アセチルアミノ］フェニル｝酢酸　メチルエステル４７２ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）と酪酸クロリドを用い、参考例１２と同様の方法によって、標記化合物５１９ｍｇ（９４％）を結晶として得た。
融点：１３７−１３８℃　（酢酸エチル−ヘキサン）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３２６２，　２９５８，　１７４１，　１６６３，　１４８５，　１４２０，　１２１９，　１１６４，１０８１，　１０１２；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．４３（９Ｈ，ｓ），　１．５８￣１．６７（２Ｈ，ｍ），　２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．２９（６Ｈ，ｓ），　３．６０（２Ｈ，ｓ），　３．６５（３Ｈ，ｓ），　３．６９（３Ｈ，ｓ），　３．７５（３Ｈ，ｓ），　４．４３（２Ｈ，ｓ），　６．９０（２Ｈ，ｓ），　７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），　８．４１（１Ｈ，．ｂｒｓ）。
【０２２２】
参考例１７
｛４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ヘプタノイル−（４−メトキシ−３、５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル｝酢酸　メチルエステル
参考例１１で得られた｛４−ｔ−ブチル−３−［２−（４−メトキシ−３、５−ジメチルフェニルアミノ）アセチルアミノ］フェニル｝酢酸　メチルエステル１．８０ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）とヘプタン酸クロリドを用い、参考例１２と同様の方法によって、標記化合物２．０２ｇ（８３％）を得た。
融点：１２５℃　（エーテル）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３２４１，　２９５４，　２８６２，　１７４３，　１６５８，　１５３７，　１４８７，　１４１７，１２２４，　１１６１；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８３　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．１５￣１．２８（６Ｈ，ｍ），　１．４３（９Ｈ，ｓ），　１．５５￣１．６２（２Ｈ，ｍ），　２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．２９（６Ｈ，ｓ），　３．６０（２Ｈ，ｓ），　３．６９（３Ｈ，ｓ），　３．７５（３Ｈ，ｓ），　４．４３（２Ｈ，ｓ），　６．９０（２Ｈ，ｓ），　７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２３】
参考例１８
｛４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ヘプタノイル−（４−ヒドロキシ−３、５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル｝酢酸　メチルエステル
参考例１７で得られた｛４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ヘプタノイル−（４−メトキシ−３、５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル｝酢酸　メチルエステル１．７５ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例８と同様にして、標記化合物１．７１ｇ（９９％）を得た。
融点：１４５−１４５．５℃（エーテル）；
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：　３２６９，　２９５５，　２８７１，　１７４１，　１６７３，　１６３５，　１５２５，　１４８８，１４３５，　１３１７，　１２３８，　１２０２；
ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：　０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．１４￣１．２８（６Ｈ，ｍ），　１．４４（９Ｈ，ｓ），　１．５３￣１．６０（２Ｈ，ｍ），　２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），　２．１７（６Ｈ，ｓ），　３．６０（２Ｈ，ｓ），　３．７０（３Ｈ，ｓ），　４．４８（２Ｈ，ｓ），　５．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），　６．８０（２Ｈ，ｓ），　７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），　８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２２４】
試験例１
血清コレステロールの測定
雄性ｓｙｒｉａｎ　Ｈａｍｓｔｅｒ　（日本ＳＬＣ、８週令、１１０−１３０ｇ体重）を１週間馴化した後、各群の体重の平均が均一になるように群分けを行った（各群ｎ＝６）。各化合物をＰｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　：　Ｔｗｅｅｎ　８０＝４：　１溶液に懸濁・調製し、２ｍｌ／ｋｇ体重の割合で７日間連続投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群はＰｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ　：　Ｔｗｅｅｎ　８０＝４：　１溶液のみを投与した。最終投与の次の日の朝から絶食を行い、４時間後にエーテル麻酔下で腹部大動脈から採血を行った。４０分間室温放置後、遠心分離（２０００×ｇ，　１５分，　４℃）を行い、血清を得た。血清脂質の濃度測定は、オートアナライザー（日立工機）で行った。データは、各群における血清コレステロールの平均値を算出し、ｃｏｎｔｒｏｌに対する変化率で表記し、結果を表２に示す。
【０２２５】
【表２】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
化合物（投与量）　　　血清コレステロール低下（％）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
実施例６（３ｍｇ／ｋｇ）　　　　　　２２．３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
本試験の結果、本発明の化合物は、特開平１１−１５８１３３号記載の化合物よりも優れた血清コレステロール低下作用を示した。
【０２２６】
試験例２
ＡＣＡＴ阻害活性
（１）β−Ｖｅｒｙ　ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（以下、β−ＶＬＤＬと略す。）の調製
２％コレステロール食を２週間負荷した日本白色種ウサギを１晩絶食し、エチレンジアミンテトラ酢酸（最終濃度：５ｍＭ、以下、ＥＤＴＡと略す。）を抗凝固剤として採血を行った。得られた血漿より、ＨａｔｃｈおよびＬｅｅｓ等の方法　［Ｈａｔｃｈ，　ＦＴ．ａｎｄ　Ｌｅｅｓ，　ＲＳ．，　Ａｄｖ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．，　６，　１−６８，　（１９６８）．］に従い、β−ＶＬＤＬ（ｄ＜１．００６ｇ／ｍｌ）を調製し、１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含む１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）により透析して（４℃）実験に使用した。
（２）マクロファージの調製
マクロファージ（以下、Ｍφと略す。）を、ＥｄｅｌｓｏｎおよびＣｏｈｎ等の方法
［Ｅｄｅｌｓｏｎ，　ＰＪ．　ａｎｄ　Ｃｏｈｎ，　ＺＡ．，　１９７６，　ｉｎ　ＩＮ　ＶＩＴＲＯ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｎｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，　ｅｄｓ．　Ｂｌｏｏｎ，　ＢＲ　ａｎｄ　Ｄａｖｉｄ，　ＪＲ．，（Ａｃａｄｅｍｉｃ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ），　３３０−３４０．］に従い、雌ＤＤＹマウス（体重２０−３０ｇ）の腹腔より生理食塩水（以下、ＰＢＳと略す。）を用いて集めた。これらをプールし、４℃、４００×ｇで１０分間遠心分離することによりＭφを集めた後、ＰＢＳを加え、再度遠心分離することにより、Ｍφを洗浄した。Ｍφを１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）子牛血清（ＦＣＳ）、ペニシリン（１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含む　Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　培地（ＤＭＥＭ）に、細胞数が３×１０^６　ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように懸濁した。この細胞懸濁液１ｍｌずつを３５×１０ｍｍのプラスチックのペトリ皿に接種し、ＣＯ_２インキュベーター（５％ＣＯ_２／９５％ａｉｒ）に移し、３７℃で２時間培養を行った。ＰＢＳで２度洗浄を行った後、実験に使用した。
（３）ＭφにおけるＡＣＡＴ阻害活性の測定
ＭφにおけるＡＣＡＴ阻害活性は、Ｂｒｏｗｎ等の方法　［Ｂｒｏｗｎ，　ＭＳ．，　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ　ＪＬ．，　Ｋｒｉｅｇｅｒ，　Ｍ．，　Ｈｏ，ＹＫ．　ａｎｄ　Ａｎｄｅｒｓｏｎ，　ＲＧＷ．　（１９７９），　Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．，　８２，　５９７−６１３］に従って測定した。β−ＶＬＤＬ（最終濃度：５０μｇコレステロール／ｍｌ）、
［^１４Ｃ］ｏｌｅａｔｅ／アルブミン（最終濃度：０．２ｍＭオレイン酸、０．６ｍｇ／ｍｌアルブミン）およびエタノールに溶解した試験化合物をＭφに添加した後、ＣＯ_２インキュベーターで３時間培養した。細胞をＰＢＳを用いて３回洗浄した後、１ｍｌのヘキサン／イソプロパノール（３：２，　ｖｏｌ／ｖｏｌ）により脂質を抽出した。抽出物を窒素気流下で蒸発乾固させた後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーを用い、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸＝８５：１５：１の展開溶媒により、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ［^１４Ｃ］ｏｌｅａｔｅを分画した。対照群と試験化合物添加群における　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ［^１４Ｃ］ｏｌｅａｔｅ画分の放射活性を比較することにより、ＡＣＡＴ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度ＩＣ_５０を算出した。結果を表３に示す。本試験の結果、本発明の化合物は、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有することが明らかである。
【０２２７】
【表３】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
化合物　　　　　　　ＩＣ_５０（μｇ／ｍｌ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
実施例１４　　　　　０．００９
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。
【０２２８】
試験例３
大動脈病変面積の測定
１２週齢の雄性アポリポプロテインＥ欠損マウスをコントロール群及び試験化合物投与群の２群（各群８−９例）にわけ、１２週間、試験化合物投与群には、ｖｅｈｉｃｌｅ　（プロピレングリコール：Ｔｗｅｅｎ　８０＝４：１）に溶解した試験化合物を強制経口投与し、コントロール群には、ｖｅｈｉｃｌｅのみを投与した。１２週目に動物を解剖し、心臓および大動脈弓部を摘出した。大動脈弁部のパラフィンブロック標本の作製は以下の方法で行った。脱水およびパラフィン浸透は自動包埋装置（製品名：サクラ密閉式自動包埋装置ＥＴＰ−１２０ＡＺ，サクラ精機）を、大動脈弁部の包埋は包埋センター（製品名：Ｔｉｓｓｕｅ−Ｔｅｋ　ＩＩ，　サクラ精機）を使用した。滑走式ミクロトーム（製品名：滑走式ミクロトームＴＵ−１１３，大和光機工業）を用いて、連続薄切切片（５（ｍ）を作製した。連続１０枚切片を１単位として合計４単位を用いて評価を行った。上記作製した連続切片をエラスチカマッソン染色後、画像を顕微鏡に接続したデジタルカメラ（製品名：デジタルＣＣＤカメラ　ＨＣ−２５００，フジ写真フィルム株式会社）を用いて撮影した。解析ソフト（製品名：Ｑｗｉｎ，ライカ社）を用いて動脈硬化病変面積を計測し、４枚の平均値を表示した。結果を表４に示す。
【０２２９】
【表４】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
化合物（投与量）　　　　　　　　　　動脈硬化病変面積（μｍ^２）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
実施例６（３０ｍｇ／ｋｇ）　　　　　　　　３．５×１０^４
．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．
コントロール群　　　　　　９．７×１０^４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
本発明の化合物投与群における動脈硬化病変面積は、コントロール群に比べて著しく減縮されたことから、本発明の化合物は、優れた抗動脈硬化作用を有することが明らかである。
【０２３０】
試験例４
副腎毒性の測定
実施例６の化合物３６　ｍｇをＮ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ　７２μｌに溶解し、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｇｌｙｃｏｌ　４００　２３７８μｌを加えることで１５　ｍｇ／ｍｌ溶液を作製した。エーテル麻酔したＨａｒｔｒｅｙ系モルモット（雄性、５週令、３００−４００　ｇ）の総頚静脈を露出させ、その部位から上記薬剤溶液を２　ｍｌ／ｋｇの割合で投与した（３０　ｍｇ／ｋｇ）。一週間通常飼育した後、エーテル麻酔下で腹部大動脈より放血し致死させた。副腎を摘出した後、直ちに生理食塩水で洗浄し、１０％ホルマリン固定液中で固定した。固定後、常法に従いパラフィンブロックに包埋、ミクロトームを用いて薄切し、未染色標本を作製した。上記標本を、ＨＥ染色し、病理学的評価を行った。その結果、副腎毒性が著しく低いことが明らかとなった。
【０２３１】
製剤例１
ハードカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例６の化合物、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
【０２３２】
【発明の効果】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するアミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物は、優れたＬＤＬ酸化抑制作用及びＡＣＡＴ阻害作用を有し、且つ優れた経口吸収性を示し、副作用（特に、副腎毒性）が低く、安全域（薬効と毒性発現の濃度差）が広いため、高脂血症又は動脈硬化性疾患の治療剤又は予防剤（特に、治療剤）として有用である。

Claims (18)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し、
   Ｒ^２は、低級アルカノイル基を示し、
   Ｒ^３は、カルボキシ基、カルバモイル基、モノ（低級アルキル）カルバモイル基又はジ（低級アルキル）カルバモイル基を示し、
   Ａは、単結合又はＣ_１−Ｃ_６アルキレン基を示す。］
   を有するアミド誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
2. 請求項１において、
   Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ基又はヒドロキシ基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
3. 請求項１において、
   Ｒ^１が、メトキシ基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
4. 請求項１において、
   Ｒ^１が、ヒドロキシ基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
5. 請求項１乃至４より選択されるいずれか一項において、
   Ｒ^２が、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
6. 請求項１乃至４より選択されるいずれか一項において、
   Ｒ^２が、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
7. 請求項１乃至４より選択されるいずれか一項において、
   Ｒ^２が、プロピオニル基、ブチリル基又はペンタノイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
8. 請求項１乃至４より選択されるいずれか一項において、
   Ｒ^２が、ブチリル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
9. 請求項１乃至８より選択されるいずれか一項において、
   Ｒ^３が、カルバモイル基、モノ（低級アルキル）カルバモイル基又はジ（低級アルキル）カルバモイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
10. 請求項１乃至８より選択されるいずれか一項において、
    Ｒ^３が、カルバモイル基、モノ（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）カルバモイル基又はジ（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）カルバモイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
11. 請求項１乃至８より選択されるいずれか一項において、
    Ｒ^３が、カルバモイル基又はモノ（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）カルバモイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
12. 請求項１乃至８より選択されるいずれか一項において、
    Ｒ^３が、カルバモイル基又はモノメチルカルバモイル基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
13. 請求項１乃至１２より選択されるいずれか一項において、
    Ａが、単結合、メチレン基、エチレン基又はトリメチレン基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
14. 請求項１乃至１２より選択されるいずれか一項において、
    Ａが、単結合又はメチレン基であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
15. 請求項１乃至１２より選択されるいずれか一項において、
    Ａが、単結合であるアミド誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
16. 請求項１において、
    ｛Ｎ−［（２−ｔ−ブチル−５−ジメチルカルバモイルメチルフェニルカルバモイル）メチル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）｝プロピオン酸アミド，
    ４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝ベンズアミド，
    ３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド，
    ４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸，
    ４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸，
    ｛Ｎ−［（２−ｔ−ブチル−５−ジメチルカルバモイルメチルフェニル）カルバモイルメチル］−Ｎ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）｝プロピオン酸アミド，
    ４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝安息香酸，
    ４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝ベンズアミド，
    ３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝−４−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド，
    ４−ｔ−ブチル−３−｛２−［ブチリル−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）アミノ］アセチルアミノ｝フェニル酢酸及び
    ４−ｔ−ブチル−３−｛２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−ペンタノイルアミノ］アセチルアミノ｝安息香酸
    からなる群から選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
17. 高脂血症を予防又は治療するための、請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
18. 動脈硬化性疾患を予防又は治療するための、請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。