KR20050057376A - 아미노알코올 유도체와 그 부가염 및 면역 억제제 - Google Patents

아미노알코올 유도체와 그 부가염 및 면역 억제제 Download PDF

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Abstract

화학식 1
[화학식 1]
로 표현되는 아미노알코올 유도체(구체예:(±)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸펜탄－1－올)는 우수한 면역 억제 작용을 가지며, 또한 부작용이 적은 아미노알코올 유도체이다.

Description

아미노알코올 유도체와 그 부가염 및 면역 억제제{Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant}
본 발명은 면역 억제제로서 유용한 아미노알코올 유도체와 그 부가염 및 그 수화물(水和物)에 관한 것이다.
(특허문헌 1) WO9408943호 명세서
(특허문헌 2) 일본국 특허공개 평9-2579602호 공보
(특허문헌 3) WO0206268호 명세서
(특허문헌 4) 일본국 특허공개 평2002-53575호 공보
(특허문헌 5) 일본국 특허공개 평2002-167382호 공보
면역 억제제는 관절류머티즘, 신염, 변형성 무릎 관절염, 전신성 홍반성 낭창(Systemic lupus erythematosus) 등의 자기 면역 질환이나 염증성 장질환 등의 만성 염증성 질환, 천식, 피부염 등의 알레르기 질환의 치료약으로서 다방면에 이용되고 있다. 특히, 의료기술의 진보에 따라서, 조직이나 장기 등의 이식수술이 수 많이 실시되게 되어 온 최근의 의료현장에 있어서는, 이식 후의 거절반응을 어떻게 잘 컨트롤할 수 있는지가 이식의 성공 여부를 쥐고 있으며, 이 영역에 있어서도 면역 억제제는 매우 중요한 역할을 수행하고 있다.
장기이식에 있어서는, 아자티오프린(azathioprine)이나 마이코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate Mofetil)로 대표되는 대사길항제(代謝拮抗劑), 시클로스포린 A나 타크로리무스(tacrolimus)로 대표되는 칼시뉴린 저해제(calcineurin inhibitors), 프레드리솔론(prednisolone)으로 대표되는 부신피질 호르몬제가 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는 효과가 불충분하거나, 또한 콩팥 장해 등의 중독의 부작용을 회피하기 위해서 약물의 혈중 농도 모니터링이 필수로 되어 있는 것도 있으며, 그 효과나 부작용의 점에서 반드시 만족할 수 있는 것은 아니다.
또한, 면역 억제제의 부작용을 경감하고 충분한 면역 억제 작용을 얻기 위해서, 작용기서가 다른 복수의 약제를 사용하는 다제(多劑) 병용 요법이 일반적이며, 상술한 면역 억제제와는 다른 작용기서를 갖는 새로운 타입의 약제의 개발도 요망되고 있다.
본 발명자들은 이와 같은 과제를 해결하기 위해서, 2－아미노－1－에탄올 유도체에 착안하여, 새로운 타입의 면역 억제제의 탐색을 행하였다.
면역 억제제로서, 2－아미노－1,3－프로판디올 유도체가 (특허문헌 1), (특허문헌 2)에 개시되어 있으나, 본 발명의 특징인 디아릴설파이드기(diaryl sulfide group) 또는 디아릴에테르기를 갖는 2－아미노－1－에탄올 유도체가 우수한 면역 억제 효과를 나타내는 것은 알려져 있지 않았다. 또한, (특허문헌 3), (특허문헌 4), (특허문헌 5)에 면역 억제제로서 아미노알코올 유도체가 개시되어 있으나, 본 출원 화합물과는 구조를 달리하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 우수한 면역 억제 작용을 가지며, 또한 부작용이 적은 아미노알코올 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 대사길항제나 칼시뉴린 저해제와는 작용기서를 달리하는 면역 억제제에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 지금까지 알려져 있는 면역 억제제와는 구조를 달리한 신규의 디아릴설파이드기 또는 디아릴에테르기를 갖는 아미노알코올 유도체, 특히 한쪽의 아릴기의 파라위(para-position)에 아미노알코올기를 포함하는 탄소쇄를 가지며, 다른 한쪽의 아릴기의 메타위(meta-position)에 치환기를 갖는 화합물이 강력한 면역 억제 작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 1
[식중, R1은 할로겐 원자, 트리할로메틸기(trihalomethyl group), 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 아랄킬기(aralkyl group), 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기(aralkyloxy group), 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬술피닐기(alkylsulfinyl group), 탄소수 1∼4의 저급 알킬술포닐기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 아랄킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 아랄킬옥시기, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 벤질옥시기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기를 나타내며, R4는 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 벤질기, 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기를 나타내고, R5는 수소 원자, 모노할로게노메틸기(monohalogenated methyl group), 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 2∼4의 저급 알케닐기, 탄소수 2∼4의 저급 알키닐기를 나타내며, R6, R7은 동일 또는 다르며 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내고, X는 O, S, SO, SO2를, n은 1∼4의 정수를 나타낸다]
로 표현되는 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물(水和物) 중 적어도 1종류 이상을 유효 성분으로 하는 면역 억제제이다.
더욱 상세하게는,
본 발명은 화학식 1a
[식중, Y는 O 또는 S를 나타내고, R2, R3, R5 및 n은 상기 정의와 동일]로 표현되는 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염, 및
화학식 1b
[식중, Y는 O 또는 S를 나타내고, R2, R3, R5 및 n은 상기 정의와 동일]로 표현되는 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물 중 적어도 1종류 이상을 유효 성분으로 하는 면역 억제제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서의 상기 화학식 1, 화학식 1a 및 화학식 1b는 신규 화합물이다.
본 발명에 있어서의 화학식 1로 표현되는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염에는, 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 초산염(acetate), 트리플루오로초산염(trifluoroacetate), 메탄술폰산염(methanesulfonate), 구연산염(citrate), 주석산염(tartrate)과 같은 산 부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1에 있어서, "할로겐 원자"란 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자, 요오드 원자를 나타내고, "트리할로메틸기"란 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기를 나타내며, "탄소수 1∼4의 저급 알킬기", "탄소수 1∼4의 저급 알콕시기", "탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기", "탄소수 1∼4의 저급 알킬술피닐기", "탄소수 1∼4의 저급 알킬술포닐기" 등의 "저급 알킬기"란, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t－부틸 등의 직쇄 혹은 분기한 탄소수 1∼4의 탄화수소를 들 수 있다. "치환기를 가져도 좋은 페녹시기", "치환기를 가져도 좋은 아랄킬기", "치환기를 가져도 좋은 벤조일기", "치환기를 가져도 좋은 벤질기"란, 벤젠고리(benzene ring)상의 임의의 위치에 불소 원자, 염소 원자, 취소 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기를 갖는 것을 들 수 있다. "아랄킬기", "아랄킬옥시기(aralkyloxy group)"의 "아랄킬기"란 벤질기, 디페닐메틸기, 페네틸기(phenethyl group), 페닐프로필기를 들 수 있다. 또한, "탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기"란, 예를 들면 포르밀기(formyl group), 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기(valeryl group), 이소발레릴기(isovaleryl group), 피바로일기(pivaloyl group) 등의 직쇄 혹은 분기한 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기를 들 수 있다. "탄소수 2∼4의 저급 알케닐기"란 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1－프로페닐기, 이소프로페닐기, 1－부테닐기, 2－부테닐기, 2－메틸알릴(methylallyl)기, 3－부테닐기 등의 불포화 2중결합을 갖는 탄소수 2∼4의 탄화수소를 들 수 있다. "탄소수 2∼4의 저급 알키닐기"란 예를 들면 에티닐기, 1－프로피닐기, 2－프로피닐기, 1－부티닐기, 2－부티닐기, 3－부티닐기 등의 불포화 3중결합을 갖는 탄소수 2∼4의 탄화수소를 들 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1로 표현되는 화합물 중 R4, R6, R7이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1c
[식중, R1, R2, R3, R5, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 예를 들면 이하에 나타내는 바와 같은 반응식에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1에서 화학식 3
[식중, R8은 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내고, R1, R2, R3, R5, X 및 n은 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물은 화학식 2
[식중, A는 염소 원자, 취소 원자, 요오드 원자, 불소 원자를 나타내고, R1, R2, R3, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물과 화학식 7
[식중, R5 및 R8은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물을 염기 존재하에 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정 A).
반응은 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산(dioxane), 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)(DMSO), N,N－디메틸포름아미드(dimethylformamide)(DMF), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)(THF) 등을 반응용매로서 사용하고, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨알콕시드(sodium alkoxide), 칼륨알콕시드(potassium alkoxide), 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
반응식 1에서 화학식 4
[식중, R1, R2, R3, R5, R8, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은, 상기 화학식 3으로 표현되는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다(공정 B).
반응은 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하, 반응용매로서는 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMF, DMSO 등을 사용하고, 반응온도는 0℃∼가열 환류하에 행할 수 있다. 또한, 바람직하게는 수산화칼륨을 에탄올 용매중에서 50℃에서 작용시키는 방법이 좋다.
반응식 1에서 화학식 5
[식중, R9는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내고, R1, R2, R3, R5, R8, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 4로 표현되는 화합물을 Curtius 전위시킴으로써 제조할 수 있다(공정 C).
반응은 카르복실기를 카르바메이트(carbamate)로 변환하는 일반적 방법을 사용할 수 있으며, 예를 들면 크롤탄산에틸(ethyl chlorocarbonate )과 NaN3를 사용하는 방법이나, 바람직하게는 디페닐인산아지드(diphenyl phosphorazidate)(DPPA)를 트리에틸아민 등의 염기 존재하, 벤젠이나 톨루엔 용매중 가열 교반한 후에 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t－부탄올 등의 저급 알코올을 첨가해서 가열 교반을 계속하거나, 혹은 저급 알코올만을 반응용매로서 사용하여 가열 교반하, 바람직하게는 가열 환류하에 행할 수 있다.
반응식 1에서 화학식 6
[식중, R1, R2, R3, R5, R9, X 및 n은 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물은 상기 화학식 5로 표현되는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다(공정 D).
반응은 보란(borane)(BH3)이나 9－보라비시클로(borabicyclo)[3.3.1]노난(9－BBN)과 같은 알킬보란 유도체(alkylborane derivative), 디이소부틸알루미늄히드리드(diisobutyl aluminum hydride)((iBu)2AlH), 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)(NaBH4), 수소화알루미늄리튬(lithium aluminum hydride)(LiAlH4) 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 수소화붕소리튬(lithium borohydride)(LiBH4)을 사용하고, 반응용매로서는 THF, 1,4－디옥산이나 에탄올, 메탄올 등을 사용하며, 반응온도는 0℃∼가열 환류하, 바람직하게는 상온하에서 행할 수 있다.
반응식 1에서 상술 화학식 1c로 표현되는 화합물은 상기 화학식 6으로 표현되는 화합물을 산분해하거나 가수분해함으로써 제조할 수 있다(공정 E).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산(hydrochloric acid), 메탄술폰산, 트리플루오로초산(trifluoroacetic acid) 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다. 또는 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응용매로서 사용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
반응식 1에서 화학식 6’
[식중, R1, R2, R3, R5, R8, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상술 화학식 3으로 표현되는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다(공정 D’).
반응은 BH3나 9－BBN과 같은 알킬보란 유도체, (iBu)2AlH, NaBH4, LiBH4, LiAlH4 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 트리부톡시수소화알루미늄리튬(lithium tributoxy aluminum hydride)(LiAl(t－BuO)3)을 사용하고, 반응용매로서는 1,4－디옥산이나 에탄올, 메탄올, 바람직하게는 THF를 사용하며, 반응온도는 0℃∼가열 환류하, 바람직하게는 상온하에서 행할 수 있다.
반응식 1에서 화학식 4’
[식중, MOM은 메톡시메틸기를 나타내고, R1, R2, R3, R5, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 6’로 표현되는 화합물의 수산기를 메톡시메틸기(MOM)로 보호한 후, 에스테르를 가수분해함으로써 제조할 수 있다(공정 B’).
반응은 트리에틸아민, 피리딘 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 염기로서 사용하고, THF, 1,4－디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴을 유기용매로서 사용하여 0℃∼실온하에 메톡시메틸크로라이드(methoxymethyl chloride) 혹은 메톡시메틸브로마이드(methoxymethyl bromide)와 반응시켜서 MOM기를 도입 후, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하, 반응용매로서는 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMF, DMSO 등을 사용하고, 반응온도는 0℃∼가열 환류하에 행할 수 있다.
반응식 1에서 화학식 5’
[식중, R1, R2, R3, R5, R9, MOM, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 4’로 표현되는 화합물을 Curtius 전위시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다(공정 C’).
반응은 카르복실기를 카르바메이트로 변환하는 일반적 방법을 사용할 수 있으며, 예를 들면 크롤탄산에틸과 NaN3를 사용하는 방법이나, 바람직하게는 디페닐인산아지드(DPPA)를 트리에틸아민 등의 염기 존재하, 벤젠이나 톨루엔 용매중 가열 교반한 후에 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t－부탄올 등의 저급 알코올을 첨가해서 가열 교반을 계속하거나, 혹은 저급 알코올만을 반응용매로서 사용하여 가열 교반하, 바람직하게는 가열 환류하에 행할 수 있다.
상술 화학식 1c로 표현되는 화합물은 상기 화학식 5’로 표현되는 화합물을 산분해하거나 가수분해함으로써 제조할 수 있다(공정 E’).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다. 또는 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응용매로서 사용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 카르바메이트기를 탈보호(脫保護)한 후, 상술한 산분해에 의해 MOM기의 제거를 행할 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R4가 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 벤질기이고, R5, R6 및 R7이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1d
[식중, R10은 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 페닐기 및 치환기를 가져도 좋은 벤질기를 나타내고, R1, R2, R3, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 이하에 나타내는 바와 같은 반응식에 의해서도 제조할 수 있다.
반응식 2에서 화학식 8
[식중, Boc는 t－부톡시카르보닐기를 나타내고, R1, R2, R3, R8, R10, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상술 화학식 2로 표현되는 화합물과 화학식 10
[식중, R8, R10 및 Boc는 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물을 염기 존재하에 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정 F).
반응은 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응용매로서 사용하고, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
반응식 2에서 화학식 9
[식중, R1, R2, R3, R10, X, Boc 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 8로 표현되는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다(공정 G).
반응은 BH3나 9－BBN과 같은 알킬보란 유도체, (iBu)2AlH, NaBH4, LiAlH4 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 LiBH4를 사용하고, 반응용매로서는 THF, 1,4－디옥산이나 에탄올, 메탄올 등을 사용하며, 반응온도는 0℃∼가열 환류하, 바람직하게는 상온하에서 행할 수 있다.
반응식 2에서 상술 화학식 1d로 표현되는 화합물은, 상기 화학식 9로 표현되는 화합물을 산분해함으로써 제조할 수 있다(공정 H).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R4가 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기이고, R5, R6 및 R7이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1e
[식중, R11은 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기 및 치환기를 가져도 좋은 벤조일기를 나타내고, R1, R2, R3, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 하기에 나타내는 반응식 3에 의해 제조할 수 있다.
반응식 3에서 화학식 11
[식중, R1, R2, R3, R8, R11, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상술 화학식 2로 표현되는 화합물과 화학식 12
[식중, R8 및 R11은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물을 염기의 존재하에 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정 I).
반응은 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응용매로서 사용하고, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
반응식 3에서 상술 화학식 1e로 표현되는 화합물은 상기 화학식 11로 표현되는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다(공정 J).
반응은 BH3나 9－BBN과 같은 알킬보란 유도체, (iBu)2AlH, NaBH4, LiAlH4 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 LiBH4를 사용하고, 반응용매로서는 THF, 1,4－디옥산이나 에탄올, 메탄올 등을 사용하며, 반응온도는 0℃∼가열 환류하, 바람직하게는 상온하에서 행할 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R4가 수소 원자, 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기 혹은 치환기를 가져도 좋은 벤조일기이고, R5가 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, R6이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1f
[식중, R12는 수소 원자, 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기를 나타내고, R1, R2, R3, R7, R8, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 반응식 2 및 반응식 3에서 얻어지는 디올체, 즉 화학식 9c
[식중, R13은 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기, Boc기를 나타내고, R1, R2, R3, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물과 화학식 13
[식중, R8 및 A는 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물을 반응시킨 후, 필요에 따라서 산분해함으로써 제조할 수 있다.
반응은 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재하, 염화메틸렌, THF, 1,4－디옥산 등을 반응용매로서 사용하여 0℃∼상온하에 행할 수 있다. 바람직하게는 산화은의 존재하, 아세토니트릴중, 상온하에 반응시키는 방법이 좋다. 또한, 화학식 9c의 R13이 Boc기인 경우의 산분해 반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R5가 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오메틸기, R4, R6, R7이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1g
[식중, Y는 탄소 원자 또는 유황 원자를 나타내고, R1, R2, R3, R8, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 이하의 반응식에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 반응식 4에서 화학식 14
[식중, R1, R2, R3, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 9a의 화합물의 R10이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 9a’
[식중, R1, R2, R3, Boc, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 K).
반응은 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드 등의 무기염기의 존재하, THF, 1,4－디옥산, DMF, 벤젠, 톨루엔을 반응용매로서 사용하고, 0℃∼가열 환류하, 바람직하게는 상온하에 행할 수 있다. 또한, 피리딘 용매중, 파라톨루엔술포닐크로라이드(para-toluene sulfonyl chloride)와 가열 환류하, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 행할 수도 있다.
반응식 4에서 화학식 15
[식중, R1, R2, R3, A, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 14로 표현되는 화합물의 히드록시기를 할로겐 원자로 변환함으로써 제조할 수 있다(공정 L).
반응은 트리페닐포스핀, 이미다졸의 존재하, 염화메틸렌, THF, 1,4－디옥산을 반응용매로서 사용하고, 0℃∼상온하에서 사염화탄소(carbon tetrachloride), 사브롬화탄소(carbon tetrabromide) 혹은 요오드 등을 반응시켜서 제조할 수 있다. 또한, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠 등의 용매를 사용하고, 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기 존재하, 파라톨루엔술포닐크로라이드, 또는 메탄술포닐크로라이드(methanesulfonyl chloride)와 0℃∼80℃에서 바람직하게는 상온하에서 반응시켜 대응하는 술폰산에스테르(sulfonic acid ester)를 합성 후, THF, 아세토니트릴 바람직하게는 아세톤을 반응용매로서 사용하고, 상온하에서부터 가열 환류하에 브롬화나트륨(sodium bromide), 브롬화칼륨(potassium bromide), 요오드화나트륨(sodium iodide), 요오드화칼륨(potassium iodide) 혹은 플루오르화칼륨(potassium fluoride), 플루오르화나트륨(sodium fluoride)을 작용시켜도 제조할 수 있다.
반응식 4에서 화학식 16
[식중, R1, R2, R3, R8, X, Y 및 n은 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물은 상기 화학식 15로 표현되는 화합물과 화학식 18
[식중, R8 및 Y는 상술과 같음]
로 표현되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정 M).
반응은 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 혹은 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨부톡시드, 칼륨부톡시드 등의 무기염기의 존재하, 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMF 바람직하게는 THF를 반응용매로서 사용하고, 0℃∼상온하에 행할 수 있다.
반응식 4에서 화학식 (17)
[식중, R1, R2, R3, R8, X, Y, n 및 Boc는 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 16으로 표현되는 화합물을 Boc화 후, 옥사졸리디논 고리(oxazolidinone ring)를 개환(開環;ring-opening)시킴으로써 제조할 수 있다(공정 N).
반응은 THF, 1,4－디옥산, 바람직하게는 아세토니트릴을 반응용매로서 사용하고, 통상의 Boc화 조건으로 행할 수 있으며, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridien)의 존재하, Boc2O를 상온하∼80℃에서 작용시켜 Boc화체(體)를 제조 후, 탄산세슘(cesium carbonate)의 존재하, 메탄올을 용매로 하여, 상온하에 옥사졸리디논 고리를 개환시킬 수 있다.
반응식 4에서 상기 화학식 1g로 표현되는 화합물은 상기 화학식 17로 표현되는 화합물을 산분해함으로써 제조할 수 있다(공정 O).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R4가 페닐기, R6이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1h
[식중, R1, R2, R3, R5, R7, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 화학식 1i
[식중, R1, R2, R3, R5, R7, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물과 페닐비스무트 시약(phenyl bismuth reagent)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 Ph3Bi(OAc)2를 초산구리(copper acetate)의 존재하, 반응용매로서 염화메틸렌을 사용하고, 경우에 따라서는 몰레큘러시브(molecular sieves)를 첨가해서, 상온하에 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R4가 수소 원자, 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기, R5가 탄소수 2∼4의 저급 알케닐기, R6, R7이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1j
[식중, Q는 탄소수 2∼4의 저급 알케닐기를 나타내고, R1, R2, R3, R12, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 9c로 표현되는 화합물의 히드록시기의 하나를 보호한 후, 남은 히드록시기를 알데히드로 산화하고 계속해서 Wittig 반응에 의해 알케닐기를 구축 후, 필요에 따라서 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
반응은 우선 일반적인 히드록시기 보호기인 아세틸기, 벤조일기 등의 아실형 보호기나 t－부틸디메틸실릴(butyldimethylsilyl)기, t－부틸디페닐실릴(butyldiphenylsilyl)기 등의 실릴형 보호기, 혹은 메톡시메틸기, 벤질기 등의 알킬형 보호기를 사용해서 히드록시기의 한쪽을 보호한 후, 클로로크롬산피리디늄(pyridinium chlorochromate), 이크롬산피리디늄(pyridinium dichromate) 등의 산화크롬－피리딘 착체나 산화크롬, 탄산은, 이산화망간 등의 금속산화제나 염화옥사릴(oxalyl chloride), 무수트리플루오로초산(trifuluoroacetic anhydride), 무수초산(acetic anhydride), DCC, 삼산화유황－피리딘 착체(sulfur trioxide-pyridine complex) 등의 각종 DMSO 활성화제를 사용한 DMSO 산화에 의해 알데히드를 얻은 후, Wittig 반응에 부칠 수 있다. Wittig 반응은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등의 저급 알킬기를 가진 포스포늄염(phosphonium salt)을 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨부톡시드(sodium butoxide), 칼륨부톡시드(potassium butoxide), 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide) 등의 염기의 존재하, THF, 에테르, DMSO, 1,4－디옥산 등을 반응용매로서 사용하고, －78℃∼상온하에 행할 수 있다. 또한, 뒤따르는 히드록시기의 탈보호(脫保護) 반응은 아실형 히드록시 보호체의 경우, 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응용매로서 사용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 등의 염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼상온하에서 행할 수 있다. 또한, 실릴형 히드록시 보호체의 경우, THF, DMF, 1,4－디옥산 등을 용매로서 사용하고, 플루오르화칼륨(potassium fluoride), 플루오르화세슘(cesium fluoride), 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)를 0℃∼상온하에 작용시켜서 행할 수 있다. 벤질기인 경우에는 통상의 접촉 환원에 의해 또한, 메톡시메틸기인 경우에는 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시킴으로써 탈보호할 수 있다. 또한, 화학식 9c의 R13이 Boc기인 경우, 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 산분해 반응하여 Boc기의 제거를 할 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R4가 수소 원자, 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기 혹은 치환기를 가져도 좋은 벤조일기이고, R6이 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, R7이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1k
[식중, R1, R2, R3, R5, R8, R12, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 화학식 1l
[식중, R1, R2, R3, R5, R13, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물을 알데히드로 산화하고, 유기금속 시약과 반응시킨 후, 필요에 따라서 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
산화반응은 일반적으로 사용되는 알코올의 알데히드로의 산화방법을 사용할 수 있고, 예를 들면 클로로크롬산피리디늄, 이크롬산피리디늄 등의 산화크롬－피리딘 착체나 산화크롬, 탄산은, 이산화망간 등의 금속산화제나, 염화옥사릴, 무수트리플루오로초산, 무수초산, DCC, 삼산화유황－피리딘 착체 등의 각종 DMSO 활성화제를 사용한 DMSO 산화를 들 수 있으며, 얻어진 알데히드체는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등의 저급 알킬리튬이나 저급 알킬 Grignard 시약을 THF, 에테르, 1,4－디옥산 등을 반응용매로서 사용하여, 0℃∼상온하에 행할 수 있다. 또한 R13이 Boc기인 경우의 탈보호 반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다. 또는 R13이 저급 지방족 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기의 경우에서 탈보호가 필요한 경우, 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응용매로서 사용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 등의 염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 80℃로부터 100℃에서 행할 수 있다.
또한 화학식 1k로 표현되는 화합물은 하기의 반응식에 의해서도 제조할 수 있다.
반응식 5에서 화학식 19
[식중, R1, R2, R3, R5, R13, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상술 화학식 1l로 표현되는 화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다(공정 P).
반응은 과망간산칼륨(potassium permanganate), 사초산납(lead tetraacetate), 사산화루테늄(luthenium tetraoxide), 바람직하게는 클로로크롬산피리디늄, 이크롬산피리디늄 등의 산화크롬－피리딘 착체나 산화크롬을 산화제로서 사용하고, 반응용매는 아세톤, DMF, 염화메틸렌, 클로로포름, 초산에틸, 초산 등을 사용하며, 0℃∼상온하에 행할 수 있다.
반응식 5에서 화학식 20
[식중, R1, R2, R3, R5, R13, X 및 n은 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물은 상술 화학식 19로 표현되는 화합물과 N,O－디메틸히드록실아민을 축합시킴으로써 제조할 수 있다(공정 Q).
반응은 통상의 펩티드 결합 형성 반응에 사용되는 혼합산무수물법(acid anhydride mixture method)이나 활성에스테르법(active ester method)에 의해 제조할 수 있으며, 바람직하게는 축합제를 사용하는 방법이 적합하다. 반응은 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에 디시클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(diisopropylcarbodiimide)(DIPC), DPPA, 디에틸포스포닐시아나이드(diethylphosphonylcyanide)(DEPC), 1－에틸－3－(3－디메틸아미노프로필)－카르보디이미드(WSC) 등의 축합제의 존재하, 경우에 따라서는 4－디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine)(DMAP)을 촉매로서 첨가하고, 반응용매로서는 THF, DMSO, DMF, 염화메틸렌 등을 사용하며, 반응온도로서는 0℃∼실온하에 행할 수 있다.
반응식 5에서 화학식 21
[식중, R1, R2, R3, R5, R8, R13, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 20으로 표현되는 화합물과 화학식 22
[식중, M은 Li, MgCl, MgBr, MgI를 나타내고, R8은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정 R).
반응은 에테르, 1,4－디옥산, THF 등의 유기용매를 사용하고, －78℃∼상온하에 행할 수 있다.
반응식 5에서 화학식 1k로 표현되는 화합물은 상기 화학식 21로 표현되는 화합물을 환원 후, 필요에 따라서는 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
반응은 BH3나 9－BBN과 같은 알킬보란 유도체, (iBu)2AlH, NaBH4, LiAlH4 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 LiBH4를 사용하고, 반응용매로서는 THF, 1,4－디옥산이나 에탄올, 메탄올 등을 사용하며, 반응온도는 0℃∼가열 환류하, 바람직하게는 상온하에서 행할 수 있다. 또한 R13이 Boc기인 경우의 탈보호 반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다. 또한 R13이 저급 지방족 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기의 경우에서 탈보호가 필요한 경우, 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응용매로서 사용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 등의 염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R4가 탄소수 1∼5의 저급 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기인 화합물, 즉 화학식 1m
[식중, R1, R2, R3, R5, R6, R11, X 및 n은 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물은 화학식 1n
[식중, R1, R2, R3, R5, R6, X 및 n은 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물을 화학식 23
[식중, R14는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기 혹은 치환기를 가져도 좋은 페닐기를, Z는 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타낸다]
으로 표현되는 화합물과 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 화학식 23의 Z가 히드록시기인 경우, 통상의 펩티드 결합 형성 반응에 사용되는 혼합산무수물법이나 활성에스테르법에 의해 제조할 수 있으며, 바람직하게는 축합제를 사용하는 방법이 적합하다. 반응은 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에 DCC, DIPC, DPPA, DEPC, WSC 등의 축합제의 존재하, 경우에 따라서는 DMAP를 촉매로서 첨가하고, 반응용매로서는 THF, DMSO, DMF, 염화메틸렌 등을 사용하며, 반응온도로서는 0℃∼실온하에 행할 수 있다.
또한, 화학식 23의 Z가 할로겐 원자인 경우, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에 THF, 염화메틸렌, 1,4－디옥산 등을 용매로서 사용하여, 0℃∼실온하에 행할 수 있다.
화학식 1에서 R4가 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 벤질기인 화합물 즉 화학식 1o
[식중, R15는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 무치환 또는 치환기를 가져도 좋은 벤질기를 나타내고, R1, R2, R3, R5, R6, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상술 화학식 1m으로 표현되는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
반응은 BH3나 NaBH4, LiBH4 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 LiAlH4를 사용하고, 반응용매로서는 THF나 1,4－디옥산 등을 사용하며, 0℃∼가열 환류하에 행할 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R5가 히드록시에틸기, R4, R6 및 R7이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1p
[식중, R1, R2, R3, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 하기의 반응식에 의해 제조할 수 있다.
반응식 6에서 화학식 24
[식중, R16은 메탄술포닐기, p－톨루엔술포닐기를 나타내고, R1, R2, R3, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상술 화학식 14로 표현되는 화합물에 메탄술포닐크로라이드(methanesulfonyl chloride), 혹은 p－톨루엔술포닐크로라이드(toluenesulfonyl chloride)를 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정 T).
반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에 무용매 또는 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, THF 등을 유기용매로서 사용하여, 0℃∼상온하에 행할 수 있다.
반응식 6에서 화학식 25
[식중, R1, R2, R3, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상술 화학식 15 또는 상기 화학식 24로 표현되는 화합물에 시안화나트륨(sodium cyanide), 혹은 시안화칼륨(potassium cyanide)을 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정 U).
반응은 1,4－디옥산, DMSO, DMF를 용매로서 사용하고, 경우에 따라서는 물을첨가해서 상온∼80℃에서 행할 수 있다.
반응식 6에서 화학식 26
[식중, R1, R2, R3, Boc, X 및 n은 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물은 상기 화학식 25로 표현되는 화합물을 가수분해하고, Boc화 후 환원하거나, 공정 N과 동일하게 해서 Boc화 후에 옥사졸리디논 고리를 개환(開環)하고, 그 후 환원함으로써 제조할 수 있다(공정 V).
반응은 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응용매로서 사용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 등의 염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다. 그 후, Boc2O를 상온하에 작용시키는 통상의 Boc화 반응을 행한 후, BH3나 NaBH4, LiBH4 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 LiAlH4를 사용하고, 반응용매로서는 THF나 1,4－디옥산 등을 사용하여, 0℃∼가열 환류하에 행할 수 있다. 또는, THF, 1,4－디옥산, 바람직하게는 아세토니트릴을 반응용매로서 사용하고, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘의 존재하, Boc2O를 상온하∼80℃에서 작용시켜 Boc화체를 제조 후, 탄산세슘의 존재하, 메탄올을 용매로 하고, 상온하에 옥사졸리디논 고리를 개환시키며, 그 후, BH3나 NaBH4, LiBH4 등의 금속수소 착화합물, 바람직하게는 LiAlH4를 사용하고, 반응용매로서는 THF나 1,4－디옥산 등을 사용하여, 0℃∼가열 환류하에 행할 수도 있다.
반응식 6에서 화학식 1p로 표현되는 화합물은 상기 화학식 26으로 표현되는 화합물을 산분해함으로써 제조할 수 있다(공정 W).
반응은 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중 R5가 히드록시프로필기, R4가 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 벤질기이고, R6 및 R7이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1q
[식중, R1, R2, R3, R10, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다.
반응식 7에서 화학식 27
[식중, R17은 메톡시메틸기(methoxymethyl group), t－부틸디메틸실릴기(butyldimethylsilyl group), t－부틸디페닐실릴기(butyldiphenylsilyl group), 트리이소프로필실릴기(triisopropylsilyl group)를 나타내고, R1, R2, R3, R10, Boc, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상술 화학식 9a로 표현되는 화합물에, 메톡시메틸크로라이드(methoxymethyl chloride), 혹은 t－부틸디메틸실릴크로라이드(butyldimethylsilyl chloride), t－부틸디페닐실릴크로라이드(butyldiphenylsilyl chloride), 트리이소프로필실릴크로라이드(triisopropylsilyl chloride)를 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정 a).
반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기의 존재하, 아세토니트릴, THF, 염화메틸렌, 클로로포름 등을 유기용매로서 사용하고, 0℃∼상온하에 행할 수 있다.
반응식 7에서 화학식 28
[식중, R1, R2, R3, R10, R17, Boc, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 27로 표현되는 화합물을 산화함으로써 제조할 수 있다(공정 b).
반응은 클로로크롬산피리디늄, 이크롬산피리디늄 등의 산화크롬－피리딘 착체나 산화크롬, 탄산은, 이산화망간 등의 금속산화제나 염화옥사릴, 무수트리플루오로초산, 무수초산, DCC, 삼산화유황－피리딘 착체 등의 각종 DMSO 활성화제를 사용한 DMSO 산화에 의해 행할 수 있다.
반응식 7에서 화학식 29
[식중, R1, R2, R3, R8, R10, R17, Boc, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상기 화학식 28로 표현되는 화합물과 화학식 31
[식중, R8은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물을 염기의 존재하에 작용시킴으로써 제조할 수 있다(공정 c).
반응은 화학식 31로 표현되는 화합물을 수소화나트륨(sodium hydride), 수소화칼륨(potassium hydride), 나트륨부톡시드, 칼륨부톡시드 등의 염기와 THF, DMSO, 1,4－디옥산 등을 유기용매로서 사용하고, 0℃∼상온하에 작용시킨 후에 화학식 29로 표현되는 화합물을 반응시킬 수 있다.
반응식 7에서 화학식 30
[식중, R1, R2, R3, R10, R17, Boc, X 및 n은 상술과 같음]
으로 표현되는 화합물은 상기 화학식 29로 표현되는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다(공정 d).
반응은 우선, 접촉 환원 촉매인 팔라듐탄소(palladium carbon), 백금탄소(platinum carbon), 산화백금(platinum oxide), 로듐탄소(rhodium carbon), 루테늄탄소(ruthenium carbon) 등의 존재하, 에탄올, 메탄올, THF, DMF, 초산에틸 등의 용매중, 상압∼가압하의 수소압하에 상온∼100℃에서 행하여 2중결합을 환원 후, BH3나 9－BBN과 같은 알킬보란 유도체, (iBu)2AlH, NaBH4, LiBH4, LiAlH4 등의 금속수소 착화합물을 사용하고, 반응용매로서는 1,4－디옥산이나 에탄올, 메탄올, 바람직하게는 THF를 사용해서 에스테르 부분의 환원을 행할 수 있다.
반응식 7에서 화학식 1q로 표현되는 화합물은 상기 화학식 30으로 표현되는 화합물을 산분해함으로써 제조할 수 있다(공정 e).
반응은 R17이 실릴 보호기인 경우는 THF 용매중, 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride) 혹은 플루오르화칼륨(potassium fluoride)을 0℃∼실온하에 작용시킨 후, 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다. 메톡시메틸 보호기의 경우, 직접 산분해에 부칠 수 있다.
화학식 1로 표현되는 화합물 중, R5가 모노할로게노메틸기(monohalogenated methyl group)이고 R4, R6, R7이 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 1r
[식중, R1, R2, R3, A, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다.
반응식 8에서 화학식 32
[식중, R1, R2, R3, A, Boc, X 및 n은 상술과 같음]
로 표현되는 화합물은 상술 화학식 15로 표현되는 화합물을 Boc화 후, 옥사졸리디논 고리를 개환시킴으로써 제조할 수 있다(공정 f).
반응은 THF, 1,4－디옥산, 바람직하게는 아세토니트릴을 반응용매로서 사용하고, 통상의 Boc화 조건으로 행할 수 있으며, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘의 존재하, Boc2O를 상온하∼80℃에서 작용시켜 Boc화체를 제조 후, 탄산세슘의 존재하, 메탄올을 용매로 하고, 상온하에 옥사졸리디논 고리를 개환시킬 수 있다.
반응식 8에서 화학식 1r로 표현되는 화합물은 상기 화학식 32로 표현되는 화합물을 산분해(공정 h)하거나, 화학식 15로 표현되는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다(공정 g).
반응은 화학식 32의 경우, 초산, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 트리플루오로초산 등의 무기산 또는 유기산중, 혹은 메탄올, 에탄올, THF, 1,4－디옥산, 초산에틸 등의 유기용매와의 혼합용액중에 작용시키고, 반응온도는 0℃∼상온하에 행할 수 있다. 또한 화학식 15의 경우, 메탄올, 에탄올, 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF 등을 반응용매로서 사용하고, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 염기의 존재하, 반응온도로서는 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 80℃∼100℃에서 행할 수 있다.
또한, 각 화학식 중의 X가 SO, SO2인 화합물은 대응하는 X가 S인 화합물을 산화하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
반응은 1,4－디옥산, DMSO, DMF, THF, 염화메틸렌, 클로로포름 등을 반응용매로서 사용하고, 산화제로서 과망간산칼륨(potassium permanganate)이나 메타클로로과안식향산(meta-chloroperbenzoic acid), 과산화수소수를 사용하며, 0℃∼가열 환류하에서, 바람직하게는 상온에서 행할 수 있다.
<참고예 1>
2－클로로－4－[(3－트리플루오로메틸)페닐티오]벤즈알데히드(2－chloro－4－[(3－trifluoromethyl)phenylthio]benzaldehyde)
2－클로로－4－플루오로벤즈알데히드(1.15g), 3－(트리플루오로메틸)티오페놀(1.33g)의 DMF(20mL) 용액에 탄산칼륨(2.76g)을 첨가해서 120℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 초산에틸로 추출하며, 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사(殘渣)를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝10:1)로 정제하였다. 목적물(1.96g)을 담황색 유상물(油狀物)로서 얻었다.
<참고예 2∼32>
이하, 여러가지 티오페놀 및 페놀을 사용해서, 상기와 동일한 방법에 의해 표 1에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<참고예 32>
2’－클로로－4’－[(3－트리플루오로메틸)페닐티오]계피산 에틸(Ethyl 2’－chloro－4’－[(3－trifluoromethyl)phenylthio] cinnamate)
아르곤가스 기류하, 0℃에서 디에틸포스포노초산에틸(1.35mL)의 THF(30mL) 용액에 60% 수소화나트륨(272mg)을 첨가해서 30분 교반 후, 참고예 1의 화합물(1.96g)의 THF(15mL) 용액을 적하(滴下)하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝10:1)로 정제하였다. 목적물(1.72g)을 무색 유상물로서 얻었다.
<참고예 33∼62>
참고예 2∼31의 화합물을 사용해서 상기와 동일한 방법에 의해 표 2에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<참고예 63>
4’－(3－에틸페녹시)계피산 메틸(Methyl 4’－(3－ethylphenoxy)cinnamate)
3－에틸페놀(1.13g), 4’－플루오로계피산 메틸(methyl 4’－fluorocinnamate)(834mg)의 DMF(50mL) 용액에 탄산칼륨(1.92g)을 첨가하여 140℃에서 8시간 가열 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 초산에틸로 추출하며, 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝30:1)로 정제하였다. 목적물(540mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
<참고예 64>
2’－클로로－4’－(3－트리플루오로메틸페닐티오)디히드로계피산 에틸(Ethyl 2’－chloro－4’－(3－trifluoromethylphenylthio)dihydrocinnamate)
참고예 32의 화합물(1.72g)을 에탄올(70mL)에 용해하고 0℃에서 교반하, 염화비스무트(bismuth chloride)(703mg)를 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)(673mg)을 소량씩 첨가한 후, 같은 온도에서 1시간, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 빙수(氷水)를 첨가하고 석출하는 불용의 무기 잔사를 셀라이트(Celite) 여과 제거하며, 초산에틸로 추출하였다. 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하여, 목적물(1.50g)을 무색 유상물로서 얻었다(방법 A).
<참고예 65>
4’－(3－에틸페녹시)디히드로계피산 메틸(Methyl 4’－(3－ethylphenoxy)dihydrocinnamate)
참고예 63의 화합물(540mg)을 에탄올(20mL)에 용해하고, 10%－Pd/C(80.0mg)를 첨가해서 수소 기류하, 실온에서 3시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거 후, 감압 농축해서 목적물을 무색 유상물로서 얻었다(방법 B).
<참고예 66>
2’－벤질옥시－4’－[(3－트리플루오로메틸)페녹시]디히드로계피산 에틸(Ethyl 2’－benzyloxy－4’－[(3－trifluoromethyl)phenoxy]dihydrocinnamate)
참고예 38의 화합물(2.29g)을 초산에틸(30mL)에 용해하고, 5%－Pd/C－에틸렌디아민 착체(230mg)를 첨가해서 수소 기류하, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거 후, 용매를 감압 증류제거하여, 목적물(2.30g)을 담황색 유상물로서 얻었다(방법 C).
<참고예 67>
4’－[(3－메틸티오)페녹시]디히드로계피산 메틸(Methyl 4’－[(3－methylthio)phenoxy]dihydrocinnamate)
아르곤가스 기류하, 참고예 59의 화합물(4.07g)을 메탄올(50mL)에 용해하고 10℃에서 교반하에, 마그네슘(1.00g)을 첨가하였다. 같은 온도에서 3시간 교반 후, 희염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하며, 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하여, 목적물(3.70g)을 무색 유상물로서 얻었다(방법 D).
<참고예 68∼95>
참고예 33∼37, 39∼58, 60∼62의 화합물을 사용해서, 상기와 동일한 방법에 의해 표 3에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<참고예 96>
4’－[3－벤질옥시－5－(트리플루오로메틸)페녹시]디히드로계피산 벤질(Benzyl 4’－[3－benzyloxy－5－(trifluoromethyl)phenoxy]dihydrocinnamate)
참고예 92의 화합물(840mg)을 염화메틸렌(20mL)에 용해하고 0℃에서 교반하에, 1mol/L－삼브롬화붕소(tribromoboron)－염화메틸렌 용액(3.42mL)을 적하하며, 그 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하고, 초산에틸로 추출하며, 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하여, 4’－(3－트리플루오로메틸－5－히드록시페녹시)디히드로계피산(750mg)을 담갈색 분말로서 얻었다. 얻어진 분말을 DMF(50mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.04g), 벤질브로마이드(0.602mL)를 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 초산에틸로 추출하며, 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하여, 목적물을 갈색 유상물로서 얻었다.
<참고예 97>
4’－(3－벤질옥시페닐티오)－2’－클로로디히드로계피산 벤질(Benzyl 4’－(3－benzyloxyphenylthio)－2’－chlorodihydrocinnamate)
참고예 95의 화합물을 사용해서 상기 참고예 96과 동일하게 행하여, 목적물을 황색 유상물로서 얻었다.
<참고예 98>
4’－[3－벤질옥시－5－(트리플루오로메틸)페녹시]－2’－클로로디히드로계피산 에틸(Ethyl 4’－[3－benzyloxy－5－(trifluoromethyl)phenoxy]－2’－chlorodihydrocinnamate)
참고예 78의 화합물을 상기 참고예 96의 경우와 동일한 조작으로 2’－클로로－4’－(3－트리플루오로메틸－5－히드록시페녹시)디히드로계피산을 얻은 후, 이 계피산(1.47g)을 에탄올(10mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하에 염화티오닐(thionyl chloride)(3mL)을 적하하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝10:1 후에 6:1)로 정제 후, 2’－클로로－4’－(3－트리플루오로메틸－5－히드록시페녹시)디히드로계피산 에틸(1.38g)을 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 에스테르를 탄산칼륨, 벤질브로마이드를 사용하여 상기 참고예 96의 경우와 동일하게 해서 벤질에테르화하여, 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
<참고예 99>
4’－[(3－벤질옥시)페닐티오]－2’－클로로디히드로신나밀알코올(4’－[(3－benzyloxy)phenylthio]－2’－chlorodihydrocinnamyl alcohol)
참고예 97의 화합물(7.40g)을 THF(100mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하, 수소화알루미늄리튬(500mg)을 첨가하였다. 10분 후, 20% NaOH 수용액을 첨가하고, 석출하는 불용의 무기 잔사를 셀라이트 여과 제거하며, 초산에틸로 추출하였다. 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하여, 목적물(6.37g)을 무색 유상물로서 얻었다.
<참고예 100∼130>
참고예 68∼77, 79∼91, 93∼94, 96, 98의 화합물을 사용해서, 상기 참고예 99와 동일한 방법에 의해 표 4에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<참고예 131>
4’－(3－벤질옥시페닐티오)－2’－클로로－디히드로신나밀아이오다이드(4’－(3－benzyloxyphenylthio)－2’－chloro－dihydrocinnamyl iodide)
참고예 99의 화합물(1.38g)을 THF(20mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하 이미다졸(545mg), 트리페닐포스핀(2.10g), 요오드(2.00g)를 첨가하였다. 같은 온도에서 2시간, 실온에서 1.5시간 교반 후, 이미다졸(160mg), 트리페닐포스핀(600mg), 요오드(500mg)를 추가하였다. 그대로 하룻밤 교반한 후, 반응액에 물을 첨가한 후, 티오황산나트륨(sodium thiosulfate)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝50:1)로 정제하였다. 목적물(1.55g)을 무색 유상물로서 얻었다.
<참고예 132∼162>
참고예 100∼130의 화합물을 사용해서, 상기 참고예 131과 동일한 방법에 의해 표 5에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<참고예 163>
4－(3,5－디클로로페녹시)벤질브로마이드(4－(3,5－dichlorophenoxy)benzylbromide)
3,5－디클로로페놀과 4－플루오로벤즈알데히드(fluorobenzaldehyde)를 사용해서, 참고예 1과 동일하게 반응시켜 4－(3,5－디클로로페녹시)벤즈알데히드를 얻은 후, 수소화알루미늄리튬(lithium aluminum hydride) 대신에 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)을 사용해서, 참고예 99와 동일하게 반응시켜 4－(3,5－디클로로페녹시)벤질알코올을 얻었다. 얻어진 알코올(2.03g), 사브롬화탄소(carbon tetrabromide)(2.75g)의 염화메틸렌(30mL) 용액을 0℃에서 교반하, 트리페닐포스핀(2.17g)을 얻었다. 0℃에서 1시간, 실온에서 30분 교반 후 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝20:1)로 정제하였다. 목적물(3.12g)을 무색 유상물로서 얻었다.
<참고예 164>
4’－벤질옥시－디히드로신나밀아이오다이드(4’－benzyloxy－dihydrocinnamyl iodide)
4’－벤질옥시디히드로신나밀알코올(benzyloxydihydrocinnamyl alcohol)을 사용해서 참고예 131과 동일하게 반응시켜, 목적물을 황색 분말로서 얻었다.
<참고예 165>
1－요오드프로필－4－[(3－메탄술피닐)페녹시]벤젠(1－iodopropyl－4－[(3－methanesulfinyl)phenoxy]benzene)
참고예 162의 화합물(1.80g)을 염화메틸렌(30mL)에 용해하고, 0℃ 교반하, m－클로로과안식향산(chloroperbenzoic acid)(770mg)을 소량씩 첨가하였다. 같은 온도에서 1시간, 실온에서 24시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가해서 초산에틸로 추출 후, 포화탄산나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝2:1 후에 1:2)로 정제하였다. 목적물(1.29g)을 황색 유상물로서 얻었다.
<참고예 166>
4’－(3－벤질옥시페닐티오)－2’－클로로페네틸아이오다이드(4’－(3－benzyloxyphenylthio)－2’－chlorophenethyl iodide)
<참고예 166-1>
2’－클로로－4’－(3－메톡시페닐티오)벤질시아나이드(2’－chloro－4’－(3－methoxyphenylthio)benzylcyanide)
참고예 31의 화합물을 참고예 99와 동일하게 처리하여 알코올체를 얻은 후, 알코올(5.64g)을 염화메틸렌(100mL)에 용해하고 삼브롬화인(phosphorus tribromide)(2.25mL)을 적하하였다. 실온에서 1시간 교반 후 빙수를 첨가하고, 초산에틸로 추출 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하며, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거해서 담황색 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물, 시안화칼륨(potassium cyanide)(1.56g)의 DMSO(25mL), 물(10mL) 용액을 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가해서 초산에틸로 추출 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝10:1)로 정제하였다. 목적으로 하는 시아노체(cyano-product)(3.81g)를 담황색 유상물로서 얻었다.
<참고예 166-2>
2’－클로로－4’－(3－메톡시페닐티오)페닐초산에틸(2’－chloro－4’－(3－methoxyphenylthio)phenylethyl acetate)
상기 시아노체(3.81g), 수산화칼륨(3.68g)의 에탄올(80mL), 물(10mL) 용액을 6시간 가열 환류하였다. 냉후(冷後) 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 희염산으로 중화하였다. 초산에틸로 추출 후, 물, 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거해서 얻어진 잔사에 에탄올(50mL), 염화티오닐(2mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝10:1)로 정제하였다. 에틸에스테르체(3.89g)를 무색 유상물로서 얻었다.
<참고예 166-3>
4’－(3－벤질옥시페닐티오)－2’－클로로페네틸아이오다이드(4’－(3－benzyloxyphenylthio)－2’－chlorophenethyl iodide)
상기 에틸에스테르를 참고예 98과 동일하게 반응시켜서 4’－(3－벤질옥시페닐티오(benzyloxyphenylthio))－2’－클로로페닐초산에틸(chlorophenylethyl acetate)을 얻은 후, 참고예 99와 동일하게 환류하여 알코올체를 얻었다. 이어서, 참고예 131과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
<참고예 167>
1－(3－벤질옥시페닐티오)－3－클로로－4－요오드부틸벤젠(1－(3－benzyloxyphenylthio)－3－chloro－4－iodobutylbenzene)
<참고예 167-1>
4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페네틸알데히드(4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenethyl aldehyde)
참고예 166-3에서 얻어지는 4’－(3－벤질옥시페닐티오)－2’－클로로페닐초산에틸을 알칼리 가수분해 후, N,O－디메틸히드록시아민(dimethylhydroxylamine)과 축합시켜서 아미드체를 얻은 후, 참고예 99와 동일하게 환원하여 목적으로 하는 알데히드체를 황색 유상물로서 얻었다.
<참고예 167-2>
4－[(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]부티르산에틸(4－[(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]ethyl butyrate)
상기 167-1의 화합물을 참고예 32와 동일하게 반응시킨 후, 참고예 64와 동일하게 불포화 결합을 환원하여 목적으로 하는 부티르산에틸 유도체를 얻었다.
<참고예 167-3>
1－(3－벤질옥시페닐티오)－3－클로로－4－요오드부틸벤젠(1－(3－benzyloxyphenylthio)－3－chloro－4－iodobutylbenzene)
상기 참고예 167-2의 화합물을 참고예 99와 동일하게 반응시켜 알코올체를 얻은 후, 참고예 131과 동일하게 반응시켜서 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
<실시예 1>
2－t－부톡시카르보닐아미노－5－[2－클로로－4－(3－트리플루오로메틸페닐티오)]페닐－2－에톡시카르보닐펜탄산 에틸(Ethyl 2－t－butoxycarbonylamino－5－[2－chloro－4－(3－trifluoromethylphenylthio)]phenyl－2－ethoxycarbonylpentanoate)
아르곤 기류하, 2－t－부톡시카르보닐아미노말론산 디에틸(diethyl 2－t－butoxycarbonylaminomalonate)(1.3mL)의 THF(35mL), DMF(4mL) 용액에, 상온에서 나트륨－t－부톡시드(490mg)를 첨가하였다. 80℃에서 20분 교반한 후 상온으로 되돌리고, 참고예 147(1.55g)의 화합물의 THF(5mL) 용액을 적하하였다. 그 후, 5시간 가열 환류하고, 빙수에 반응액을 붓고 초산에틸로 추출하였다. 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝5:1)로 정제하였다. 목적물(1.87g)을 무색 유상물로서 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.22-1.36(6H, m), 1.42(9H, s), 1.45-1.53(2H, m), 2.37(2H, br), 2.74(2H, t, J＝7.8Hz), 4.23(4H, m), 5.94(1H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.36-7.56(5H, m).
<실시예 2∼36>
참고예 131∼146, 148∼161, 163, 165, 166∼167의 화합물을 사용해서, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표 6에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<실시예 37>
5－[(4－벤질옥시)페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－에톡시카르보닐펜탄산 에틸(Ethyl 5－[(4－benzyloxy)phenyl]－2－t－butoxycarbonylamino－2－ethoxycarbonylpentanoate)
참고예 164의 화합물을 사용해서 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.22(6H, t, J＝7.1Hz), 1.42(9H, s), 1.44-1.47(2H, m), 2.31(2H, br s), 2.57(2H, t, J＝7.6Hz), 4.11-4.27(4H, m), 5.03(2H, s), 5.92(1H, br s), 6.88(2H, d, J＝8.8Hz), 7.06(2H, d, J＝8.8Hz), 7.29-7.43(5H, m).
<실시예 38>
2－t－부톡시카르보닐아미노－5－[4－(3,5－디클로로페녹시)페닐]－2－에톡시카르보닐펜탄산 에틸(Ethyl 2－t－butoxycarbonylamino－5－[4－(3,5－dichlorophenoxy)phenyl]－2－ethoxycarbonylpentanoate)
상기 실시예 37의 화합물을 참고예 65와 동일하게 접촉 환원하고, 얻어진 페놀체(phenol product)(1.27g)와 3,5－디클로로페닐붕산(dichlorophenylboric acid)(1.18g)을 염화메틸렌(30mL)에 용해하여 교반하, 초산구리(copper acetate)(676mg), 트리에틸아민(0.86mL)을 첨가하였다. 16시간 후, 또한 8시간 후 초산구리를 동량 추가하고, 40시간 교반 후 불용물을 여과 제거하며 여과액을 물에 붓고 초산에틸로 추출하였다. 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝20:1)로 정제하여 목적물(333mg)을 담청색 유상물로서 얻었다.
<실시예 39>
2－t－부톡시카르보닐아미노－5－[2－클로로－4－(3－트리플루오로메틸페닐티오)페닐]펜탄－1－올(2－t－butoxycarbonylamino－5－[2－chloro－4－(3－trifluoromethylphenylthio)phenyl]pentane－1－ol)
실시예 1의 화합물(1.87g)을 THF(30mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하 수소화붕소리튬(lithium borohydride)(675mg)을 첨가하였다. 계속해서 에탄올(5mL)을 첨가하고, 상온까지 서서히 승온하면서 하룻밤 교반한 후, 반응액에 빙수를 첨가하고 유기용매를 감압 증류제거하였다. 잔사에 10% 구연산수(aqueous citric acid)를 첨가하여 pH3으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:1)로 정제하여, 목적물(0.27g)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:490([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.63-1.73(4H, m), 2.72-2.78(2H, m), 3.57(1H, br), 3.68-3.70(2H, m), 4.61(1H, br s), 7.20-7.22(2H, m), 7.39-7.55(5H, m).
<실시예 40∼74>
실시예 2∼36, 38의 화합물을 사용해서, 상기 실시예 39와 동일한 방법에 의해 표 7에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<실시예 76>
2－아미노－5－[2－클로로－4－(3－트리플루오로메틸페닐티오)페닐]펜탄－1－올 염산염(2－amino－5－[2－chloro－4－(3－trifluoromethylphenylthio)phenyl]pentane－1－ol hydrochloride)
실시예 39의 화합물(0.27g)의 메탄올(5mL) 용액에, 3mol/L－염산 함유 초산에틸(5mL)을 첨가해서 빙냉(氷冷)하 교반하였다. 그대로 상온까지 승온시켜서 하룻밤 방치 후, 용매를 감압 증류제거하여, 목적물(0.22g)을 무색 분말로서 얻었다.
FABMS:390([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.61(4H, br s), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 3.09(1H, br), 3.38-3.43(1H, m), 3.55-3.58(1H, m), 5.28(1H, t, J＝4.9Hz), 7.34(1H, dd, J＝7.9Hz, 2.0Hz), 7.41(1H, d, J＝7.3Hz), 7.54(1H, d, J＝2.0Hz), 7.56-7.63(3H, m), 7.68(1H, d, J＝7.3Hz), 7.80(3H, br).
융점 166－168℃
<실시예 77∼111>
표 7의 화합물을 사용해서, 상기 실시예 36과 동일한 방법에 의해, 표 8에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<실시예 112>
5－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－메톡시메틸펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylamino－2－methoxymethylpentane－1－ol)
2－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]프로필－2－t－부톡시카르보닐아미노－1,3－프로판디올(720mg)을 아세토니트릴(20mL)에 용해하고 Ag2O(1.85g), MeI(3mL)를 첨가해서 상온에서 7일간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 여과액을 농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝3:1)로 정제하였다. 전용출(前溶出) 프랙션(fraction)으로부터 디메틸에테르체(dimethyl ether product)(실시예 112, 360mg)를, 후용출 프랙션으로부터 모노메틸에테르체(monomethyl ether product)(실시예 113, 310mg)를 각각 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:556([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.48-1.81(4H, m), 2.68(2H, t, J＝7.8Hz), 3.33(1H, d, J＝8.8Hz), 3.36(3H, s), 3.57(1H, d, 8.8Hz), 3.65(2H, d, J＝6.8Hz), 5.03(2H, s), 5.10(1H, br s), 6.59-6.62(2H, m), 6.74(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 6.84(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J＝2.4Hz), 7.15(1H, d, J＝8.3Hz), 7.23(1H, t, J＝8.3Hz), 7.33-7.42(5H, m).
<실시예 113>
2－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]프로필－2－t－부톡시카르보닐아미노－1,3－프로판디올디메틸에테르(2－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]propyl－2－t－butoxycarbonylamino－1,3－propanedioldimethyl ether)
실시예 112를 참조. 무색 유상물.
FABMS:570([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.42(9H, s), 1.48-1.61(3H, m), 1.84(1H, br), 2.67(2H, t, J＝7.8Hz), 3.34(6H, s), 3.46(2H, d, J＝8.8Hz), 3.50(2H, d, J＝8.8Hz), 4.82(1H, br s), 5.03(2H, s), 6.59-6.63(2H, m), 6.73(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 6.83(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J＝2.4Hz), 7.15(1H, d, J＝8.3Hz), 7.23(1H, t, J＝8.3Hz), 7.32-7.42(5H, m).
<실시예 114>
2－t－부톡시카르보닐아미노－2－메톡시메틸－5－[4－(3－트리플루오로메틸페녹시)페닐]펜탄－1－올(2－t－butoxycarbonylamino－2－methoxymethyl－5－[4－(3－trifluoromethylphenoxy)phenyl]pentane－1－ol)
2－t－부톡시카르보닐아미노－2－[4－(3－트리플루오로메틸페녹시)페닐]프로필－1,3－프로판디올을 사용해서 실시예 112와 동일하게 반응시켜 목적물(실시예 114 및 실시예 115)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:484([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.42(9H, s), 1.48-1.83(4H, m), 2.57-2.65(2H, m), 3.33(1H, d, J＝8.8Hz), 3.37(3H, s), 3.58(1H, d, 8.8Hz), 3.62(2H, br s), 5.07(1H, br s), 6.94(2H, d, J＝6.4Hz), 7.10-7.21(4H, m), 7.30(1H, d, J＝7.8Hz), 7.40(1H, t, J＝7.8Hz).
<실시예 115>
2－t－부톡시카르보닐아미노－2－[4－(3－트리플루오로메틸페녹시)페닐]프로필－1,3－프로판디올디메틸에테르(2－t－butoxycarbonylamino－2－[4－(3－trifluoromethylphenoxy)phenyl]propyl－1,3－propanedioldimethyl ether)
실시예 114를 참조. 무색 유상물.
FABMS:498([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.42(9H, s), 1.48-1.66(3H, m), 1.81-1.85(1H, m), 2.60(2H, t, J＝7.8Hz), 3.34(6H, s), 3.46(2H, d, J＝8.8Hz), 3.49(2H, d, 8.8Hz), 4.83(1H, br s), 6.93(2H, dd, J＝6.4Hz, 2.0Hz), 7.12-7.22(4H, m), 7.31(1H, d, J＝7.8Hz), 7.41(1H, d, J＝7.8Hz).
<실시예 116∼119>
2－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－2－t－부톡시카르보닐아미노－1,3－프로판디올 및 2－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]에틸－2－t－부톡시카르보닐아미노－1,3－프로판디올을 사용해서 실시예 112와 동일한 방법에 의해 표 9에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<실시예 120>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－4－히드록시메틸－2－옥사졸리디논(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]propyl－4－hydroxymethyl－2－oxazolidinone)
2－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－2－t－부톡시카르보닐아미노－1,3－프로판디올(3.30g)을 THF(80mL)에 용해하고, 0℃에서 60% 수소화나트륨(600mg)을 첨가하며, 그 후 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하고, 초산에틸로 추출하며 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:1 후에 초산에틸만)로 정제하여, 목적물(2.37g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.63-1.72(4H, m), 2.74(2H, t, J＝6.8Hz), 3.51(1H, d, J＝11.2Hz), 3.58(1H, d, J＝11.2Hz), 4.09(1H, d, J＝8.8Hz), 4.24(1H, d, J＝8.8Hz), 5.02(2H, s), 5.28(1H, br s), 6.87-6.90(1H, m), 6.94-7.00(2H, m), 7.09-7.16(2H, m), 7.22-7.52(7H, m).
<실시예 121>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－4－요오드메틸－2－옥사졸리디논(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]propyl－4－iodomethyl－2－oxazolidinone)
실시예 120의 화합물(2.37g)의 피리딘(30mL) 용액에 p－톨루엔술포닐크로라이드(toluenesulfonyl chloride)(1.33g)를 첨가하여 실온에서 24시간, 60℃에서 또한 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출 후, 물, 희염산, 물, 포화식염수의 순으로 세정하며 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:1)로 정제하여, 술폰산에스테르체(2.14g)를 무색 유상물로서 얻었다. 이 술폰산에스테르(2.14g)를 아세톤(20mL)에 용해하고, 요오드화나트륨(sodium iodide)(2.55g)을 첨가해서, 10시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출 후, 물, 포화식염수로 세정하며 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:1)로 정제하여 목적물(1.47g)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.59-1.65(2H, m), 1.83-1.89(2H, m), 2.75(2H, t, J＝7.8Hz), 3.31(2H, s), 4.19(1H, d, J＝9.3Hz), 4.21(1H, d, J＝9.3Hz), 5.02(2H, s), 5.13(1H, br s), 6.88(1H, dd, J＝7.8Hz, 2.0Hz), 6.94-7.00(2H, m), 7.11(1H, d, J＝7.8Hz), 7.16(1H, dd, J＝7.8Hz, 2.0Hz), 7.22-7.41(7H, m).
<실시예 122>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－4－메틸티오메틸－2－옥사졸리디논(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]propyl－4－methylthiomethyl－2－oxazolidinone)
실시예 121의 화합물(1.47g)을 THF(30mL)에 용해하고 NaSMe(210mg)를 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정하며, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 농축해서 목적물(1.27g)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:514([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.62-1.77(4H, m), 2.17(3H, s), 2.68(1H, d, J＝13.2Hz), 2.74(2H, t, J＝7.3Hz), 2.78(1H, d, J＝13.2Hz), 4.15(1H, d, J＝9.0Hz), 4.20(1H, d, J＝9.0Hz), 5.03(2H, s), 5.22(1H, br s), 6.87-6.90(1H, m), 6.93-6.97(2H, m), 7.10-7.17(2H, m), 7.22-7.41(7H, m).
<실시예 123>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－메틸티오메틸펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylamino－2－methylthiomethylpentane－1－ol)
상기 실시예 122의 화합물(1.27g)을 아세토니트릴(20mL)에 용해하고, Boc2O(1.09g), 디메틸아미노피리딘(100mg)을 첨가하여 상온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압 증류제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝4:1)로 정제하여 N－Boc－옥사졸리디논체(1.48g)를 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 메탄올(20mL)에 용해하고, 탄산세슘(410mg)을 첨가하여 상온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 초산에틸에 용해하며 희염산, 물로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝2:1)로 정제하여 목적물(1.28g)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:588([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.51-1.66(3H, m), 1.82-1.85(1H, m), 2.15(3H, s), 2.69(2H, t, J＝7.3Hz), 2.75(1H, d, J＝13.4Hz), 2.90(1H, d, J＝13.4Hz), 3.69-3.70(2H, m), 4.02(1H, br), 4.99(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.41(2H, m).
<실시예 124>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－4－플루오로메틸－2－옥사졸리디논(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]propyl－4－fluoromethyl－2－oxazolidinone)
실시예 120의 화합물(600mg)의 아세토니트릴(10mL) 용액에 빙냉하, 트리에틸아민(0.52mL) 및 메탄술포닐크로라이드(0.19mL)를 첨가해서 10분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸과 포화식염수를 사용해서 분액(分液)하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 농축하며, 진공펌프로 건조시켜서, 황색 유상(油狀)의 4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－4－메탄술포닐옥시메틸(methanesulfonyloxymethyl)－2－옥사졸리디논을 얻었다. 얻어진 메실체를 THF(6mL)에 용해시킨 후, 1mol/L 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)의 THF 용액(6.20mL)을 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 되돌린 후에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:1)에 의해 정제하여, 목적물(300mg)을 무색 무정형(amorphous)으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.67-1.70(4H, m), 2.75(2H, t, J＝7.03), 4.12(1H, d, J＝9.2Hz), 4.19(1H, d, J＝9.2Hz), 4.26(1H, s), 4.38(1H, s), 5.02(2H, s), 5.13(1H, br), 6.88-6.90(1H, m), 6.91-6.97(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.22-7.26(1H, m), 7.32-7.39(6H, m).
<실시예 125>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－플루오로메틸펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylamino－2－fluoromethylpentane－1－ol)
실시예 124의 화합물을 사용해서 실시예 123과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
1NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.64-1.77(4H, m), 1.47(9H, s), 2.71(2H, t, J＝7.34), 3.68-3.76(3H, m), 4.43(1H, dd, J＝9.2Hz, J＝20.2Hz), 4.55(1H, dd, J＝9.2Hz, J＝20.2Hz), 4.81(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86-6.89(1H, m), 6.92-6.94(2H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 126>
N－페닐－2－t－부톡시카르보닐아미노－5－[4－(3－트리플루오로메틸페녹시)페닐]펜탄산 에틸(Ethyl N－phenyl－2－t－butoxycarbonylamino－5－[4－(3－trifluoromethylphenoxy)phenyl]pentanoate)
2－페닐아미노말론산 디에틸(diethyl 2－phenylaminomalonate)(510mg)의 THF(10mL) 용액에 Boc2O(480mg)를 첨가하고, 상온에서 1일 교반하였다. 이 반응액에 NaOtBu(190mg), 참고예 134의 화합물(810mg)의 THF(2mL) 용액을 첨가해서 8시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝6:1)로 정제하여 목적물(420mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:558([M＋H]＋)
<실시예 127>
2－페닐아미노－5－[4－(3－트리플루오로메틸페녹시)페닐]펜탄－1－올(2－phenylamino－5－[4－(3－trifluoromethylphenoxy)phenyl]pentane－1－ol)
상기 실시예 126의 화합물을 사용해서 실시예 39와 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):415([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.56-1.78(4H, m), 2.62(2H, t, J＝7.8Hz), 3.51-3.56(2H, m), 3.73-3.77(1H, m), 6.66(2H, d, J＝7.8Hz), 6.73(1H, t, J＝7.8Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.11-7.21(6H, m), 7.31(1H, d, J＝7.8Hz), 7.41(1H, t, J＝7.8Hz).
<실시예 128>
5－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－2－페닐아미노펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]－2－phenylaminopentane－1－ol)
<실시예 128-1>
2－아미노－1－벤조일옥시－5－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]펜탄(2－amino－1－benzoyloxy－5－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]pentane)
실시예 75의 화합물(500mg)을 염화메틸렌(10mL)에 용해해서 피리딘(0.2mL), 벤조일크로라이드(0.12mL)를 첨가하고, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 농축 후, 잔사를 메탄올(20mL)에 용해하고, 3mol/L 염산 함유 초산에틸(10mL)을 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 목적물(670mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
<실시예 128-2>
1－벤조일옥시－5－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－2－페닐아미노펜탄(1－benzoyloxy－5－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]－2－phenylaminopentane)
상기 실시예 128-1의 화합물(670mg)을 염화메틸렌(30mL)에 용해하고, Ph3Bi(OAc)2(558mg), 초산구리(10mg)를 첨가하여 상온에서 1일 교반 후, 용매를 증류제거하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝4:1)로 정제하여, 목적물(560mg)을 무색 유상물로서 얻었다. FABMS:592([M＋H]＋)
<실시예 128-3>
5－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－2－페닐아미노펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]－2－phenylaminopentane－1－ol)
상기 실시예 128-2의 화합물(560mg)을 에탄올(10mL)에 용해하고, lmol/L 수산화나트륨 수용액(5mL)을 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하며, 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝2:1)로 정제하여 목적물(290mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:488([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.57-1.73(4H, m), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 3.53-3.56(2H, m), 3.74-3.79(1H, m), 5.02(2H, s), 6.57-6.75(6H, m), 6.82(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J＝2.4Hz), 7.09(1H, d, J＝8.3Hz), 7.17(2H, dd, J＝8.3Hz, 7.3Hz), 7.23(1H, t, J＝8.3Hz), 7.30-7.42(5H, m).
<실시예 129>
5－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노펜탄산 메틸(Methyl 5－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylaminopentanoate)
5－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노펜탄－1－올(실시예 75의 화합물, 4.20g)을 DMF(50mL)에 용해하고, 이크롬산피리디늄(pyridinium dichromate)(9.26g)을 첨가하여 상온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하며 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 농축 후, 잔사를 DMF(50mL)에 용해하고, 탄산칼륨(2.00g), 요오드화메틸(methyl iodide)(2mL)을 첨가하여 상온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하며, 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝4:1)로 정제하여 목적으로 하는 메틸에스테르체(2.67g)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.65-1.88(4H, m), 2.69-2.71(2H, m), 3.74(3H, s), 4.34(1H, br), 5.00(1H, br), 5.03(2H, s), 6.60(1H, ddd, J＝8.0Hz, 2.2Hz, 0.7Hz), 6.63(1H, t, J＝2.4Hz), 6.75(1H, ddd, J＝8.3Hz, 2.4Hz, 0.7Hz), 6.84(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J＝2.4Hz), 7.13(1H, d, J＝8.3Hz), 7.24(1H, t, J＝0.8Hz), 7.30-7.43(5H, m).
<실시예 130>
6－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－3－t－부톡시카르보닐아미노헥산－2－온(6－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]－3－t－butoxycarbonylaminohexane－2－one)
<실시예 130-1>
N－메톡시－N－메틸－5－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노펜탄아미드(N－methoxy－N－methyl－5－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylaminopentane amide)
실시예 129의 화합물(2.67g)을 에탄올(100mL)에 용해하고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(20mL)을 첨가하며, 상온에서 1시간 교반하였다. 염산을 첨가해서 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 농축하여 카르복실산체(carboxylic acid product)(2.60g)를 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 카르복실산(2.40g)을 염화메틸렌(50mL)에 용해하고, MeONHMe.HCl(780mg), 트리에틸아민(1.1mL), WSC(1.53g)를 첨가하여 상온에서 8시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝2:1)로 정제하여 목적으로 하는 아미드(1.12g)를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.52-1.78(4H, m), 2.67-2.77(2H, m), 3.20(3H, s), 3.76(3H, s), 4.73(1H, br), 5.03(2H, s), 5.17(1H, br), 6.59(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 6.62(1H, t, J＝2.4Hz), 6.74(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 6.83(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J＝2.4Hz), 7.14(1H, d, J＝8.3Hz), 7.23(1H, t, J＝8.3Hz), 7.28-7.52(5H, m).
<실시예 130-2>
6－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－3－t－부톡시카르보닐아미노헥산－2－온(6－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]－3－t－butoxycarbonylaminohexane－2－one)
상기 실시예 130-1의 화합물(570mg)을 THF(15mL)에 용해하고, 3mol/L－MeMg Br의 THF 용액(2mL)을 0℃에서 첨가하며, 3시간 교반하였다. 물을 첨가한 후, 초산에틸로 추출 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝3:1)로 정제하여 목적물(200mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.53-1.70(3H, m), 1.93(1H, br), 2.19(3H, s), 2.67-2.75(2H, m), 4.35(1H, br), 5.03(2H, s), 5.19(1H, d, J＝7.0Hz), 6.59(1H, ddd, J＝8.3Hz, 2.4Hz, 0.7Hz), 6.62(1H, t, J＝2.4Hz), 6.75(1H, ddd, J＝8.3Hz, 2.4Hz, 0.7Hz), 6.84(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J＝2.4Hz), 7.13(1H, d, J＝8.3Hz), 7.24(1H, t, J＝8.0Hz), 7.31-7.43(5H, m).
<실시예 131>
6－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]－3－t－부톡시카르보닐아미노헥산－2－올(6－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]－3－t－butoxycarbonylaminohexane－2－ol)
실시예 130의 화합물(390mg)의 THF(15mL), 에탄올(3mL) 용액에 LiBH4(50mg)를 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하며, 물, 포화식염수의 순으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 농축 후 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:1)로 정제하여 목적물(320mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:526([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.13(3H, d, J＝6.3Hz), 1.44(9H, s), 1.64-1.72(4H, m), 2.64-2.76(2H, m), 3.67(1H, br), 3.86(1H, br), 4.55(1H, d, J＝8.3Hz), 5.03(2H, s), 5.19(1H, d, J＝7.0Hz), 6.60(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.2Hz), 6.62(1H, t, J＝2.2Hz), 6.75(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.2Hz), 6.84(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J＝2.4Hz), 7.14(1H, d, J＝8.3Hz), 7.24(1H, t, J＝8.0Hz), 7.29-7.42(5H, m).
<실시예 132>
3－아미노－6－[4－(3－벤질옥시페녹시)－2－클로로페닐]헥산－2－올 염산염(3－amino－6－[4－(3－benzyloxyphenoxy)－2－chlorophenyl]hexane－2－ol hydrochloride)
실시예 131의 화합물을 실시예 76과 동일하게 반응시켜서, 목적물을 갈색 무정형(amorphous)으로서 얻었다.
FABMS:426([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.06(3H, m), 1.65-1.71(4H, m), 2.67(2H, br), 3.03(1H, br), 3.84-3.87(1H, m), 5.08(2H, s), 6.56(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 6.66(1H, t, J＝2.4Hz), 6.83(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 6.94(1H, dd, J＝8.3Hz, 2.4Hz), 7.06(1H, d, J＝2.4Hz), 7.14-7.43(7H, m), 7.82(3H, br).
<실시예 133>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노펜타날(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylaminopentanal)
－78℃에서 염화메틸렌(20mL)의 옥사릴크로라이드(oxalyl chloride)(1.0mL) 용액에 DMSO(1.7mL)의 염화메틸렌(10mL) 혼액을 첨가한 후, 실시예 65의 화합물(5.59g)의 염화메틸렌(20mL) 용액을 적하하였다. 15분 후 트리에틸아민(7.2mL)을 첨가하였다. 상온까지 2시간 교반하고, 반응액에 물을 첨가하며 초산에틸로 추출한 후에 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝3:1)로 정제하여 목적물(4.75g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.60-1.74(3H, m), 1.96(1H, br), 2.72-2.77(2H, m), 4.28(1H, br), 5.02(2H, s), 6.87-6.95(3H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.23(1H, t, J＝7.8Hz), 7.28-7.52(6H, m), 9.58(1H, s).
<실시예 134>
6－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－3－t－부톡시카르보닐아미노헥산－2－올(6－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－3－t－butoxycarbonylaminohexane－2－ol)
상기 실시예 133의 화합물을 사용해서 실시예 131과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:542([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.12(1H, d, J＝6.1Hz), 1.19(2H, d, J＝6.1Hz), 1.44(9H, s), 1.64-1.70(4H, m), 2.68-2.75(2H, m), 3.49-3.85(2H, m), 4.54-4.62(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86-6.88(1H, m), 6.91-6.94(2H, m), 7.14-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.8Hz), 7.26-7.40(6H, m).
<실시예 135>
3－아미노－6－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]헥산－2－올 염산염(3－amino－6－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]hexane－2－ol hydrochloride)
상기 실시예 134의 화합물을 사용해서 실시예 76과 동일하게 반응시켜, 목적물을 담갈색 유상물로서 얻었다.
FABMS:442([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.03(1H, d, J＝6.1Hz), 1.10(2H, d, J＝6.1Hz), 1.52-1.65(4H, m), 2.68(2H, br s), 2.86-3.02(1H, m), 3.65-3.84(1H, m), 5.08(2H, s), 5.26-5.36(1H, m), 6.89(1H, d, J＝7.8Hz), 6.94-7.00(2H, m), 7.23(1H, dd, J＝7.8Hz, 1.8Hz), 7.29-7.41(8H, m), 7.78-7.82(3H, br).
<실시예 136∼145>
실시예 112∼119, 123, 125의 화합물을 사용해서 실시예 76과 동일하게 반응시켜 표 10에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<실시예 146>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－4－시아노메틸－2－옥사졸리디논(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]propyl－4－cyanomethyl－2－oxazolidinone)
빙냉하, 실시예 120의 화합물(610mg)의 아세토니트릴(8mL) 용액에 트리에틸아민(0.35mL) 및 메탄술포닐크로라이드(0.13mL)를 첨가해서 15분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산에틸과 포화식염수를 사용해서 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 농축하며, 진공펌프로 건조시켜서, 황색 유상(油狀)의 0－메실체를 얻었다. 얻어진 메실체를 DMF(2.5mL)에 용해시킨 후, 시안화칼륨(246mg)을 첨가하여 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 되돌린 후, 포화탄산수소나트륨 수용액과 초산에틸을 사용해서 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:1)에 의해 정제하여, 목적물(574mg)을 무색 무정형으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.63-1.72(2H, m), 1.78-1.91(2H, m), 2.67(2H, s), 2.73(2H, t, J＝7.3Hz), 4.21(2H, s), 5.03(2H, s), 5.33(1H, br), 6.89-6.91(1H, m), 6.95-6.97(2H, m), 7.09-7.16(2H, m), 7.22-7.25(1H, m), 7.27-7.42(6H, m).
<실시예 147>
3－아미노－6－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－3－히드록시메틸헥산산 염산염(3－amino－6－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－3－hydroxymethylhexanoate hydrochloride)
상기 실시예 146의 화합물(196mg)에 3mol/L－수산화나트륨 수용액(5mL) 및 에탄올(0.5mL)을 첨가해서 8시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙욕(氷浴)중에서 식히면서 교반시키고, 4mol/L－염산으로 PH2∼1로 한 후, 초산에틸과 물에 의해 분액하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 농축하고, 진공펌프로 건조시켜서, 목적물을 담백색 고체(201mg)로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.71(4H, m), 2.55(2H, s), 2.65(2H, t, J＝7.3Hz), 3.46(1H, d, J＝11.0Hz), 3.52(1H, d, J＝11.0Hz), 5.10(2H s), 5.50(1H, br), 6.90-6.91(1H, m), 6.96-7.02(2H, m), 7.22-7.25(1H, m), 7.30-7.42(8H, m), 7.86(3H, br).
<실시예 148>
3－아미노－6－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－3－히드록시메틸헥사놀 염산염(3－amino－6－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－3－hydroxymethylhexanol hydrochloride)
상기 실시예 147의 화합물(569mg)의 디클로로메탄(8mL) 용액에 트리에틸아민(303μL)을 첨가해서 5분간 교반한 후, 빙욕중, Boc2O(358mg)를 첨가하고, 1시간 교반하였다. 4N－염산으로 PH2∼1로 한 후, 초산에틸과 포화식염수에 의해 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 농축하며, 진공펌프로 건조시켜서, 황색 유상물질을 얻었다. 이것을 DMF(8mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(451mg)과 요오드화메틸(135mL)을 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 마찬가지로 초산에틸을 사용해서 추출을 행하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하며, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝3:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 유상물질을, 빙욕중, THF(10mL)에 용해시키고, 여기에 테트라히드로붕산리튬(lithium tetrahydroborate)(40.4mg)과 에탄올(1.5mL)을 첨가하여, 빙욕중에서 10분간, 그 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 4N－염산으로 PH2∼1로 하고, 초산에틸과 물에 의해 분액하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 유상물질에 염산메탄올(4mL)을 첨가해서 하룻밤 상온하에 방치하고, 용매를 증류제거해서 무색 무정형으로서 목적물(70.0mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.60(4H, m), 1.68(2H, t, J＝6.7Hz), 2.67(2H, m), 3.41-3.43(2H, m), 3.50(2H, t, J＝6.7Hz), 5.10(2H s), 5.40-5.42(1H, br), 6.89-6.91(1H, m), 6.96-7.01(2H, m), 7.23-7.26(1H, m), 7.30-7.43(8H, m), 7.66(3H, br).
HRMS: 472.1709 (－0.5mmu)
<실시예 149>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－t－부틸디메틸실록시메틸펜타날(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylamino－2－t－butyldimethylsiloxymethylpentanal)
2－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－2－t－부톡시카르보닐아미노－1,3－프로판디올(19.3g)을 DMF(200mL)에 용해하고 트리에틸아민(12.5mL), t－BuMe2SiCl(5.12g)을 첨가하여, 상온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하고, 초산에틸로 추출 후, 물, 포화식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝10:1)로 정제하여 모노실릴체(monosilyl product)(18.0g)를 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 모노실릴체를 실시예 133과 동일하게 반응시켜서 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.02(6H, s), 0.84(9H, s), 1.42(9H, s), 1.55-1.60(2H, m), 1.72-1.78(1H, m), 2.09-2.13(1H, m), 2.67(2H, t, J＝7.9Hz), 3.85(1H, d, J＝9.8Hz), 4.02(1H, d, J＝9.8Hz), 5.02(2H, s), 5.31(1H, br s), 6.86-6.89(1H, m), 6.91-6.95(2H, m), 7.08(1H, d, J＝7.9Hz), 7.13(1H, dd, J＝7.9Hz, 1.8Hz), 7.23(1H, t, J＝7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m), 9.38(1H, s).
<실시예 150>
7－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－4－t－부톡시카르보닐아미노－4－t－부틸디메틸실록시메틸헵탄산 에틸(Ethyl 7－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－4－t－butoxycarbonylamino－4－t－butyldimethylsiloxymethylheptanoate)
빙욕중, 디에틸포스포노초산에틸(diethylphosphonoethyl acetate)(246μL)의 THF(8mL) 용액에, 수소화나트륨(60%)(50.0mg)을 첨가해서 약 15분간 교반한 반응액에, 상기 실시예 149의 화합물(690mg)의 THF(7mL) 용액을 첨가해서, 20분간 교반하였다. 반응액을 초산에틸과 포화식염수를 사용해서 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후에 농축하며, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝4:1)에 의해 정제하여, 무색 유상(油狀)의 불포화에스테르(733mg)를 얻었다. 얻어진 화합물을 초산에틸(8mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(palladium carbon)(440mg)를 첨가하며, 수소 분위기하 4일간 교반하였다. 팔라듐탄소를 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축하고 건조시켜서 무색 유상의 목적물(700mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.3(6H, s), 0.87(9H, s), 1.24(3H, t, J＝7.3Hz), 1.41(9H, s), 1.40-1.58(2H, m), 1.69-1.74(2H, m), 1.95-1.99(2H, m), 2.29(2H, t, J＝8.0Hz), 2.67(2H, t, J＝7.3Hz), 3.55(2H, s), 4.12(2H, q, J＝7.3Hz), 4.51(1H, br), 5.02(2H, s), 6.85-6.88(1H, m), 6.91-6.95(2H, m), 7.10-7.18(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 151>
4－아미노－7－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－4－히드록시메틸헵탄올 염산염(4－amino－7－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－4－hydroxymethylheptanol hydrochloride)
빙욕중, 상기 실시예 150의 화합물(690mg)의 THF(40mL) 용액에 테트라히드로붕산리튬(90.2mg)과 에탄올(5mL)을 첨가하고, 빙욕중에서 1시간 교반한 후, 상온으로 승온하고 하룻밤 방치하였다. 다음날 테트라히드로붕산리튬(90.2mg)을 2번 더 첨가하고, 4시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하며, 석출한 결정을 여과 제거하고, 여과액을 초산에틸과 물을 사용해서 분액하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝3:1)에 의해 정제하여, 무색 유상의 디올체(552mg)를 얻었다. 얻어진 디올을 빙욕중, THF(9mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)(1mol/L－THF sol..)(945μL)를 첨가해서, 30분간 교반한 후, 하룻밤 방치하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:3)에 의해 정제하여, 무색 유상물질을 얻었다. 이 유상물질에 염산메탄올(10mL)을 첨가해서 하룻밤 방치하고, 용매를 증류제거하며 진공펌프로 건조시켜서, 무색 고체의 목적물(363mg)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.82(8H, m), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 3.61-3.67(4H, m), 4.05(1H, br), 5.00(2H, s), 5.30(1H, br), 6.84-6.87(1H, m), 6.87-6.94(2H, m), 7.10-7.23(3H, m), 7.28-7.39(6H, m), 7.98(3H, br).
HRMS:486.1887(＋1.7mmu).
<실시예 152>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에톡시카르보닐－2－메틸펜탄산 에틸(Ethyl 5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethoxycarbonyl－2－methylpentanoate)
수소화나트륨(242mg)을 DMF(5mL)에 용해하고, 디에틸메틸말론산에스테르(0.956mL)를 첨가해서 30분간 교반하였다. 이것에 참고예 131의 화합물(2.50g)의DMF(5mL) 용액을 첨가해서 1시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출 후, 초산에틸층을 포화식염수로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝20:1→10:1)로 정제하여, 목적물(2.74g)을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):540([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.23(6H, t, J＝7.3Hz), 1.40(3H, s), 1.52-1.60(2H, m), 1.91-1.95(2H, m), 2.70(2H, t, J＝7.9Hz), 4.16(4H, q, J＝7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
<실시예 153>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에톡시카르보닐－2－에틸펜탄산 에틸(Ethyl 5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethoxycarbonyl－2－ethylpentanoate)
에틸말론산디에틸(diethyl ethylmalonate)을 사용해서 실시예 152와 동일하게 반응시켜서 목적물을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):554([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80(3H, t, J＝7.3Hz), 1.22(6H, t, J＝7.3Hz), 1.45-1.53(2H, m), 1.89-1.97(4H, m), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 4.16(4H, q, J＝7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
<실시예 154>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에톡시카르보닐－2－메틸부티르산 에틸(Ethyl 4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethoxycarbonyl－2－methylbutyrate)
참고예 166의 화합물을 사용해서, 실시예 152와 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):526([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.27(6H, t, J＝7.3Hz), 1.52(3H, s), 2.10-2.14(2H, m), 2.65-2.69(2H, m), 4.20(4H, q, J＝7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86-6.96(3H, m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J＝8.0Hz), 7.31-7.41(6H, m).
<실시예 155>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에톡시카르보닐－2－에틸부티르산 에틸(Ethyl 4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethoxycarbonyl－2－ethylbutyrate)
참고예 166의 화합물을 사용해서, 실시예 153과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):540([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.82(3H, t, J＝7.3Hz), 1.17(6H, t, J＝7.3Hz), 1.93(2H, q, J＝7.3Hz), 1.98-2.02(2H, m), 2.45-2.51(2H, m), 4.13(4H, q, J＝7.3Hz), 5.10(2H, s), 6.92-7.01(3H, m), 7.21(1H, dd, J＝8.0Hz, 1.9Hz), 7.30-7.41(8H, m).
<실시예 156>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에톡시카르보닐－2－메틸펜탄산(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethoxycarbonyl－2－methylpentanoic acid)
실시예 152의 화합물(2.74g)을 에탄올(10mL)에 용해하고, 수산화칼륨(330mg)을 첨가해서 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 2mol/L 염산을 첨가한 후 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 포화식염수로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝10:1→2:1)로 정제하여, 목적물(2.38g)을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):512([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.26(3H, t, J＝7.3Hz), 1.47(3H, s), 1.53-1.62(2H, m), 1.92-2.03(2H, m), 2.71(2H, t, J＝7.9Hz), 4.22(2H, q, J＝7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
<실시예 157>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에톡시카르보닐－2－에틸펜탄산(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethoxycarbonyl－2－ethylpentanoic acid)
실시예 153의 화합물을 사용해서 상기 실시예 156과 동일하게 반응시켜 목적물을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):526([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.84(3H, t, J＝7.3Hz), 1.28(3H, t, J＝7.3Hz), 1.42-1.59(2H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.00-2.13(2H, m), 2.66-2.70(2H, m), 4.23-4.31(2H, m), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 158>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에톡시카르보닐－2－메틸부티르산(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethoxycarbonyl－2－methylbutyric acid)
실시예 154의 화합물을 사용해서, 실시예 156과 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):499([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.30(3H, t, J＝7.3Hz), 1.57(3H, s), 2.11-2.19(2H, m), 2.69(2H, t, J＝8.5Hz), 4.24(2H, q, J＝7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.87-6.96(3H, m), 7.14(2H, s), 7.23(1H, t, J＝8.0Hz), 7.31-7.40(6H, m).
<실시예 159>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에톡시카르보닐－2－에틸부티르산(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethoxycarbonyl－2－ethylbutyric acid)
실시예 155의 화합물을 사용해서, 실시예 156과 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(3H, t, J＝7.3Hz), 1.33(3H, t, J＝7.3Hz), 1.94-1.99(1H, m), 2.05-2.12(1H, m), 2.19-2.24(2H, m), 2.59-2.64(2H, m), 4.20-4.31(2H, m), 5.02(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.23(1H, t, J＝8.0Hz), 7.29-7.40(6H, m).
<실시예 160∼162>
디에틸프로필말론산에스테르, 디에틸부틸말론산에스테르, 디메틸알릴말론산에스테르를 사용해서 실시예 152와 동일하게 반응시킨 후, 실시예 156과 동일하게 해서 가수분해를 행하여 표 11에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<실시예 163>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메톡시카르보닐아미노－2－메틸펜탄산 에틸(Ethyl 5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methoxycarbonylamino－2－methylpentanoate)
실시예 156의 화합물(2.38g)을 벤젠(20mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.711mL)과 DPPA(1.10mL)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반 후 환류시키고 1시간 30분간 교반하였다. 이것에 메탄올(3.76mL)을 30분간 걸쳐서 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출 후, 초산에틸층을 포화식염수로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝20:1→5:1)로 정제하여, 목적물(2.04g)을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):541([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.24(3H, t, J＝7.3Hz), 1.36-1.40(1H, m), 1.54(3H, s), 1.56-1.65(1H, m), 1.80-1.87(1H, m), 2.28(1H, m), 2.65-2.69(2H, m), 3.63(3H, s), 4.15-4.22(2H, m), 5.02(2H, s), 5.61(1H, br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
<실시예 164>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸－2－메톡시카르보닐아미노펜탄산 에틸(Ethyl 5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethyl－2－methoxycarbonylaminopentanoate)
실시예 157의 화합물을 사용해서 실시예 163과 동일하게 반응시켜 목적물을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):555([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.74(3H, t, J＝7.3Hz), 1.24(3H, t, J＝7.3Hz), 1.28-1.32(1H, m), 1.57-1.58(1H, m), 1.70-1.84(2H, m), 2.34-2.44(2H, m), 2.62-2.72(2H, m), 3.63(3H, s), 4.16-4.22(2H, m), 5.02(2H, s), 5.78(1H, br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.31-7.40(6H, m).
<실시예 165>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－메틸부티르산 에틸(Ethyl 4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylamino－2－methylbutyrate)
실시예 158의 화합물을 사용해서 t－부탄올을 메탄올 대신에 사용하고, 실시예 163과 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB＋):569([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.29(3H, t, J＝7.3Hz), 1.46(9H, s), 1.58(3H, s), 2.10(1H, td, J＝13.0Hz, 4.9Hz), 2.41(1H, br), 2.53(1H, td, J＝13.0Hz, 4.9Hz), 2.67(1H, td, J＝13.0Hz, 4.9Hz), 4.19(2H, q, J＝7.3), 5.02(2H, s), 5.46(1H, br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.23(1H, t, J＝8.0Hz), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 166>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸－2－메톡시카르보닐아미노부티르산 에틸(Ethyl 4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethyl－2－methoxycarbonylaminobutyrate)
실시예 159의 화합물을 사용해서 실시예 163과 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):541([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.77(3H, t, J＝7.3Hz), 1.30(3H, t, J＝7.3Hz), 1.75-1.80(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.36-2.49(2H, m), 2.59-2.68(2H, m), 3.66(3H, s), 4.11-4.27(2H, m), 5.02(2H, s), 5.87(1H, br), 6.86-6.93(3H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.22(1H, t, J＝8.0Hz), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 167∼169>
표 11의 화합물을 사용해서 실시예 163과 동일하게 반응시켜 표 12에 나타내는 화합물을 합성하였다.
<실시예 169>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메톡시카르보닐아미노－2－메틸펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methoxycarbonylamino－2－methylpentane－1－ol)
실시예 163의 화합물을 사용해서 실시예 39와 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):499([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.18(3H, s), 1.57-1.84(4H, m), 2.71(2H, t, J＝7.3Hz), 3.59-3.69(3H, m), 3.63(3H, s), 4.71(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.30-7.41(6H, m).
<실시예 170 및 171>
(＋)－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메톡시카르보닐아미노－2－메틸펜탄－1－올 및 (－)－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메톡시카르보닐아미노－2－메틸펜탄－1－올
상기 실시예 169의 화합물을 고속 액체크로마토그래피(Chiralcel OD, 헥산:이소프로판올＝70:30, 측정파장:UV 254nm, 유속:3mL/min)로 광학 분할하였다.
전용출 부분으로부터 [α]24.0 D＋15°(C＝1.0, 클로로포름)의 화합물을
후용출 부분으로부터 [α]24.7 D－12°(C＝1.0, 클로로포름)의 화합물을 얻었다.
<실시예 172>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸－2－메톡시카르보닐아미노펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethyl－2－methoxycarbonylaminopentane－1－ol)
실시예 164의 화합물을 사용해서 실시예 39와 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):513([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(3H, t, J＝7.3Hz), 1.51-1.73(6H, m), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 3.63(3H, s), 3.65-3.70(3H, m), 4.63(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 173 및 174>
(＋)－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸－2－메톡시카르보닐아미노펜탄－1－올 및 (－)－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸－2－메톡시카르보닐아미노펜탄－1－올
실시예 172의 화합물을 고속 액체크로마토그래피(Chiralcel OD, 헥산:이소프로판올＝60:40, 측정파장:UV 254nm, 유속:3mL/min)로 광학 분할하였다.
전용출 부분으로부터 [α]25.6 D＋14°(C＝1.0, 클로로포름)의 무색 유상물을
후용출 부분으로부터 [α]25.7 D－15°(C＝1.0, 클로로포름)의 무색 유상물을 얻었다.
<실시예 175>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－메틸부탄－1－올(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylamino－2－methylbutane－1－ol)
실시예 165의 화합물을 사용해서 실시예 39와 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):527([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.25(3H, s), 1.44(9H, s), 1.82(1H, td, J＝13.0Hz, 4.9Hz), 2.06(1H, td, J＝13.0Hz, 4.9Hz), 2.65-2.80(2H, m), 3.66-3.74(2H, m), 4.68(1H, br s), 6.86-6.94(3H, m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J＝8.0Hz), 7.32-7.40(6H, m).
<실시예 176 및 177>
(＋)－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－메틸부탄－1－올 및 (－)－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－메틸부탄－1－올
실시예 175의 화합물을 고속 액체크로마토그래피(Chiralpak AD, 헥산:에탄올＝85:15, 측정파장:UV 254nm, 유속:3mL/min)로 광학 분할하였다.
전용출 부분으로부터 [α]25.3 D＋4.6°(C＝1.0, 클로로포름)의 무색 유상물을
후용출 부분으로부터 [α]25.6 D－2.2°(C＝1.0, 클로로포름)의 무색 유상물을 얻었다.
<실시예 178>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸－2－메톡시카르보닐아미노－부탄－1－올(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethyl－2－methoxycarbonylamino－butane－1－ol)
실시예 166의 화합물을 사용해서 실시예 39와 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):499([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.94(3H, t, J＝7.3Hz), 1.69(2H, q, J＝7.3Hz), 1.80-1.94(2H, m), 2.62-2.75(2H, m), 3.65(3H, s), 3.77(3H, m), 4.77(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.16(2H, s), 7.23(1H, t, J＝8.0Hz), 7.32-7.41(6H, m).
<실시예 179 및 180>
(＋)－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸－2－메톡시카르보닐아미노－부탄－1－올 및 (－)－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸－2－메톡시카르보닐아미노－부탄－1－올
실시예 178의 화합물을 실시예 173 및 174와 유사한 분취(分取) 조건으로 광학 분할하였다.
전용출 부분으로부터 [α]25.6 D＋11.1°(C＝1.0, 클로로포름)의 무색 유상물을
후용출 부분으로부터 [α]26.1 D－9.67°(C＝1.0, 클로로포름)의 무색 유상물을 얻었다.
<실시예 181∼183>
표 12의 화합물을 사용해서 실시예 39와 동일하게 반응시켜 표 13에 나타낸 화합물을 합성하였다.
<실시예 184>
(±)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸펜탄－1－올((±)－2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methylpentane－1－ol)
실시예 169의 화합물(527mg)을 5mol/L 수산화칼륨 수용액(2mL), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)(2mL) 및 메탄올(3mL)의 혼합용매에 용해하고, 환류시키며 4일간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출 후, 초산에틸층을 포화식염수로 씻고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아미노화실리카겔(aminated silica gel), 초산에틸:에탄올＝20:1)로 정제하여, 목적물(311mg)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB＋):442([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.04(3H, s), 1.37-1.67(4H, m), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 3.29(2H, q, J＝9.2Hz), 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.31-7.41(6H, m).
<실시예 185>
(＋)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸펜탄－1－올((＋)－2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methylpentane－1－ol)
실시예 170의 화합물을 사용해서 상기 실시예 184와 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
원소 분석값(%):C25H28ClNO2S·1/3H2O로서
C H N
계산값 : 67.00 6.45 3.13
실측값 : 67.03 6.51 3.20
[α]25.2 D＋2.0°(C＝1.0, 클로로포름)
<실시예 186>
(－)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸펜탄－1－올((－)－2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methylpentane－1－ol)
실시예 171의 화합물을 사용해서 실시예 184와 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
원소 분석값(%):C25H28ClNO2S·1/4H2O로서
C H N
계산값 : 67.23 6.44 3.14
실측값 : 67.19 6.44 3.15
[α]25.5 D－2.6°(C＝1.0, 클로로포름)
<실시예 187>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐－2－부톡시카르보닐아미노－2－에틸펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－butoxycarbonylamino－2－ethylpentane－1－ol)
실시예 157의 화합물을 사용해서 t－부탄올을 메탄올 대신에 사용하고, 실시예 163과 동일하게 반응시킨 후, 실시예 39와 동일하게 환원하여 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):555([M]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(3H, t, J＝7.3Hz), 1.42(9H, s), 1.55-1.72(6H, m), 2.70(2H, t, J＝6.7Hz), 3.64-3.66(2H, m), 4.49(1H, br s), 5.02(2H, s), 6.82-6.95(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.20-7.25(1H, m), 7.30-7.41(6H, m).
<실시예 188>
(±)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸펜탄－1－올 염산염((±)－2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethylpentane－1－ol hydrochloride)
실시예 187의 화합물을 사용해서 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 무정형으로서 얻었다.
MS(HR－FAB＋):456.1789
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(3H, t, J＝7.3Hz), 1.65-1.75(6H, m), 2.69(2H, m), 3.66(2H, m), 4.21(1H, br s), 5.00(2H, s), 6.84-6.94(3H, m), 7.12-7.23(3H, m), 7.29-7.39(6H, m).
<실시예 189>
(＋)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸펜탄－1－올((＋)－2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethylpentane－1－ol)
실시예 173의 화합물을 사용해서 실시예 184와 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS(HR－FAB＋):456.1753
원소 분석값(%):C26H30ClNO2S·2/5H2O로서
C H N
계산값 : 67.39 6.71 3.03
실측값 : 67.35 6.74 2.89
[α]25.2 D＋1.4°(C＝1.0, 클로로포름)
<실시예 190>
(－)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸펜탄－1－올((－)－2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethylpentane－1－ol)
실시예 174의 화합물을 사용해서 실시예 184와 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS(HR－FAB＋):456.1773
원소 분석값(%):C26H30ClNO2S·2/5H2O로서
C H N
계산값 : 67.39 6.71 3.03
실측값 : 67.25 6.62 2.94
[α]25.5 D－2.0°(C＝1.0, 클로로포름)
<실시예 191>
(±)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸부탄－1－올 염산염((±)－2－amino－4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methylbutane－1－ol hydrochloride)
실시예 175의 화합물을 사용해서 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(FAB＋):428([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.22(3H, s), 1.72-1.76(2H, m), 2.70(2H, t, J＝8.5Hz), 3.39-3.43(1H, m), 3.47-3.50(1H, m), 5.10(2H, s), 5.54(1H, m), 6.90-7.02(3H, m), 7.24-7.42(9H, m), 7.77(3H, br).
융점 150－153℃(iPr2O)
<실시예 192>
(＋)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸부탄－1－올 염산염((＋)－2－amino－4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methylbutane－1－ol hydrochloride)
실시예 176의 화합물을 사용해서 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(FAB＋):428([M＋H]＋)
[α]24.9 D＋3.8°(C＝1.0, 메탄올)
융점 157－159℃(iPr2O)
<실시예 193>
(－)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸부탄－1－올 염산염((－)－2－amino－4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methylbutane－1－ol hydrochloride)
실시예 177의 화합물을 사용해서 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 분말로서 얻었다.
MS(FAB＋):428([M＋H]＋)
[α]24.5 D－4.3°(C＝1.0, 메탄올)
융점 155－158℃(iPr2O)
<실시예 194>
(±)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸부탄－1－올((±)－2－amino－4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethylbutane－1－ol)
실시예 178의 화합물을 사용해서 실시예 184와 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB＋):442([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(3H, t, J＝7.3Hz), 1.38-1.71(4H, m), 2.64-2.71(2H, m), 3.40(2H, s), 5.02(2H, s), 6.86-6.93(3H, m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J＝8.0Hz), 7.31-7.40(6H, m).
<실시예 195>
(＋)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸부탄－1－올((＋)－2－amino－4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethylbutane－1－ol)
실시예 180의 화합물을 사용해서 실시예 184와 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB＋):442([M＋H]＋)
[α]28.5 D＋2.7°(C＝1.0, 클로로포름)
<실시예 196>
(－)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸부탄－1－올((－)－2－amino－4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethylbutane－1－ol)
실시예 179의 화합물을 사용해서 실시예 184와 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(FAB＋):442([M＋H]＋)
[α]28.5 D－3.3°(C＝1.0, 클로로포름)
<실시예 197∼199>
표 13에 나타낸 화합물을 실시예 184와 동일하게 반응시켜 표 14에 나타낸 화합물을 합성하였다.
<실시예 200>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－(4－클로로벤조일)아미노부탄올(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－(4－chlorobenzoyl)aminobutanol)
실시예 101의 화합물(900mg), p－클로로안식향산(chlorobenzoic acid)(470mg), WSC(575mg), 트리에틸아민(0.84mL)의 염화메틸렌(30mL) 용액을 상온에서 8시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출 후, 물, 희염산, 물, 포화중조수, 포화식염수의 순으로 세정하며, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝1:1)로 정제하여, 목적물(800mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:552([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.88-2.00(2H, m), 2.37(1H, br), 2.76-2.88(2H, m), 3.73-3.84(2H, m), 4.20-4.24(1H, m), 5.02(2H, s), 6.33(1H, d, J＝8.0Hz), 6.88(1H, dd, J＝7.3Hz, 1.8Hz), 6.90-6.94(2H, m), 7.13(1H, dd, J＝8.0Hz, 1.8Hz), 7.17(1H, d, J＝8.0Hz), 7.23(1H, d, J＝8.0Hz), 7.30-7.39(6H, m), 7.41(2H, d, J＝8.6Hz), 7.69(2H, d, J＝8.6Hz).
<실시예 201>
2－아세틸아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]부탄－1－올(2－acetylamino－4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]butane－1－ol)
실시예 101의 화합물(5.55g)의 염화메틸렌(80mL) 용액에, 트리에틸아민(6.86ml) 및 염화아세틸(3.50ml)을 빙냉하에 첨가해서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후 용매를 감압 증류제거하고, 초산에틸로 추출하며 포화식염수로 씻고, 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸)로 정제하여, N,O－디아세틸체(4.21g)를 무색 분말로서 얻었다. 이 화합물(620mg)의 에탄올(2.00mL) 용액에, 5N 수산화칼륨 수용액(0.25ml)을 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 초산에틸로 추출하며 포화식염수로 씻고, 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하여, 목적물(552mg)을 무색 분말로서 얻었다.
FABMS:456([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.72-1.89(2H, m), 2.02(3H, s), 2.69-2.83(2H, m), 3.63(1H, dd, J＝11.0Hz, 5.0Hz), 3.71(1H, dd, J＝11.0Hz, 3.0Hz), 3.98-4.01(1H, m), 4.20-4.29(1H, m), 5.02(2H, s), 5.70(1H, d, J＝7.9), 6.87-6.95(3H, m), 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J＝8.4Hz), 7.31-7.41(6H, m).
융점 78－81℃(EtOH).
<실시예 202>
4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸아미노부탄－1－올(4－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－ethylaminobutane－1－ol)
상기 실시예 201에서 얻어진 N,O－디아세틸체(1.00g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 수소화알루미늄리튬(191mg)을 빙냉하에서 첨가해서 2시간 교반하였다. 반응액에 1mol/L 수산화칼륨 수용액을 적하해서 첨가하고, 또한 물을 첨가해서 희석하며 셀라이트 여과하고, 용매를 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아미노화실리카겔, 초산에틸)로 정제하여, 목적물(210mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:442([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10(3H, t, J＝7.3), 1.63-1.80(2H, m), 1.82(1H, br), 2.58-2.75(5H, m), 3.36(1H, dd, J＝10.5Hz, 6.4Hz), 3.67(1H, dd, J＝10.5Hz, 4.0Hz), 5.01(2H, s), 6.86-6.94(3H, m), 7.14(2H, s), 7.23(1H, t, J＝7.3Hz), 7.31-7.40(6H, m).
<실시예 203>
5－[4－(3－벤질옥시페닐술피닐)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenylsulfinyl)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylaminopentane－1－ol)
실시예 102의 화합물(1.20g)의 염화메틸렌(20mL) 용액에, m－클로로과안식향산(588mg)을 빙냉하에서 첨가해서 30분 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가한 후 용매를 감압 증류제거하고, 초산에틸로 추출하며 포화식염수로 씻고, 무수황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:헥산＝2:1)로 정제한 바, 실시예 203의 무색 무정형(1.04g) 및 실시예 204의 무색 무정형(180mg)으로서 얻었다.
FABMS:544([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.54-1.69(5H, m), 2.72-2.78(2H, m), 3.52-3.57(1H, m), 3.67(2H, d, J＝8.5Hz), 4.63(1H, br), 5.10(1H, s), 7.05(1H, dd, J＝8.6Hz, 2.0Hz), 7.19(1H, d, J＝7.9Hz), 7.26-7.30(2H, m), 7.31-7.42(7H, m), 7.60(1H, d, J＝1.2Hz).
<실시예 204>
5－[4－(3－벤질옥시페닐술포닐)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenylsulfonyl)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylaminopentane－1－ol)
실시예 203 참조. 무색 무정형.
FABMS:560([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.54-1.70(5H, m), 2.73-2.81(2H, m), 3.53-3.57(1H, m), 3.67(2H, d, J＝8.5Hz), 4.62(1H, br), 5.10(1H, s), 7.15-7.18(1H, m), 7.32-7.44(7H, m), 7.52(2H, m, J＝6.6Hz, 1.2Hz), 7.68(1H, dd, J＝8.6Hz, 1.8Hz), 7.87(1H, d, J＝1.9Hz).
<실시예 205>
2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐술피닐)－2－클로로페닐]펜탄－1－올 염산염(2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylsulfinyl)－2－chlorophenyl]pentane－1－ol hydrochloride)
실시예 203의 화합물을 사용해서, 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 황색 분말로서 얻었다.
FABMS:454([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.58(4H, m), 2.69(2H, t, J＝7.3Hz), 3.06(1H, br), 3.38-3.44(1H, m), 3.53-3.58(1H, m), 5.15(2H, s), 5.26(1H, t, J＝4.9Hz), 7.13(1H, dd, J＝8.0Hz, 2.0Hz), 7.30-7.51(9H, m), 7.62(1H, dd, J＝8.0Hz, 2.0Hz), 7.76(1H, d, J＝2.0Hz), 7.84(3H, br).
융점 114－116℃(CH2Cl2-iPr2O)
<실시예 206>
2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐술포닐)－2－클로로페닐]펜탄－1－올 염산염(2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylsulfonyl)－2－chlorophenyl]pentane－1－ol hydrochloride)
실시예 204의 화합물을 사용해서, 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 담황색 분말로서 얻었다.
FABMS:460([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.63(4H, m), 2.76(2H, t, J＝7.3Hz), 3.08(1H, br), 3.40-3.43(1H, m), 3.56-3.58(1H, m), 5.21(2H, s), 5.27(1H, t, J＝4.9Hz), 7.34-7.41(4H, m), 7.46(2H, d, J＝6.7Hz), 7.55-7.61(4H, m), 7.80(3H, br), 7.88(1H, dd, J＝8.6Hz, 1.8Hz), 8.00(1H, d, J＝1.8Hz).
융점 154－156℃(CH2Cl2－iPr2O).
<실시예 207 및 208>
(＋)－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－프로필－2－t－부톡시카르보닐아미노펜탄－1－올 및 (－)－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－프로필－2－t－부톡시카르보닐아미노펜탄－1－올
실시예 197의 화합물을 아세토니트릴에 용해한 후, Boc2O를 첨가하여 상온에서 반응시킨 후, 용매를 증류제거 후, 잔사를 고속 액체크로마토그래피(Chiralpak OD-H, 헥산:에탄올＝97:3, 측정파장:UV 254nm, 유속:3mL/min)로 광학 분할하였다.
전용출 부분으로부터 [α]25.1 D－10.2°(C＝1.08, 클로로포름)의 무색 유상물을,
후용출 부분으로부터 [α]22.9 D＋9.48°(C＝1.16, 클로로포름)의 무색 유상물을 얻었다.
FABMS:570([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.90(3H, t, J＝7.3Hz), 1.20-1.76(8H, m), 1.42(9H, s), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 3.63-3.66(2H, m), 4.51(1H, br), 5.02(2H, s), 6.86-6.95(3H, m), 7.14-7.15(2H, m), 7.23(1H, d, J＝7.8Hz), 7.33-7.41(6H, m).
<실시예 209>
(＋)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－프로필펜탄－1－올((＋)－2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－propylpentane－1－ol)
상기 실시예 208의 화합물을 사용해서, 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 분말로서 얻었다.
FABMS:470([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J＝7.3Hz), 1.02-1.24(2H, m), 1.16-1.24(2H, m), 1.40-1.54(4H, m), 2.66(2H, br s), 3.37-3.38(2H, m), 5.08(2H, s), 5.41-5.43(1H, m), 6.89(1H, d, J＝7.3Hz), 6.95-7.00(2H, m), 7.23(1H, d, J＝7.3Hz), 7.31-7.41(8H, m), 7.69-7.83(3H, br).
융점 55－57℃
[α]23.4 D＋3.9°(C＝0.98, MeOH)
<실시예 210∼211>
디메틸프로파길말론산에스테르, 디에틸이소부틸말론산에스테르를 사용해서 실시예 152와 동일하게 반응시켜, 표 15에 나타낸 화합물을 합성하였다.
<실시예 212>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－히드록시메틸－2－프로파길펜탄산 메틸(Methyl 5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－hydroxymethyl－2－propargylpentanoate)
실시예 210의 화합물(1.64g)을 THF(40mL)에 용해하고, 빙냉하, LiAl(OtBu) 3H(3.88g)를 첨가해서 교반. 그 후 상온까지 천천히 승온하여 2일간 교반하였다. 다시 빙냉하고, 희염산을 첨가한 후, 불용물을 여과 제거하고 초산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝2:1)로 정제하여, 목적물(1.12g)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:508([M＋H]＋)
<실시예 213>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－이소부틸－2－히드록시메틸펜탄산 에틸(Ethyl 5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－isobutyl－2－hydroxymethylpentanoate)
실시예 211의 화합물을 사용해서, 상기 실시예 212와 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):540[M]＋
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.85(3H, d, J＝6.7Hz), 0.86(3H, d, J＝6.7Hz), 1.26(3H, t, J＝7.3Hz), 1.45-1.77(7H, m), 2.16(1H, t, J＝6.7Hz), 2.68(2H, t, J＝7.3Hz), 3.60(1H, dd, J＝11.6Hz, 6.7Hz), 3.78(1H, dd, J＝11.6Hz, 6.7Hz), 4.11-4.17(2H, m), 5.02(2H, s), 6.85-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.8Hz), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 214>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메톡시메틸옥시메틸－2－프로파길펜탄산 메틸(Methyl 5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methoxymethyloxymethyl－2－propargylpentanoate)
실시예 212의 화합물(1.12g)을 아세토니트릴(30mL)에 용해하고, 빙냉 교반 하, 디이소프로필아민(0.58mL), MOMCl(0.25mL)을 첨가하였다. 하룻밤 교반하고, 물을 첨가한 후 초산에틸로 추출하며, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 농축 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝5:1)로 정제하여, 목적물(1.12g)을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):552[M]＋
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.45-1.50(1H, m), 1.59-1.73(3H, m), 1.94(1H, t, J＝2.4Hz), 2.56-2.73(4H, m), 3.33(3H, s), 3.57-3.74(5H, m), 4.59(2H, s), 5.02(2H, s), 6.85-6.94(3H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.9Hz), 7.32-7.39(6H, m).
<실시예 215>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－이소부틸－2－메톡시메틸옥시메틸펜탄산 에틸(Ethyl 5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－isobutyl－2－methoxymethyloxymethylpentanoate)
실시예 213의 화합물을 사용해서, 상기 실시예 214와 동일하게 반응시켜 목적물을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):584[M]＋
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(3H, d, J＝6.8Hz), 0.85(3H, d, J＝6.8Hz), 1.24(3H, t, J＝7.3Hz), 1.45-1.76(7H, m), 2.69(2H, t, J＝7.3Hz), 3.32(3H, s), 3.57(1H, d, J＝9.8Hz), 3.65(1H, d, J＝9.8Hz), 4.08-4.14(2H, m), 4.57(2H, s), 5.02(2H, s), 6.85-6.95(3H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.8Hz), 7.30-7.41(6H, m).
<실시예 216>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메톡시메틸옥시메틸－2－프로파길펜탄산(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－methoxymethyloxymethyl－2－propargylpentanoic acid)
실시예 214의 화합물(1.12g)을 MeOH:THF＝1:1(12mL) 용액에, 10%－수산화나트륨 수용액(4mL)을 첨가해서 가열 환류하였다. 20시간 후, 물로 희석하고 희염산으로 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류제거 후, 목적물(1.09g)을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):538[M]＋
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.53-1.77(4H, m), 1.96(1H, t, J＝2.4Hz), 2.59(1H, dd, J＝17.1Hz, 2.4Hz), 2.68-2.73(3H, m), 3.33(3H, s), 3.69(1H, d, J＝9.8Hz), 3.73(1H, d, J＝9.8Hz), 4.60(2H, s), 5.01(2H, s), 6.85-6.93(3H, m), 7.11(1H, d, J＝7.9Hz), 7.15(1H, dd, J＝7.9Hz, 1.8Hz), 7.22(1H, t, J＝7.9Hz), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 217>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－이소부틸－2－메톡시메틸옥시메틸펜탄산(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－isobutyl－2－methoxymethyloxymethylpentanoic acid)
실시예 215의 화합물을 사용해서, 상기 실시예 216과 동일하게 반응시켜 목적물을 황색 유상물로서 얻었다.
FABMS:556([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.83(3H, d, J＝6.8Hz), 0.85(3H, d, J＝6.8Hz), 1.47-1.84(7H, m), 2.69(2H, t, J＝7.3Hz), 3.31(3H, s), 3.56(1H, d, J＝9.2Hz), 3.65(1H, d, J＝9.2Hz), 4.58(2H, s), 5.01(2H, s), 6.86(1H, dd, J＝8.6Hz, 2.4Hz), 6.90-6.94(2H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.8Hz), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 218>
7－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－4－메톡시카르보닐아미노－4－메톡시메틸옥시메틸－1－헵틴(7－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－4－methoxycarbonylamino－4－methoxymethyloxymethyl－1－heptin)
실시예 216의 화합물을 사용해서 실시예 163과 동일하게 반응시켜, 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:568([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.57-1.66(4H, m), 1.85-1.93(1H, m), 1.99(1H, t, J＝2.4Hz), 2.00-2.05(1H, m), 2.64-2.75(4H, m), 3.35(3H, s), 3.61(3H, s), 3.62(1H, d, J＝9.8Hz), 3.71(1H, d, J＝9.8Hz), 4.61(2H, s), 4.92(1H, s), 5.01(2H, s), 6.85-6.94(3H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.9Hz), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 219>
7－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－4－메톡시카르보닐아미노－4－메톡시메틸옥시메틸－2－메틸헵탄(7－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－4－methoxycarbonylamino－4－methoxymethyloxymethyl－2－methylheptane)
실시예 217의 화합물을 사용해서 실시예 163과 동일하게 반응시켜, 목적물을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):585[M]＋
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.91(3H, d, J＝6.8Hz), 0.92(3H, d, J＝6.8Hz), 1.58-1.82(7H, m), 2.68(2H, t, J＝7.3Hz), 3.34(3H, s), 3.56(3H, s), 3.78(1H, d, J＝11.0Hz), 3.87(1H, d, J＝11.0Hz), 4.59(2H, s), 4.70(1H, s), 5.02(2H, s), 6.82-6.94(3H, m), 7.11-7.14(2H, m), 7.17-7.24(1H, m), 7.32-7.39(6H, m).
<실시예 220>
4－아미노－7－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－4－메톡시메틸옥시메틸－1－헵틴(4－amino－7－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－4－methoxymethyloxymethyl－1－heptin)
실시예 218의 화합물을 사용해서, 실시예 184와 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):509[M]＋
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.51(2H, br), 1.56-1.68(4H, m), 2.01(1H, t, J＝2.4Hz), 2.32(1H, dd, J＝16.5Hz, 2.4Hz), 2.38(1H, dd, J＝16.5Hz, 2.4Hz), 2.71(2H, t, J＝7.3Hz), 3.35(3H, s), 3.37(1H, d, J＝9.2Hz), 3.43(1H, d, J＝9.2Hz), 4.62(2H, s), 5.02(2H, s), 6.87(1H, dd, J＝8.6Hz, 2.4Hz), 6.91-6.94(2H, m), 7.15(2H, s), 7.22(1H, t, J＝7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m).
<실시예 221>
4－아미노－7－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－4－메톡시메틸옥시메틸－2－메틸헵탄(4－amino－7－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－4－methoxymethyloxymethyl－2－methylheptane)
실시예 219의 화합물을 사용해서, 실시예 184와 동일하게 반응시켜 목적물을 황색 유상물로서 얻었다.
MS(EI):527[M]＋
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.93(3H, d, J＝6.8Hz), 0.94(3H, d, J＝6.8Hz), 1.24-1.32(4H, m), 1.48-1.62(4H, m), 1.68-1.75(1H, m), 2.69(2H, t, J＝7.3Hz), 3.27(1H, d, J＝9.2Hz), 3.32(1H, d, J＝9.2Hz), 3.35(3H, s), 4.61(2H, s), 5.01(2H, s), 6.86(1H, dd, J＝7.9Hz, 2.4Hz), 6.91-6.94(2H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.9Hz), 7.30-7.40(6H, m).
<실시예 222>
2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－프로파길펜탄－1－올 염산염(2－amino－5－[4－(3-benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－propargylpentane－1－ol hydrochloride)
실시예 220의 화합물을 사용해서, 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 무정형으로서 얻었다.
FABMS:466([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.65(4H, br s), 2.67(2H, t, J＝7.3Hz), 3.08(1H, s), 3.46(2H, br), 5.10(2H, s), 5.56(1H, br), 6.91(1H, d, J＝7.9Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.24(1H, dd, J＝7.9Hz, 1.8Hz), 7.30-7.40(8H, m), 7.88(3H, br).
<실시예 223>
2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－이소부틸펜탄－1－올 염산염(2－amino－5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－isobutylpentane－1－ol hydrochloride)
실시예 221의 화합물을 사용해서, 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:484([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.84(3H, d, J＝6.7Hz), 0.86(3H, d, J＝6.7Hz), 1.07-1.18(2H, m), 1.29-1.33(2H, m), 1.48-1.55(2H, m), 1.62-1.68(1H, m), 2.62(2H, t, J＝7.3Hz), 3.07(1H, d, J＝9.8Hz), 3.11(1H, d, J＝9.8Hz), 4.44(1H, br), 5.09(2H, s), 6.88-7.00(3H, m), 7.22(1H, dd, J＝7.9Hz, J＝1.8Hz), 7.29-7.42(8H, m).
<실시예 224>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－메톡시메틸옥시메틸펜탄－1－올(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylamino－2－methoxymethyloxymethylpentane－1－ol)
2－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]프로필－2－t－부톡시카르보닐아미노－1,3－프로판디올(5.00g)을 MeCN(100mL)에 용해하고, 빙냉하, 디이소프로필에틸아민(2.03mL), MOMCl(0.88mL)을 첨가하며, 상온까지 16시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 농축 후, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝2:1)로 정제하여, 목적물(2.36g)을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:602([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.54-1.68(4H, m), 1.81-1.86(1H, m), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 3.34(3H, s), 3.46(1H, d, J＝9.8Hz), 3.63-3.72(3H, m), 3.99(1H, br), 4.60(2H, s), 5.02(2H, s), 5.07(1H, br), 6.87(1H, dd, J＝8.6Hz, 2.4Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.9Hz), 7.30-7.43(6H, m).
<실시예 225>
5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－t－부톡시카르보닐아미노－2－메톡시메틸옥시메틸펜타날(5－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－2－t－butoxycarbonylamino－2－methoxymethyloxymethylpentanal)
상기 실시예 224의 화합물을 사용해서, 실시예 133과 동일하게 해서 산화하여, 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:600([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.43(9H, s), 1.54-1.60(2H, m), 1.77-1.84(1H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.68(2H, t, J＝7.3Hz), 3.30(3H, s), 3.78(1H, d, J＝9.8Hz), 3.98(1H, d, J＝9.8Hz), 4.57(2H, s), 5.02(2H, s), 5.39(1H, br), 6.86-6.95(3H, m), 7.07-7.14(2H, m), 7.21-7.39(7H, m), 9.40(1H, s).
<실시예 226>
7－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－4－t－부톡시카르보닐아미노－4－메톡시메틸옥시메틸－3－헵텐(7－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－4－t－butoxycarbonylamino－4－methoxymethyloxymethyl－3－heptene)
EtPh3PI(906mg)를 THF(20mL)에 용해하고, 아르곤 가스하, －78℃로 냉각하고 LDA(2.20mL)를 첨가해서 10분 교반하였다. 일단 0℃에서 5분 교반한 후 다시 －78℃로 냉각하고, 상기 실시예 225의 화합물(1.00g)의 THF(10mL) 용액을 적하하였다. －78℃에서 1시간, 상온에서 1시간 교반한 후, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류제거 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸＝4:1)로 정제하여, 목적물(172mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
FABMS:612([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.41(9H, s), 1.60-1.66(2H, m), 1.74(3H, dd, J＝7.3Hz, 1.8Hz), 1.89-1.93(2H, m), 2.69(2H, t, J＝8.0Hz), 3.34(3H, s), 3.64(1H, d, J＝9.2Hz), 3.71(1H, d, J＝9.2Hz), 4.60(2H, s), 4.83(1H, br), 5.02(2H, s), 5.30(1H, br d, J＝12.2Hz), 5.54-5.57(1H, m), 6.86(1H, dd, J＝8.0Hz, 2.4Hz), 6.91-6.94(2H, m), 7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m).
<실시예 227>
3－아미노－7－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－4－히드록시메틸－3－헵텐 염산염(3－amino－7－[4－(3－benzyloxyphenylthio)－2－chlorophenyl]－4－hydroxymethyl－3－heptene hydrochloride)
상기 실시예 226의 화합물을 사용해서, 실시예 76과 동일하게 반응시켜 목적물을 무색 유상물로서 얻었다.
FABMS:468([M＋H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.61-1.75(4H, m), 1.77(3H, dd, J＝7.3Hz, 1.8Hz), 2.70(2H, t, J＝8.0Hz), 3.37(1H, d, J＝10.4Hz), 3.46(1H, d, J＝10.4Hz), 5.01(2H, s), 5.19(1H, d d, J＝12.2Hz, 1.8Hz), 5.55(1H, dq, J＝12.2Hz, 7.3Hz), 6.87(1H, dd, J＝7.8Hz, 2.4Hz), 6.91-6.94(2H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.22(1H, t, J＝7.9Hz), 7.31-7.40(6H, m).
<실험예> 생쥐 숙주 대 이식편 거절반응에 대한 피험 화합물의 억제작용
트랜스플랜테이션(Transplantation), 제55권, 제3호, 제578-591페이지, 1993년.에 기재된 방법을 참고로 해서 행하였다. 생후 7∼12주 된 수컷 BALB/c계 생쥐(닛폰 크레아(CLEA JAPAN Inc.), 닛폰 찰스·리버(CHARLES RIVER JAPAN Inc.) 또는 닛폰 에스엘시(JAPAN SLC Inc.))로부터 비장(脾臟)을 채취하였다. 비장은 RPMI-1640배지(시그마, 기브코(GIBCO INDUSTRIES Inc.) 또는 이와키 가라스(IWAKI GLASS Co.))중에 놓고, 슬라이드 글라스 2장으로 갈아 으깨서 셀 스트레이너(cell strainer)(70마이크론, 팰콘(Falcon))를 통과시킴으로써 비장 세포 부유액으로 하였다. 이 비장 세포 부유액을 원심(遠心)해서 상청(上淸;supernatant)을 제거한 후, 염화암모늄－트리스 등장완충액(ammonium chloride-Tris isotonic buffer)을 첨가해서 적혈구를 용혈(溶血)시켰다. RPMI-1640배지에서 3회 원심 세정한 후, RPMI-1640배지에 부유하였다. 이것에 최종 농도가 25㎍/mL가 되도록 마이토마이신 C(쿄와 핫코우(KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.))를 첨가하고, 37℃, 5% CO2하에서 30분간 배양하였다. RPMI-1640배지에서 3회 원심 세정한 후, RPMI-1640배지에 2.5×108개/mL가 되도록 부유하고, 이것을 자극 세포 부유액으로 하였다. 자극 세포 부유액 20μL(5×106개/마리)를, 27G바늘(27G needle) 및 마이크로실린지(microsyringe)(해밀톤(Hamilton))를 사용해서 생후 6∼12주 된 수컷 C3H/HeN계 생쥐(닛폰 크레아, 닛폰 찰스·리버 또는 닛폰 에스엘시)의 우측 뒷다리 발바닥 피하에 주사하였다. 정상 대조군에는, RPMI-1640배지만을 주사하였다. 4일 후에, 우측 슬와 림프절(right popliteal lymph nodes)을 적출하고, 메틀러 AT201형 전자천평(메틀러·토레도(METTLER TOLEDO Co., Ltd.))을 사용해서 중량을 측정하였다. 피험 화합물은 자극 세포 주사일로부터 3일 후까지, 1일 1회, 총 4회, 연일 복강 내 투여하였다. 대조군에는, 피험 화합물의 조제에 사용한 것과 동일한 조성의 용매를 투여하였다. 결과를 표 16에 나타낸다.
이상과 같이, 화학식 1로 표현되는 본 발명 화합물은 동물 실험 모델에 있어서 그 유효성이 확인되었다.
상술과 같이, 본 발명은 신규의 디아릴술피드기(diarylsulfide group) 또는 디아릴에테르기(diarylether group)를 갖는 아미노알코올 유도체, 특히 한쪽의 아릴기의 파라위(para-position)에 아미노알코올기를 포함하는 탄소쇄를 가지며, 다른 한쪽의 아릴기의 메타위(meta-position)에 치환기를 갖는 화합물에 강력한 면역 억제 작용을 갖는 것을 발견한 것이다. 이와 같은 면역 억제 작용을 갖는 화합물은 장기이식 및 골수이식에 있어서의 거절반응의 예방 또는 치료약, 자기 면역 질환의 예방 또는 치료약, 관절류머티즘의 예방 또는 치료약, 건선(乾癬) 또는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료약 및 기관지 천식 또는 화분증의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 화학식 1
    [화학식 1]
    [식중, R1은 할로겐 원자, 트리할로메틸기(trihalomethyl group), 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 아랄킬기(aralkyl group), 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기(aralkyloxy group), 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬술피닐기(alkylsulfinyl group), 탄소수 1∼4의 저급 알킬술포닐기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 아랄킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 아랄킬옥시기, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 벤질옥시기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기를 나타내며, R4는 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 벤질기, 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기를 나타내고, R5는 수소 원자, 모노할로게노메틸기(monohalogenated methyl group), 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 2∼4의 저급 알케닐기, 탄소수 2∼4의 저급 알키닐기를 나타내며, R6, R7은 동일 또는 다르며 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내고, X는 O, S, SO, SO2를, n은 1∼4의 정수를 나타낸다]
    로 표현되는 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물(水和物).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표현되는 화합물이 화학식 1a
    [화학식 1a]
    [식중, Y는 O 또는 S를 나타내고, R2, R3, R5 및 n은 상기 정의와 동일]
    로 표현되는 화합물인 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 R3이 염소 원자인 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 R3이 트리플루오로메틸기인 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표현되는 화합물이 화학식 1b
    [화학식 1b]
    [식중, Y는 O 또는 S를 나타내고, R2, R3, R5 및 n은 상기 정의와 동일]
    로 표현되는 화합물인 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R3이 염소 원자인 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 R3이 트리플루오로메틸기인 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표현되는 화합물이
    1)(±)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸펜탄－1－올,
    2)(＋)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸펜탄－1－올,
    3)(±)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸펜탄－1－올,
    4)(＋)－2－아미노－5－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸펜탄－1－올,
    5)(±)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸부탄－1－올,
    6)(＋)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－메틸부탄－1－올,
    7)(±)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸부탄－1－올,
    8)(－)－2－아미노－4－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]－2－에틸부탄－1－올, 또는
    9)3－아미노－6－[4－(3－벤질옥시페닐티오)－2－클로로페닐]헥산－2－올인 아미노알코올 유도체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물.
  9. 화학식 1
    [화학식 1]
    [식중, R1은 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 아랄킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬술포닐기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 아랄킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 아랄킬옥시기, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시기, 벤질옥시기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오기를 나타내며, R4는 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 벤질기, 탄소수 1∼5의 저급 지방족 아실기, 치환기를 가져도 좋은 벤조일기를 나타내고, R5는 수소 원자, 모노할로게노메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 탄소수 1∼4의 저급 알콕시메틸기, 탄소수 1∼4의 저급 알킬티오메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 2∼4의 저급 알케닐기, 탄소수 2∼4의 저급 알키닐기를 나타내며, R6, R7은 동일 또는 다르며 수소 원자, 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내고, X는 O, S, SO, SO2를, n은 1∼4의 정수를 나타낸다]
    로 표현되는 것을 특징으로 하는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물 중 적어도 1종류 이상을 유효성분으로 하는 면역 억제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표현되는 화합물이 화학식 1a
    [화학식 1a]
    [식중, Y는 O 또는 S를 나타내고, R2, R3, R5 및 n은 상기 정의와 동일]
    로 표현되는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물 중 적어도 1종류 이상을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 면역 억제제.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표현되는 화합물이 화학식 1b
    [화학식 1b]
    [식중, Y는 O 또는 S를 나타내고, R2, R3, R5 및 n은 상기 정의와 동일]
    로 표현되는 아미노알코올 유도체, 그 광학 이성체 및 약리학적으로 허용할 수 있는 염 및 그 수화물 중 적어도 1종류 이상을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 면역 억제제.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 억제제가 자기 면역 질환의 예방 또는 치료약인 것을 특징으로 하는 면역 억제제.
  13. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 억제제가 관절류머티즘의 예방 또는 치료약인 것을 특징으로 하는 면역 억제제.
  14. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 억제제가 건선(乾癬) 또는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료약인 것을 특징으로 하는 면역 억제제.
  15. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 억제제가 기관지 천식 또는 화분증(花粉症)의 예방 또는 치료약인 것을 특징으로 하는 면역 억제제.
  16. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 억제제가 장기이식 및 골수이식에 있어서의 거절반응의 예방 또는 치료약인 것을 특징으로 하는 면역 억제제.
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