CN104231091B - 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法 - Google Patents
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104231091B CN104231091B CN201410514948.9A CN201410514948A CN104231091B CN 104231091 B CN104231091 B CN 104231091B CN 201410514948 A CN201410514948 A CN 201410514948A CN 104231091 B CN104231091 B CN 104231091B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- hydroxypropylmethyl cellulose
- cellulose phthalate
- reaction
- hydroxypropyl methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明属于药物辅料领域，具体涉及一种羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法。本发明所要解决的技术问题是提供一种能提高邻苯二甲酰基含量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯制备方法。本发明所采用的技术方案为提升反应温度至85℃～100℃，维持反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，反应3.5h～6h。本发明方法通过调整反应温度和反应压力达到了增大正反应的目的，可将产品中邻苯二甲酰基含量由21％提升至25％。而且本发明方法合成工艺简单，反应条件易控，适宜进行放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物辅料领域，具体涉及一种羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法。
背景技术
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，为白色无臭无味颗粒，是一种性能优良的肠溶包衣材料，可使在肠道发挥作用或在小肠中吸收最佳的药物定位在肠内释放，避免刺激性药物引起的胃部不适或恶心，所以包肠溶衣对于药物充分发挥疗效，保证药物稳定性有重要作用。
美国专利NO.3629237公开了一种利用15cp～100cp的羟丙基甲基纤维素与邻苯二甲酸酐和乙酸钠在乙酸溶剂中混合，生产羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法。但该方法制备的产品邻苯二甲酰基含量偏低，而且生产过程耗水量高。
本领域技术人员需要一种能提高邻苯二甲酰基含量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能提高邻苯二甲酰基含量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案包括如下步骤：
(1)将邻苯二甲酸酐、醋酸及催化剂搅拌混合均匀；
(2)搅拌的同时加入羟丙基甲基纤维素，充入不参与反应的气体使反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，升温使羟丙基甲基纤维素完全溶解；
(3)升温至85℃～100℃，维持反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，反应3.5h～6h；
(4)冷却降温，出料；
(5)冷却至30℃以下，造粒；
(6)水洗至pH呈中性，脱水、粉碎，得产品。
采用上述技术方案，通过控制各原料比例，羟丙基甲基纤维素溶解的温度和反应温度，在0.3MPa～0.9MPa下进行反应，可增大正反应进行，提高产品中邻苯二甲酰基含量3％以上。
其中，步骤(1)所述邻苯二甲酸酐、醋酸与催化剂搅拌混合的质量比为1.0～1.3︰2～5︰0.1～0.8。
其中，步骤(1)所述的催化剂为碱金属羧酸盐中的至少一种；优选，醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、丙酸钠、丙酸钾中的至少一种。
所述步骤(2)中加入羟丙基甲基纤维素的量与醋酸的质量比为0.8～1.2︰2～4。
所述步骤(2)中所述的羟丙基甲基纤维素粘度为1cp～50cp。
为加快溶解效率，缩短溶解时间，所述步骤(2)升温使羟丙基甲基纤维素完全溶解，可采用升温至70℃～80℃，恒温0.5h～1h的方式促进溶解。
所述步骤(2)充入不参与反应的气体，可选用惰性气体或氮气等气体，考虑，优选氮气。
步骤(4)出料温度过高，对现场人员构成安全隐患，出料温度过低，产品在反应容器内干结，难以完成出料，故所述步骤(4)中冷却降温优选为降温至30℃～50℃。
所述步骤(5)冷却至30℃以下，可避免温度过高，造粒时易结团的缺陷，影响造粒质量。
所述步骤(5)造粒方法为搅拌造粒，为了便于成型，宜控制转速为200r/min～400r/min。
所述步骤(6)水洗温度为0℃～50℃。
由于经步骤(5)水洗后的产品中含水量较高，故所述步骤(6)中脱水可采用离心、烘干结合使用的方式以达到快速脱水的目的。具体的，所述烘干为在温度60℃～100℃，干燥5h～8h。
上述技术方案中邻苯二甲酸酐、醋酸、催化剂、羟丙基甲基纤维素的混合需依照步骤(1)、(2)的顺序进行，因催化剂与邻苯二甲酸酐会发生反应，如同时加入羟丙基甲基纤维素，会影响反应进行，会导致最终产品中邻苯二甲酰基含量降低。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明方法简单，反应条件易控，适宜进行放大生产。
(2)本发明方法通过调整反应温度和反应压力达到了增大正反应的目的，可将产品中邻苯二甲酰基含量由21％提升至25％。
(3)本发明通过控制水洗温度可以降低耗水量，并有效除去产品中的醋酸。
(4)本发明方法通过控制搅拌造粒的转速与水洗温度可有效的降低产品中非目标产物的含量，提升产品的纯度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的阐述，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中采用的羟丙基甲基纤维素粘度为1cp～50cp，邻苯二甲酸酐、醋酸及醋酸钠均为分析纯。
实施例1
(1)将1.0kg邻苯二甲酸酐、3.0kg醋酸及0.7kg醋酸钠加入反应釜内，搅拌升温至40℃。
(2)称取0.9kg羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入反应釜内，往反应釜内通N2加压至0.9MPa，升温至70℃，恒温至完全溶解。
(3)升温至90℃，维持反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，恒温反应3.5h。
(4)反应结束后，冷却降温至30℃，出料。
(5)以200r/min～400r/min转速搅拌造粒。
(6)在0℃～50℃水洗至pH呈中性，离心、烘干、粉碎得产品。
实施例2
(1)将1.1kg邻苯二甲酸酐、3.5kg醋酸及0.6kg醋酸钠加入反应釜内，30min内搅拌升温至45℃。
(2)称取0.8kg羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入反应釜内，往反应釜内通N2加压至0.7MPa，升温至75℃，恒温至完全溶解。
(3)升温至85℃，维持反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，恒温反应4h。
(4)反应结束后，冷却降温至35℃，出料。
(5)以200r/min～400r/min转速搅拌造粒。
(6)在0℃～50℃水洗至pH呈中性，离心、干燥、粉碎得产品。
实施例3
(1)将1.2kg邻苯二甲酸酐、4.0kg醋酸及0.5kg醋酸钾按加入反应釜内，搅拌升温至35℃。
(2)称取1.0kg羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入反应釜内，往反应釜内通N2加压至0.5MPa，升温至78℃，恒温至完全溶解。
(3)升温至90℃，维持反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，恒温反应4h。
(4)反应结束后，冷却降温至40℃，出料。
(5)以200r/min～400r/min转速搅拌造粒。
(6)在0℃～50℃水洗至pH呈中性，离心、烘干、粉碎得产品。
实施例4
(1)将1.3kg邻苯二甲酸酐、4.5kg醋酸及0.4kg醋酸钾加入反应釜内，搅拌升温至40℃。
(2)称取1.1kg羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入反应釜内，往反应釜内通N2加压至0.3～0.6MPa，升温至85℃，恒温至完全溶解。
(3)升温至95℃，维持反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，恒温反应5h。
(4)反应结束后，冷却降温至35℃，出料。
(5)以200r/min～400r/min转速搅拌造粒。
(6)在0℃～50℃水洗至pH呈中性，离心、烘干、粉碎得产品。
将实施例1～4所得产品进行化验分析，其结果如表1。
表1
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 邻苯二甲酰基 | 24.89％ | 25.35％ | 25.16％ | 24.94％ |
| 游离邻苯二甲酸 | 0.85％ | 0.93％ | 0.81％ | 0.82％ |
| 干燥失重 | 3.6％ | 3.7％ | 3.6％ | 3.6％ |
| 灼烧残渣 | 0.06％ | 0.03％ | 0.05％ | 0.17％ |
| 氯化物 | 0.0225％ | 0.0254％ | 0.0241％ | 0.0268％ |
| 重金属(以铅计) | 0.00005％ | 0.00006％ | 0.00006％ | 0.00007％ |
表1中的百分比均为质量百分比。
由表1可以看出，上述实施例中邻苯二甲酰基平均含量为25.08％，与现有技术中常规方法所得产品中邻苯二甲酰基含量20％～21％相比，具有显著的提升，而且其他物质的含量均控制在合理的范围内。同时，由于本发明方法水洗温度的控制，耗水量也可由现有方法的每1kg产品100kg，降低至每1kg产品80kg。
Claims (11)
1.羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将邻苯二甲酸酐、醋酸及催化剂搅拌混合均匀；
(2)搅拌的同时加入羟丙基甲基纤维素，充入不参与反应的气体使反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，升温使羟丙基甲基纤维素完全溶解；所述升温使羟丙基甲基纤维素完全溶解为升温至70℃～80℃，恒温0.5h～1h；
(3)升温至85℃～100℃，维持反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，反应3.5h～6h；
(4)冷却降温，出料；
(5)冷却至30℃以下，造粒；所述造粒方法为搅拌造粒，转速为200r/min～400r/min；
(6)水洗至pH呈中性，脱水、粉碎，得产品；所述水洗温度为0℃～50℃。
2.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的催化剂为碱金属羧酸盐中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述碱金属羧酸盐为醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、丙酸钠、丙酸钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述邻苯二甲酸酐、醋酸与催化剂搅拌混合的质量比为1.0～1.3︰2～5︰0.1～0.8。
5.根据权利要求1或4所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中加入羟丙基甲基纤维素的量与醋酸的质量比为0.8～1.2︰2～4。
6.根据权利要求1或4所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的羟丙基甲基纤维素粘度为1cp～50cp。
7.根据权利要求5所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的羟丙基甲基纤维素粘度为1cp～50cp。
8.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的不参与反应的气体为氮气或惰性气体。
9.根据权利要求8所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的不参与反应的气体为氮气。
10.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述脱水由离心、烘干组成。
11.根据权利要求10所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于：所述烘干为在温度60℃～100℃，干燥5h～8h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410514948.9A CN104231091B (zh) | 2014-09-29 | 2014-09-29 | 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410514948.9A CN104231091B (zh) | 2014-09-29 | 2014-09-29 | 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104231091A CN104231091A (zh) | 2014-12-24 |
| CN104231091B true CN104231091B (zh) | 2016-06-22 |
Family
ID=52220071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410514948.9A Active CN104231091B (zh) | 2014-09-29 | 2014-09-29 | 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104231091B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104892774A (zh) * | 2015-06-17 | 2015-09-09 | 德清县维康生物科技有限公司 | 一种羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯及制备方法 |
| CN105273088A (zh) * | 2015-11-16 | 2016-01-27 | 泰安瑞泰纤维素有限公司 | 一种制备羟丙基甲基纤维素衍生物的新工艺 |
| BR112018074763A2 (pt) * | 2016-06-23 | 2019-03-06 | Dow Global Technologies Llc | éteres de celulose esterificados que compreendem grupos ftalila |
| CN113372457B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-03-01 | 泰安瑞泰纤维素有限公司 | 羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的生产工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3629237A (en) * | 1968-09-12 | 1971-12-21 | Shinetsu Chemical Co | Compositions useful as enteric coatings and method for preparing acid phthalates of cellulose ethers for them |
| KR100387126B1 (ko) * | 2001-04-19 | 2003-06-12 | 삼성정밀화학 주식회사 | 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 분리정제방법 |
| JP4344914B2 (ja) * | 2003-02-28 | 2009-10-14 | 信越化学工業株式会社 | アルカリ溶解性カルボン酸エステル系セルロース誘導体及び該誘導体からなるフィルム |
-
2014
- 2014-09-29 CN CN201410514948.9A patent/CN104231091B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104231091A (zh) | 2014-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104231091B (zh) | 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法 | |
| CN103936813B (zh) | 一种地奈德的合成方法 | |
| CN108329205B (zh) | 双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法 | |
| CN107337618B (zh) | 一种同时提高盐酸二甲双胍纯度及收率的生产方法 | |
| CN103880966B (zh) | 缓控释专用羟丙基甲基纤维素的制备方法 | |
| CN110422859A (zh) | 一种准球形二硝酰胺铵晶体的制备方法 | |
| CN104721142A (zh) | 一种利伐沙班固体分散体及其制备方法 | |
| CN103536585B (zh) | 一种挤压法生产速溶支链氨基酸的方法 | |
| CN105079818B (zh) | 用乙酰胺和环糊精制备氟苯尼考可溶性粉 | |
| CN108726518A (zh) | 一种碱活化法制备高比表面积活性炭的方法 | |
| JP2011527330A5 (zh) | ||
| CN103204823A (zh) | 一种1，2-苯并异噻唑-3-酮的提纯方法 | |
| CN103601850A (zh) | 高吸水树脂的制备方法 | |
| CN102603949A (zh) | 利用低纯度乙烯基吡咯烷酮制备聚维酮k30的方法 | |
| CN104434870A (zh) | 一种肠溶明胶空心胶囊及其制备方法 | |
| CN106619572A (zh) | 一种喹烯酮缓释微丸及其制备方法 | |
| CN115043861B (zh) | 一种固体三氟化硼苯胺络合物的制备方法 | |
| CN105168168A (zh) | 一种胰激肽原酶肠溶片的制备方法 | |
| CN104496938B (zh) | 一种2-乙酰基吩噻嗪的制备方法 | |
| CN106748841A (zh) | 一种天冬氨酸甲酯的生产方法 | |
| CN109879771A (zh) | 一种以乙酰苯胺为原料合成对氨基苯磺酰胺的方法 | |
| CN103882773B (zh) | 一种壳聚糖湿强剂及其制备方法 | |
| CN105503849A (zh) | 一种制备小粒度利伐沙班原料药的方法 | |
| CN105153336B (zh) | 一种聚醋酸乙烯‑氰乙基醚化物及其合成方法 | |
| CN104910184B (zh) | 一种6,6‑二溴青霉烷酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180803 Address after: 646605 Sichuan Luzhou dragon dam area north dam Chemical Co., Ltd. Patentee after: Northern Tian Pu Chemical Co., Ltd. Address before: 646003 Sichuan Luzhou high dam Luzhou North Chemical Industry Co., Ltd. Patentee before: Luzhou Beifang Chemical Industry Co., Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 646605 Sichuan Luzhou Longmatan District Gaoba North Tianpu Cellulose Co., Ltd. Patentee after: North Tianpu Cellulose Co., Ltd. Address before: 646605 Sichuan Luzhou Longmatan District Gaoba North Tianpu Chemical Co., Ltd. Patentee before: Northern Tian Pu Chemical Co., Ltd. |