CN104844499A - 一锅法制备尼达尼布的合成方法 - Google Patents

一锅法制备尼达尼布的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明以2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯及N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺为起始原料，在无机碱的作用下2-氧吲哚-6-羧酸甲酯与苯甲酸甲酯发生α-氢的取代反应，再与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺进行对接，一锅法制备得到尼达尼布，此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一锅法制备尼达尼布的合成方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及尼达尼布的合成方法。
背景技术
IPF是一种病因不明，以肺部的进行性纤维化损害为特征的慢性进展性疾病，是最为常见的特发性间质性肺炎。目前尚无预防方法或除肺移植外国际公认的有确切疗效的治疗方法。2014年5月份在全球性学术大会美国胸科学会(ATS)年会上公布，并在《新英格兰医学杂志》上发表已有的两项全球性III期临床试验针对尼达尼布治疗IPF的疗效和安全性评估。尼达尼布正在接受FDA和欧洲药品管理局(EMA)的注册审核。尼达尼布是延缓IPF疾病进展的首个IPF靶向治疗药物。
CN200880119069.9文献介绍了一种尼达尼布的合成方法，其合成路线如下：
此路线以2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯与氯乙酸酐经酰胺化反应，制备得到N-氯乙酰基2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯，再与原苯甲酸三甲酯进行反应，碱性条件下脱酰胺保护基，再与N-(4-氨基苯基)-N，4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺发生胺解反应，制备得到尼达尼布。此专利不足之处在于：合成路线相对较长；采用了具有一定毒性的氯乙酰氯化合物；采用了较为昂贵的贵金属试剂。
专利CN03817530.4和CN00815868.1报道了另外一条合成路线，具体如下：
该路线以2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯、原苯甲酸三甲酯、N-(4-氨基苯基)-N，4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺为反应原料，经过2步反应、1步成盐得到乙磺酸尼达尼布，该路线步骤较短，但收率较低。
技术方案
本发明针对上述文献不足之处，对其合成路线进行了重新设计，以2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯及N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺为起始原料，在无机碱的作用下2-氧吲哚-6-羧酸甲酯与苯甲酸甲酯发生α-氢的取代反应，再与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺进行对接，一锅法制备得到尼达尼布，此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，合成路线如下：
向N，N-二甲基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯以及碳酸钾，室温搅拌，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，室温搅拌，把反应液倾倒入水中，搅拌，过滤，重结晶，干燥得到。
向N，N-二甲基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯以及碳酸钠，室温搅拌，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，室温搅拌，把反应液倾倒入水中，搅拌，过滤，重结晶，干燥得到。
重结晶溶剂包括而不限于：二氯甲烷/甲醇，二氯甲烷/乙醇，氯仿/甲醇，氯仿/乙醇。
本发明涉及的一锅法制备尼达尼布的合成方法的用途，向N，N-二甲基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯以及碳酸钾，室温搅拌，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，室温搅拌，把反应液倾倒入水中，搅拌，过滤，重结晶，干燥得到的晶体化合物悬浮在乙醇中，加热，加入乙磺酸水溶液，所得的溶液冷却，再加入叔丁基乙醚，数分钟后结晶析出，为达到完全的沉淀，混合物在室温下再搅拌，冷却，抽吸过滤，以叔丁基乙醚洗涤，真空下干燥，得到乙磺酸盐。
本发明涉及的一锅法制备尼达尼布的合成方法的用途，向N，N-二甲基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯以及碳酸钾，室温搅拌，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，室温搅拌，把反应液倾倒入水中，搅拌，过滤，重结晶，干燥得到的晶体化合物悬浮在乙醇中，加热，加入乙磺酸水溶液，所得的溶液冷却，再加入叔丁基甲基醚，数分钟后结晶析出，为达到完全的沉淀，混合物在室温下再搅拌，冷却，抽吸过滤，以叔丁基甲基醚洗涤，真空下干燥，得到乙磺酸盐。
将本发明的化合物、结晶或乙磺酸盐或剂型制成药品，
将本发明的结晶的剂型制成药品，将结晶与适当的辅料添加剂混合，制成制剂。
本发明的优选制剂是：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服制剂；栓剂、软膏剂、眼膏剂、透皮剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等外用制剂或注射剂。
优选的辅料是：赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等。
优选的赋形剂是：乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝酸镁、磷酸氢钙等。
优选的粘合剂是：聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
优选的润滑剂是：硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸十八酯钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等。
优选的崩解剂是：结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
优选的着色剂是：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠等。
优选的矫味剂是：可可粉、薄荷醇、薄荷油、冰片、桂皮粉等。
优选的乳化剂或表面活性剂是：十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
优选的助溶剂是：聚乙二醇、丙二醇、安息香酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、吐温80、烟酰胺等。
优选的混悬剂是：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。
优选的等渗剂是：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨糖醇等。
优选的缓冲剂是：磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。
优选的防腐剂是：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
优选的抗氧化剂是：亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
一种尼达尼布的冻干粉
尼达尼布            25-100毫克
乳糖                25-100毫克
注射用水            加至25-100毫升
制备：
活性物质及乳糖溶于水中。充满后予以冻干。
一种尼达尼布的片剂
组成：
一种尼达尼布的胶囊
组成：
混合，粉末混合物填入3号硬质明胶胶囊中。
一种尼达尼布的冻干粉
尼达尼布             75.0毫克
乳糖                 50.0毫克
注射用水             加至10.0毫升
制备：
活性物质及乳糖溶于水中。充满后予以冻干。
一种尼达尼布的片剂
组成：
一种尼达尼布的胶囊
组成：
混合，粉末混合物填入3号硬质明胶胶囊中。
制剂中的本发明的化合物的具体形式：化合物、结晶或乙磺酸盐。
本发明的使用量依据症状、年龄、给药方式进行选择，通常成人每日给药10μg～10g，分1次或数次给药。
本发明的化合物是激酶抑制剂，可用于防治神经变性疾病，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额顶痴呆、皮质基底变性和皮克病、中风、颅和脊柱损伤和外周神经病、肥胖病、原发性高血压、动脉粥样硬化心血管病、多囊卵巢综合征、X综合征、免疫机能缺陷和癌、特发性肺纤维化。
本发明的部分主要原料包括而不限于：
N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；CAS：262368-30-9
2-氧吲哚-6-羧酸甲酯；CAS：14192-26-8
具体实施例
实施例1：尼达尼布的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯(100.0g)、苯甲酸甲酯(78.3g)以及碳酸钾(180.7g)，室温搅拌3小时，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(134.5g)，室温搅拌4小时，把反应液倾倒入水(3000ml)中，搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷/甲醇(体积比10∶4)重结晶，干燥得到246.5g晶体化合物。(收率为87.3％)。
1H-NMR(d6-DMSO)：2.13(3H，s)，2.72(2H，m)，3.05(3H，m)，3.80(3H，s)，5.86(1H，d，J＝9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝9.0Hz)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.52(2H，d，J＝7.6Hz)，7.55(2H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，2H，d，J＝7.6Hz)。HPLC：99.6％。
实施例2：尼达尼布的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯(100.0g)、苯甲酸甲酯(78.3g)以及碳酸钾(180.7g)，室温搅拌3小时，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(134.5g)，室温搅拌4小时，把反应液倾倒入水(3000ml)中，搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷/乙醇(体积比10∶3)重结晶，干燥得到238.7g晶体化合物。(收率为85.6％)。
实施例3：尼达尼布的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯(100.0g)、苯甲酸甲酯(78.3g)以及碳酸钾(180.7g)，室温搅拌3小时，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(134.5g)，室温搅拌4小时，把反应液倾倒入水(3000ml)中，搅拌30分钟，过滤，氯仿/甲醇(体积比10∶7)重结晶，干燥得到252.3g晶体化合物。(收率为89.1％)。
实施例4：尼达尼布的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯(100.0g)、苯甲酸甲酯(78.3g)以及碳酸钾(180.7g)，室温搅拌3小时，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(134.5g)，室温搅拌4小时，把反应液倾倒入水(3000ml)中，搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷/甲醇(体积比10∶4)重结晶，干燥得到257.8g晶体化合物。(收率为89.7％)。
实施例5：尼达尼布的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(6000L)中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯(600.0g)、苯甲酸甲酯(470.0g)以及碳酸钾(1084.0g)，室温搅拌4小时，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(807.0g)，室温搅拌5小时，把反应液倾倒入水(20L)中，搅拌50分钟，过滤，二氯甲烷/甲醇(体积比10∶4)重结晶，干燥得到1500.0g晶体化合物。(收率为88.6％)，HPLC：99.5％。
实施例6：尼达尼布乙磺酸盐的合成
500克实施例5的晶体化合物悬浮在10升乙醇中，加热至50℃，加入180克70％乙磺酸水溶液。所得的溶液冷却至40℃，再加入4.5升叔丁基乙醚。数分钟后结晶析出。为达到完全的沉淀，混合物在室温下再搅拌16小时。在冷却到10℃后，抽吸过滤，以2升叔丁基乙醚洗涤，再于40℃真空下干燥，得到乙磺酸盐化合物。产率：538克(收率为89.7％)。
实施例7：尼达尼布乙磺酸盐的合成
500克实施例5的晶体化合物悬浮在10升乙醇中，加热至50℃，加入180克70％乙磺酸水溶液。所得的溶液冷却至40℃，再加入4.5升叔丁基甲基醚。数分钟后结晶析出。为达到完全的沉淀，混合物在室温下再搅拌16小时。在冷却到10℃后，抽吸过滤，以2升叔丁基甲基醚洗涤，再于40℃真空下干燥，得到乙磺酸盐化合物。产率：483克(收率为72.1％)
实施例8：利用HPLC测定杂质量
向实施例4-6的结晶中加入水和乙醇的混合溶液(4∶1)，调制最终浓度为0.1mg/mL的试样溶液。
利用HPLC法，在下面所示的测定条件下对试样溶液进行试验，测定溶出峰面积，利用相对面积法计算杂质总量。(记录大于或等于0.05％的杂质。)
(杂质总量的计算公式)
每种杂质的量(％)＝(每种杂质的峰面积)×100/((羧酰胺的峰面积)+(每种杂质的峰面积的总和))
杂质总量(％)＝每种杂质的量的总和(HPLC测定条件)
高效液相仪，色谱工作站
归一化法：色谱柱C18柱；
流动相：0.2％乙酸水溶液∶乙腈＝30∶70(v/v/v)
检测波长225nm；柱温40℃；流速1ml/min。
进样量：100μL
溶解速度如下所示。
杂质总量(％)
实施例5的结晶 0.87
实施例6的结晶 0.52
实施例7的结晶 0.38
实施例9
一种尼达尼布的冻干粉 组成：
实施例5的结晶         75.0毫克
乳糖                  50.0毫克
注射用水              加至10.0毫升
制备：
活性物质及乳糖溶于水中。充满后予以冻干。
实施例10
一种尼达尼布的片剂 组成：
实施例11
一种尼达尼布的胶囊 组成：
混合，粉末混合物填入3号硬质明胶胶囊中。
实施例12
一种尼达尼布乙磺酸盐的冻干粉 组成：
实施例6的结晶         75.0毫克
乳糖                  50.0毫克
注射用水              加至10.0毫升
制备：
活性物质及乳糖溶于水中。充满后予以冻干。
实施例13
一种尼达尼布乙磺酸盐的片剂 组成：
实施例14
一种尼达尼布乙磺酸盐的胶囊 组成：
混合，粉末混合物填入3号硬质明胶胶囊中。
实施例15
一种尼达尼布乙磺酸盐的冻干粉 组成：
实施例7的结晶      75.0毫克
乳糖               50.0毫克
注射用水           加至10.0毫升
制备：
活性物质及乳糖溶于水中。充满后予以冻干。
实施例16
一种尼达尼布乙磺酸盐的片剂 组成：
实施例17
一种尼达尼布乙磺酸盐的胶囊 组成：
混合，粉末混合物填入3号硬质明胶胶囊中。
实施例18 对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的抑制作用
1、细胞培养及实验方法
接种细胞于含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中(补充青、链霉素各100u/ml)，置于37℃含5％CO2的细胞培养箱中，每1-2天换液一次，0.25％胰蛋白酶消化，传代和收集细胞。将对数生长期细胞，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养基配制成3.0×104/ml浓度的细胞悬液，按每孔3000细胞(100μl)加入到96孔细胞培养板中，培养24小时后。每孔加入含有不同浓度受试物的培养基100μl，每个浓度设3个平行孔。培养72小时后弃上清。每孔加入100μl新配制的0.5mg/ml四氮唑蓝(MTT)的无血清培养液，37℃培养4小时后弃上清。以100μl DMSO溶解，轻度振荡15分钟后，用酶标仪检测吸光度(OD值)，检测波长为570nm。
2、药物浓度及配制方法
以《抗肿瘤药效学指导原则》为指导，设置受试药品浓度100μg/ml，用细胞培养液10倍梯度稀释，另设空白为阴性对照组，舒尼替尼为阳性对照组。药物临用前，用细胞培养液溶解使用。
3、数据处理
根据公式：抑制率＝(对照组OD值-给药组OD值)/对照组OD值×100％。计算出抑制率。
抑制率(％)
阴性对照组 ---
舒尼替尼组 63.4
实施例5的结晶组 73.5
实施例6的结晶组 74.1
实施例7的结晶组 78.6

Claims (9)

1.一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：以2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯及N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺为起始原料，在无机碱的作用下2-氧吲哚-6-羧酸甲酯与苯甲酸甲酯发生α-氢的取代反应，再与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺进行对接。
2.根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：向N，N-二甲基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯以及碳酸钾，室温搅拌，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，室温搅拌，把反应液倾倒入水中，搅拌，过滤，重结晶，干燥得到。
3.根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法的用途，其特征在于：向N，N-二甲基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯以及碳酸钾，室温搅拌，向反应液中加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，室温搅拌，把反应液倾倒入水中，搅拌，过滤，重结晶，干燥得到的晶体化合物悬浮在乙醇中，加热，加入乙磺酸水溶液，所得的溶液冷却，再加入叔丁基乙醚，数分钟后结晶析出，为达到完全的沉淀，混合物在室温下再搅拌，冷却，抽吸过滤，以叔丁基乙醚洗涤，真空下干燥，得到乙磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：将结晶本身或乙磺酸盐或剂型制成药品，将结晶与适当的辅料添加剂混合，制成制剂。
5.根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：
一种尼达尼布的冻干粉
尼达尼布  25-100毫克
乳糖      25-100毫克
注射用水  加至25-100毫升
制备：
活性物质及乳糖溶于水中。充满后予以冻干。
6.根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：
一种尼达尼布的片剂：
混合，造粒，压片。
7.根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：
一种尼达尼布的胶囊
组成：
混合，粉末混合物填入3号硬质明胶胶囊中。
8.根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：尼达尼布制备酪氨酸激酶抑制剂。
9.根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：尼达尼布制备防治神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额顶痴呆、皮质基底变性和皮克病、中风、颅和脊柱损伤和外周神经病、肥胖病、原发性高血压、动脉粥样硬化心血管病、多囊卵巢综合征、免疫机能缺陷、癌、特发性间质性肺炎的药物。
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