WO2004009546A1 - In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

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WO2004009546A1
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amino
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carbonyl
phenyl
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Gerald Jürgen Roth
Armin Heckel
Jörg Kley
Thorsten Lehmann-Lintz
Frank Hilberg
Ulrike Tontsch-Grunt
Jacobus Van Meel, (Jacques)
Peter Sieger
Werner Rall
Guenter Linz
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to 6-position substituted indolinone derivatives of the general formula
  • the above compounds of general formula I have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on various kinases, especially on receptor tyrosine kinases such as VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-kit, IGF1 R and HGFR, Flt-3, and on the proliferation of cultured human cells, in particular those of endothelial cells, for example in angiogenesis, but also on the proliferation of other cells, especially tumor cells.
  • receptor tyrosine kinases such as VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-kit, IGF1 R and HGFR, Flt-3
  • the proliferation of cultured human cells in particular those of endothelial cells, for example in angiogenesis, but also on the proliferation of other cells, especially tumor cells.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkoxy-carbonyl, C 3 -C 3 -alkyl carbonyl, amino-methyl, C 1 . 3 -Alkylaminomet.hyl-, di- (C ⁇ -3-aIkyI) -aminomethyl or a 5- to 7-membered cycloalkyleneiminomethyl group,
  • R 2 is a fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano group
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group
  • a cycloalkylenimino or cycloalkylenimino -CC -3 alkyl group each with 5 to 7 ring members, in each of which a methylene group linked to the imino group is replaced by a carbonyl or sulfonyl group or both methylene groups linked to the imino group are each replaced by a carbonyl group or one -CH 2 -CH2- group linked to the imino group is replaced by the group -O-CO-, the carbonyl group of the -O-CO group having the imino group is linked and a phenyl ring may be fused to the 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group via two adjacent carbon atoms, or
  • Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl-, Cycloalkylen- iminosulfonyl-, Cycloalkylenimino-C ⁇ -3 -aikyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl- C ⁇ -3 -alkyl- or Cycloalkyleniminosulfonyl-C ⁇ -3 -alkyl together with 4 to 7 ring members, whereby
  • each the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C ⁇ - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ - 3 alkylaminocarbonyl, di (C ⁇ -3 alkyl) amino carbonyl -, Phenyl-C ⁇ -3 alkylamino or N- (d -3- alkyl) -phenyl C ⁇ - 3 alkylamino group substituted or
  • R 4 is a benzopyrazolyl group
  • a dw-cycloalkyl group by a ⁇ / - [Di- (C ⁇ -3 alkyl) amino C ⁇ -3 alkylalkyl carbonylj amino or ⁇ / - [di (C ⁇ - 3 alkyl) amino -C ⁇ -3-alkyl-carbonyl] - / VC 1-3 -alkyl- amino group can be substituted,
  • methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyl group is substituted by an amino, C ⁇ -3 alkylamino or di (C ⁇ -3 alkyl) amino group or by an -NH- or -N ( C ⁇ -3 alkyl) group can be replaced, or a phenyl, naphthyl or heteroaryl group substituted by the group R 9 , which is additionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by d -5 -alkyl-, trifluoromethyl-, hydroxy-, C ⁇ , 4 -alkoxy- , Benzyloxy-, Carboxy-, C 1-4 -alkoxy-carbonyl-, amino-, C ⁇ -3-alkylamino-, di- (C 1-3 -alkyl) -amino-, acetylamino-, C ⁇ - 3 -alkyl- sulfonylamino,
  • R 9 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • a C 1-4 alkoxy group an ⁇ -C ⁇ -3 -alkoxy-C 2 - 3 -alkoxy-, phenyl-C ⁇ -3 -alkoxy-, co-Ami no-C 2 - 3 -alkoxy-, co- ( C ⁇ -3 -Alkylamino) -C 2 - 3 -alkoxy-, o [Di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino] - C 2-3 -alkoxy-, ⁇ - (phenyl-C ⁇ - 3 -alkylamino) - C 2 - 3 -alkoxy-, co- [N- (C ⁇ -3- alkyl) -phenyl- C ⁇ -3 -alkylamino] -C 2 - 3 -alkoxy-, ⁇ - (C 5 - 7 cycloalkyleneimino) -C 2 - 3 -alkoxy- or C ⁇ -3- alky
  • a carboxy or C 4 alkoxy carbonyl group aminocarbonyl, C 4 alkyl amino amino carbonyl, N (C 5 alkyl) -C -3 ⁇ alkylaminocarbonyl, C 3 . 7- cycloalkyl-amino-carbonyl-, N- (d- 5 -alkyl) -C 3- 7-cycloalkylaminocarbonyl-, (phenyl-C ⁇ -3 -alkyl) - amino-carbonyl-, ⁇ / - (d -3 - Alkyl) -phenyl-C ⁇ -3- alkylamino-carbonyl group,
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring via two adjacent ring atoms or can be bridged with a methylene or ethylene group via two non-adjacent ring atoms, or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a d 3 -alkyl group or / and
  • a methylene group linked to the imino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C -3 alkyl group or / and each the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C ⁇ -4-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ -3 ⁇ alkylaminocarbonyl, di (C ⁇ -3 alkyl) aminocarbonyl , Phenyl-C ⁇ -3 alkylamino or N- (C 1-3 alkyl) phenyl-C ⁇ -3 -alkylamino group substituted or
  • a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C ⁇ -3- alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) group can be replaced,
  • Rio is a C. 3 7- cycloalkyl group
  • methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyl group is substituted by an amino, C ⁇ -3 alkylamino or di (C ⁇ -3 alkyl) amino group or by an -NH- or -N ( C ⁇ -3 alkyl) group can be replaced or
  • a - (CH 2 ) 2 group in a 5- to 7-membered cycloalkyl group a - (CH 2 ) 2 group can be replaced by a -CO-NH group, a - (CH 2 ) 3 group by a -NH-CO-NH- or - CO-NH-CO group can be replaced or a - (CH 2 ) 4 group can be replaced by a -NH-CO-NH-CO group, where in each case a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom by a C ⁇ -3 - Alkyl group can be replaced
  • guanidino group in which one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C 3 alkyl group
  • a C 4-7 -cycloalkylamino, C ⁇ -cycloalkyl-ds-alkylamino or C 4-7 -cycloalkenylamino group in which the position 1 of the ring is not involved in the double bond and wherein the groups mentioned above each additionally on Amine nitrogen atom can be substituted by a C 5 , 7 cycloalkyl, C 2 - alkenyl or d-4 alkyl group,
  • phenyl group one or two hydrogen atoms each through a C -3 alkyl, C 4 alkoxy carbonyl, amino, C 3 alkylamino or di (C 3 alkyl) amino group C 5-7 cycloalkyl - Or phenyl group can be replaced or / and
  • the methylene group in position 3 of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be substituted by a hydroxy, hydroxy -CC 3 alkyl, C 1 alkoxy or C 3 alkoxy-oxy-C 3 alkyl group,
  • each the methylene group in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxy, hydroxy -CC- 3 alkyl, -C -4 -alkoxy-, -C-4-alkoxy -CC-3-alkyl, Carboxy-, C ⁇ -4 -alkoxy-carbonyl-, aminocarbonyl-, d -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, d- 3 -alkylamino-, di- (d -3 -alkyl ) -amino-, N- (phenyl-C ⁇ -3 -alkyl) -amino or N- (C -3- alkyl) -N- (phenyl-C ⁇ -3 -alkyl) -amino group substituted or
  • a methylene group linked to an imino nitrogen atom of the cycloalkyleneimino group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or in a 5- to 7-membered monocyclic or fused to a phenyl group cycloalkyleneimino group, both methylene groups linked to the imino nitrogen atom can each be replaced by a carbonyl group can, and wherein all dialkylamino groups contained in the radical R 10 can also be present in quaternized form, for example as an N-methyl- (N, N-dialkyl) -ammonium group, the counterion preferably being selected from iodide, chloride, bromide, methylsulfonate, para-toluenesulfonate , or trifluoroacetate,
  • R g is a C 4 alkyl group which is substituted by a carboxy, C 1 alkoxy carbonyl, aminocarbonyl, C 3 alkylaminocarbonyl, di (d 3 alkyl) aminocarbonyl, N [ Amino- C ⁇ -3 -alkyl] -aminocarbonyl-, N - [(C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ - 3 -alkyl] -aminocarbonyl-, N- [Di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino- C ⁇ -3 -alkyl] -aminocarbonyl-, N- [amino-C ⁇ - 3 -alkyl] -N- (C ⁇ - 3 -alkyl) - aminocarbonyl-, N - [(C ⁇ -3- alkyl) -amino-C ⁇ - 3 alkyl] - / V- (C ⁇ -3 -alky
  • cycloalkyleneimino groups one or two hydrogen atoms each through ad -3- alkyl, carboxy, d- 4 -alkoxy-carbonyl-, aminocarbonyl-, -C-- 3- alkylaminocarbonyl- or di- (d- 3 -alkyl) ) - aminocarbonyl group can be replaced or
  • one or two hydrogen atoms which are bonded to a carbon atom not adjacent to the imino group, by an amino, C ⁇ -3 -alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) amino, phenyl-C ⁇ -3 -alkylamino- or N- (-C -3 alkyl) phenyl -C -3 alkylamino group can be replaced and / or
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 4 alkyl or C 3 7 cycloalkyl group,
  • a phenylcarbonyl group optionally substituted in the phenyl part by one or two methoxy groups and
  • R 8 is a C 3 alkyl, di (C 3 alkyl) amino C 1-3 alkyl amino carbonyl or 1- (C 1-3 alkyl) piperidin-4-yl aminocarbonyI distr, one terminated by a ( ⁇ -alkoxy-C 2-3 alkyl) amino, C 1-3 alkyl carbonylamino or N- [di (d-3-alkyl) amino-d-3 -alkyl] -N- (C ⁇ - 3 -alkyl) - amino group substituted C ⁇ -4 alkyl carbonyl group or
  • R 10 is also a C 5-7 cycloalkyloxy group in which the methylene group in position 4 can be substituted by an -NH- or -N (C ⁇ _ 3 - alkyl) group,
  • a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino-amino group the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group being substituted by a carboxy-, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-, di- ( C ⁇ -3 -alkyl) -amino- carbonyl, phenyl-C ⁇ -3 -alkylamino- or N- (C ⁇ -3- alkyl) -phenyl- C ⁇ -3 -alkylamino group substituted or
  • a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (d -3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkylcarbonyl) - or -N (benzoyl) group can be replaced,
  • R 5 is a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom or a nitro group
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted in the carbon skeleton by a C -3 alkyl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group which may be substituted by a C -3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • a phenyl ring may also be fused to the abovementioned monocyclic heterocyclic groups via two adjacent carbon atoms and the bond takes place via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring, and in addition an existing carboxy, amino or imino group can be substituted by a residue which can be split off in vivo, or can be present in the form of a prodrug residue, for example in the form of a group which can be converted into a carboxy group in vivo or in the form of an in group which can be converted into an imino or amino group in vivo,
  • a convertible in vivo into a carboxy group is, for example Hydroxmethylzie, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a d- ⁇ -alkanol, a phenyl-C ⁇ - 3 alkanol, a C3 9 cycloalkanol , where a Cs-s-cycloalkanol can additionally be substituted by one or two d- 3 -alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally by a C ⁇ -3 alkyl, phenyl -C.
  • 3 alkyl groups can be substituted, a C 4-7 cycloalkenol, a C 3-5 alkenol, a phenyl C 3-5 alkenol, a C 3-5 alkynol or phenyl C 3-5 alkynol the proviso that no bond to the oxygen atom starts from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3-8 cycloalkyl-C ⁇ -3 alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which in addition in the bicycloalkyl part one or two C -3 alkyl groups can be substituted, a 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
  • R a is a C 8 alkyl, C 5 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group,
  • R b is a hydrogen atom, ad 3- alkyl, C 5- 7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R c represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • a residue which can be split off from an imino or amino group in vivo is, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 1 -C 6 -alkyl carbonyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, Bu- tanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl , hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxy carbonyl, decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl-, dodecyloxycarbonyl or
  • R a a C ⁇ . 8 -alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group,
  • Rb is a hydrogen atom, a C -3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R c represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl or R a CO-O- (R b CR 0 ) -O group, in which R a to R c are as defined above,
  • prodrug groups for a carboxy group is a C ⁇ -6 alkoxy carbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-Propyloycarbonyl-, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxy carbonyl or Cyclohexyloxycarbonyl distr or Phenyl-C ⁇ -3 -alkoxy-carbonyl- group such as the benzyloxycarbonyl group and
  • a C ⁇ -9 alkoxy-carbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxy carbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl , n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl group, a phenyl-C ⁇ -3 -alkoxy-carbonyl group such as the benzyloxycarbonyl group, a phenylcarbonyl group optionally substituted by a d- 3- alkyl group such as the benzoyl or 4-ethyl-benzoyl group , a pyridinoyl group such as the nicotin oyl group, a
  • alkanoyl and unsaturated alkyl parts which contain more than 3 carbon atoms also include their branched isomers, such as, for example, the isopropyl, tert-butyl, , Isobutyl group, etc.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 4 alkoxy carbonyl, C 3 alkyl carbonyl, amino methyl, C 3 alkyl aminomethyl, di (C 3 alkyl) aminomethyl or one 5- to 7-membered cycloalkyleneiminomethyl group,
  • R 2 is a fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano group
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group or
  • R 4 is a benzopyrazolyl or 1- (C ⁇ -3- alkyl) -piperidin-4-yl group
  • C ⁇ -3 alkyl group which is terminated by a carboxy, C ⁇ -4 alkoxy carbonyl, amino, C ⁇ -3 alkylamino, di (C ⁇ -3 alkyl) amino, / V- (C ⁇ -3- alkyl) -N- (co-amino-C 2-3 -alkyl) -amino-, N-benzyl-N- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, ⁇ / - [ ⁇ - ( Di- (C ⁇ -3 -alkyl) - amino) -C 2-3 -alkyl] -N- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, N- [Di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-C ⁇ - 3- alkyl] -N- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-carbonyl-, ⁇ / - (co-hydroxy-C 2 -
  • cycloalkyleneimino groups one or two hydrogen atoms each through ad -3 -alkyl, -C -4 -4 -alkoxy-carbonyl-, amino-, C ⁇ -3 -alkylamino- or di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino group can be replaced and / or
  • the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by one of the groups -NH-, -N (-C ⁇ -3- alkyl) -, -N (C ⁇ -4 -alkoxy-carbonyl) - or -O- can
  • R 7 is a hydrogen atom or a d- 4 alkyl, C 1 alkyl carbonyl, benzyl carbonyl, heteroaryl carbonyl, cycloalkyleneimino C 3 -3 alkyl carbonyl having 5 to 7 ring atoms in the cycloalkylene imino part, C 3 - Alkoxy -C -3 -alkyl-carbonyl-, amino-C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl-, (C ⁇ -3- alkyl) -amino-C ⁇ -3 - alkyl-carbonyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-carbonyl-C ⁇ -3 -alkyl-, -C ⁇ -4 - alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, heteroarylsulfonyl or benzylsulfonyl group or a phenylcarbonyl group optionally substituted
  • R 8 is a C ⁇ -3 alkyl group, a terminal through an amino, (C ⁇ -3 alkyl) - amino, di (C ⁇ -3 alkyl) amino or ⁇ / -BenzyI- / V- (C ⁇ -3- alkyl) -amino group substituted C 2-4 -alkyl group, an amino-carbonyl-C ⁇ -3 -alkyl-, (C 1 - 3 - alkyl) -amino-carbonyl-C ⁇ - alkyl- or di- (C ⁇ -3- alkyl) -amino-carbonyl-C 1 .
  • 3- alkyl group
  • cycloalkylene group can be substituted by a C ⁇ -3 alkyl group and / or
  • one or two methylene groups linked to the imino group can be replaced by a carbonyl group and / or
  • the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkylimino group by a -NH-, -N (C ⁇ -3- alkyl) -, -N (benzyl) -, -N (C. -alkoxy-carbonyl) - or - O- can be replaced and / or
  • a phenyl ring can be fused onto two adjacent carbon atoms of the cycloalkyleneimino group
  • a 2- or 3-linked pyrrolyl group may additionally be substituted on the nitrogen atom by a C -3 alkyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom or a nitro group
  • unsubstituted, mono- or disubstituted phenyl groups contained in the above-mentioned definitions are additionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or by a C -3 alkyl, C 3 alkoxy, benzyloxy, carboxy , Cyano, trifluoromethyl, nitro, amino, hydroxyl, C ⁇ -3 -alkylsulfonylamino, C ⁇ -3 alkylamino or di (C ⁇ -3 alkyl) amino group or may be substituted by two methyl groups, wherein the alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 3 alkyl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • a phenyl ring may be fused to the abovementioned monocyclic heterocyclic groups via two adjacent carbon atoms and the bond takes place via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo, their tautomers, enantiomers, diastereomers, their mixtures and their salts,
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 4 alkoxy carbonyl, C 3 alkyl carbonyl, amino methyl, C 3 alkylaminomethyl, di (C 3 alkyl) aminomethyl or one 5- to 7-membered cycloalkyleneiminomethyl group,
  • R 2 is a fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano group
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group
  • a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which one or two methylene groups adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group or a -CH 2 -CH 2 - group linked to the imino group can be replaced by the group -O-CO- , wherein the carbonyl group of the -O-CO group is linked to the imino group,
  • R is a benzopyrazolyl or 1- (C ⁇ -3- alkyl) -piperidin-4-yl group, a cyclohexyl group which is replaced by an N- [di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl] - amino or N- [di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ - 3-alkyl-carbonyl] -N- (-C-3-alkyl) -amino group is substituted, or
  • C 3 alkyl group which is terminated by a carboxy, C 4 alkoxy carbonyl, amino, C 3 alkylamino, di (C 3 alkyl) amino, N- ( C ⁇ -3- alkyl) - / V- (o amino-C 2 - 3 -alkyl) -amino-, N-benzyl- / V- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, / V- [co- ( Di- (C ⁇ -3 -alkyl) - amino) -C 2-3 -alkyl] -N- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, N- [Di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3- alkyl] -N- (-C ⁇ -3 -alkyl) -amino-carbonyl-, N- (co-hydroxy-C 2-3 -alkyl) -N- (C ⁇ -3
  • R 7 is a hydrogen atom or a C -3 alkyl, C 3 alkyl carbonyl, benzyl carbonyl, pyridinyl carbonyl, furanyl carbonyl, pyrrolidino C 3 -3 alkyl carbonyl, d -3 alkoxy C 1 3 -alkyl-carbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino- carbonyl-C -3 -alkyl-, C ⁇ - 4 alkylsulfonyl or benzylsulfonyl group or a phenylcarbonyl group optionally substituted by one or two methoxy groups in the phenyl part and
  • R 8 is a C 3 alkyl, di (C 3 alkyl) amino C 4 alkyl amino carbonyl or di (C 3 alkyl) amino carbonyl C 3 alkyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom or a nitro group
  • unsubstituted, mono- or disubstituted phenyl groups contained in the above-mentioned definitions are additionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or by a C -3 alkyl, C 3 alkoxy, benzyloxy, carboxy , Cyano, trifluoromethyl, nitro, amino, hydroxy, C 3 -3 alkylsulfonylamino, d 3 alkylamino or di (C 3 alkyl) amino group or may be substituted by two methyl groups,
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • a heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted in the carbon skeleton by ad -3 -alkyl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a d- 3- alkyl or phenyl-C -3 -3- alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 alkyl or phenyl -C 3 -3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or contains an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group and two nitrogen atoms,
  • a phenyl ring may also be fused to the abovementioned monocyclic heterocyclic groups via two adjacent carbon atoms and the bond is carried out via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • R, R 2 , R, R 5 , R D and X are as defined above and
  • R 4 is a benzopyrazolyl or 1- (C ⁇ -3- alkyl) -piperidin-4-yl group
  • a cyclohexyl group which is replaced by an N- [di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl] - amino- or N- [Di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl] -N-C ⁇ -3 -alkyl amino group is substituted, or a phenyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl or naphthyl group, each in the carbon skeleton
  • R 7 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl, C 3 alkyl carbonyl, benzyl carbonyl, pyridinyl carbonyl, furanyl carbonyl, pyrrolidino C 3 -3 alkyl carbonyl, C 3 alkoxy C 1. 3 -alkyl-carbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino- carbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ -4 -alkylsulfonyl or benzylsulfonyl group or a phenylcarbonyl group optionally substituted by one or two methoxy groups in the phenyl part and
  • R 8 is a -C 3 alkyl, di (C 3 -3 alkyl) amino C 3 -3 alkyl amino carbonyl or di (C 3 alkyl) amino carbonyl C -3 alkyl group, a terminally substituted by a di (C ⁇ -3 alkyl) amino or N-benzyl / V- (C ⁇ - 3 - alkyl) amino group C 2-3 alkyl group ,.
  • a 2- or 3-linked pyrrolyl group may additionally be substituted on the nitrogen atom by a C 3 -C 3 -alkyl group,
  • unsubstituted, mono- or disubstituted phenyl groups contained in the above-mentioned definitions are additionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or by a C -3 alkyl, C 3 alkoxy, benzyloxy, carboxy , Cyano, trifluoromethyl, nitro, amino, hydroxyl, C ⁇ -3 alkylsulfonylamino, C ⁇ -3 alkylamino or di (C ⁇ . 3 alkyl) amino group or may be substituted by two methyl groups,
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted by a C 3 alkyl group in the carbon skeleton, where ____
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • a phenyl ring may also be fused to the abovementioned monocyclic heterocyclic groups via two adjacent carbon atoms and the bond is carried out via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above and
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group or a phenyl or naphthyl group mono- or disubstituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a trifluoromethyl, d- 3- alkyl or C 3 -3- alkoxy group, the substituents being the same or different in the case of disubstitution can be and where the abovementioned unsubstituted and the mono- and disubstituted phenyl and naphthyl groups additionally
  • a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which one or two methylene groups adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group or a -CH 2 -CH 2 - group linked to the imino group can be replaced by the group -O-CO- , wherein the carbonyl group of the -O-CO group is linked to the imino group,
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 3 alkyl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C -3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl or phenyl C 3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • a phenyl ring may also be fused to the abovementioned monocyclic heterocyclic groups via two adjacent carbon atoms and the bond is carried out via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 is a hydrogen atom, a C -4 alkoxy-carbonyl, C -3 alkyl carbonyl, amino methyl, C 1 . 3 -Alkylaminomet.hyl-, di- (C ⁇ -3 -Alkyl) -aminomethyl- or a 5- to 7-membered cycloalkyleneiminomethyl group,
  • R 2 is a fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano group
  • R 3 is a phenyl or naphthyl group or a phenyl or naphthyl group mono- or disubstituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a trifluoromethyl, d- 3- alkyl or C 3 -3- alkoxy group, the substituents being the same or different in the case of disubstitution can be and where the abovementioned unsubstituted and the mono- and disubstituted phenyl and naphthyl groups additionally
  • a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which one or two methylene groups adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group or a -CH 2 -CH 2 - group linked to the imino group can be replaced by the group -O-CO- , wherein the carbonyl group of the -O-CO group is linked to the imino group,
  • R 4 is a benzopyrazolyl or 1- (C ⁇ -3- alkyl) -piperidin-4-yl group,
  • a cyclohexyl group which is replaced by an N-PKCi-s-alky-amino-ds-alkyl-carbonyl] - amino or ⁇ / - [di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl] - ⁇ / - (C ⁇ -3-alkyl) -aminogrup ⁇ e is substituted, or
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 3 alkyl carbonyl, benzyl carbonyl, pyridinyl carbonyl, furanyl carbonyl, pyrrolidino C 3 alkyl ⁇ carbonyl, C 3 alkoxy C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl-, di- (d -3 -alkyl) -amino-carbonyl-d- 3 -alkyl-, d- 4 -alkylsulfonyl or benzylsulfonyl group or one in the phenyl part optionally by one or two methoxy groups substituted phenylcarbonyl group and
  • R 8 ad -3 -alkyl-, co- [di- (-C ⁇ -3 -alkyl) -amino] -C 2 - 3 -alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) - amino-carbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl-amino-carbonyl- or o [N-benzyl- ⁇ / - (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino] -C 2 - 3 -alkyl group or
  • R 6 represents a hydrogen atom or a nitro group
  • the unsubstituted, mono- or disubstituted phenyl groups contained in the above-mentioned definitions may additionally be substituted by a cyano or a methoxy group or by two methyl groups, and
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group means a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted in the carbon skeleton by a C 1 -C 3 -alkyl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group which is optionally substituted by a C -3 alkyl or phenyl C 3 -3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • a phenyl ring to the aforementioned monocyclic heterocyclic groups via two adjacent carbon atoms.
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • X is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a fluorine, chlorine or bromine atom or a cyano group
  • R 3 is a phenyl group or a phenyl group monosubstituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or by a C 3 -3- alkoxy group, the unsubstituted and monosubstituted phenyl groups mentioned above additionally being in the 3- or 4-position
  • R 4 is a phenyl group which
  • R 7 is a C 2 alkyl, C 2 alkyl carbonyl, di (d 2 alkyl) amino carbonyl C 3 alkyl or C 3 alkyl sulfonyl group and
  • R 8 is a C 3 alkyl or ⁇ - [di (C 2 alkyl) amino] C 2-3 alkyl group or
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are as defined above and
  • R 4 is a phenyl group which
  • R 7 is a C 2 alkyl I, C 2 alkyl carbonyl, di (C 2 alkyl) amino carbony I. C 3 alkyl or C 3 alkylsulfonyl group and
  • R 8 is a C -3 alkyl or o [di (C 2 alkyl) amino] C 2-3 alkyl group or
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • a second subgroup of very particularly preferred compounds of the general formula I which should be mentioned are those in which X, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above and
  • R 3 is a phenyl group or a phenyl group monosubstituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a d- 3- alkoxy group, the unsubstituted and the monosubstituted phenyl groups mentioned above additionally being in the 3- or 4-position
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • X is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a bromine atom
  • R 3 is a phenyl group
  • R 4 is a 1- (C ⁇ -3 alkyl) piperidin-4-yl group
  • R 7 is a C -3 alkyl, C -3 alkyl carbonyl, C -3 alkyl sulfonyl or benzyl sulfonyl group and
  • R 8 is an o- [di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino] -C 2 - 3 -alkyl-, o [di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino] -C ⁇ - 4-alkyl-carbonyl- , ⁇ - [4- (C ⁇ -3- alkyl) -piperazin-1-yl] -C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl- or co- ⁇ N- [Di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C2- 3 -alkyl] -N- (-C-3-alkyl) -amino ⁇ -C -3- alkyl-carbonyl group, is substituted,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 represents a hydrogen atom, wherein the alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • X is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a fluorine atom
  • R 3 is a phenyl group which is in the 3- or 4-position, optionally by a fluorine or iodine atom or by a cyano-d-3-alkyl, amino-C -3 -3- alkyl, C 3 -3 -alkylamino-C 3 -3 - alkyl-, d -5 -alkyl-carbonylamino-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ -4 -alkyloxy-carbonyl-amino-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ -4 -alkyloxy-C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl- amino-C ⁇ -3 -alkyl-, C 3- 7-cycloalkyl-carbonyl-amino-C ⁇ _ 3 -alkyl-, Cs ⁇ cycloalkyl-ds-alkyl-carbonyl-amino-ds-alkyl-, N- (phenyl-carbonyl
  • R 4 is a phenyl group which is in the 4-position through a terminal through a pyrrolidin-1-yl-, piperidin-1-yl-, 4- (C ⁇ -3 -alkyl) - piperazin-1-yl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-, di- (d -3 - alkyl) amino-, N- [di- (C ⁇ - 3 -alkyl) - amino-C 2-3 -alkyl] - / V- (C 1-3 -alkyl) -amino- or N- (C ⁇ - - Alkyloxy-carbonyl) - ⁇ / - (C ⁇ -3 - alkyl) amino group substituted C ⁇ -3 alkyl group,
  • R 7 is a C 3 alkyl, C 3 alkyl carbonyl, C 3 alkyl sulfonyl or benzyl sulfonyl group and
  • R 8 is a C -3 alkyl, ⁇ - [di (C 3 -3 alkyl) amino] C 2-3 alkyl, ⁇ - [di (C 3 -3 alkyl) amino] - C ⁇ -3 -alkyl-carbönyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-carbonyl-C ⁇ -3 - alkyl-, co- [4- (C ⁇ - 3 -alkyl) -piperazin-1-yl] - C ⁇ .
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • herteroaryl group is to be understood as a pyridinyl, furyl or thienyl group
  • unsubstituted or monosubstituted phenyl groups contained in the definitions mentioned above may additionally be substituted by a methoxy group
  • the above-mentioned alkyl groups include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms may additionally be replaced by fluorine atoms, and
  • an existing carboxy, amino or imino group can be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • a fourth subgroup of compounds of the general formula I to be mentioned in particular are those in which
  • X is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a cyano group
  • R 3 is a phenyl group optionally substituted by one or two methoxy groups
  • R 4 is a phenyl group which is in the 3- or 4-position
  • R 7 is a hydrogen atom or a C -3 alkyl, C 3 alkyl carbonyl or C 3 alkyl sulfonyl group and
  • R 8 is a co- [di (C ⁇ -3 alkyl) amino] - (C 2-3 alkyl) -, ⁇ - [di (C ⁇ -3 alkyl) amino] - C -3 alkyl -carbonyl-, o- (piperazin-1 -y -ds-alkyl-carbonyl-, ⁇ - [4- (C ⁇ -3 - alkyl) -piperazin-1-yl] -C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl-, co - [4- (C ⁇ - alkyloxy-carbonyI) - piperazin-1 -yl] -C ⁇ -3 -alkyl-carbonyl-, co- [4- (C ⁇ -3 -alkyl) -homopiperazin-1 - yl] -C ⁇ - 3- alkyl-carbonyl-, o morpholino-C ⁇ _ 3 -alkyl-carbonyl- or o ⁇ N
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • a fifth subgroup of compounds of the general formula I to be mentioned in particular are those in which X is an oxygen or sulfur atom,
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a chlorine atom
  • R 3 is a phenyl group which may be in the 3- or 4-position
  • R 4 is a 5- (4-methyl-piperazin-1-yl-carbonyl) -pyridin-2-yl-, 2- [N-acetyl-N- (o dimethylamino-C 2 - 3 -alkyl) amino ] -pyridin-5-yl-, benzopyrazol-6-yl-, 1-methyl-2- (4-methyl-piperazin-1-yl-carbonyl) -pyrrol-4-yl-, 2- ( ⁇ / -Dimethylamino-ethyl- ⁇ / -methyl-amino-carbonyl) -pyrrol-4-yl-, 1-methyl-2- (N-dimethylamino-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl) - pyrrol-4-yl-, 4 - (N-Dimethylamino-methylcarbonylamino) -cyclohexyl- or 4 - [(/ V-dimethylamino-methylcarbonyl)
  • a phenyl group which is in the 3-position by a carboxy-, carboxy-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ -4 - alkoxy-carbonyl-, C ⁇ -4 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ -3 -alkyl-, dimethylamino-C ⁇ - 3 -alkyl- or pyridin-4-yl-Cvs-alkyl group is substituted or in the 4-position by a carboxy, ⁇ - [di (C ⁇ .
  • R 7 is a hydrogen atom or a C -3 alkyl, -C. 3 -alkyl-carbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-carbonyl-C ⁇ -3 -alkyl-, benzylcarbonyl-, pyridinyl- carbonyl-, furanylcarbonyl-, methoxymethylcarbonyl-, C ⁇ -4 -alkyl- sulfonyl- or benzylsulfonyl group or a phenylcarbonyl group optionally substituted in the phenyl part by one or two methoxy groups and R 8 is a -C 3 alkyl, co- [di (C 3 -3 alkyl) amino] -C 2 -3 alkyl-, o [ ⁇ / -Benzyl- / V- (C 1-3 alkyl ) -amino] -C 2-3 -alkyl-, N- [di
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 represents a hydrogen atom or a nitro group
  • the unsubstituted or monosubstituted phenyl groups mentioned in the above definitions may additionally be substituted by a methoxy or a cyano group or by two methyl groups,
  • alkyl groups mentioned above include linear and branched alkyl groups in which one to three hydrogen atoms can additionally be replaced by fluorine atoms,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • an existing carboxy, amino or imino group can additionally be substituted by a residue which can be split off in vivo,
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
  • radicals Z 1 and R 3 can optionally change positions
  • R 1 has the meanings mentioned above for R 1 or represents a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R 1 can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and Z 1 represents a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or arylalkoxy group, for example a chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy or benzyloxy group,
  • R 4 and R 5 are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or from a solid phase.
  • a protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and
  • a resin such as a 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenylaminomethyl) phenoxy resin, where the binding is advantageously carried out via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously via an intermediate member such as a 2,5-dimethoxy 4-hydroxy-benzyl derivative is considered.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C.
  • a protective group used can be split off simultaneously as a result of re-amidation.
  • Z 1 in a compound of the general formula V denotes a halogen atom
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • Z 1 in a compound of the general formula V denotes a hydroxyl, alkoxy or arylalkoxy group
  • the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / - water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at Temperatures between 10 and 50 ° C,
  • Umamidierung with an organic base such as ammonia, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • organic base such as ammonia, butylamine, dimethylamine or piperidine
  • solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a solid phase used is preferably cleaved off using trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at room temperature.
  • R 8 is terminated by a hydroxyl, C 3 -3 -alkyloxyl group, amino, (C 3 -3 alkyl) amino, di (C 3 alkyl) amino, (o hydroxy C 2-3 -alkyl) -amino-, di- ( ⁇ -hydroxy-C 2-3 -alkyl) -amino-, ( ⁇ -alkoxy-C 2 - 3 -alkyl! - amino-, di- (o alkoxy-C 2 -3 -alkyl) -amino-, -C ⁇ -3 -alkycarbonylamino-, ⁇ / -Benzyl- / V-C ⁇ -3 - alkylamino-, N- [Di- (C ⁇ -3 -alkyl) - amino-C ⁇ -3-alkyl] -N-C ⁇ - 3 -alkyl-amino, 1- (C ⁇ - 3 -alkyl) -piperidin-4-yl group or C ⁇
  • one or two methylene groups linked to the imino group can be replaced by a carbonyl group and / or
  • the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkylimino group by a -NH-, -N (d -3 -alkyl) -, -N (benzyl) -, -N (-C ⁇ . 4 -alkoxy-carbonyl) - or -O- can be replaced and / or
  • a phenyl ring can be fused onto two adjacent carbon atoms of the cycloalkyleneimino group:
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and X are defined as mentioned at the outset, R 1 'has the meanings mentioned for R 1 at the outset or represents a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, R 1 ' also being an optional one can be formed via a spacer bond to a solid phase, n is the number 1, 2, 3 or 4 and
  • Z 2 is a leaving group, for example a halogen atom or an alkyl or arylsulfonyloxy group such as the chlorine, bromine or iodine atom or the methylsulfo represents nyloxy, ethylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or trifluoromethanesulfonyloxy group, with a hydroxide base such as sodium or potassium hydroxide or a compound of the general formula
  • R 8 ' is a C 3 -3 alkyloxy, amino, (C 3 -3 alkyl) amino, di (C 3 -3 alkyl) amino, (co-hydroxy-C 2 - 3 alkyl) -amino-, di- (o hydroxy-C 2-3 -alkyl) -amino-, ((o-alkoxy-C 2 - 3 -alkyl) -amino-, di- (o-alkoxy-C 2 - 3 - alkyl) amino, C 3 alkyl carbonylamino, ⁇ / benzyl / V C 3 -3 alkyl amino, N [di (C 3 -3 alkyl) amino C 1 -3 -alkyl] - ⁇ / -C ⁇ -3 -alkyl-amino- or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group,
  • cycloalkylene group can be substituted by a C ⁇ -3 -alkyl group and / or
  • one or two methylene groups linked to the imino group can be replaced by a carbonyl group and / or
  • the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkylimino group by a -NH-, -N (C ⁇ - 3 alkyl) -, -N (benzyl) -, -N (C ⁇ -4 -alkoxy-carbonyl) - or -O- can be replaced and / or
  • a phenyl ring can be fused onto two adjacent carbon atoms of the cycloalkyleneimino group
  • reaction is expediently given in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or mixtures thereof.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or mixtures thereof.
  • an inert auxiliary base for example sodium hydrogen carbonate, pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1, 4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, at temperatures between -50 ° C and + 100 ° C, preferably between -10 ° C and + 50 ° C, carried out, a protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation.
  • an inert auxiliary base for example sodium hydrogen carbonate, pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1, 4-diazabicyclo [2,2,2] octane or
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and X are defined as mentioned at the beginning,
  • R 1 ' has the meanings mentioned for R 1 or represents a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R 1 ' can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and Z 3 is a leaving group, for example a halogen atom or a Alkyl or arylsulfonyloxy group such as the chlorine, bromine or iodine atom or the methylsulfo represents nyloxy, ethylsulfonyloxy, p-toluosulfonyloxy or trifluoromethanesulfonyloxy group, with an alkene of the general formula
  • R 3 ' is an amino, (C ⁇ -3- alkylamino) -, di- (d -3 -alkylamino) - or C ⁇ -4 -alkoxy group and n is the number 0 or 1.
  • the reaction is advantageously carried out with palladium catalysis, for example with palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride , Palladium / activated carbon, bis- [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (0), dichloro (1,2-bis (diphenylphosphino) ethane) palladium (II), tetrakistriphenylphosphine palladium (O), tris (dibenzylidene acetone) dipalladium (O), 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene dichloro-palladium (II) or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloroform Adduct in the presence of a base such as
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and X are defined as mentioned at the beginning,
  • R 1 ' has the meanings mentioned above for R 1 or represents a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R 1 ' can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, A is a C 2-3 alkenyl group and
  • R 3 is a hydroxy, C 4 alkoxy, amino, (C 3 alkylamino), di (d 3 alkyl) amino or 4- (C 3 alkyl) piperazine 1-yl group.
  • the hydrogenation is preferably carried out by means of catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a compound of the general formula I which contains an alkoxycarbonyl group, this can be converted into a corresponding carboxy compound by means of hydrolysis, or a compound of the general formula I which contains an amino or alkylamino group, this can be converted into a corresponding alkylamino or dialkylamino compound by means of reductive alkylation, or
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, e.g. in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example hydrogen Presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, Lithium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • an acid such as hydrochloric
  • the subsequent alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, acetone or acetonitrile in the presence of alkylating agents such as alkyl iodides, alkyl bromides, alkyl chlorides, alkyl methanesulfonic acid esters, alkyl para-toluenesulfonic acid esters or alkyl trifluoroacetates at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.
  • a suitable solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, acetone or acetonitrile
  • alkylating agents such as alkyl iodides, alkyl bromides, alkyl chlorides, alkyl methanesulfonic acid esters, alkyl para-toluenesulfonic acid esters or
  • the subsequent acylation or sulfonylation is advantageously carried out with the corresponding free acid or a corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolide or halide, preferably in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of a inorganic or a tertiary organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction with the free acid can, if appropriate, in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus, phosphorus phosphorus N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1 H-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1 H-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium te
  • the reaction with a corresponding reactive compound can optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine or when using a Anhydrides in the presence of the corresponding acid at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine
  • Anhydrides in the presence of the corresponding acid at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • the subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
  • the esterification or amidation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, carried out.
  • a dehydrating agent e.g.
  • the subsequent oxidation of the sulfur atom is preferably in a solvent or solvent mixture, for example in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used, advantageously at temperatures between -80 and 100 ° C.
  • the oxidation is conveniently carried out with one equivalent of the oxidizing agent used, e.g. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid, optionally in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert.- Butyl hypochlorite in methanol
  • the oxidation is advantageously carried out starting from a corresponding sulfinyl compound with one or more equivalents of the oxidizing agent used or, starting from a corresponding mercapto compound, expediently using two or more equivalents of the oxidizing agent used, e.g.
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate. ester, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate.
  • ester dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at
  • the subsequent hydrogenation of a cyano group is preferably carried out by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C,
  • a corresponding urea compound of the general formula I is advantageously carried out using an inorganic cyanate or a corresponding isocyanate or carbamoyl chloride, preferably in a solvent such as dimethylformamide and optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at Room temperature.
  • a solvent such as dimethylformamide
  • a tertiary organic base such as triethylamine
  • a corresponding thiocarbonyl compound of the general formula I is advantageously carried out using phosphorus pentasulfide or (p-methoxyphenyl) thionophosphine sulfide dimer (Lawesson reagent), preferably in a solvent such as pyridine or toluene at temperatures between 80 and 120 ° C., preferably performed at 120 ° C.
  • phosphorus pentasulfide or (p-methoxyphenyl) thionophosphine sulfide dimer Lawesson reagent
  • a corresponding guanidino compound of the general formula I is advantageously carried out by reaction with a compound which transfers the amidino group, such as 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxylic acid amidine, preferably in a solvent such as dimethylformamide and, if appropriate, in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature.
  • a compound which transfers the amidino group such as 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxylic acid amidine
  • a solvent such as dimethylformamide
  • a tertiary organic base such as triethylamine
  • the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a carboxy group
  • a protective radical for a hydroxyl, amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 °
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl residue is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • a phthalyl residue is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, for example due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, phenylsulfonic acid or L - (+) - mandelic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • salts with 2 or more inorganic or organic bases or acids are also suitable (so-called disalts, etc.).
  • the new compounds of the general formula I have valuable pharmacological properties, in particular an inherent effect on various kinases, especially on receptor tyrosine kinases such as VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR ⁇ , PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1 R and HGFR, Flt-3, and on the proliferation of cultured human beings Cells, in particular those of endothelial cells, for example in angiogenesis, but also on the proliferation of other cells, in particular tumor cells.
  • Human umbilical cord endothelial cells were in IMDM (Gibco BRL), supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) (Sigma), 50 ⁇ M ß-mercaptoeethanol (Fluka), standard antibiotics, 15 ⁇ g / ml endothelial cell growth factor (ECGS, Collaborative Biomedical Products) and 100 ⁇ g / ml heparin (Sigma) on gelatin-coated culture bottles (0.2% gelatin, Sigma) at 37 ° C, 5% CO2 in a water-saturated atmosphere.
  • FBS fetal bovine serum
  • Fluka ß-mercaptoeethanol
  • standard antibiotics 15 ⁇ g / ml endothelial cell growth factor
  • ECGS Endothelial cell growth factor
  • heparin 100 ⁇ g / ml heparin
  • the cells were "starved” for 16 hours, ie kept in culture medium without growth factors (ECGS + heparin).
  • the cells were detached from the culture bottles using trypsin / EDTA and washed once in serum-containing medium. Then 2.5 ⁇ 10 3 cells were sown per well.
  • VEGF165 vascular endothelial growth factor
  • the compounds according to the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide and added to the cultures in various dilutions as triplicate determinations, the maximum dimethyl sulfoxide concentration being 0.3%.
  • the cells were incubated at 37 ° C. for 76 hours, then 3 H-thymidine (0.1 ⁇ Ci / well, Amersham) was added for a further 16 hours in order to determine the DNA synthesis.
  • the radioactively labeled cells were then immobilized on filter mats and the radioactivity incorporated was determined in a ß-counter.
  • the mean value of the non-stimulated cells was subtracted from the mean value of the factor-stimulated cells (in the presence or absence of the compounds according to the invention).
  • the relative cell proliferation was calculated as a percentage of the control (HUVEC without inhibitor) and the concentration of active substance which inhibits the proliferation of the cells by 50% (IC 5 o) derived.
  • the compounds of general formula I according to the invention have an IC 50 between 50 ⁇ M and 1 nm.
  • the compounds of general formula I are suitable for the treatment of diseases in which the proliferation of cells, in particular that of endothelial cells, plays a role.
  • endothelial cells and the associated neovascularization represent a crucial step in tumor progression (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. and Folkman J., Gell 86, 353 -365, (1996)).
  • Endothelial cell proliferation is also important in hemangiomas, metastasis, rheumatoid arthritis, psoriasis and ocular neovascularization (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995); Carmeliet P & Rakeh J. , Nature 407, 249-257, (2000)).
  • the compounds of the general formula I, their tautomers, their stereoisomers or their physiologically tolerable salts are thus suitable, for example, for the treatment of tumors (for example squamous cell carcinoma, astrocytoma, Kaposi's sarcoma, glioblastoma, lung cancer, bladder cancer, cervical and neck carcinoma, oesophageal carcinoma, melanoma , Ovarian cancer, prostate cancer, Breast cancer, small cell lung carcinoma, glioma, colorectal carcinoma, pancreatic carcinoma, urogenital cancer and gastrointestinal carcinoma, as well as haematological cancers, such as multiple myeloma and acute myeloid leukemia), psoriasis, arthritis (e.g.
  • tumors for example squamous cell carcinoma, astrocytoma, Kaposi's sarcoma, glioblastoma, lung cancer, bladder cancer, cervical and neck carcinoma, oesophageal carcinoma, melanoma
  • rheumatoid arthritis angioma, hemi Retinopathy), neovascular glaucoma, kidney diseases (e.g. glomerulonephritis), diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopathic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases (e.g. liver cirrhosis), mesangial cell lesions, neurodegenerative diseases, neurodegenerative diseases, neurodegenerative diseases, neurodegenerative diseases Vessels after balloon catheter treatment, during vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices to keep vessels open (eg stents), or other diseases in which cell proliferation or angiogenesis play a role.
  • kidney diseases e.g. glomerulonephritis
  • diabetic nephropathy malignant nephrosclerosis
  • thrombic microangiopathic syndromes transplant rejection and glomerulopathy
  • fibrotic diseases e.g. liver cirrhosis
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (for example etoposide) , Mitosis inhibitors (e.g. vinblastine, taxol), compounds interacting with nucleic acids (e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen), steroids and their analogues (e.g. dexamethasone), inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc .), Cytokines (e.g.
  • kinase inhibitors e.g. EGFR kinase inhibitors such as Iressa; Gleevec
  • allosteric receptor tyrosine kinase inhibitors antibodies (e.g. Herceptin), COX-2 inhibitors or in combination with radiation therapy etc
  • HOBt 1-hydroxy-1 H-benzotriazole
  • TBTU O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • the crude product is stirred with 500 ml of petroleum ether, suction filtered, washed with water and dried.
  • TBTU TBTU are placed in 100 ml of dimethylformamide, 35 ml of triethylamine are added and the mixture is stirred for 12 hours at room temperature. After this time, the solvent is stripped off, the residue is mixed with water, suction filtered and washed with a little water, methanol and ether and dried in vacuo at 100 ° C.
  • VII.3 1-Acetyl-3- [1-hydroxy-1- (4-benzyloxyphenyl) methylene] -6-chloro-2-indolinone from 1-acetyl-6-chloro-2-indolinone (educt V.1) and 4-benzyloxy-benzoic acid (VII.4) 1-Acetyl-3- [1-hydroxy-1 - (3,4-dimethoxy-phenyl) -methylene] -6-chloro-2-indolinone from 1-acetyl-6-chloro-2-indolinone (Educt V.1) and 3,4-dimethoxy-benzoic acid
  • 6-fluoro-2-indolinone from 1 -acetyl-3- [1 -hydroxy-1 - (3-methoxycarbonylmethylphenyl) methylene] -6-fluoro-2-indolinone (educt VII.10) (VI 11.1 1) 1 -Acety l-3- [1 -methoxy-1 - (3- (N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl I) - phenyl) -methylene] -6-fluoro-2-indo! Inone 1-acetyl-3- [1 -hydroxy-1 - (3- (N-tert.butoxycarbonylaminomethyl) phenyl) methylene] -6-fluoro-2-indolinone (educt VII.11)
  • 6-fluoro-2-indolinone from 1 -acetyl-3- [1-hydroxy-1 - (4- (2-ethoxycarbonylethyl) phenyl) methylene] -6-fluoro-2-indolinone (educt VII.29) (VIM.25) 1-acetyl-3- [1-methoxy-1 - (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) - methylene] -6-fluoro-2-indolinone from 1 -acetyl-3- [1 -hydroxy-1 - (4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -methylene] -6-fluoro-
  • Methyl orthobenzoate in 150 ml of acetic anhydride is stirred at 120 ° C. for six hours. After cooling, the mixture is concentrated in half, the precipitated crystals are filtered off with suction and dried at 100 ° C. in vacuo.
  • Dioxane is stirred at 100 ° C for 4 hours. After adding another 2.0 g
  • Phosphorus pentachloride is stirred at 100 ° C for a further 3 hours. The solvent is then distilled off, the residue is stirred with 100 ml of ethyl acetate, suction filtered, washed with ethyl acetate and dried at 60.degree.
  • Solvent is drawn off and the residue on a silica gel column
  • the residue is purified on an alumina column (activity 2-3) using methylene chloride / ethanol 40: 1 as the eluent.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Indolinonderivate der allgemeinen Formel (I), in der R1, bis R6 und X wie im Anspruch (1) definiert sind, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen sowie auf die Proliferation von Endothelzellen und verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft in 6-Stellung substituierte Indolinonderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR1 , VEGFR2, VEGFR3, PDGFR , PDGFRß, FGFR1 , FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1 R und HGFR, Flt-3, sowie auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die diese pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung. In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Cι- -Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Amino- methyl-, C1.3-Alkylaminomet.hyl-, Di-(Cι-3-aIkyI)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Brom-atom oder eine Cyanogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lod-atom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthyl-gruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι- -Alkoxy-, Cι- -Alkoxy-carbonyl-, Cι- -Alkoxy- carbonyl-Cι-3~alkoxy-, Cι- -Alkyloxy-carbonylamino- Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3- alkylamino-, Cι-4-Alkoxy-carbonyI-Cι-3-alkyl- N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Benzyloxy-, Carboxy-, Carboxy-Cι-3-alkoxy-, Carboxy-Cι-3-alkylamino-, Carboxy-Cι-3-alkyl- N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C - -Cycloalkylamino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-N- (Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, Phenyl-carbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(phenyl- carbonyl)-amino-, Benzyl-carbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(benzyl-carbonyl)- amino-, Hydroxy-, C1-3-Alkylsulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl- sulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N^d-s-Alky -phenylsulfonylamino-, Phenyl-Cι-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(Cι.3-Alkyl)-Λ-(ρhenyl-Cι-3-alkyl-sulfonyl)- amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe, durch eine C1-3- oder C4.6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, Cι-4-Alkoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, (Cι_3-Alkyl- amino)-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, [Di- (d-3-alkyl)-amino]-, Λ/-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, Λ/-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)- N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Phenylamino-, Diphenylamino-, Λ/-Phenyl-/V-(Cι-3-alkyl)- amino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, N-Benzyl-N-(C1-3-alkyl)-amino-, Heteroarylamino-, N-HeteroaryI-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Cι-4-AlkyI-sulfonylamino- , N-(Cι-3-Alkyl)-Cι- -alkylsulfonylamino-, Phenyl-sulfonylamino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)- phenylsulfonylamino-, Phenyl-Cι-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N- (phenyl-Cι-3-aIkyI-su!fonyl)-amino-, Benzylcarbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N- (benzylcarbonyl)-amino-, Phenylcarbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V- (phenylcarbonyl)-amino-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-, (d-6-Alkyl- carbony!)-amino-, N-(d-3-Alkyl)-N-(d-6-alkyl-carbonyl)-amino-, (C3-7- CycIoalkyl-carbonyl)-amino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino- , (C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-aIkyl-carbonyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(C3-7-cycloalkyl- Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, (Cι-4-AIkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, N-(Cι-3- Alkyl)-N-(Cι-4-alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(heteroaryl-carbonyl)-amino-, (C3- -Cycloalkyl-sulfonyl)-amino- , N-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7-cycloalkyl-sulfonyl)-amino-, (C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl- sulfonyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7-cycloalkyl-Cι-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, (C1.4-Alkoxy-Cι-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, N-(Cι-3-AIkyl)-/V-(Cι-4-alkoxy-C1.3-alkyl- sulfonyl)-amino-, (Heteroaryl-sulfonyl)-amino-, Λ/-(Cι-3-AlkyI)-Λ/-(heteroaryl- sulfonyI)-amino-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist,
durch eine Carboxy-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl-, (Cι-3-Alkyl- amino)-carbonyl-C2-3-alkenyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-C2-3-alkenyl- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe,
durch eine Heteroarylgruppe oder
durch eine Cycloalkylenimino- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringgliedern, in denen jeweils eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist oder beide mit der Iminogruppe verknüpften Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt ist, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist und wobei an die 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder
durch eine Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl-, Cycloalkylen- iminosulfonyl-, Cycloalkylenimino-Cι-3-aikyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl- Cι-3-alkyl- oder CycIoalkyleniminosulfonyl-Cι-3-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringgliedern, wobei
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, Cι- -Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(d-3-Alkyl)-phenyl- Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 eine Benzopyrazolylgruppe,
eine dw-Cycloalkylgruppe, die durch eine Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- carbonylj-amino- oder Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]-/V-C1-3-alkyl- aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- gruppe durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder eine durch die Gruppe R9 substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch d-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι,4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl- amino-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
R9 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Cyano-, Nitro-, Amino-, d-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, Amino-d-3-alkyl-sulfonyl-, (Cι-3-Alkylamino)-Cι-3-alkyl- sulfonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylsulfonylgruppe,
eine C1-4-Alkoxygruppe, eine ω-Cι-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-, co-Ami no-C2-3-alkoxy-, co-(Cι-3-Alkylamino)-C2-3-alkoxy-, o [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]- C2-3-alkoxy-, ω-(Phenyl-Cι-3-alkylamino)-C2-3-alkoxy-, co-[N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl- Cι-3-alkylamino]-C2-3-alkoxy-, ω-(C5-7-Cycloalkylenimino)-C2-3-alkoxy- oder Cι-3-Alkyl- mercaptogruppe,
eine Carboxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonylgruppe, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkyl- amino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-Cι-3~alkylaminocarbonyl-, C3.7-Cycloalkyl- amino-carbonyl-, N-(d-5-Alkyl)-C3-7-cycloalkylaminocarbonyl-, (Phenyl-Cι-3-alkyl)- amino-carbonyl-, Λ/-(d-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonylgruppe,
eine Cι.3-Alkylaminocarbonyl- oder N-(d-3-Alkyl)-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, N-(C -3-Alkyl)-carbamoyl-, Di-N-(Cι-3-alkyl)-carbamoyl, Carboxy- oder d-4-Alkoxy-carbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (Cι-3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, (Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N- (Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-, Piperazino-, N-(C1-3-Alkyl)-piperazino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder über zwei nicht benachbarte Ringatome mit einer Methylen- oder Ethylengruppe verbrückt sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Di- (Cι.3-alkyl)-amino-Cι..3-alkyl-, Di~(C1-3-alkyl)-amino-, Phenyl-d-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NH-Gruppe oder durch ein Stickstoffatom, das durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, o Hydroxy-C2-3-alkyl- oder Benzoyl-Gruppe substituiert ist, ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3~Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
eine durch die Gruppe Rio substituierte Cι_4-Alkylgruppe, wobei
Rio eine C3.7-Cycloalkylgruppe,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyclo- alkylgruppe durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe eine -(CH2)2-Gruppe durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein kann, eine -(CH2)3-Gruppe durch eine -NH-CO-NH- oder -CO-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann oder eine -(CH2)4-Gruppe durch eine -NH-CO-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei jeweils ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, Triazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe,
eine Amino-, Cι-7-Alkylamino-, Di-(Cι-7-alkyl)-amino-, Phenylamino-, N-Phenyl- N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-amino-, N-(Cι.3-Alkyl)-N-(phenyl- Cι-3-alkyl)-amino- oder Di-(phenyl-Cι-3-alkyl)-aminogruppe, eine ω-Hydroxy-C2-3-alkyl-amino-, N-(d-3-Alkyl)-(ohydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di-(o>hydroxy-C2-3-alkyl)-amino- oder Di-(co-(Cι-3-alkoxy)-C2-3-alkyI)-amino- gruppe,
eine d-3-Alkyl-carbonylamino-C2-3-alkyl-amino- oder Cι-3-Alkyl-carbonyl- amino-C2-3-alkyI-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
eine Cι-4-Alkyloxy-carbonyl-amino-, N-(Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)-N-(d-3-alkyl)- amino- oder N-{co-[/V-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(Cι.4.-alkyl)}-/V-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe,
eine Cι-3-Alkylsulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkylsulfonyIamino-, Cι-3-Alkyl- sulfonylamino-C2-3-alkyl-amino- oder Cι-3-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-N- (Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
eine Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(d-3-Alkyl)-hydroxycarbonyl- Cι-3-alkyl-aminogruppe,
eine N-(co-Amino-C2-3-alkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-(co-Cι-3-Alkylamino-C2-3- alkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[co-Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-/V-(Cι-3-alkyl)- amino-, N-(cö-d-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-d-3-alkyl)-amino- oder N-(o>Cι-3-Alkoxy- C2-3-aIkoxy-Cι-3-alkyl)-Λ/-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
eine Guanidinogruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können,
eine C4-7-Cycloalkylamino-, C^-Cycloalkyl-d-s-alkylamino- oder C4-7-Cyclo- alkenylaminogruppe, in der die Position 1 des Rings nicht an der Doppelbindung beteiligt ist und wobei die vorstehend genannten Gruppen jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C5,7-Cycloalkyl-, C2- -Alkenyl- oder d-4-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Nitro-, Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe kondensiert sein kann oder/und
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/und
die Methylengruppe in Position 3 einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι- -Alkoxy- oder Cι-3-Alk- oxy-Cι-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
jeweils die Methylengruppe in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-, Cι-4-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Carboxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-amino- oder N-(C -3-Alkyl)-N-(phenyl-Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(Cι-3-Alkyl-)-, -N(Phenyl)-, -N(Phenyl-Cι-3-alkyl-)-, -N(d-3-AI- kyl-carbonyl-)-, -N(Cι-4-Hydroxy-carbonyl-)-, -N(Cι-4-Alkoxy-carbonyl-)-, -N(Benzoyl-)- oder -N(Phenyl-Cι-3-alkyl-carbonyl-)-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei eine mit einem Imino-Stickstoffatom der Cycloalkyleniminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder in einer 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder mit einer Phenylgruppe kondensierten Cycloalkyleniminogruppe beide mit dem Imino-Stickstoffatom verknüpften Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, und wobei alle im Rest R10 enthaltenen Dialkylaminogruppen auch in quatemisierter Form vorliegen können, beispielsweise als N-Methyl- (N,N-dialkyl)-ammoniumgruppe, wobei das Gegenion vorzugsweise ausgewählt ist aus lodid, Chlorid, Bromid, Methylsulfonat, para- Toluolsulfonat, oder Trifluoracetat,
bedeutet,
oder Rg eine Cι-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cι- -Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-[Amino- Cι-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N-[(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N- [Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N-[Amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-, N-[(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-/V-(Cι-3-alkyI)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3- 7-Cycloalkyl)-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino- oder N-[Di-(Cι-3-alkyI)-amino-Cι-3-alkyl]-/V-(Cι-3- alkyl)-aminocarbonylgruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe substituiert ist,
wobei in den oben erwähnten Cycloalkyleniminogruppen ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkyl-, Carboxy-, d-4-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(d-3-alkyI)- aminocarbonylgruppe ersetzt sein können oder
ein oder zwei Wasserstoffatome, die an ein nicht der Iminogruppe benachbartes Kohlenstoffatom gebunden sind, durch eine Amino-, Cι-3-AlkyIamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl- Cι-3-alkylaminogruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine der Gruppen -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(d-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(d-3-Alkyl-carbonyl)-, -N(Cι- -Alkoxy-carbonyl)-, -N(Benzoyl)- oder -O- ersetzt sein kann, eine N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl-carbonyl-aminogruppe, die im Alkylteil zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Gruppe der Formel
R8
/
•N
\ R7
bedeutet, in der
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine terminal durch eine Phenyl-, Heteroaryl-, Trifluormethyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-carbonyl-, d-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-sulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-C1-3-alkyl- sulfonylamino-, Cι-3-AlkyI-aminosulfonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminosul- fonylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
eine terminal durch eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituierte C2-3-Alkylgruppe,
eine Cι-4-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-carbonyl- mit 5 bis 7 Ringatomen im Cycloalkyleniminoteil, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl- carbonyl-, Amino-Cι-3-alkylcarbonyl, (Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- carbonyl, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder
eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxy- gruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι_3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-amino-carbonyl- oder 1-(C1-3-AIkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyIgruppe, eine endständig durch eine (ω-Alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, C1-3-Alkyl- carbonyl-amino- oder N-[Di-(d-3-alkyI)-amino-d-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe substituierte Cι-4-Alkyl-carbonylgruppe oder
eine durch einen der unter R10 beschriebenen Reste terminal substituierte C2-4-Alkyl-, Carbonyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl- oder Carbonyl-Cι-3- alkylgruppe bedeuten,
wobei R10 zusätzlich auch eine C5-7-Cycloalkyloxygruppe, in der die Methylengruppe in Position 4 durch eine -NH- oder -N(Cι_3- Alkyl)- Gruppe substituiert sein kann,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-aminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl- Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(d-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl- carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
oder N-(Heteroaryl-Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellen kann,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen, ob einfach gebunden oder ankondensiert, zusätzlich durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome oder durch eine oder zwei Ci.s-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, Cι-3-Alkyl amino- oder Di- (Cι-3-alkyl)-aminogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, und wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, beziehungsweise in Form eines Prodrug-Restes vorliegen kann, beispielsweise in Form einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe oder in Form einer in-vivo in eine Imino- oder Aminogruppe überführbaren Gruppe ,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
ausgenommen die Verbindungen
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1 -phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein d-β-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein Cs-s-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-carbonyl- oder Cι-6-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanol- teil zusätzlich durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Ra-CO-O-(RbCR0)-OH, in dem
Ra eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine Cι-16-AlkyI-carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu-tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cι-16-Alkoxy-carbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxy- carbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxy- carbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxy- carbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-d-6-alkoxy-carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-Cι-4-alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-C2- -alkoxy-C2-4-alkoxy- carbonyl- oder RaCO-0-(RbCR0)-O-CO-Gruppe, in der
Ra eine Cι.8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl- oder RaCO-O-(RbCR0)-O-Gruppe, in der Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
und zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können. Als bevorzugte Prodrug-Reste für eine Carboxygruppe kommt eine Cι-6-Alkoxy- carbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxy- carbonyl- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppe oder Phenyl-Cι-3-alkoxy-carbonyl- gruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe und
•für eine Imino- oder Aminogruppe eine Cι-9-Alkoxy-carbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxy- carbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cι-3-alkoxy-carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonylgruppe wie die Benzoyl- oder 4-Ethyl-benzoylgruppe, eine Pyridinoylgruppe wie die Nicotin- oylgruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-n-C2-3-alkoxy-carbonyl- oder Cι-3-Alkoxy-C2- 3-alkoxy-Cι. -alkoxy-carbonylgruppe wie die 2-Methylsulfonylethoxycarbonyl- oder 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonylgruppe in Betracht.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Alkanoyl- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Amino- methyl-, Cι-3-Alkylaminomethyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe, R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι- -Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-A!kyl-carbonyl-amino-, Cι-4-Alkyloxy-carbonyl- amino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-/V-(Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, Phenyl-carbonylamino-, /V-(Cι-3-Alkyl)-N-(phenyl-carbonyl)-amino-, Benzyl-carbonylamino-, Λ/-(Cι-3- Alkyl)-Λ-(benzyl-carbonyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-3- Alkyl)-/V-(Cι-3-alkylsulfonyl)-amino-, Phenylsulfonylamino-, N-(d-3-Alkyl)-N- (phenylsulfonyl)-amino-, Benzylsulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(benzyl- sulfonyl)-amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cyano-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4- Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, [Di-(Cι-3- alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-, Benzylamino-Cι-3-alkyl-, Dibenzylamino-d-3-alkyl-, N- Benzyl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι- 3-Alkyl)-/V-(benzylcarbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Phenylcarbony!amino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-N-(phenylcarbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-Cι-3-alkyl-, Diphenylamino-Cι-3-alkyl-, N-Phenyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Hetero- arylamino-Cι-3-alkyl-, Ν-Heteroaιγl-N-(d-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyl- sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-N-(Cι-4-aIkyl-sulfonyl)-amino-Cι-3-alkyl- , Phenyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, N-(d-3-Alkyl)-N-(phenyI-sulfonyl)-amino-d- 3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(benzyl-sulfonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkoxy-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(Cι-4-alkoxy-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (C -3-Alkylamino)-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3- alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-6-Alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι. 3-Alkyl)-/V-(Cι-6-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-CycloaIkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-AlkyI)-/V-(C3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(C1-3-Alkyl)-Λ/-(C3-7- cycloal ky I-Ci -3-al kyl-carbonyl)-ami no-Ci -3-al ky I- , (Ci -4-AI koxy-Ci -3-al kyl- carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, /V-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(Cι-4-alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-N- (heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- (Cι-3-alkyl)-, Tetrazolyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe,
durch eine Carboxy-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl-, (Cι-3-Alkyl- amino)-carbonyl-C2-3-alkenyl-, Di-(Cι-3-alkylamino)-carbonyI-C2-3-alkenyl- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe oder
durch eine Cycloalkylenimino- oder Cycloaklylenimino-C1-3-alkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringgliedern, in denen jeweils eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonyl- oder Sulfonyl- gruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 eine Benzopyrazolyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]- amino- oder N-fDi-^i-s-alky -amino-Ci-s-alkyl-carbonylj-N-Ci-s-alkyl-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch ein Cι-3-Alkyl-, C1-4- Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe, durch eine to-Amino-C2-3-alkoxy-, o>[(Cι-3-Alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, ω-[Di-(Cι. 3-alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, (Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- sulfonyl-, Amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazino- oder Heteroarylgruppe,
durch eine Cι-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, /V-(Cι-3-Alkyl)-N-(co- amino-C2-3-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-[ω-(Di-(Cι-3-alkyl)- amino)-C2-3-alkyI]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Λ/-(co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (ω-Hydroxy-C2-3-alky!)-amino-, /V-(o Cι-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-Cι-3-alkyl)-Λ/-(C1-3- alkyl)-amino-, /V-(d-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, /V-(d-4-Alkoxy-carbonyl)-N- (Cι-3-alkyl)-amino-, /V-{co-[N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(Cι-4-alkyl)}-/V-(Cι-3- alkyl)-amino-, Heteroaryl-, Triazolyl- oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei in den oben erwähnten Cycloalkyleniminogruppen ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine der Gruppen -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine Cι-3-Alkoxy-, N-[Amino-Cι-3-alkyl]- amino-, /V-[(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-aIkyl]-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3- alkylj-amino-, N-[Amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[(Cι.3-Alkyl)-amino- d-3-alkyl]-/V-(Cι-3-alkyr)-amino-, N-[Di-(d-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyI]-Λ/-(Cι-3- alkyl)-amino-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylengruppe durch eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)- oder -N(Cι-4- Alkyloxy-carbonyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
durch eine Gruppe der Formel
R8
/
-N
\ R7
in der
R7 ein Wasserstoff atom oder eine d-4-Alkyl-, Cι- -Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- carbonyl- mit 5 bis 7 Ringatomen im Cycloalkyleniminoteil, Cι-3-Alkoxy- Cι-3-alkyl-carbonyl-, Amino-Cι-3-alkyl-carbonyl-, (Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3- alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-4- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder Benzyl- sulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι-3-AIkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, (Cι-3-Alkyl)- amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Λ/-BenzyI-/V-(Cι-3-alkyI)-aminogruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, eine Amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, (C1-3- Alkyl)-amino-carbonyl-Cι- -alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-C1. 3-alkyl-gruppe,
eine Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyI-amino-carbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-(d-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-aminocarbonyl-, 1 - (Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl- oxy-carbonyl- oder (PyridinyI-Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, Amino-, (C1-3- Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyI)-amino-, (co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di- (ω-hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, (co-Alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di-(o alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, Λ-Benzyl-Λ/-(Cι-3- alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, -1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl- oder Heteroarylgruppe oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte d-4-Alkyl- carbonylgruppe bedeuten,
wobei die Cycloalkylengruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(C . -Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann,
substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι-3-AIkylsulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, [(d-3-Alkyl)- amino]-Cι- -alkyl-, [Di-(Cι.3-alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-d-3-alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenyl rings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
ausgenommen die Verbindungen
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Amino- methyl-, Cι-3-Alkylaminomethyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, Cι- -Alkyloxy-carbonyl- amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3- alkyl)-aminogruppe, durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cyano-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4- Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, [Di-(Cι-3- alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-, Benzylamino-Cι-3-alkyl-, Dibenzylamino-d-3-alkyl-, N- Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-Cι.3-alkyl-, Diphenylamino-Cι-3- alkyl-, /V-Phenyl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/-Heteroaryl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyl-sulfonylamino-Cι-3- alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, d- - Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-3-Alkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-Cι-3-alkyI-, (Cι-6-Alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3- Alkyl)-/V-(Cι-6-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-CycIoalkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7-cycloalkyI-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7- cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (Cι-4-Alkoxy-Cι-3-alkyl- carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, /V-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(Cι-4-alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl)- amino-d-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-/V- (heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- (Cι-3-alkyl)-, Tetrazolyl-Cι-3-alkyl- oder lmidazoyl-Cι-3-alkylgruppe,
durch eine Carboxy-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl- oder Cι-4- Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe oder
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R eine Benzopyrazolyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]- amino- oder N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch ein Cι.3-Alkyl-, Cι-3- Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine ω-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, Cι-3- Alkyl-imidazolyl- oder fDi-^i-s-alky -aminoj-d-s-alkyl-imidazolylgruppe,
durch eine Cι-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(o amino-C2-3-alkyl)-amino-, N-Benzyl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-, /V-[co-(Di-(Cι-3-alkyl)- amino)-C2-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, N-(co-Cι-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-Cι-3-alkyl)-N-(Cι-3- alkyl)-amino-, Λ/-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, Λ/-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-N- (Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-{α [N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(Cι-4-alkyl)}-N-(Cι-3- alkyl)-amino-, Pyridinyl-, Triazolyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Di-(Cι-3-alkyl)- piperidin-, [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-piperidino~, Piperazino-, Morpholino-, (Cι-3- Alkyl)-piperazino-, (Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl- oder 4-(Cι-4-Alkoxy- carbonyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine Cι-4-Alkoxy-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)- amino-Cι-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-aikyl]-/V-(Cι.3-alkyl)- amino-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C -3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4- (Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(d-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-Cι-3- alkyl-carbonyl-, d-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-C -3-alkyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxy- gruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-4-alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkylgruppe,
eine terminal durch eine Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Λ/-Benzyl-Λ/-(Cι-3- alkyl)-aminogruppe substituierte C2-3-Alkylgruppe,
eine 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C -3-Alkyl)-piperazin-1 -yl- aminocarbonyl-, 1 -(Cι,3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1 -(C1-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-Cι-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (co-hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, Λ/-Benzyl-/V- (Cι-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)- amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl- piperazin-1 -yl-, 4-(Cι- -Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1 -yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- homopiperazin-1-yl-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-(Cι-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte Cι-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
ausgenommen die Verbindungen
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
Eine erste besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R , R2, R , R5, RD und X wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R4 eine Benzopyrazolyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]- amino- oder N-[Di-(Cι_3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]-N-Cι-3-alkyl-aminogruppe substituiert ist, oder eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch ein Cι-3-Alkyl-, Cι-3- Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine co-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, C1-3- Alkyl-imidazolyl- oder [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-imidazolylgruppe,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine Cι-4-Alkoxy-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)- amino-Cι-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-Λ/-Cι-3-alkyl- amino-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4- (Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000030_0001
in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-Cι-3- alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-Cι.3-alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxy- gruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkylgruppe, eine terminal durch eine Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder N-Benzyl-/V-(Cι-3- alkyl)-aminogruppe substituierte C2-3-Alkylgruppe,.
eine 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl- aminocarbonyl-, 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(Cι-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-Cι-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (co-hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N- (Cι-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-/V-(Cι-3-alkyl)- amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl- piperazin-1 -yl-, 4-(Cι. -Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1 -yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- homopiperazin-1-yl-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-(Cι-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte Cι-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten,
substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeutet,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei ___
31
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1, R2, R4, R5, R6 und X wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, Cι-4-Alkyloxy- carbonylamino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, d-3-Alkylamino- oder Di- (Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cyano-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4- Alkoxy-Cι-3-alkyI-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, [Di-(Cι-3- alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-, Benzylamino-d-3-alkyl-, Dibenzylamino-Cι-3-alkyl-, N- Benzyl-N-(Cι_3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, PhenyIamino-Cι-3-alkyl-, Diphenylamino-Cι-3- alkyl-, N-Phenyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-Cι-3-alkyl-, N-Heteroaryl-/V-(Cι-3-alkyI)-amino-Cι-3-alkyl-, C1.4-Alkyl-sulfonylamino-C1.3- alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-Cι.3-alkyl-, Cι-4- Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-3-Alkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(d-3-alkyl)- aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι.6-AlkyI-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3- Alkyl)-N-(Cι-6-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyI-, (C3-7-Cycloalkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(C3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, /V-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7- cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (Cι-4-Alkoxy-Cι.3-alkyl- carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(Cι-4-alkoxy-Cι.3-alkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-N- (heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- (Cι-3-alkyl)-, Tetrazolyl-Cι-3-alkyl- oder lmidazoyl-Cι-3-alkylgruppe, durch eine Carboxy-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl- oder Cι-4- Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe oder
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine d-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, Cι-3-AlkyIamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besondes bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Amino- methyl-, C1.3-Alkylaminomet.hyl-, Di-(Cι-3-aIkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch eine Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, Cι-4-Alkyloxy-carbonylamino-, Benzyloxy- oder Hydroxygruppe,
durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι- -Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Cyano-Cι-3-alkyl-, Benzylamino-C -3-alkyl-, Dibenzylamino-Cι-3-alkyl-, N- Benzyl-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonylamino- Cι-3-alkyl-, Cs^-Cycloalkyl-carbonylamino-d-s-alkyl-, C3- -Cycloalkyl-Cι-3-alkyl- carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylcarbonyl- amino-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-Cι-3- alkyl-, Diphenylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/-Phenyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-Cι-3-alkyl-, /V-Heteroaryl-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, d-4- Alkyl-suIfonyIamino-d-3-alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzyl- sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-4-Alkoxy- carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, AminocarbonyI-Cι.3-alkyl-, (Cι-3-Alkylamino)- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι.3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-carbonyl-(Cι-3-alkyl)- oder Tetrazolyl-Cι-3-alkylgruppe,
durch eine Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenyl- gruppe oder
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppen, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R4 eine Benzopyrazolyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-PKCi-s-alky -amino-d-s-alkyl-carbonyl]- amino- oder Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]-Λ/-(Cι-3-alkyl)-aminogrupρe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolylgruppe, die jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch ein Cι-3-Alkyl-, Cι-3- Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine c»[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(Cι_3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, C1-3- Alkylimidazolyl- oder [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-imidazolylgruppe,
durch eine Cι-3-AlkyIgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(ω- amino-C2-3-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[ω-(Di-(Cι-3-alkyl)- amino)-C2-3-alkyl]-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-/V- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-^Hydroxy-Ca-s-alky -N^d-s-alky -amino-, Di- (ω-Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, N-(o>Cι-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-Cι-3-aIkyI)-N-(Cι-3- alkyI)-amino-, N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-N- (Cι-3-alkyl)-amino-, /V-{o [N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(C1-3-alkyl)}-N-(Cι-3- alkyl)-amino-, Pyridinyl-, Triazolyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Di-(Cι-3-aI yl)- piperidin-, [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, (Cι-3- AlkyI)-piperazino-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazino-carbonyl- oder 4-(Cι-4-Alkoxy- carbonyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine Cι-3-Alkoxy-, Λ/-[Di-(Cι.3-alkyl)- amino-Cι-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)- amino-, ^(Cs-y-Cycloalky -Z -^i-s-alky -amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4- (Cι-4-AlkyIoxy-carbonyl)-piperazino- oder (Cι-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000038_0001
in der
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Benzyl- carbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-Cι-3-alkyl~ carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-amino- carbonyl-d-3-alkyl-, d-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxy- gruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine d-3-Alkyl-, co-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-amino- carbonyl- oder o [N-Benzyl-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkylgruppe oder
eine 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl- aminocarbonyl-, 1 -(C1-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1 -(C1-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-Cι-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (co-hydroxy-C -3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N- (Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-/V-(Cι-3-alkyl)- amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl- piperazin-1-yl-, 4-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- homopiperazin-1-yl-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-,1-(Cι-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert sein können, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Cyano- oder eine Methoxygruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, und
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-aIkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankon- densiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R3 eine Phenylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Cι-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe, wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich in 3- oder 4-Position
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine Cι.3-Alkoxy- oder Cι-2-Alkyl-carbonyl-aminogruppe,
durch eine Carboxy-Cι-3-aIkyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, (d^-AlkylaminoJ-carbonyl-Ci-s-alkyl-, Di-(C1-2-alkyl)- aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-2-Alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder (Phenyl- carbonyl)-amino-Cι.3-alkylgruppe,
substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R4 eine Phenylgruppe, die
durch eine endständig durch eine Di-(Cι-2-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι- 3-Alkylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
/ R» — N
in der
R7 eine Cι-2-Alkyl-, Cι-2-Alkyl-carbonyl-, Di-(d-2-alkyl)-amino-carbonyl- Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl- oder ω-[Di-(Cι-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkylgruppe oder
eine endständig durch eine Di-(Cι-2-alkyl)-amino-, Piperazino- oder 4- (Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -ylgruppe substituierte Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist,
R5 ein Wasserstoffatom und
R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Eine erste besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X, R1, R2, R3, R5 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R4 eine Phenylgruppe, die
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000042_0001
in der
R7 eine Cι-2-AlkyI-, Cι-2-Alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-2-alkyl)-amino-carbonyI- . Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl- oder o [Di-(Cι-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkylgruppe oder
eine endständig durch eine Di-(Cι-2-alkyl)-amino-, Piperazino- oder 4- (Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe substituierte Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist, bedeutet,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X, R1, R2, R4, R5 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R3 eine Phenylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine d-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe, wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich in 3- oder 4-Position
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine Cι- -Alkoxy- oder Cι-2-Alkyl-carbonyl-aminogruppe oder
durch eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-2-Alkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkyi-, Di-(Cι-2-alkyl)- aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-2-Alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder (Phenyl- carbonyl)-amino-Cι.3-alkylgruppe,
substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Bromatom,
R3 eine Phenylgruppe,
R4 eine 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe
oder eine Phenylgruppe, die in 4-Position
durch eine terminal durch eine Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[o> (Di-(Cι-3-alkyl)-amino)-C2.3-alkyl]-Λ/-(Cι-3-alkyI)-amino- oder N-(Cι- -Alkyloxy- carbonyl)-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-AIkylgruppe,
durch eine 1-(Cι-3-Alkyl)-imidazol-2-yl- oder 4~(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl- carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000044_0001
in der
R7 eine C -3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe und
R8 eine o-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, o [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-Cι- 4-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl]-Cι-3-alkyl-carbonyl- oder co-{N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino}-C -3- alkyl-carbonylgruppe bedeutet, substituiert ist,
R5 ein Wasserstoffatom und
R6 ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine dritte besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 ein Fluoratom,
R3 eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position gegebenenfalls durch ein Fluor- oder lodatom oder durch eine Cyano-d-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3- alkyl-, d-5-Alkyl-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyloxy-carbonyl-amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyloxy-Cι-3-alkyl-carbonyl-amino-Cι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-carbonyl-amino-Cι_ 3-alkyl-, Cs^-Cycloalkyl-d-s-alkyl-carbonyl-amino-d-s-alkyl-, N-(Phenyl-carbonyl)- amino-d-3-alkyl-, N-(BenzyI-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-carbonyl-amino- Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkylsulfonyl)-amino-C1-3-alkyl-, N-(Phenylsulfonyl)-amino-d-3- alkyl-, N-(Benzylsulfonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl- Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Cι-3-AlkyIaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3- alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι-3-AlkyI)-piperazin-1 -yl-carbonyl-Cι-3-alkyl-, 2- (Aminocarbonyl)-C2-3-alkenyl- oder 2-(Cι-3-Alkyloxy-carbonyl)-C2.3-alkenylgruppe substituiert ist,
oder eine in 3-, 4- und 5-Position durch Fluoratome trisubstituierte Phenylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe, die in 4-Position durch eine terminal durch eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1-yl-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)- amino-C2-3-alkyl]-/V-(C1-3-alkyl)-amino- oder N-(Cι- -Alkyloxy-carbonyl)-Λ/-(Cι-3- alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
durch eine C1-3-Alkyl-sulfonyl-, 1-(Cι.3-Alkyl)-imidazol-2-yl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
/ Rβ
— N
\ R7
in der
R7 eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl-, ω-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, ω-[Di-(Cι-3- alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-carbönyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3- alkyl-, co-[4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl]-Cι.3-alkyl-carbonyl- oder o-{N-[Di- (Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino}-Cι-3-alkyl-carbonyl- gruppe bedeutet, substituiert sein kann,
R5 ein Wasserstoffatom und
R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei unter einer Herteroarylgruppe eine Pyridinyl-, Furyl- oder Thienylgruppe zu verstehen ist,
wobei in den oben erwähnten Definitionen enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylgruppen zusätzlich durch eine Methoxygruppe substituiert sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, und
wobei eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine vierte besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 eine Cyanogruppe,
R3 eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position
durch ein Bromatom,
durch eine terminal durch eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-carbonyl-, C1-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Λ/-[Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-/V-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder N-(Cι.4-Alkyloxy- carbonyl)-Λ/-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
durch eine u Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkoxy-, N-(Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3- alkyl)-amino-carbonyl-, Λ-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-/V-(Cι-3-aIkyl)-amino- carbonyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000048_0001
in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe und
R8 eine co-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-(C2-3-alkyl)-, ω-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]- Cι-3-alkyl-carbonyl-, o-(Piperazin-1 -y -d-s-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(Cι-3- Alkyl)-piperazin-1-yl]-Cι-3-alkyl-carbonyl-, co-[4-(Cι- -Alkyloxy-carbonyI)- piperazin-1 -yl]-Cι-3-alkyl-carbonyl-, co-[4-(Cι-3-Alkyl)-homopiperazin-1 - yl]-Cι-3-alkyl-carbonyl-, o Morpholino-Cι_3-alkyI-carbonyl- oder o {N-[Di- (Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-aIkyl)-amino}-Cι-3-alkyl-carbonyl- gruppe bedeutet, substituiert ist,
R5 ein Wasserstoffatom und
R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Stereoisomere und deren Salze.
Eine fünfte besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 ein Chloratom,
R3 eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position gegebenenfalls
durch ein Chlor- oder lodatom,
durch eine Cyano-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe
oder durch eine Aminomethyl-, Acetylamino-, Phenylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylsulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Acetyl- aminomethyl-, lmidazol-1-yl-methyl-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Carboxy-ethyl-, 2-MethoxycarbonyI-ethyl-, 2-Aminocarbonyl-ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)- ethyl- oder 2-Methoxycarbonyl-ethenylgruppe monosubstituiert ist,
oder eine 3- Hydroxy-4-nitro-phenyl-, 4-Amino-3-nitrophenyl- oder 3,4-Dimethoxy- phenylgruppe,
R4 eine 5-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-pyridin-2-yl-, 2-[N-Acetyl-N-(o dimethyl- amino-C2-3-alkyl)-amino]-pyridin-5-yl-, Benzo-pyrazol-6-yl-, 1 -MethyI-2-(4-methyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-pyrrol-4-yl-, 2-(Λ/-Dimethylamino-ethyl-Λ/-methyl-amino- carbonyl)-pyrrol-4-yl-, 1-Methyl-2-(N-dimethylamino-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl)- pyrrol-4-yl-, 4-(N-Dimethylamino-methylcarbonylamino)-cyclohexyl- oder 4-[(/V-Di- methylamino-methylcarbonyl)-/V-methyl-amino]cyclohexylgruppe oder
eine Phenylgruppe, die in 3-Position durch eine Carboxy-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4- Alkoxy-carbonyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Dimethylamino-Cι-3-alkyl- oder Pyridin-4-yl-Cvs-aIkylgruppe substituiert ist oder in 4-Position durch eine Carboxy-, ω-[Di-(Cι.3-alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, Ethoxycarbonyl-, Piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-(Cι- -Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-, /V- (C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl- oder /V-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino- Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe,
durch eine [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-Cι-3-alkylsulfonylgruppe,
durch eine terminal durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkyloxy-carbonyl-, Amino-, Cι-3- Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, /V-Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-(2- Hydroxyethyl)-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di-(2-hydroxyethyl)-amino-, Triazolyl-, N- (Methoxyethoxyethyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-(Amino-Cι-3-alkyl)-Λ/-(Cι-3-alkyl)- amino-, Λ/-[Di-(C -3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyI]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(Cι. -Alkyloxy- carbonyI-amino-Cι-3-alkyl)-N-(Cι-3-aIkyl)-amino-, N-(Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)- amino- oder Λ/-(Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
durch eine 1-Methyl-imidazol-2-yl-, 5-Methyl-1 H-imidazol-4-yl-, 1-[Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-imidazol-2-yl-, 4-Methyl-piperazin-1 -yl-, Piperazinyl- carbonyl- oder 4-MethyI-piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000050_0001
in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinyl- carbonyl-, Furanylcarbonyl-, Methoxymethylcarbonyl-, Cι-4-Alkyl- sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und R8 eine Cι-3-Alkyl-, co-[Di-(Cι-3-aIkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, o [Λ/-Benzyl-/V- (C1-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-d-3-alkyl]-amino- carbonyl-, (Pyridinyl-Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, 1 -(Cι-3-Alkyl)-piperidin- 4-yl-amino-carbonyl-,1-(Cι.3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl-, 4-(Cι-3- Alkyl)-piperazin-1 -yl-amino-carbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl- carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, N- Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di-(2-hydroxyethyl)-amino-, Acetylamino-, N-[Di-(Cι-3-aIkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, lmidazol-1-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl-piperazin-1-yl-, 4-(Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-homopiperazin- 1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 1-(Cι.3-Alkyl)- piperidin-4-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte Cι-4-AlkyI- carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist,
R5 ein Wasserstoffatom und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den obigen Definitionen erwähnten unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Methoxy- oder eine Cyanogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Zusätzliche besonders zu erwähnende Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, von bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren jeweiligen Untergruppen sind diejenigen, in denen X, R1, R3, R4, R5 und R6 wie jeweils vorstehend erwähnt definiert sind und R2 Fluor bedeutet.
Zusätzliche besonders zu erwähnende Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, von bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren jeweiligen Untergruppen sind diejenigen, in denen X, R1, R3, R4, R5 und R6 wie jeweils vorstehend erwähnt definiert sind und R2 Chlor bedeutet.
Zusätzliche besonders zu erwähnende Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, von bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren jeweiligen Untergruppen sind diejenigen, in denen X, R1, R3, R4, R5 und R6 wie jeweils vorstehend erwähnt definiert sind und R2 Brom bedeutet.
Zusätzliche besonders zu erwähnende Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, von bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren jeweiligen Untergruppen sind diejenigen, in denen X, R1, R3, R4, R5 und R6 wie jeweils vorstehend erwähnt definiert sind und R2 Cyano bedeutet.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders bevorzugt:
(a) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(b) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(c) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon, (d) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(e) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-DimethyIamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3,4-dimethoxy- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(f) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - (3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(g) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-brom-2-indolinon,
(h) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 ■ phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon,
(i) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-cyano-2-indolinon,
(j) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon,
(k) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon,
(I) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)- V-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(m) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(n) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 ■ phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (o) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-aniIino)-1 -(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon,
(p) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(q) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- (3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(r) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(s) 3-Z-[1 -(4-(N-(Piperazin-1 -yl-methyIcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(t) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-chlor-2-indolinon,
(u) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-fluor-2-indolinon,
(v) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-fluor-2-indoIinon,
(w) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - (4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(x) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-aniIino)-1 -(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(y) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon, (z) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-dimethylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(aa) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyI-amino)-anilino)-1 -(4- dimethylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(ab) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(ac) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- 1-(4-acetylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(ad) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-acetylaminomethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(ae) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-acetylaminomethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(af) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-benzoylaminomethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(ag) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-acetylamino-ethyl)-phenyI)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(ah) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(ai) 3-Z-[1 -(4-(PyrroIidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon und
(aj) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen}-
6-chlor-2-indolinon
(ak) 3-Z-[1 -(4-Diethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methyIen]-
6-fluor-2-indolinon (al) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methy- len]-6-chlor-2-indolinon
(am) 3-Z-[1 -(4-(Pyrrolidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(an) 3-Z-[1 -(4-(Pyrrolidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(ap) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(ao) 3-Z-[1 -(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-methylen]-6-brom- 2-indolinon
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000056_0001
in der die Reste Z1 und R3 gegebenenfalls die Positionen tauschen können,
X, R2 R3 und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind,
R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl-alkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000057_0001
in der
R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylaminomethyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p- Benzyloxybenzylalkoholharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylform- amid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Um- amidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel V ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt. Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel V eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Arylalkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol /Vasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/- Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 die Gruppe R8 enthält, wobei
R8 eine endständig durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyoxylgruppe, Amino-, (Cι-3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, (o Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino- , Di-(ω-hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, (ω-Alkoxy-C2-3-alky!)-amino-, Di-(o alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyi-carbonyl-amino-, Λ/-Benzyl-/V-Cι-3- alkyl-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-Cι-3-alkyl-amino, 1- (Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-gruppe oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeutet, wobei die Cycloalkylengruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(d-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(Cι.4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000059_0001
in der
R2, R3, R5, R6, R7 und X wie eingangs erwähnt definiert sind, R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, n die Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und
Z2 eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder lodatom oder die Methylsulfo- nyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxy- gruppe darstellt, mit einer Hydroxid-Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
H— R8' (VIII),
in der
R8' eine Cι-3-Alkyloxy-, Amino-, (Cι-3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, (co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di-(o hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, ((o-Alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di-( o-alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl- carbonyl-amino-, Λ/-Benzyl-/V-Cι-3-alkyl-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino- Cι-3-alkyl]-Λ/-Cι-3-alkyl-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe bedeutet,
wobei die Cycloalkylengruppe durch eine Cι-3-AIkylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Toluol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder deren Gemischen, gegebe- nenfalls unter Zusatz von Wasser als Cosolvens oder/und unter Zusatz einer inerten Hilfsbase, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1 ,4-Diaza- bicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, bei Temperaturen zwischen -50°C und +100°C, vorzugsweise zwischen -10°C und +50°C, durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase erfolgt wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine Carboxy-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl-, (Cι-3-Alkylamino)-carbonyl- C2-3-alkenyl-, Di-(Cι-3-alkylamino)-carbonyl-C2-3-alkenyl- oder d-4-Alkoxy-carbonyl- C2-3-alkenylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt,
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000061_0001
in der
R2, R4, R5, R6 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Z3 eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder lodatom oder die Methylsulfo- nyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-ToluoIsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxy- gruppe darstellt, mit einem Alken der allgemeinen Formel
Figure imgf000062_0001
(X), in der
R3' eine Amino-, (Cι-3-Alkylamino)-, Di-(d-3-alkylamino)- oder Cι-4-Alkoxy-gruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet.
Die Umsetzung erfofgt zweckmäßigerweise unter Palladium-Katalyse, beispielsweise mit Palladium(ll)-acetat, Palladium(ll)-chlorid, Bis-(triphenyIphosphin)-palladium(II)- acetat, Bis-(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Palladium/Aktivkohle, Bis-[1 ,2- Bis-(diphenylphosphino)-ethan]-palladium(0), Dichloro-(1 ,2-bis-(diphenylphosphino)- ethan)-palladium(ll), Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), Tris-(dibenzyliden- aceton)-dipalladium(O), 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-dichloro-palladium(ll) oder Tris-(dibenzyIidenaceton)-dipalladium(0)-Chloroform-Addukt in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropyl-ethylamin, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat und einem Liganden wie Triphenylphosphin,Tri- ortho-tolyl-phosphin oder Tri-(tert.butyl)-phosphin in Lösungsmitteln wie Acetonitril, N-Methyl-pyrrolidinon, Dioxan oder Dimethylformamid und deren Gemische.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase erfolgt wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch
Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι- -Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl- , (Cι-3-Alkylamino)~carbonyi-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3- alkyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(Cι-3-alkyl)gruppen,
substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000063_0001
in der
R2, R4, R5, R6 und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, A eine C2-3-Alkenylgruppe und
R3 eine Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, Amino-, (Cι-3-Alkylamino)-, Di-(d-3-alkyI)-amino- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe darstellt.
Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethyl- formamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase erfolgt wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl- amino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Dialkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Trialkylammoniumverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Amino- carbonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cycloalkyleniminogruppe enthält, in der eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt ist, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Arylalkyloxygruppe enthält, so kann diese mittels Säure in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Verseifung in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch eine Amino-, Alkyl- amino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Cyanat, Isocyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Reaktion mit Phosphorpentasulfid in eine entsprechende Thiocarbonyl- verbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine durch eine Amino-, Alkyl- amino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, so kann diese anschliessend mittels Umsetzung mit einer entsprechenden die Amidinogruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluor- essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.
Die anschließende Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Alkylierungsmitteln wie Alkyliodiden, Alkylbromiden, Alkylchloriden, Alkyl-methansulfonsäureestern, Alkyl-para-toluolsulfonsäureestern oder Alkyltrifluoracetaten bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.
Die anschließende Acylierung oder Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise mit der entsprechenden freien Säure oder einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolid oder Halogenid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Umsetzung mit der freien Säure kann gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisen- säureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benz- triazol, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1 H- Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl- morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, erfolgen. Die Umsetzung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin oder bei Verwendung eines Anhydrids bei Gegenwart der entsprechenden Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, erfolgen.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.
Die Veresterung oder Amidierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Umsetzung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureiso- butylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di- methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor- trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benz- triazol, 2-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1 H- Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morphoHn oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl- morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Die anschließende Oxidation des Schwefelatoms wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.- Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit lodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Mercaptoverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogeno- lytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Hydrierung einer Cyanogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogeno- lytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise mit einem anorganischen Cyanat oder einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylchlorid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt.
Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Thiocarbonylverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise mit Phosphorpentasulfid oder (p- Methoxy-phenyl)-thionophosphin-Sulfid-Dimer (Lawesson Reagenz) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Toluol bei Temperaturen zwischen 80 und 120°C, vorzugsweise bei 120°C durchgeführt.
Die anschließende Herstellung einer entsprechenden Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung mit einer die Amidinogruppe übertragenden Verbindung wie 3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonsäure- amidin vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt. Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyl restes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder AcetonitrilΛNasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen. Die Abspaltung eines 2,4-DimethoxybenzyIrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrest.es erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalyl restes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Phenylsulfonsäure oder L-(+)-Mandelsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Für Verbindungen der allgemeinen Formel I, die 2 oder mehr saure oder basische Gruppen enthalten, kommen auch Salze mit 2 oder mehr anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in Betracht (sog. Disalze etc.).
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln V bis XI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder können nach den vorstehend und in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IX in der deutschen Patentanmeldung 198 44 003 beschrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhi- bierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen wie VEGFR1 , VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRß, FGFR1 , FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1 R und HGFR, Flt-3, und auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere von Tumorzellen.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurde nach folgendem Standardverfahren wie folgt geprüft:
Humane Nabelschnur Endothelzellen (HUVEC) wurden in IMDM (Gibco BRL), supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FBS) (Sigma), 50 μM ß-Mercap- toeethanol (Fluka), Standardantibiotika, 15 μg/ml Endothelzellwachstumsfaktor (ECGS, Collaborative Biomedical Products) und 100 μg/ml Heparin (Sigma) auf Gelatine-beschichteten Kulturflaschen (0.2 % Gelatine, Sigma) bei 37°C, 5 % CO2 in wassergesättigter Atmosphäre kultiviert.
Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die Zellen für 16 Stunden "gehungert", d.h. in Kulturmedium ohne Wachstumsfaktoren (ECGS + Heparin) gehalten. Die Zellen wurden mittels Trypsin/EDTA von den Kulturflaschen abgelöst und einmal in serumhaltigem Medium gewaschen. Anschließend wurden 2,5 x 103 Zellen pro well ausgesät.
Die Proliferation der Zellen wurde mit 5 ng/mi VEGF165 (vascular endothelial growth factor; H. Weich, GBF Braunschweig) und 10 μg/ml Heparin stimuliert. Pro Platte wurden jeweils 6 wells als Kontrollwert nicht stimuliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100 % Dimethylsulfoxid gelöst und in verschiedenen Verdünnungen als Dreifachbestimmungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale Dimethylsulfoxid-Konzentration 0.3 % betrug.
Die Zellen wurden für 76 Stunden bei 37°C inkubiert, dann wurde für weitere 16 Stunden 3H-Thymidin (0.1 μ Ci/well, Amersham) zugegeben, um die DNA Synthese zu bestimmen. Anschließend wurden die radioaktiv markierten Zellen auf Filtermatten immobilisiert und die eingebaute Radioaktivität in einem ß-counter bestimmt. Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Mittelwert der nicht-stimulierten Zellen vom Mittelwert der Faktor-stimulier- ten Zellen (in Anwesenheit oder Abwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen) subtrahiert.
Die relative Zellproliferation wurde in Prozent der Kontrolle (HUVEC ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50 % hemmt (IC5o), abgeleitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen einen IC50 zwischen 50 μM und 1 nm auf.
Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Endothelzellen und von Tumorzellen, eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Krankheiten, in denen die Proliferation von Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, eine Rolle spielt.
So stellt beispielsweise die Proliferation von Endothelzellen und die damit verbundene Neovaskularisierung einen entscheidenden Schritt bei der Tumorprogression dar (Folkman J. et al., Nature 339. 58-61 , (1989); Hanahan D. und Folkman J., Gell 86, 353-365, (1996)). Weiterhin ist die Proliferation von Endothelzellen auch bei Hämangiomen, bei der Metastasierung, der rheumatischen Arthritis, der Psoriasis und der okularen Neovaskularisierung von Bedeutung (Folkman J., Nature Med. 1 , 27-31 , (1995); Carmeliet P & Rakeh J., Nature 407, 249-257, (2000)). Der therapeutische Nutzen von Inhibitoren der Endothelzellproliferation wurde im Tiermodell beispielsweise von O'Reilly et al. und Parangi et al. gezeigt (O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sei USA 93, 2002- 2007, (1996)).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomeren, deren Stereoisomere oder deren physiologisch verträglichen Salze eignen sich somit beispielsweise zur Behandlung von Tumoren (z.B. Plattenepithelkarzinom, Astrozytom, Kaposi's Sarkom, Glioblastom, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Hals- und Nacken- karzimom, Oesophaguskarzinom, Melanom, Ovarkarzinom, Prostatakarzinom, Brustkrebs, kleinzelliges Lungenkarzinom, Gliom, Colorektalkarzinom, Pankreaskarzinom, urogenital Krebs und gastrointestinal Karzinom sowie hämatologischer Krebserkrankungen, wie z.B. multiples Myelom und akut myeloische Leukämie), Psoriasis, Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis), Hämangioma, Angiofibroma, Augenerkrankungen (z.B. diabetische Retinopathie), neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulonephritis), diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopathische Syndrome, Transplantationsabstossungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen (z. B. Leberzirrhose), mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocciusion von Gefässen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefässprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefässen (z.B. Stents), oder anderen Erkrankungen, bei denen Zellproliferation oder Angiogenese eine Rolle spielen.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Mono- therapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin, Taxol), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Steroiden und deren Analoga (z.B. Dexamethason), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Kinase-Inhibitoren (z.B. EGFR-Kinase- Inhibitoren wie z.B. Iressa; Gleevec), allosterisch wirkenden Rezeptortyrosinkinase- Inhibitoren, Antikörpern (z.B. Herceptin), COX-2-lnhibitoren oder auch in Kombination mit Strahlentherapie etc. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden. e nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-
24.13 anilino)-1-(4-benzylsulfonylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon
3-Z-π-(4-Trimethylammoniummethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethvh-
25.0 phenvD-methylen1-6-fluor-2-indolinon-iodid
3-Z-ri-(,4-Trimethylammoniummethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethvπ-
25.1 phenyl)-methylen1-6-fluor-2-indolinon-iodid
3-Z-ri-(4-Guanidinomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-
26.0 methylenl-6-fluor-2-indolinon
3-Z-π-(4-Guanidinomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenvπ-
26.1 methylen1-6-fluor-2-indolinon
Verwendete Abkürzungen:
HOBt = 1 -Hydroxy-1 H-benzotriazol
TBTU = O-Benzotriazol-1 -yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
Herstellung der Ausqanqsverbindunqen:
Beispiel I:
2-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester
Zu einer Lösung von 188 ml Malonsäuredimethylester in 970 ml N-Methylpyrrolidon werden unter Eiskühlung 185 g Kalium-fert-butylat gegeben und der Ansatz 2 Stunden nachgerührt. Der entstandene Brei wird im Laufe von 30 Minuten tropfenweise mit 150 ml 2,5-Difluornitrobenzol versetzt und anschließend 6 Stunden bei 85 °C nachgerührt. Die Mischung wird auf 4 Liter Eiswasser und 250 ml konzentrierte Salzsäure gegossen und mit 2 Liter Ethylacatat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Wasser ausgerührt und anschließend in 600 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das kristallisierte Rohprodukt wird aus 600 ml Ethylacetat/Hexan = 2:8 umkristallisiert und getrocknet.
Ausbeute: 222 g (59 % der Theorie) Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1) CnHioFNOβ Massenspektrum: m/z = 270 [M-H]"
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1.1 ) 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)-malonsäurediethylester aus 2,5-Dibromnitrobenzol und Malonsäurediethylester Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 5:1) Cι3H14BrN06 Massenspektrum: m/z = 359/361 [M]+
(I.2) 2-(4-Cyano-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester aus 4-Chlor-3-nitro-benzonitril und Malonsäuredimethylester
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
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Massenspektrum: m/z = 277 [M-H]"
Beispiel II:
4-Cvano-2-nitrophenylessiqsäuremethylester
14.2 g 2-(4-Cyano-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester (Edukt I.2) werden in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 4.5 g Lithiumchlorid und 1.0 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird 3.5 Stunden bei 100 °C gerührt, anschließend mit 300 ml Eiswasser versetzt und für 12 Stunden stehen gelassen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, einrotiert und getrocknet. Ausbeute: 7.7 g (68 % der Theorie) Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol) = 50:1
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Massenspektrum: m/z = 219 [M-H]"
Beispiel III:
4-Fluor-2-nitrophenylessiqsäure
50.0 g 2-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester (Edukt I) werden in 400 ml
6 molarer Salzsäure 20 Stunden bei 100 °C gerührt, anschließend mit 400 ml
Wasser versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und 100 ml Petrolether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 34.5 g (94 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat) = 5:2
C8H6FN04
Massenspektrum: m/z = 154 [M-COO-H]" Beispiel IV:
6-Fluor-2-indolinon
119 g 4-Fluor-2-nitrophenylessigsäure (Edukt III) werden in 600 ml Essigsäure unter
Zusatz von 20 g Palladium auf Aktivkohle (10%) unter 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert. Das
Rohprodukt wird mit 500 ml Petrolether ausgerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 82.5 g (91 % der Theorie)
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
C8H6FNO
Massenspektrum: m/z = 150 [M-H]"
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen hergestellt:
(IV.1) 6-Brom-2-indolinon aus 2-(4-Brom-2-nitrophenyl)-malonsäurediethylester (Edukt 1.1) mit Raney-Nickel als
Hydrierkatalysator
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1 :1)
C8H6BrNO
Massenspektrum: m/z = 210/212 [M-H]"
(IV.2) 6-Cyano-2-indolinon aus 4-Cyano-2-nitrophenylessigsäuremethylester (Edukt II) mit Palladium/Calcium- carbonat als Hydrierkatalysator
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C9H6N20
Massenspektrum: m/z = 157 [M-H]'
Beispiel V:
1 -Acetyl-6-fluor-2-indolinon 82.5 g 6-Fluor-2-indolinon (Edukt IV) werden in 180 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden bei 130 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, mit 100 ml Petrolether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 64.8 g (61 % der Theorie) Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 1 :1) Cι0H8FNO2 Massenspektrum: m/z = 192 [M-H]"
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt:
(V.1) 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon aus 6-Chlor-2-indolinon und Essigsäureanhydrid
RrWert: 0.55 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 2:3)
CnH10CINO6
Massenspektrum: m/z = 208/210 [M-H]"
(V.2) 1 -Acetyl-6-brom-2-indolinon aus 6-Brom-2-indolinon (Edukt IV.1) und Essigsäureanhydrid
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat = 2:1)
CιoH8BrN02
Massenspektrum: m/z = 253/255 [M]+
(V.3) 1 -Acetyl-6-cyano-2-indolinon aus 6-Cyano-2-indolinon (Edukt IV.2) und Essigsäureanhydrid
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
CιιH8N202
Massenspektrum: m/z = 199 [M-H]"
Beispiel VI:
1-Acetyl-5-nitro-6-chlor-2-indolinon
2.75 g 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) werden in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure vorgelegt und bei -10°C 1.05 g Ammoniumnitrat zugegeben. Das Gemisch wird für 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen und 20 weitere Minuten gerührt. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit wenig Ethanol und Ether gewaschen. Ausbeute: 2.80 g (84 % der Theorie) CιoH7CIN204 Massenspektrum: m/z = 254 [M]+
Beispiel VII:
1 -Acetyl-3-H -hvdroxy-1 -(3-iod-phenvD-methylen1-6-chlor-2-indolinon
10.5 g 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1), 13.6 g 3-lodbenzoesäure und 17.7 g
TBTU werden in 100 ml Dimethylformamid vorgelegt, 35 ml Triethylamin zugegeben und das Gemisch für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit wenig Wasser, Methanol und Ether gewaschen und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 12.9 g (59 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C17H11CIINO3
Massenspektrum: m/z = 438/440 [M-H]"
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen hergestellt:
(VII.1) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-
2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und (4-Carboxyphenyl)-essigsäuremethyl- ester (Darstellung nach Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.2) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Chlor-benzoesäure
(VII.3) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-benzyloxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Benzyloxy-benzoesäure (VII.4) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chIor-2-indolinon (Edukt V.1) und 3,4-Dimethoxy-benzoesäure
(VII.5) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-cyano-2-indolinon (Edukt V.3) und 3,4-Dimethoxy-benzoesäure
(VII.6) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-nitro-4-hydroxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 3-Nitro-4-hydroxy-benzoesäure
(VII.7) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-Fluor-benzoesäure
(VII.8) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methyIen]-6-fluor-2- indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Acetylamino-ethyl)-benzoesäure
(Darstellung nach J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 2377)
(VII.9) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4,5-trifluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3,4,5-Trifluor-benzoesäure
(VI 1.10) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-
2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und (3-Carboxyphenyl)-essigsäuremethyl- ester (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(Vll.11) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(N-tert.Butoxycarbonyl- aminomethyl)-benzoesäure (Darstellung nach Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.12) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und (3-Carboxy-phenyl)-acetonitril (Darstellung nach J. Prakt. Chem. 1998, 340, 367-374)
(VII.13) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(N-tert.Butoxycarbonyl- aminomethyl)-benzoesäure (Darstellung nach Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10,
553-557)
(VII.14) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-lod-benzoesäure
(VII.15) 1-AcetyI-3-[1-hydroxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-lod-benzoesäure
(VII.16) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-lod-benzoesäure
(VII.17) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Methoxycarbonylethyl)- benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.18) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(2-Methoxycarbonylethyl)- benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.19) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(N-tert.Butoxycarbonyl-2- aminoethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10,
553-557) (VII.20) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-2- aminoethyl)-benzoesäure (Darstellung analog zu Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10,
553-557)
(VII.21 ) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-acetylamino-3-nitro-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 3-Acetylamino-4-nitro-benzoesäure
(VII.22) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-(lmidazol-1-yl-methyl)- benzoesäure (dargestellt nach J. Med. Chem. 1987, 30, 1342-1347)
(VII.23) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)- benzoesäure (dargestellt nach J. Med. Chem. 1999, 42, 2332-2343)
(VII.24) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-nitro-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Nitro-benzoesäure
(VII.25) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-Cyano-benzoesäure
(VII.26) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy- 1 -(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-Acetylaminomethyl-benzoesäure
(dargestellt nach J. Med. Chem. 1997, 40, 4030-4052)
(VII.27) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor- 2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)- benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.28) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 4-(2-Methoxycarbonylethyl)- benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.29) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-
2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Ethoxycarbonylethyl)- benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340)
(VII.30) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-Methoxycarbonylmethyloxy- benzoesäure (Darstellung siehe Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566)
(VII.31) 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-Methoxycarbonylmethyloxy- benzoesäure (Darstellung analog zu Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566)
(VII.32) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyIoxy)-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyloxy)- benzoesäure (Darstellung siehe PCT Int. Appl. WO9620173, 60)
(VII.33) 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V) und 4-(2-Ethoxycarbonyl-ethyloxy)- benzoesäure (Darstellung siehe PCT Int. Appl. WO9620173, 58) Beispiel VIII:
1 -Acetyl-3-π -methoxy-1 -(3-iod-phenv0-methylen1-6-chlor-2-indolinon
Eine Lösung von 3.52 g 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon (Edukt VII) und 2.72 ml Ethyldiisopropylamin in 80 ml Dichlormethan wird portionsweise mit 2.36 g Trimethyloxoniumtetrafluoroborat versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden nochmals 1.4 ml Ethyldiisopropylamin und 1.2 g Trimethyloxoniumtetrafluoroborat zugegeben und weitere zwei Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser extrahiert, die organische
Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether umkristallisiert und bei 80 °C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.40 g (66 % der Theorie)
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Dichlormethan/Ethylacetat = 5:4:1)
Figure imgf000126_0001
Massenspektrum: m/z = 438/440 [M-H]"
Fp. 185 - 187 °C
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen hergestellt:
(VII 1.1 ) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy-1 -(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-
6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon (Edukt VII.1)
(VIII.2) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-chlor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-chIor-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.2)
(VI II.3) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy-1 -(4-benzyloxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-benzyloxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(Edukt VII.3) (VIII.4) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(Edukt VII.4)
(VIII.5) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2- indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
(Edukt VII.5)
(VIII.6) 1 -AcetyI-3-[1 -methoxy-1 -(3-nitro-4-hydroxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-nitro-4-hydroxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(Edukt VII.6)
(VIII.7) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy-1 -(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.7)
(VIII.8) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy-1 -(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon (Edukt VII.8)
(VIII.9) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3,4,5-trifluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3,4,5-trifluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(Edukt VII.9)
(VIII.10) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-
6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon (Edukt VII.10) (VI 11.1 1 ) 1 -Acety l-3-[1 -methoxy-1 -(3-(N-tert.butoxycarbonyl-ami nomethy I)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indo!inon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy- 1 -(3-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.11)
(VI II.12) 1-Acetyl-3-[1 -methoxy- 1-(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-cyanomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(Edukt VII.12)
(VI II.13) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.13)
(VIII.14) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-iod-phenyl)-methyIen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.14)
(VIII.15) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-iod-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt VII.15)
(VIII.16) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-iod-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.16)
(VI II.17) 1-Acetyl-3-[1 -methoxy- 1-(3-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon (Edukt VII.17)
(VIII.18) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon (Edukt VII.18)
(VIII.19) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(4-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.20)
(VIII.20) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy-1 -(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-(N-tert.butoxycarbonyl-2-aminoethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt VII.19)
(VIII.21) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-acetylaminomethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon (Edukt VII.26)
(VIII.22) 1-Acetyl-3-[1-methoxy-1-(3-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-
6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-3-[1-hydroxy-1-(3-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon (Edukt VII.27)
(VI II.23) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy-1 -(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-chIor-
2-indolinon (Edukt VII.28)
(VIII.24) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy-1 -(4-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-
6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(2-ethoxycarbonylethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon (Edukt VII.29) (VIM.25) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy-1 -(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-
2-indolinon (Edukt VII.30)
(VIII.26) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy-1 -(3-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-methylen]-6-fluor-
2-indolinon (Edukt VII.31)
(VI II.27) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy- 1 -(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(3-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon (Edukt VII.32)
(VI II.28) 1 -Acetyl-3-[1 -methoxy- 1 -(4-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(2-ethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon (Edukt VII.33)
Beispiel IX:
1 -Acetyl-3-[1 -ethoxy-1 -phenyl-methylen1-6-chlor-2-indolinon
Eine Lösung von 41.9 g 1-Acetyl-6-chlor-2-indolinon (Edukt V.1) und 136 ml
Orthobenzoesäuretnethylester in 150 ml Acetanhydrid wird sechs Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf die Hälfte eingegengt, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und bei 100 °C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 38.0 g (56 % der Theorie)
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Dichlormethan/Ethylacetat = 5:4:1)
Cι9H16CIN03
Massenspektrum: m/z = 342/344 [M+H]+
Fp. 185 - 187 °C Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen hergestellt:
(IX.1 ) 1-Acetyl-3-[1-ethoxy-1-phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-brom-2-indolinon (Edukt V.2)
(IX.2) 1 -Acetyl-3-[1 -ethoxy-1 -phenyl-methylen]-6-cyaήo-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-cyano-2-indolinon (Edukt V.3)
(IX.3) 1 -Acetyl-3-[1 -ethoxy-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon aus 1-Acetyl-6-fluor-2-indolinon (Edukt V)
(IX.4) 1 -Acetyl-3-[1 -ethoxy-1 -phenyl-methylen]-5-nitro-6-chlor-2-indolinon aus 1-Acetyl-5-nitro-6-chlor-2-indolinon (Edukt VI)
Beispiel X:
1 -Acetyl-3-H -chlor-1 -(4-acetylamino-3-nitro-phenv0methylen]-2-indolinon
Eine Suspension von 11.4 g 1-Acetyl-3-(1-hydroxy-1-(4-acetylamino-3-nitro-phenyl)- methylen)-2-indolinon (Edukt VII.21) und 9.37 g Phosphorpentachlorid in 200 ml
Dioxan wird 4 Stunden bei 100 °C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2.0 g
Phosphorpentachlorid wird weitere 3 Stunden bei 100 °C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Ethylacetat verrührt, abgesaugt mit Ethylacetat gewaschen und bei 60 °C getrocknet.
Ausbeute: 6.40 g (53 % der Theorie)
RrWert: 0.70 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethylacetat = 9:1)
Figure imgf000131_0001
Massenspektrum: m/z = 398/400 [M-H]"
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen hergestellt:
(X.1 ) 1 -Acetyl-3-[1 -chlor-1 -(4-(imidazol-1 -yl-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -hydroxy-1 -(4-(imidazol-1 -yI-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon (Edukt VI I.22) (X.2) 1-Acetyl-3-[1-chlor-1-(4-(2-oχo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -chlor-1 -(4-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-
2-indolinon (Edukt VII.23)
(X.3) 1 -Acetyl-3-[1 -chlor-1 -(4-nitro-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -chlor-1 -(4-nitro-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(Edukt VII.24)
(X.4) 1 -Acetyl-3-[1 -chlor-1 -(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 1 -Acetyl-3-[1 -chlor-1 -(4-cyano-methyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(Edukt VII.25)
Beispiel XI:
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
1.25 ml N,N-Dimethylaminoethylamin werden mit 3 ml Triethylamin in 20 ml
Methylenchlorid gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann gibt man portionsweise 2 g
4-Nitrobenzoesäurechlorid zu und rührt 5 Minuten in der Kälte und 20 Minuten bei
Raumtemperatur. Schließlich wird vom Niederschlag abgesaugt und die organische
Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 1.8 g (70 % der Theorie)
RrWert: 0.78 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Figure imgf000132_0001
Massenspektrum: m/z = 238 [M+H]+
Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen hergestellt:
(XI.1 ) N-(2-Dimethyiamino-ethyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
(XI.2) N-(3-Dimethylamino-propyl)-4-nitro-benzamid
(XI.3) N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid XI.4) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-4-nitro-benzamid.
XI.5) N-(2-(tert-Butyloxycarbonyl-methylamino-ethyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
XI.6) N,N-Bis-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
XI.7) N-(2-tert-butyloxycarbonyl-amino-ethyl)-4-nitro-benzamid
XI.8) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-nitro-benzamid
XI.9) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
XI.10) N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro-benzamid
Xl.1 1) N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
XI.12) 2-N-(Dimethylamino-methyl)-carbamoyl-5-nitro-furan
XI.13) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
XI.14) 4-(Piperidin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
XI.15) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-nitro-benzamid
XI.16) N-lsopropyl-4-nitro-benzamid
XI.17) 4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 (H)-benzo[d]azepin-3-yl-carbonyl)-nitrobenzol
XI.18) 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl)-nitrobenzol
XI.19) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzol
XI .20) 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-[1 ,4]diazepan-1 -yl-carbonyl)-nitrobenzoI (XI.21) 4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-nitrobenzol
(XI.22) 4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-nitrobenzol
(XI.23) 4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonylmethyl]-nitrobenzol
Beispiel XII:
2-Amino-5-(4-methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-pyridin
3.00 g 6-Amino-nicotinsäure werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und 4.05 g
N,N-Carbonyldiimidazol zugegeben. Der Ansatz wird kurz auf 70°C erhitzt und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit gibt man 4.85 ml
N-Methylpiperazin zu und rührt für 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das
Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit
Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak 7:1 :0.1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 4.1 g (86 % der Theorie)
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 5:1 :0.1)
CnH16N40
Massenspektrum: m/z = 221 [M+H]+
Analog Beispiel XII werden folgende Verbindungen hergestellt:
(XII.1) 4-Nitro-1-methyl-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-pyrrol
(XII.2) 4-Nitro-1 -methyl-2-[(4-methyI-piperazin-1 -yl)-carbonyl]-pyrrol
Beispiel XIII:
4-(Dimethylamino-ethoxy)-nitrobenzol 5.2 g p-Nitrophenol werden in 200 ml Aceton gelöst und 7.2 g 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin-hydrochlorid und 11 g Kaliumcarbonat zugegeben. Der Ansatz wird für 12 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen filtriert man die Salze ab, engt das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 4.1 g (53% der Theorie)
RrWert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
CιoHι4N2θ3
Massenspektrum: m/z = 211 [M+H]+
Beispiel XIV:
4-fN-[(4-Methyl-piperazin-1-vπ-aminocarbonvn-N-methyl-amino)-nitrobenzol
11.6 ml Phosgenlösung in Toluol (20%) werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und
3.0 g N-Methyl-4-nitroanilin und 2.8 ml Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C zugetropft. Der Ansatz wird für 0.5 Stunden bei 0 °C und für eine weitere Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Danach kühlt man erneut auf 0 °C, gibt 5.4 ml 1-Amino-4- methyl-piperazin in 10 ml Tetrahydrofuran zu und rührt den Ansatz 2 Stunden bei
Raumtemperatur. Nach dieser Zeit zieht man das Lösungsmittel ab, nimmt den
Rückstand in Essigester auf und extrahiert mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen. Der
Rückstand wird über eine Aluminiumoxid-Säule (Aktivität 2-3) mit Methylen- chlorid/Ethanol 40:1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 3.3 g (56% der Theorie)
RrWert: 0.30 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 40:1)
Fp. 170-172 °C
Figure imgf000135_0001
Massenspektrum: m/z = 294 [M+H]+
Analog Beispiel XIV werden folgende Verbindungen hergestellt:
(XIV.1 ) 4-{N-[(1 -Methyl-piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-N-methyl-amino}-nitrobenzol
(XIV.2) 4-{N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-N-methyl-amino}-nitrobenzol
(XIV.3) 4-{N-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-aminocarbonyl]-N-methyl-amino}- nitrobenzol (XIV.4) 4-[N-(Pyridin-4-yl-methylaminocarbonyl)-N-methyl-amino]-nitrobenzol
(XIV.5) 4-{N-[(1-Methyl-piperidin-4-oxy)-carbonyl]-N-methyl-amino}-nitrobenzol
Beispiel XV:
Die Synthesen folgender Verbindungen sind bereits in der internationalen Anmeldung WO 01/27081 beschrieben:
(XV.1) 4-[(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl]-anilin
(XV.2) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.3) 3-(Dimethylaminomethyl)-anilin
(XV.4) 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin
(XV.5) 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-aniIin
(XV.6) 4-[N-(2-DimethyIamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin
(XV.7) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino]-anilin
(XV.8) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzoyl-amino]-anilin
(XV.9) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin
(XV.10) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butyryl-amino]-anilin
(XV.11 ) 4-[N-(2-DimethyIamino-ethyl)-N-isobutyryl-amino]-anilin
(XV.12) 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin -Ethyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
-(4-Chlorphenyl-methyl)-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl]-anilin
-Cyclohexyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
-lsopropyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
-Propyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
-Methyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
-Butyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
-Methoxycarbonyl-methyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
-Benzyl-N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-anilin
yrroIidin-1 -yl-methyl)-anilin
orpholin-4-yl-methyl)-aniiin
examethyleniminomethyl)-anilin
-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
-Methoxy-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
-Methyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
-Ethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
Figure imgf000137_0001
-lsopropyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin (XV.30) 4-(4-Phenyl-piperidin-1 -yl-methyl)-anilin
(XV.31 4-Benzyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.32 4-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.33; N,N-Dipropyl-aminomethyl)-anilin
(XV.34 4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.35 4- 2-Morpholin-4-yl-ethyl)-anilin
(XV.36 4- 2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-anilin
(XV.37; 4. 2-Piperidin-1 -yl-ethyl)-anilin
(XV.38 4- N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
(XV.39 4- N-(n-Hexyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.40 N-Methyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.41 4-! N-Methyl-N-(4-brombenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.42 4-! N-Methyl-N-(4-methylbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.43 4-I N-Methyl-N-(4-fluorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.44 N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.45 N-Methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.46 N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)-aminomethyl]-anilin (XV.47) 4- N-2,2,2-Trifluorethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
(XV.48) 4- N-2,2,2-Trifluorethyl-N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.49) 4- Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.50) 4- 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.51) 4- 1 ,1 -Dioxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.52) 4- Azetidion-1-yl-methyl)-anilin
(XV.53) 4- 3,4-Dihydropyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.54) 4-ι 3,4-Dihydropiperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.55) 4- 2-Methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.56) 4- 3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.57) 4- 4-Phenyl-piperazin-1-yl-methyl)-aniIin
(XV.58) 4- 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin-1-yI-methyl)-anilin
(XV.59) 4- N-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.60) 4- N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-ethyl-aminomethyl]-ani!in
(XV.61) 4- N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilin
(XV.62) 4- N-(2,6-Dichlorbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.63) 4- N-(4-Trifluormethylbenzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin (XV.64) 4-(N-Benzyl-N-isoρropyl-aminomethyl)-anilin
(XV.65) 4- N-Benzyl-N-tert.butyl-aminomethyl)-anilin
(XV.66) 4- Diethylamino-methyl)-anilin
(XV.67) 4- 2-Diethylamino-ethyl)-anilin
(XV.68) 4- N,N-Diisopropyl-aminomethyl)-anilin
(XV.69) 4-ι N,N-Diisobutyl-aminomethyl)-anilin
(XV.70) 4- 2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.71) 4- 2,3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl)-anilin
(XV.72) 4- 6,7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.73) 4- 1 ,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.74) 4- N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-benzyl-aminomethyl]-anilin
(XV.75) 4- N-(1-Ethyl-pentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.76) 4- Piperidin-1-yl-methyl)-3-nitro-anilin
(XV.77) 4- Piperidin-1-yl-methyl)-3-amino-anilin
(XV.78) 4- N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
(XV.79) 4- N-Ethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin
(XV.80) 4- N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin (XV.81) 4-[N-(3,4-Dihydroxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.82) 4- N-(3,4,5-Trimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.83) 4- N-(3,4-Dimethoxy-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.84) 4- N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.85) 4- N-(4-Chlor-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.86) 4- N-(4-Brom-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.87) 4- N-(4-Fluor-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.88) 4- N-(4-Methyl-benzyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.89) 4- N-(4-Nitro-phenethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.90) 4- N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl)-anilin
(XV.91) 4- N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl)-ani!in
(XV.92) 4- N-(2-(Pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.93) 4- N-(2-(Pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.94) 4- N-(Pyridin-4-yl-methyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.95) 4- N,N-Dibenzylaminomethyl)-anilin
(XV.96) 4- N-(4-Nitro-benzyl)-N-propyl-aminomethyl]-anilin
(XV.97) 4- N-Benzyl-N-(3-cyano-propyl)-aminomethyl]-anilin (XV.98) 4-(N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl)-anilin
(XV.99) 4-[N-Benzyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-aminomethyl]-anilin
(XV.100) 4- (Benzo(1 ,3)dioxol-5-yl-methyl)-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.101) 4- 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.102) 4- 7,8-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.103) 4- 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.104) 4- 7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.105) 4- 7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.106) 4- 6,7-Dichlor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.107) 4- 6,7-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.108) 4- 6-Chlor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.109) 4- 7-Chlor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.110) 4- 6-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.111) 4- 7-Methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl)-anilin
(XV.112) 4- 2,3,4,5-Tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.113) 4- 7-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-anilin
(XV.114) 4- 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-anilin (XV.115) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-azepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-anilin
(XV.1 16 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-anilin
(XV.1 17 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino]-anilin
(XV.1 18 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino]-anilin
(XV.1 19 N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.120; 4-[(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl)-amino]-anilin
(XV.121 N-(4-Aminophenyl)-N-methyl-methansulfonamid
(XV.122 4-(l midazoI-4-yl)-anili n
(XV, 123 4-(Tetrazol-5-yl)-anilin
(XV.124 3-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin
(XV.125 N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.126 N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.127 N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-acetyl-p-phenylendiamin
(XV.128 N-Methylaminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.129 N-Aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.130; 4-(lmidazolidin-2,4-dion-5-yliden-methyl)-anilin
(XV.131 4-(lmidazolidin-2,4-dion-5-yl-methyl)-anilin (XV.132) 4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin
(XV.133 N-Cyanomethyl-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.134 4-[2-(lmidazol-4-yl)-ethyl]-anilin
(XV.135 4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methyl]-anilin
(XV.136 4-[N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin
(XV.137 4-[N-(3-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin
(XV.138 N-Cyclohexyl-p-phenylendiamin
(XV.139 4-(Pyridin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.140 4-(lmidazol-1 -yl-methyl)-anilin
(XV.141 4-Benzyl-anilin
(XV.142 N-(3-Trifluoracetylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.143 4-Amino-phenylessigsäure-tert.butylester
(XV.144 4-(lmidazol-2-yl)-anilin
(XV.145 4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilin
(XV.146 4-(1-Ethyl-imidazol-2-yl)-anilin
(XV.147 4-(1-Benzyl-imidazol-2-yl)-anilin
(XV.148; 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3-amino-anilin (XV.149) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-3-chlor-anilin
(XV.150 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-3-amino-anilin
(XV.151 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-3-brom-anilin
(XV.152 4-[2-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl-amino]-anilin
(XV.153 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.154 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.155 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isopropylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.156; N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.157 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.158 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-p-phenylendiamin
(XV.159 4-((3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methyl)-anilin
(XV.160 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(furan-2-carbonyl)-amino]-anilin
(XV.161 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(2-methoxy-benzoyl)-amino]-anilin
(XV.162 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyridin-3-carbonyl)-amino]-anilin
(XV.163 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(phenyl-acetyl)-amino]-anilin
(XV.164 N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.165 N-(Morpholin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin (XV.166) N-[(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.167) N-(Pyrrolidin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.168) 4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-anilin
(XV.169) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbonyl]-N-isopropyl-p-phenylendiamin
(XV.170) N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbonyl]-N-benzyl-p-phenylendiamin
(XV.171) N-(N-Aminocarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methylcarbonyl)-N-methyI-p- phenylendiamin
(XV.172) N-[(N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.173) N-[Di-(2-methoxyethyl)-amino-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.174) N-[(2-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p- phenylendiamin
(XV.175) N-[(2-(Piperidin-1-yl)-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.176) N-[(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p- phenylendiamin
(XV.177) N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-isopropyl-p-phenylendiamin
(XV.178) N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-isopropyl-p-phenylendiamin
(XV.179) N-[(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-isopropyl-p- phenylendiamin
(XV.180) N-[(N-Benzyl-N-methyl-amino)-methylcarbonyl]-N-benzyl-p-phenylendiamin (XV: 181) N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-benzyl-p-phenylendiamin
(XV.182 N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-benzyl-p-phenylendiamin
(XV.183 4-(1 ,2,4-Triazol-1 -yl-methyl)-anilin
(XV.184 4-(1 ,2,3-Triazol-2-yl-methyl)-anilin
(XV.185 4-(1 ,2,3-Triazol-1 -yl-methyl)-anilin
(XV.186 4-[(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.187; 4-[(N-Aminocarbonylmethyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.188 4-(Azetidin-1 -yl-methyl)-anilin
(XV.189 4-[(Di-(2-methoxy-ethyl)-amino)-methyl]-anilin
(XV.190 4-[(N-(2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.191 4-[N-(N-tert.Butoxycarbonyl-3-amino-propyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.192 4-[(N-(Methylcarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.193 4-[(N-(Dimethylcarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.194; 4-[(N-Propyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.195 4-[(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.196 4-[(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.197 4-[(N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin (XV.198) 4-[(N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methyl-amino)-methyi]-anilin
(XV.199) 4-[(N-(Dioxolan-2-yl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-anilin
(XV.200) 4-(3-Oxo-piperazin-1 -yl-methyl)-anilin
(XV.201) N-[Di-(2-hydroxyethyl)-amino-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.202) N-[(N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl-amino)-methylcarbonyl]-N-methyl-p- phenylendiamin
(XV.203) N-[(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-methylcarbonyl]-N-methyl- p-phenylendiamin
(XV.204) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.205) N-[(lmidazol-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.206) N-[(Phthalimido-2-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.207) 4-(Piperidin-1 -yl-methyl)-anilin
Analog Beispiel XV werden folgende Verbindungen hergestellt:
(XV.208) N-(Dimethylcarbamoylmethyl)-p-phenylendiamin
(XV.209) Di-(2-hydroxyethyl)-aminomethyl-anilin
(XV.210) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(methoxyacetyl)-amino]-anilin
(XV.211) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-amino]-anilin (XV.212 4-[N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin
(XV.213 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyridin-4-carbonyl)-amino]-anilin
(XV.214 4-[N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin
(XV.215 N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-methyl-3-methoxy-p-phenylendiamin
(XV.216 N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-methyl-3-cyano-p-phenylendiamin
(XV.217 3-(Pyridin-4-yl-methyl)-anilin
(XV.218 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid
(XV.219; 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
(XV.220 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid
(XV.221 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid
(XV.222 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid
(XV.223 4-Amino-N-(2-(tert-butyloxycarbonyl-methylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid
(XV.224; 4-Amino-N,N-bis-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid
(XV.225 4-Amino-N-(2-tert-butyloxycarbonyl-amino-ethyl)-benzamid.
(XV.22& 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid
(XV.227 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid
(XV.228 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid (XV.229 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid
(XV.230, 5-Amino-2-N-(dimethylamino-methyl)-carbamoyl-furan
(XV.231 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.232; 4-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.233 4-Amino-N-cyclohexyl-N-methyl-benzamid
(XV.234; 4-Amino-N-isopropyl-benzamid
(XV.235 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-1 (H)-benzo[d]azepin-3-yl-carbonyl)-anilin
(XV.236 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.237 4-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.238 4-(4~tert-Butyloxycarbonyl-[1 ,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-anilin
(XV.239 4-Amino-1-methyl-2-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl]-pyrrol
(XV.240 4-Amino-1-methyl-2-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-pyrrol
(XV.241 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-2,5-diamino-pyridin
(XV.242; 4-(1-(2-Dimethylamino-ethyl)-imidazol-2-yl)-anilin
(XV.243 N-[(2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.244 N-[(2-Dimethylamino-ethyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.245; raπs-N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N'-^ert.-butoxycarbony -cyclohexyl-
1 ,4-diamin (XV.246) 4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilin
(XV.247) 4-[(4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl)-methyl]-anilin
(XV.248) N-[(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p- phenylendiamin
(XV.249) N-Hydroxymethylcarbonyl-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.250) 4-[N-(N-tert.Butoxycarbonyl-3-aminopropyl)-N-methyl-aminomethyl]-anilin
(XV.251 ) N-[(4-Methyl-homopiperazin-1 -yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylen- diamin
(XV.252) N-[(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.253) N-[(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-methylcarbonyl]-p-phenylendiamin
(XV.254) N-[(1-Methyl-piperidin-4-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.255) 4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-anilin
(XV.256) 4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-anilin
(XV.257) 4-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonylmethyl]-anilin
(XV.258) N-(4-Dimethylaminobutylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.259) N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N'-(tert.-butoxycarbonyl)-2,3-dimethyl-p- phenylendiamin
(XV.260) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbqnyl]-N'-(tert.-butoxycarbonyl)-2,3- dimethyl-p-phenylendiamin (XV.261 ) N-[(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-aminocarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.262) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-m-phenylendiamin
(XV.263) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-m-phenylendiamin
(XV.264) N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-m-phenylendiamin
(XV.265) N-[(1-Methyl-piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.266) N-[(3-Dimethylamino-propyl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.267) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.268) N-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-aminocarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.269) N-(Pyridin-4-yl-methylaminocarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
(XV.270) N-(1-Methyl-piperidin-4-oxy-carbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
Beispiel XVI:
frans-N-Dimethylaminomethylcarbonyl-cvcloheχyl-1 ,4-diamin-trifluoracetat
400 mg fra/7S-N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N'-(tert.-butoxycarbonyl)-cyclohexyl-
1 ,4-diamin (Edukt XV.245) werden in 12 ml Methylenchlorid gelöst und 5.0 ml
Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 0.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut einrotiert.
Ausbeute: 420 mg (100% der Theorie),
Cι0H2ιN3O
Massenspektrum: m/z = 200 [M+H]+
Analog Beispiel XVI werden folgende Verbindungen hergestellt: (XVI.1) N-Dimethylaminomethylcarbonyl-2,3-dimethyl-p-phenylendiamin
(XVI.2) N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-2,3-dimethyl-p-phenylendiamin
Beispiel XVII:
c s-N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-cvclohexyl-1.4-diamin-trifluoracetat
5.0 g N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.125) werden in 250 ml Eisessig gelöst und 500 mg Nishimura-Katalysator (Rh(lll)-/Pt(IV)- oxid) zugegeben. Das Gemisch wird 9 Stunden bei Raumtemperatur und 50 psi hydriert, eingeengt, mit Wasser versetzt und anschließend mit Natriumhydrogen- carbonatlösung neutralisiert. Nach Einengen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich das
Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 1.5 g (29% der Theorie),
Figure imgf000153_0001
Massenspektrum: m/z = 213 [M]+
Beispiel XVIII:
N-Acetyl-4-(2-diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilin
9.0 g 4-Acetamido-phenylsulfinsäure werden in 10 ml Wasser gelöst und 45 ml 1N
Natronlauge und 9.47 g 2-Chlortriethylamin-hydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird
Natronlauge bis zur alkalischen Raektion zugegeben, mit Essigester extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 9.85 g (73% der Theorie),
Figure imgf000153_0002
Massenspektrum: m/z = 298 [M]+
Beispiel XIX:
4-f2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilin 9.85 g N-Acetyl-4-(2-diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilin (Edukt XVII) werden in 25 ml
Ethanol gelöst und 100 ml 3N Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei
Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird neutralisiert, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich das
Lösungsmittel abgezogen.
Ausbeute: 5.75 g (68% der Theorie),
C12H20 2O2S
Massenspektrum: m/z = 257 [M+H
Beispiel XX:
3-Z-ri-(4-(Dimethylcarbamoylmethylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
6.0 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt IX) und 3.9 g N-(Dimethylcarbamoylmethyl)-p-phenylendiamin (Edukt XV.208) werden in 50 ml
Dimethylformamid gelöst und 4.5 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol
(100:1) als Laufmittel aufgereinigt und schließlich aus Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 4.4 g (49% der Theorie),
Fp. 208-211 °C
Figure imgf000154_0001
Massenspektrum: m/z = 487/489 [M-H]"
Beispiel XXI:
3-Z-ri-(4-fΛ/-(Dimethyl-carbamoyl-methyl -N-(2-brom-ethyl-carbonyl)-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen1-6-chlor-2-indolinon
500 mg 3-Z-[1-(4-(Dimethylcarbamoylmethylamino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon (Edukt XX) und 430 mg Natriumhydrogencarbonat werden in 10 ml Methylenchlorid vorgelegt und 190 mg 3-Brompropionsäurechlorid langsam zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 270 mg (42 % der Theorie)
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C3θH28BrCIN4θ4
Massenspektrum: m/z = 621/623/625 [M-H]"
Analog Beispiel XXI wird folgende Verbindung hergestellt:
(XXI.1 ) 3-Z-[1 -(4-(Λ/-(Dimethyl-carbamoyl-methyl)-/V-(brom-acetyl)-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon aus 3-Z-[1 -(4-(Dimethylcarbamoylmethylamino)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-
2-indolinon (Edukt XX) und Bromacetylchlorid
Herstellung der Endverbindunqen:
Beispiel 1.0
3-Z-[1-(4-(/V-(2-Dimethylamino-ethvπ-A/-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
0.3 g 1-Acetyl-3-(1 -ethoxy-1-phenylmethylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt IX) und 0.5 g N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.2) werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 0.8 ml Piperidin zugegeben und eine weitere Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (15:1) als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 0.2 g (40% der Theorie),
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 237-239 °C
Figure imgf000156_0001
Massenspektrum: m/z = 511/513 [M+H]+
Analog Beispiel 1.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1 hergestellt:
Figure imgf000156_0002
(1-1)
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
(B): Kieselgel, Toluol/Essigester 9:1
(C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 10:1
(D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 5:1
(E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 5:1 :0.01
(F): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1
(G): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 5:1
(H): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 10:1 :0.1
(I): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 15:1
(K): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0.1
(L): Kieselgei, Methylenchlorid/Ethanol 10:1
(M): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.01 (N): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol 30:1 (O): Aiu iniumoxid, Methylenchlorid/Ethanol 20:1
Beispiel 2.0
3-Z-ri-(4-fN-C2-Dimethylamino-ethvπ-/V-methylsulfonyl-aminoVanilinoV1-phenyl- methylen1-6-chlor-5-nitro-2-indolinon
0.4 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-chlor-5-nitro-2-indolinon (Edukt IX.4) und 0.3 g N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt
XV.2) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 4 Stunden bei 80°C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird 1.0 ml Piperidin zugegeben und weitere 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 0.4 g (79% der Theorie),
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 224 °C
C26H26 I N5O5S
Massenspektrum: m/z = 556/558 [M+Hf
Analog Beispiel 2.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-2 hergestellt:
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001
*Fließmittelgemisch:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
Beispiel 3.0
3-Z-ri-(4-(N-(Dimethyl-carbamoyl-methyl)-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl-carbonyl)-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen1-6-chlor-2-indolinon
0.3 g 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethyl-carbamoyl-methyl)-N-(2-brom-ethyl-carbonyl)-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt XXI) und 0.1 ml Pyrrolidin werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen werden 1.1 mM N Natronlauge zugegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu, saugt den entstandenen Niederschlag ab und reingt ihn über eine Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Methylenchlorid und Methanol/Ammoniak als Laufmittel. Ausbeute: 0.1 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0.1) Fp. 224-226 °C C32H34CIN5O3 Massenspektrum: m/z = 570/572 [M-HV
Analog Beispiel 3.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-3 hergestellt:
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0002
*Fließmitte!gemisch:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1
Beispiel 4.0
3-Z-π-f4-(/V-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(3-iod-phenyl)-methylen1-6- chlor-2-indolinon
0.9 g 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-(3-iod-phenyl)-methylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt VIII) und 0.5 g N-Methyl-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.121) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 1.5 ml Piperidin zugegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit wenig Wasser, Methanol und Ether und trocknet ihn schließlich im Vakuum bei 100°C. Ausbeute: 0.9 g (74% der Theorie),
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 292-294 °C
CssHigCIINsOsS
Massenspektrum: m/z = 578/580 [M-H]"
Analog Beispiel 4.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-4 hergestellt:
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
Figure imgf000172_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
(B): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 10:1
(C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 4:1
(D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure 9:1 :0.1
Beispiel 5.0
3-Z-[1-(4-(r/V-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-/V-methyl-amino)-anilino)-1-(4- πmidazol-l-yl-methvπ-phenvD-methvIenl-e-chlor^-indolinon
0.7 g 1-Acetyl-3-(1-chlor-1-(4-(imidazol-1-yl-methyl)-phenyl)-methylen)-6-chlor-2- indolinon (Edukt X.1), 0.4 g N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-p- phenylendiamin (Edukt XV.125) und 1.2 ml Triethylamin werden in 10 ml
Dimethylformamid gelöst und 15 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Ammoniak zugegeben und drei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit
Essigester. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 10:1 :0.1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 0.1 g (5% der Theorie),
RrWert: n. b.
Fp. 268-269 °C
Figure imgf000173_0001
Massenspektrum: m/z = 541/543 [M+Hf
Analog Beispiel 5.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-5 hergestellt:
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 10:1:0.1
(B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1
(C): Kieselgel, Essigester/Methanol/Ammoniak 7:3:0.1
(D): Kieselgel, Essigester/Ammoniak 10:1
(E): Kieselgel, Essigester/Methanol/Ammoniak 8:2:0.2
(F): Kieselgel, Essigester/Methanol/Ammoniak 8.5:1.5:0.15
(G): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 8.5:1.5:0.15 (H): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 5:1
(I): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0.1
(K): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
Beispiel 6.0
3-Z-f1-(4-(Λ/-(2-Dimethylamino-ethyl')-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen1-6-brom-2-indolinon
1.0 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-brom-2-indolinon (Edukt IX.1) und
0.7 g N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.2) werden in 4 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird wenig Methanol zugesetzt und der ausgefallenen Niederschlag abgesaugt. Danach wird der Rückstand in wenig Ethanol suspendiert, 3.3 ml 1 N
Natronlauge zugesetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird Wasser zugesetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser,
Methanol und Ether gewaschen.
Ausbeute: 0.7 g (50% der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 204-205 °C
Figure imgf000177_0001
Massenspektrum: m/z = 555/557 [Mf
Analog Beispiel 6.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-6 hergestellt:
Figure imgf000177_0002
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
(B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.01
(C): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 9:1
(D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 5:1 :0.1
(E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1
Beispiel 7.0 3-Z-[1-^4-(N-(2-Dimethylamino-ethvπ-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen1-6-cvano-2-indolinon
67 mg 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-cyano-2-indolinon (Edukt IX.2) und
60 mg N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.2) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 1 ,5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 2 ml konzentrierte Ammoniaklösung zugesetzt und weitere 10
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird Wasser zugesetzt, der
Niederschlag abgesaugt, erneut in Methylenchlorid/Methanol gelöst und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit
Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 28 mg (26% der Theorie),
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 270 °C
Figure imgf000180_0001
Massenspektrum: m/z = 501 [Mf
Analog Beispiel 7.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-7 hergestellt:
Figure imgf000180_0002
Figure imgf000180_0003
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1 (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 4:1 (C): Kieseigel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1:0.1
Beispiel 8.0
3-Z-ri-(4-f/V-(2-Dimethylamino-ethvπ-Λ/-methylsulfonyl-amino)-anilinoV1-phenyl- methylen1-6-fluor-2-indolinon
325 mg 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-fluor-2-indolinon (Edukt IX.3) und
310 mg N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.2) werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und 4 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden Methanol und Wasser zugesetzt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über eine
Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt. Das
Produkt wird zur Entfernung der Acetylgruppe in wenig Ethanol suspendiert, 1.3 ml 1
N Natronlauge zugesetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dieser Zeit wird Wasser zugesetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit
Wasser, Methanol und Ether gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 0.3 g (61% der Theorie),
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0.1)
Fp. 259-261 °C
C2ßH27FN4θ3S
Massenspektrum: m/z = 493 [M-H]"
Analog Beispiel 8.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-8 hergestellt:
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1 (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 10:1 :0.1 (C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1 (D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 7:1 :0.1 (E): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol 19:1 Beispiel 9.0
3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethvπ-anilino 1-(4-iod-phenvπ-methylen1-6-fluor-2-indorι- non
3.5 g 1-Acetyl-3-(1-methoxy-1-(4-iod-phenyl)-methylen)-6-fluor-2-indolinon (Edukt
VIII.14) und 1.6 g 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin (Edukt XV.4) werden in 30 ml
Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 30 ml Methanol aufgenommen und
2 Spatelspitzen Natriummethylat zugegeben. Nach Auftreten eines gelben
Niederschlags saugt man vom Lösungsmittel ab, wäscht-den Rückstand mit wenig
Methanol und Ether und trocknet ihn schließlich im Vakuum bei 100°C.
Ausbeute: 1.9 g (46% der Theorie),
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 243-246 °C
C24H21FIN30
Massenspektrum: m z = 514 [M+Hf
Analog Beispiel 9.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel l-9a hergestellt:
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0002
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1 (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1 (C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 8:1 :0.1 (D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 10:1 :0.1 (E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 5:1 :0.01 (F): Kieselgel, Essigester/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1 (G): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 19:1 (H): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.01 (I): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 5:1 (K): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20:1 (L): Kieselgel, Petrolether/Essigester 1 :1
Analog Beispiel 9.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel l-9b hergestellt:
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
(B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0.1
Beispiel 10.0
3-Z-ri-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3.4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6- cvano-2-indolinon
130 mg 1 -Acetyl-3-(1 -methoxy-1 -(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen)-6-cyano-2- indolinon (Edukt VIII.5) und 58 mg 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin (Edukt XV .4) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem
Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine
Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 21 mg (12% der Theorie),
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 265 °C
Figure imgf000201_0001
Beispiel 11.0
3-Z-ri-(4-(N-Methyl-/V-methylsulfonyl-amino)-anilinθ)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-vinvn- phenyl)-methylen1-6-chlor-2-indolinon
580 mg 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-iod-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 4.0) und 140 ml Acrylsäuremethylester werden in 20 ml Acetonitril und 11 ml Dimethylformamid gelöst und 11 mg Palladium(ll)- acetat, 2 ml Triethylamin und 30 mg Tri-ortho-tolyl-phosphin zugegeben. Die Lösung wird für 10 Stunden bei 90°C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Nach dem
Abkühlen wird über Celite filtriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 450 mg (84% der Theorie),
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Toluol/Essigester = 1 :1) .
Fp. 228-232 °C
Figure imgf000201_0002
Massenspektrum: m/z = 537/539 [Mf
Analog Beispiel 11.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-11 hergestellt:
Figure imgf000201_0003
Figure imgf000202_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 5:1
(B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,01
Beispiel 12.0
3-Z-ri-(4-Dimethylaminomethyl-anilinoV1-(3-(2-methoxycarbonyl-ethvπ-phenyl)- methyl enl-6-chl or-2-i ndolinon
1.0 g 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-(2-methoxycarbonyl-vinyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 11.1) werden in 100 ml Methanol gelöst und 200 mg 10-prozentiges Palladium/Kohlenstoff als Katalysator zugegeben. Anschließend wird für 6 Stunden bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Vakuum bei 100°C getrocknet. Ausbeute: 900 mg (90% der Theorie),
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 160 °C
Figure imgf000203_0001
Massenspektrum: m/z = 490/492 [M+Hf
Analog Beispiel 12.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-12 hergestellt:
Figure imgf000203_0002
Figure imgf000203_0003
Figure imgf000204_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
(B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 5:1 :0,01
Beispiel 13.0
3-Z-ri -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-f4-amino-phenvπ-methylen1-6-chlor-2- indolinon
130 mg 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-nitro-pheny!)-methylen]-6-chlor-
2-indolinon (Edukt 5.18) werden in 20 ml Ethanol und 20 ml Essigester gelöst und
100 mg Raney-Nickel als Katalysator zugegeben. Anschließend wird für 20 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit wenig Diisopropylether gewaschen und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak 30:1 :0.1 als
Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird mit wenig Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 80 mg (66% der Theorie),
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 20:1 :0.1)
Fp. 263-264 °C
C24H23CIN40
Massenspektrum: m/z = 419/421 [M+Hf
Analog Beispiel 13.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-13 hergestellt:
Figure imgf000204_0002
Figure imgf000205_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1
Beispiel 14.0
3-Z-ri-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-aminomethyl-phenyl)-methylen1-6-chlor- 2-indolinon
900 mg 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-cyano-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon (Edukt 5.23) werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, 30 ml methanolischer Ammoniak zugegeben und 200 mg Raney-Nickel als Katalysator zugesetzt. Anschließend wird für 2 Stunden 15 Minuten bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoff druck hydriert. Nach Reaktionsende wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Methanol und Diethylether gewaschen. Zur Freisetzung der Base wird der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen und viermal mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen und im
Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 680 mg (75% der Theorie),
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0.1)
Fp. 211-214 °C
Figure imgf000206_0001
Massenspektrum: m/z = 433/435 [M+Hf
Beispiel 15.0
3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-vπ-methylcarbonvπ-N-methyl-amino')-anilino')-1-
(4-aminomethyl-phenyl)-methylen1-6-chlor-2-indolinon
1 ,39 g 1-Acetyl-3-Z-[1 -(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-(4-cyano-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon werden in 20 ml
Methylenchlorid gelöst, 30 ml methanolischer Ammoniak zugegeben und 200 mg
Raney-Nickel als Katalysator zugesetzt. Anschließend wird für 2 Stunden bei
Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Nach Reaktionsende wird der
Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig
Methanol und Diethylether gewaschen. Zur Freisetzung der Base wird der Rückstand in 1N Natronlauge aufgenommen und viermal mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird über eine Kieselgelsäule mit einem
Gradienten von Methylenchlorid und Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 8:1 :0,1 als
Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen und im
Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 700 mg (54% der Theorie),
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0.1)
Fp. 232-235 °C
Figure imgf000206_0002
Massenspektrum: m/z = 544/546 [Mf
Beispiel 16.0 3-Z-π -(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1 -ylVmethylcarbonyl N-methyl-amino)-anilinoV1 - f4-hvdroχy-phenv0-methylen1-6-chlor-2-indolinon
100 mg 3-Z-[1 -(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1 -yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(4-benzyloxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 4.9) werden in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst und für 5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach
Reaktionsende wird das Lösungsmittel abgezogen. Zur Freisetzung der Base wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und konzentrierter Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 10 mg (12% der Theorie),
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)
Fp. 174-176 °C
Figure imgf000207_0001
Massenspektrum: m/z = 532/534 [M+Hf
Analog Beispiel 16.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-16 hergestellt: !
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000207_0003
Figure imgf000208_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 4:1
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 10:1
Beispiel 17.0
3-Z-ri-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen1-6-chlor-2-indolinon- trifluoracetat
180 mg 3-Z-[1 -(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-ethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 1.30) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und
0,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Der Ansatz wird für 10 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel weitgehend abgezogen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 110 mg (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 260 °C
Figure imgf000208_0002
Massenspektrum: m/z = 402/404 [M-H]'
Analog Beispiel 17.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-17 hergestellt:
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000209_0002
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
(B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 10:1
(C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1
(D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,01
(E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 8:2:0,2
(F): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 3:2
Beispiel 18.0 3-Z-[1-(4- N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen1-6- chlor-2-indolinon
600 mg 3-Z-[1 -(4-(N-(Phthalimido-2-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 1.42) werden in 30 ml Ethanol gelöst und 500 mg Hydrazinhydrat(80%) zugegeben. Der Ansatz wird für 4 Stunden bei
50°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Methylenchlorid zugegeben und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird eingedampft und über eine
Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 10:1 :0,1 als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 100 mg (22% der Theorie),
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Fp. 204-206 °C
Figure imgf000212_0001
Massenspektrum: m/z = 432/434 [Mf
Beispiel 19.0
3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
450 mg 3-Z-[1-(4-Ethoxycarbonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(Edukt 1.2) werden in 10 ml Ethanol gelöst und 2 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Der
Ansatz wird für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 2 ml 1 N
Salzsäure zugegeben und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether nachgewaschen.
Ausbeute: 320 mg (76% der Theorie),
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
Fp. 333-334 °C (Zersetzung)
Figure imgf000212_0002
Massenspektrum: m/z = 389/391 [M-H]"
Analog Beispiel 19.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-19 hergestellt:
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000213_0002
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1
Beispiel 20.0
3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethvπ-phenyl)-methylen1-6- chlor-2-indolinon
900 mg 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)~1 -(3-(2-methoxycarbonyl-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 12.0) werden in 10 ml Ethanol gelöst und 5 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Der Ansatz wird für 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen werden 5 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen.
Ausbeute: 830 mg (95% der Theorie),
RrWert: 0.50 (Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1)
Fp. 210-215 °C
Figure imgf000214_0001
Massenspektrum: m/z = 476/478 [M+Hf
Analog Beispiel 20.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel l-20a hergestellt:
Figure imgf000214_0002
Figure imgf000214_0003
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1
(B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 8:2
(C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1
(D): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 3:2
(E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 (F): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 7:3
(G): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1
(H): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 19:1
(I): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalz!ösung(5%) = 4:2
(K): Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 :1
(M): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1
Analog Beispiel 20.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel l-20b hergestellt:
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000223_0002
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5:1 (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1
(C): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1
Beispiel 21.0
3-Z-ri-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carbamoyl-ethvπ-phenvπ-methylen]-
6-chlor-2-indolinon
480 mg 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxyethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 20.0), 350 mg TBTU, 150 mg HOBt und 420 ml
Triethylamin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 620 mg N-
Hydroxysuccinimid-Ammoniumsalz zugegeben. Der Ansatz wird für 20 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der
Rückstand in wenig Essigester und Wasser suspendiert, abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Der Rückstand wird über eine Aluminiumoxidsäule (Aktivität 2-3) mit Methylenchlorid/Ethanol 20:1 als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt wird aus
Diethylether umkristallisiert und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 370 mg (78% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20:1)
Fp. 222-225 °C
Figure imgf000224_0001
Massenspektrum: m/z = 475/477 [M+Hf
Analog Beispiel 21.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1-21 hergestellt:
Figure imgf000224_0002
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
Figure imgf000228_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 5: 1 :0,01
(B): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 20:1
(C): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1
(D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 6:1 :0,1
(E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 5:1 :0,1
(F): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 7:1 :0,1
(G): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1
** mit Methylammoniumchlorid als Basenäquivalent *** mit Dimethylammoniumchlorid als Basenäquivalent **** mit Piperidin-Hydrochlorid als Basenäquivalent
Beispiel 22.0
3-Z-H -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylVanilinoV 1 -phenyl-methylen]-6-chlor-1.3- dihvdro-indol-2-thion
460 mg 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon (Edukt 1.35) werden in 5 ml Pyridin gelöst und 220 mg
Phosphorpentasulfid zugegeben. Der Ansatz wird für 2 Stunden bei 120°C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und 0,5 ml konzentrierter Ammoniak zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und über eine
Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt. Das
Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 300 mg (63% der Theorie),
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Fp. 250-252 °C
Figure imgf000229_0001
Massenspektrum: m/z = 475/477 [M+Hf
Beispiel 23.0
3-Z-ri-(4-(N-Acetylaminomethylcarbonyl-N-methyl-aminoVanilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
61 mg 3-Z-[1 -(4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon (Edukt 18.0) werden in 3 ml Essigsäure gelöst und 0.1 ml Acetanhydrid zugegeben. Der Ansatz wird für 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in wenig
Wasser suspendiert und abgesaugt. Das Produkt wird im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 60 mg (90% der Theorie),
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Fp. 291-292 °C
Figure imgf000229_0002
Massenspektrum: m/z = 497/499 [M+Naf
Analog Beispiel 23.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-23 hergestellt:
Figure imgf000229_0003
Figure imgf000229_0004
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 20:1 :0,01
(B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,01
(C): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 19:1
(D): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1
(E): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 8:2:0,2
(F): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 9:1
alternativ wurden als Acylierungsmittel verwendet:
Benzoylchlorid, Propionylchlorid, Phenylacetylchlorid, Cyclopropancarbonylchlorid, Cyclobutancarbonylchlorid, Pyridin-2-yl-carbonylchlorid, Pyridin-3-yl-carbonylchlorid, Pyridin-4-yl-carbonylchlorid, Cyclohexylcarbonylchlorid, Isobutyrylchlorid, 3- Methylbutyrylchlorid, Cyclohexylmethylcarbonylchlorid, Methoxyacetylchlorid, 2- Methoxybenzoylchlorid, tert.-Butylacetylchlorid, Thiophen-2-carbonylchlorid, Pivaloyl- chlorid, 2-Furoyl-chlorid Beispiel 24.0
3-Z-π-(4-Dimethylaminomethyl-anilinoV1-(4-phenylsulfonylaminomethyl-phenyl)- methylen1-6-chlor-2-indolinon
100 mg 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-aminomethyl-phenyl)-methylen]-
6-chlor-2-indo!inon (Edukt 14.0) werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 °C 5 ml Pyridin und 45 l Benzolsulfonylchlorid zugegeben. Der Ansatz wird für 10
Minuten bei 0 °C und anschließend für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 1 N Natronlauge suspendiert, abgesaugt und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Produkt wird bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 87 mg (66% der Theorie),
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Fp. 170 °C (Zers.)
Figure imgf000238_0001
Massenspektrum: m/z = 573/575 [M+Hf
Analog Beispiel 24.0 werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I-24 hergestellt:
Figure imgf000238_0002
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,01 (B): Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1 (C): Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 19:1
mit Methansulfonylchlorid als Sulfonierungsmittel * mit Ethansulfonylchlorid als Sulfonierungsmittel ** mit α-Toluolsulfonylchlorid als Sulfonierungsmittel Beispiel 25.0
3-Z-π-(4-Trimethylammoniummethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethvπ-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon-iodid
200 mg 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon (Edukt 20.1) werden in 40 ml Aceton gelöst und 250 ml
Methyliodid zugegeben. Der Ansatz wird für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird der ausgefallene Rückstand abgesaugt. Das Produkt wird bei 80°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 200 mg (83% der Theorie),
RrWert: 0.50 (Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1)
Fp. 210 °C
Figure imgf000241_0001
Massenspektrum: m/z = 474 [M+Hf
Analog Beispiel 25.0 wird folgende Verbindung der allgemeinen Formel I-25 hergestellt:
Figure imgf000241_0002
Figure imgf000242_0003
*Fließmittelgemische:
(A): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1
Beispiel 26.0
3-Z-[1-(4-Guanidinomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-
2-indolinon-iodid
170 mg 3-Z-[1 -(4-Aminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon (Edukt 20.50) werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 390 mg
3,5-Dimethylpyrazol-1-carbonsäureamidin-nitrat und 330 ml Diethylisopropylamin zugegeben. Der Ansatz wird für 10 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel eingeengt, Wasser zugegeben und der ausgefallene
Rückstand abgesaugt. Das Produkt wird bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 150 mg (81% der Theorie),
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure = 5:1 :0,1)
Fp. 290 °C
Figure imgf000242_0001
Massenspektrum: m/z = 474 [M+Hf
Analog Beispiel 26.0 wird folgende Verbindung der allgemeinen Formel I-26 hergestellt:
Figure imgf000242_0002
Figure imgf000243_0001
*Fließmittelgemische:
(A): Reversed Phase RP8, Methanol/Kochsalzlösung(5%) = 4:1
Beispiel 27.0
3-Z-π-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonvπ-N-methyl-amino)-anilinoV1- phenyl-methylen1-6-chlor-2-indolinon x Ethansulfonsäure
a) 3-Z-H -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonylVN-methyl-aminoVanilino)-1 • phenyl-methylen1-6-chlor-2-indolinon
10.25 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenylmethylen)-6-chlor-2-indolinon (Edukt IX) und 8.6 g N-[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl]-N-methyl-p-phenylendiamin (Edukt XV.204) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 4 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml 6 N Natronlauge zugegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser zu, saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht mit wenig Wasser und 200 ml Ethanol nach. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser extrahiert über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösemittels wird die Substanz nochmals mit wenig Methanol gewaschen und im Vakuum bei 100 °C getrocknet. Ausbeute: 15.48 g (74% der Theorie),
RrWert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 5:1:0.01) IR-Spektrum: 1645 cm"1 Fp. 265-269 °C
Figure imgf000244_0001
Massenspektrum: m/z = 515/517 [Mf
Elementaranalyse: berechnet: C 67,49 H 5,86 Cl 6,87 N 13,57 gefunden: C 67,42 H 5,83 Cl 6,97 N 13,59
b) 3-Z-M -f4-(N-f4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonvπ-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon x Ethansulfonsäure
1.5 g 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon werden in 22.5 ml Methanol vorgelegt, das Gemisch auf 50°C aufgeheizt und 0.25 ml Ethansulfonsäure in 0.14 g Wasser zugetropft. Das Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, schließlich mittels eines Eisbads auf 0°C. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig tert.Butylmethylether nachgewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 1.7 g (93% der Theorie), IR-Spektrum: 1655 cm"1 Fp. 307 °C
Figure imgf000244_0002
Massenspektrum: m/z = 516/518 [M+Hf
Beispiel 28
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung: Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 29
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 30
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker ' 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 31
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mα
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 32
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mα
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 33
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mq
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 34 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mα
2 000,0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]- 6-chlor-2-indolinon
(2) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(3) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(4) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(5) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-ethyl-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(6) 3-Z-[1 -(3-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(7) 3-Z-[1 -(3-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]- 6-chlor-2-indolino (8) 3-Z-[1-(3-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-carbamoyl)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolino
(9) 3-Z-[1 -(3-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(10) 3-Z-[1 -(3-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(11 ) 3-Z-[1 -(3-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-ethyl-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(12) 3-Z-[1 -(3-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(13) 3-Z-[1-(3-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(14) 3-Z-[1-(4-Methylsulfonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(15) 3-Z-[1 -Anilino-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(16) 3-Z-[1 -(4-Nitro-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(17) 3-Z-[1 -(4-Fluor-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(18) 3-Z-[1 -(4-Chlor-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(19) 3-Z-[1 -(4-Brom-anilino)-1 -phenyl-methylen] 6-chlor-2-indolinon
(20) 3-Z-[1 -(4-lod-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(21 ) 3-Z-[1 -(4-Cyano-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(22) 3-Z-[1 -(4-Methoxy-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(23) 3-Z-[1 -(4-Ethoxy-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(24) 3-Z-[1 -(4-Trifluormethyl-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(25) 3-Z-[1 -(4-Methylmercapto-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(26) 3-Z-[1 -(4-(lsopropylaminomethyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(27) 3-Z-[1 -(4-(Anilinomethyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(28) 3-Z-[1 -(4-(lsobutylaminomethyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(29) 3-Z-[1 -(4-(Cyclohexylaminomethyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(30) 3-Z-[1 -(4-(Benzylaminomethyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(31 ) 3-Z-[1 -(4-((N-lsoρropyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon (32 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(33 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-isopropyl-amino)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(34 3-Z-[1-(4-(Dipropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon (35 3-Z-[1-(4-(Diisopropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon (36 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-ethyl-amino)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon (37 3-Z-[1-(4-(Dibenzylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon (38 3-Z-[1 -(4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(39 3-Z-[1-(4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(40 3-Z-[1-(4-(Azepan-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (41 3-Z-[1-(4-(2-Amino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (42 3-Z-[1-(4-(2-Methylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(43 3-Z-[1-(4-(2-Ethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (44 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(45 -Z-[1-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (46 3-Z-[1-(4-(2-Acetylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (47 3-Z-[1-(4-(3-Amino-propyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (48 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(49 3-Z-[1-(4-(N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(50 3-Z-[1-(4-(N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(51 3-Z-[1-(4-(N-Dipropylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyi- methylen]-6-chlor-2-indolinon (52) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Ethyl-N-methyl-amino)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anili- no)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(53) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anili- no)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(54) 3-Z-[1-(4-(N-((N-Methyl-N-propyl-amino)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)- 1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(55) 3-Z-[1 -(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-ethyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(56) 3-Z-[1 -(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-propyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(57) 3-Z-[1 -(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-butyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(58) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(59) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Diethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(60) 3-Z-[1 -(4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(61) -Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylamino-ethyl)-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(62) 3-Z-[1 -(4-(N-Acetyl-N-(3-amino-propyl)-amino)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(63) 3-Z-[1 -(4-(N-Acetyl-N-(3-methylamino-propyl)-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(64) 3-Z-[1 -(4-(N-Acetyl-N-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon (65) 3-Z-[1 -(4-(N-Acetyl-N-(aminocarbonylmethyl)-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(66) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(67) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Ethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(68) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon (69) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(70) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(71) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperazin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(72) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(4-Morpholin-1-yl)-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(73) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethoxy)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(74) 3-Z-[1 -(4-(3-Dimethylamino-propoxy)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(75) 3-Z-[1 -(4((N-Phenethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]- 6-chlor-2-indolinon
(76) 3-Z-[1 -(4-Carbamoylmethyl-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(77) 3-Z-[1 -(4-Methylcarbamoylmethyl-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(78) 3-Z-[1 -(4-Dimethylcarbamoylmethyl-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(79) 3-Z-[1 -(4-Tetrazol-5-yl-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(80) 3-Z-[1 -(4-((2-Methoxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(81) 3-Z-[1-(4-(Di-(2-Methoxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(82) 3-Z-[1 -(4-((N-tert.Butoxycarbonyl-2-amino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(83) 3-Z-[1 -(4-((N-tert.Butoxycarbonyl-3-amino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(84) 3-Z-[1-(4-((2-Amino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor- 2-indolinon
(85) 3-Z-[1 -(4-((3-Amino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor- 2-indolinon
(86) 3-Z-[1 -(4-((2-Acetylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- chlor-2-indolinon (87) 3-Z-[1 -(4-((3-Acetylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]- 6-chlor-2-indolinon
(88) 3-Z-[1 -(4-((2-Methylsulfonylamino-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(89) 3-Z-[1 -(4-((3-Methylsulfonylamino-propyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(90) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Amino-ethyl)-N-methyI-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(91 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(92) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(93) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylsulfonylamino-ethyl)-N-methyl-aminö-methyl)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(94) 3-Z-[1 -(4-(Carbamoylmethyl-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- chlor-2-indoIinon
(95) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylcarbamoyl-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(96) 3-Z-[1 -(4-(Methylcarbamoyl-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]- 6-chlor-2-indolinon
(97) 3-Z-[1 -(4-(N-(Pyridin-4-yl-methylcarbonyl)-amino)-anilino)-1 -phenyl-methylen]- 6-chlor-2-indolinon
(98) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Propyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(99) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Butyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(100). 3-Z-[1 -(4-(N-(4-lsopropyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(101 ) 3-Z-[1-(4-(N-(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piρerazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(102) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-(2-Methoxy-ethyl)-piρerazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(103) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-(2-Ethoxy-ethyl)-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon 104) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-(2-Amino-ethyl)-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
105) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
106) 3-Z-[1-(4-(N-(4-(2-Phenyl-ρiperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
107) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 ]-hept-2-yl)-methylcarbonyl)- N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
108) 3-Z-[1-(4-(N-(Homopiperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
109) 3-Z-[1 -(4-(N-(3,4,5-Trimethyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
110) 3-Z-[1 -(4-(N-(2,4,6-Trimethyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
111) 3-Z-[1 -(4-(N-(trans-2,4,5-Trimethyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
112) 3-Z-[1 -(4-(N-(cis-2,4,5-Trimethyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
113) 3-Z-[1 -(4-(N-(2,4-Dimethyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
114) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-Dimethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
115) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-ethyl-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
116) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-propyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
117) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-isopropyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
118) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-butyl-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-chior-2-indolinon
119) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-phenyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
120) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-benzyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (121) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-aminocarbonylmethyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(122) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N- dimethylaminocarbonylmethyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(123) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(124) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- chlor-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(125) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-fluor- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(126) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- methyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(127) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- methoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(128) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- hydroxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(129) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- cyano-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(130) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- trifluormethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(131) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- aminocarbonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(132) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 ~yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- amino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(133) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-nitro- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(134) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- acetylamino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(135) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3- methylsulfonylamino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(136) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3,5- dibrom-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon (137) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyi-amino)-3,5- dichlor-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(138) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-5-nitro-6-chlor-2-indolinon
(139) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- (pyridin-3-yl-amino))-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(140) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- (pyridin-2-yl-amino))-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(141) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-brom-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(142) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-chlor-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(143) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-fluor-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(144) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-amino)-3-methyl- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(145) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-amino)-3-methoxy- anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(146) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-amino)-3-hydroxy- anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(147) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-cyano-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(148) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-amino)-3-trifluormethyl- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(149) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3- aminocarbonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(150) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-amino)-3-amino-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(151) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-amino)-3-nitro-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(152) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3-acetylamino- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(153) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-3- methylsulfonylamino-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon 154) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-amino)-3,5-dibrom- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
155) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-amino)-3,5-dichlor- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
156) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2- oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
157) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4- (2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
158) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-oxo- oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
159) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo- oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
160) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
161 ) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
162) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indoiinon
163) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1 -(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
164) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
165) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
166) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
167) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
168) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-methoxycarbonylamino- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
169) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-methoxycarbonylamino-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
170) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon 171 ) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-aήilino)-1 -(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
172) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyridin-4-yl-methylcarbonyl)-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]- 6-cyano-2-indolinon
173) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
174) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
175) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-oxo- pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
176) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo- pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
177) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)- methylen]-6-cyano-2-indolinon
178) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)- methylen]-6-cyano-2-indolinon
179) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
180) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2- yl)-phenyl)-methylenJ-6-cyano-2-indolinon
181) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-cyano-2-indolinon
182) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
183) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
184) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
185) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butyryl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
186) 3-Z-[l -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isobutyryl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
187) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon 188) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzoyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
189) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-phenylacetyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
190) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyrid-3-yl-carbonyI)-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
191) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(furan-2-yl-carbonyl)-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
192) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(2-methoxy-benzoyl)-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
193) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-isopropylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
194) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
195) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- aniiino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indoIinon
196) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
197) 3-Z-[1 -(4-(N-(Morpholin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
198) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
199) 3-Z-[1 -(4-(N-(Benzylmethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
200) 3-Z-[1 -(4-(N-(Methylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
201) 3-Z-[1-(4-((2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6- fluor-2-indolinon
202) 3-Z-[1 -(4-((N-(2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyl)-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
203) 3-Z-[1-(4-(Triazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
204) 3-Z-[1 -(4-(Di-(2-hydroxy-ethyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- fluor-2-indolinon (205) 3-Z-[1 -(4-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2- indolinon
(206) 3-Z-[1 -(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2- indolinon
(207) 3-Z-[1 -(4-(N-Benzyl-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- fluor-2-indolinon
(208) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(209) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methoxyacetyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(210) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-amino)-ani- lino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(211) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(212) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Benzylmethylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(213) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indoIinon
(214) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-(pyrid-4-yl-carbonyl)-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(215) 3-Z-[1 -(4-(N-(Phthalimido-2-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(216) 3-Z-[1 -(4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl-methy- len]-6-fluor-2-indolinon
(217) 3-Z-[1 -(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-methylamino-methyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(218) 3-Z-[1 -(4-(N-(Di-(2-hydroxy-ethyl)-amino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(219) 3-Z-[1 -(4-(N-(Pyrrolidin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indo!inon
(220) 3-Z-[1-(4-(N-(lmidazol-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(221 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1 -yl)-ethylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon (222) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(Piperazin-1-yl)-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(223) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Benzylmethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(224) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)iN-acetyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(225) 3-Z-[1-(4-((4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-methyl)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(226) 3-Z-[1 -(4-(Piperazin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2-indoli- non
(227) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-methoxy- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(228) 3-Z-[1-(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indoli- non
(229) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(230) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-(pyridin-3-yl-amino))-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(231 ) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-3-methyl-pyrrol-3-yl-amino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(232) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl)-3-methyl-pyrrol-3- yl-amino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(233) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2- indolinon
(234) 3-Z-[1 -(4-(1 -(2-Dimethylamino-ethyl)-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(235) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2- indolinon
(236) 3-Z-[1 -(4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(237) 3-Z-[1 -(4-(Piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2- indolinon
(238) 3-Z-[1 -(4-(N-Cyclohexyl-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- fluor-2-indolinon (239) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(240) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2- indolinon
(241 ) 3-Z-[1 -(4-((4-Dimethylamino-piperidin-1 -yl)-methyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(242) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2-indoli- non
(243) 3-Z-[1 -(4-(N-tert.Butoxycarbonyl-amlno-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- fluor-2-indolinon
(244) 3-Z-[1 -(4-Aminomethyl-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(245) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(246) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N- isopropyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(247) 3-Z-[1 -(4-(N-(Piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-isopropyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(248) 3-Z-[1 -(4-(Diethylamino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(249) 3-Z-[1 -(4-(N-Propyl-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6- fluor-2-indolinon
(250) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2-indoli- non
(251 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(252) 3-Z-[1-(4-(N-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl- amino)-anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(253) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(254) 3-Z-[1 -(4-(N-(Hydroxy-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(255) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(256) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(tert.Butoxycarbonyl-3-amino-propyl)-N-methyl)-amino- methyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon (257) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-(3-Amino-propyl)-N-methyl)-amino-methyl)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indσlinon
(258) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-homoρiρerazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(259) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-3-cyano- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(260) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(261 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(1 -Methyl-piperidin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(262) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(263) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(264) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carbamoylmethyl)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(265) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonylmethyl)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(266) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(267) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-aminocarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1 -phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(268) 3-Z-[1 -(4-(N-(1 -Methyl-piperidin-4-yl-aminocarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(269) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(270) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(271 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-aminocarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(272) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyridin-4-yl-methylaminocarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(273) 3-Z-[1 -(4-(N-(1 -Methyl-piperidin-4-oxy-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolϊnon (274) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(275) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(276) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-oxo- oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(277) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo- oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(278) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(279) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(280) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- aniiino)-1-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(281 ) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1 -(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(282) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(283) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(284) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(285) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(286) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-methoxycarbonylamino- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(287) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-methoxycarbonylamino-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(288) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-amino)-N-methyl- anilino)-1-(4-methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(289) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1 -(4- methoxycarbonylamino-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(290) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (291 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-oxo-ρyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(292) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-oxo- pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(293) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-oxo- pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(294) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(295) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-oxo-ρyrrolidin-2-yl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(296) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2-yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(297) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-(2-oxo-pyrrolidin-2- yl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(298) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(299) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(300) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(301 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(302) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(303) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(304)
(305) 3-Z-[1 -(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(306) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-chlor-2-indolinon
(307) 3-Z-[1 -(4-Methylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon (308) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(309) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(310) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(311) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(312) 3-Z-[1 -(4-Aminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(313)
(314) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(315) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(316) 3-Z-[1 -(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlör-2-indolinon
(317)
(318) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(319) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(320) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(321)
(322) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(323) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(324) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(325) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (326) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(327) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indoIinon
(328) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(329) 3-Z-[1 -(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(330) 3-Z-[1 -(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(331 ) 3-Z-[1 -(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(332) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(333) 3-Z-[1 -(4-(Piperidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(334) 3-Z-[1 -(4-(Azetidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(335) 3-Z-[1 -(4-((4-Methyl-piperazin-1 -yl)-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(336) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(337) 3-Z-[1 -(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl>- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(338) 3-Z-[1 -(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon (339) 3-Z-[1 -(4-(lmidazol-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(340) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(341) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(342) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (343) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon .
(344) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(345) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(346) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(347) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-chlor-2-indolinon
(348) 3-Z-[1 -(4-Methylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(349) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(350) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(351 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(352) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(353) 3-Z-[1 -(4-Aminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(354) 3-Z-[1 -(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(355) 3-Z-[1 -(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(356) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(357) 3-Z-[1 -(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(358) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indo!inon
(359) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (360) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(361 ) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(362) 3-Z-[1 -(4-(1 -Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(363) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2- indolinon
(364) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(365) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(366) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(367) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon • ■ •
(368) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Dimethylaminorbutyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon .
(369) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(370) 3-Z-[1 -(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(371 ) 3-Z-[1 -(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(372) 3-Z-[1 -(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(373) 3-Z-[1 -(4-(Diethylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(374) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(375) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon (376) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(377) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(378) 3-Z-[1 -(4-((4-Methyl-piperazin-1 -yl)-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(379) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indo!inon
(380) 3-Z-[1 -(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(381 ) 3-Z-[1 -(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(382) 3-Z-[1-(4-(lmidazol-1-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(383) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(384) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(385) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(386) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(387) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(388) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(389) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(390) 3-Z-[1 -(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(391) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(392) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon (393) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(394) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(395) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(396) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(397) 3-Z-[1 -(4-Aminomethyl-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor- 2-indolinon
(398) 3-Z-[1 -(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(399) 3-Z-[1 -(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(400) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(401) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(402) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anjlino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(403) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(404) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(405) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(406) 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(407) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(408) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(409) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (410) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyI)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(411 ) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(412) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(413) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(414) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(415) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(416) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(417) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(418) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(41 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(420) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(421) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(422) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(423) 3-Z-[1 -(4-Methylaminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6- chlor-2-indolinon
(424) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(425) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(426) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (427) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(428) 3-Z-[1 -(4-Aminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor- 2-indolinon
(429) 3-Z-[1 -(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(430) 3-Z-[1 -(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(431 ) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(432) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(433) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(434) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(435) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(436) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(437) 3-Z-[1-(4-(1-Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(438) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(439) 3-Z-[1 -(4-(2-DiethyIamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(440) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(441 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(442) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(443) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (444) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon (445) (446)
(447) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy- ethyl)-ρhenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(448) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(449) 3-Z-[1 -(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(450) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-fluor-2-indolinon
(451 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(452) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(453) (454)
(455) 3-Z-[1 -(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(456) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(457) 3-Z-[1 -(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(458)
(459) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(460) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(461) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon
(462) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (463)
(464)
(465) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(466)
(467) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(468) 3-Z-[1 -(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-ρhenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(469) 3-Z-[1 -(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(470) 3-Z-[1 -(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(471) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(472) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(473) 3-Z-[1 -(4-(Piperazin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(474) 3-Z-[1 -(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(475) 3-Z-[1 -(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyI)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(476) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(477) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(478) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(479) 3-Z-[1 -(4-(3-Dimethylamino-propyl)-aniIino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(480) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-fluor-2-indolinon
(481) (482) 3-Z-[1-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(483) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(484) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(485) (486)
(487) 3-Z-[1 -(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(488) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(489) 3-Z-[1 -(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(490)
(491 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(492) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(493) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(494)
(495) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon
(496) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(497) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(498) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(499) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(500) (501)
(502) 3-Z-[1 -(4-(Methylethy lamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(503) 3-Z-[1 -(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(504) 3-Z-[1 -(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(505) 3-Z-[1-(4-(Diethylamino-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(506) 3-Z-[1 -(4-(Piperidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(507) 3-Z-[1 -(4-(Pyrrolidin-1 -yl-methyI)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(508) 3-Z-[1 -(4-(Azetidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(509) 3-Z-[1 -(4-(Piperazin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(510) 3-Z-[1 -(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyi)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(511) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(512) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(513) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(514) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(515) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(516) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon
(517) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon (518) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-ρropyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(519) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(520) 3-Z-[1 -(4-Aminomethyl-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor- 2-indolinon
(521 ) 3-Z-[1 -(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-ρhenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(522) 3-Z-[1 -(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(523) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(524) 3-Z-[1 -(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(525)
(526) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(527) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(528) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(529) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(530) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1 -(4-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(531 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(532) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(533) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(534) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (535) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(536) 3-Z-[1 -(4-(3-Dimethylamino-proρyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(537) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon
(538) 3-Z-[1 -(4-Methylaminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6- fluor-2-indolinon
(539) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(540) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(541 ) 3-Z-[1 -(4-Aminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor- 2-indolinon
(542) 3-Z-[1 -(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(543) 3-Z-[1-(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(544) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(545) 3-Z-[1 -(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(546)
(547) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(548) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(549) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(3-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(550) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(551 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon (552) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyI)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(553) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1 -(3-carboxymethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(554) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(555) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(556) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(557) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(558) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(559) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(560) 3-Z-[T-(4-(N-(3-Methylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(561 ) 3-Z-[1 -(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(562) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-brom-2-indolinon
(563) 3-Z-[1 -(4-Methylaminomethyl-aniiino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(564) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(565) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(566) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(567) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1-(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(568) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6- brom-2-indolinon (569) 3-Z-[1 -(3-(Dimethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(570) 3-Z-[1 -(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-l -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(571 ) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-et ιyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(572) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(573) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(574) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(575) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(576) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(577) 3-Z-[1 -(4-(1 -Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(578) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2- indolinon
(579) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(580) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(581 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(582) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(583) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(584) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon (585) 3-Z-[1 -(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-ρhenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(586) 3-Z-[1 -(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(587) 3-Z-[1-(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(588) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1-(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon
(589) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(590) 3-Z-[1-(4-(Azetidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(591 ) 3-Z-[1 -(4-((4-Methyl-piperazin-1 -yl)-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(592) 3-Z-[1 -(4-(Piperazin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(593) 3-Z-[1 -(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(594) 3-Z-[1 -(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(595) 3-Z-[1 -(4-(lmidazol-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(596) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(597) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(598) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyI)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(599) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(600) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(601) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon 602) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Methylamino-ρropyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy- ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
603) 3-Z-[1 -(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
604) 3-Z-[1 -(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-brom-2-indolinon
605) 3-Z-[1 -(4-Methylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
606) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)- anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
607) 3-Z-[1 -(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
608) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
609) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-propylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
610) 3-Z-[1 -(4-Aminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6- brom-2-indolinon
611) 3-Z-[1 -(3-(Dimethylamino-methyi)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
612) 3-Z-[1 -(3-(Methylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
613) 3-Z-[1 -(3-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
614) 3-Z-[1-(3-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
615) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
616) 3-Z-[1 -(4-(N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)- anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
617) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
618) 3-Z-[1 -(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon (619) 3-Z-[1 -(4-(1 -Methyl-imidazol-2-yl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(620) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methylcarbonyl)-N- methyl-amino)-anilino)-1-(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2- indolinon
(621 ) 3-Z-[1 -(4-(2-Diethylamino-ethyl-sulfonyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(622) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(623) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(624) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(625) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Dimethylamino-butyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(626) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl-carbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(3- (2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(627) 3-Z-[1 -(4-(Methylethylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(628) 3-Z-[1 -(4-(Methylpropylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(629) 3-Z-[1 -(4-(Methylbenzylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(630) 3-Z-[1 -(4-(Diethylamino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-ρhenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(631 ) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-amino-methyl)-anilino)-1 -(3-(2- carboxy-ethyl)-phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon
(632) 3-Z-[1 -(4-(Piperidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-ρhenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(633) 3-Z-[1 -(4-(Pyrrolidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(634) 3-Z-[1 -(4-(Azetidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon (635) 3-Z-[1 -(4-((4-Methyl-piperazin-1 -yl)-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(636) 3-Z-[1 -(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(637) 3-Z-[1 -(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(638) 3-Z-[1 -(4-(ThiomorphoIin-4-yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(639) 3-Z-[1 -(4-(lmidazol-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(640) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-carboxymethylamino-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(641 ) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethylamino-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(642) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(N-methyl-carboxymethylamino)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(643) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(N-methyl-carboxymethylamino)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon
(644) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-carboxymethoxy-phenyl)-methy- len]-6-chlor-2-indolinon
(645) 3-Z-[1 -(4-DimethylaminomethyI-anilino)-1 -(3-carboxymethoxy-phenyl)-methy- len]-6-chlor-2-indolinon
(646) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-carboxymethylamino-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(647) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethylamino-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(648) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(N-methyl-carboxymethylamino)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(649) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(N-methyl-carboxymethylamino)- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon
(650) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-carboxymethoxy-phenyl)-methy- len]-6-brom-2-indolinon
(651 ) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethoxy-phenyl)-methy- len]-6-brom-2-indolinon (652) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-carboxymethylamino-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(653) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-carboxymethylamino-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(654) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(N-methyl-carboxymethylamino)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
(655) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(N-methyl-carboxymethylamino)- phenyl)-methylen]-6-brom-2-indolinon
In den obigen Tabellen bedeuten
Me Methyl,
Et Ethyl,
Pr Propyl, nPr n-Propyl, iPr Isopropyl, nBu n-Butyl, tBu tert.-Butyl und
Bn Benzyl.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000287_0001
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Amino- methyl-, Cι-3-Alkylaminomethyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Cι-3-Alkyh Cι-4-Alkoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-Cι-3-alkoxy-, Cι-4-Alkyloxy-carbonylamino-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-C1-3- alkylamino-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyI- N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Benzyloxy-, Carboxy -, Carboxy-Cι-3-alkoxy-, Carboxy-Cι-3-alkylamino-, Carboxy-Cι-3-alkyl- N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C4- -Cycloalkylamino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, Λ/-(C1-3-Alkyl)-N- (Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, Phenyl-carbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(phenyl- carbonyl)-amino-, Benzyl-carbonylamino-, Λ/-(C-ι-3-Alkyl)-/V-(benzyl-carbonyl)- amino-, Hydroxy-, Cι- -Alkylsulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl- sulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-phenylsulfonylamino-, Phenyl-Cι-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(C1-3-AIkyl)-N-(phenyl-C1-3-alkyl-sulfonyl)-- amino-, C-ι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Cι-3- oder C4-6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, Cι-4-Alkoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, (Cι-3-Alkyl- amino)-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, [Di- (Cι-3-alkyl)-amino]-, N-(Cι- -Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)- N-(C1-3-alkyl)-amino-, Phenylamino-, Diphenylamino-, Λ/-PhenyI-N-(Cι-3-alkyl)- amino-, Benzylamino-, Dibenzylamino-s N-Benzyl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-, Heteroarylamino-, N-Heteroaryl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-, Cι-4-Alkyl-sulfonylamino- , N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-4-alkylsulfonylamino-, Phenyl-sulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- phenylsulfonylamino-, Phenyl-Cι-3-alkyl-sulfonylamino-, /V-(Cι-3-Alkyl)-Λ/- (phenyl-Cι-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, Benzylcarbonylamino-, Λ/-(C1-3-Alkyl)-/V- (benzylcarbonyl)-amino-, Phenylcarbonylamino-, Λ/-(Cι.3-Alkyl)-N- (phenylcarbonyl)-amino-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-, (Cι-6-Alkyl- carbonyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(Cι-6-alkyl-carbonyl)-amino-, (C3.7- CycloalkyI-carbonyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(C3- -cycloalkyl-carbonyl)-amino- , (C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(C3-7-cycloalkyl- Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, (Cι- -Alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, Λ/-(Cι-3- Alkyl)-Λ/-(C -4-alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(heteroaryl-carbonyl)-amino-, (C3-7-Cycloalkyl-sulfonyl)-amino- , N-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7-cycloalkyl-sulfonyl)-amino-, (C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl- sulfonyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7-cycloalkyl-Cι-3-alkyl-sulfonyl)-amino-, (Cι-4-Alkoxy-Cι-3-aIkyl-sulfonyl)-amino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(Cι-4-alkoxy-C1-3-alkyl- sulfonyl)-amino-, (Heteroaryl-sulfonyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(heteroaryl- sulfonyl)-amino-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe substituiert ist,
durch eine Carboxy-C2-3-alkenyI-, Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl-, (Cι-3-Alkyl- amino)-carbonyl-C2-3-alkenyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-C2-3-alkenyl- oder Cι-4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe,
durch eine Heteroarylgruppe oder
durch eine Cycloalkylenimino- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringgliedern, in denen jeweils eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist oder beide mit der Iminogruppe verknüpften Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sind oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt ist, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist und wobei an die 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder
durch eine Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl-, Cycloalkylen- iminosulfonyl-, Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl- Cι-3-alkyl- oder Cycloalkyleniminosulfonyl-Cι-3-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ringgliedern, wobei
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl- Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(Cι-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann, substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 eine Benzopyrazolylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine N-[Di-(Cι-3-alkyl)-arnino-C-ι-3-alkyl- carbonyl]-amino- oder Λ/-[Di-(Cι-3-alkyI)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]-N-Cι-3-alkyl- aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- gruppe durch eine Amino-, Cι-3- Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
oder eine durch die Gruppe R9 substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, die zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Cι-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1- -Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, C^-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, C1-3-Alkyl-sulfonyl- amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei
R9 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Cι-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, Amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl~, (Cι-3-Alkylamino)-Cι-3-alkyl- sulfonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylsulfonylgruppe,
eine Cι-4-Alkoxygruppe, eine α>Cι-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-, (o-Amino-C2-3-alkoxy-, ω-(Cι.3-Alkylamino)-C2-3-alkoxy-, ω-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]- C2-3-alkoxy-, (D-(Phenyl-Cι-3-alkylamino)-C2-3-alkoxy-, co-[N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl- Cι-3-alkylamino]-C2-3-alkoxy-, ω-(C5-7-Cycloalkylenimino)-C2-3-alkoxy- oder C1-3-Alkyl- mercaptogruppe,
eine Carboxy- oder C-ι-4-Alkoxy-carbonylgruppe, Aminocarbonyl-, C-ι-4-Alkyl- amino-carbonyl-, N-(Cι-5-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonyl-, C3-7-Cycloalkyl- amino-carbonyl-, Λ/-(C1-5-Alkyl)-C3-7-cycloalkylaminocarbonyl-, (Phenyl-Cι-3-alkyl)- amino-carbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonylgruppe,
eine Cι-3-Alkyl aminocarbonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-Cι-3-alkylaminocarbonylgruppe, in denen ein oder zwei Alkylteile unabhängig voneinander durch eine Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-carbamoyl-, Di-N-(Cι-3-aIkyl)-carbamoyl, Carboxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, (Cι-3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, (Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, N- (Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-, Piperazino-, /V-(Cι-3-Alkyl)-piperazino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sind,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der
der Cycloalkylenteil über zwei benachbarte Ringatome mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder über zwei nicht benachbarte Ringatome mit einer Methylen- oder Ethylengruppe verbrückt sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminocarbonylgruppe durch eine Carboxy-, C^-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NH-Gruppe oder durch ein Stickstoffatom, das durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, ω- Hydroxy-C2-3-alkyl- oder Benzoyl-Gruppe substituiert ist, ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, Oι-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C-ι-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
eine durch die Gruppe Rio substituierte C1- -Alkylgruppe, wobei
Rio eine C3-7-Cycloalkylgruppe,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cyclo- alkylgruppe durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe substituiert oder durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann oder in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe eine -(CH2)2-Gruppe durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein kann, eine -(CH2)3-Gruppe durch eine -NH-CO-NH- oder -CO-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann oder eine -(CH2)4-Gruppe durch eine -NH-CO-NH-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei jeweils ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, Triazolyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Hydroxy- oder Cι.4-Alkoxygruppe,
eine Amino-, Cι.7-Alkylamino-, Di-(Cι.7-alkyl)-amino-, Phenylamino-, N-Phenyl- /V-(Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-(Phenyl-Cι.3-alkyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(phenyl- Cι-3-alkyl)-amino- oder Di-(phenyl-Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
eine co-Hydroxy-C2-3-alkyl-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-(co-hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di-(co-hydroxy-C -3-alkyl)-amino- oder Di-(ω-(Cι-3-alkoxy)-C2-3-alkyl)-amino- gruppe,
eine Cι-3-Alkyl-carbonylamino-C2-3-alkyl-amino- oder Cι-3-Alkyl-carbonyl- amino-C2-3-alkyl-/V-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
eine Cι-4-Alkyloxy-carbonyl-amino-, N-(Cι- -AlkyIoxy-carbonyl)-/V-(Cι-3-alkyl)- amino- oder N-{ω-[Λ/-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(Cι-4-alkyl)}-Λ/-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe,
eine Cι.3-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkylsulfonylamino-, Cι-3-Alkyl- sulfonylamino-C2-3-alkyl-amino- oder Cι-3-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-/V-
(Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
eine Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-hydroxycarbonyl- Cι-3-aIkyl-aminogruppe, eine Λ/-(co-Amino-C2-3-alkyl)-A/-(Cι-3-alkyl)-amino-, /V-(ω-Cι-3-Alkylamino-C2-3- alkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, /V-[co-Di-(Cι.3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)- amino-, N-(o>Cι-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-Cι-3-alkyl)-aminor oder Λ/-(ω-Cι-3-Alkoxy- C2-3-alkoxy-Cι-3-alkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
eine Guanidinogruppe, in der ein oder zwei Wasserstoff atome jeweils durch eine C -3-Alkylgruppe ersetzt sein können,
eine C4-7-Cycloalkylamino-, C4-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkylamino- oder C4-7-Cyclo- alkenylaminogruppe, in der die Position 1 des Rings nicht an der Doppelbindung beteiligt ist und wobei die vorstehend genannten Gruppen jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Cs^-Cycloalkyl-, C2-4-Alkenyl- oder Cι-4-Alkylgruppe substituiert sein können, •
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Nitro-, Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe kondensiert sein kann oder/und
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C -3-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe Cδ-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/und
die Methylengruppe in Position 3 einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-Cι.3-alkyl-, Cι.4-Alkoxy- oder Cι-3-Alk- oxy-Cι-3-alkylgruppe substituiert sein kann,
jeweils die Methylengruppe in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-, Cι- -Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Carboxy-, Cι- -Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-amino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(phenyl-Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl-)-, -N(Phenyl)-, -N(Phenyl-Cι-3-alkyl-)-, -N(Cι-3-AI- kyl-carbonyl-)-, -N(Cι.4-Hydroxy-carbonyl-)-, -N(Cι-4-Alkoxy-carbonyl-)-, -N(Benzoyl-)- oder -N(Phenyl-Cι-3-alkyl-carbonyl-)-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei eine mit einem Imino-Stickstoffatom der Cycloalkyleniminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder in einer 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder mit einer Phenylgruppe kondensierten Cycloalkyleniminogruppe beide mit dem Imino-Stickstoffatom verknüpften Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
und wobei alle im Rest R10 enthaltenen Dialkylaminogruppen auch in quatemisierter Form vorliegen können, beispielsweise als N-Methyl- (N,N-dialkyl)-ammoniumgruppe, wobei das Gegenion vorzugsweise ausgewählt ist aus lodid, Chlorid, Bromid, Methylsulfonat, para- Toluolsulfonat, oder Trifluoracetat,
bedeutet,
oder R9 eine Cι-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, N-[Amino- Cι-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N-[(Cι.3-Aikyl)-amino-Cι-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N- [Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-aminocarbonyl-, N-[Amino-Cι-3-alkyl]-/V-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-, ^[(C s-Alky -amino-Ci-s-alkylJ-N-^i-s-alky -aminocarbonyl-, N-(C3- 7-Cycloalkyl)-/V-(Cι-3-alkyl)-amino- oder N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl]-/V-(Cι-3- alkyl)-aminocarbonylgruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe substituiert ist, wobei in den oben erwähnten Cycloalkyleniminogruppen ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkyl-, Carboxy-, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, C -3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonylgruppe ersetzt sein können oder
ein oder zwei Wasserstoffatome, die an ein nicht der Iminogruppe benachbartes Kohlenstoffatom gebunden sind, durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alky!)-phenyl- Cι-3-alkylaminogruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine der Gruppen -S-, -SO-, -S02-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(Cι-3-Alkyl-carbonyl)-, -N(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-, -N(Benzoyl)- oder -O- ersetzt sein kann,
eine Λ/-(Cι-3-Alkyl)-Cι.3-alkyl-carbonylaminogruppe, die im Alkylteil zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cι-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert ist oder
eine Gruppe der Formel
Figure imgf000296_0001
in der
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine terminal durch eine Phenyl-, Heteroaryl-, Trifluormethyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-sulfonyIamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl- sulfonylamino-, C -3-Alkyl-aminosulfonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminosul- fönylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituierte C2-3-Alkylgruppe,
eine Cι-4-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heterόaryl-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-carbonyl- mit 5 bis 7 Ringatomen im Cycloalkyleniminoteil, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl- carbonyl-, Amino-Cι-3-alkylcarbonyl, (Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- carbonyl, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder
eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι.3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-amino-carbonyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yI-aminocarbonylgruppe,
eine endständig durch eine (cύ-Alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl- carbonyl-amino- oder Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe substituierte Cι-4-Alkyl-carbonylgruppe oder
eine durch einen der unter R10 beschriebenen Reste terminal substituierte C2-4-Alkyl-, Carbonyl-, Cι_ -Alkyl-carbonyl- oder Carbonyl-Cι-3- alkylgruppe bedeuten,
wobei R10 zusätzlich auch eine C5-7-Cycloalkyloxygruppe, in der die Methylengruppe in Position 4 durch eine -NH- oder -N(Cι-3- Alkyl)- Gruppe substituiert sein kann,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-aminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gIiedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl- Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(Cι-3-Alkylh -N(Phenyl)-, -N(Cι-3-Alkyl- carbonyl)- oder -N(Benzoyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
oder N-(Heteroaryl-Cι-3-alkyl)~aminogruppe darstellen kann,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen, ob einfach gebunden oder ankondensiert, zusätzlich durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome oder durch eine oder zwei Cι-5-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyl- sulfonylamino-, C1.3- Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Ami o-C -3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder PhenyI-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
und wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, beziehungsweise in Form eines Prodrug-Restes vorliegen kann, beispielsweise in Form einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe oder in Form einer in-vivo in eine Imino- oder Aminogruppe überführbaren Gruppe,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
ausgenommen die Verbindungen
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Cι- -Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Amino- methyl-, Cι-3-Alkylaminomethyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, d-4-Alkyloxy-carbonyl- amino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-N-(Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-, Phenyl-carbonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(phenyl-carbonyl)-amino-, Benzyl-carbonylamino-, N-(Cι-3- Alkyl)-N-(benzyl-carbonyl)-amino-, Hydroxy-, Cι.3-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-3- AIkyl)-N-(Cι-3-alkylsulfonyl)-amino-, Phenylsulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N- (phenylsulfonyl)-amino-, Benzylsulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(benzyl- sulfonyl)-amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cyano-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι- - Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, [Di-(Cι-3- alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-, Benzylamino-Cι-3-alkyl-, Dibenzylamino-Cι-3-alkyl-, N- Benzyl-/V-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι- 3-Alkyl)-/V-(benzylcarbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-Cι- -alkyl-, /V-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(phenylcarbonyl)-amino-Cι-3-alkyI-, Phenylamino-Cι-3-alkyl-, Diphenylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/-Phenyl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Hetero- arylamino-Cι-3-alkyl-, N-Heteroaryl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyl- sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, /V-(Cι-3-Alkyl)-/V-(Cι-4-alkyl-sulfonyl)-amino-Cι-3-alkyl- , Phenyl-sulfonyIamino-Cι.3-alkyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(phenyl-sulfonyl)-amino-Cι- 3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-N-(benzyl-sulfonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Λ/-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(Cι-4-alkoxy-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Ami nocarbonyl-d-3-al kyl- , (Ci .3-AI ky lami no)-carbonyl-Cι -3-al ky I- , Di-(Cι -3- alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-6-Alkyl-carbonyl)-amino-Cι.3-alkyl-, Λ/-(Cι- 3-Alkyl)-N-(Cι-6-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-Cycloalkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(C3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, /V-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7- cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (Cι-4-Alkoxy-Cι-3-alkyl- carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N^Ci-s-Alky -ΛHCi^-alkoxy-Ci-s-alkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-/V- (heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- (d-3-alkyl)-, Tetrazolyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe,
durch eine Carboxy-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl-, (Cι-3-Alkyl- amino)-carbonyl-C2-3-alkenyl-, Di-(Cι-3-alkylamino)-carbonyl-C2-3-alkenyl- oder Cι.4-Aikoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe oder
durch eine Cycloalkylenimino- oder Cycloaklylenimino-Cι-3-alkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Ringgliedern, in denen jeweils eine oder zwei dem Stickstoff- atom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R4 eine Benzopyrazolyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]- amino- oder /V-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]-N-Cι-3-alkyl-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch ein Cι-3-Alkyl-, d-4- Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine α>Amino-C2.3-alkoxy-, o-[(Cι-3-Alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, ω-[Di-(Cι- 3-alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, (Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl- sulfόnyl-, Amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, Di-(d-3-alkyI)-amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazino- oder Heteroarylgruppe,
durch eine Cι-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(ω- amino-C2-3-alkyl)-amino-, /V-Benzyl-N-(C -3-alkyl)-amino-, /V-[o>(Di-(Cι-3-alkyl)- amino)-C2-3-alkyl]-N-(C -3-alkyl)-amino-, Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-/V- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (ω-Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, N-(cD-Cι-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-Cι-3-aikyl)-N-(Cι-3- alkyl)-amino-, N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, Λ/-(C -4-Alkoxy-carbonyl)-/V- (Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-{co-[N-(Cι.4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(Cι-4-alkyl)}-A/-(Cι.3- alkyl)-amino-, Heteroaryl-, Triazolyl- oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei in den oben erwähnten Cycloalkyleniminogruppen ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι.3-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe ersetzt sein können und/oder die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine der Gruppen -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Cι- -Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine Cι-3-Alkoxy-, N-[Amino-Cι-3-alkyl]- amino-, N-[(Cι-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-amino-, /V-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3- alkyl]-amino-, N-[Amino-d-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-[(Cι-3-Alkyl)-amino- Cι-3-alkyl]-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-, /V-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-/V-(Cι-3- alkyl)-amino-, N-(C3- -Cycloalkyl)-/V-(Cι-3-alkyl)-amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,
wobei die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylengruppe durch eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)- oder -N(Cι-4- Alkyloxy-carbonyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
durch eine Gruppe der Formel
. R8
/
-N
\ R7
in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-4-AlkyI-, Cι-4-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- carbonyl- mit 5 bis 7 Ringatomen im Cycloalkyleniminoteil, Cι-3-Alkoxy- Cι-3-al kyl-carbony I-, Ami no-Ci -3-al kyl-carbonyl- , (Ci -3-AI kyl)-ami no-Ci -3- alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyl- sulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, (Cι-3-Alkyl)- amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Λ/-Benzyl-Λ/-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, eine Amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, (d-3- Alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι. 3-alkyl-gruppe,
eine Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-amino-carbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-(Cι- -Alkyl)-piperazin-1 -yl-aminocarbonyl-, 1 - (Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl- oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Cι- -Alkyloxy-, Amino-, (Cι-3- Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, (o Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di- (ω-hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, (co-Alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di-(ω- alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, /V-Benzyl-Λ/-(Cι-3- alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl- oder Heteroarylgruppe oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-4-Alkyl- carbonylgruppe bedeuten,
wobei die Cycloalkylengruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(Cι- -Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann,
substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι- -alkyl)- amino-carbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- sulfonyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι-3-AlkyIsulfonylamino-, Cι-3- Alkylamino- oder Di-(d-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gIiedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, [(d-3-Alkyl)- amino]-Cι-3-alkyl-, [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkyIgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
ausgenommen die Verbindungen
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Amino- methyl-, Cι-3-Alkylaminomethyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe, R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι.4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, d-4-AIkyloxy-carbonyl- amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3- alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cyano-Cι-3-alkyI-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, d-4- Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, [Di-(Cι-3- alkyI)-amino]-Cι-3-alkyl-, Benzylamino-Cι-3-alkyl-, Dibenzylamino-Cι-3-alkyl-, N- Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-Cι-3-aIkyl-, PhenylcarbonyIamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-Cι-3-alkyl-, Diphenylamino-Cι-3- alkyl-, N-Phenyl-N-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Heteroarylamino-Cι-3-alkyl-, N-Heteroaιyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C1.4-Alkyl-sulfonylamino-C1.3- alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι- - Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-3-Alkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-6-Alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι-3- Alkyl)-/V-(Cι-6-alkyl-carbonyl)-amino-Cι.3-alkyl-, (C3- -CycIoalkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(C3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7- cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (Cι.4-Alkoxy-Cι.3-alkyl- carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(Cι-4-alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, (HeteroaryI-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-N- (heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- (d-3-alkyl)-, Tetrazolyl-Cι-3-alkyl- oder lmidazoyl-Cι-3-alkylgruppe,
durch eine Carboxy-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl- oder C1.4- Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe oder
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 eine Benzopyrazolyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine /V-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]- amino- oder /V-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch ein d-3-Alkyl-, d-3- Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine ω-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, Cι-3- Alkyl-imidazolyl- oder [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-imidazolylgruppe,
durch eine Cι-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Cι-4-Alkoxy- carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(α amino-C2.3-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[co-(Di-(Cι-3-alkyl)- amino)-C2-3-alkyl]-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-[Di-(Cι-3-aikyl)-amino-Cι-3-alkyl]-Λ/- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Λ/-(co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, /V-(o Cι-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-Cι-3-alkyl)-N-(Cι-3- alkyl)-amino-, N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino-, /V-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-N- (Cι-3-alkyl)-amino-, /V-{co-[N-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(Cι-4-alkyl)}-N-(Cι-3- alkyl)-amino-, Pyridinyl-, Triazolyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Di-(Cι-3-alkyl)- piperidin-, [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, (C1-3- Alkyl)-piperazino-, (Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl- oder 4-(Cι-4-Alkoxy- carbonyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine Cι-4-Alkoxy-, N-[Di-(d-3-alkyl)- amino-Cι-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(d-3-alkyl)- amino-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4- (Cι- -Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000309_0001
in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-Cι-3- al ky l-carbony I- , Ci -3-AI koxy-Ci -3-al kyl-carbonyl-, D i-(Cι-3-al kyl)-ami no- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-4-alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkylgruppe, eine terminal durch eine Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder N-Benzyl-Λ/-(Cι-3- alkyl)-aminogruppe substituierte C2-3-Alkylgruppe,
eine 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl- aminocarbonyl-, 1 -(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1 -(d-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-Cι-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (ω-hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N- (Cι-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)- amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl- piperazin-1 -yl-, 4-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1 -yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- homopiperazin-1-yl-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-(Cι-3- AIkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte d-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten,
substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte, Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι.3-Alkylsulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C -3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
ausgenommen die Verbindungen (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-chlor-2-indolinon und
(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-6-brom-2-indolinon.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R\ R2, R3, R5, R6 und X wie in Anspruch 3 definiert sind und
R4 eine Benzopyrazolyl- oder l7(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]- amino- oder N-[Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyi]-N-Cι.3-alkyl-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe, die im Kohlenstoffgerüst jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch ein Cι-3-Alkyl-, Cι-3- Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine co-[Di-(Cι-3-aikyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(d-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, d-3- Alkyl-imidazolyl- oder [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-imidazolylgruppe,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine Cι- -Alkoxy-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)- amino-Cι-3-alkyl]-amino-, Λ/-[Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-Cι-3-alkyl- amino-, /V-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4- (Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder
durch eine Gruppe der Formel — N
\ R7
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, PyrroIidino-Cι-3- alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι- -Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkylgruppe,
eine terminal durch eine Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder N-Benzyl-N-(d.3- alkyl)-aminogruppe substituierte C2-3-Alkylgruppe,
eine 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl- aminocarbonyl-, 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1-(d-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-Cι-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (co-hydroxy-C2.3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N- (Cι-3-alkyl)-amino-, /V-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-Λ/-(Cι-3-alkyl)- amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl- piperazin-1 -yl-, 4-(d-4-Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1 -yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- homopiperazin-1-yl-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-,1-(Cι-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte Cι- -Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert sein können, wobei eine 2- oder 3-verknüpfte Pyrrolylgruppe zusätzlich am Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeutet,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in der
R1, R2, R4, R5, R6 und X wie in Anspruch 3 definiert sind und
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-4-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, Cι.4-Alkyloxy-carbonyl- amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3- alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cyano-Cι.3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι- - Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, [Di-(Cι-3- alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-, Benzylamino-d-3-alkyl-, Dibenzylamino-Cι-3-alkyl-, N- Benzyl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylcarbonylamino-d-3-alkyl-, Phenylamino-Cι-3-alkyl-, Diphenylamino-Cι-3- alkyl-, Λ/-Phenyl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-C -3-alkyl-, Heteroarylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/-Heteroaryl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cι.4-Alkyl-sulfonylamino-Cι-3- alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, C1-4- Alkoxy-carbonyl-d-3-aIkyl-, N-(Cι- -Alkoxy-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Amino- carbonyl-d-3-alkyl-, (Cι-3-Alkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(d-3-alkyl)- aminocarbonyl-d-3-alkyl-, (Cι-6-Alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι-3- Alkyl)-Λ/-(C -6-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-Cycloalkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, V-(Cι-3-Alkyl)-Λ/-(C3-7-cycloalkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-N-(C3-7- cycloalkyl-Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, (Cι-4-Alkoxy-Cι..3-alkyl- carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-/V-(Cι- -alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, (Heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι.3-alkyl-, N-(d-3-Alkyl)-N- (heteroaryl-carbonyl)-amino-Cι.3-alkyI-, 4-(C -3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl- (Cι-3-alkyl)-, Tetrazolyl-Cι-3-alkyl- oder lmidazoyl-Cι.3-alkylgruppe,
durch eine Carboxy-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2.3-alkenyl- oder C1-4- Alkoxy-carbonyl-C2-3-alkenylgruppe oder
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffätom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonyl gruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Benzyloxy-, Carboxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(d-3-alkyl)-aminogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten ■> Phenylrings erfolgt,
zu verstehen ist und
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Amino- methyl-, Cι-3-AIkylaminomethyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminomethyl- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminomethylgruppe,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch eine Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, d-4-Alkyloxy-carbonylamino-, Benzyloxy- oder Hydroxygruppe,
durch eine Hydroxy-d-3-alkyl-, Carboxy-Cι-3-alkyI-, Cι.4-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Cyano-Cι-3-alkyl-, Benzylamino-Cι-3-alkyl-, Dibenzylamino-Cι-3-alkyl-, N- Benzyl-/V-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonylamino- d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl- carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzylcarbonylamino-Cι.3-alkyl-, Phenylcarbonyl- amino-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-Cι-3- alkyl-, Diphenylamino-Cι-3-alkyl-, /V-Phenyl-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι,3-alkyl-, Heteroarylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/-Heteroaryl-/V-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, C1-4- Alkyl-sulfonylamino-Cι.3-alkyl-, Phenyl-sulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzyl- sulfonylamino-Cι-3-aIkyI-, Cι.4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Cι-4-Alkoxy- carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyI-, (Cι-3-Alkylamino)- carbonyl-d-3-alkyl-, Di-(Cι-3-aIkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-carbonyI-(Cι-3-alkyI)- oder Tetrazolyl-Cι-3-alkylgruppe,
durch eine Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl- oder Cι.4-Alkoxy-carbonyl-C2-3-aIkenyl- gruppe oder
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der eine oder zwei dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können oder eine mit der Iminogruppe verknüpfte -CH2-CH2- Gruppe durch die Gruppe -O-CO- ersetzt sein kann, wobei die Carbonylgruppe der -O-CO- Gruppe mit der Iminogruppe verknüpft ist,
substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 eine Benzopyrazolyl- oder 1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]- amino- oder N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-carbonyl]-/V-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder
eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolylgruppe, die jeweils
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch ein Cι-3-Alkyl-, Cι.3- Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppe,
durch eine co-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, Cι-3-Alkyl-sulfonyl-, Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-sulfonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazino-, Imidazolyl-, d-3- Alkylimidazolyl- oder fDi-^i-s-alky -aminoJ-d-s-alkyl-imidazolylgruppe,
durch eine Cι-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Cι.3-Alkoxy- carbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, /V-(Cι-3-Alkyl)-N-(o amino-C2-3-alkyl)-amino-, N-Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-[ω-(Di-(Cι-3-alkyl)- amino)-C2-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyI]-/V- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, /V-(co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (co-Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, N-(ω-Cι-3-Alkoxy-C2-3-alkoxy-Cι-3-alkyl)-N-(Cι-3- alkyl)-amino-, N-(Cι- -Alkoxy-carbonyl)-amino-, N-(Cι- -Alkoxy-carbonyl)-/V- (Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-{o>-[Λ/-(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)-amino]-(Cι-3-alkyl)}-N-(Cι-3- alkyl)-amino-, Pyridinyl-, Triazolyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Di-(d-3-alkyl)- piperidin-, [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, (d-3- Alkyl)-piperazino-, (Cι-3-Alkyl)-piperazino-carbonyl- oder 4-(Cι- -Alkoxy- carbonyl)-piperazinogruppe substituiert ist,
durch eine Carbonylgruppe, die durch eine Cι-3-Alkoxy-, Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)- amino-Cι-3-alkyl]-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-Λ/-(Cι-3-alkyI)- amino-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Piperidino-, Piperazino-, 4- (Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazino- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, oder
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000320_0001
in der
R7 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Benzyl- carbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furanylcarbonyl-, Pyrrolidino-Cι-3-alkyl- carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkylsulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl-, α>-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-amino- carbonyl- oder co-[/V-Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkylgruppe oder eine 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl- aminocarbönyl-, 1 -(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-aminocarbonyl-, 1 -(Cι-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl- oder (Pyridinyl-Cι.3-alkyl)-amino- carbonylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di- (co-hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-amino-, N-Benzyl-N- (Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-[Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkyl]-Λ/-(Cι-3-alkyl)- amino-, Imidazolyl-, Piperazino-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, 4-Benzyl- piperazin-1 -yl-, 4-(Cι- -Alkoxy-carbonyl)-piperazin-1 -yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- homopiperazin-1-yl-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 1-(Cι-3- Alkyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-1-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert sein können,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Definitionen enthaltenen unsubstituierten, mono- oder disubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Cyano- oder eine Methoxygruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können, und
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nicht anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino- Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyI- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyclischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyanogruppe,
R3 eine Phenylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Cι-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe, wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich in 3- oder 4-Position
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine Cι-3-Alkoxy- oder Cι-2-Alkyl-carbonyl-aminogruppe oder
durch eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Ci^-Alkoxy-carbonyl-Ci.s-alkyl-, Amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-2-AIkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(d-2-alkyl)- aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-2-Alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder (Phenyl- carbonyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe,
substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 eine Phenylgruppe, die
durch eine endständig durch eine Di-(Cι-2-alkyl)-aminogruppe substituierte d- 3-Alkylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000323_0001
in der
R7 eine Cι-2-Alkyl-, Cι-2-Alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-2-alkyl)-amino-carbonyl- d-3-alkyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl- oder co-[Di-(Cι-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkylgruppe oder
eine endständig durch eine Di-(Cι-2-alkyl)-amino-, Piperazino- oder 4- (Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -ylgruppe substituierte Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist, R5 ein Wasserstoffatom und
R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X, R1, R2, R3, R5 und R6 wie in Anspruch 7 definiert sind und
R4 eine Phenylgruppe, die
durch eine Gruppe der Formel
/ R»
— N
in der
R7 eine Cι-2-Alkyl-, Cι- -Alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-2-alkyl)-amino-carbonyl- d-3-alkyl- oder Cι- -Alkylsulfonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl- oder co-[Di-(Cι-2-alkyl)-amino]-C2-3-alkylgruppe oder eine endständig durch eine Di-(Cι-2-alkyl)-amino-, Piperazino- oder 4- (Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -ylgruppe substituierte C1-3-Alkyl-carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist, bedeutet,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X, R1, R2, R4, R5 und R6 wie in Anspruch 7 definiert sind und
R3 eine Phenylgruppe oder eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine d-3-Alkoxygruppe monosubstituierte Phenylgruppe, wobei die vorstehend genannten unsubstituierten sowie die monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich in 3- oder 4- Position
durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
durch eine Cι-3-Alkoxy- oder Cι-2-Alkyl-carbonyl-aminogruppe oder
durch eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Amino- carbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-2-Alkylamino)-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-2-alkyl)- aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-2-Alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl- oder (Phenyl- carbonyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe,
substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 ein Bromatom,
R3 eine Phenylgruppe,
R4 eine 1-(Cι.3-Alkyl)-piperidin-4-ylgruppe
oder eine Phenylgruppe, die in 4-Position
durch eine terminal durch eine Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-a!kyl)-amino-, Λ-[o (Di-(Cι-3-alkyl)-amino)-C2-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Λ/-(Cι- -Alkyloxy- carbonyl)-Λ/-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
durch eine 1-(Cι-3-Alkyl)-imidazol-2-yl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl- carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
Figure imgf000327_0001
in der
R7 eine d-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, d-3-Alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe und
R8 eine co-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, co-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-Cι- 4-alkyl-carbonyl-, to-[4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl]-Cι-3-alkyl-carbonyl- oder (o-{Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino}-Cι-3- alkyl-carbonylgruppe bedeutet, substituiert ist,
R5 ein Wasserstoffatom und
R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 ein Fluoratom,
R3 eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position gegebenenfalls durch ein Fluor- oder lodatom oder durch eine Cyano-Cι-3-alkyl-, Amino-C -3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3- alkyl-, Cι-5-Alkyl-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι- -Alkyloxy-carbonyl-amino-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkyloxy-Cι.3-alkyl-carbonyl-amino-Cι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-carbonyl-amino-Cι- 3-alkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-carbonyl-amino-Ci-s-alkyl-, N-(Phenyl-carbonyl)- amino-Cι-3-alkyl-, Λ/-(Benzyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-carbonyl-amino- d-3-alkyl-, Λ-(Cι-3-Alkylsulfonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, N-(Phenylsulfonyl)-amino-Cι-3- alkyl-, Λ/-(Benzylsulfonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Carboxy-Cι.3-alkyl-, Cι- -Alkoxy-carbonyl- Cι.3-alkyl-, Aminocarbonyl-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3- alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-Cι-3-alkyl-, 2- (Aminocarbonyl)-C2-3-alkenyl- oder 2-(Cι-3-Alkyloxy-carbonyl)-C2-3-alkenylgruppe substituiert ist,
oder eine in 3-, 4- und 5-Position durch Fluoratome trisubstituierte Phenylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe, die in 4-Position
durch eine terminal durch eine PyrroIidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-(d-3-Alkyl)- piperazin-1-yl-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)- amino-C2-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino- oder N-(Cι- -Alkyloxy-carbonyl)-N-(Cι-3- alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
durch eine d-3-Alkyl-sulfonyl-, 1-(Cι-3-Alkyl)-imidazol-2-yl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
/ Rβ
— N
in der
R7 eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι_3-Alkyl-sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe und R8 eine Cι-3-Alkyl-, co-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, ω-[Di-(Cι-3- alkyl)-amino]-Cι-3-alkyl-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3- alkyl-, ω-[4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl]-Cι-3-alkyl-carbonyl- oder co-{N- [Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino}-Cι-3-alkyl- carbonylgruppe bedeutet, substituiert sein kann,
R5 ein Wasserstoffatom und
R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei unter einer Herteroarylgruppe eine Pyridinyl-, Furyl- oder Thienylgruppe zu verstehen ist,
wobei in den oben erwähnten Definitionen enthaltene unsubstituierte oder monosubstituierte Phenylgruppen zusätzlich durch eine Methoxygruppe substituiert sein können und
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 eine Cyanogruppe, R3 eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position
durch ein Bromatom,
durch eine terminal durch eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)- piperazin-1 -yl-carbonyl-, Cι-3-AlkyIamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, N-[Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyI]-N-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder N-(Cι-4-Alkyloxy- carbonyl)-N-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
durch eine o [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkoxy-, /V-[Di-(d-3-alkyl)-amino-C2-3- alkyl]-amino-carbonyl-, Λ/-[Di-(Cι-3-:alkyl)-amino-C2-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
/ Rs — N
in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-,oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe und
R8 eine co-[Di-(C -3-alkyl)-amino]-(C2-3-alkyl)-, ω-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]- Cι-3-alkyl-carbonyl-, co-(Piperazin-1 -yl)-Cι-3-alkyl-carbonyl-, ω-[4-(Cι-3- Alkyl)-piperazin-1-yl]-Cι-3-alkyl-carbonyI-, co-[4-(Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)- piperazin-1 -yl]-Cι-3-alkyl-carbonyl-, co-[4-(Cι-3-Alkyl)-homopiperazin-1 - yl]-Cι-3-alkyl-carbonyl-, co-Morpholino-Cι-3-alkyl-carbonyl- oder co-{/V-[Di- (Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino}-Cι-3-alkyl- carbonylgruppe bedeutet, substituiert ist, R5 ein Wasserstoffatom und
R6 ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Stereoisomere und deren Salze.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom,
R2 ein Chloratom,
R3 eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Position gegebenenfalls
durch ein Chlor- oder lodatom,
durch eine Cyano-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe
oder durch eine Aminomethyl-, Acetylamino-, Phenylcarbonylamino-Cι-3-alkyl- Cι-3-Alkylsulfonylamino-Cι.3-alkyl-, Phenylsulfonylamino-Cι-3-alkyl-, Acetyl- aminomethyl-, lmidazol-1-yl-methyl-, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-, 2-Carboxy-ethyl-, 2-Methoxycarbonyl-ethyl-, 2-Aminocarbonyl-ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)- ethyl- oder 2-Methoxycarbonyl-ethenylgruppe monosubstituiert ist, oder eine 3- Hydroxy-4-nitro-phenyl-, 4-Amino-3-nitrophenyl- oder 3,4-Dimethoxy- phenylgruppe,
R4 eine 5-(4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-pyridin-2-yl-, 2-[N-Acetyl-N-(ω-dimethyl- amino-C2-3-alkyl)-amino]-pyridin-5-yl-, Benzo-pyrazol-6-yl-, 1 -Methyl-2-(4-methyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-pyrrol-4-yl-, 2-(/V-Dimethylamino-ethyl-/V-methyl-amino- carbonyl)-pyrrol-4-yl-, 1-Methyl-2-(Λ/-dimethylamino-ethyl-N-methyl-aminocarbonyl)- pyrrol-4-yl-, 4-(N-Dimethylamino-methylcarbonylamino)-cyclohexyl- oder 4-[(N-Di- methylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino]cyclohexylgruppe oder
eine Phenylgruppe, die in 3-Position durch eine Carboxy-, Carboxy-Cι-3-alky!-, C1-4- Alkoxy-carbonyl-, Cι-4-Aikoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Dimethylamino-Cι-3-alkyl- oder Pyridin-4-yl-Cι-3-alkylgruppe substituiert ist oder in 4-Position
durch eine Carboxy-, ω-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2.3-alkoxy-, Ethoxycarbonyl-, Piperidin-1 -yl-carbonyl-, 4-(Cι-4-Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1 -yl-carbonyl-, N- (C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl- oder N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino- C1-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe,
durch eine [Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-Cι-3-alkylsulfonylgruppe,
durch eine terminal durch eine Carboxy-, Cι.4-Alkyloxy-carbonyl-, Amino-, C1-3- Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, /V-Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-(2- Hydroxyethyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di-(2-hydroxyethyl)-amino-, Triazolyl-, N- (Methoxyethoxyethyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-(Amino-Cι-3-alkyl)-N-(Cι-3-alkyl)- amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-N-(Cι-3-alkyl)-amino-) N-[Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, N-(Cι.4-Alkyloxy- carbonyl-amino-Cι-3-alkyl)-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, N-(Cι- -Alkyloxy-carbonyl)- amino- oder /^(d^-Alkyloxy-carbony -N-^i-s-alky -aminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, durch eine 1-Methyl-imidazol-2-yl-, 5-Methyl-1 H-imidazol-4-yl-, 1-[Di-(Cι-3- alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-imidazol-2-yl-, 4-Methyl-piperazin-1 -yl-, Piperazinyl- carbonyl- oder 4-Methyl-piperazin-1 -yl-carbonylgruppe oder
durch eine Gruppe der Formel
R8
/ '
-N
\ lR, 7 in der
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Benzylcarbonyl-, Pyridinyl- carbonyl-, Furanylcarbonyl-, Methoxymethylcarbonyl-, Cι-4-Alkyl- sulfonyl- oder Benzylsulfonylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylcarbonylgruppe und
R8 eine Cι-3-Alkyl-, co-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, co-[N-Benzyl-N- (Cι-3-alkyl)-amino]-C2-3-alkyl-, /V-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-amino- carbonyl-, (Pyridinyl-Cι-3-alkyl)-amino-carbonyl-, 1 -(Cι-3-Alkyl)-piperidin- 4-yl-amino-carbonyl-,1-(Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl-oxy-carbonyl-, 4-(Cι-3- Alkyl)-piperazin-1 -yl-amino-carbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl- carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkylgruppe oder
eine endständig durch eine Hydroxy-, Amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, N- Benzyl-N-(Cι-3-alkyl)-amino-, Di-(2-hydroxyethyl)-amino-, Acetylamino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C -3-alkyl]-Λ/-(Cι-3-alkyl)-amino-, lmidazol-1-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-(d-3-Alkyl)-piperazin-1 -yl-, 4-Benzyl-piperazin-1 -yl-, 4-(Cι- -Alkyloxy-carbonyl)-piperazin-1-yl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-homopiperazin- 1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 1-(Cι-3-Alkyl)- piperidin-4-yl- oder Phthalimidogruppe substituierte Cι-4-AIkyl- carbonylgruppe bedeuten, substituiert ist, R5 ein Wasserstoff atom und
Rδ ein Wasserstoff atom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
wobei die in den obigen Definitionen erwähnten unsubstituierten oder monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Methoxy- oder eine Cyanogruppe oder durch zwei Methylgruppen substituiert sein können,
wobei die oben erwähnten Alkylgruppen lineare und verzweigten Alkylgruppen einschließen, in denen zusätzlich ein bis 3 Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
14. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
(a) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(b) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(c) 3-Z-[1-(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyI-amino)-anilino)-1-phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(d) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(3,4-dimethoxy- phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon, (f) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - (3,4-dimethoxy-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(g) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-brom-2-indolinon,
(h) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- phenyl-methylen]-6-brom-2-indolinon,
(i) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-cyano-2-i ndolinon ,
(j) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon,
(k) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Ethyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-cyano-2-indolinon,
(I) 3-Z-[1 -(4-(Λ/-(Dimethylamino-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(m) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(n) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yI-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - phenyl-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(o) 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-(3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2- indolinon,
(p) 3-Z-[1 -(4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-acetyl-amino)-anilino)-1 -(3-fluor-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon, (q) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 - (3-fluor-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(r) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(s) 3-Z-[1 -(4-(N-(Piperazin-1 -yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -phenyl- methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(t) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-chlor-2-indolinon,
(u) 3-Z-[1 -(4-DimethyIaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-fluor-2-indolinon,
(v) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]- 6-fluor-2-indolinon,
(w) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1- (4-carboxymethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(x) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(y) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-carbamoyl-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(z) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-dimethylcarbamoyl-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(aa) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1 -(4- dimethylcarbamoylmethyl-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon, (ab) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-anilino)-1-(4-(2-methylcarbamoyl-ethyl)- phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(ac) 3-Z-[1-(4-(N-(4-Methyl-piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)- 1-(4-acetylamino-phenyl)-methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(ad) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(4-acetylaminomethyl-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon,
(ae) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-(3-acetylaminomethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(af) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-benzoylaminomethyl-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon und
(ag) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(3-(2-acetylamino-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon
(ah) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-Dimethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1 -(4-(2- carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-6-fluor-2-indolinon,
(ai) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-fluor-2-indolinon und
(aj) 3-Z-[1 -(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-
6-chlor-2-indolinon
(ak) 3-Z-[1 -(4-Diethylaminomethyl-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methylen]-
6-fluor-2-indolinon
(al) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)-methy- len]-6-chlor-2-indolinon
(am) 3-Z-[1 -(4-(Pyrrolidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-chlor-2-indolinon
(an) 3-Z-[1 -(4-(Pyrrolidin-1 -yl-methyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon (ap) 3-Z-[1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1 -(4-(2-carboxy-ethyl)-phenyl)- methylen]-6-brom-2-indolinon
(ao) 3-Z-[1-(4-(Diethylaminomethyl)-anilino)-1-(4-(2-carboxy-ethyl)-methylen]-6-brom- 2-indolinon
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann,
sowie deren Salze.
15. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 14.
16. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 15 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
17. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, oder eines physiologisch verträglichen Salzes nach Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zeilproliferationen geeignet ist.
18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 15 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000339_0001
in der die Reste Z1 und R3 gegebenenfalls die Positionen tauschen können,
X, R2, R3 und R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryl-alkoxygruppe, z.B. ein
Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000339_0002
in der
R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, umgesetzt wird und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase,
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 die Gruppe R8 enthält, wobei
R8 eine endständig durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyoxylgruppe, Amino-, (Cι-3-AIkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, (o Hydroxy-Cι-3-alkyl)-amino- , Di-((o-hydroxy-Cι-3-alkyl)-amino-, (o>AIkoxy-Cι-3-alkyl)-amino-, Di-(o alkoxy-Cι-3-alkyl)-amino-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-amino-, Λ/-BenzyI-Λ/-Cι-3- alkyl-amino-, N-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl]-/V-Cι-3-alkyl-amino-, 1 - (Cι-3-Alkyl)-piperidin-4-yl- oder durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-4-Alkyl-carbonylgruppe bedeutet,
wobei die Cycloalkylengruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann:
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000340_0001
in der
R2, R3, R5, R6, R7 und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, n die Zahl 1 , 2, 3 oder 4 und
Z2 eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder lodatom oder die Methylsulfo- nyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxy- gruppe darstellt, mit einer Hydroxid-Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
H— R8' (VIII),
in der
R8' eine Cι-3-Alkyloxy-, Amino-, (Cι-3-Alkyl)-amino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, (o>-Hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di-(co-hydroxy-C2-3-alkyl)-amino-, (co-Alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Di-(o alkoxy-C2-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkyl- carbonyl-amino-, Λ/-Benzyl-/V-Cι-3-alkyl-amino-, Λ/-[Di-(Cι-3-alkyl)-amino- Cι-3-alkyl]-N-Cι-3-alkyl-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe bedeutet,
wobei die Cycloalkylengruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und/oder
eine oder zwei mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können und/oder
die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyliminogruppe durch ein -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -N(Benzyl)-, -N(Cι-4-Alkoxy-carbonyl)- oder -O- ersetzt sein kann und/oder
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Cycloalkyleniminogruppe ein Phenylring ankondensiert sein kann,
umgesetzt wird und erforderlichenfalls eine verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase abgespalten wird, c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine Carboxy-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkenyl-, (Cι-3-AIkylamino)-carbonyl- C2-3-alkenyl-, Di-(Cι-3-alkylamino)-carbonyl-C2-3-alkenyl- oder d-4-Alkoxy-carbonyl- C2-3-alkenylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000342_0001
in der
R2, R4, R5, Rδ und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Z3 eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder lodatom oder die Methylsulfo- nyloxy-, Ethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, oder Trifluormethansulfonyloxy- gruppe darstellt, mit einem Alken der allgemeinen Formel
Figure imgf000342_0002
(X), in der
R3' eine Amino-, (Cι-3-Alkylamino)-, Di-(Cι-3-alkylamino)- oder Cι-4-Alkoxygruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, umgesetzt wird,
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine durch eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Cι-3-alkyl-, (Cι-3-Alkylamino)-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-Cι.3-alkyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-(Cι-3-alkyl)gruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000343_0001
in der
R2, R4, R5, R6 und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe darstellt, wobei R1' auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, A eine C2-3-Alkenylgruppe und
R3 eine Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, Amino-, (Cι-3-Alkylamino)-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe darstellt, hydriert wird
und anschließend gegebenenfalls verwendete Schutzgruppen für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase wie vorstehend unter Verfahren (a) beschrieben abgespalten wird,
und anschließend gegebenenfalls eine Alkoxycarbonylgruppe mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
eine Amino- oder Alkylaminogruppe mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt wird, oder eine Dialkylaminogruppe mittels Alkylierung in eine entsprechende Trialkylammoniumverbindung übergeführt wird, oder
eine Amino- oder Alkylaminogruppe mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird, oder
eine Carboxygruppe mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung übergeführt wird, oder
eine Cycloalkyleniminogruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt ist, mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung übergeführt wird, oder
eine Nitrogruppe mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird, oder
eine Cyanogruppe mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethylverbindung übergeführt wird, oder
eine Arylalkyloxygruppe mittels Säure in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt wird, oder
eine Alkoxycarbonylgruppe mittels Verseifung in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oder
eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Cyanat, Isocyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, oder
eine Carbonylgruppe mittels Reaktion mit Phosphorpentasulfid in eine entsprechende Thiocarbonylverbindung übergeführt wird, oder eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Aminoalkyl- oder N-Alkyl-aminogruppe substituierte Phenylgruppe mittels Umsetzung mit einer entsprechenden die Amidino- gruppe übertragenden Verbindung oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Nitril in eine entsprechende Guanidinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird.
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