JP2020508979A - 3−z−[1−(4−(n−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−n−メチル−アミノ)−フェニルアミノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンの結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のニンテダニブの結晶形は、補強された熱力学的安定性を具備することにある。
実施例1 ニンテダニブの結晶形B及びその製造方法
ニンテダニブのエタンスルホネート(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)22 gを飽和炭酸ナトリウム水溶液に加え、pH値を9までに調整し、ジクロロメタンを20 ml添加し3回抽出し、30 mlの水で3回洗浄して中性になり、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。0.5h乾燥して、その後、減圧で溶媒を蒸発乾固し、溶媒を回転蒸発し、ニンテダニブの結晶形B 20 gを得た。
市販(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)ニンテダニブの結晶形を測定し、当該結晶形を結晶形Aと称する(そのXRPDパターンを図2に示す)。
市販(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)ニンテダニブを約20 mg秤量し、10 mLのバイアル瓶に入れた。ジクロロメタン3 mLを入れ、数分間振れ回り、その後0.22 μm有機濾過膜で濾過し、濾液を10 mLのバイアル瓶に入れた。濾液を収容しているバイアル瓶をパラフィルムで封じ、5〜6個の小穴を開き、ヒュームフードに放置して徐々に揮発した。揮発乾固した固体はニンテダニブの結晶形Dである。実験データ及び測定結果を下記の表に示す。
下記の実験におけるニンテダニブの結晶形Aは、市販(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)によって得られたものであり、ニンテダニブの結晶形Bは、実施例1の製造方法によって得られたものであり、ニンテダニブの結晶形Cは実施例2の製造方法によって得られたものである。
30 gのニンテダニブのエタンスルホネートを300 mlの水に加え、室温攪拌下で飽和炭酸ナトリウム溶液で溶液のpHが10程度になるまでに調整し、混合懸濁溶液にジクロロメタンを200 ml加え、15分攪拌し、静置分液し、水層を50 mlのジクロロメタンで逆抽出し、有機相を合併し、有機相を100 ml水で2回洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を蒸発除去し、送風し45℃で8時間乾燥し、ニンテダニブ遊離塩基27 gを得た。27 gの上記試料を140 mlのエチルアルコールに加え、3日懸濁攪拌し、濾過し、送風乾燥し、45℃で15〜16時間乾燥した。結晶形Fを得た。
実施例6 ニンテダニブの結晶形Cの拡大調製
市販(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)ニンテダニブを500 mg秤量し、アセトン/水(9/1, v/v)を15 mL加え、室温で72時間懸濁攪拌した後、遠心分離で上澄液を廃棄し、得られた固体をヒュームフードに放置し、室温で揮発乾固して、ニンテダニブの結晶形Cである固体を得た。実験データ及び測定結果を下記の表に示す。
下記の実験におけるニンテダニブの結晶形Fは、実施例5の製造方法によって得られたものである。
実施例8 ニンテダニブナノ懸濁液の安定性試験
室温で、実施例5の製造方法によって得られたニンテダニブの結晶形Fを約4.0 g秤量し、200 mlの0.2%チロキサポール溶液に攪拌によって分散混合した。次いで、ニンテダニブとチロキサポールとの混合物を、NETZSCH(登録商標) MINICERの160 mlチャンバに200 μm酸化ジルコニウムビーズとともに研磨した。研磨速度及び時間を調整して調合組成物の例えば粒子径分布ような特定特性を変更した。速度及び時間の例として、3000回転/分(rpm)で20分行うことが挙げられる。研磨後、ニンテダニブ粒子の粒子径分布を評価した。分離遠心し、乾燥した後、得られた固体は、XRPD測定によってニンテダニブの結晶形Eであると発見された(そのXRPDパターンを図20に示す)。
実施例5の製造方法によってニンテダニブの結晶形Fを得た。結晶形Fをポリエチレン製プラスチック袋に入れた後、当該プラスチック袋を、調湿なし乾燥器に置き、室温で3ヵ月(4月12日から7月12日まで)放置し、それぞれに4月12日及び7月12日のXRPDパターンを測定した(放置前のXRPDパターンを図15に示し、3ヵ月放置後のXRPDパターンを図23に示す)。測定結果は、いずれも結晶形Fであった。
Claims (18)
- X線粉末回折パターンが2θ値6.4±0.2に特徴的な回折ピークを有し、且つ、2θ値16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2から選ばれる少なくとも一方に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの遊離塩基結晶形。
- X線粉末回折パターンが2θ値6.4±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが2θ値6.4±0.2、12.0±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶形。
- 融点温度が245℃±5℃である、請求項3に記載の結晶形。
- 融点温度が255℃±5℃である、請求項3に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが2θ値6.4±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2、19.9±0.2及び23.3±0.2に特徴的な回折ピークを有する、請求項2に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが2θ値4.8±0.2、5.6±0.2、6.4±0.2、17.4±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが2θ値11.2±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、17.0±0.2及び21.0±0.2に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの遊離塩基結晶形。
- X線粉末回折パターンが実質的に図12、図14、図19、図20、図21又は図22で示されるようなものである、請求項1に記載の結晶形。
- DSCパターンが実質的に図13で示されるようなものである、請求項1又は9に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが実質的に図15又は図23で示されるようなものである、請求項1に記載の結晶形。
- DSCパターンが実質的に図16で示されるようなものである、請求項1又は11に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが実質的に図3、図4、図5、図6、図7、図8、図9、図10、図17又は図18で示されるようなものである、請求項1に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが実質的に図11で示されるようなものである、請求項1に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが実質的に図1で示されるようなものである、請求項8に記載の結晶形。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の結晶形と、1種又は複数種の薬学的に許容される担体と、を含む眼用製剤。
- 加齢黄斑変性(AMD)、眼の前部の血管新生、例えば角膜炎、角膜移植(corneal transplantation)や角膜移植術(keratoplasty)後の角膜血管新生、網膜色素上皮(RPE)の萎縮変化、脈絡膜新生血管(CNV)、脈絡膜網膜静脈閉塞(choroidal retinal vein occlusion)、増殖性結膜変性(瞼裂斑)、結膜乳頭腫(conjunctival papilloma)、低酸素性網膜剥離による角膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、眼充血(hyperremeia)、翼状片関連の眼充血(hyperemeia associated with pterygium)、甲状腺機能亢進による眼充血(hyperthyroidism-induced hyperremia)、網膜色素上皮(RPE)の肥大変化、免疫や手術関連の眼乾燥、網膜浮腫、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、新生血管性緑内障(NVG)、眼癌、翼状片結膜(pterygium conjunctivae)、翼状片再発(pterygium recurrence)、スティーヴンス・ジョンソン症候群(Steven Johnson syndrome)、麦粒腫(stye)及び網膜下浮腫から選ばれる眼部疾患を治療するための薬物の調製における請求項16に記載の眼用製剤の用途。
- 前記眼用製剤は、血管新生性眼部疾患を治療するために用いられるものである、請求項17に記載の用途。
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