CN101970407A - 6-氟-1,2-二氢-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法以及用于合成的新中间体。
Description
本发明涉及化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法以及用于合成的新中间体。
化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的化学式如下式I所述。
式I
发明背景
现有技术中已知许多2-吲哚满酮衍生物。因此，例如，国际专利申请WO 01/27081、WO 04/009546和WO 04/009547公开了具有重要药理性质的2-吲哚满酮衍生物。
在WO 04/009546和WO 04/009547中公开了上述式I的化合物。在WO04/009547中，将其作为实施例10.1公开，但是使用了不同的命名，即3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲苯胺基)-1-(4-(2-羧乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚满酮。
制备这一化合物的方法公开在WO 04/009547的实施例10.1中，通过在实施例6.0、5.1、1.0中描述的步骤并使用起始原料VI.22。然而，在现有技术中公开的制备方法中，化合物使用了复杂的方法合成。此外，在WO04/009547中描述的方法中使用的是剧毒且易爆的试剂，因此并不真正适用于大量生产的放大制备中。例如，在WO 04/009547所描述的方法中使用了试剂1-羟基-1H-苯并三唑(HOBt)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，并且均为易爆性质的偶合剂。另一方面，已知可选择的试剂例如三苯基膦/四氯化碳毒性很强。因此，使用WO 04/009547中公开的制备方法用于大量生产的放大制备可能会很危险。此外，在WO 04/009547中用于羟基甲基烷基化的三甲基氧鎓四氟硼酸盐价格昂贵，并且不适用于大量生产方法。
如在现有技术中提及的2-吲哚满酮衍生物一样，上述式I化合物也尤其具有，对多种激酶的抑制作用，特别是受体酪氨酸激酶，例如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R、Flt-3和HGFR，并对培养的人类细胞尤其内皮细胞(例如在血管生成中的内皮细胞)的增殖具有抑制作用，而且对其它细胞尤其是肿瘤细胞的增殖也有抑制作用。
在现有技术中公开、以及上面提及的吲哚满酮衍生物在药理学上有价值的特性，构成了药物组合物中的这些化合物有效作用的基本先决条件。作为活性物质必须在任意条件下满足为了大量制备以及接受用作药物的额外要求。这些要求即简短、安全以及不太昂贵的制备方法。
因此本发明要解决的问题是提供不仅具有高药理效力的特性还能满足上面提及的其制备需求的药理学活性物质。
发明简述
以上问题通过本发明所述的制备方法和新的中间体得以解决。
因此本发明的第一个目的是化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法，该方法在下文进行描述并且在下列合成路线中进行说明。
路线1
路线2
路线3
因此，本发明的第一个目的是下式I所示化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法。
式I
所述方法包括步骤
(a)将式
所示化合物与
(i)式
所示化合物
或与
(ii)式
所示化合物反应
以及
(b)随后进行丙酸乙酯基团的脱酯化反应，
其中在反应(ii)中结合于式
所示化合物上内酰胺基的乙酰基的除去在步骤(a)后进行，
并且其中反应(a)(i)或(a)(ii)在选自以下的试剂和溶剂混合物存在的条件下进行：
●在三乙胺存在条件下六甲基二硅氮烷(Hexamethyldisilazane)和对甲苯磺酸一水合物；
●在吡啶存在条件下六甲基二硅氮烷和对甲苯磺酸一水合物；
●在三乙胺存在条件下六甲基二硅氮烷和苯磺酸；
●在吡啶存在条件下六甲基二硅氮烷和苯磺酸；
●六甲基二硅氮烷和氯化三甲基硅烷(trimethylsilylchloride)；
●N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺和吡啶；
●三甲基硅基咪唑(Trimethylsilylimidazolide)和吡啶。
因此，可以用于上述步骤(a)(i)或(a)(ii)的试剂为六甲基二硅氮烷、氯化三甲基硅烷、对甲苯磺酸一水合物或者在三乙胺或吡啶存在条件下的苯磺酸、N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺和吡啶、以及三甲基硅基咪唑和吡啶。
可以用于步骤(a)(i)或(a)(ii)的溶剂为六甲基二硅氮烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯。
因此，六甲基二硅氮烷可以用作试剂、用作溶剂，或同时用作试剂和溶剂。
在一个优选的实施方案中，六甲基二硅氮烷和氯化三甲基硅烷可以用作试剂。
在另一个优选的实施方案中，六甲基二硅氮烷或二噁烷可以用作溶剂。
可以使用以下说明的条件。
试剂/溶剂混合物：六甲基二硅氮烷和二噁烷。
反应温度：80-110℃。
反应时间：60-70小时。
本发明的另一个目的是上述方法，其中在步骤(a)(i)中式
所示化合物通过除去结合于式
所示化合物上内酰胺基的乙酰基获得。
在另一个根据本发明所述的实施方案中，在步骤(a)(i)中从内酰胺基除去乙酰基是在甲醇钠的存在下进行的。
以下示例性阐明的操作和条件可以用于这一目的。
(1)溶剂/试剂：甲醇与1当量甲醇钠
反应温度：30-60℃，优选60℃
反应时间：2小时
(2)溶剂/试剂：甲醇与0.17当量碘
反应温度：50-60℃
反应时间：4小时(Stunden)
在一个优选实施方案中，可以使用甲醇和甲醇钠的混合物。
本发明的另一个目的是上述方法，其中从式
所示化合物的内酰胺基上除去乙酰基是通过随后在步骤(a)(ii)的反应介质中加入甲醇和甲醇钠进行的。
在另一个根据本发明所述的实施方案中，在步骤(a)(ii)的反应介质中从内酰胺基除去乙酰基是在甲醇钠的存在下进行的。
以下示例性阐明的操作和条件可以用于这一目的。
(1)溶剂/试剂：甲醇与1当量甲醇钠
反应温度：30-60℃，优选60℃
反应时间：2小时
可选择地，这一方法步骤可以根据下列操作进行，其中将盐酸的乙醇溶液于室温下加入到步骤(a)(ii)的反应介质中。
在一个优选实施方案中，可以使用甲醇和甲醇钠混合物。
本发明的另一个目的是上述方法，其中丙酸乙酯的脱酯化反应在与从内酰胺基除去乙酰基相同的反应介质中进行。
本发明的另一个目的是上述方法，其中从内酰胺基除去乙酰基和丙酸乙酯的脱酯化反应是在相同的反应介质中进行的。
在一个优选的实施方案中，可以将甲醇/水和氢氧化钠混合物用作反应介质。
本发明的另一个目的是上述方法，其中式
所示化合物通过式
所示化合物与以下产物的反应获得，该产物为式
所示化合物与4-二甲基氨基吡啶和三乙胺或与4-二甲基氨基吡啶和乙基二异丙基胺的反应产物。这一步骤表示在合成线路2和3中。
可以用于这一方法步骤的溶剂为：二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮，优选二氯甲烷。
本发明的另一个目的为上述方法，其中如同在合成线路1至3的步骤4所示，在氢氧化钠存在的条件下通过式
所示化合物的酯的水解作用进行丙酸乙酯的脱酯化反应。
以下示例性阐明的操作和条件可以用于这一目的。
(1)溶剂：EtOH/水混合物，MeOH/水或四氢呋喃/水，优选乙醇/水
反应时间：回流1小时
本发明的另一个目的为用于化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸制备的新中间体，即化合物4-[(E)-(6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙酯。上述化合物的化学式如下式II所述。
发明详述
下面，通过实施例描述合成的实验细节。
下列起始化合物和试剂都可商购得到。
6-氟-羟基吲哚(6-氟-2-吲哚满酮)，CAS 56341-39-0，为可商购得到。
2，5-二氟硝基苯，CAS 364-74-9，用于WO 04/009547的实施例I-IV中所述的合成路线，为可商购得到。
4-羧基苯甲醛，CAS 619-66-9，用于4-(2-乙氧基羰基乙基)苯甲酸的合成(制备类似于Tetrahedron 1997，53，7335-7340)为可商购得到。
4-氨基-N，N-二甲基-苯甲胺，CAS 6406-74-2，为可商购得到。
实施例1
如上述路线1所描述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的合成方法。
合成步骤1
4-[(E)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-羟基甲基]-苯丙酸乙酯的合成
这一合成步骤在WO 04/009547的实施例10.1中进行描述并使用实施例VI.22的起始原料。
4-[(E)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-羟基甲基]-苯丙酸乙酯，或1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚满酮由1-乙酰基-6-氟-2-吲哚满酮(在WO 04/009547的实施例V中描述)和4-(2-乙氧羰基乙基)苯甲酸制备(制备类似于Tetrahedron 1997，53，7335-7340)。
合成步骤2
4-[(E)-(6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-羟基甲基]-苯丙酸乙酯的合成
将1.62kg(4.077mol)的4-[(E)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙酯悬浮于14L甲醇中，且加入220g(3.873mol)甲醇钠。在回流下搅拌1小时后，将溶液冷却至15℃。于15℃加入340ml(4.079mol)37％盐酸在3.7L水中的溶液。抽滤所得沉淀，用8升1∶1比例的水/甲醇进行洗涤，并于60℃干燥。
收率：1.29kg(理论值的89％)
Tm.p.＝163℃(DSC 10K/分钟)
根据HPLC的纯度：95.2％(柱：Prontosil 120-3-C18，3μm)
实验式：C20H18FNO4
ESI质谱：m/z＝356[M+H]+
合成步骤3
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸乙酯的合成
将3.07kg(4.444mol)的4-[(E)-(6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙酯悬浮于7.0L二噁烷中。加入1100ml(8.639mol)氯化三甲基硅烷和1.363kg(9.071)的4-氨基-N，N-二甲基-苯甲胺，温度升至约30℃。加入3.65L(17.278mol)六甲基二硅氮烷和4.2L二噁烷。加热混合物至约100℃，并搅拌约60小时。在冷却至约60℃，并小心加入12L乙醇后，于真空下蒸发溶剂。残留物在回流条件下溶于10L乙醇中。冷却溶液至约8℃，并抽滤所得沉淀，用3.2升乙醇进行洗涤，并于45℃真空干燥。
收率：3.355kg(理论值的79.7％)
Tm.p.＝159℃(DSC 10K/分钟)
根据HPLC的纯度：99.1％(柱：Prontosil 120-3-C18，3μm)
实验式：C29H30FN3O3
ESI质谱：m/z＝488[M+H]+
合成步骤4
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的合成
将1055g(2.164mol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸乙酯悬浮于8.9L甲醇中。加入4330ml的1mol/l氢氧化钠溶液，并将混合物加热至约70℃。在约70℃条件下另外搅拌两个小时后，将溶液冷却至约20℃。加入2200ml的1mol/l盐酸，抽滤所形成的黄色沉淀，并用水洗涤。物质于55℃进行真空干燥。
收率：939g(理论值的94.4％)，
Tm.p.＝176℃
实验式：C27H26FN3O3
ESI质谱：m/z＝460[M+H]+
水含量：刚干燥后2.5％(KF)
在空气中平衡后6-10％(KF)
实施例2
如在上述路线2中所述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的替代性合成方法
合成步骤1
4-[(E)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-羟基甲基]-苯丙酸乙酯的合成
将2.127kg(11.01mol)的1-乙酰基-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(或1-乙酰基-6-氟-2-吲哚满酮，如在WO 04/009547的实施例V中所述)，100g(0.819mol)4-二甲基氨基吡啶和3.368L(24.294mol)三乙胺在12L二氯甲烷中的溶液冷却至5℃。在2个小时中加入2.923kg(12.147mol)由4-羧基-苯丙酸、α-乙酯与亚硫酰氯在甲苯中合成(制备类似于Tetrahedron 1997，53，7335-7340)得到的3-(4-氯甲酰基(chlorocarbonyl)-苯基)丙酸乙酯溶液。在另外搅拌2个小时后，将混悬液加入至15L的2mol/L盐酸中，分离深色有机相并蒸发至干。将残留物溶解于12L甲醇中，冷却至0℃，并抽滤所获得的沉淀，用4升冷甲醇进行洗涤，并于40℃进行干燥。
收率：3.175kg(理论值的72.6％)
Tm.p.＝64℃(DSC 10K/分钟)
根据HPLC的纯度：89.3％(柱：Prontosil 120-3-C18，3μm)
实验式：C22H20FNO5
ESI质谱：m/z＝398[M+H]+
合成步骤2
4-[(E)-(6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)-羟基甲基]-苯丙酸乙酯的合成
将1.62kg(4.077mol)的4-[(E)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]苯丙酸乙酯悬浮于14L甲醇中，并加入220g(3.873mol)甲醇钠。回流搅拌1小时后，将溶液冷却至15℃。于15℃加入340ml(4.079mol)37％盐酸在3.7L水中的溶液。抽滤所获得的沉淀，用8升1∶1比例的水/甲醇进行洗涤，并于60℃干燥。
收率：1.29kg(理论值的89％)
Tm.p.＝163℃(DSC 10K/分钟)
根据HPLC的纯度：95.2％(柱：Prontosil 120-3-C18，3μm)
实验式：C20H18FNO4
ESI质谱：m/z＝356[M+H]+
合成步骤3
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸乙酯的合成
将3.07kg(4.444mol)的4-[(E)-(6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙酯悬浮于7.0L二噁烷中。在加入1100ml(8.639mol)氯化三甲基硅烷和1.363kg(9.071)4-氨基-N，N-二甲基-苯甲胺后，将温度升至约30℃。加入3.65L(17.278mol)六甲基二硅氮烷(HMDS)和4.2L二噁烷。加热混合物至约100℃，并搅拌约60个小时。在冷却至约60℃，并小心加入12L乙醇后，真空蒸发溶剂。将残留物在回流条件下溶于10L乙醇中。冷却溶液至约8℃，并抽滤所获得的沉淀，用3.2升乙醇进行洗涤，并于45℃真空干燥。
收率：3.355kg(理论值的79.7％)
Tm.p.＝159℃(DSC 10K/分钟)
根据HPLC的纯度：99.1％(柱：Prontosil 120-3-C18，3μm)
实验式：C29H30FN3O3
ESI质谱：m/z＝488[M+H]+
合成步骤4
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的合成
将1055g(2.164mol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸乙酯悬浮于8.9L甲醇中。加入4330ml的1mol/l氢氧化钠溶液，并将混合物加热至约70℃。在约70℃条件下另外搅拌两个小时后，将溶液冷却至约20℃。加入2200ml的1mol/l盐酸，抽滤所形成的黄色沉淀，并用水进行洗涤。物质于55℃进行真空干燥。
收率：939g(理论值的94.4％)，
Tm.p.＝176℃
实验式：C27H26FN3O3
ESI质谱：m/z＝460[M+H]+
水含量：刚干燥后2.5％(KF)
在空气中平衡后6-10％(KF)
实施例3
如上述路线3中所描述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的合成方法
合成步骤1如上述实施例2中所述。
合成步骤2和3(以一步进行)
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸乙酯的合成
将5.0g(12.58mmol)的4-[(E)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙酯、3.5g(18.87mmol)的4-氨基-N，N-二甲基-苯甲胺和0.1g对甲苯磺酸一水合物悬浮于20ml六甲基二硅氮烷(HMDS)中。加热混合物至约120℃，并搅拌3个小时。冷却至约20℃，并小心加入20ml甲醇后，加入0.1g甲醇钠，并且搅拌混悬液2个小时。抽滤沉淀，用5ml甲醇进行洗涤，并于45℃真空干燥。
收率：2.7g(理论值的44％)
实验式：C29H30FN3O3
ESI质谱：m/z＝488[M+H]+
合成步骤4如上述实施例1或2中所述。
实施例4
如上述路线3中所描述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的合成方法
合成步骤1如上述实施例2中所述。
合成步骤2
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸乙酯的合成
将27g(64.9mmol)的4-[(E/Z)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)氯甲基]-苯丙酸乙酯、14.6g(78.1mmol)的4-氨基-N，N-二甲基-苯甲胺盐酸盐和18.9ml(136.3mmol)三乙胺悬浮于540mL四氢呋喃中，并搅拌回流2天。在蒸发溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯/水中。将有机相蒸发至干燥，通过加热将残留物溶解于100ml二异丙基醚/乙醇中，冷却溶液至15℃，对所获得的沉淀进行抽滤，并于40℃真空干燥。
收率：20.9g(理论值的61％)
实验式：C31H32FN3O4
ESI质谱：m/z＝530[M+H]+
合成步骤3和4(以一步进行)
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的合成
将22.7g(42.86mmol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸乙酯悬浮于227ml甲醇中。加入90.8ml的1mol/l氢氧化钠溶液，并将混合物加热至约70℃。于约70℃另外搅拌两个小时后，将溶液冷却至约20℃。加入52ml 1mol/l盐酸，抽滤所形成的黄色沉淀，并用水进行洗涤。物质于45℃真空干燥。
收率：17.1g(理论值的84％)，
根据HPLC的纯度：99.8％
Tm.p.＝176℃
实验式：C27H26FN3O3
ESI质谱：m/z＝460[M+H]+
水含量：3.2％(KF)
Claims (11)
1.式I所示化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法
式I
所述方法包括以下步骤
(a)将式
所示化合物与
(i)式
所示化合物
或与
(ii)式
所示化合物反应
以及
(b)随后进行丙酸乙酯基团的脱酯化反应，
其中在反应(ii)中结合于式
所示化合物中内酰胺基的乙酰基的除去在步骤(a)后进行，
并且其中反应(a)(i)或(a)(ii)在选自以下的试剂和溶剂混合物存在的条件下进行：
●在三乙胺存在条件下六甲基二硅氮烷和对甲苯磺酸一水合物；
●在吡啶存在条件下六甲基二硅氮烷和对甲苯磺酸一水合物；
●在三乙胺存在条件下六甲基二硅氮烷和苯磺酸；
●在吡啶存在条件下六甲基二硅氮烷和苯磺酸；
●六甲基二硅氮烷和氯化三甲基硅烷；
●N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺和吡啶；
●三甲基硅基咪唑和吡啶。
2.根据权利要求1所述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法，其中所述方法包括以下步骤
(a)将式
所示化合物与式
所示化合物反应
并且
(b)随后进行丙酸乙酯基团的脱酯化反应，
其中结合于式
所示化合物中内酰胺基的乙酰基的除去在步骤(a)后进行，
并且其中反应(a)在选自以下的试剂和溶剂混合物存在的条件下进行：
●在三乙胺存在条件下六甲基二硅氮烷和对甲苯磺酸一水合物；
●在吡啶存在条件下六甲基二硅氮烷和对甲苯磺酸一水合物；
●在三乙胺存在条件下六甲基二硅氮烷和苯磺酸；
●在吡啶存在条件下六甲基二硅氮烷和苯磺酸；
●六甲基二硅氮烷和氯化三甲基硅烷；
●N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺和吡啶；
●三甲基硅基咪唑和吡啶。
3.根据权利要求1所述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法，其中所述方法包括以下步骤
(a)将式
所示化合物与式
所示化合物反应
以及
(b)随后进行丙酸乙酯基团的脱酯化反应，
其中反应(a)在选自以下的试剂和溶剂混合物存在的条件下进行：
●在三乙胺存在条件下六甲基二硅氮烷和对甲苯磺酸一水合物；
●在吡啶存在条件下六甲基二硅氮烷和对甲苯磺酸一水合物；
●在三乙胺存在条件下六甲基二硅氮烷和苯磺酸；
●在吡啶存在条件下六甲基二硅氮烷和苯磺酸；
●六甲基二硅氮烷和氯化三甲基硅烷；
●N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺和吡啶；
●三甲基硅基咪唑和吡啶。
4.根据权利要求3所述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法，其中式
所示化合物是通过除去结合于式
所示化合物中内酰胺基上的乙酰基获得的。
5.根据权利要求4所述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法，其中从内酰胺基上除去乙酰基是在甲醇钠的存在下进行的。
6.根据权利要求2所述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法，其中从式
所示化合物中内酰胺基上除去乙酰基是通过随后在步骤(a)的反应介质中加入甲醇和甲醇钠进行的。
7.根据权利要求2所述的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法，其中从式
所示化合物中内酰胺基上除去乙酰基是在步骤(b)中进行。
8.根据权利要求7所述的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法，其中从内酰胺基除去乙酰基在与丙酸乙酯的脱酯化反应相同的反应介质中进行。
9.根据权利要求1、2以及4至8任一项所述的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的制备方法，其中式
所示化合物通过式
所示化合物与以下产物的反应获得，该产物为式
所示化合物与4-二甲基氨基吡啶和三乙胺或与4-二甲基氨基吡啶和乙基二异丙基胺的反应产物。
10.根据权利要求1至9任一项所述的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸制备方法，其中通过在氢氧化钠存在条件下的水解作用进行丙酸乙酯的脱酯化反应。
11.式II所示化合物4-[(E)-(6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙酯
式II
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