CN105963268A - 一种乙磺酸尼达尼布分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙磺酸尼达尼布分散片剂，用于治疗特发性肺纤维化（IPF），以乙磺酸尼达尼布为原料，加入辅料，制备成乙磺酸尼达尼布分散片。崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便；肠道残留少，副作用少；味甜且有香气，特别容易提高患者服药依从性，改善制剂的口感，且在压片过程中不会出现粘冲现象，有利于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种乙磺酸尼达尼布新剂型，特别涉及的是乙磺酸尼达尼布分散片及其制备方法。
背景技术
尼达尼布（Nintedanib）是勃林格殷格翰公司开发的一种口服三联血管激酶抑制剂，2014年10月经FDA批准 OFEV® (尼达尼布) 用于治疗特发性肺纤维化 (IPF)，成为首个获准用于治疗IPF的 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 。尼达尼布（Nintedanib）针对已被证实在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用，其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）。通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布（Nintedanib）能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。特发性肺纤维化是一种病因不明，以肺部的进行性纤维化损害为特征的慢性进展性疾病，是最为常见的特发性间质性肺炎 。目前尚无预防方法或除肺移植外国际公认的有确切疗效的治疗方法。该在全球范围的患病率达到14-43例/每100000人 。据此估算我国现有的特发性肺纤维化患者在60万人左右。2014年6月EMA宣布尼达尼布（Nintedanib）治疗特发性肺纤维化（IPF）的上市许可申请获得确认、并被EMA纳入加速审批名单。9月欧盟宣布尼达尼布（Nintedanib）联合多西他赛在一线化疗之后应用于组织学诊断为腺癌的、局部晚期或转移性或局部复发性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的支持性意见。公司目前还在针对尼达尼布（Nintedanib）作为癌症治疗选择开展临床研发工作，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、结直肠癌和肝细胞肝癌。
分散片是近年来发展起来的一种速效制剂，由于其特有的优势，已越来越受到人们的关注。可以加入增溶剂；可以提高乙磺酸尼达尼布难溶性药物的溶出度，适合于服用。对于崩解困难的药物制成片可有利于吸收。片的特点：①崩解快、吸收快、生物利用度高；②服用方便 ③肠道残留少，副作用少。
发明内容
本发明的目的是提供一种乙磺酸尼达尼布分散片及其制备方法。
本发明目的通过如下技术方案来实现。
本发明乙磺酸尼达尼布分散片由如下成分组成（重量百分比）：
| 乙磺酸尼达尼布 | 20-60% |
| 填充剂 | 5-30% |
| 崩解剂 | 10-25% |
| 粘合剂 | 0.1-6% |
| 增溶剂 | 0.1-6% |
| 润滑剂 | 0.5-5%。 |
以上为本发明基本处方，可以根据实际需要进行适当调节和删减。
乙磺酸尼达尼布是活性成分，优选含量范围10-40%，进一步优选范围10-30%。单位制剂中乙磺酸尼达尼布剂量50-150mg，优选剂量为50-150mg，更优选的剂量为50、100、150mg。
由于分散片要求在水中可迅速崩解均匀分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。因此对辅料种类及其性能的选择是制备片的关键。发明人经过多次试验，确定了适合乙磺酸尼达尼布分散片的药用辅料及其用量。
填充剂选择用来增加片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量。本发明中填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精等中的一种或几种的混合物。用量范围优选10-30%，特别优选15-25%。
崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮等药用辅料。用量优选10-25%，特别优选15-20%。
增溶剂的种类和用量的选择对于本制剂溶出至关重要。本发明的增溶剂选十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、吐温80、吐温40、司盘60、司盘40中之一或其中几种的混合物，进一步掩盖了乙磺酸尼达尼布的不良怪味，改善了片的口感。
润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。
本发明还提供了乙磺酸尼达尼布分散片的制备方法。本发明乙磺酸尼达尼布分散片可以粉末直接压片法制备。粉末直接压片法制备步骤是：将乙磺酸尼达尼布与填充剂（例如乳糖）、崩解剂、增溶剂、粘合剂和润滑剂混合均匀后，粉末直接压片。
本发明乙磺酸尼达尼布分散片崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便；肠道残留少，副作用少；味甜，没有乙磺酸尼达尼布特殊臭味且有香气，特别容易提高患者服药依从性。
具体实施方式
实施例l
处方：
制备方法：
（1）将乙磺酸尼达尼布粉末（200目）与蔗糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物A；
（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B；
（3）将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
实施例2
处方：
制备方法：
（1）将乙磺酸尼达尼布粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物A；
（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B；
（3）将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
实施例3
处方：
制备方法：
（1）将乙磺酸尼达尼布粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物A；
（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B；
（3）将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
实施例4
处方：
制备方法：
（1）将乙磺酸尼达尼布粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物A；
（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B；
（3）将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
发明处方工艺制备样品的稳定性考察：
将实施例1、实施例2、实施例3和实施例4制备的样品分别放置于稳定性试验箱内，设置温度在40℃、相对湿度75%RH条件下进行三个月加速考察；
以崩解时限作为考察指标，证明所发明的片处方工艺的科学性；
以上实施例所用乙磺酸尼达尼布原料为辉瑞药业生产；辅料供应厂家为卡乐康制药、德固赛制药、乐嘉文制药、国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。
Claims (8)
1.一种乙磺酸尼达尼布分散片，由如下重量百分比成分组成：
2.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布分散片，其中所述乙磺酸尼达尼布含量范围20-60%。
3.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布分散片，其中所述填充剂用量范围5-20%。
4.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布分散片，其中所述崩解剂用量15-20%。
5.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布分散片，其中所述粘合剂用量0.5-2%。
6.根据权利要求2-5中任一权利要求所述的乙磺酸尼达尼布分散片，其中：乙磺酸尼达尼布含量范围20-50%；填充剂用量5-20%；崩解剂用量15-20%；粘合剂用量0.5-2%，增溶剂用量0.5-2%。
7.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布分散片，其中所述乙磺酸尼达尼布单位剂量50-150mg。
8.权利要求1所述乙磺酸尼达尼布分散片的制备方法，采用粉末直接压片法，将乙磺酸尼达尼布与填充剂、崩解剂、增溶剂、粘合剂和润滑剂混合均匀后，粉末直接压片。
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