CN107998087A - 一种非布司他分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种非布司他分散片剂。以非布司他为原料，加入辅料，制备成非布司他分散片。崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便；肠道残留少，副作用少；味甜且有香气，特别容易提高患者服药依从性。

Description

一种非布司他分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种非布司他新剂型，特别涉及的是非布司他分散片及其制备方法。

背景技术

非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。

痛风是由于晶体尿酸在关节沉积并引起炎症反应所致。治疗的目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dL以下，目前的标准治疗药物是别嘌呤醇(allopurinol)，属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成。

40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，在别嘌呤醇（及活性代谢产物oxypurinol）与XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。而非布司他在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布司他对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布司他与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。非布司他抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,而别嘌醇的相应IC50分别为1700、380 和1100nmol/L。动物研究显示，非布司他能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服非布司他和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；非布司他以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，非布司他和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。

非布司他口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。

分散片是一种速效制剂，由于其特有的优势，已越来越受到人们的关注。可以加入增溶剂；可以提高非布司他难溶性药物的溶出度，适合于服用。对于崩解困难的药物制成片可有利于吸收。片的特点：①崩解快、吸收快、生物利用度高；②服用方便③肠道残留少，副作用少。

发明内容

本发明的目的是提供一种非布司他分散片及其制备方法。

本发明目的通过如下技术方案来实现。

本发明非布司他分散片由如下成分组成（重量百分比）：

非布司他 5-20%

填充剂 80-95%

崩解剂 5-28%

粘合剂 0.1-6%

增溶剂 0.1-6%

润滑剂 0.5-3%。

以上为本发明基本处方，可以根据实际需要进行适当调节和删减。

非布司他是活性成分，优选含量范围5-15%，进一步优选范围5-10%。单位制剂中非布司他剂量10-200mg，优选剂量为50-150mg，更优选的剂量为50、80、100、120mg。

由于分散片要求在水中可迅速崩解均匀分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。因此对辅料种类及其性能的选择是制备片的关键。发明人经过多次试验，确定了适合非布司他分散片的药用辅料及其用量。

填充剂选择用来增加片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量。本发明中填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精等中的一种或几种的混合物。用量范围优选80-90%，特别优选80-85%。

崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮等药用辅料。用量优选5-50%，特别优选5-10%。

增溶剂的种类和用量的选择对于本制剂溶出至关重要。本发明的增溶剂选十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、吐温80、吐温40、司盘60、司盘40中之一或其中几种的混合物，进一步掩盖了非布司他的不良怪味，改善了片的口感。

润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。

本发明还提供了非布司他分散片的制备方法。本发明非布司他分散片可以粉末直接压片法制备。粉末直接压片法制备步骤是：将非布司他与填充剂（例如乳糖）、崩解剂、增溶剂、粘合剂和润滑剂混合均匀后，粉末直接压片。

本发明非布司他分散片崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便；肠道残留少，副作用少；味甜，没有非布司他特殊臭味且有香气，特别容易提高患者服药依从性。

具体实施方式

实施例l

处方：

非布司他 10g

乳糖 125 g

低取代羟丙纤维素 32.4 g

高取代羟丙纤维素 5.4 g

十二烷基硫酸钠 5.4 g

硬脂酸镁 1.8 g

共制成1000片。

制备方法：

（1）将非布司他粉末（200目）与蔗糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物A；

（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B；

（3）将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。

实施例2

处方：

非布司他 20g

乳糖 115 g

交联聚维酮 32.4 g

聚维酮k30 5.4 g

十二烷基硫酸钠 5.4 g

硬脂酸镁 1.8 g

共制成1000片。

制备方法：

（1）将非布司他粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物A；

（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B；

（3）将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。

实施例3

处方：

非布司他 50g

乳糖 85 g

低取代羟丙纤维素 32.4 g

聚维酮k30 5.4 g

十二烷基硫酸钠 5.4 g

硬脂酸镁 1.8 g

共制成1000片。

制备方法：

（1）将非布司他粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物A；

（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B；

（3）将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。

实施例4

处方：

非布司他 60g

乳糖 85 g

羧甲基淀粉钠 32.4 g

高取代羟丙纤维素 5.4 g

十二烷基硫酸钠 5.4 g

硬脂酸镁 1.8 g

共制成1000片。

制备方法：

（1）将非布司他粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物A；

（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物B；

（3）将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。

发明处方工艺制备样品的稳定性考察：

将实施例1、实施例2、实施例3和实施例4制备的样品分别放置于稳定性试验箱内，设置温度在40℃、相对湿度75%RH条件下进行三个月加速考察。

以崩解时限作为考察指标，证明所发明的片处方工艺的科学性。

以上实施例所用非布司他原料为辉瑞药业生产；辅料供应厂家为卡乐康制药、德固赛制药、乐嘉文制药、国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。

Claims (6)

1.一种非布司他分散片，由如下重量百分比成分组成：

非布司他 5-20% 填充剂 80-95% 崩解剂 5-28% 粘合剂 0.1-6% 增溶剂 0.1-6% 润滑剂 0.5-3%

2.根据权利要求1所述的非布司他分散片，其中所述：

填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、糊精等中的一种或几种的混合物；

崩解剂选自低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中之一或其中几种的混合物；

粘合剂选自聚维酮、高取代羟丙纤维素、明胶浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠中之一或其中的几种的混合物；

润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。

3.根据权利要求2所述的非布司他分散片，其中所述非布司他含量范围5-20%。

4.根据权利要求2所述的非布司他分散片，其中所述填充剂用量范围80-95%。

5.根据权利要求2所述的非布司他分散片，其中所述崩解剂用量5-28%。

6.根据权利要求2所述的非布司他分散片，其中所述粘合剂用量0.5-2%。