CN107982259A - 一种非布司他制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种非布司他制剂及其应用,它是由非布司他、乳糖、微晶纤维素以及药学上可以接受的载体制备而成。可以获得流动性、稳定性、溶出度较好的非布司他制剂，从而适合工业化大生产。本发明的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。

Description

一种非布司他制剂及其应用

技术领域

本发明涉及非布司他用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于口服的片剂和胶囊剂。

背景技术

非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。

痛风是由于晶体尿酸在关节沉积并引起炎症反应所致。治疗的目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dL以下，目前的标准治疗药物是别嘌呤醇(allopurinol)，属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成。

40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，在别嘌呤醇（及活性代谢产物oxypurinol）与XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。而非布司他在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布司他对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布司他与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。非布司他抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,而别嘌醇的相应IC50分别为1700、380 和1100nmol/L。动物研究显示，非布司他能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服非布司他和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；非布司他以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，非布司他和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。

非布司他口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。

发明内容

本发明涉及含有非布司他的药物组合物。

本发明还涉及含有非布司他与其他药物活性物质的口服给药的药物组合物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。

本发明涉及含有约5mg--250 mg非布司他的药物组合物，该组合物每日给药三次用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡优选的药物组合物含有约5mg--200 mg的非布司他，最优选的药物组合物含有约50mg--150 mg的非布司他。

用于每日给药的上述非布司他药物组合物还可不太经常性的对某些患者给药。这种维持治疗方案包括每日不足一次的服用非布司他药物组合物。例如，每三或四天给药一次就足矣。

本发明的非布司他药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式，例如优选的口服给药组合可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式。按照本领域熟知的方法，非布司他药物组合物还可以配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用的填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。本发明还包括缓释制剂。

含有约1mg—150mg非布司他的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制备，以确保产品的高效力和良好的均匀性。首先将非布司他沉着到载体基质的表面上来制备组合物。该步骤通过下列操作完成：形成非布司他和粘合性物质的溶液，然后在载体基质颗粒保持运动的同时以喷雾的方式应用该溶液。控制条件以使颗粒的聚集降到最低。

干燥后将颗粒与组合物中包含的任何其他成分，例如崩解剂/助流剂/润滑剂混合。然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊。

上述方法中的优选溶剂是水或不同浓度的乙醇。

粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，聚维酮、羟甲基纤维素是优选的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%--约10%（重量）。

终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%--7%。适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉和玉米淀粉，交联聚维酮是优选的。

终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约1%--5%。适合的润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，微粉硅胶、硬脂酸镁是优选的。

具体实施方式

下列实施例说明本发明的非布司他组合物

实施例1

采用上述方法制备50毫克非布司他胶囊

成分	量%（重量/重量）	量/粒
			非布司他	3.3	50mg
微晶纤维素	26.7	140 mg
			乳糖	46.7	170 mg
聚维酮	6.7	10 mg
			低取代羟丙甲纤维素	13.3	20.0mg
硬脂酸镁	1.3	2.0mg
			二氧化硅	2	3.0 mg
纯化水	适量	适量

实施例2

采用上述方法制备80毫克非布司他胶囊

成分	量%（重量/重量）	量/粒
			非布司他	5.5	80 mg
微晶纤维素	27.5	150 mg
			乳糖	54.9	150 mg
聚维酮	5.5	10mg
			交联聚维酮	5.5	10mg
二氧化硅	1.1	2.00mg
			纯化水	适量	适量

实施例3

采用上述方法制备100毫克非布司他胶囊

成分	量%（重量/重量）	量/枚
			非布司他	9.4	100 mg
微晶纤维素	23.6	150 mg
			乳糖	47.2	100 mg
聚维酮	4.7	10 mg
			交联聚维酮	9.4	20 mg
低取代羟丙甲纤维素	4.7	10 mg
			硬脂酸镁	0.9	2 mg
纯化水	适量	适量

实施例4

采用上述方法制备120毫克非布司他胶囊

成分	量%（重量/重量）	量/枚
			非布司他	14	120 mg
微晶纤维素	23.4	150 mg
			乳糖	46.7	170 mg
聚维酮	4.7	10 mg
			低取代羟丙甲纤维素	9.3	20 mg
硬脂酸镁	0.9	2 mg
			二氧化硅	0.9	2 mg
纯化水	适量	适量

实施例5

采用上述方法制备60毫克非布司他片

成分	量%（重量/重量）	量/粒
			非布司他	5.5	60 mg
微晶纤维素	27.5	150 mg
			乳糖	54.9	100 mg
聚维酮	5.5	10mg
			交联聚维酮	5.5	10mg
二氧化硅	1.1	2.00mg
			纯化水	适量	适量

实施例6

采用上述方法制备20毫克非布司他片

成分	量%（重量/重量）	量/枚
			非布司他	9.4	20 mg
微晶纤维素	23.6	50 mg
			乳糖	47.2	100 mg
聚维酮	4.7	10 mg
			交联聚维酮	9.4	20 mg
低取代羟丙甲纤维素	4.7	10 mg
			硬脂酸镁	0.9	2 mg
纯化水	适量	适量

Claims (9)

1.非布司他用于片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有5mg—250mg的非布司他。

2.权利要求1的用途，其中所述非布司他的含量为5mg—200mg。

3.权利要求1的用途，其中所述非布司他的含量为20mg—150mg。

4.权利要求3的用途，其中所述非布司他的含量为50mg。

5.权利要求3的用途，其中所述非布司他的含量为80mg。

6.权利要求3的用途，其中所述非布司他的含量为100mg。

7.权利要求3的用途，其中所述非布司他的含量为120mg。

8.权利要求1的用途，其中的所述组合物含有一种或多种其他药物活性物质。

9.权利要求书1的用途，其中所述的填充剂选自乳糖、木糖醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙，及其混合物，并且所述非布司他是通过具有足够黏性的聚合黏性物质黏着在所述填充剂上的。