CN111419814A - 一种非布司他片剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种非布司他片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。所述的片剂包括非布司他10‑25份、填充剂20‑60份、崩解剂5‑15份、粘合剂5‑10份、润滑剂1‑5份、助流剂1‑3份和增效剂0.1‑1份。在实施过程中控制填充剂以及粘合剂的具体组分，并控制各种组分的质量比，明显提高了片剂的溶出度，本发明在实施过程中意外地发现控制润滑剂和助流剂的质量比为0.5‑5：1时可以有效提高药片的光滑度，使得到的片剂具有较高的硬度和脆碎度，本发明公开的组分中还添加了增效剂，明显提高了片剂的稳定性。

Description

一种非布司他片剂及其制备工艺
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种非布司他片剂及其制备方法。
背景技术
非布司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。
其结构式如下：
Figure BDA0002461456510000011
痛风是一种单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。
随着人们生活水平的不断提高，饮食习惯和生活方式的改变，人们对痛风的认识和诊断水平不断提高，无论在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率逐年增加，我国高尿酸血症和痛风的患病率更是呈直线上升趋势，目前对通风的治疗通常采用的手段是促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用相关的措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢过程的最后，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制该酶的活性可以有效减少尿酸的生成。
非布司他是近年来一个新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，是第一个非嘌呤类型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，对黄嘌呤氧化酶的抑制作用具有高度的选择性，能同时对氧化性和还原性的黄嘌呤氧化酶产生显著的抑制作用。非布司他与目前痛风黄金治疗药物别嘌呤醇相比，具有更强的药理活性，更高的作用选择性，在临床中表现出更好的疗效和良好的安全性。因此，非布司他是一种能更安全有效治疗高尿酸血症的新型药物，具有十分必要的临床意义。
但是，非布司他本身的溶解度较小，因此含有非布司他的药物制剂存在溶出度低，生物利用度不高的问题。
中国专利申请201110419209.8中公开了一种非布司他片剂及其制备方法，该非布司他片剂包括片芯和包衣，片芯按照重量百分含量包括如下组分：非布司他5-30％、填充剂15-60％、崩解剂1-20％、表面活性剂0.1-5％、润滑剂0.1-8％、粘合剂适量。该非布司他片剂通过合理的比例范围内采用强效崩解剂，同时联合使用表面活性剂是难溶性药物非布司他溶出，进而增加非布司他的溶解度，提高生物利用度。
中国专利申请201811126695.2中公开了一种含有非布司他的片剂及其制备方法，该发明提供的片剂包括活性组分非布司他、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，在其制备过程中先将粘合剂溶解在水溶液或乙醇水混合溶剂中制成粘合剂溶液，然后与活性组分、填充剂和部分崩解剂混合进行制粒，再与剩余的崩解剂和润滑剂混合进行压片，活性组分非布司他为A晶型，采用气流微粉技术粉碎，平均粒径在10μm以下，制备的片剂具有溶出迅速、质量稳定、生物利用度高，片剂崩解迅速的特点。
目前现有技术主要针对片剂稳定性以及溶出度的研究，但是常规的药物片剂对硬度和脆碎度也有要求，药物的硬度和脆碎度不满足要求，在运输过程中会造成药物的磨损或破裂，从而影响药物的服用。
发明内容
基于现有技术中存在的问题，本发明提供了一种不含表面活性剂的非布司他片剂，本发明在实施过程中在组分中添加了一定含量的增效剂，能够明显提高片剂的溶出度，并且使得到的片剂具有优异的硬度和脆碎度，能够有效的避免药物运输过程中的磨损和破裂。
本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种非布司他片剂，该片剂包括非布司他10-25份、填充剂20-60份、崩解剂5-15份、粘合剂5-10份、润滑剂1-5份、助流剂1-3份和增效剂0.1-1份。
优选地，所述的片剂包括非布司他15-20份、填充剂30-50份、崩解剂8-12份、粘合剂6-8份、润滑剂2-4份、助流剂1-2份和增效剂0.4-0.6份。
所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇和改性淀粉中的一种或几种；
优选地，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素和改性淀粉中的一种或几种；
其中，所述的改性淀粉选自羟烷基淀粉、淀粉醋酸酯和淀粉磷酸酯中的一种或几种。
所述的填充剂为质量比5-10：2-5：1-3的乳糖、微晶纤维素和淀粉磷酸酯；
优选地，所述的填充剂为质量比6-9：2-4：1-2的乳糖、微晶纤维素和淀粉磷酸酯；
再优选地，所述的填充剂为质量比9：2：1的乳糖、微晶纤维素和淀粉磷酸酯。
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；
优选地，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和羟丙基淀粉中的一种或几种；
再优选地，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和羟丙基淀粉中的一种或几种。
所述的填充剂与崩解剂的质量比为2-10：1；优选为4-8：1；再优选为4-5：1；进一步优选为5：1。
所述的粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、麦芽糖醇和海藻酸钠中的一种或几种；
所述的粘合剂选自羟丙纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、麦芽糖醇和海藻酸钠中的一种或几种；
所述的粘合剂为羟丙纤维素、麦芽糖醇和海藻酸钠。
所述的羟丙纤维素、麦芽糖醇和海藻酸钠的质量比为3-6：3：1；
优选地，所述的羟丙纤维素、麦芽糖醇和海藻酸钠的质量比为4-5：3：1；
再优选地，所述的羟丙纤维素、麦芽糖醇和海藻酸钠的质量比为5：3：1。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉中的一种或几种；
优选地，所述的润滑剂选自硬脂酸镁或/和滑石粉。
所述的助流剂选自微粉硅胶或/和二氧化硅。
本发明在实施过程中意外地发现控制润滑剂和助流剂的质量比为0.5-5：1时可以有效提高药片的光滑度，使得到的片剂具有较高的硬度和脆碎度。
所述的增效剂为抗坏血酸棕榈酸酯、酵母葡聚糖和葡萄糖中的一种或几种；
优选地，所述的增效剂为抗坏血酸棕榈酸酯或/和酵母葡聚糖；
所述的抗坏血酸棕榈酸酯和酵母葡聚糖的质量比为1-3：1；优选为2-3：1，再优选为3：1。
本发明在实施过程中向非布司他片剂中加入一定量的增效剂，明显提高了片剂的溶出速率，提高了片剂的稳定性。
上述的非布司他片剂的组分中还包括包衣，按重量份数计包括以下组分：胃溶型薄膜包衣预混剂5-8份，包衣溶剂30-50份。
所述的胃溶型薄膜包衣预混剂为欧巴代，购自上海卡乐康包衣技术有限公司，型号为85F610049-CN。
所述的包衣溶剂为纯化水。
另一方面，本发明还提供了一种非布司他片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)粘合剂的配制：将配方用量的粘合剂溶于纯化水中，搅拌溶解，配置成水溶液，备用；
(2)药物混合料的制备：将配方用量的非布司他、填充剂、崩解剂和增效剂混合，制备得到混合料；
(3)软材制备：将步骤(1)中得到的粘合剂溶液加入步骤(2)制得的混合料中充分搅拌混合，湿法制备软材；
(4)制粒：将步骤(3)中得到的软材制粒，干燥，即得到干燥颗粒；
(5)总混：将步骤(4)中得到的干燥颗粒与润滑剂和助流剂混合，然后压片，得到片剂半成品；
(6)包衣：将步骤(5)中得到的片剂半成品进行包衣，即得到非布司他片剂成品。
上述步骤(2)中混合过程中搅拌转速为20-40Hz，切割转速为20-40Hz，混合时间为5-7min；
上述步骤(3)中搅拌转速为20-40Hz，切割转速为20-40Hz，粘合剂的加入时间为1.5-2min，混合时间为4-7min；
上述步骤(4)中所述的干燥过程中进风温度为60-100℃，进风频率为15-30Hz，确保物料温度≤70℃，最终得到的颗粒的水分≤2.4％。
上述步骤(5)中所述的压片需在压片机上完成，压片转速为10-30rpm。
上述步骤(6)中所述的包衣主机转速为1-8rpm，控制包衣片床温度35-55℃，进风温度为60-90℃，供液转速为1.0-3.0Hz，雾化压力为0.3-0.7Mpa，包衣增重2-4％。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明所提供的非布司他片剂的制备方法工艺简单，稳定性良好，本发明通过控制润滑剂和助流剂的质量比，可以有效提高药片的光滑度，使得到的片剂具有较高的硬度和脆碎度，本发明在实施过程中还在药物组分中添加了增效剂，通过控制增效剂的具体组分以及质量比，明显提高了片剂的溶出度和稳定性；通过对处方的改进结合本发明公开的制备方法，明显提高了药物有效成分的溶出速度，提高了药物的生物利用度；
(2)本发明在实施过程中控制填充剂和崩解剂的质量比，可以有效提高片剂的崩解速度，提高溶解度；
(3)本发明公开使用的增效剂为质量比为1-3：1的抗坏血酸棕榈酸酯和酵母葡聚糖，可以明显增强片剂的稳定性，长期放置稳定性好，不变质。
具体实施方式
以下结合具有实施例对本发明进行详细的说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围。
以下实施例中所使用的高速混合制粒机，型号为GHL-400；摇摆式颗粒机，型号为YK-160；沸腾干燥制粒机，型号为FL-200。
实施例1一种非布司他片剂
包括以下组分：
Figure BDA0002461456510000051
Figure BDA0002461456510000061
制备方法：包括以下步骤：
(1)粘合剂的配制：将配方用量的粘合剂溶于纯化水中，搅拌溶解，配置成水溶液，备用；
(2)药物混合料的制备：将配方用量的非布司他、填充剂、崩解剂和增效剂加入高速混合制粒机中搅拌转速为20Hz，切割转速为200Hz，混合时间为7min，制备得到混合料；
(3)软材制备：将步骤(1)中得到的粘合剂溶液加入步骤(2)制得的混合料中充分搅拌混合，搅拌转速为20Hz，切割转速为20Hz，粘合剂的加入时间为1.5min，混合时间为7min，得到软材；
(4)制粒：将步骤(3)中得到的软材制粒，将制得的湿颗粒加入沸腾干燥制粒机干燥，控制进风温度为60℃，进风频率为15Hz，确保物料温度≤70℃，最终得到的颗粒的水分≤2.4％，即得到干燥颗粒；
(5)总混：将步骤(4)中得到的干燥颗粒与润滑剂和助流剂混合，置于压片机上压片，控制压片转速为10rpm，得到片剂半成品；
(6)包衣：将步骤(5)中得到的片剂半成品进行包衣，控制主机转速为1rpm，控制包衣片床温度35℃，进风温度为60℃，供液转速为1.0Hz，雾化压力为0.3-Mpa，即得到非布司他片剂成品。
实施例2一种非布司他片剂
包括以下组分：
Figure BDA0002461456510000062
Figure BDA0002461456510000071
制备方法：包括以下步骤：
(1)粘合剂的配制：将配方用量的粘合剂溶于纯化水中，搅拌溶解，配置成水溶液，备用；
(2)药物混合料的制备：将配方用量的非布司他、填充剂、崩解剂和增效剂加入高速混合制粒机中搅拌转速为40Hz，切割转速为40Hz，混合时间为3min，制备得到混合料；
(3)软材制备：将步骤(1)中得到的粘合剂溶液加入步骤(2)制得的混合料中充分搅拌混合，搅拌转速为40Hz，切割转速为40Hz，粘合剂的加入时间为2min，混合时间为4min，得到软材；
(4)制粒：将步骤(3)中得到的软材制粒，将制得的湿颗粒加入沸腾干燥制粒机干燥，控制进风温度为100℃，进风频率为30Hz，确保物料温度≤70℃，最终得到的颗粒的水分≤2.4％，即得到干燥颗粒；
(5)总混：将步骤(4)中得到的干燥颗粒与润滑剂和助流剂混合，置于压片机上压片，控制压片转速为30rpm，得到片剂半成品；
(6)包衣：将步骤(5)中得到的片剂半成品进行包衣，控制主机转速为1rpm，控制包衣片床温度55℃，进风温度为90℃，供液转速为3.0Hz，雾化压力为0.7Mpa，即得到非布司他片剂成品。
实施例3一种非布司他片剂
包括以下组分：
Figure BDA0002461456510000081
制备方法：包括以下步骤：
(1)粘合剂的配制：将配方用量的粘合剂溶于纯化水中，搅拌溶解，配置成水溶液，备用；
(2)药物混合料的制备：将配方用量的非布司他、填充剂、崩解剂和增效剂加入高速混合制粒机中搅拌转速为30Hz，切割转速为30Hz，混合时间为5min，制备得到混合料；
(3)软材制备：将步骤(1)中得到的粘合剂溶液加入步骤(2)制得的混合料中充分搅拌混合，搅拌转速为30Hz，切割转速为30Hz，粘合剂的加入时间为1.8min，混合时间为6min，得到软材；
(4)制粒：将步骤(3)中得到的软材制粒，将制得的湿颗粒加入沸腾干燥制粒机干燥，控制进风温度为80℃，进风频率为20Hz，确保物料温度≤70℃，最终得到的颗粒的水分≤2.4％，即得到干燥颗粒；
(5)总混：将步骤(4)中得到的干燥颗粒与润滑剂和助流剂混合，置于压片机上压片，控制压片转速为20rpm，得到片剂半成品；
(6)包衣：将步骤(5)中得到的片剂半成品进行包衣，控制主机转速为5rpm，控制包衣片床温度40℃，进风温度为80℃，供液转速为2.0Hz，雾化压力为0.5Mpa，即得到非布司他片剂成品。
实施例4一种非布司他片剂
包括以下组分：
Figure BDA0002461456510000091
制备方法：与实施例3相同。
对比例1
与实施例3的区别在于：填充剂与崩解剂的质量比为1：1，即填充剂36份、崩解剂36份，其他操作与步骤与实施例3相同。
对比例2
与实施例3的区别在于：填充剂与崩解剂的质量比为17：1，即填充剂68份、崩解剂4份，其他操作与步骤与实施例3相同。
对比例3
与实施例3的区别在于：润滑剂和助流剂的质量比为0.2：1，即润滑剂1份、助流剂5份，其他操作与步骤与实施例3相同。
对比例4
与实施例3的区别在于：润滑剂和助流剂的质量比为9：1，即润滑剂5.4份、助流剂0.6份，其他操作与步骤与实施例3相同。
对比例5
与实施例4的区别在于：填充剂为质量比2:2:1的乳糖、微晶纤维素和淀粉磷酸酯，即乳糖13.2份、微晶纤维素13.2份和淀粉磷酸酯6.6份，其他操作与步骤与实施例4相同。
对比例6
与实施例4的区别在于：粘合剂为质量比为1：3：1为羟丙纤维素、麦芽糖醇和海藻酸钠，即羟丙纤维素1.4份、麦芽糖醇5.2份和海藻酸钠1.4份，其他操作与步骤与实施例4相同。
对比例7
与实施例3的区别在于：不含增效剂，其他操作与步骤与实施例3相同。
对比例8
与实施例3的区别在于：抗坏血酸棕榈酸酯和酵母葡聚糖的质量比为7：1，即抗坏血酸棕榈酸酯0.7份、酵母葡聚糖0.1份，其他操作与步骤与实施例3相同。
试验例1外观、颜色以及硬度检测
分别根据实施例1-4以及对比例1-6配方以及制备方法每个实例制作90粒非布司他片，每个实施例每组取样30个分别观察非布司他片的外观、颜色，检测非布司他片的脆碎度，具体数据见下表1-2。
表1实施例1-4制备得到的片剂的硬度检测
Figure BDA0002461456510000111
表2对比例1-6制备得到的片剂的硬度检测
Figure BDA0002461456510000112
Figure BDA0002461456510000121
根据上表1和表2的检测数据可以看出本发明中实施例1-4提供的非布司他片剂的颜色均为白色，且外观完整光洁、色泽均匀，无断裂、龟裂及粉碎，满足片剂的要求，而对比例1-6制备的片剂的外观较完整光洁、色泽均匀，脆碎度虽然满足行业要求，但是依然比实施例1-4高，片剂容易出现断裂、龟裂及粉碎，由此可知，只要按照本发明提供的组分及配方制备的非布司他片剂才能满足行业要求，减少药品因破碎造成的浪费。
试验例2加速稳定性检测
分别根据实施例1-4以及对比例7-8的配方以及制备方法每个实例制作50粒非布司他片分别测试稳定性，然后各个检测项目取平均值，具体数据见下表3-6。
表3实施例1-4制备的片剂的稳定性加速检测
Figure BDA0002461456510000122
Figure BDA0002461456510000131
表4对比例7-8制备的片剂的稳定性加速检测
Figure BDA0002461456510000132
根据上述稳定性加速试验的测试结果可以看出，本发明实施例1-4制备的非布司他片剂具有很高的稳定性，长期放置单杂和总杂的增加量明显小于对比例7-8，由此可知增强剂的加入可以明显提高非布司他片剂的稳定性。
试验例3长期稳定性检测
分别根据实施例1-4以及对比例7-8的配方以及制备方法每个实施例制作50粒非布司他片分别测试稳定性，然后各个检测项目取平均值，具体数据见下表5-6。
表5实施例1-4制备的片剂的长期稳定性检测
Figure BDA0002461456510000133
Figure BDA0002461456510000141
表6对比例7-8制备的片剂的长期稳定性检测
Figure BDA0002461456510000142
由上述稳定性长期试验的测试结果可以看出，本发明实施例1-4制备的非布司他片剂具有很高的稳定性，长期放置单杂和总杂的增加量明显小于对比例7-8，与加速稳定性试验的结果相同，进一步证明了增强剂的加入可以明显提高非布司他片剂的稳定性。
试验例4微生物限度检测
分别根据实施例1-4以及对比例7-8的配方以及制备方法每个实施例制作50粒非布司他片分别测试微生物限度，然后取平均值，具体数据见下表7-8。
表7实施例1-4制备的片剂的微生物限度测试
Figure BDA0002461456510000143
Figure BDA0002461456510000151
表8对比例7-8制备的片剂的微生物限度测试
Figure BDA0002461456510000152
根据上表7和8的检测数据可以看出本发明实施例1-4制备的片剂中微生物的限度满足片剂要求，符合行业标准，对比例7-8将组分中的增强剂省略或者改变比例不在本发明公开的保护范围内时，其微生物限度明显增加，虽然满足相关要求，但是与实施例相比明显升高，由此进一步证明了本发明实施例制备的片剂的稳定性好。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种非布司他片剂，其特征在于：所述的片剂包括非布司他10-25份、填充剂20-60份、崩解剂5-15份、粘合剂5-10份、润滑剂1-5份、助流剂1-3份和增效剂0.1-1份。
2.根据权利要求1所述的非布司他片剂，其特征在于：所述的填充剂为质量比5-10：2-5：1-3的乳糖、微晶纤维素和淀粉磷酸酯。
3.根据权利要求2所述的非布司他片剂，其特征在于：所述的填充剂为质量比9：2：1的乳糖、微晶纤维素和淀粉磷酸酯。
4.根据权利要求1所述的非布司他片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的非布司他片剂，其特征在于：所述的填充剂与崩解剂的质量比为2-10：1。
6.根据权利要求1所述的非布司他片剂，其特征在于：所述的粘合剂为质量比为3-6：3：1羟丙纤维素、麦芽糖醇和海藻酸钠。
7.根据权利要求2所述的非布司他片剂，其特征在于：所述的润滑剂和助流剂的质量比为0.5-5：1。
8.根据权利要求1所述的非布司他片剂，其特征在于：所述的增效剂为质量比1-3：1的抗坏血酸棕榈酸酯和酵母葡聚糖。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的非布司他片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)粘合剂的配制：将配方用量的粘合剂溶于纯化水中，搅拌溶解，配置成水溶液，备用；
(2)药物混合料的制备：将配方用量的非布司他、填充剂、崩解剂和增效剂混合，制备得到混合料；
(3)软材制备：将步骤(1)中得到的粘合剂溶液加入步骤(2)制得的混合料中充分搅拌混合，湿法制备软材；
(4)制粒：将步骤(3)中得到的软材制粒，干燥，即得到干燥颗粒；
(5)总混：将步骤(4)中得到的干燥颗粒与润滑剂和助流剂混合，然后压片，得到片剂半成品；
(6)包衣：将步骤(5)中得到的片剂半成品进行包衣，即得到非布司他片剂成品。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中混合过程中搅拌转速为20-40Hz，切割转速为20-40Hz，混合时间为5-7min；
步骤(3)中搅拌转速为20-40Hz，切割转速为20-40Hz，粘合剂的加入时间为1.5-2min，混合时间为4-7min；
步骤(4)中所述的干燥过程中进风温度为60-100℃，进风频率为15-30Hz，确保物料温度≤70℃，最终得到的颗粒的水分≤2.4％；
步骤(6)中所述的包衣主机转速为1-8rpm，控制包衣片床温度35-55℃，进风温度为60-90℃，供液转速为1.0-3.0Hz，雾化压力为0.3-0.7Mpa，包衣增重2-4％。
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