CN109350603A - 一种治疗痛风的压制药物片剂 - Google Patents

一种治疗痛风的压制药物片剂 Download PDF

Info

Publication number
CN109350603A
CN109350603A CN201811627202.3A CN201811627202A CN109350603A CN 109350603 A CN109350603 A CN 109350603A CN 201811627202 A CN201811627202 A CN 201811627202A CN 109350603 A CN109350603 A CN 109350603A
Authority
CN
China
Prior art keywords
febustat
tablet
weight
compacting
particle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811627202.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109350603B (zh
Inventor
樊帆
和光学
樊伟
韦梦星
曹亮
陈晓荔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhuhai And Every Medicine Ltd By Share Ltd
Original Assignee
Zhuhai And Every Medicine Ltd By Share Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhuhai And Every Medicine Ltd By Share Ltd filed Critical Zhuhai And Every Medicine Ltd By Share Ltd
Priority to CN201811627202.3A priority Critical patent/CN109350603B/zh
Publication of CN109350603A publication Critical patent/CN109350603A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109350603B publication Critical patent/CN109350603B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是一种治疗痛风的压制药物片剂，包含非布司他的制备颗粒，(1)80％以上非布司他制备颗粒的粒度分布≤710μm，和/或(2)片剂厚度与片剂重量的比例为0.005～0.05mm/mg。本发明的目的是提供一种具有良好溶出特性和崩解性的压制的药物片剂，其包含非布司他的制备颗粒。

Description

一种治疗痛风的压制药物片剂
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体是一种治疗痛风的压制药物片剂，包含非布司他的制备颗粒。
背景技术
非布司他是由日本东京帝人制药公司(TeijinPharma)开发的口服抗高尿酸血症药物，为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制黄嘌呤转化为尿酸，减少血中尿酸浓度，从而达到治疗通风的目的，适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。与常用药物别嘌醇相比，非布司他其降低尿酸的作用更强大、持久，具有更好的安全性。
化学名称：非布司他；
化学名：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸；
化学结构式：
分子式：C16H16N2O3S；分子量：316.38；
非布司他是一种白色结晶性粉末，无吸湿性，易溶于二甲基甲酰胺，可溶于二甲亚砜，略溶于乙醇，微溶于甲醇和乙腈，几乎不溶于水。非布司他的溶解度显示弱酸性(pKa＝3.3)，并具有pH依赖性，溶解度随pH值升高而增大。根据生物药剂学分类系统，非布司他属于BCSⅡ类。
在WO9965885A1的说明书中记载了非布司他热力学稳定的A型、C型和G型三种晶型，均有利于长期储存，其中在日本东京帝人制药公司在工业化大生产中使用的非布司他原料为晶型A型。本发明的非布司他的制备可以利用例如WO9209279A1和WO9965885A1说明书记载的方法来制造。
本发明对非布司他的溶出特性与崩解性的关系进行了重点关注，经过仔细研究发现非布司他片被各种辅料所包裹，其溶出速率就会受到影响，在体内特定的部位进行崩解和释放，对药品的疗效影响显而易见。
因此，针对以上现状，迫切需要开发一种治疗痛风的压制药物片剂，以克服当前实际应用中的不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗痛风的压制药物片剂，其包含非布司他的制备颗粒，具有良好的溶出特性和崩解性，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
片剂应用广泛，大部分药物以片剂为主，主要原因是剂型简单、生产成本低、速度快，利于药物制剂的稳定性、包装和运输。对于患者而言，片剂使用方便、剂量准确、便于携带、易于识别。
本发明在研究中发现，使用相同粒径的非布司他原料，不同的制备参数，所制备的中间颗粒粒径分布不同，颗粒表征不同，所得片剂体外溶出曲线的差异性较为明显，经过体内生物等效性试验表明，这也是影响体内生物利用度的关键指标。
本发明通过控制非布司他制备中间颗粒的粒径分布，从而得到稳定的颗粒表征，提供具有良好体外行为和提高生物利用度的制备方法。
本发明采集非布司他制备中间颗粒的各种粉体学表征、溶出度溶出曲线和药代动力学参数等特征。发现如果满足以下条件中的至少一个，则所得片剂具有特别优势，处方的可行性或物理性质如吸湿性、流动性、松密度、堆密度等会惊人地得以改善。发明人还发现如果满足以下条件中的至少一个，则片剂的物理特征如溶出度、脆碎度、硬度等都会得到明显改善。条件为：
(1)80％以上非布司他制备颗粒的粒度分布≤710μm，和/或，
(2)片剂厚度与片剂重量的比例为0.005～0.05mm/mg，优选为0.01～0.03mm/mg。
优选的，本发明所述的压制的药物片剂，需满足以下条件：
(1)80％以上非布司他制备颗粒的粒度分布≤710μm，和/或
(2)60％～80％的非布司他制备颗粒的粒度分布为100～710μm，和/或
(3)30％～55％的非布司他制备颗粒的粒度分布为150～250μm。
优选的，本发明所述的压制的药物片剂，需满足以下条件：
(1)30％～55％的非布司他制备颗粒的粒度分布为150～250μm，且
(2)片剂厚度与片剂重量的比例为0.01～0.03mm/mg。
本发明通过使用非布司他A晶型原料，进行样品制备，通过中间参数的过程控制，制成的非布司他片口服制剂在体外评价(溶出曲线)时相对标准偏差较小，过体外的不同介质中溶出曲线的评价和最终人体生物等效性试验的反馈，我们确定的非布司他原料粒径D90≤25μm，优选为D90<10μm，所得片剂在体外溶出曲线评价时更加均一。
除活性成分之外，片剂处方中还含有多种辅料，按照作用来分类，包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。非布司他不能采用直接压片工艺，主要是因为非布司他通过气流粉碎后的粉末流动性较差和粘性较强，本发明采用的湿法制粒工艺可以增加颗粒的流动性和可压性。该制备方法的主要步骤包括将原辅料放在在适当的混合器中混合，在搅拌下将黏合剂溶液加至混合粉末中得到制粒混合物，然后将湿颗粒通过合适的筛网，并通过烘箱干燥法或者流化床干燥法进行干燥。该制备工艺的主要过程包括称重、干混合、湿法制粒、干燥、过筛、总混、润滑、压片和包衣。
一般而言，通过湿法制粒工艺，通过黏合剂将粘合性较差的非布司他及其他辅料一起混合制粒，粘合剂将各粒子“胶接”在一起，使它们聚集形成球形颗粒。
本发明的固体制剂中可以选择一种、两种、三种或多种填充剂，所用的填充剂包括但不限于可压性蔗糖、淀粉及其衍生物、赤藓糖醇、淀粉水解寡糖、糊精、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇和蔗糖，填充剂可以以组合物约15％～90％的量存在。优选填充剂为乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉。
优选的填充剂为乳糖，再优选使用的为研磨型乳糖，平均粒度为50μm～500μm，乳糖在片剂中的处方比例为20％～70％，可以是30％～60％，最优选可以是40％～60％。
优选的另一种填充剂为微晶纤维素，平均粒度50μm～200μm，可以从多个供应商获得，优选FMC公司生产的AvicdPH101、AvicelPH105、AvicelPH301、AvicelPH113。在本发明中优选的是AvicdPH101，其具有较低的平均粒度及较大的表面积和多孔结构。优选微晶纤维素在片剂中的处方比例为30％～70％，可以是40％～60％，最优选可以是45％～55％。
优选的另一种填充剂为预胶化淀粉，平均粒度50μm～100μm，可以从多个供应商获得。优选卡乐康公司生产的Starch1500，和普通淀粉相比，善达具有部分水解性，粒径更大，流动性与可压性会更好。优选预胶化淀粉在片剂中的处方比例为40％～70％，可以是45％～65％，最优选可以是50％～60％。
本发明的固体制剂中所选用的崩解剂为交联聚乙烯吡络烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或预胶化淀粉，该崩解剂通常用量为2％～10％，优选用量为3％～6％。
本发明的固体制剂中所选用的黏合剂，优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡络烷酮，该黏合剂通常用量为2％～10％，优选用量为4％～8％。
本发明的固体制剂中所选用的黏合剂，优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡络烷酮，该黏合剂通常用量为2％～10％，优选用量为5％～8％。
本发明的固体制剂中所选用的润滑剂和助流剂，润滑剂如硬脂酸镁，浓度通常为0.1％～2％，优选为0.5％～1％。助流剂如胶态二氧化硅用作流动性调节，浓度通常为0.25％～1％。
本发明优选的压制的药物片剂包含下述组分：
(1)以干重计为10～40重量％的非布司他；
(2)以干重计为30～70重量％的微晶纤维素；
(3)以干重计为20～70重量％的乳糖；
(4)以干重计为0～10重量％的交联羧甲基纤维素钠；和
(5)以干重计为0.1～2重量％的硬脂酸镁。
本发明涉及采用湿法制粒工艺，所得颗粒表现出来良好的物理特性，这种特性可以认为是松密度、堆密度和休止角。在进一步制备过程中，申请人发现如果包含非布司他制备所得颗粒粒度分布低于710μm，优选为100～710μm，则处方的可行性或物理性质如吸湿性、流动性、堆密度等会显著地得以改善。申请人还发现片剂的物理特征如溶出度、脆碎度、硬度等都会得到明显改善。
因此在第1个实施方案中，本发明涉及湿法制粒所得片剂，其中所述颗粒系包含非布司他制备所得颗粒，其中至少40％、优选60％、最优选80％、更优选90％的粒度分布≤710μm，优选为100～710μm。
本发明进一步要求所述颗粒系包含非布司他制备所得颗粒，其中至少40％、优选60％、最优选80％、更优选90％的粒度分布≥100μm。
术语“其中至少40％、优选60％、最优选80％、更优选90％”是指至少40％、优选至少60％、最优选至少80％、更优选至少90％。
以下第1-4个实施方案，提供了具有良好可压性的片剂、优选湿法制粒的片剂。因此本发明涉及的压制的药物片剂、优选湿法制粒工艺所得压制的药物片剂，其中包含非布司他的制备颗粒，其中：
(1)80％以上非布司他制备颗粒的粒度分布≤710μm，和/或
(2)片剂厚度与片剂重量的比例为0.005～0.05mm/mg，优选为0.01～0.03mm/mg。
本发明生产片剂的过程在制药行业的条件下进行生产，在标准操作规程下生产。如称量、过筛、混合、在高剪切混合其中湿法制粒、流化床干燥过筛、混合、压片和包衣，制备方法如下：
(1)将以干重计为以下重量％的以下物质混合：
(i)以干重计为10～40重量％的非布司他，和
(ii)包含一种或几种稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂，湿法制粒，压片；和
(2)将步骤(1)中制备的非布司他和赋形剂的组合物压制成为单元剂型形式的压制的非布司他片剂。
本发明所述的压制的药物片剂的制备工艺可以为：
(1)将非布司他微粉化，获得粒径分布D90≤25μm的微粒；
(2)配置合适浓度的粘合剂溶液；
(3)混合制粒工序：称取非布司他、填充剂、崩解剂在高剪切混合制粒机中混合；
(4)用黏合剂溶液进行喷雾造粒，制软材，造粒物到流化床进行沸腾干燥，水分符合要求；
(5)整粒工序：用粉碎整粒机对干燥颗粒进行筛分，除去粗大粒子；
(6)混合工序：整粒后的颗粒加入崩解剂、润滑剂进行总混；
(7)压片工序：用旋转式压片机进行压片，得到素片；
(8)包衣工序：将胃溶型薄膜包衣预混剂配制包衣液，用高效包衣机进行包衣。
已研究了多种粒度分布，发现本文描述的具体粒度范围对于湿法制粒工艺可获得出乎意料的好结果。
通过筛分法估计粒度分布：粒度分布用筛分析法、显微镜法、激光粒度测定仪、电子传感带法、光阻法和沉淀法去测量，这些方法都是本领域技术人员熟知的方法，其中筛分析法是测定粒度分布最常用的方法之一。
在用空气喷射筛测量粒度时，向上抽吸空气，使之从旋转的狭缝通过筛网并使筛上的颗粒流化，同时，在筛的底部施加负压，将微细粒子转移至收集装置中。通过连续使用单个筛从粒度分布的较细端取出粒子进行粒度分析和平均粒度测定。对于本领域技术人员而言，这也是种粒度测量是常规方法之一。
片剂厚度可以使用刻度尺、游标卡尺、螺纹量规或任何测量尺寸的电子方法测量。计算方法为取片剂厚度的mm值除以片剂重量的mg数得到比例，这种测定方法也是常规的。
同时本发明通过创造性的工作，以pH5.5的Mcllvaine缓冲液作为溶出介质能有效区分不同粒度分布颗粒制备的非布司他片的体外溶出行为，能够真实反映产品的内在质量，便于有效控制产品质量。本发明的压制的药物片剂采用采用中国药典2015版溶出度测定方法中的第二法，选用pH5.5Mcllvaine900ml缓冲液为溶出介质时，(1)在0～10分钟释放30％～65％的活性成分，且(2)在30～60分钟释放80％～99.5％的活性成分。
本发明具有以下优势：
(1)本发明通过使用A晶型原料，通过湿法制粒工艺，产品进行中间体控制，制成的非布司他片口服制剂在体外评价(溶出曲线)时相对标准偏差较小，通过本发明将药物所得颗粒控制在一定的范围内，所得片剂在体外溶出曲线评价时更加均一。
(2)本发明通过控制颗粒中间体的粒径分布提供具有良好体外行为均一和高生物利用度的制备方法。
附图说明
图1是0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。
图2是pH5.5Mcllvaine缓冲液中的溶出曲线。
图3是pH6.0磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图4是pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-4，实施例1和实施例2处方相同，制备参数不同，所得颗粒粒径分布不同，实施例3和实施例4处方相同，制备参数不同，所得颗粒粒径分布不同，颗粒评价不同对体内外的影响较大。
实施例1
制备工艺：
1、将非布司他原料处理到粒径D90＝1～25μm，备用；
2、称取处方量的非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，高剪切混合制粒机(G20，由深圳信宜特制造)混合均匀，加入粘合剂溶液进行制软材，粉碎整粒机(P100，由深圳信宜特制造)进行湿制粒，在沸腾干燥机(DPL30/60，由重庆精工)中进行干燥，温度50～65℃，干燥后的颗粒用粉碎整粒机(P100，由深圳信宜特制造)过筛整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀(JS200，由浙江箭牌制造)；
3、测定半成品含量，计算片重，压片(S60，由淄博新马制造)；
4、包衣(BGB150，由浙江小伦制造)。
实施例2
制备工艺：
1、将非布司他原料处理到粒径D90＝1～25μm，备用；
2、称取处方量的非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，高剪切混合制粒机(G20，由深圳信宜特制造)混合均匀，加入粘合剂溶液进行制软材，粉碎整粒机(P100，由深圳信宜特制造)进行湿制粒，在沸腾干燥机(DPL30/60，由重庆精工)中进行干燥，温度50～65℃，干燥后的颗粒用粉碎整粒机(P100，由深圳信宜特制造)过筛整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀(JS～200，由浙江箭牌制造)；
3、测定半成品含量，计算片重，压片(S60，由淄博新马制造)；
4、包衣(BGB150，由浙江小伦制造)。
实施例3
制备工艺：
1、将非布司他原料处理到粒径D90＝1～25μm，备用；
2、称取处方量的非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，高剪切混合制粒机(G20，由深圳信宜特制造)混合均匀，加入粘合剂溶液进行制软材，粉碎整粒机(P100，由深圳信宜特制造)进行湿制粒，在沸腾干燥机(DPL30/60，由重庆精工)中进行干燥，温度50～65℃，干燥后的颗粒用粉碎整粒机(P100，由深圳信宜特制造)过筛整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀(JS-200，由浙江箭牌制造)；
3、测定半成品含量，计算片重，压片(S60，由淄博新马制造)；
4、包衣(BGB150，由浙江小伦制造)。
实施例4
制备工艺：
1、将非布司他原料处理到粒径D90＝1～25μm，备用；
2、称取处方量的非布司他、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，高剪切混合制粒机(G20，由深圳信宜特制造)混合均匀，加入粘合剂溶液进行制软材，粉碎整粒机(P100，由深圳信宜特制造)进行湿制粒，在沸腾干燥机(DPL30/60，由重庆精工)中进行干燥，温度50～65℃，干燥后的颗粒用粉碎整粒机(P100，由深圳信宜特制造)过筛整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀(JS200，由浙江箭牌制造)；
3、测定半成品含量，计算片重，压片(S60，由淄博新马制造)；
4、包衣(BGB150，由浙江小伦制造)。
实施例5-制备颗粒粒径分布
粒度分布是指用特定的仪器和方法反映出粉体样品中不同粒径颗粒占颗粒总量的百分数。筛分法是颗粒粒径测量中最为通用也最为直观的方法。
测定方法：根据不同的需要，选择一系列不同筛孔直径的标准筛，按照孔径从小到大依次摞起，最下面为底筛，最上面为筛盖，然后固定在振筛机上，选择适当的模式及时长，自动振动即可实现筛分，筛分完成后，通过称重的方式记录下每层标准筛中得到的颗粒重量，并由此求得以质量分数表示的颗粒粒度分布。
表1实施例1-4所得颗粒粒径分布表
实施例6-体外溶出度测定
本发明采用的溶出测定方法采用中国药典2015年版溶出度测定方法中的第二法，选用pH5.5Mcllvaine900ml缓冲液为有区分力的溶出介质，桨法60转/分，温度为37±℃，选用美国汉森VISIONELITE8型溶度仪。
其他介质为：0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液(pH6.0)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)；
取样时间为5、10、15、30、45和60分取样，并用0.45μm的微孔滤膜过滤后，用高效液相色谱法进行检测(波长316nm)，并计算每个时间点的累积溶出量。这种方法是本领域技术人员所常用的评价体外释放趋势的方法。
表2实施例1-4所得颗粒制备片剂在0.1mol/L盐酸溶液中溶出表
表3实施例1-4所得颗粒制备片剂在pH5.5Mcllvaine中溶出表
表4实施例1-4所得颗粒制备片剂在磷酸盐缓冲液(pH6.0)中溶出表
表5实施例1-4所得颗粒制备片剂在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中溶出表
结果表明：实施例1-4所得颗粒制备片剂在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶，在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中10分钟即可达到90％以上，以上两种介质均不能有效区分不同工艺制备的颗粒；实施例1-4所得颗粒制备片剂在pH5.5Mcllvaine缓冲液和磷酸盐缓冲液(pH6.0)介质中从趋势中能够区分不同工艺制备的颗粒，其中pH5.5Mcllvaine缓冲液区分力最强。
实施例7制备颗粒粉体学表征
松密度又称堆密度，在微粉学中，指单位容积的质量。
测定方法：在标准规定的下落距离或状态下，粉体填满标准容器并刮平后质量与容积之比。他能反应常规形态下单位体积的容器所盛装粉体的重量。
这里的容积是指微粒及微粒间空隙所占的总容积(即松容积)，轻质的药品松密度小，重质的药品松密度大，松密度小的微粒孔隙率大，松密度大的微粒孔隙率小。
振实密度是指在规定条件下容器中的粉末经振实后所测得的单位容积的质量。振实密度或者说体积密度(松装密度)定义为样品的质量除以它的体积，这一体积包括样品本身和样品孔隙及其样品间隙体积。
测定方法：以标准方法将颗粒填充到容器中，让容器按照一定的振幅和频率上下振动，排除粉体中的空气，直到达到标准规定的时间或振动次数后刮平，这时的粉体质量与容积之比叫振实密度。
振实密度反应粉体在排除空气后单位体积的容器所盛装粉体的重量。
表6实施例1-4所得颗粒粉体学参数表征表
评价指标 堆密度(g/ml) 振实密度(g/ml)
实施例1 0.459 0.557
实施例2 0.592 0.611
实施例3 0.613 0.707
实施例4 0.796 0.825
结果表明：实施例1-2处方相同，实施例3-4处方相同，不同处方和制备参数制备所得颗粒堆密度和振实密度有明显差别，所得到片剂均能在pH5.5Mcllvaine缓冲液中得到有效区分。
以上的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。

Claims (10)

1.一种治疗痛风的压制药物片剂，包含非布司他的制备颗粒，其特征在于：
(1)80％以上非布司他制备颗粒的粒度分布≤710μm，和/或
(2)片剂厚度与片剂重量的比例为0.005～0.05mm/mg。
2.根据权利要求1所述的治疗痛风的压制药物片剂，其特征在于，片剂厚度与片剂重量的比例为0.01～0.03mm/mg。
3.根据权利要求1所述的治疗痛风的压制药物片剂，其特征在于：
(1)80％以上非布司他制备颗粒的粒度分布≤710μm，和/或
(2)60％～80％的非布司他制备颗粒的粒度分布为100～710μm，和/或
(3)30％～55％的非布司他制备颗粒的粒度分布为150～250μm。
4.根据权利要求1所述的治疗痛风的压制药物片剂，其特征在于：
(1)30％～55％的非布司他制备颗粒的粒度分布为150～250μm，且
(2)片剂厚度与片剂重量的比例为0.01～0.03mm/mg。
5.根据权利要求1所述的治疗痛风的压制药物片剂，其特征在于，所述的非布司他的晶型为A型。
6.根据权利要求5所述的治疗痛风的压制药物片剂，其特征在于，所述的非布司他的粒径的D90≤25μm。
7.根据权利要求1-6任一项所述的治疗痛风的压制药物片剂，其特征在于，所述的压制的药物片剂包含下述组分：
(1)以干重计为10～40重量％的非布司他；
(2)以干重计为30～70重量％的微晶纤维素；
(3)以干重计为20～70重量％的乳糖；
(4)以干重计为0～10重量％的交联羧甲基纤维素钠；和
(5)以干重计为0.1～2重量％的硬脂酸镁。
8.根据权利要求1-6任一项所述的治疗痛风的压制药物片剂，其特征在于，所述的非布司他的制备颗粒由湿法制粒所得。
9.根据权利要求1-6任一项所述的治疗痛风的压制药物片剂，其特征在于，所述的压制的药物片剂的制备方法包含：
(1)将以干重计为以下重量％的以下物质混合：
(i)以干重计为10～40重量％的非布司他，和
(ii)包含一种或几种稀释剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂，湿法制粒，压片；和
(2)将步骤(1)中制备的非布司他和赋形剂的组合物压制成为单元剂型形式的压制的非布司他片剂。
10.根据权利要求1-6任一项所述的治疗痛风的压制药物片剂，其特征在于，所述的压制的药物片剂采用中国药典2015版溶出度测定方法中的第二法，选用pH5.5Mcllvaine900ml缓冲液为溶出介质时，
(1)在0～10分钟释放30～65％的活性成分，且
(2)在30～60分钟释放80～99.5％的活性成分。
CN201811627202.3A 2018-12-28 2018-12-28 一种治疗痛风的压制药物片剂 Active CN109350603B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811627202.3A CN109350603B (zh) 2018-12-28 2018-12-28 一种治疗痛风的压制药物片剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811627202.3A CN109350603B (zh) 2018-12-28 2018-12-28 一种治疗痛风的压制药物片剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109350603A true CN109350603A (zh) 2019-02-19
CN109350603B CN109350603B (zh) 2021-08-10

Family

ID=65329531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811627202.3A Active CN109350603B (zh) 2018-12-28 2018-12-28 一种治疗痛风的压制药物片剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109350603B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111419814A (zh) * 2020-04-22 2020-07-17 广东一力罗定制药有限公司 一种非布司他片剂及其制备工艺

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101106977A (zh) * 2005-01-18 2008-01-16 诺瓦提斯公司 直接压片的配方及方法
EP2902016A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet
EP3002006A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-06 Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A
CN107468661A (zh) * 2017-09-18 2017-12-15 迪沙药业集团有限公司 一种含有非布司他的药物组合物
JP2018127417A (ja) * 2017-02-09 2018-08-16 共和薬品工業株式会社 フェブキソスタット含有口腔内崩壊錠

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101106977A (zh) * 2005-01-18 2008-01-16 诺瓦提斯公司 直接压片的配方及方法
EP2902016A1 (en) * 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet
EP3002006A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-06 Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A
JP2018127417A (ja) * 2017-02-09 2018-08-16 共和薬品工業株式会社 フェブキソスタット含有口腔内崩壊錠
CN107468661A (zh) * 2017-09-18 2017-12-15 迪沙药业集团有限公司 一种含有非布司他的药物组合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111419814A (zh) * 2020-04-22 2020-07-17 广东一力罗定制药有限公司 一种非布司他片剂及其制备工艺
CN111419814B (zh) * 2020-04-22 2020-12-08 一力制药(罗定)有限公司 一种非布司他片剂及其制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN109350603B (zh) 2021-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5461179B2 (ja) セルロース系微小核粒子及びその製造方法
MX2007014872A (es) Composicion farmaceutica.
BRPI0809282A2 (pt) &#39;&#39;material granular, material de partida para uma forma de dosagem, forma de dosagem,processo de compressão direta para preparar uma forma de dosagem,uso do material granular e processo para granular um pó polímero&#39;&#39;
Ofori-Kwakye et al. Formulation and quality evaluation of two conventional release tablet formulations
JP5578534B2 (ja) 製剤用崩壊型核粒子
CN103200935A (zh) 包含2-甲基丙硫代酸s-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和交联羧甲基纤维素钠的组合物
CN109350603A (zh) 一种治疗痛风的压制药物片剂
CN109771386A (zh) 一种氟哌噻吨美利曲辛片剂及其制备方法
Aleksić et al. An investigation into the influence of process parameters and formulation variables on compaction properties of liquisolid systems
TWI721946B (zh) 色瑞替尼調配物
Assaf et al. Preparation and characterization of co-processed starch/MCC/chitin hydrophilic polymers onto magnesium silicate
CN111150710B (zh) 一种高载荷润滑剂的药剂组合物及其制备方法
Akter et al. In vitro evaluation of oral extended release drug delivery system for metoprolol succinate using kollidon SR
Mote et al. Formulation and evaluation of sustained release matrix tablets of anti-asthmatic agent using various polymers
EP2671569B1 (en) Stable pharmaceutical compositions with fast onset
CN105125539A (zh) 吡格列酮二甲双胍片及其制备方法
Devi et al. Sustained release matrix tablet of 100 mg losartan potassium: Formulation development and in vitro characterization
Swathi et al. Formulation and evaluation of quinidine osmotic drug delivery system
CN105078913B (zh) 一种厄贝沙坦片及其制备方法
Rao et al. DESIGN OF FAST DISSOLVING TABLETS OF M ETOPROLOL TARTRATE USING NOVEL CO-PROCESSED SUPERDISINTEGRANTS
US20230346763A1 (en) Method for preparing solid formulation of pimavanserin
Majekodunmi et al. Development of Novel Drug Delivery System Using Calcium Silicate
Olıınykov et al. TABLETING AND EVALUATION OF MULTIPLE-UNIT COMPOSITION OF ISOSORBIDE DINITRATE WITH MODIFIED RELEASE
Apeji et al. Functionality evaluation of co-processed excipients as diluents in tablets manufactured by wet granulation
Ologunagba et al. Formulation and evaluation of dispersible isoniazid tablets for paediatric use: an extemporaneous model formulary application in a resource limited setting

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant