MX2007014872A - Composicion farmaceutica. - Google Patents

Abstract

Una preparacion para administracion oral que comprende: un almidon pre-gelatinizado que comprende clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetra metileno-butil]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarb oxiimida (lurasidona) representada por la formula (I) como un ingrediente activo; un excipiente soluble en agua; y un aglutinante polimerico soluble en agua, la preparacion exhibiendo un nivel invariante del compartimiento de elusion aunque el contenido de su ingrediente activo es variado.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CAMPO TÉCNICO La presente ¡nvención describe una preparación oral con una buena desintegración que comprende como un ¡ngrediente activo clorhidrato de N-[4-[4-(1 ,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazin¡l]-(2R,3R)-2,3-tetrametileno-butilj-íl 'R^'S.S'R^'S^.S-biciclo^^.ljheptanodicarboxiimida (lurasidona). Más particularmente, la presente ¡nvención describe una preparación para administración oral, particularmente una tableta, que comprende lurasidona como un ingrediente activo, que tiene un perfil de disolución equivalente del ingrediente activo aunque los contenidos del ¡ngrediente activo en esta son variados.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA El documento de patente 1 describe que un compuesto tal como lurasidona se puede administrar oralmente y una preparación oral se puede preparar al mezclar un ¡ngrediente activo con un portador convencional, excipiente, aglutinante, estabilizador y lo similar, pero no existe descripción de una preparación oral que muestre una disolución rápida y tiene un perfil de disolución equivalente del ingrediente activo aunque los contenidos del ingrediente activo en esta son variados en un amplio intervalo, particularmente una preparación oral con contenidos incrementados del ingrediente activo que tiene un perfil de disolución similar a aquel de las tabletas múltiples con un contenido más bajo del ingrediente activo por tableta. Con el propósito de asegurar la bio-equivalencia cuando las preparaciones farmacéuticas con contenidos diferentes del ingrediente activo se administran de modo que se tenga la misma dosis entre si, una guía se ha emitido, es decir, "Guideline for Bioequivalence Studies of Oral Solid Dosage Forms with Different Content" (Notificación No. 64 de la División de Evaluación y Licencia, Oficina se seguridad farmacéutica y alimenticia, promulgada el 14 de febrero de 2000) por la cual se ha requerido que las preparaciones farmacéuticas con diferentes contenidos deben tener un perfil de disolución equivalente en cada solución de prueba tal como reguladores de pH 1.2, 3.0 a 5.0 y 6.8 (que corresponde a los valores de pH del estómago, intestino y cavidad oral, respectivamente), agua, y solución salina. El documento de patente 2 describe una preparación oral que comprende lurasidona como un ingrediente activo, que muestra una disolución rápida y tiene un perfil de disolución equivalente aunque los contenidos del ingrediente activo en esta es variado, particularmente una preparación oral con contenidos incrementados del ¡ngrediente activo que tiene un perfil de disolución equivalente al de tabletas múlfiples con un contenido mas bajo del ¡ngrediente activo por tableta y puede liberar un ¡ngrediente activo ligeramente soluble en agua de esta en una concentración deseada. El documento de patente 2 además describe una preparación oral, particularmente una tableta, que muestra una disolución rápida del ingrediente activo aunque los contenidos del ingrediente activo en esta son variados en el intervalo de varios mg a varias decenas de mg (por ejemplo, en el intervalo de 5 mg a 20 mg o en el intervalo de 5 mg a 40 mg), y además tiene un perfil de disolución equivalente en la misma relación del componente. Una preparación oral se ha requerido frecuentemente para ser una preparación con contenidos más altos del ¡ngrediente activo a fin de obtener efectos clínicos más altos, o una preparación que tiene un perfil de disolución equivalente al de tabletas múltiples y puede liberar el ¡ngrediente activo de estas en una concentración deseada en intervalos más amplios de contenidos a fin de ajustar los efectos clínicos dependiendo de las condiciones de los pacientes. La técnica descrita en el documento de patente 2 puede proveer una preparación oral que tiene un perfil de disolución equivalente en el intervalo de 5 mg a 40 mg de lurasidona por tableta, como se muestra en la figura 1. Sin embargo, como se muestra en la figura 2, cuando el contenido de ¡ngrediente activo por tableta se incrementa al doble, es decir, la tableta de 80 mg, podría no tener un perfil de disolución equivalente. Por tanto, permanece en un estado de administración de tabletas múltiples en una vez o usando una tableta que tiene un tamaño grande que es difícil de administrar. Por lo tanto, para dicho ¡ngrediente activo ligeramente soluble en agua como lurasidona, se ha dificultado proveer una preparación oral que tenga un perfil de disolución equivalente aún con un alto contenido o en intervalos más amplios de contenidos de ingrediente activo.

En el documento de patente 2, un aglutinante polimérico soluble en agua incluye almidón, pero no existe descripción acerca de un almidón pregelatinizado en este. Se sabe que el almidón pre-gelatinizado mejora marcadamente una desintegración y una disolución de una composición farmacéutica como se describe, por ejemplo, en el documento de patente 3, pero es frecuentemente usado, típicamente, en 10% o menos de contenidos como también se describe en el documento no de patente 1. Documento de patente 1 : JP2800953 Documento de patente 2: WO2002/024166 Documento de patente 3: JP2000-26292 Documento no de patente 1 : Manual de excipientes farmacéuticos 2a edición, 491 , 1994, The Pharmaceutical Press.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas a ser resueltos por la invención La presente ¡nvención esta dirigida para proveer una preparación oral que comprende lurasidona como un ¡ngrediente activo que muestra una disolución rápida y tiene un perfil de disolución equivalente aunque los contenidos del ¡ngrediente activo en esta son variados, en el intervalo amplio, particularmente una preparación oral con contenidos incrementados del ¡ngrediente activo que tiene un perfil de disolución similar al de tabletas múltiples con un contenido más bajo del ingrediente activo por tableta y puede liberar el ingrediente activo de esta en una concentración deseada. La presente invención está dirigida para proveer una preparación para administración oral que comprende como un ingrediente activo clorhidrato de N-[4-[4-(1 ,2-benz¡sot¡azol-3-il)-1-piperazin¡l]-(2R,3R)-2,3-tetramet¡leno-but¡l]-(1 'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2,2,1]he?tanodicarbox¡imida (en adelante referido como lurasidona), que tiene un perfil de disolución equivalente de ¡ngrediente activo aunque los contenidos del ingrediente activo en esta son variados.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han estudiado intensamente a fin de resolver los problemas anteriores y encontraron la solución a dichos problemas por medio de los métodos siguientes. La presente invención incluye las siguientes modalidades: (1 ) Una preparación oral que comprende clorhidrato de N-[4-[4- (1 ,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperaz¡n¡l]-(2R,3R)-2,3-tetrametileno-but¡l]-(1 'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-b¡cilo[2,2,1]heptanodlcarboxi¡m¡da (lurasidona) de fórmula (I): (1 ) un almidón pre-gelatinizado, un excipiente soluble en agua y un aglutinante polimérico soluble en agua. (2) Una preparación oral que se prepara mediante la granulación de una mezcla en polvo que comprende lurasidona, un almidón pre-gelatinizado y un excipiente soluble en agua al usar una solución de aglutinante polimérico soluble en agua. (3) Una preparación oral que se prepara mediante la granulación de una mezcla en polvo que comprende un almidón pre-gelatinizado y un excipiente soluble en agua mediante una solución o dispersión de lurasidona y un aglutinante polimérico soluble en agua. (4) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (3) en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa. (5) Un método de granulación de mezcla en polvo que comprende la granulación de una mezcla en polvo que comprende lurasidona, un almidón pre-gelatinizado y un excipiente soluble en agua mediante el uso de una solución de aglutinante polimérico soluble en agua. (6) Un método de granulación de una mezcla en polvo que comprende la granulación de una mezcla en polvo que comprende un almidón pre-gelatinizado y un excipiente soluble en agua al usar una solución o dispersión de lurasidona y un aglutinante polimérico soluble en agua. (7) El método de granulación de (5) en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa. (8) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el almidón pre-gelatinizado se incorpora en una cantidad de 10 a 50% (p/p) basada en el peso de la preparación. (9) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el almidón pre-gelatinizado se ¡ncorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basada en el peso de la preparación. (10) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde un contenido de lurasidona en la preparación es de 20 a 45% (p/p). (11 ) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p). (12) la preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde un contenido de lurasidona por tableta es de 10 a 160 mg. (13) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde un contenido de lurasidona por tableta es de 20 a 120 mg. (14) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde un contenido de lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg. (15) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa y el almidón pre-gelatinizado se incorpora en una cantidad de 10 a 50% (p/p) basada en el peso de la preparación. (16) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa y un contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p). (17) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el almidón pre-gelatinizado se incorpora en una cantidad de 10 a 50% (p/p) basada en el peso de la preparación y un contenido de lurasidona en la preparación es 25 a 40% (p/p). (18) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pre-gelatinizado se incorpora en una cantidad de 10% a 50% (p/p) basada en el peso de la preparación y un contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (P/P). (19) La preparación oral de cualquiera de (1) a (4) en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pre-gelatinizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basada en el peso de la preparación y un contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (P/p). (20) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pre-gelatinizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basada en el peso de la preparación y un contenido de lurasidona por tableta es de 40 a 120% (p/p). (21 ) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde una relación de pre-gelatinización del almidón pre-gelatinizado es de 50 a 95%. (22) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde un tamaño de partícula promedio de lurasidona es de 0.1 a 8 µm. (23) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el almidón pre-gelatinizado contiene materia soluble en agua de 30% o menos. (24) La preparación oral de cualquiera de (1 ) a (4) en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pre-gelatinizado se ¡ncorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basada en el peso de la preparación, un contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p) y un contenido de lurasidona por tableta es de 20 a 120 mg.

Efectos de la invención í Se ha confirmado en la técnica descrita en el documento de patente 2 que una preparación farmacéutica con bajos contenidos de lurasidona de hasta 40 mg por tableta pueden preparar una preparación oral que tiene un perfil de disolución equivalente. Sin embargo, una preparación farmacéutica con contenidos más altos de lurasidona no puede tener un perfil de disolución equivalente. Por lo tanto, cantidades dobles o más de la preparación con bajos contenidos se han administrado a un paciente en necesidad de dosis altas de lurasidona, que impone cargas incrementadas en el paciente, y por lo tanto un mejoramiento de esto se ha requerido. La preparación de la presente invención que comprende un almidón pregelatinizado puede proveer una preparación oral con contenidos más altos de lurasidona que impone menos cargas en un paciente. De manera adicional, la presente ¡nvención puede proveer una preparación oral con altos contenidos de lurasidona, y una preparación para administración oral que tiene un perfil de disolución equivalente aunque contenidos de lurasidona en esta son variados. Además, las preparaciones son excelentes para una conservación a largo plazo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra una comparación de perfiles de disolución en las preparaciones con diferentes contenidos de lurasidona. Las preparaciones en donde los contenidos de lurasidona por tableta fabricada de acuerdo con la técnica descrita en el documento de patente 2 son de 10 mg (4 tabletas) y 40 mg (1 tableta) se miden en perfiles de disolución. La figura 2 muestra una comparación de perfiles de disolución en preparaciones con diferentes contenidos de lurasidona. Las preparaciones en donde los contenidos de lurasidona por tableta fabricada de acuerdo con la técnica descrita en el documento de patente 2 son de 40 mg (2 tabletas) y 80 mg (1 tableta) se miden en perfiles de disolución. La figura 3 muestra una comparación de perfiles de disolución en preparaciones con diferentes contenidos de lurasidona. Las preparaciones en donde los contenidos de lurasidona por tableta fabricada de acuerdo con la presente invención son de 20 mg (4 tabletas), 40 mg (2 tabletas) y 80 mg (1 tableta) se miden en perfiles de disolución.

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN Clorhidrato de N-[4-[4-(1 ,2-benzisot¡azol-3-il)-1-p¡perazinil]-(2R,3R)-2,3-tetramet¡leno-but¡l]-(1 'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-b¡ciclo[2,2,1]heptanodicarboxümida (ilurasidona) se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula: (Véase por ejemplo, JP2800953). Lurasidona es conocida por exhibir un efecto psicotrópico, y es útil como un agente terapéutico para esquizofrenia, etc. Dicho compuesto se incorpora en la preparación, por ejemplo en el intervalo de 10 a 50% en peso, preferiblemente en el Intervalo de 20 a 45% en peso, particularmente en el intervalo de 20 a 45% en peso EN la base del peso total de una tableta. De manera adicional, el compuesto es preferiblemente es molido finamente, por ejemplo, 90% en volumen o más partículas que tienen 27 µm o menos de tamaño de partícula, y tamaño de partícula promedio en una relación de volumen (es decir, 50% en volumen de tamaño de partícula) incluye, por ejemplo, en el intervalo de 0.1 a 8 µm, preferiblemente en el intervalo de 1 a 4 µm. Los contenidos de lurasidona son de 10 a 160 mg, preferiblemente de 20 a 120 mg, más preferiblemente de 40 a 120 mg por tableta. El "almidón pre-gelatinizado" se refiere a aquellos preparados por la pre-gelatinización de varias clases de almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de tapioca, etc.), y pueden incluir almidón pre-gelatinizado o almidón pre-gelatinizado parcialmente descritos en excipientes farmacéuticos japoneses. El almidón pre-gelatinizado tiene una relación de pre-gelatinización, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 100%, preferiblemente en el intervalo de 50 a 95%, más preferiblemente en el intervalo de 80 a 95%. De manera adicional, el almidón pre-gelafinizado contiene materia soluble en agua de, por ejemplo, 40% o menos, más preferiblemente 30% o menos. Dicho almidón pre-gelatinizado se usa tipicamente en un polvo cuyo tamaño de partícula promedio está en el intervalo de 1 a 1000 µm, preferiblemente en el intervalo de 1 a 500 µm, más preferiblemente en el intervalo de 10 a 100 µm. Un almidón pre-gelatinizado comercialmente disponible adecuado para la presente invención incluye, por ejemplo, almidón parcialmente pre-gelatinizado tal como PCS (marca registrada, fabricado por Asahi Kasei Corporafion) o almidón 1500 (marca registrada, fabricado por Colorcon, Inc.), etc. Entre el almidón pre-gelatinizado anterior, almidón pre-gelatinizado parcialmente tal como PCS (marca registrada, fabricado por Asahi Kasei Corporation) es preferiblemente usado. Una relación de pre-gelatinización de almidón pre-gelatinizado parcialmente está preferiblemente en el intervalo de 50 a 95%, más preferiblemente en el intervalo de 80 a 95%. El almidón pre-gelatinizado usado en la presente ¡nvención está en el intervalo de 10% a 50%, preferiblemente en el intervalo de 10 a 40%, particularmente en el intervalo de 20% a 30% en peso de la preparación. El "excipiente soluble en agua" ¡ncluye, por ejemplo, manitol, lactosa, sacarosa, sorbitol, D-sorbitol, eritritol, xilitol, etc. Más preferiblemente uno ¡ncluye manitol y lactosa. Uno preferible adicional puede incluir manitol. También, dicho excipiente soluble en agua se puede usar solo, o dos o más de los mismos se pueden usar juntos. El excipiente soluble en agua se ¡ncorpora en una cantidad de, por ejemplo, el intervalo de 30 a 80% en peso, preferiblemente el intervalo de 40 a 60% en peso en la base del peso total de una tableta. El tamaño de partícula promedio de manitol está, por ejemplo en el intervalo de 10 a 200 µm. El "aglutinante polimérico soluble en agua" incluye, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hldroxipropll metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc. Más preferiblemente, uno ¡ncluye hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona o alcohol polivinílico. Dicho aglutinante polimérico soluble en agua se puede usar solo, o dos o más de los mismos se pueden usar juntos. El aglutinante polimérico soluble en agua se incorpora en una cantidad de, por ejemplo, el intervalo de 0.5 a 10% en peso, preferiblemente el intervalo de 1 a 5% en peso en la base del peso total de una tableta. La preparación oral en la forma de composición farmacéutica de la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que se fórmula en tableta, cápsula, granulo o granulo fino. Dicha preparación se puede formular mediante un método convencional en tableta, cápsula, granulo o granulo fino al usar excipiente soluble en agua así como excipiente ¡nsoluble en agua, aglutinante, desintegrante, lubricante, etc. Los siguientes agentes se pueden añadir a esto. El "excipiente ¡nsoluble en agua" ¡ncluye, por ejemplo, almidón de maíz, celulosa cristalina, etc. Dicho excipiente ¡nsoluble en agua se puede usar solo, o dos o más de los mismos se pueden usar juntos. El "desintegrante" ¡ncluye, por ejemplo, almidón de maíz, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, carmelosa de calcio, carmelosa de sodio, croscaramelosa de sodio, almidón de carboximetilo de sodio, crospovidona, etc. Dicho desintegrante se puede usar solo, o dos o más de los mismos se pueden usar juntos. El desintegrante se usa en una cantidad de, por ejemplo, el Intervalo de 0 a 10% en peso, preferiblemente, el intervalo de 0.5 a 5% en peso en la base del peso total de una tableta. El "lubricante" ¡ncluye, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, poliefilenglicol, glicol, sílice, aceite vegetal hidrogenado, etc. La preparación oral de la presente invención se puede preparar de acuerdo con un método convencional dependiendo de una forma de dosificación deseada. (1 ) Preparación de una solución acuosa de aglutinante polimérico soluble en agua Un aglutinante polimérico soluble en agua se disuelve en agua purificada. La cantidad del aglutinante polimérico soluble en agua está, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 20% en peso, preferiblemente en el intervalo de 2 a 8% en peso de agua purificada. (2) Preparación de granulo que comprende lurasidona A una granuladora de lecho fluido se carga excipiente incluyendo lurasidona, manitol y almidón parcialmente pre-gelatinlzado, y desintegrante, y a esto se rocía el aglutinante polimérico soluble en agua preparado en el procedimiento anterior (1 ) a ser aglutinado. Los aparatos para granulación incluyen, por ejemplo, uno clasificado en la granulación de lecho fluido, granulación de alto esfuerzo cortante, granulación de lecho roto-fluido, etc. pero no se limita a estos. (3) Secado de granulo El granulo obtenido anteriormente se seca ya sea a presión reducida o a presión atmosférica. El secado se lleva a cabo de manera que la pérdida en el secado que se mide con un medidor de humedad infrarrojo es, por ejemplo, dentro de 3% en peso, preferiblemente de 1 a 2% en peso. (4) Mezclado de lubricante Al granulo secado en lo anterior (3) se añade lubricante para ser mezclado. Para el mezclado, por ejemplo, se usa una máquina de mezclado clasificada en mezcladoras de difusión [Tumble]. Específicamente, mezcladora giratoria, mezcladoras V, de doble cono, giratoria con depósito, etc. se usan pero no se limitan a esto. (5) Compresión La mezcla anterior se comprime para proporcionar una tableta. El aparato para compresión ¡ncluye, por ejemplo, uno clasificado en prensa formadora de tabletas, etc. La dureza de compresión se selecciona, por ejemplo, desde el intervalo de 30 a 200N. (6) Recubrimiento de película se lleva a cabo opcionalmente La tableta obtenida anteriormente se puede someter opcionalmente a recubrimiento de película, si es necesario. El aparato para recubrimiento incluye, por ejemplo, uno clasificado en una bandeja de recubrimiento. Preferiblemente uno incluye uno clasificado por sistema de recubrimiento perforado. El agente de recubrimiento ¡ncluye, por ejemplo, una mezcla de materia de base (por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc.) y plastificante (por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, glicerina, éster de ácido graso de glicerina, polietilen glicol, etc.). Si es necesario, un aditivo tal como óxido de titanio se puede añadir en éste. Después del recubrimiento de película, cera carnauba, etc. también se puede añadir como agente pulidor en éste. (7) Secado Se seca la tableta obtenida anteriormente. El secado se lleva a cabo ya sea bajo presión reducida o a presión atmosférica de manera que la pérdida en el secado medida mediante el medidor de humedad infrarrojo está, por ejemplo, dentro de 3% en peso, preferiblemente de 1 a 2% en peso. Ejemplos de la presente ¡nvención se ¡lustran posteriormente. Dichos ejemplos tienen la intención de ejemplificar la presente ¡nvención pero no limitan la presente invención a esto.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 A. Una tableta recubierta de película que comprende 80 mg de lurasidona (ejemplo 1 ) Granulos, tabletas no recubiertas y tabletas FC que comprenden los siguientes componentes se preparan consecutivamente. Las cantidades de carga mostradas en paréntesis en la siguiente descripción son un ejemplo para la preparación de la formulación mostrada en el ejemplo 1. De acuerdo con el método de preparación, otros ejemplos se pueden preparar en principio, siempre y cuando los cambios necesitados de las cantidades de carga dependan de las formulaciones.

B. Método de preparación (1 ) Preparación de solución de unión (solución de hidroxipropil metilcelulosa acuosa al 5%) Hidroxlpropil metilcelulosa (32 g) como aglutinante polimérico soluble en agua se disuelve en agua purificada (608 g) para proporcionar solución aglutinante. (2) Granulación Lurasidona (320 g), manitol (576 g), almidón parcialmente pregelatinizado (320 g) y croscarmelosa de sodio (16 g) se cargan a una granuladora de lecho fluido (Multiplex MP-01 /fabricado por Powrex Corporation), y la mezcla se granula mediante granulación por rociado bajo las siguientes condiciones usando la solución aglutinante preparada en (1 ) anterior para proporcionar el polvo de granulo. Al polvo de granulo obtenido se añade estearato de magnesio para proporcionar un granulo para compresión que tiene una formulación (b) después del mezclado (40 rpm, 5 minutos). Se mezcla estearato de magnesio en cantidades calculadas a partir de una formulación en la base de rendimientos del polvo de granulo.

Condiciones para granulación Temperatura de suministro de aire: 60°C Flujo de aire: 50 a 65 m3/hr Velocidad de rociado: 13 g/min Diámetro de boquilla de rociado: 1.2 mm Presión de rociado: 0.12 MPa Posición de la pistola: permanece intermedia (3) Compresión El granulo para compresión preparado en (2) anterior se comprime mediante HT-AP12SS-II (fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd) para proporcionar una tableta. Tamaño de pistilo: f10 mm 14R Grosor: 4.20 a 4.30 mm Presión de compresión: 10 KN (4) Recubrimiento La tableta no recubierta preparada en (3) anterior se recubre al usar un Recubridor Superior HCT30N (fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) bajo las siguientes condiciones para controlar cantidades de recubrimiento a 5 mg, y a esto se añade cera de carnauba después del recubrimiento para proporcionar una tableta recubierta de película.

Condiciones de FC Temperatura de suministro de aire: 80°C Flujo de aire: 0.6 m3/min Velocidad de rotación de la bandeja: 25 rpm Presión de rociado: 0.15 MPa Caudal del líquido: 5 g/min La preparación obtenida en el método anterior evalúa una calidad de la misma de acuerdo con los siguientes métodos, y la presente invención se ha alcanzado en la base del conocimiento obtenido en esta.

C. Evaluación de calidad (1 ) Prueba de disolución Una preparación de fabricación se somete a la prueba de disolución de acuerdo con la Farmacopea japonesa, prueba de disolución, método 2. Las condiciones de medición se muestran posteriormente. Solución de prueba: regulador de pH Mcllvaine diluido, pH 4.0 Velocidad de rotación de paleta: 50 rpm Fluido de prueba: 900 ml (2) Similitud de perfiles de disolución Un factor de similitud f2 mostrado en cambios en escala aumentada y aprobación pasada para productos de liberación intermedia (SUPAC-IR) se usa como un indicativo para evaluar una similitud de perfiles de disolución. El valor de f2 se calcula por la siguiente ecuación. Se determina que cada preparación elaborada tiene un perfil de disolución similar en el caso de que el valor f2 calculado de la relación de disolución de cada preparación por SUPAC-IR está en la escala de 50 <f2<100. Las relaciones de disolución en tres puntos de tiempo tales como 15 min, 30 min y 45 min después del inicio de la prueba se usan para un cálculo del valor f2.

Ti y Ri son el porcentaje disuelto en cada punto, n es el número de puntos a ser comparados (3) Distribución de tamaño Una distribución de tamaño de lurasidona se mide acuerdo con un método de rociado en seco al usar un analizador de tamaño de partículas por difracción láser (SLAD-3000/Shimadzu Corporation). La medición de las condiciones se muestra posteriormente.

Cantidades de muestra: 2g Presión de aire: 0.4Mpa o más Velocidad de rotación cambiable: 2 Establecimiento de parámetros Promedio de monitoreo: Intervalo óptimo de medición 16 (Max): 1500 Promedio de medición de (Min): 700 oscuridad Intensidad de luz (CH-1 ): velocidad de 2000 transmisión de baudios 9600 Despliegue Max (bps): blanco previo Lectura medible de blanco 300 Impresor: Monocromo Blanco medible Intervalo de variación 20 Parámetro refractivo Refracción estándar: 1.70-0.20Í Establecimiento de condiciones de medición Promedio de medición 1 secado permisible mín. 300 Intervalo de medición (seg) 1 Max 2500 Promedio Intervalo de granulo 64 Para evaluación (Min) 0.1 Absorbancia medida Intervalo de granulo Intervalo (Máx) 0.1 Para evaluación (Máx) 2000 Min 0.05 Posición de inicio de uso de sensor Modo de disparador Apagado límite de secado 300 Prueba 1 En los ejemplos 1 , 2 y 3, se fabrican tabletas que comprenden composiciones farmacéuticas especificas que comprenden excipiente soluble en agua que comprende 20 mg, 40 mg y 80 mg, respectivamente, de lurasidona por tableta, almidón parcialmente pre-gelatinizado y aglutinante polimérico soluble en agua. En experimentos comparativos 1 y 2, se fabrican las tabletas que comprenden 40 mg y 80 mg, respectivamente, de lurasldona por tableta en la base de la formulación descrita en el documento de patente 2. Las preparaciones fabricadas se someten a las pruebas de disolución bajo condiciones mostradas en (d) y (e), y se evalúan las similitudes de perfiles de disolución. De manera adicional, las preproducciones en los experimentos comparativos 1 y 2 se muestran en la prueba 8. Los resultados se muestran en los cuadros 4 y 5. Las relaciones de disolución temporal en (d) se muestran en las figuras 2 y 3. (a) Formulaciones de polvos de granulo CUADRO 1 Unidad: mg (b) Formulaciones de granulos para tabletas para compresión/no recubiertas CUADRO 2 Unidad: mg (c) Formulaciones de tabletas FC CUADRO 3 (d) Prueba de disolución en el sistema de que comprende 80 mg de lurasidona en cada recipiente Cada tableta recubierta de película que comprende 80 mg, 40 mg o 20 mg de lurasidona en el sistema que comprende 80 mg de lurasidona en cada recipiente se somete a la prueba de disolución, y una similitud de cada perfil de disolución se evalúa por el valor f2. Como se pone de manifiesto en el cuadro 4, los valores f2 en los ejemplos 2 y 3 muestran similitudes al ejemplo 1 , pero el valor f2 en el experimento comparativo 2 no muestra una similitud al experimento comparativo 1. En otras palabras, como se muestra en el cuadro 4 y la figura 3, en los ejemplos 1 a 3, los valores f2 que representan similitudes de perfiles de disolución están en el intervalo de 50<f2<100, y se obtienen las preparaciones que muestran similitudes de perfiles de disolución sin depender de los contenidos en las tabletas (concentración de la unidad) aún en preparaciones con diferentes contenidos. Por otra parte, como se pone de manifiesto en el cuadro 4 y la figura 2, la disolución de la formulación descrita en el documento de patente 2 en el experimento comparativo 2 es aparentemente más lento que las dos tabletas de preparaciones en el ejemplo comparativo 1 , y una similitud del perfil de disolución no se muestra como se detalla en la prueba 8.

CUADRO 4 (e) Prueba de disolución en el sistema que comprende 40 mq de lurasidona en cada recipiente Cada tableta recubierta de película que comprende 40 mg o 20 mg de lurasidona en el sistema que comprende 40 mg de lurasidona en cada recipiente se somete a la prueba de disolución, y una similitud de cada perfil de disolución se evalúa al usar valores f2 de manera similar. Como se pone de manifiesto en el cuadro 5, los valores f2 en el ejemplo 3 y experimento comparativo 1 muestran similitudes al ejemplo 2. En otras palabras, los valores f2 están en el intervalo de 50<f2<100 aún en el sistema que comprende 40 mg de lurasidona en cada recipiente, y similitudes de perfiles de disolución se muestran sin depender de los contenidos en las tabletas (concentración de la unidad) CUADRO 5 Prueba 2 Las preparaciones que comprenden una composición farmacéutica que comprenden excipiente soluble en agua y aglutinante polimérico soluble en agua y almidón parcialmente pre-gelatinizado se preparan en los ejemplos 1 a 4. Las preparaciones que comprenden una composición farmacéutica que comprenden excipiente y aglutinante polimérico soluble en agua y almidón de maíz el cual es almidón no pre-gelafinizado se preparan en los experimentos comparativos 3, 4 y 5. Cada preparación se somete a la prueba de disolución, y una similitud de cada perfil de disolución se evalúa por el valor f2. Los resultados se muestran en el cuadro 9. (a) Formulaciones de polvos de granulo CUADRO 6 Unidad: mg (b) Formulaciones de granulos para tabletas para compresión/no recubiertas CUADRO 7 Unidad: mg (c) Formulaciones de tabletas de FC CUADRO 8 Unidad: mg (d) Prueba de disolución Como se pone de manifiesto en el cuadro 9, el ejemplo 4 muestra una similitud al ejemplo 1 , pero los valores en f2 en los experimentos comparativos 3, 4 y 5 no muestran similitudes al ejemplo 1. En otras palabras, las preparaciones que contienen almidón de maíz en los experimentos comparativos 3, 4 y 5 muestran diferentes perfiles de disolución y muestran disoluciones lentas en comparación con las preparaciones que contienen almidón parcialmente pre-gelatinizado en los ejemplos 1 y 4.

CUADRO 9 Prueba 3 Los efectos de cantidades de mezclado de almidón parcialmente pre-gelatinizado en los ejemplos 4, 5, 6 y 7 en disoluciones se evalúan. Los resultados se muestran el cuadro 13 (a) Formulaciones de polvos de granulo CUADRO 10 Unidad: mg (b) Formulaciones de granulos para tabletas por compresión/no recubiertas CUADRO 11 Unidad: mg (c) Formulaciones de tabletas FC CUADRO 12 Unidad: mg (d) Prueba de disolución Como se pone de manifiesto en el cuadro 13, los valores f2 en los ejemplos 4, 5, 6 y 7 muestran similitudes al ejemplo 1. En otras palabras, una preparación que comprende una composición farmacéutica que comprende 10% p/p o más de almidón parcialmente pre-gelatinizado en componentes de preparación muestra una disolución rápida y un perfil de disolución similar.

CUADRO 13 Prueba 4 En el experimento comparativo 6, una tableta se analiza para ser preparada con excipiente soluble en agua y almidón parcialmente pregelatinizado pero sin aglutinante polimérico soluble en agua. Sin embargo, en una etapa de compresión, los componentes no se pueden comprimir debido a la formación de capas y espesamiento, y no se obtienen perfiles de disolución similares o aún tabletas. En los ejemplos 8, 9, 10 y 11 , las preparaciones que comprenden composiciones farmacéuticas con diferentes cantidades de mezclado de excipiente soluble en agua y almidón parcialmente pregelatinizado y aglutinante polimérico soluble en agua. Los resultados se muestran en el cuadro 17. (a) Formulaciones de polvos de granulo CUADRO 14 Unidad: mg (b) Formulaciones de granulos para tabletas para compresión/no recubiertas CUADRO 15 Unidad: mg (c) Formulaciones de tabletas de FC CUADRO 16 Unidad: mg (d) Prueba de disolución Como se pone de manifiesto en el cuadro 17, los valores f2 en los ejemplos 8, 9, 10 y 11 muestran similitudes al ejemplo 1. En otras palabras, las preparaciones que comprenden composiciones farmacéuticas que comprenden aglutinante polimérico soluble en agua en el intervalo de 1.8% p/p a 3.8% p/p muestran disoluciones rápidas y perfiles de disolución similares.

CUADRO 17 Prueba 5 En el ejemplo 12, una preparación que comprende una composición farmacéutica que comprende aglutinante polimérico soluble en agua y almidón parcialmente pre-gelatinizado se prepara usando lactosa como excipiente soluble en agua. Los resultados se muestran en el cuadro 21. (a) Formulaciones de polvos de granulo CUADRO 18 Unidad: mg Componente Ejemplo No. 1 6 12 Lurasidona 80 80 80 Manitol 144 136 - Lactosa - - 136 Almidón parcialmente pre-gelatinizado 80 80 80 Croscarmelosa de sodio 4 8 8 Hidroxipropil metilcelulosa 8 12 12 (b) Formulaciones de granulos para tabletas para compresión/no recubiertas CUADRO 19 Unidad: mg (c) Formulaciones de tabletas FC CUADRO 20 Unidad: mg Componente Ejemplo No. 1 6 12 Tabletas no recubiertas en (b) anterior 320 320 320 Hidroxipropil metilcelulosa 3.25 - - Oxido de titanio 1 - - Polietilenglicol 6000 0.75 - - Cera carnauba 0.01 - - (d) Prueba de disolución Como se pone de manifiesto en el cuadro 21 , los valores f2 en los ejemplos 6 y 12 muestran similitudes al ejemplo 1. En otras palabras, las preparaciones que contienen manitol y lactosa como excipiente soluble en agua muestran disoluciones rápidas y perfiles de disolución similares.

CUADRO 21 Prueba 6 En los ejemplos 4, 13, 14 y 15, las preparaciones que comprenden una composición farmacéutica específica que comprende excipiente soluble en agua y aglutinante polimérico soluble en agua y almidón parcialmente pre-gelatinizado se preparan usando polvos a granel de lurasidona con diferente distribución de tamaños. Los resultados se muestran en el cuadro 25. (a) Distribución de tamaños de polvos a granel de lurasidona D50 % (tamaño de partícula de 50%) representa un tamaño de partícula en un punto en donde una distribución ¡ntegrada calculada en la base de volumen es del 50%, y D90% (tamaño de partícula 90%) representa un tamaño de partículas en el punto donde una distribución integrada calculada en la base de volumen es del 90% (bajo tamizado).

CUADRO 22 Unidad: mg (b) Formulaciones de granulos para tabletas para comprensión/no recubiertas CUADRO 23 Unidad: mg Componente Ejemplc No. 4 13 14 15 Lurasidona 80 80 80 80 Manitol 176 144 144 144 Almidón parcialmente pre40 80 80 80 gelatinizado Croscarmelosa de sodio 8 4 4 4 Hidroxipropil metilcelulosa 12 8 8 8 Estearato de magnesio 4 4 4 4 (c) Formulaciones de tabletas de FC CUADRO 24 Unidad: mg Componente Ejemplc No. 4 13 14 15 Tabletas no recubiertas en (b) 320 320 320 320 anterior Hidroxipropil metilcelulosa - 3.25 3.25 3.25 Óxido de titanio - 1 1 1 Polietilenglicol 6000 - 0.75 0.75 0.75 Cera carnauba - 0.01 0.01 0.01 (d) Prueba de disolución Como se pone de manifiesto en el cuadro 25, los valores de f2 en los ejemplos 13, 14 y 15 muestran similitudes al ejemplo 4. En otras palabras, se ha encontrado que las preparaciones preparadas al usar polvos a granel de lurasidona en donde 50% de tamaño de partícula está en el intervalo de 1 a 8 µm y 90% del tamaño de partículas es 27 µm o menos en la distribución del tamaño muestra perfiles de disolución similares.

CUADRO 25 Prueba 7 Las preparaciones en donde los contenidos de lurasidona por tableta son 10 mg y 40 mg se fabrican al usar la técnica descrita en el documento de patente 2, y se someten a examen para saber si pueden proveer preparaciones para administración oral con perfiles de disolución equivalente en el intervalo de 10 mg a 40 mg de contenidos de lurasidona por tableta como se describe en el documento 2. Los resultados se muestran en la figura 1. Como se pone de manifiesto en la figura 1 , los perfiles de disolución de preparaciones con diferentes contenidos de lurasidona obtenidas mediante la técnica descrita en el documento de patente 2 se muestran por los valores f2, y las tabletas con 10 mg y 40 mg de lurasidona por tableta pueden proveer las preparaciones para administración oral con perfiles de disolución equivalente como se describe en el documento de patente 2. (a) Formulaciones de granulos CUADRO 26 Unidad: mg (b) Formulaciones de tabletas no recubiertas CUADRO 27 Unidad: mg (c) Formulaciones de tabletas FC CUADRO 28 Unidad: mg Prueba 8 Se puede confirmar que una preparación con hasta 40 mg de lurasidona por tableta puede proveer una preparación oral con perfil de disolución equivalente en la técnica descrita en el documento de patente 2. Una preparación en donde los contenidos de lurasidona son 80 mg por tableta sin contener almidón parcialmente pre-gelatinizado se fabrican aquí de acuerdo a la técnica descrita en el documento de patente 2. La preparación se prepara al duplicar una relación de contenido del ingrediente activo de modo que su peso de tableta sea el mismo al de la tableta de 40 mg, a fin de evitar un esfuerzo incrementado en un paciente asociado con el crecimiento de tabletas en tamaño. Los resultados de los experimentos comparativos 1 y 2 se muestran en el cuadro 4 y la figura 2. Como se pone de manifiesto en el cuadro 4 y la figura 2, la tableta de 80 mg con relaciones de contenido dobles de lurasidona sin contener almidón parcialmente pre-gelatinizado no muestra disolución equivalente de dos tabletas de 40 mg como se muestra por los valores f2 en la técnica descrita en el documento de patente 2. (a) Formulaciones de granulos CUADRO 29 (b) Formulaciones de tabletas recubiertas CUADRO 30 Unidad: mg (c) Formulación de tabletas FC CUADRO 31 Unidad: mg Prueba 9 Se evalúan las disoluciones de tres tipos de preparaciones con diferentes contenidos fabricados en los ejemplos 1 a 3 de la prueba 1. Los resultados se muestran en la figura 3. Como se pone de manifiesto en la figura 3, se confirma que las preparaciones de la presente invención que están contenidas en el intervalo de 20 mg a 80 mg de lurasidona por tableta muestran disoluciones equivalentes sin depender de los contenidos de las tabletas (concentración de la unidad). (a) Formulaciones de polvos de granulo CUADRO 32 Unidad: mg (b) Formulaciones de granulos para tabletas para compresión/no recubiertas CUADRO 33 Unidad: mg (c) Formulación de tabletas FC CUADRO 34 Unidad: mg Prueba 10 Las preparaciones de tableta de 120 mg de lurasidona en donde cada peso de tableta es igual se preparan de acuerdo con la técnica descrita en la presente invención así como el documento de patente 2, y se evalúa el perfil de disolución de cada preparación. (a) Método experimental Las preparaciones de tabletas de 120 mg de lurasldona se fabrican de acuerdo con el método de preparación de la presente invención así como el método de preparación 2 en el documento de patente 2 (descrito en adelante) (cuadro 35). Estas preparaciones fabricadas se someten a la prueba de disolución en condiciones parcialmente cambiadas descritas en la prueba de disolución de la evaluación de calidad C. (1 ) en el ejemplo en la presente especificación. La prueba de disolución se lleva a cabo al cambiar el pH 4.0 a pH 3.8 en el pH del regulador de pH Mcllvalne diluido con solución de prueba. (b) Método de preparación de la presente invención A una granuladora de lecho fluido (Flow Coater FLF-30/fabrlcada por Freund Industrial Co., Ltd) se carga lurasidona (8000 g), D-manitol (14200 g), almidón parcialmente pre-gelafinizado (8000 g) y croscarmelosa de sodio (400 g), y a esto se rocía solución de hidroxlpropil metllcelulosa al 5% previamente preparada para ser granulada en condiciones donde la temperatura de entrada es de 80°C, el flujo de aire de entrada es de 7 m3/m¡n, el caudal del líquido rociado es de 200 ml/mln y el flujo de aire de atomización es de 200 l/min. El granulo obtenido se seca en la granuladora en condiciones donde la temperatura de secado es de 80°C y el tiempo de secado es de 10 minutos, y se confirma mediante un analizador de humedad de halógeno que la pérdida en secado está dentro del 2%. El granulo obtenido se mide usando una calibradora (tipo Fiore F-0). Después, se mezclan juntos el granulo medido (18000 g) y estearato de magnesio (228 g) usando una maquina mezcladora (tamaño de recipiente 110 I) en condiciones donde la velocidad de rotación es de 20 rpm y el tiempo de mezclado es de 5 minutos. Finalmente, la mezcla obtenida se comprime a una presión de compresión de 12.5 kN usando un aparato de compresión (HT-API2SS-ll/fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd) para preparar una tableta no recubierta de 120 mg de lurasidona. (c) Método de preparación 2 en documento de patente 2 A una granuladora de lecho fluido (Multiplex MP-01 /fabricada por Powrex Corporation) se carga lurasidona (160 mg), D-manitol (296 g) y croscarmelosa de sodio (32 g), y a esto se rocía solución de hidroxlpropil metilcelulosa al 5% previamente preparada para ser granulada en condiciones donde la temperatura de suministro de aire es de 60°C y el tiempo de granulación es de 45 minutos. El granulo obtenido se seca en una granuladora en condiciones donde la temperatura de secado es de 80°C y el tiempo de secado es de 5 minutos, y se confirma por un analizador de humedad de halógeno que la pérdida en sequedad está dentro del 1%. Después, el granulo obtenido (254 g) y lactosa (62 g) se mezclan juntos usando una maquina mezcladora (fabricada por Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd) en condiciones donde la velocidad de rotación es de 40 rpm y el tiempo de mezclado es de 30 minutos. Después de esto, la mezcla resultante (316 g) y estearato de magnesio (4 g) se mezclan juntos usando una maquina mezcladora (fabricada por Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd) en condiciones donde la velocidad de rotación es de 40 rpm y el tiempo de mezclado es de 5 minutos. Finalmente, la mezcla obtenida se comprime a una presión de compresión de 12.5 kN usando un aparato de compresión (HT-AP12SS-ll/fabrlcado por Hata Iron Works Co., Ltd) para preparar una tableta no recubierta de 120 mg de lurasidona. (d) Resultados Los componentes de las preparaciones fabricadas y resultados de pruebas de disolución se muestran posteriormente.

CUADRO 35 Como un resultado, se confirma que la tableta de 120 mg de lurasidona fabricada de acuerdo con la descripción de la presente solicitud muestra una disolución más rápida comparada con la tableta de 120 mg de lurasidona de acuerdo con la descripción del documento de patente 2.

Prueba 11 Los intervalos de contenido aplicados de sustancia de fármaco de la presente invención se evalúan en la base de perfiles de disolución de preparaciones. (a) Método experimental Las tabletas de 80 mg de lurasidona se fabrican de acuerdo con el método de preparación de la presente invención (cuadro 36). Estas preparaciones fabricadas se someten a la prueba de disolución en las condiciones descritas en la prueba de disolución de evaluación de calidad C. (1 ) en el ejemplo de la presente especificación. (b) Método de preparación A una granuladora de lecho fluido (Multlplex MP-01 /fabricada por Powrex Corporation) se carga lurasidona, D-manitol, almidón parcialmente pre-gelatinizado y croscarmelosa de sodio, y a esto se rocía solución de hldroxipropil metilcelulosa al 5% previamente preparada para ser granulada en condiciones donde la temperatura de suministro de aire es de 60°C y el tiempo de granulación es de 45 minutos o 60 minutos. El granulo obtenido se seca en una granuladora en condiciones donde la temperatura de secado es de 80°C y el tiempo de secado es de 5 minutos, y se confirma por un analizador de humedad de halógeno donde la pérdida en el secado está dentro del 1 %. Después, el granulo obtenido y estearato de magnesio se mezclan juntos usando una maquina mezcladora (fabricada por Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd) en condiciones donde la velocidad de rotación es de 40 rpm y el tiempo de mezclado es de 5 minutos. Finalmente, la mezcla obtenida se comprime a una presión de compresión de 10 kN usando un aparato de compresión (HT-AP12SS-ll/fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd) para preparar una tableta no recubierta de 80 mg de lurasldona. (c) Resultados Los componentes de las preparaciones fabricadas y resultados de las pruebas de disolución se muestran posteriormente.

CUADRO 36 Como un resultado, se puede confirmar que perfiles de disolución similares se muestran por componentes de preparación en donde lurasidona está contenida en el intervalo de 25 a 40%.

Prueba 12 Los perfiles de disolución de preparaciones se evalúan para los aglutinantes poliméricos solubles en agua de la presente ¡nvención. (a) Método experimental Las tabletas de 80 mg de lurasidona se fabrican de acuerdo con el método de preparación de la presente invención (cuadro 37). Estas preparaciones fabricadas se someten a la prueba de disolución en las condiciones descritas en la prueba de disolución de evaluación de calidad C. (1 ) en el ejemplo de la presente especificación. (b) Método de preparación A una granuladora de lecho fluido (Multiplex MP-01 /fabricada por Powrex Corporation) se carga lurasidona (160 mg), D-manitol (284 g), almidón parcialmente pre-gelatinizado (160 g) y croscarmelosa de sodio (8 g), y a esto se rocía solución de aglutinante polimérico soluble en agua al 5% previamente preparada para ser granulada en condiciones donde la temperatura de suministro de aire es de 60°C y el tiempo de granulación es de 45 minutos o 60 minutos. El granulo obtenido se seca en la granuladora en condiciones donde la temperatura de secado es de 80°C y el tiempo de secado es de 5 minutos, y se confirma por un analizador de humedad de halógeno que la pérdida en sequedad está dentro del 2%. Después, el granulo obtenido y estearato de magnesio se mezclan juntos usando una maquina mezcladora (fabricada por Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd) en condiciones donde la velocidad de rotación es de 40 rpm y el tiempo de mezclado es de 5 minutos. Finalmente, la mezcla obtenida se comprime a una presión de compresión de 10 kN usando un aparato de compresión (HT-AP12SS-ll/fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd) para preparar una tableta no recubierta de 80 mg de lurasidona. (c) Resultados Los componentes de las preparaciones fabricadas y resultados de las pruebas de disolución se muestran posteriormente.

CUADRO 37 Como un resultado, se confirma que las preparaciones usando como aglutinante polimérico soluble en agua alcohol polivinílico, pollvinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa cumplen con el estándar de "similitud de evaluación de calidad C. (2) de perfiles de disolución" en la presente especificación (perfiles de disolución similares).

Prueba 13 Se evalúan los perfiles de disolución de tabletas de FC de 20, 40, 80 y 120 mg de lurasidona preparadas de acuerdo con la técnica descrita en la presente invención. (a) Método experimental Tabletas de FC de 20, 40, 80 y 120 mg de lurasidona se fabrican de acuerdo con el método de preparación de la presente ¡nvención (cuadro 38). (b) Método de preparación A una granuladora de lecho fluido (Flow Coater FLF-30/fabricada por Freund Industrial Co., Ltd) se carga lurasidona (8000 g), D-manitol (14200 g), almidón parcialmente pre-gelatinizado (8000 g) y croscarmelosa de sodio (400 g), y a esto se rocía solución de hidroxipropil metilcelulosa acuosa al 5% previamente preparada para ser granulada en condiciones donde la temperatura de entrada es de 80°C, el flujo de aire de entrada es de 7 m3/min, la velocidad de flujo del líquido de rociado es de 200 ml/min y el flujo de aire de atomización es de 200 l/min. Después del rociado, el granulo obtenido se seca en condiciones donde la temperatura de secado es de 80°C y el tiempo de secado es de 10 minutos, y se confirma mediante un analizador de humedad de halógeno donde la pérdida en sequedad está dentro del 2%. Los polvos de granulo obtenido se miden usando un calibrador (tipo Fiore F-0/fabricada por Tokuju Corporation). Después, se mezclan juntos los polvos de granulo medido (18000 g) y estearato de magnesio (228 g) usando una maquina mezcladora (tamaño de recipiente 110 I/fabricado por Furukawa Altec Co., Ltd) en condiciones donde la velocidad de rotación es de 20 rpm y el tiempo de mezclado es de 5 minutos. Las mezclas de polvo obtenidas se comprimen a una presión de compresión de 10 kN usando un aparato de compresión (CLEANPRESS Correct 12HUK/fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd. para una tableta no recubierta de 20, 40 o 80 de lurasidona, HT-AP12SS-I I/fabricada por Hata Iron Works Co., Ltd, para una tableta no recubierta de 120 mg de lurasidona) para preparar una tableta no recubierta de 20, 40, 80 o 120 mg de lurasídona. Después, una tableta no recubierta se recubre en condiciones donde la temperatura para el aire de suministro es de 80°C, el flujo de aire es 0.6 m3/min, velocidad de rotación de bandeja es de 25 rpm, presión de rociado es 0.15MPa y la velocidad de flujo del líquido es de 5 g/min para proporcionar una tableta FC de 20, 40, 80 o 120 mg de lurasidona. (c) Prueba de disolución Las preparaciones fabricadas se someten a la prueba de disolución de acuerdo con la Farmacopea Japonesa, prueba de disolución, Método 2. Las condiciones de medición se muestran posteriormente. Solución de prueba: regulador de pH Mcllvaine diluido, pH 3.8 y 4.0 Rotación de paleta: 50 rpm Fluido de prueba: 900 ml (d) Resultados Los componentes de preparaciones fabricadas y los resultados e las pruebas de disolución se muestran posteriormente.

CUADRO 38 Como un resultado, se confirma que tabletas FC de 20, 40, 80 y 120 mg de lurasidona fabricadas de acuerdo con la descripción de la presente solicitud muestran disoluciones rápidas.

Prueba 13 Las similitudes de perfiles de disolución se evalúan para 1 tableta de tableta FC de 40 mg/2 tabletas de tableta de FC 20 mg, 1 tableta de tableta FC de 80 mg/2 tabletas de tableta FC de 40 mg/4 tabletas de tableta FC de 20 mg, 1 tableta de tableta FC de 120 mg/3 tabletas de tableta FC de 40 mg/6 tabletas de tableta FC de 20 mg. (a) Método experimental El método de preparación y método de prueba se abrevian debido a que son similares a los perfiles de disolución en la prueba 12. (b) Resultados Los perfiles de disolución de las preparaciones fabricadas y sus similitudes se muestran posteriormente.

CUADRO 39 Como un resultado, se confirma que todas las preparaciones cumplen con el estándar de "similitud de evaluación de calidad C. (2) de perfiles de disolución" en la presente especificación.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL La presente invención permite proveer una preparación para administración oral con una buena desintegración que comprende como un ingrediente activo clorhidrato de N-[4-[4-(1 ,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]- (2R,3R)-2,3-tetrametileno-but¡l]-(rR,2'S,3'R,4'S)-2,3- biciclo[2,2,1]heptanodicarboxümida (lurasidona), que tiene un perfil de disolución equivalente del ingrediente activo aunque los contenidos del ingrediente activo en esta son variados.

Claims (24)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una preparación oral que comprende clorhidrato de N-[4-[4-(1 ,2-benzisotiazol-3-¡l)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametileno-but¡l]-(1 'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-bicilo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona) de fórmula (I): un almidón pre-gelatinizado, un excipiente soluble en agua y un aglutinante polimérico soluble en agua. 2.- Una preparación oral que se prepara al granular una mezcla de polvo que comprende lurasidona, un almidón pre-gelatinizado y un excipiente soluble en agua al usar una solución de un aglutinante polimérico soluble en agua. 3.- Una preparación oral que se prepara al granular una mezcla de polvo que comprende un almidón pre-gelatinizado y un excipiente soluble en agua al usar una solución o dispersión de lurasidona y un aglutinante polimérico soluble en agua. 4 - La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa. 5.- Un método de granulación de una mezcla en polvo que comprende granulación de una mezcla en polvo que comprende lurasidona, un almidón pre-gelatinizado y un excipiente soluble en agua al usar una solución o dispersión de lurasidona y un aglutinante polimérico soluble en agua. 6.- Un método de granulación de una mezcla en polvo que comprende granulación de una mezcla en polvo que comprende un almidón pre-gelatinizado y un excipiente soluble en agua al usar una solución o dispersión de lurasidona y un aglutinante polimérico soluble en agua. 7 '.- El método de granulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el excipiente es manitol o lactosa. 8.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el almidón pregelatinizado se ¡ncorpora en una cantidad de 10 a 50% (p/p) basada en el peso de la preparación. 9.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el almidón pre-gelatlnizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basada en el peso de la preparación. 10.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque un contenido de lurasidona en la preparación es de 20 a 45% (p/p). 11.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque un contenido de lurasldona en la preparación es de 25 a 40% (p/p). 12.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque un contenido de lurasidona por tableta es de 10 a 160 mg. 13.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque un contenido de lurasidona por tableta es de 20 a 120 mg. 14.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque un contenido de lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg. 15.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa y el almidón pre-gelatinizado se incorpora en una cantidad de 10 a 50% (p/p) basada en el peso de la preparación. 16.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa y un contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p). 17.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el almidón pregelatinizado se ¡ncorpora en una cantidad de 10 a 50% (p/p) basada en el peso de la preparación y un contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p). 18.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pre-gelatinizado se incorpora en una cantidad de 10% a 50% (p/p) basada en el peso de la preparación y un contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p). 19.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pre-gelatinizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basada en el peso de la preparación y un contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p). 20.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pre-gelatlnizado se ¡ncorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basada en el peso de la preparación y un contenido de lurasldona por tableta es de 40 a 120% (p/p). 21.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque una relación de pre-gelatinización del almidón pre-gelatinizado es de 50 a 95%. 22.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque un tamaño de partícula promedio de lurasidona es de 0.1 a 8 µm. 23.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el almidón pregelatinizado contiene materia soluble en agua de 30% o menos. 24.- La preparación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pre-gelatlnizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basada en el peso de la preparación, un contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p) y un contenido de lurasidona por tableta es de 20 a 120 mg.